BG63165B1 - Нови полихидропроизводни на тилозин и метод за получаването им - Google Patents
Нови полихидропроизводни на тилозин и метод за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG63165B1 BG63165B1 BG102001A BG10200197A BG63165B1 BG 63165 B1 BG63165 B1 BG 63165B1 BG 102001 A BG102001 A BG 102001A BG 10200197 A BG10200197 A BG 10200197A BG 63165 B1 BG63165 B1 BG 63165B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- 13hydroxy
- compound
- dihydro
- dimethylacetal
- tylosin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Polymers O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- WBPYTXDJUQJLPQ-GSDFIKGFSA-N 2-[(4R,5S,6S,7R,9R,15R,16R)-6-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2S,4R,5S,6S)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyl-2-oxanyl]oxy]-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyl-2-oxanyl]oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde Polymers O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](C=C(C)C=CC(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-GSDFIKGFSA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-HHRDBWAZSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5 Polymers O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1CC(C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-HHRDBWAZSA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-SZRMRBKTSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5, Polymers O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H](C(/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-SZRMRBKTSA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-PZSGHONMSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11z,13z,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl Polymers O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(/C)\C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-PZSGHONMSA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-ZAXAODHASA-N 2-[(4r,5s,6s,7s,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(3r,5s)-5-[(2s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3s,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13-trimet Polymers O([C@@H]1C(C)OC([C@@H](C1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@H](C(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1CC(C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-ZAXAODHASA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[5-(4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl)oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[(5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl)oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde Polymers O=CCC1CC(C)C(=O)C=CC(C)=CC(COC2C(C(OC)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC(C(C1N(C)C)O)OC(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-LLMNDNAOSA-N tylosin Polymers O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C(\C)=C\C(COC2C(C(OC)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC(C(C1N(C)C)O)OC(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-LLMNDNAOSA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-RZGVLIMISA-N tylosin Polymers O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C/C(/C)=C\C(COC2C(C(OC)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC(C(C1N(C)C)O)OC(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-RZGVLIMISA-N 0.000 title 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-O tylosin(1+) Polymers O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1[NH+](C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- -1 ethyl acetate - methanol-ammonium hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до 13-хидрокси-тилозинпроизводни, представляващи нови полусинтетични антибиотици от класа на макролидите, и до метод за получаването им. Съединенията се получават чрез редукционно отваряне на оксирановия пръстен на тилозина, след което двойната връзка се хидрогенизира. След това 13-хидроксидихидро- или тетрахидросъединенията се подлагат на реакция на оксимиране, а 13-хидроксиоксимите - на хидрогенизиране на двойната връзка.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до тилозинови производни, нови синтетични продукти от класа на 16-членни макролиди с антимикробиална активност, както и метод за тяхното получаване и ще намери приложение във фармацевтичната и сродните й промишлености.
По-точно изобретението се отнася до 13-хидрокси дихидро- и тетрахидро- тилозинови производни с обща формула (I)
където R означава О или NOH; R1 означава СНО, СН(ОСН3)2 или CH=NOH; R2 означава микарозил или Н и линията------означава двойна или единична връзка, както и метод за получаване на тези съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че 12,13-епокси съединения се получават чрез окисление на тилозинови производни (AK.Mallams, US 4 808, 575).
Известно е, че чрез каталитично хидриране на 12,13-епокси тилозин са получени 10,11-дихидро-12,13-епокси съединения (A. Narandja, HR Р950449А).
От нивото на техниката все още не са известни
10,11,12,13-тетрахидро-тилозин производни (A. Narandja, US 5 023 240).
Изхождайки от нивото на техниката се установи, че все още не са описани редуциращото отваряне на оксирановия пръстен на 12,13епокси производни на тилозин, изомеризация и получаване на 13хидрокси дихидро- и тетрахидро- производни на тилозин.
Техническа същност на изобретението
Бе установено, че производни на 13-хидрокси-тилозин с формула (I)
R
където R означава О или NOH; R1 означава СНО, СН(ОСН3)2 или CH=NOH; R2 означава микарозил или Н и линията------означава двойна или единична връзка, могат да бъдат получени по такъв начин, че съединение с формула (II)
където R означава СНО или СН(ОСН3)2 и R1 означава микарозил или Н, подложено на редукция с Zn-npax в смес с нисш (Cj - С3)алкохол и вода, при добавяне на 3-5% тегл. амониев хлорид при pH стойности от 2-7, за предпочитане в граници от 5.0-5.5, при стайна температура за 3-6 h и след това полученото съединение с формула (I), където R означава О, R1 означава СНО или СН(ОСН3),; R2 означава микарозил или Н и линията-----означава двойна връзка, по избор се подлага на оксимационна реакция с 1-8 еквивалента на хидроксиламин хидрохлорид в пиридин или нисш алкохол при прибавяне на основа (пиридин или Na,CO3) в азотна струя, при стайна температура или спадаща температура за 3-10 h или, по избор, съединение с формула (I), където R означава О или NOH; R1 означава СН(ОСН3),; R2 означава микарозил или Н и линията ------означава двойна връзка, се подлага на хидрогенираща реакция в органичен разтворител, за предпочитане нисш (Сх -С3)алкохол, в присъствие на 3-6% тегл. на паладий върху дървени въглища, при водородно налягане от 0.2-0.5 МРа, при стайна температура за 6-12 h, или по избор, съединение с формула (I), където R означава О; R1 означава СНО или СН(ОСН3)2; R2 означава микарозил или Н и линията ------означава единична връзка, се подлага на оксимационна реакция по описания начин.
Съгласно настоящето изобретение новите съединения са изолирани от водни алкални разтвори чрез обикновени екстракционни методи с халогенирани хидровъглеводороди, . като метилен хлорид, хлороформ^или тетрахлорметан и чрез изпаряване до сух остатък.
Ходът на реакцията е продължен чрез тънкослойна хроматография (Силикагел 60 F254, Merck) в система от разтворители (метилен хлорид - метанол - амониев хидроксид 25% (90:9:1.5, система Е; 90:9:0.5, система Е1) или етилацетат - метанол- амониев хидрохлорид 25% (85:10:5, система С). По избор, разделянето на реакционните продукти или пречистването на продуктите за целта на спектралните анализи се осъществява в колона със силикагел (Силикагел 60, Merck Co., 230400 меша/ASTH или 60-230 меша/ASTH) в система разтворители Е или Е1. Идентификацията на новите съединения се осъществява чрез UV или NMR спектроскопия.
Новите съединения проявяват антибактериална активност, но те могат също да бъдат използвани като междинни съединения за получаване на нови тилозинови производни.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира от следващите примери, които обаче не ограничават обхвата на закрила на изобретението.
Пример 1
13-хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин 20-диметилацетал (1)
12,13-епокси-десмикозин-20-диметилацетал (10g, 12.0 mmoles) се разтварят в етанол (200 ml), след което NH4C1 (31 g) се разтваря във вода (400 ml) и постепенно се добавя цинков прах (31 g). Разбърква се при стайна температура за 5 h , вследствие на което pH стойността се запазва на 5-5.5. След завършване на реакцията Zn се отделя чрез филтрация, реакционният разтвор се изпарява при редуцирано налягане до половината от неговия обем, pH се нагласява , чрез добавяне на 10% NaOH, до 8.5 и се екстрахира с хлороформ (2 х 100 ml). Комбинираните екстракти бяха изсушени и изпарени до сух остатък. Суровият продукт бе пречистен в колона със силикагел в система от разтворители Е.
Получено: 5.2 g (52%), Rf(E) 0.45, Rf(C) 0.41.
^-NMRiCDCy ppm: 5.78 (1H. d. H-ll), 4.58(1H, d, Г”),
4.56( 1H, t. H-20), 4.24( 1H, d, Г), 3.64(3H. s, 3'OMe), 3.51(3H, s, 2”’OMe), 2.52(6H, s. NMe,), 1.68(3H, s, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 211.4 (s. C-9), 173.1(s, C-l), 139.7(s, C-12), 117.3(d, C-ll), 103.6(d, C-Г), 102.0(d, C-20), 101.3(d, C-Г”), 76.5(d, C-13), 12.5(q, C-22).
Пример 2
13-хидрокси-10,13-дихидро-тилозин 20-диметилацетал (2)
12,13-епокси-тилозин-20-диметилацетал (10g, 10.2 mmoles) се разтварят в етанол (200 ml), след което NH4C1 (33 g) се разтваря във вода (400 ml) и постепенно се добавя Zn-npax (30 g). Сместа се разбърква при стайна температура за 6 h и полученият продукт се отделя^както в пример 1.
Получено: 5.0 g (50%), Rf(E) 0.55, Rf(C) 0.51.
lH-NMR(CDCl3) ppm: 5.79 (1H, d. H-ll), 5.09(lH, d, 1”),
4.59(1H, d. Г). 4.58(1H, t, H-20),
4.24(1H, d. Г). 3.64(3H, s, 3'OMe), 3.51(3H, s, 2'OMe), 2.51(6H, s, NMe,)> 1.69(3H, s, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm; 211.5(s, C-9). 172.9(s, C-l), 139.9(s, C-12), 117.4(d, C-l 1). 103.7(d, C-l'), 102.1(d, C-20), 101.5(d, C-l·). 98.7(d, C-l”), 76.6(d, C-13), 12.6(q, C-22).
Пример 3
13-хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин (3)
Процес A
Съединение 1, (5g, 6 mmoles) се разтваря в ацетонитрил (50 ml) и 1% воден разтвор на трифлуорооцетна киселина (50т1) и се разбърква при стайна температура за 2 h . Реакционният разтвор се алкализира go pH 8.5 чрез добавяне на 10% NaOH и се екстрахира с хлороформ (2 х 60 ml). Комбинираните екстракти се промиват със сатуриран разтвор на NaHCO3 и се изпаряват до сух остатък. Чрез хроматография в колона със силикагел, в система от разтворители Е, бяха получени 1.65 g (35%) от продукт Rf(E) 0.32 .
1H-NMR(CDC13) ppm: 9.61 (1Н, s, H-20), 5.77(1H, d, H-ll),
4.57(1H, d, Г”), 4.23(1H, d, Г),
3.64(3H, s, 3'”OMe), 3.51(3H, s, 2”’OMe), 2.52(6H, s, NMe2), 1.69(3H, s, 12-Me).
l3C-NMR(CDCl3) ppm: 211.6(s, C-9), 203.5(d, C-20), 173.2(s, C-l), 139.7(s, C-12), 117.4(d, C-ll), 103.5(d, C-l’), 101.3(d, С-Γ”), 76.7(d, C-13), 12.6(q, C-22).
Процес Б
12,13-епокси-десмикозин (3g, 3.8 mmoles) се разтварят в етанол (50 ml), след което веднага се добавят NH4C1 (10 g) и вода (100 ml) u постепенно Zn-npax (10 g). След 6 часа бе изолиран продукта, както е описано в пример 1. Тук бе получен 1.8 g (60%) от продукта със спектрални характеристики както в Пример ЗА.
Пример 4
13-хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин-9-(Е + Z)okcuM 20диметилацетал (4, 5)
Процес А
Съединение 1, (5g, 6 mmoles) се разтваря в метанол (100 ml), веднага след което се добавят Na,CO3 (2.2 g) и хидроксиламин хидрохлорид (2.9 g, 43 mmoles) и се разбърква в азотен поток и спадаща температура (с обратен хладник) за 3 h . Реакционният разтвор се влива в 200 ml вода и чрез добавяне на 10% NaOH pH се нагласява до 9.0. След това се екстрахира с хлороформ (2 х 80 ml), суши се и се изпарява до сух остатък. Суровият продукт (4.7 g) се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел и система от разтворители Е.
Получен бе 1.27 g (25%) от продукт 4, Rf(E) 0.36 (изомер Z), ‘H-NMRCDMSO d6) ppm: 10.49( 1H, s, 9-NOH), изчезват при разклащане c D,O, (CDC13) ppm: 5.73(1H, d, H-ll), 4.6O(1H, d, Г”), 4.52( 1H, t, H-20), 4.25(1H, d, 1'), 4.18(1H, d, H-13), 3.65(3H, s, 3'OMe), 3.53(3H, s, 2'”OMe), 2.53(6H, s, NMe2), 1.62(3H, s, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 174.2(s, C-l), 162.0(s, C-9), 139.l(s, C-12), 120.9(d, C-ll), 103.6(d, C-l’), 103.l(d, C-20), 101.0(d, C-l’), 76.9(d, C-13), 27.5(d, C-8), 11.8(q, C-22).
u 2.04g (40%) на по-малко полярен продукт 5, Rf(E) 0.25 (изомер Е).
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 10.35 (1Н, s, 9-NOH), изчезват при разклащане c D,0 (CDC13) ppm: 5.25 (1H, d, H-ll), 4.43(1H, d, 1'”),
4.42(1H, t, H-20), 4.3O(1H, d, 1’), 3.94(1H, d, H-13),
3.65(3H, s, 3’OMe), 3.36(3H, s, 2’OMe), 2.41(6H, s, NMe,), 1.62(3H, s, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 171.6(s, C-l), 162.8(s, C-9), 138.8(s, C-12), 121.9(d, C-ll), 103.2(d, C-Г), 103.0(d, C-20), 101.2(d, C-l’), 75.8(d, C-13), 35.6(d, C-8), 11.9(q, C-22).
Процес Б
Съединение 1, (2.5 g, 3 mmoles) се разтваря в пиридин (12 ml), след което веднага се добавя хидроксиламин хидрохлорид (1.62 g, 24 mmoles) и се разбърква в азотен поток при стайна температура за 10 h Към реакционния разтвор се добавя вода (100 ml), алкализира се до pH 9 и се изпарява до една трета от целия обем. Разтворът се екстрахира с хлороформ при pH 5.5 (20 ml) и pH 9 (2 х 20 ml). Комбинираните екстракти на pH 9 се изпаряват до сухо. Суровият продукт се пречиства през колона със силикагел (система Е1).
Така бе получен 0.7 g (27.5%) от изомер Z и 1.1 g (43%) от изомер Е със същите спектрални характеристики както в процес 4А.
Пример 5
13-хидрокси-10,13-десмикозин-20(син +анти)оксим (6, 7)
Съединение 3, (3 g, 3.8 mmoles) се разтваря в етанол (60 ml), след което веднага се добавят пиридин (1.5 ml) и хидроксиламин хидрохлорид (0.26 g, 3.8 mmoles) и сместа се разбърква в азотен поток при стайна температура за 1 h . Към реакционния разтвор се добавя вода (50 ml) и изолирането се осъществяВа както е описано в пример 4Б. Суровият продукт (2.4 g) се хроматографира върху силикагелова колона (система Е1).
Получено: 0.9 g (29.4%) от продукт 6, Rf(E) 0.32 (син изомер).
^-NMRtDMSO-dJ ppm: 10.34( 1Н, s, 20-NOH), изчезват при разклащане с D,O, (CDCl3) ppm: 7.45( 1Н, t, H-20), 5.78( 1H, d, 11),
4.58( 1Н, d, 1”’), 4.25(1Н, d, Η-13), 4.24(1Η, d, 1’), 3.65(3H, s, 3'”OMe), 3.52(3H, s, 2”OMe), 2.52(6H, s, NMe2), 1.65(3H, s, 12-Me).
1JC-NMR(CDC13) ppm: 211.8(s, C-9). 172.9(s. C-l), 151.3(d, C-20), 139.9(s, C-12). 118.0(d, C-ll), 103.5(d, С-Г), 101.3(d, C-l”’), 76.5(d, C-13), 12.3(q, C-22).
u 0.83 g (27.0%) на по-малко полярен продукт 7, Rf(E) 0.28 (анти изомер).
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 10.65 (1Н, s, NOH), изчезват при разклащане c D,O, (CDC13) ppm: 6.77 (1H, t, H-20), 5.79( 1H, d. H-ll), 4.53(1H, d, H-20), 4.57(1H, d, Г”), 4.24(1H, d, H-l’), 4.22(1H, d, H-13), 3.65(3H, 3'”OMe), 3.5ЦЗН, s, 2'”OMe),
2.52(6H, s, NMe,), 1.65(3H, s, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 211.4(s, C-9), 173.5(s, C-l), 152.0(d, C-20), 139.9(s, C-12), 118.2(d, C-ll), 103.5(d, С-Г), 101.3(d, С-Г”), 76.6 (d, C-13), 12.3(q, C-22).
Пример 6
13-хидрокси-10,13-дихидро-тилозин-9(Е +Z) ok си м 20диметилацетал (8, 9)
Съединение 2, (4 g, 4.08 mmoles) се разтваря в пиридин (20 ml), след което веднага се добяВя хидроксиламин хидрохлорид (1.95 g, 29 mmoles) и се разбърква при стайна температура в азотен поток за 10 h. Към реакционния разтвор се добавя вода (140 ml) и се работи както е описано в пример 4Б. Суровият продукт (3.2 g) се пречиства чрез хроматография на колона със силикагел (система Е).
Получено: 0.88 g (21.7%) от продукт 8, Rf(E) 0.51.
^-NMRtDMSO-dJ ppm: 10.45( 1H, s, 9-NOH), изчезват при разклащане c D,O, (CDC13) ppm: 5.74(1H, d, H-ll), 5.09(lH, d, 1”), 4.59(1H, d, 1”’), 4.53(1H, t, H-20), 4.24( 1H, d, 1’), 3.65(3H, s, 3”’OMe), 3.53(3H, s, 2”’OMe), 2.52(6H, s, NMe2),1.65(3H, s, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 173.9(s, C-l), 162.1(s, C-9), 139.3(s, C-12),
120.0(d, C-ll), 103.5(d, C-l’), 103.2(d, C-20), 101.3(d, C-Г”), 98.7(d, C-l”), 76.9(d, C-l), 27.8(d, C-8), 12.0(q, C-22).
u 1.62 g (40%) на по-малко полярен продукт 9, Rf(E) 0.39.
13C-NMR(CDC13) ppm: 172.0(s, C-l), 162.7(s, C-9), 138.9(s, C-12),
122.0(d, C-ll), 103.5(d, C-l’), 103.1(d, C-20), 101.2(d, C-l”’), 98.8 (d, C-l”), 76.0(d, C-13), 35.8(d, C-8), 12.0(q, C-22).
Пример 7
13-хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-десмикозин 20-диметилацетал (10)
Съединение 1, (1.5 g, 1.8 mmoles) се разтваря в етанол (150 ml), добавя се 10% Pd/C (0.75 g) и се хидрогенира при водородно налягане от 0.5 МРа при стайна температура за 12 h. Катализаторът се отделя чрез филтрация, етанолът се изпарява до сух остатък и суровият продукт се хроматографира в колона със силикагел в системата разтворители Е1.
Получено: 1.0 g (67%), Rf(E) 0.45, Rf(C) 0.49.
1H-NMR(CDC13) ppm: 4.58(14, d, 1~), 4.54(14, t, 4-20),
4.24(14, d, Г). 3.64(34, s, 3”’OMe),
3.51(34, s, 2OMe), 2.52(6H, s, NMe,), 0.86(34, d, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 213.4(s, C-9). 173.2(s, C-l), 103.5(d, С-Г), 102.2(d, C-20). 101.4(d, C-l’”), 71.2(d, C-13), 20.55(d, C-22).
Пример 8
13-xugpokcu-10,ll,12,13-mempaxugpo-gecviuko3UH-9(Z)okcuM 20диметилацетал (11)
Съединение 4, (1 g, 1.18 mmoles) се разтваря в етанол (50 ml), добавя се 10% Pd/C (0.5 g) и се хидрогенира при водородно налягане от 0.5 МРа при стайна температура за 8 h. Обработката като в пример 7 дава 0.45 g (45%) от продукта, Rf( Е) 0.30.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 10.31 (14, s, 9-NOH), изчезват при разклащане с D,O, (CDC13) ppm: 4.61(14, d, 1”’), 4.52(1H, t, H-20), 4.25(14, d, Г), 3.65(34, s, 3'OMe), 3.53(34, s, 2'OMe), 2.52(64, s, NMe,), 0.89(34, d, 12-Me).
13C-NMR(CDC13) ppm: 172.5(s, C-l), 163.8(s, C-9), 103.6(d, C-l’), 102.7(d, C-20), 101.0(d, C-l’”), 71.2(d, C-13), 15.3(q, C-22).
Пример 9
13-хидрокси-10,11,12,13-шетрахидро-десмикозин-9(Е)окисим 20диметилацетал (12)
Съединение 5, (1 g, 1.18 mmoles) се разтваря в етанол (50 ml), добавя се 10% Pd/C (0.5 g) и се хидрогенира при водородно налягане от 0.5 МРа при стайна температура за 8 часа. Обработката както в пример 7 дава 0.39 g (39%) от продукта, Rf(E) 0.32.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 10.14 (1Н, s, 9-NOH), изчезват при разклащане c D,O, (CDCy ppm: 4.62( 1H, d, Г”), 4.52( 1H, t, H-20), 4.26(1H, d, Г), 3.65(3H, s, 3'OMe), 3.52(3H, s, 2'OMe), 2.52(6H, s, NMe,), 0.95(3H, d, 12-Me).
l3C-NMR(CDCl3) ppm: 173.3(s, C-l), 165.1 (s, C-9),
103.2(d, C-Г), 102.5(d, C-20), 101.2(d, C-l’”), 71.4(d, C-13), 15.2(q, C-22).
Пример 10
13-хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-десмикозин-9 (E +Z) оксим 20диметилацетал (11, 12)
Съединение 10, (2 g, 2.39 mmoles) се разтваря в пиридин (10 ml), след което веднага се добявя хидроксиламин хидрохлорид (1.36 g, 20 mmoles) и се разбърква при стайна температура в азотен поток за 5 h. Изолирането бе осъществено както в пример 4Б и хроматографирано в колона със силикагел (система Е1). Бяха получени 0.3 g (15%) от изомер Е, Rf(E) 0.32 със спектрални характеристики идентични на тези на съединение 12 от пример 9 и 0.9 g (44%) от изомера Z, Rf(E) 0.30, със спектрални характеристики идентични на съединение 11 от пример 8.
Claims (23)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. 13-xugpokcu guxugpo- u mempaxugpo- производни на тилозин с формула (I)R където R означава О или NOH; R1 означава СНО, СН(ОСН3), или CH=NOH; R2 означава микарозил или Н и линията------означава двойна или единична връзка.
- 2. Съединение съгласно претенция 1. представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-тилозин 20-диметилацетал.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин 20-диметилацетал.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-тилозин.
- 5. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин.
- 6. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин-9(Е)оксим 20-диметилацетал.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин-9(г)оксим 20-диметилацетал.
- 8. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-тилозин-9(Е)оксим 20-диметилацетал.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-тилозин-9(г)оксим 20-диметилацетал.
- 10. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин-20(син)оксим.
- 11. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,13-дихидро-десмикозин-20(анти)оксим.
- 12. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-десмикозин 20-диметилацетал.
- 13. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,11,12,13-те трахидро-тилозин 20-диметилацетал.
- 14. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-десмикозин.
- 15. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-тилозин.
- 16. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-десмикозин-9-(Е)оксим 20диметилацетал.
- 17. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13xugpokcu-10,ll,12,13-mempaxugpo-gecMuko3UH-9-(Z)okcuM 20диметилацетал.
- 18. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13хидрокси-10,11,12,13-тетрахидро-тилозин-9-(Е)оксим 20-диметилацетал.
- 19. Съединение съгласно претенция 1, представляващо 13xugpokcu-10,ll,12,13-mempaxugpo-muAO3UH-9-(Z)okcuM 20-диметилацетал.
- 20. Метод за получаване на 13-хидрокси дихидро- и тетрахидро производни на тилозин с формула (I) където R означава О или NOH; R1 означава СНО, СН(ОСН3), или CH=NOH; R2 означава микарозил или Н и линията------означава двойна или единична връзка, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) където R означава СНО или СН(ОСН3), и R1 означава микарозил или Н, е подложено на редукция с Zn-npax и след това полученото съединение с формула (I), където R означава О; R1 означава СНО или СН(ОСН3),; R2 означава микарозил или Н и линията--------означава двойна връзка по избор е подложено на оксимационна реакция;или, по избор, съединение с формула (I), където R означава О или NOH; R1 означава СН(ОСН3),; R2 означаВа микарозил или Н и линията ------означаВа двойна Връзка е подложено на хидрогенираща реакция;или по избор, съединение с формула (I), където R означаВа О; R1 означаВа СНО или СН(ОСН3)2; R2 означаВа микарозил или Н и линията ------означаВа единична Връзка е подложено на реакция на оксимиране.
- 21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с тоВа, че редукцията с цинков прах се осъщестВяВа 6 смес на нисш (С2 С3)алкохол и Вода при добаВяне на 3-5% тегл. от амониеВ хлорид при pH стойности от 2 до 7, за предпочитане 8 граници от 5.0 до 5.5, при стайна температура за 3-6 h .
- 22. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че реакцията на оксимиране се осъществява с 1-8 еквивалента на хидроксиламин хидрохлорид в пиридин или нисш алкохол при добавяне на основа (пиридин или Na,CO3) в азотен поток, при стайна температура или рефлуксна температура за 3-10 h.
- 23. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че хидрогенизацията се осъществява в органичен разтворител, за предпочитане нисш (С3 - С3)алкохол при добавяне на 3-6% тегл. на паладий върху дървени въглища, при водородно налягане от 0.2-0.5 МРа и при стайна температура за 6-12 h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960509A HRP960509A2 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102001A BG102001A (bg) | 1998-11-30 |
| BG63165B1 true BG63165B1 (bg) | 2001-05-31 |
Family
ID=10946483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102001A BG63165B1 (bg) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Нови полихидропроизводни на тилозин и метод за получаването им |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922684A (bg) |
| EP (1) | EP0839827A1 (bg) |
| JP (1) | JPH10130296A (bg) |
| CN (1) | CN1060482C (bg) |
| BG (1) | BG63165B1 (bg) |
| CA (1) | CA2217785A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ338297A3 (bg) |
| HR (1) | HRP960509A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9701773A3 (bg) |
| PL (1) | PL322883A1 (bg) |
| SI (1) | SI9700281A (bg) |
| SK (1) | SK145097A3 (bg) |
| UA (1) | UA44312C2 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| US20020111317A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-08-15 | Leonard Katz | Sixteen-membered macrolide compounds |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855498A (ja) * | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Toyo Jozo Co Ltd | １３−ヒドロキシマイシナミシン誘導体 |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| YU45033B (en) * | 1987-04-14 | 1991-06-30 | Pliva Zagreb | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
| HRP950449A2 (en) * | 1995-08-14 | 1997-12-31 | Nevenka Lopotar | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
-
1996
- 1996-10-30 HR HR960509A patent/HRP960509A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-24 CZ CZ973382A patent/CZ338297A3/cs unknown
- 1997-10-24 SK SK1450-97A patent/SK145097A3/sk unknown
- 1997-10-24 JP JP9292378A patent/JPH10130296A/ja active Pending
- 1997-10-24 EP EP97118553A patent/EP0839827A1/en not_active Ceased
- 1997-10-27 UA UA97105223A patent/UA44312C2/uk unknown
- 1997-10-28 US US08/959,306 patent/US5922684A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 CA CA002217785A patent/CA2217785A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 CN CN97122815A patent/CN1060482C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 BG BG102001A patent/BG63165B1/bg unknown
- 1997-10-29 PL PL97322883A patent/PL322883A1/xx unknown
- 1997-10-29 HU HU9701773A patent/HUP9701773A3/hu unknown
- 1997-10-30 SI SI9700281A patent/SI9700281A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9701773D0 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9701773A2 (hu) | 1998-06-29 |
| PL322883A1 (en) | 1998-05-11 |
| CA2217785A1 (en) | 1998-04-30 |
| CZ338297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| SK145097A3 (en) | 1998-07-08 |
| EP0839827A1 (en) | 1998-05-06 |
| JPH10130296A (ja) | 1998-05-19 |
| HRP960509A2 (en) | 1998-06-30 |
| CN1181387A (zh) | 1998-05-13 |
| SI9700281A (sl) | 1998-04-30 |
| HUP9701773A3 (en) | 1999-01-28 |
| BG102001A (bg) | 1998-11-30 |
| CN1060482C (zh) | 2001-01-10 |
| US5922684A (en) | 1999-07-13 |
| UA44312C2 (uk) | 2002-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| BG63165B1 (bg) | Нови полихидропроизводни на тилозин и метод за получаването им | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| US6211348B1 (en) | Hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| HU179744B (en) | Process for producing semisynthetic 4-comma above comma above-amino-oleandomycin derivatives | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| AU767549B2 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| SK17572001A3 (sk) | 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby | |
| Naranda et al. | New Dihydro and Tetrahydro Derivatives of Desmycosin III. The Opening of Oxirane Ring of 12, 13-Epoxydesmycosin |