BG63692B2 - Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им - Google Patents

Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG63692B2
BG63692B2 BG105884A BG10588301A BG63692B2 BG 63692 B2 BG63692 B2 BG 63692B2 BG 105884 A BG105884 A BG 105884A BG 10588301 A BG10588301 A BG 10588301A BG 63692 B2 BG63692 B2 BG 63692B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
fluorophenyl
cyclopentyl
carbon atoms
substituted
dimethyl
Prior art date
Application number
BG105884A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Schmidt
Arndt Brandes
Rolf Angerbauer
Michael Loegers
Matthias Mueller-Gliemann
Carsten Schmeck
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Joachim Schuhmacher
Henry Giera
Holger Paulsen
Paul Naab
Michael Conrad
Juergen Stoltefuss
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19627419A external-priority patent/DE19627419A1/de
Priority claimed from DE19707199A external-priority patent/DE19707199A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG63692B2 publication Critical patent/BG63692B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин с обща формула@@в която значенията на заместителите са посочени в описанието. Те се използват като междинни продукти при синтеза на фармакологично активни циклоалканопиридини с обща формула@@в която значенията на заместителите са посочени в описанието.@

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на заместен 2циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметилтетрахидрохинолин, до метод за получаването им и до приложението им за синтез на циклоалканопиридини, които могат да се използват като активни съставки на средства за профилактика и лечение, по-специално на хиперлипопротеинемия и атеросклероза.
Предшестващо състояние на техниката
От Khim. Geterotsikl. Soedin. /1967/, /6/, 1118-1120 е известно съединението 5/6Н/-хонолон-3-бензил-7,8-дихидро-2,7,7триметил-4-фенил. В С.А. 93: 186126/ап е описано получаването на хексахидрохинолини чрез взаимодействие на бета- дикарбонил и бета- аминовинилкарбонилни съединения с алдехиди;като са проучени факторите, които влияят върху реактивоспособността на бета-дикарбонилните съединения и условията за осъществяване на реакцията.
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до производни на заместени 2циклопентил-4/4-флуорофенил/-7,7-диметилтетрахидрохинолин със следната обща формула:
и =СО
А означава групите =СО, =СНОН и =CHF
В означава групите =СНОН, =С-О- SJ Съединенията съгласно изобретението са нови и могат да се получат по следните начини.
В случай на съединения със следната обща формула:
съединения със следната обща формула:
първоначално се окисляват до съединения със следната структура:
и същите в следващ етап чрез асиметрична редукция се превръщат в съединения със следната структура:
хидроксизащитна група, се превръщат в съединения със следната структура:
и от тях, в следващ етап, посредством диастереоселективна редукция се получават съединения със следната структурна формула:
след което посредством въвеждане на флуорни заместители с флуориращи средства, например ДАСТ / диетиламиносерен трифлуорид/ , се структура:
получават съединения със следната
и накрая хидроксизащитната група се отцепва по познати начини.
Методът, съгласно изобретението може да бъде илюстриран по-подробно с представената по-долу реакционна схема, където са посочени и значенията на заместителите R и R, , използвани в посочените по-горе в текста общи формули:
Като разтворители за всички взаимодействия са подходящи етери, като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер или въглеводороди, като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан, нефтени фракции или халогенирани въглеводороди, като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен еле хлорбензол, етилацетат или триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хексаметиленфосфорната киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Възможно е също така да се използват и смеси от гореспоменатите разтворители. За предпочитане е използването на дихлорометана.
Редукционните процеси се осъществяват най-общо с редукционни средства, за предпочитане с такива, които са подходящи за редукция на кетони до хидрокси съединения. Тук особено подходяща е редукцията с метални хидриди или с комплексни метални хидриди в инертни разтворители, евентуално в присъствието на някой триалкилборан. За предпочитане е редукцията да се извършва с комплексни метални хидриди, напр., литиев боранат, натриев боранат, калиев боранат, цинков боранат, литиев триалкилхидридоборанат, диизобутилалуминиев хидрид или литиево-алуминиев хидрид. Най-добре е редукцията да се извършва с диизобутилалуминиев хидрид и натриев борхидрид.
Най-общо редукционното средство се използва в количество от 1 мол до 6 мола, за предпочитане от 1 до 4 мола, спрямо 1 мол от редуциращото се съединение.
Най-общо редукцията протича при температури в границите от -78°С до +50°С, за предпочитане от -78°С до 0°С в случаите с диизобутилалуминиев хидрид, от 0°С до стайна температура в случаите с натриев борхидрид, особено предпочитано е при -78°С, винаги в зависимост от избора на редукционното средство и на използвания разтворител.
Нормално редукцията протича при нормално /атмосферно / налягане, но е възможно също така да се извърши и при понижено или при повишено налягане.
Хидрогенирането се осъществява по обичайните методи с водород в присъствието на катализатор от благороден метал, например паладий/ въглен, платина/ въглен или Реней-никел в един от изброените по-горе разторители, за предпочитане в алкохоли, напр., метанол, етанол или пропанол ; в температурни граници от -20°С до +100°С, за предпочитане от 0°С до + 50°С при нормално или повишено налягане.
Най-общо отцепването на защитната група се осъществява в един от изброените по-горе алкохоли и тетрахидрофуран /ТХф/, за предпочитане метанол/ тетрахидрофуран в присъствието на солна киселина при температури в границите от 0°С до 50°С, за предпочитане при стайна температура и нормално налягане. В особени случаи се предпочита отцепването на защитната група да се извърши с тетрабутиламониев флуорид в ТХф.
За предпочитане защитната група е трет.-бетилдиметилсилил. Като окислители са подходящи напр., азотна киселина, Се/1 V/ -амониев нитрат, 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинон, пиридиниев хлорохромат, пиридиниев хлорохромат върху базичен алуминиев оксид, осмиев и манганов диоксид. За предпочитане е мангановиягдиоксид и азотната киселина. Окислението се осъществява в един от споменатите по-горе хлорирани въглеводороди и вода. За предпочитане е дихлорометан и вода.
Окислителят се използва в количество от 1 мол до 10 мола, за предпочитане от 2 до 5 мола, за 1 мол от съединението, което ще се окислява.
Нормално окислението протича при температура от -50°С до + 100°С, за предпочитане от 0°С до стайна температура.
Нормално окислението се извършва при нормално налягане. Възможно е също така, окислението да се проведе при повишено или при понижено налягане.
Асиметричната редукция обикновено се осъществява в един от изброените по-горе етери или в толуен, за предпочитане в ТХф и толуен.
Най-общо редукцията се извършва с енантиомерно чисти 1 R,2S- аминоинданол и боранови комплекси като ВН3 х ТХф , ВН3 х ДМС, ВН3 х /Ο2Η5/2ΝΟ6Η5. За предпочитане е системата боран диетиланилин/ 1 R,2S- аминоинданол.
Най-общо редукторът се използва в количество от 1 мол до 6 мола, за предпочитане от 1 до 4 мола, за 1 мол от редуциращото се съединение.
Най-общо редукцията протича при температури от -78°С до +50°С, за предпочитане от 0°С до 30°С.
Обикновено редукцията протича при обикновено налягане, но е възможно също така да се работи при понижено или при повишено налягане.
Въвеждането на хидроксизащитната група се извършва в един от изброените по-горе въглеводороди, диметилформамид или в тетрахидрофуран, за предпочитане в толуен в присъствието на лутидин в температурни граници от 20°С до + 50°С, за предпочитане от -5°С до стайна температура и нормално налягане.
Реагентите за въвеждане на силилова защитна група са найобщо трет.-бутилдиметилсилилхлорид или трет,бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат.Предпочита се трет.-бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат.
Редукцията до хидроксипроизводното протича обикновено в един от споменатите по-горе въглеводороди, за предпочитане толуен.
Най-общо редукцията се извършва -с традиционните редуктори, за предпочитане с такива, които са подходящи за редукцията на кетони до хидроксисъединения. Особено подходяща е редукцията с метални хидриди или с комплексни метални хидриди в инертни разтворители, евентуално в присъствието на един триалкилборан. За предпочитане е, редукцията с комплексни метални хидриди, като литиев боранат, натриев боранат, калиев боранат, литиев триалкилхидридоборанат, диизобутилалуминиев хидрид, натриев бис /2-метоксиетокси/дихидроалуминат или литиевоалуминиев хидрид. Най- вече се предпочита редукцията да се извърши с натриев бис /2-метоксиетокси/дихидроалуминат. Най-общо редукторът се използва в количество от 1 мол до 6 мола, за предпочитане от 1 до 3 мола, за мол от редуциращото се съединение.
Редукцията обикновено протича при нормално налягане, но е възможно да се осъществи и при повишено или при понижено налягане.
При осъществяване на редукцията на този етап в матерната луга остават малки количества от неправилния диастереомер. Тези остатъци могат да бъдат реоксидирани с достъпни окислители, като напр., пиридиниев хлорохромат или активиран пиролузит, за предпочитане с активиран пиролузит, до защитените кето съединения и по този начин да се затвори цикълагна синтез без загуба на добив.
Въвеждането на флуорни заместители най-общо протича в един от споменатите по-горе въглеводороди, за предпочитане в толуен, в защитна атмосфера.
Най-общо реакцията протича при температури от -78°С до 100°С.
Обикновено отцепването на защитната група протича в един от споменатите по-горе алкохоли и ТХФ, за предпочитане в метанол/ГХф в присъствието на солна киселина в температурни граници от 0°С до 50°С, за предпочитане при стайна температура и нормално налягане. В някои случаи се предпочита отцепването на защитната група да се осъществи с тетрабутиламониев флуорид в ТХф при стайна температура. Изходният продукт за получаване на производните на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметилтетрахидрохинолин съгласно изобретението може да се получи от 3-амино-3-циклопентил-1-/4-трифлуорометилфенил/
при взаимодействието му със съответния ароматен алдехид и подходящи дикарбонилни съединения.
Производните на заместения 2-циклопентил-4-/4флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин съгласно изобретението намират приложение като междинни продукти при синтеза на циклоалканпиридини със следната обща формула:
R, *1 в която А означава арил с 6 до 10 атома, евентуално заместен с до 5 еднакви или различни заместителя, като халоген, нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси с неразклонени или с разклонени вериги, с до 7 въглеродни атома или с група с формулата -NR3R4, в която R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 6 въглеродни атома,
D означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси или означава остатък с една от следните структури:
>Ζθ
R5- L-, R6^^ R9- Т- V- Xв които R5 R6 и Rg независимо един от друг означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7- атомен пръстен, евентуално кондензиран с бензен, неситен или ненаситен, моно-, ди- или трипръстенен хетероцикъл с до 4 хетероатома, избрани измежду сяра, азот и/или кислород, при което пръстените евентуално, когато са азотсъдържащи, също могат да бъдат заместени през азот-функционалната група с до 5 еднакви или различни заместителя, като халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбонил, трифлуорометокси, ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси с неразклонени или разклонени вериги, с от 6 до 10 въглеродни атома, или с арил, заместен с арил или трифлуорометил, с 6 до 10 въглеродни атома или с един, евентуално бензокондензиран, ароматен 5- до 7- атомен хетеропръстен с до 3 хетероатома от типа на сяра, азот и/ & или кислород и/или са заместени с една от следните групи: - >
OR10 , -SRt1 , - SOR12 или -NR13R14 ? в които: R10, Rn и R12 <
независимо един от друг означават арил с 6 до 10 въглеродни ώ атома, който от своя страна може да бъде заместен с до 2 ?
еднакви или различни заместителя като фенил, халоген или с алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 6 въглеродни атома, R13 и R14 са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за Ra и R4, или Rs и/или R6 означават остатък със следната формула:
R7 означава водород или халоген и R8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, алкокси или алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 6 въглеродни атома или остатък с формулата -NR15R16 , в която R15 и R16 са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R3 и R4 или R7 и R8 образуват заедно остатък с формулата :=О или =NR17, в която R17 означава водород или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или с разклонени вериги с до 6 въглеродни атома,
L означава алкиленова или алкениленова верига, неразклонена или разклонена с до 8 въглеродни атома, които евентуално са заместени с 2 хидрокси групи,
Ти X са еднакви или различни и означават неразклонена или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома, или Т и X означават връзка,
V означава кислороден или серен атом или група -NR18 , в която R18 означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или фенил,
Е означава циклолакил с 3 до 8 въглеродни атома или алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или с хидрокси група, или означава фенил, евентуално заместен с халоген или трифлуорометил,
R, и R2 образуват заедно неразклонена или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която може да
бъде заместена с карбонилна група и/или с остатъци със следните формули:
н О ) 0'''^ 11 I 1 в които а и b са еднакви или различни и означават числата 1,2 или 3,
R19 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, силилалкил с неразклонена или с разклонена верига с до 8 въглеродни атома или алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или с разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил,. трифлуорометокси или с фенил, заместен с фенил или тетразол и алкил, който евентуално е заместен с група с формула -OR^,, в която R22 означава ацил с неразклонена или с разклонена верига с до 4 въглеродни атома или бензил, или R19 означава ацил с неразклонена или с разклонена верига с до 20 въглеродни атома или бензил, евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси или означава флуороацил с неразклонена или с разклонена верига с до 8 въглеродни и 9 флуорни атома,
R20 и R21 които са еднакви или различни, означават водород, фенил или алкил с неразклонена или с разклонена верига с до въглеродни атома или и R21 образуват заедно 3- или 6атомен въглероден пръстен,и евентуално също така близначен пръстен, като образуваните въглеродни пръстени, евентуално могат да бъдат заместени с до 6 еднакви или различни заместители като трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, с алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио с неразклонени или с разклонени вериги, с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или с разклонена верига, който от своя страна е заместен с два заместителя като хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, алкокси , оксиацил или карбоксил с неразклонена или с разклонена вериги с до 4 въглеродни атома и/или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните въглеводородни пръстени, така също и близначните пръстени, евентуално могат да бъдат заместени с до 5 еднакви или различни заместителя като фенил, тиофенил или сулфонилбензил, които от своя страна също могат да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро и/или евентуално са заместени с остатък с една от следните формули:
I^CH^As О2-С6Н5, -/CO/ d- NRjjRj, или =0 в които:
с означава числото 1,2, 3 или 4, d означава числото 0 или 1,
R23 и R24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, които евентуално могат да бъдат заместени с до 2 еднакви или различни заместителя, като халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуват въглеводородни пръстени, които евентуално могат да бъдат заместени с един спиро свързан остатък с една от следните формули:
W означава кислороден или серен атом,
У и У* образуват заедно 2- до 6- атомна неразклонена или разклонена алкиленова верига, е означава число 1,2, 3,4, 5, 6 или 7 f означава числото 1 или 2 ^25 >^2б> ^27> ^28> ^29» ^зо и ^31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или алкил или алкокси с неразклонена или с разклонена вериги с до 6 въглеродни атома, или и или R27 и R28 образуват заедно разклонена или неразклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома или R25 и или R27 и R28 образуват заедно остатък с формула:
W-CH2
I
W-/CH2/g в която:
W има даденото по-горе значение, g означава числото 1, 2,3,4,5,6 или 7;
R32 и Rga образуват заедно 3- до 7-атомен пръстен, съдържащ кислороден или серен атом или група с формула: SO, SO2 ,-NRg4, в която R34 означава водород, фенил, бензил или алкил с неразклонена или с разклонена верига с до 4 въглеродни атома, както и техните соли и Ν- оксиди, с изключение на 5/6Н/-хинолон, 3-бензоил -7,8-дихидро-2,7,7-триметил-4-фенил. Циклоалканопиридините на фона на сегашното ниво на техниката притежават ценни фармакологични свойства.Те са ефективни инхибитори на протеините, пренасящи холестериновите естери ? и стимулират реверсивното пренасяне на холестерина. Те предизвикват понижаване на LDL- холестерина. Поради ценните си фармакологични качества, потвърдени с тестове, те могат да намерят приложение за профилактика и лечение на хиполипопротеинемия, дислипидемии, хипертриглицеридимии, хиперлипидемии или атеросклероза.
1.Пример1: Получаване на изходния продукт със следната структурна формула: р
Примерноизпълнение
984 г 3-амино-3-циклопентил-1-/4-трифлуорометилфенил/ пропенон, 714 г димедон, 647.8 г пара-флуоробензалдехид и 139.3 г трифлуорооцетна киселина се кипят в 15 л диизопропилов етер в продължение на 5 часа на обратен хладник. След охлаждане, образуваните кристали се отделят посредством филтруване под вакуум, промиват се с диизопропилов етер и се сушат. Получават се 843 г продукт с чистота 98.9% / данни от ВЕТХ/.
Точка на топене: 117°С.
ТХ /тънкослойна хроматография/:Rf =0.2 / толуен/ етилацетат 4:1/.
В поместената по-долу таблица са представени получените съединения съгласно изобретението:
Съединение Структура Изомер Rf21
3.
7.
енантиомер2 0.65
Тол:ЕА
0.36
Тол:ЕА /9:1/
0.303
Тол:ЕА /9:1/ /9:1/
Пример 12, Получаване на 2-циклопентил-4/4-флуорофенил/-
7,7-диметил-3-/4-трифлуорометилбензоил/-7,8-дихидро-6Н-
843 г 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-3-/4трифлуорометилбензоил/-4,6,7,8-тетрахидро-1 Н-хинолин-5-он се окисляват до пиридин csc7021.3 г активиран пиролузит /манганов диоксид/ в 28 л метиленхлорид в продължение на 1 час при стайна температура. След отделяне на пиролузита и отдестилиране на метиленхлорида продуктът изкристализира из петролеев етер. Получават се 618 г кристали с чистота 99.3% / данни от ВЕТХ/. От матерната луга след кристализацията могат да се получат посредством хроматография върху силикагел с толуен /етилацетат 4:1 още 168 г продукт със същото качество.
Точка на топене: 186°С.
ТХ: Rf=0.8 / толуен / етилацетат 4:1 /.
Пример 13, Получаване на [2- циклопентил-4-/4флуорофенил/-5-хидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8тетрахидрохинолин-3-ил ]-/4-трифлуорометилфенил/ метанон
625.3 г 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-3-/4трифлуорометилбензоил/-7,8,-дихидро-6Н-хинолин-5-он се разтварят в 6 л тетрахидрофуран с 56.4 г 1R,2Sаминоинданол и 800 г борандиетиланилинов комплекс при температура между 0°С и -5°С. Закаляването на реакционната смес се извършва след около 20 часа с 500 мл
1,2-етандиол. Тетрахидрофуранът се отдестилира, полученото масло се улавя с етилацетат и органичната фаза след промиване с 2 нормална солна киселина и с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат се концентрира и суши. Остатъкът кристализира на горещо из циклохексан. Получават се общо 574 г безцветни кристали с чистота 99.4% /данни от ВЕТХ/./е.е.97.4%/.
Точка на топене: 114°С.
ТХ: Rf =0.2 /петролеев етер/етилацетат 9:1/.
Пример 14. Получаване на [5- / трет.бутилдиметилсиланилокси/-2- циклопентил-4-/4-флуорофенил/-
7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-/4трифлуорометилфенил/ метанон V а/ 574 г [2- циклопентил-4/4-флуорофенил/-5-хидрокси-7,7диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-/4трифлуоромитилфенил/ метанон и 522 мл лутидин, разтворен в
5.4 л толуен, се смесват при температура -5°С до етерна, със смес от
593.2 г
трет.26 бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат и 1 л толуен в продължение на два и половина часа.Реакцията се закалява с 10%-ен воден разтвор на амониев хлорид, органичната фаза се промива с 0.1-нормална солна киселина и с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши. След отдестилиране на разтворителя във вакуум остатъкът кристализира из етанол. Получават се общо 633 г безцветни кристали с чистота 99.2 % / данни от ВЕТХ/./е.е. 98.7%/. Точка на топене: 108°С.
TX:Rf =0.8 / петролеев етер / етилацетат 9:1/.
Б/ Към 50 мг син- и 50 мг анти- [5/трет.бутилдиметилсиланилокси-2-циклопентил-4-/4флуорофенил/-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил] /4-трифлуорометилфенил/ метанол, разтворени в 2 мл дихлорометан, се прибавят на порции 320 мг манганов диоксид / активиран/ /Merk, No 805958, 90%,/ и сместа се разбърква в продължение на 7 часа. Разтворителят се отдестилира във вакуум и остатъкът се пренася директно във флеш-колона със силикагел. Хроматографията с петролеев етер / етилацетат 15:1 дава 93 мг от продукта.
TX:R{ =0.6 / петролеев етер/ етилацетат 9:1/.
Пример 15. Получаване на [5-/ трет.бутилдиметилсиланилокси/-2-циклопентил-4-/4флуорофенил/-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил ]/4-трифлуорометилфенил/метанол
Към 9 г [5-/трет.бутилдиметилсиланилокси/-2-циклопентил-4/4-флуорофенил/-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил ] -/4-трифлуорометилфенил/метанон, разтворен в 60 мл толуен, се прибавят на капки 16.5 мл разтвор на натриев бис /2метоксиетокси /-дихидроалуминат /65%-ов разтвор в толуен/. След три и половина часа реакционната смес се закалява с метанол, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с разтвор на калиево-натриев тартар и с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши. След отдестилиране на разтворителя във вакуум остатъкът кристализира из петролеев етер. Получават се общо 4.8 г безцветни кристали с чистота 99.4% / данни от ВЕТХ/ /е.е. 99.0%/. От матерната луга на кристализацията могат посредством хроматография върху силикагел с петролеев етер / етилацетат 9:1 да се получат допълнително 1.8 г продукт със същото качество.
о
Точка на топене : 142. С.
TX:Rf =0.5 / петролеев етер/етилацетат 9:1/.
Пример 16,Получаване на 5/-трет.бутилдиметилсиланилокси/-
2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-3-{ флуоро-/428 трифлуорометилфенил тетрахидрохинолин
]-7,7-диметил-5,6,7,8-
Към 3.8 г [5-/ трет.бутилдиметилсиланилокси/-2-циклопентил4-/4-флуорофенил/-7,7-диметрал-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3ил ] -/4-трифлуорометилфенил/метанол, разтворени в 37.8 мл толуен, се прибавят на капки, при -5°С, 1.46 г диетиламиносерен трифлуорид, разтворен в 10 мл толуен. След 30 мин. реакцията се закалява с наситен воден разтвор на натриев хидрогинкарбонат и органичната фаза се промива още веднъж с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши. След отдестилиране на разтворителя във вакуум остатъкът кристализира из етанол. Получават се общо 3.33 г безцветни кристали с чистота 99.4% / данни от ВЕТХ/. От матерната луга на кристализацията се получават посредством хроматография върху силикагел с петролеев етер / етилацетат 10:1, още 0.26 г продукт със същото качество.
Точка на топене : 128? С.
) TX:Rf =0.8 / петролеев етер/ етилацетат 9:1/.
Пример 17. Получаване на 5-/трет.бутилдиметилсиланилокси/-
2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-3-[ флуоро-/4-
г [5- / трет.бутилдиметилсиланилокси/-2-циклопентил-4-/4флуорофенил/-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил] /4-трифлуорометилфенил/метанол и 2.14 мл Ν,Ν-диетил-
1,1,2,3,3,3-хексафлуоропропиламин се разбъркват в аргонова атмосфера в 25 мл толуен в продължение на 18 часа при 60°С. Крайната обработка се извършва чрез изливане на сместа в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, отделяне на органичната фаза, повторна екстракция с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушене и концентриране във вакуум. Остатъкът се прекристализира из горещ етанол и дава след сушене. 1.3 г безцветни-кристали с чистота 99.4% / данни от ВЕТХ/. От матерната луга на кристализацията се получават посредством хроматография върху силикагел с петролеев етер / етилацетат 10:1 , още 0.3 г продукт със същото качество.
Пример 18¾ Получаване на 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/3- [ флуоро-/4-трифлуорометилфенил/метил ]-7,7-диметил-
110 г 5 /-трет.бутилдиметилсиланилокси/-2-циклопентил-4-/4флуорофенил/-3-[ флуоро-/4-трифлуорометилфенил/метил ] -
7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин се разбъркват в смес от 913 мл 5-нормална солна киселина, 1364 мл метанол и 902 мл тетрахидрофуран в продължение на 2 часа при 40°С. Крайната обработка се извършва чрез изливане на сместа в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстракция с етилацетат. Органичните фази след повторно промиване с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. се сушат. След отдестилиране -на разтворителя във вакуум остатъкът се прекристализира из циклохексан. След сушене под висок вакуум / маслена вакуум помпа/ се получават общо 71.1 г безцветни кристали с чистота 99.4% / данни от ВЕТХ/./е.е. 99.5%/. От матерната луга на кристализацията могат да се получат, посредством хроматография върху силикагел с петролеев етер / етилацетат 7:1 още 10.8 г продукт със същото качество. Точка на топене : 140°С.
ТХ: Rf =0.2 /петролеев етер/ етилацетат 9:1/.

Claims (6)

1. Производни на заместен
2-циклопентил-4-/4- флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин със следната обща формула: г в която:
А означава групите =С0, =СНОН и =CHF
В означава групите =СНОН, =C-O-Si и =СО.
.33
3. Производно, съгласно претенция 1, със следната структурна формула: F
4. Производно съгласно претенция 1, със следната
5. Производно, съгласно претенция 1. със следната структурна формула:
8. Метод за получаване на производни, съгласно претенция 1,
Н първоначално се окислява до съединение със следната и същото чрез асиметрична редукция се превръща в съединение със следната структурна формула:
и така полученото съединение посредством въвеждане на хидрокси защитна група се превръща в съединение със следната структурна формула: р което в следващ етап посредством диастереоселективна формула:
редукция се превръща в съединение със следната структурна и така полученото съединение взаимодейства с флуориращи средства като диетиламиносерен трифлуорид за въвеждане след което хидроксизащитната група се отцепва по познат начин.
BG105884A 1996-07-08 1997-07-04 Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им BG63692B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19627419A DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1996-07-08 Cycloalkano-pyridine
DE19707199A DE19707199A1 (de) 1997-02-24 1997-02-24 Neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanopyridinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG63692B2 true BG63692B2 (bg) 2002-09-30

Family

ID=26027303

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105883D BG63661B2 (bg) 1996-07-08 1997-07-04 Производно на 3-амино-1-пропенон
BG101747A BG63691B1 (bg) 1996-07-08 1997-07-04 Циклоалканопиридини
BG105884A BG63692B2 (bg) 1996-07-08 1997-07-04 Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им
BG105884A BG63692B1 (bg) 1996-07-08 2001-09-10 Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105883D BG63661B2 (bg) 1996-07-08 1997-07-04 Производно на 3-амино-1-пропенон
BG101747A BG63691B1 (bg) 1996-07-08 1997-07-04 Циклоалканопиридини

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105884A BG63692B1 (bg) 1996-07-08 2001-09-10 Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6069148A (bg)
EP (1) EP0818448B8 (bg)
JP (1) JP4146531B2 (bg)
KR (1) KR100473299B1 (bg)
CN (1) CN1175574A (bg)
AR (1) AR007729A1 (bg)
AT (1) ATE254106T1 (bg)
AU (1) AU728136B2 (bg)
BG (4) BG63661B2 (bg)
BR (1) BR9703884A (bg)
CA (1) CA2209640C (bg)
CO (1) CO4890849A1 (bg)
CU (1) CU22771A3 (bg)
CZ (1) CZ292031B6 (bg)
DE (1) DE59710982D1 (bg)
DK (1) DK0818448T3 (bg)
DZ (1) DZ2261A1 (bg)
EE (1) EE04342B1 (bg)
ES (1) ES2210417T3 (bg)
HR (1) HRP970330B1 (bg)
HU (1) HUP9701169A3 (bg)
ID (1) ID20376A (bg)
IL (1) IL121236A (bg)
MA (1) MA24262A1 (bg)
MY (1) MY118207A (bg)
NO (1) NO308844B1 (bg)
NZ (1) NZ328261A (bg)
PE (1) PE96898A1 (bg)
PL (1) PL320952A1 (bg)
PT (1) PT818448E (bg)
RU (1) RU2194698C2 (bg)
SK (1) SK284213B6 (bg)
TN (1) TNSN97115A1 (bg)
TR (1) TR199700585A2 (bg)
TW (1) TW575566B (bg)
UA (1) UA52594C2 (bg)
YU (1) YU28997A (bg)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE19709125A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
MA24643A1 (fr) * 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CN1342090A (zh) 1998-12-23 2002-03-27 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
JP2002533410A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
PL348508A1 (en) 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
EP1340510A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
WO2003000235A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EE200400034A (et) 2001-06-22 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Amorfse ravimaine adsorbaatide farmatseutilised kompositsioonid
DE10148436A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
FR2832919B1 (fr) 2001-12-04 2004-02-20 Imv Technologies Seringue d'injection du contenu d'une paillette pour l'insemination artificielle d'un animal ou le transfert embryonnaire
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
CN1596240A (zh) * 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
DE60322665D1 (de) * 2002-02-01 2008-09-18 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester-transferproteininhibitors
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EP1961419B1 (en) 2002-12-20 2010-03-24 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
WO2004082675A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2- ([[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
JP2007501218A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2005030185A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
WO2005037796A1 (en) 2003-10-08 2005-04-28 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
NZ547752A (en) 2003-11-12 2009-12-24 Phenomix Corp Heterocyclic boronic acid compounds for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2005097805A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004060997A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Chemische Verbindung und ihre Verwendung
AU2005324127A1 (en) * 2004-12-18 2006-07-13 Bayer Healthcare Ag (5S) -3-[(S)-fluoro (4-trifluoromethylphenyl) methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-5-ol derivatives and use thereof as CETP inhibitors
WO2006063828A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 4-cycloalkyl-substituierte tetrahydrochinolinderivate und deren verwendung als medikamente
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006086464A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
FR2883000B1 (fr) * 2005-03-14 2007-06-01 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
CA2627599A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
DE102006012548A1 (de) 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2094692B1 (en) 2006-11-01 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
US8198311B2 (en) 2006-11-01 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
DK2268644T3 (da) * 2008-03-05 2011-10-10 Boehringer Ingelheim Int Tricycliske pyridinderivater, medikamenter indeholdende sådanne forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
CU24144B1 (es) 2010-01-04 2016-01-29 Nippon Soda Co Compuesto heterocíclico conteniendo nitrógeno y fungicida para el uso en agricultura y jardinería
EA201201160A1 (ru) * 2010-02-19 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Трициклические производные пиридина, лекарственные средства, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
AU2011274903B2 (en) 2010-07-09 2016-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyridine compound
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
ES2599757T3 (es) 2012-01-06 2017-02-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Sales de aducto de ácido de un compuesto de piridina sustituido como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (PTEC)
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE4128681A1 (de) * 1991-08-29 1993-03-04 Bayer Ag Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0818448A1 (de) 1998-01-14
BR9703884A (pt) 1998-09-01
ATE254106T1 (de) 2003-11-15
AR007729A1 (es) 1999-11-10
BG63661B2 (bg) 2002-08-30
EP0818448B1 (de) 2003-11-12
CA2209640C (en) 2009-09-22
BG101747A (bg) 1998-04-30
AU728136B2 (en) 2001-01-04
IL121236A (en) 2001-05-20
CA2209640A1 (en) 1998-01-08
MA24262A1 (fr) 1998-04-01
NO308844B1 (no) 2000-11-06
BG63692B1 (bg) 2002-09-30
EE04342B1 (et) 2004-08-16
YU28997A (sh) 2000-03-21
CN1175574A (zh) 1998-03-11
IL121236A0 (en) 1998-01-04
CU22771A3 (es) 2002-07-24
HUP9701169A2 (hu) 1999-06-28
CO4890849A1 (es) 2000-02-28
PT818448E (pt) 2004-04-30
SK284213B6 (en) 2004-11-03
HUP9701169A3 (en) 1999-07-28
NO973145L (no) 1998-01-09
PE96898A1 (es) 1999-02-13
ID20376A (id) 1998-12-03
HRP970330B1 (en) 2004-06-30
HRP970330A2 (en) 1998-04-30
CZ214397A3 (cs) 1998-01-14
UA52594C2 (uk) 2003-01-15
US6069148A (en) 2000-05-30
JPH1067746A (ja) 1998-03-10
ES2210417T3 (es) 2004-07-01
BG63691B1 (bg) 2002-09-30
EE9700145A (et) 1998-02-16
DE59710982D1 (de) 2003-12-18
DZ2261A1 (fr) 2002-12-18
NZ328261A (en) 1999-06-29
MY118207A (en) 2004-09-30
CZ292031B6 (cs) 2003-07-16
PL320952A1 (en) 1998-01-19
TW575566B (en) 2004-02-11
EP0818448B8 (de) 2004-03-17
KR100473299B1 (ko) 2005-09-30
SK92797A3 (en) 1998-01-14
KR980009246A (ko) 1998-04-30
TNSN97115A1 (en) 2005-03-15
RU2194698C2 (ru) 2002-12-20
TR199700585A2 (xx) 1998-01-21
AU2845197A (en) 1998-01-15
JP4146531B2 (ja) 2008-09-10
DK0818448T3 (da) 2004-03-22
NO973145D0 (no) 1997-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63692B2 (bg) Производни на заместен 2-циклопентил-4-/4-флуорофенил/-7,7-диметил-тетрахидрохинолин и метод за получаването им
CA1340721C (en) 1,4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acid antibacterial agents
KR100226184B1 (ko) 이미다조(4,5-c)퀴놀린-4-아민 및 그 제조 방법
US4161597A (en) N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives
Sharma et al. Effect of sulfamic acid on 1, 3-dipolar cycloaddition reaction: Mechanistic studies and synthesis of 4-aryl-NH-1, 2, 3-triazoles from nitroolefins
Lash et al. Porphyrins with exocyclic rings. Part 19: Efficient syntheses of phenanthrolinoporphyrins
EP0705262A1 (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin
RU2119914C1 (ru) Производные карбазолона и способ их получения
Sá et al. Synthesis of allylic thiocyanates and novel 1, 3-thiazin-4-ones from 2-(bromomethyl) alkenoates and S-nucleophiles in aqueous medium
WO2006021974A1 (en) A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium
KR20000068323A (ko) 비스인돌릴말리미드의 합성
Baranov et al. Urea as an organic solvent and reagent for the addition/cyclization/fragmentation cascades leading to 2-R-7 H-dibenzo [de, h] quinolin-7-one analogues of Aporphinoid alkaloids
Korotkikh et al. Reaction of 1-tert-butyl-3, 4-diphenyl-1, 2, 4-triazol-5-ylidenes with a malonic ester
CN110563696B (zh) 含杂原子环己烯卤代物的制备方法
Alcaide et al. Stereoselective NaN 3-catalyzed halonitroaldol-type reaction of azetidine-2, 3-diones in aqueous media
CN104072495B (zh) 天然产物生物碱Aaptamine的制备方法
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
Hao et al. A direct and vicinal functionalization of the 1-methyl-2-quinolone framework: 4-alkoxylation and 3-chlorination
Bates et al. Synthesis of (−)‐Deoxynupharidine by Allenic Hydroxylamine Cyclisation
WO1997041124A1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
CA2493090C (fr) Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2&#39;3&#39;:7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent
Blanco et al. 1, 6‐and 1, 7‐naphthyridines. II. Synthesis from acyclic precursors
Singh et al. Pericyclic Transformations at the Periphery of Chromen‐4‐one (= 4H‐1‐Benzopyran‐4‐one): An Unusual Preference for a 1, 5‐Shift of Allylic Moieties over the Ene Reaction
Smith et al. Syntheses of some proposed biosynthetic precursors to the isocyclic ring in chlorophyll a
YAMAMOTO et al. 1, 3-Oxazines and Related Compounds. VI. Synthesis and Some Reactions of 2, 6-Disubstituted 4H-1, 3-Thiazin-4-ones