ES2210417T3 - Cicloalcanopiridinas como inhibidores de cetp. - Google Patents

Cicloalcanopiridinas como inhibidores de cetp.

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ES2210417T3
ES2210417T3 ES97110275T ES97110275T ES2210417T3 ES 2210417 T3 ES2210417 T3 ES 2210417T3 ES 97110275 T ES97110275 T ES 97110275T ES 97110275 T ES97110275 T ES 97110275T ES 2210417 T3 ES2210417 T3 ES 2210417T3
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phenyl
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trifluoromethyl
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Arndt Dr. Brandes
Rolf Dr. Angerbauer
Michael Dr. Logers
Matthias Dr. Muller-Gliemann
Carsten Dr. Schmeck
Klaus-Dieter Dr. Bremm
Hilmar Dr. Bischoff
Delf Dr. Schmidt
Joachim Dr. Schuhmacher
Henry Dr. Giera
Holger Dr. Paulsen
Paul Dr. Naab
Michael Dr. Conrad
Jurgen Stoltefuss
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Abstract

LAS CICLOALCANOPIRIDINAS SE PREPARAN MEDIANTE LA REACCION DEL CORRESPONDIENTE ALDEHIDO DE CICLOALCANOPIRIDINA CON COMPUESTOS ORGANOMETALICOS APROPIADOS O CON REACTIVOS DE GRIGNARD O DE WITTIG O MEDIANTE LA REACCION CON COMPUESTOS DEL TIPO D LOS ALCOHOLES DE CICLOALCANOPIRIDINA CON COMPUESTOS DE BROMO APROPIADOS Y VARIANDO EVENTUALMENTE DE LA FORMA CORRESPONDIENTE LOS GRUPOS FUNCIONALES. LAS CICLOALCANOPIRIDINAS SON APROPIADAS COMO AGENTES ACTIVOS EN MEDICAMENTOS, ESPECIALMENTE EN MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPOPROTEINEMIA Y DE LA ARTERIOSCLEROSIS.

Description

Cicloalcanopiridinas como inhibidores de CETP.
La presente invención se refiere a cicloalcanopiridinas, a procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos.
De la publicación US-5 169 857-A2 son conocidos los 7-(piridilo polisustituido)-6-heptenoatos para el tratamiento de arteriosclerosis, lipoproteinemia e hiperproteinemia. Además, se describe la preparación de 7-(4-aril-3-piridil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoatos en la publicación EP-325 130-A2. Además, el compuesto 3-bencil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenil-5-(6H)-quinolona es conocido por la publicación Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120.
La presente invención se refiere a cicloalcanopiridinas de fórmula general (I),
1
en la que
A representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono que está eventualmente sustituido hasta 5 veces de forma igual o distinta con halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 7 átomos de carbono, o con un grupo de fórmula -NR^{3}R^{4},
en la que
R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
D representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente sustituido con fenilo, nitro, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, o
representa un resto de fórmulas
2
en las que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan independientemente entre sí cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o
significan arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado o insaturado, eventualmente benzocondensado, de 5 a 7 miembros con hasta 4 heteroátomos del grupo de S, N y/o O,
estando sustituidos los ciclos, eventualmente en el caso de anillos que contienen nitrógeno también por la función N, hasta 5 veces de forma igual o distinta con halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, con acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono, con arilo o arilo sustituido con trifluorometilo respectivamente de 6 a 10 átomos de carbono, o con un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros eventualmente benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O,
y/o están sustituidos con un grupo de fórmulas -OR^{10}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12} o -NR^{13}R^{14},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} significan independientemente entre sí arilo de 6 a 10 átomos de carbono que está eventualmente sustituido a su vez hasta 2 veces de forma igual o distinta con fenilo, halógeno o con alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y tienen el significado dado anteriormente de R^{3} y R^{4},
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de fórmulas
3
R^{7} significa hidrógeno o halógeno,
y
R^{8} significa hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y tienen el significado dado anteriormente de R^{3} y R^{4},
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto de fórmula =O o =NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada respectivamente de hasta 8 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida hasta 2 veces con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono,
o
T o X significan un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo -NR^{18},
en el que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o fenilo;
E representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi, o representa fenilo que está eventualmente sustituido con halógeno o trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 7 átomos de carbono que debe estar sustituida con un grupo oxo y/o con un resto de fórmulas
4
en las que
a y b son iguales o diferentes y significan el número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, sililalquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o con fenilo o fenilo sustituido con tetrazol,
y el alquilo está eventualmente sustituido con un grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 20 átomos de carbono o benzoílo que está eventualmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o
significa fluoroacilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono y 9 átomos de flúor,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un carbociclo de 3 a 6 miembros,
y, eventualmente también de forma geminal, los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 6 veces de forma igual o distinta con trifluorometilo, hidroxi, nitrilo, halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi respectivamente de 3 a 7 átomos de carbono, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono o con alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que a su vez está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoílo, alcoxi, oxiacilo o carboxilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono y/o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos, también de forma geminal, hasta 5 veces de forma igual o distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están eventualmente sustituidos con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o eventualmente con un resto de fórmulas
5
en las que
c significa el número 1, 2, 3 ó 4,
d significa el número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo que eventualmente está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo o nitro,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos con un resto unido en forma epiro de fórmulas
6
en las que
W significa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de 2 a 6 miembros,
e significa el número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
f significa el número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, halógeno o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
7
en la que
W tiene el significado dado anteriormente,
g significa el número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R^{32} y R^{33} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de fórmula SO, SO_{2} o -NR^{34},
en la que
R^{34} significa hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
y sus sales y N-óxidos, con excepción de 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil- 4-fenil-5(6H)-quinolona.
Las alcanopiridinas según la invención pueden presentarse también en forma de sus sales. En general, son de citar aquí sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención pueden ser sales de sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente por ejemplo sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónio, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser igualmente sales de metal o amoniaco de los compuestos según la invención que poseen un grupo carboxilo libre. Se prefieren especialmente por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio que derivan de amoniaco o aminas orgánicas, como por ejemplo etilamina, dietilamina o trietilamina, dietanolamina o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.
Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como espejo e imagen especular (diastereoisómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereoisómeros como a sus respectivas mezclas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros pueden separarse de modo conocido en los componentes individuales estereoisoméricos.
Heterociclo, eventualmente benzocondensado, representa en el marco de la invención en general un heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que puede contener hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O. Se citan como ejemplos: indolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidinilo. Se prefieren quinolilo, furilo, piridilo y tienilo.
Se prefieren los compuestos según la invención de fórmula general (I),
en la que
A representa naftilo o fenilo que están eventualmente sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono,
D representa fenilo que está opcionalmente sustituido con nitro, flúor, cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa un resto de fórmulas
8
en las que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
fenilo, naftilo, piridilo, tetrazolilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolidinilo, indolilo, morfolinilo, imidazolilo, benzotiazolilo, fenoxatin-2-ilo, benzoxazolilo, furilo, quinolilo o purin-8-ilo,
estando los ciclos eventualmente sustituidos hasta 3 veces, en el caso de anillos que contienen nitrógeno también por la función N, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, con acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono, triazolilo, tetrazolilo, benzoxatiazolilo o fenilo sustituido con trifluorometilo o fenilo,
y/o con un grupo de fórmulas -OR^{10}, -SR^{11} o -SO_{2}R^{12},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan fenilo que está a su vez eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con fenilo, flúor, cloro o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de fórmulas
9
R^{7} significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto de fórmula = O o = NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono, que están eventualmente sustituidas hasta 2 veces con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
o
T o X significan un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de fórmula -NR^{18}-,
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
E representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que está eventualmente sustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo o con hidroxi, o representa fenilo que está eventualmente sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que debe estar sustituida con un grupo oxo y/o con un resto de fórmulas
10
en las que
a y b son iguales o distintos y significan el número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 7 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que está eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o fenilo o fenilo sustituido con tetrazol,
y el alquilo está eventualmente sustituido con un grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 18 átomos de carbono o benzoílo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi,
o
fluoracilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo,
y los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 5 veces de forma igual o distinta, eventualmente también de forma geminal, con trifluorometilo, hidroxi, carboxilo, azido, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta aproximadamente 5 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono, que a su vez está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, benzoílo, alcoxi u oxiacilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 3 átomos de carbono, trifluorometilo y/o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 4 veces de forma igual o distinta, también geminal, con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están eventualmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o eventualmente con un resto de fórmulas
11
en las que
c significa el número 1, 2, 3 ó 4,
d significa el número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono, bencilo o fenilo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, fenilo o trifluorometilo,
y/o los carbociclos eventualmente formados están sustituidos con un resto unido en forma epiro de fórmulas
12
en las que
W significa un átomo de oxígeno o azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de 2 a 5 miembros,
e significa el número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
f significa el número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
13
en la que
W tiene el significado dado anteriormente,
g significa el número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y sus sales y N-óxidos, con la excepción de 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenil-5(6H)-quinolona.
Se prefieren especialmente compuestos según la invención de fórmula general (I)
en la que
A representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono,
D representa fenilo que está eventualmente sustituido con nitro, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro o bromo, o
representa un resto de fórmulas
14
en las que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
fenilo, naftilo, piridilo, tetrazolilo, pirimidilo, pirazinilo, fenoxatin-2-ilo, indolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, quinolilo o purin-8-ilo,
estando los ciclos sustituidos eventualmente hasta 3 veces, en el caso de anillos que contienen nitrógeno también por la función N, de forma igual o distinta con flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, con alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono, triazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, fenilo sustituido con trifluorometilo o fenilo,
y/o con un grupo de fórmula -OR^{10}, -SR^{11} o -SO_{2}R^{12},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan fenilo, que a su vez está eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con fenilo, flúor, cloro o con alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de fórmulas
15
R^{7} significa hidrógeno o flúor,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi o alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto de fórmula = O o = NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida hasta 2 veces con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
T o X significan un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de fórmula -NR^{18},
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
E representa ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo o fenilo que está eventualmente sustituido con flúor o trifluorometilo, o representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con hidroxi,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono que debe estar sustituida con un grupo oxo y/o un resto de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
a y b son iguales o distintos y significan el número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o con fenilo o fenilo sustituido con tetrazol,
Y el alquilo está eventualmente sustituido con un grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 15 átomos de carbono o benzoílo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o fluoracilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un anillo de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
y los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 4 veces de forma igual o distinta, eventualmente también geminal, con flúor, hidroxilo, trifluorometilo, carboxilo, azido, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono, que a su vez está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoílo, metoxi, oxiacetilo y/o fenilo, que puede estar sustituido a su vez con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 4 veces de forma igual o distinta, también geminal, con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están sustituidos con flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o eventualmente con un resto de fórmulas
17
en las que
c significa el número 1, 2, 3 ó 4,
d significa el número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o fenilo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro o bromo,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos con un resto unido en forma de espiro de fórmulas
18
en las que
W significa un átomo de oxígeno o azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de 2 a 6 miembros,
e significa el número 1, 2, 3, 4 ó 5,
f significa el número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
19
en la que
W tiene el significado dado anteriormente,
g significa el número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
y sus sales y N-óxidos, con la excepción de 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenil-5(6H)-quinolona.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula (I) en la que
A representa 4-fluorofenilo.
Igualmente compuestos tales en que
E representa isopropilo o ciclopentilo.
Además se han encontrado procedimientos para la preparación de compuestos según la invención de fórmula general (I), caracterizados porque
[A] se sintetiza el sustituyente D en disolventes inertes, en el caso de que D \neq arilo, en compuestos de fórmula general (II)
20
en la que
A, E, R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente,
con reactivos organometálicos del tipo de una reacción de Grignard, Wittig o Li orgánico,
o en el caso de que D represente un resto de fórmula R^{9}-T-V-X, en la que V significa un átomo de oxígeno,
[B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (III)
21
en la que
A, E, X, R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula general (IV)
(IV),R^{9} --- T --- Z
en la que
R^{9} y T tienen el significado dado anteriormente
y
Z representa halógeno, preferiblemente cloro o bromo,
en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base y/o coadyuvante,
o bien
[C] se transforman compuestos de fórmula general (III) en primer lugar mediante reacción con compuestos de fórmula general (V)
(V),R^{35} --- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Cl
en la que
R^{35} representa alquilo de cadena lineal de hasta 4 átomos de carbono,
en los compuestos de fórmula general (VI)
22
en la que
A, E, X, R^{1}, R^{2} y R^{35} tienen los significados dados anteriormente,
y a continuación se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (VII)
(VII),R^{9} --- T --- V --- H
en la que
R^{9}, T y V tienen el significado dado anteriormente,
y eventualmente se escinden los grupos protectores,
o
[D] en el caso de compuestos de fórmula general (Ia)
23
en la que
A y R^{6} tienen el significado dado anteriormente,
R^{36} y R^{37} son iguales o distintos y
representan trifluorometilo, halógeno, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi respectivamente de 3 a 7 átomos de carbono, o
representan alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o representan alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, o
representan fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que están eventualmente sustituidos a su vez con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro, o
R^{36} y R^{37} representan uno de los restos unidos en forma espiro citados anteriormente de fórmulas
24
en las que
W, Y, Y', R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, e, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} tienen el significado dado anteriormente;
se oxidan compuestos de fórmula general (VIII)
25
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
en primer lugar hasta compuestos de fórmula general (IX)
26
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
se hacen reaccionar estos en la siguiente etapa mediante una reducción asimétrica hasta los compuestos de fórmula general (X)
27
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
se transforman entonces estos mediante la introducción de un grupo protector de hidroxi en los compuestos de fórmula general (XI)
28
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
y
R^{38} representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR^{39}R^{40}R^{41},
en la que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o distintos y significan alquilo C_{1}-C_{4},
a partir de estos se preparan en una etapa posterior mediante reducción estereoselectiva los compuestos de fórmula general (XII)
29
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
y a continuación se preparan mediante introducción del sustituyente fluoro con reactivos fluorantes, como por ejemplo DAST y derivados de SF_{4}, los compuestos de fórmula general (XIII)
30
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
y a continuación se escinde el grupo protector de hidroxi mediante procedimientos convencionales,
y eventualmente los sustituyentes citados como D, E y/o R^{1} y R^{2} se varían o introducen mediante procedimientos convencionales.
Los procedimientos según la invención pueden ilustrarse por ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
31
32
33
Como disolventes para todos los procedimientos son adecuados éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es igualmente posible utilizar mezclas de los citados disolventes. Se prefiere el diclorometano.
Como bases se tienen en cuenta para las etapas individuales los compuestos básicos fuertes convencionales. A estos pertenecen preferiblemente compuestos organolíticos como por ejemplo N-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio o fenil litio, o amiduros como por ejemplo diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio, o hexametilsililamiduro de litio o hidruros alcalinos como hidruro de sodio o hidruro de potasio. Se prefiere utilizar especialmente N-butil litio, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio.
Para los procedimientos [B] y [C] son adecuadas además las bases inorgánicas convencionales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio. Se prefiere utilizar especialmente hidruro de sodio o hidróxido de potasio.
Como reactivos organometálicos son adecuados por ejemplo sistemas como Mg/trifluoruro de bromobenceno y p-trifluorometilfenil litio.
Las reducciones se llevan a cabo en general con agentes de reducción, preferiblemente con aquellos que son adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxi. Es especialmente adecuado a este respecto la reducción con hidruros metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, eventualmente en presencia de un trialquilborano. Se prefiere llevar a cabo la reducción con hidruros metálicos complejos como por ejemplo boronato de litio, boronato de sodio, boronato de potasio, boronato de cinc, trialquilhidruroboronato de litio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. Se prefiere muy especialmente llevar a cabo la reducción con hidruro de diisobutilaluminio y borohidruro de sodio.
El agente de reducción se utiliza en general en una cantidad de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 4 mol referida a 1 mol de los compuestos a reducir.
La reducción se desarrolla en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC a 0ºC en el caso de DIBAH, de 0ºC a temperatura ambiente en el caso de NaBH_{4}, de forma especialmente preferida a -78ºC, dependiendo respectivamente de la elección del agente de reducción así como del disolvente.
La reducción se desarrolla en general a presión normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
La hidrogenación se realiza mediante procedimientos convencionales con hidrógeno en presencia de catalizadores metales nobles, como por ejemplo Pd/C, Pt/C o níquel Raney en uno de los disolventes anteriormente citados, preferiblemente en alcoholes como por ejemplo metanol, etanol o propanol, en un intervalo de temperatura de -20ºC a +100ºC, preferiblemente de 0ºC a +50ºC, a presión normal o sobrepresión.
Se prefiere llevar a cabo el procedimiento en el caso [A] en primer lugar con compuestos de fórmula general (II) en la que el carbociclo R^{1}/R^{2}, está sustituido en primer lugar sólo con un grupo -OSiR^{I}R^{II}R^{III}, en la que R^{I}, R^{II} y R^{III} son iguales o distintos y significan fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono, y después de la escisión del grupo protector, se introduce el sustituyente dado anteriormente como R^{19}/R^{20} según procedimientos convencionales.
La escisión del grupo protector se realiza en general en uno de los alcoholes anteriormente citados y THF, preferiblemente metanol/THF en presencia de ácido clorhídrico en un intervalo de temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente y a presión normal. En casos especiales, se prefiere la escisión del grupo protector con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF.
El grupo protector de hidroxi en el marco de las definiciones dadas anteriormente representa en general un grupo protector del grupo de: trimetilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, terc-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, metoxietoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4-metoxibenzoílo. Se prefieren tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo. Se prefiere especialmente terc-butildimetilsililo.
Como disolvente para las etapas individuales son adecuados éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, diisopropiléter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados.
Como agentes de oxidación para la preparación de compuestos de fórmula general (IX) son adecuados por ejemplo ácido nítrico, nitrato de cerio (IV) y amonio, 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona, clorocromato de piridinio (PCC), clorocromato de piridinio sobre óxido de aluminio básico, tetróxido de osmio y dióxido de manganeso. Se prefieren dióxido de manganeso y ácido nítrico.
La oxidación se realiza en uno de los hidrocarburos clorados anteriormente citados y agua. Se prefieren diclorometano y agua.
El agente de oxidación se utiliza en una cantidad de 1 mol a 10 mol, preferiblemente de 2 mol a 5 mol, referida a 1 mol de los compuestos de fórmula general (VIII).
La oxidación se desarrolla en general a una temperatura de -50ºC a +100ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
La oxidación se desarrolla en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo la oxidación a presión elevada o reducida.
La reducción asimétrica a los compuestos de fórmula general (X) se realiza en general en uno de los éteres anteriormente citados o tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano y tolueno.
La reducción se realiza en general con 1R,2S-aminoindanol enantioméricamente puro y complejos de borano como BH_{3} x THF, BH_{3} x DMS y BH_{3} x (C_{2}H_{5})_{2}NC_{6}H_{5}. Se prefiere el sistema boranodietilanilina / 1R,2S-aminoindanol.
El agente de reducción se utiliza en general en una cantidad de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 4 mol, referida a 1 mol de los compuestos a reducir.
La reducción se desarrolla en general a una temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC.
La reducción se desarrolla en general a presión normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
La introducción del grupo protector de hidroxi se realiza en uno de los hidrocarburos anteriormente citados, dimetilformamida o THF, preferiblemente en tolueno en presencia de lutidina en un intervalo de temperatura de -20ºC a +50ºC, preferiblemente de -5ºC a temperatura ambiente y presión normal.
Los reactivos para la introducción del grupo protector sililo son en general cloruro de terc-butildimetilsililo o metanosulfonato de terc-butildimetilsililo. Se prefiere el metanosulfonato de terc-butildimetilsililo.
La reducción a los compuestos de fórmula general (XI) se desarrolla en uno de los hidrocarburos anteriormente citados, preferiblemente tolueno.
La reducción para la preparación de los compuestos de fórmula general (XII) se lleva a cabo en general con agentes de reducción convencionales, preferiblemente con aquellos que son adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxi. Es especialmente adecuada a este respecto la reducción con hidruros metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, eventualmente en presencia de un trialquilborano. Se prefiere la reducción con hidruros metálicos complejos como por ejemplo boronato de litio, boronato de sodio, boronato de potasio, boronato de cinc, trialquilhidruroboronato de litio, hidruro de diisobutilaluminio, bis-(2-metoxietoxi)dihidroaluminato de sodio o hidruro de litio y aluminio. Se prefiere muy especialmente llevar a cabo la reducción con bis-(2-metoxietoxi)dihidroaluminato de sodio.
El agente de reducción se utiliza en general en una cantidad de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 3 mol, referida a 1 mol de los compuestos a reducir.
La reducción se desarrolla en general en un intervalo de temperatura de -20ºC a +110ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
La reducción se desarrolla en general a presión normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
En la reducción a los compuestos de fórmula general (XII), permanecen en las aguas madre restos minoritarios del diastereoisómero incorrecto. Estos restos pueden reoxidarse con agentes de oxidación comunes, como por ejemplo clorocromato de piridinio (PPC) o dióxido de manganeso, especialmente con dióxido de manganeso activado, a (XI) protegido, y por tanto se añaden al ciclo de síntesis sin pérdida de rendimiento.
La introducción del sustituyente flúor se realiza en general en uno de los hidrocarburos anteriormente citados o cloruro de metileno, preferiblemente en tolueno y en atmósfera de gas de protección.
Como derivados de SF_{4} se preparan en general trifluoruro de dietilaminoazufre o aminas 2,2'-bisfluorosustituidas, como por ejemplo dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina.
La reacción se desarrolla en general a una temperatura de -78ºC a 100ºC, preferiblemente en el caso de trifluoruro de dimetilaminoazufre de -78ºC a TA, y en el caso de dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropamina de temperatura ambiente a 80ºC.
La escisión del grupo protector se realiza en general en uno de los alcoholes anteriormente citados y THF, preferiblemente metanol/THF en presencia de ácido clorhídrico en un intervalo de temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente y presión normal. En casos especiales, la escisión del grupo protector se realiza preferiblemente con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF a temperatura ambiente.
Como derivatizaciones se citan por ejemplo los siguientes tipos de reacciones:
Oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, halogenaciones, reacciones de Wittig/Grignard y amidaciones/sulfa-
midaciones.
Como bases se tienen en cuenta para las etapas individuales los compuestos fuertemente básicos. A estos pertenecen preferiblemente compuestos organolíticos como por ejemplo n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio o fenil litio, o amiduros como por ejemplo diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o amiduro de potasio o hexametilsililamida de litio o hidruros alcalinos como hidruro de sodio o hidruro de potasio. Se prefiere especialmente utilizar N-butil litio, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio.
Como bases son adecuadas además las bases inorgánicas convencionales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio. Se prefieren utilizar especialmente hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Como disolventes son adecuados también para las etapas de reacción individuales alcoholes como metanol, etanol, propanol, butanol o terc-butanol. Se prefiere terc-butanol.
Eventualmente es necesario llevar a cabo una etapa de reacción en atmósfera de gas protector.
Las halogenaciones se realizan en general en uno de los hidrocarburos clorados anteriormente citados, prefiriéndose el cloruro de metileno.
Como agentes de halogenación son adecuados por ejemplo trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), trifluoruro de morfolinazufre o SOCl_{2}.
La halogenación se desarrolla en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC a 0ºC, dependiendo respectivamente de la elección el agente de halogenación así como del disolvente.
La halogenación se desarrolla en general a presión normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y (III) son nuevos y pueden prepararse
mediante reacción de los compuestos de fórmula general (XIV)
34
en la que
E tiene el significado dado anteriormente
y
R^{42} representa alcoxi (C_{1}-C_{4})carbonilo o arilo (D = arilo),
con aldehídos de fórmula general (XV)
(XV),A --- CHO
en la que
A tiene el significado dado anteriormente,
y compuestos de fórmula general (XVI)
35
en la que
R^{43} y R^{44} comprenden, con inclusión de un grupo carbonilo, el campo de significados dado anteriormente para R^{1} y R^{2},
se preparan los compuestos de fórmula general (XVII)
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A, E, R^{42}, R^{43} y R^{44} tienen el significado dado anteriormente,
y en el caso de compuestos de fórmula general (III), se añade una reducción como se ha descrito anteriormente, hasta la función hidroximetilo,
y en una última etapa se transforma el grupo alcoxicarbonilo (R^{42}) mediante una secuencia de reducción-oxidación en un grupo aldehído.
Como disolventes son adecuados para la oxidación éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere el cloruro de metileno.
Como agentes de oxidación son adecuados por ejemplo nitrato de cerio (IV) y amonio, 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona, clorocromato de piridinio (PCC), clorocromato de piridinio sobre óxido de aluminio básico, tetróxido de osmio y dióxido de manganeso. Se prefieren complejo de trióxido de azufre-piridina en DMSO/cloruro de metileno y clorocromato de piridinio sobre óxido de aluminio básico.
El agente de oxidación se utiliza en una cantidad de 1 mol a 10 mol, preferiblemente de 2 mol a 5 mol, referida a 1 mol de los compuestos de fórmula general (XVII).
La oxidación se desarrolla en general en un intervalo de temperatura de -50ºC a +100ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
La oxidación se desarrolla en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo la oxidación a presión elevada o reducida.
Los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VII), (XIV), (XV) y (XVI) son conocidos por sí mismos o preparables mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) y (XV) son parcialmente conocidos o nuevos y pueden prepararse entonces como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (IX) y (X) son nuevos como especies y pueden prepararse como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (VIII) son nuevos y pueden prepararse haciendo reaccionar
compuestos de fórmulas generales (XVa), (XVIII) y (XIX)
37
en las que
A, E, R^{6}, R^{36} y R^{37} tienen el significado dado anteriormente,
con un ácido.
Como disolventes para la preparación de compuestos de fórmula general (VIII) son adecuados los éteres o alcoholes anteriormente citados. Se prefiere el diisopropiléter.
Como ácidos para la preparación de compuestos de fórmula general (VIII), son adecuados en general ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido oxálico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido fumárico y ácido trifluoroacético. Se prefiere el ácido trifluoroacético.
El ácido se utiliza en general en una cantidad de 0,1 mol a 5 mol, preferiblemente 1 mol, referido a 1 mol de los compuestos de fórmula general (XIX).
La reacción se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
La reacción se realiza en general a la temperatura de reflujo del correspondiente disolvente.
Los compuestos de fórmula general (XV) y (XIX) son conocidos por sí mismos o preparables mediante procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula general (XVIII) son nuevos y pueden prepararse preparando en primer lugar mediante reacción de los compuestos de fórmula general (XX)
(XX)E --- CO_{2} --- R^{45}
en la que
E tiene el significado dado anteriormente
y
R^{45} representa alquilo C_{1}-C_{4},
con compuestos de fórmula general (XXI)
38
en la que
R^{6} tiene el significado dado anteriormente,
en un disolvente en presencia de 18-corona-6-éter, los compuestos de fórmula general (XXII)
39
en la que
R^{6} y E tienen el significado dado anteriormente,
y a continuación se hacen reaccionar con acetato de amonio en disolventes inertes.
Como disolventes para la primera etapa del procedimiento son adecuados los éteres e hidrocarburos anteriormente citados, siendo preferido el tetrahidrofurano.
Como disolventes para la reacción con los compuestos de fórmula general (XXII) son adecuados alcoholes, como por ejemplo metanol, etanol, propanol o isopropanol. Se prefiere etanol.
Todas las etapas del procedimiento se realizan a la temperatura de reflujo respectiva del correspondiente disolvente y a presión normal.
Los compuestos de fórmulas generales (XX) y (XXI) son parcialmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula general (XXII) son parcialmente nuevos como especie y pueden prepararse como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos según la invención de fórmulas generales (I) y (Ia) tienen un espectro de actividad farmacológica no previsible.
Los compuestos según la invención de fórmulas generales (I) y (Ia) poseen propiedades farmacológicas valiosas, superiores en comparación con el estado de la técnica, especialmente son inhibidores de alta actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) y estimulan el transporte de colesterol inverso. Los principios activos según la invención efectúan una reducción del nivel de colesterol-LBD en la sangre con un aumento simultáneo del nivel del colesterol-LAD. Pueden utilizarse por tanto para el tratamiento y la prevención de hipolipoproteinemia, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias o arteriosclerosis.
La actividad farmacológica de las sustancias según la invención se determinó con el siguiente ensayo:
Ensayo de inhibición de CETP Obtención de CETP
La CETP se obtiene a partir de plasma humano mediante centrifugación diferencial y cromatografía en columna en forma parcialmente purificada y se utiliza para ensayo. Para ello, se ajusta plasma humano con NaBr a una densidad de 1,21 g por mol y se centrifuga durante 18 h a 50.000 rpm a 4ºC. La fracción de sedimento (d > 1,21 g/ml) se aplica a una columna de Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Co. Pharmacia), se lava con NaCl 0,15 M/TrisHCl 0,001 m, pH 7,4, y a continuación se eluye con agua destilada. Las fracciones con actividad CETP se reúnen, se dializan frente a acetato de Na 50 mM, pH 4,5, y se aplican a una columna CM-Sepharose® (Co. Pharmacia). Con un gradiente lineal (NaCl 0-1 M) se eluye a continuación. Las fracciones de CETP reunidas se dializan frente a TrisHCl 10 mM, pH 7,4, y a continuación se purifican de nuevo mediante cromatografía con una columna Mono Q® (Co. Pharmacia).
Obtención de LAD marcada radiactivamente
Se ajustan 50 ml de plasma-EDTA humano reciente con NaBr a una densidad de 1,12 y se centrifuga a 4ºC en un rotor T y 65 durante 18 h a 50.000 rpm. La fase superior se utiliza para la obtención de LBD fría. La fase inferior se dializa frente a 3 x 4 l de tampón PDB (Tris/HCl 10 mM, pH 7,4, NaCl 0,15 mM, EDTA 1 mM, NaN_{3} al 0,02%). Se añaden a continuación 20 \mul de ^{3}H-colesterol (Dupont NET-725; 1 \muCi/\mul disuelto en etanol) por 10 ml de volumen retenido y se incuba durante 72 h a 37ºC en atmósfera de N_{2}.
La preparación se ajusta después con NaBr a una densidad de 1,21 y se centrifuga en un rotor T y 65 durante 18 h a 50.000 rpm a 20ºC. Se obtiene la fase superior y se purifican las fracciones de lipoproteína mediante centrifugación en gradiente. Para ello, se ajusta la fracción de lipoproteína marcada aislada con NaBr a una densidad de 1,26. Se recubren cada 4 ml de esta solución en tubos de centrífuga (rotor SW-40) con 4 ml de una solución de densidad 1,21, así como 4,5 ml de una solución a 1,063 (soluciones de densidad con tampón PDB y NaBr), y a continuación se centrifuga durante 24 h a 38.000 rpm y 20ºC en un rotor SW 40. La capa que se encuentra entre las densidades 1,063 y 1,21 que contiene LAD marcada se dializa frente a 3 x 100 volúmenes de tampón PDB a 4ºC.
El retenido contiene ^{3}H-CE-LAD marcado radiactivo que se ajusta aproximadamente a 5 x 10^{6} cpm por ml para ensayo.
Ensayo CETP
Para el ensayo de la actividad CETP se mide la transferencia de ^{3}H-éster de colesterol de lipoproteínas de AD humanas a lipoproteínas de BD biotiniladas.
La reacción se termina mediante la adición de perlas de estreptavidina-SPA® (Co. Amersham) y la radiactividad transferida se determina directamente en un contador de centelleo líquido.
En la preparación de ensayo, se incuban durante 18 h a 37ºC 10 \mul de LAD-^{3}H-éster de colesterol (\sim 50.000 cpm) con 10 \mul de biotina-LBD (Co. Amersham) en Hepes 50 mM / NaCl 0,15 M / seroalbúmina bovina al 0,1% / NaN_{3} al 0,05%, pH 7,4 con 10 \mul de CETP (1 mg/ml) y 3 \mul de solución de la sustancia a ensayar (disuelta en 10% de DMSO / 1% de RSA). A continuación, se añaden 200 \mul de solución de perlas de estreptavidina-SPA (TRKQ 7005), se incuba de nuevo 1 h con agitación y a continuación se mide en un contador de centelleo. Como controles sirven las correspondientes incubaciones con 10 \mul de tampón, 10 \mul de CETP a 4ºC, así como 10 \mul de CETP a 37ºC.
La actividad transferida en las preparaciones control con CETP a 37ºC se valora como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que se reduce esta transferencia a la mitad se da como el valor de CI_{50}.
En la siguiente tabla A se dan los valores de CI_{50} (mol/l) para inhibidores de CETP:
TABLA A
Nº ejemplo Valor de CI_{50} (mol/l)
76 6 x 10^{-9}
90 6 x 10^{-8}
195 7,5 x 10^{-7}
237 8 x 10^{-7}
244 6 x 10^{-8}
Actividad ex-vivo de los compuestos según la invención
Se anestesian hámsteres sirios dorados criados en la empresa después de 24 horas de ayuno (0,8 mg/kg de atropina, 0,8 mg/kg de Ketavet® s.c., 30 minutos después 50 mg/kg de Nembutal i.p.). A continuación, se libera la vena yugular y se canula. La sustancia de ensayo se disuelve en un disolvente adecuado (generalmente solución placebo de Adalat: 60 g de glicerina, 100 ml de H_{2}O y hasta 1000 ml con PEG-400) y los animales se administran mediante un catéter de PE introducido en la vena yugular. Los animales control reciben el mismo volumen de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación, se liga la vena y se cierra la herida.
La administración de las sustancias de ensayo puede realizarse también por vía oral, administrando por vía oral las sustancias disueltas en DMSO y suspendidas en 0,5% de tilosa mediante una sonda esofágica. Los animales control reciben un volumen idéntico de disolvente sin sustancia de ensayo.
Después de diferentes puntos temporales, hasta 24 horas después de la administración, se toma sangre a los animales mediante punción del plexo venoso retroorbital (aproximadamente 250 \mul). Mediante incubación a 4ºC durante una noche se termina la coagulación, a continuación se centrifuga durante 10 minutos a 6000 x g. En el suero así obtenido se determina la actividad CETP mediante el ensayo CETP modificado. Se mide como para el ensayo CETP anteriormente descrito la transferencia de ^{3}H-éster de colesterol de lipoproteínas de AD a lipoproteínas de BD biotiniladas.
La reacción se termina mediante la adición de perlas de estreptavidina-SPA® (Co. Amersham) y la radiactividad transferida se determina directamente en un contador de centelleo líquido.
La preparación de ensayo se lleva a cabo como se ha descrito en el "ensayo CETP". Solamente se sustituyen los 10 \mul de CETP para el ensayo de suero por 10 \mul de la correspondiente muestra de suero. Como controles sirven incubaciones correspondientes con sueros de animales no tratados.
La actividad transferida en las preparaciones control con sueros control se valora como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que se reduce esta transferencia a la mitad, se da como valor de DE_{50}.
TABLA B Valores de DE_{50} para la actividad ex-vivo
Nº ejemplo DE_{50} % de inhibición a 30 mg/kg
115 < 30 mg/kg 61,9
117 < 30 mg/kg 86,0
170 < 30 mg/kg 60,1
181 > 30 mg/kg 46,4
184 < 30 mg/kg 53,5
Actividad in vivo de los compuestos según la invención
En el ensayo para la determinación de la actividad oral sobre lipoproteínas y triglicéridos, se administra a hámsteres sirios dorados criados en la empresa sustancia de ensayo disuelta en DMSO y suspendida en 0,5% de tilosa mediante una sonda esofágica. Para la determinación de la actividad CETP, se toma sangre antes del inicio del ensayo mediante punción retroorbital (aproximadamente 250 \mul). A continuación, se administran las sustancias de ensayo por vía oral mediante una sonda esofágica. Los animales control reciben un volumen idéntico de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación, se separa a los animales del alimento y en diferentes puntos temporales, hasta 24 horas después de la administración de sustancia, se toma sangre mediante punción del plexo venoso retroorbital. Mediante incubación a 4ºC durante una noche se termina la coagulación, a continuación se centrifuga durante 10 minutos a 6000 x g. En el suero así obtenido, se determina el contenido de colesterol y triglicéridos con ayuda de ensayos enzimáticos comercialmente obtenibles modificados (colesterol enzimático 14366 de Merck, triglicéridos 14364 de Merck). El suero se diluye de forma adecuada con solución salina fisiológica.
Se mezclan 100 \mul de dilución de suero con 100 \mul de sustancia de ensayo en placas de cultivo de 96 pocillos y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se determina la densidad óptica a una longitud de onda de 492 nm con un dispositivo lector automático de placas de cultivo. La concentración de triglicérido o colesterol contenida en las muestras se determina con ayuda de una curva patrón medida paralelamente.
La determinación del contenido de colesterol-LAD se lleva a cabo mediante precipitación de las lipoproteínas que contienen ApoB mediante una mezcla de reactivos (reactivo de colesterol LAD Sigma 352-4) según las instrucciones del fabricante.
TABLA C Aumento del nivel de LAD en ensayos in vivo
Nº ejemplo Dosis (mg/kg) Aumento del % de LAD
76 2 x 3 + 15,81
91 2 x 3 + 12,58
209 2 x 3 + 25,94
211 2 x 3 + 7,54
237 2 x 3 + 21,03
Actividad in vivo sobre ratones hCETP transgénicos
Se administró a ratones transgénicos de crianza propia (Dinchuck, Hart, González, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995, 1295, 301) las sustancias a ensayar en el alimento. Antes del inicio del ensayo se tomó sangre retroorbital a los ratones para determinar el colesterol y triglicéridos en suero. El suero se obtuvo como se ha descrito anteriormente para hámster mediante incubación a 4ºC durante una noche y posterior centrifugación a 6000 x g. Después de una semana, se tomó sangre de nuevo a los ratones para determinar lipoproteínas y triglicéridos. El cambio de los parámetros medidos se expresa como cambio porcentual frente al valor de partida.
TABLA D
Nº ejemplo LAD LBD Triglicéridos
76 (400 ppm) + 31,25% - 15,3% - 11,7%
La invención se refiere además a la combinación de cicloalcanopiridinas de fórmulas generales (I) y (Ia) con un inhibidor de glucosidasa y/o amilasa para el tratamiento de hiperlipidemias familiares, de obesidad (adiposidad) y de diabetes mellitus. Los inhibidores de glucosidasa y/o amilasa en el marco de la invención son por ejemplo acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiliglitato, MDL-25637, camiglibosa (MDL-73945), tendamistato, AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina.
Se prefiere la combinación de acarbosa, miglitol, emiglitato o voglibosa con uno de los compuestos según la invención anteriormente citados de fórmulas generales (I) y (Ia).
Además, pueden combinarse los compuestos según la invención en combinación con vastatinas reductoras del nivel de colesterol o principios reductores del nivel de ApoB para tratar dislipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias.
Las combinaciones citadas son utilizables también para prevención primaria o secundaria de enfermedades cardiacas coronarias (por ejemplo infarto de miocardio).
Las vastatinas en el marco de la invención son por ejemplo lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Los agentes reductores del nivel de ApoB son por ejemplo inhibidores de MTP.
Se prefiere la combinación de cerivastatina o inhibidores de ApoB con uno de los compuestos según la invención anteriormente citados de fórmulas generales (I) y (Ia).
Los nuevos principios activos pueden transformarse de forma conocida en formulaciones convencionales, como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones utilizando vehículos o disolventes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. A este respecto debe presentarse el compuesto terapéuticamente activo respectivamente a una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en una cantidad que sea suficiente para alcanzar el intervalo de dosificación dado.
Las formulaciones se preparan por ejemplo mediante dilución del principio activo con disolventes y/o vehículos, eventualmente utilizando agentes emulsionantes y/o agentes de dispersión pudiendo utilizarse, por ejemplo en el caso de uso de agua como agente de dilución, eventualmente disolventes orgánicos como disolvente coadyuvante.
La administración se realiza de forma convencional por vía intravenosa, oral, parenteral o perlingual, especialmente oral.
Para el caso de uso parenteral, pueden utilizarse soluciones del principio activo que utilizan materiales vehículo líquidos adecuados.
En general, ha mostrado ser ventajoso administrar en administración intravenosa cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces, y en administración oral, la dosificación es de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades citadas, por supuesto dependiendo del peso corporal o del tipo de modo de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, de su tipo de formulación y del punto temporal o intervalo en el que se realiza su administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos el límite superior citado debe superarse. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales durante el día.
Abreviaturas utilizadas
Cy = ciclohexano
AcOEt = acetato de etilo
PE = éter de petróleo
THF = tetrahidrofurano
DAST = trifluoruro de dimetilaminoazufre
PTS = ácido para-toluenosulfónico
PDC = dicromato de piridinio
PE/AcOEt = éter de petróleo/acetato de etilo
Tol = tolueno
Compuestos de partida Ejemplo I Éster metílico del ácido 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboxílico
40
Se calientan a reflujo 50,14 g (0,404 mol) de p-fluorobenzaldehído, 45,3 g (0,404 mol) de 1,3-ciclohexanodiona y 57,89 g (0,404 mol) de éster metílico del ácido 3-amino-4-metilpent-2-enoico en 1000 ml de etanol durante 60 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra hasta sequedad. El residuo se disuelve en 500 ml de tolueno en caliente, se mezcla con refrigeración con 1 l de éter de petróleo y se separa por filtración con succión el producto cristalizado.
Rendimiento: 100,8 g (72,6% d.t.)
R_{f} = 0,15 (tolueno/AcOEt 8:1)
Ejemplo II Éster metílico del ácido 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxílico 
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41
Se añaden 30,44 g (0,1341 mol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) a una solución de 46,04 g (0,1341 mol) del compuesto del ejemplo I en 645 g de diclorometano p.a., y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, se separa por filtración con succión mediante 500 ml de gel de sílice, se lava después con 700 ml de diclorometano y el filtrado purificado se concentra hasta sequedad.
Rendimiento: 24,2 g (52,87% d.t.)
R_{f} = 0,54 (tolueno/AcOEt 8:2)
Ejemplo III Éster metílico del ácido 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxílico
42
Se disuelven 70,64 g (0,207 mol) del compuesto del ejemplo II en atmósfera de argón en 706 g de tolueno p.a., se enfría a -78ºC y se añaden gota a gota 228 ml (0,228 mol, 1,1 eq.) de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H, 1,0 M en tolueno) durante 20 min. Después de 5 min de agitación a -78ºC, se añaden otros 35 ml (0,15 eq.) de DIBAL-H y se agita durante 10 min. Después, se añaden gota a gota a -78ºC 500 ml de solución de tartrato de potasio y sodio al 20%, aumentando la temperatura lentamente a 20ºC. Después de 1 hora de tiempo de agitación posterior, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía con 1000 ml de gel de sílice 60 con tolueno y mezclas de tolueno-AcOEt (9:1, 8:2). Las fracciones con el compuesto deseado se reúnen, se concentran hasta 100 ml y se mezclan con éter de petróleo. El cristalizado precipitado se separa por filtración con succión y se seca a alto vacío durante una noche.
Rendimiento: 1ª fracción: 61,69 g (86,8% d.t.)
Rendimiento: 2ª fracción: 6,34 g (8,9% d.t.).
R_{f} = 0,14 (tolueno/AcOEt 9:1).
Ejemplo IV Éster metílico del ácido 5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carboxílico 
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43 
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Se disuelven 68,0 g (0,198 mol) del compuesto del ejemplo III en 340 g de DMF p.a. y se mezclan consecutivamente con 59,69 g (0,396 mol, 2 eq.) de cloruro de terc-butildimetilsililo, 48,54 g (0,713 mol, 3,6 eq.) de imidazol y 0,484 g (0,00396 mol, 0,02 eq.) de N-dimetilaminopiridina. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre 800 ml de solución de cloruro de amonio y 400 ml de acetato de etilo y se ajusta con ácido clorhídrico 6 M a un valor de pH de 5 a 6. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo, disuelto en tolueno, se transfiere a 1800 ml de gel de sílice, y se eluye primero con tolueno y después con tolueno/AcOEt (9:1). Después de la concentración del eluído, se obtiene un producto blanco cristalino.
Rendimiento: 87,5 g (96,7% d.t.)
R_{f} = 0,68 (tolueno/AcOEt 9:1).
Ejemplo V 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
44
Se disuelven 87,4 g (0,191 mol) del compuesto del ejemplo IV en 500 g de tolueno p.a. y se enfría a -78ºC en atmósfera de argón. Se añaden gota a gota 690 ml (0,690 mol, 3,61 eq.) de DIBAL-H (1,0 M en tolueno) durante 1 hora, y después se agita otras 1,5 h a -78ºC. Se añaden cuidadosamente a la solución enfriada a -78ºC 30 ml de solución de tartrato de potasio y sodio y se agita durante 30 min a -78ºC. Después, se deja calentar la preparación hasta temperatura ambiente, se añaden con agitación 400 ml de solución de tartrato de potasio y sodio y se diluye con acetato de etilo. Para terminar se añaden otros 1,2 l de solución de tartrato de potasio y sodio, formándose progresivamente dos soluciones casi transparentes. Las fases orgánicas se separan, la acuosa se extrae otras dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo semisólido se disuelve en 400 ml de tolueno, se transfiere a 1100 ml de gel de sílice 60 que se había acondicionado antes con tolueno, y se eluye consecutivamente con tolueno, tolueno/AcOEt (9:1). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentran y se mezcla el aceite reciclado con éter de petróleo, precipitando una pasta cristalina.
Rendimiento: 75,52 g (92,0% d.t.).
R_{f} = 0,28 (tolueno/AcOEt 9:1)
Ejemplo VI 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbaldehído
45
Se añaden 31,8 g (0,312 mol, 2 eq.) de óxido de aluminio neutro y 67,3 g (0,132 mol, 2 eq.) de clorocromato de piridinio (PCC) a una solución de 67,1 g (0,156 mol) del compuesto del ejemplo V en 671 g de diclorometano y se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se transfiere a 1100 ml de gel de sílice 60 (seco) y después se eluye primero con tolueno y después con acetato de etilo/metanol (9:1). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentran, el material precipitado se separa por filtración con succión y se lava con un poco de tolueno. El material obtenido se disuelve a continuación en 100 ml de tolueno, se aplica a 250 ml de gel de sílice 60 y se eluye con tolueno, tolueno/AcOEt (9:1). El eluído se concentra y el aceite resultante se cristaliza con éter de petróleo.
Rendimiento: 1ª fracción: 28,8 g (43,1% d.t.)
Rendimiento: 2ª fracción: 10,05 g (15,1% d.t.)
R_{f} = 0,72 (tolueno/AcOEt 9:1)
Ejemplo VII 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[hidroxi-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (mezcla día A/día B) 
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46 
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Se disponen 341 mg (14,03 mmol, 6 eq.) de virutas de magnesio en 30 ml de THF p.a., se calienta a reflujo en atmósfera de argón y se añaden gota a gota 1,052 g (4,676 mmol, 2 eq.) de trifluoruro de 4-bromobenceno puro mediante inyección. Se calienta a reflujo durante 45 min, después se enfría a temperatura ambiente (reactivo de Grignard). Se disuelven 1,0 g (2,338 mmol) del compuesto del ejemplo VI en 20 ml de THF p.a. en atmósfera de argón a -78ºC y después se añade reactivo de Grignard con agitación. Se separa el baño frío y la preparación se agita durante 1 hora. La solución de reacción se reparte entre 200 ml de solución concentrada de cloruro de amonio y 250 ml de acetato de etilo con agitación, la fase orgánica se separa, la acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se secan a alto vacío durante una noche.
Rendimiento: 1,18 g (97,5% d.t.; mezcla día-A/día-B)
La separación de ambos pares de diastereoisómeros (día A y Día B) se realiza mediante cromatografía en 100 ml de gel de sílice 60 acondicionados con ciclohexano. La mezcla de diastereoisómeros, disueltos en 4 ml de ciclohexano, se eluye en gel de sílice 60 primero con ciclohexano y a continuación con ciclohexano/THF (9:1). Se obtienen después de la concentración de las fracciones los dos pares de diastereoisómeros.
Rendimiento: Día A: 789 mg (65,2% d.t.)
R_{f} = 0,42 (Cy/THF 9:1)
Rendimiento: Día B: 410 mg (33,9% d.t.)
R_{f} = 0,24 (Cy/THF 9:1)
Ejemplo VIII 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolina (mezcla de día A/día B)
47
Se añaden mediante inyección 0,302 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) a una solución de 876 mg (1,521 mmol) de la mezcla de diastereoisómeros A/B del ejemplo VII en 70 ml de diclorometano p.a. a -78ºC en atmósfera de argón, después se retira el baño frío y se agita otros 30 minutos. Después, se agita la solución de reacción en acetato de etilo/solución de cloruro de amonio, la fase orgánica se separa, la acuosa se extrae otras tres veces con acetato de etilo, el extracto orgánico reunido se seca con sulfato de sodio, se filtra, se concentra y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 690 mg (78,5% d.t.)
R_{f} = 0,57 (tolueno/AcOEt 9:1)
Ejemplo IX 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroqui-nolina (día A)
48
Análogamente al ejemplo VIII se hacen reaccionar 250 mg (0,436 mmol) del compuesto día A del ejemplo VII en 10 ml de diclorometano p.a. con 0,086 ml (0,654 mmol, 1,5 eq.) de DAST a -78ºC.
Rendimiento: 233 mg (92,8% d.t.)
R_{f} = 0,76 (Cy/THF 9:1).
Ejemplo X 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroqui-nolina (día B)
49
Análogamente al ejemplo VIII se hacen reaccionar 250 mg (0,436 mmol) del compuesto día B del ejemplo VII en 10 ml de diclorometano p.a. con 0,086 ml (0,654 mmol, 1,5 eq.) de DAST a -78ºC.
Rendimiento: 246 mg (98,4% d.t.)
R_{f} = 0,76 (Cy/THF 9:1).
Ejemplo XI 8-Bromo-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometil-fenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-te-trahidroquinolina
50
Se añaden en atmósfera de argón 9,3 g (52,0 mmol) de N-bromosuccinimida y 500 mg de nitrilo del ácido azoisobutírico a una solución de 18,7 g (32,5 mmol) del compuesto del ejemplo X en 500 ml de tetracloruro de carbono. Se calienta a reflujo, apareciendo a los 10 min una violenta reacción. Después de 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se separa por filtración con succión y se concentra. El producto bruto se eluye en gel de sílice 60 con Cy/AcOEt, las fracciones se concentran y se secan a alto vacío.
Rendimiento: 9,9 g (47% d.t.)
R_{f} = 0,58 (Cy/AcOEt 9:1).
Ejemplo XII 8-Butil-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)-metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina
51
Se suspenden en atmósfera de argón 179 mg de cianuro de cobre (I) (2 mmol) en 3 ml de tolueno absoluto y se separan a vacío. Después, se suspende en 2,6 ml de THF absoluto y se enfría a -65ºC. A esta temperatura se añaden gota a gota 2,5 ml de solución 1,6 M de n-butil litio (4 mmol) y se agita después durante 1 hora con un aumento simultáneo de la temperatura a -30ºC. A -65ºC se añade gota a gota a esta solución una solución de 654 mg (1 mmol) del compuesto del ejemplo XI en 2 ml de THF absoluto, y se agita durante 1 hora. Para el procesamiento, se mezcla con una mezcla de 4,5 ml de solución saturada de cloruro de amonio y 0,5 ml de solución concentrada de amoniaco, se diluye con 30 ml de agua y se extrae tres veces con 15 ml de dietiléter cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto bruto se eluye en gel de sílice (0,04-0,0063 mm) con Cy/AcOEt 98:2.
Rendimiento: 200 mg (32% d.t.)
R_{f}: 0,33 (Cy/AcOEt 98:2).
Ejemplo XIII 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6-dihidro-quinolin-5-ol
52
Se añaden gota a gota 10,9 ml de una solución 1,1 M de fluoruro de tetrabutilamonio a una solución de 1,3 g (2 mmol) de 8-bromo-5-(terc-butilsililoxi)-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en 13 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añade agitando una mezcla de 100 ml de agua y 50 ml de tolueno. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae después con tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavan hasta neutralidad con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto se eluye en gel de sílice (0,04-0,063 mm) con Cy/AcOEt 8:2, se concentra la fracción y se cristaliza el producto.
Rendimiento: 640 mg (70% d.t.)
R_{f}= 0,17 (Cy/AcOEt 8:2).
Ejemplo XIV 1-Ciclopentil-3-(4-trifluorometilfenil)propano-1,3-diona
53
Se calientan a reflujo 1,97 kg de terc-butilato de potasio, 2,26 kg de éster metílico del ácido ciclopentanocarboxílico, 1,66 kg de p-trifluorometilacetofenona y 36 g de 18-corona-6-éter en 18 l de tetrahidrofurano durante 4 horas. La inactivación de la reacción se realizó con 16 l de ácido clorhídrico al 10% a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de sal común. Después de destilar el disolvente, se destiló a vacío de bomba de aceite a 0,15 kPa. Esto dio como resultado 1,664 kg de 1-ciclopentil-3-(4-trifluorometilfenil)propano-1,3-diona en forma de un aceite que cristalizó en reposo.
Punto de ebullición: 138-145ºC/0,15 kPa.
Ejemplo XV 3-Amino-3-ciclopentil-1-(4-trifluorometilfenil)propenona
54
Se calentaron a reflujo 1622,6 g de 1-ciclopentil-3-(4-trifluorometilfenil)propano-1,3-diona y 730 g de acetato de amonio durante una noche en 4,9 l de etanol. El etanol se retiró a vacío y el residuo se suspendió en 4 l de cloruro de metileno. La solución se lavó una vez con agua y dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se secó con sulfato de sodio. Después de la destilación del cloruro de metileno, se cristalizó el residuo con 6 l de ciclohexano en caliente. Después del secado, esto dio como resultado 1018 g de cristales incoloros con una pureza de 98,6% según HPLC.
Punto de fusión: 106ºC
TLC: R_{f} = 0,2 (tolueno/acetato de etilo 4:1).
Ejemplo XVI 2-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona
55
Se calentaron a reflujo 984 g de 3-amino-3-ciclopentil-1-(4-trifluorometilfenil)propenona, 714 g de dimedón, 647,8 g de p-fluorobenzaldehído y 139,3 ml de ácido trifluoroacético en 15 l de diisopropiléter durante 5 horas. Después del enfriamiento, se separaron por filtración con succión los cristales precipitados, se lavaron con diisopropiléter y se secaron. Esto dio como resultado 843 g con una pureza según HPLC de 98,9%.
Punto de fusión: 117ºC.
TLC: R_{f} = 0,2 (tolueno/acetato de etilo 4:1).
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (mezcla día A/día B) 
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56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 10 ml de ácido clorhídrico 3 M a 680 mg (1,177 mmol) del compuesto del ejemplo VIII disueltos en 30 ml de metanol y 15 ml de THF, y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se añade agitando con 100 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio que se recubre con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, la acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez con solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se cromatografía en 50 g de gel de sílice 60 consecutivamente con tolueno y tolueno/AcOEt (8:2).
Rendimiento: 240 mg (44,2% d.t.)
R_{f} = 0,19 (tolueno/AcOEt 9:1).
Ejemplo 2 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (día A)
57
Análogamente al ejemplo 1, se agitan 223 mg (0,387 mmol) del compuesto del ejemplo IX en 9 ml de metanol y 9 ml de THF con 3 ml de ácido clorhídrico 3 M durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía del producto bruto se realiza en 40 ml de gel de sílice 60 que se equilibró primero con ciclohexano y se eluyó después con ciclohexano con adición de THF con un gradiente de 10 a 20%.
Rendimiento: 167 mg (93,3% d,t.)
R_{f} = 0,43 (Cy/THF 8:2)
Ejemplo 3 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (día B) 
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58 
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Análogamente al ejemplo 1, se agitan 236 mg (0,410 mmol) del compuesto del ejemplo X en 9 ml de metanol y 9 ml de THF con 3 ml de ácido clorhídrico 3 M durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía del producto bruto se realiza en 40 ml de gel de sílice 60, que se ha equilibrado antes con ciclohexano, con ciclohexano con adición de THF con un gradiente de 10 a 20%.
Rendimiento: 182 mg (98,9% d.t.).
R_{f} = 0,41 (Cy/THF 8:1)
Ejemplo 4 y ejemplo 5
4-(4-Fluorofenil)-3-[(fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol (enantiómero I y II)
59
Se disuelven 82 mg del compuesto día B del ejemplo 3 en una mezcla de 8 ml de n-heptano y 2-propanol (9:1) y se separan en una columna preparativa de HPLC (250 x 20 mm, rellena con Chiralcel OD; 20 \muM). Como agente de elución se utiliza una mezcla de n-heptano (LiChrosolv) y 2-propanol p.a. (98:2). A una temperatura de 40ºC, un tiempo de desarrollo de 30 min y un flujo de 7,0 ml/min, se realizan en total 20 inyecciones de 0,4 ml cada una (detección a 230 nm). Se obtienen 9 fracciones que se diferencian según los controles de HPLC analítica en un pico anterior (enantiómero I, retención: 6,13 min) y un pico posterior (enantiómero II, retención: 8,10 min) y se aíslan. La fracción posterior (retención: 8,10 min) se recromatografía en la columna Chiracel OD mediante n-heptano/2-propanol.
Rendimiento del enantiómero I: 37 mg (45,1% d.t.)
Rendimiento del enantiómero II: 32 mg (39,6% d.t.)
HPLC analítica:
Columna: 250 x 4,6 mm (Chiralcel OD-H; 5 \mum)
Flujo: 1,0 ml/min
Fase móvil: 98% de n-heptano (LiChrosolv), 2% de 2-propanol p.a.
Temperatura: 40ºC
Volumen de aplicación: 10 \mul
Detección: 220 nm.
Ejemplo 6 8-Butil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol 
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60 
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Se agitan 180 mg (0,28 mmol) del compuesto del ejemplo XII durante 16 horas en una solución de 16,8 ml de THF y 2,8 ml de ácido clorhídrico 3 M a temperatura ambiente. Después, se mezcla con agitación en 70 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se diluye con 20 ml. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se eluye en 25 g de gel de sílice 60 con ciclohexano/acetato de etilo 9:1.
Rendimiento: 44 mg (30% d.t.)
R_{f} = 0,20 (Cy/AcOEt 9:1)
Ejemplo 7 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona
61
Se añadieron agitando en porciones con fuerte agitación 11,16 g (109,2 mmol) de dióxido de aluminio neutro y 23,54 g de clorocromato de piridinio a una solución de 16 g (36,4 mmol) del compuesto del ejemplo 2 en 655 ml de diclorometano. Después de 1 hora, se añadieron 140 g de gel de sílice 60 y se filtró con succión. El eluído se concentró y se secó.
Rendimiento: 10,5 g (70% d.t.)
R_{f} = 0,55 (Cy/AcOEt 6:4).
Ejemplo 8 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-6-(4-trifluorometilfenil)metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-5-ona
62
Se añadieron agitando en atmósfera de argón a -70ºC en 4 ml de THF absoluto 0,88 ml (1,4 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil litio en n-hexano y 0,20 ml de diisopropilamina, y se agitó durante 1 hora a -50ºC. Se añadió gota a gota a esta solución a -50ºC una solución del compuesto del ejemplo 7 (460 mg, 1 mmol) y se agitó durante 1 hora más. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 335 mg (1,4 mmol) de bromuro de trifluorometilbencilo en 1 ml de THF absoluto y se hidrolizó después de 1 hora a -50ºC con agua. Para el procesamiento, se mezcló agitando una mezcla de solución de sal común al 5% y tolueno, se separaron las fases, se extrajo después la fase acuosa y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se eluye en 90 g de gel de sílice 60 con ciclohexano/acetato de etilo 9:1.
Rendimiento: 443 mg (72% d.t.)
R_{f} = 0,23 (Cy/AcOEt 9:1)
Ejemplo 9 4-(4-Fluorofenil)-3-[fluoro-4-(trifluorometilfenil)metil]-2-isopropil-6-(4-trifluoro-metilfenil)metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-5-ol
63
Se añaden gota a gota a -70ºC 0,48 ml de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en tolueno a una solución de 100 mg (0,32 mmol) del compuesto del ejemplo 8 en 1,6 ml de tolueno. Después de 2 horas, se mezcla con 5 ml de solución de tartrato de sodio y potasio al 20% y se agita durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se eluye en gel de sílice 60 con ciclohexano/acetato de etilo 85:15.
Rendimiento: 58 mg (59% d.t.)
R_{f} = 0,23 (Cy/AcOEt 85:15).
Análogamente a las instrucciones citadas anteriormente, se prepararon los compuestos citados en las siguientes tablas:
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
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Ejemplo 367 2-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona 
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166 
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Se oxidaron 843 g de 2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona con 7021,3 g de peróxido de manganeso (activado) en 28 l de cloruro de metileno durante 1 hora a temperatura ambiente hasta piridina. Después de la separación del peróxido de manganeso y la destilación del cloruro de metileno, se cristalizó con éter de petróleo. Esto dio como resultado 618 g de cristales con una pureza de 99,3% según HPLC. De las aguas madre de la cristalización pudieron obtenerse mediante cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 4:1 otros 168 g con la misma calidad.
Punto de fusión: 186ºC.
TLC: R_{f} = 0,8 (tolueno/acetato de etilo 4:1)
Ejemplo 368 [2-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona 
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167 
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Se redujeron 625,3 g de ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-7,8-dihidro-6H-qui-
nolin-5-ona en 6 l de tetrahidrufurano con 56,4 g de 1R,2S-aminoindanol y 800 g de complejo de borano-dietilanilina de 0ºC a -5ºC. La inactivación de la reacción se realizó después de aproximadamente 20 horas con 500 ml de 1,2-etanodiol. El tetrahidrofurano se destiló, el aceite resultante se suspendió en acetato de etilo y la fase orgánica, después de lavado con ácido clorhídrico 2 N y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó y se concentró. El residuo se cristalizó en caliente con ciclohexano. Esto dio como resultado en total 574 g de cristales incoloros con una pureza de 99,4% según HPLC (e.e. 97,4%).
Punto de fusión: 114ºC.
TLC: R_{f} = 0,2 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).
Ejemplo 369 [5-(terc-Butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluoro-metilfenil)metanona
168
a) Se hicieron reaccionar 574 g de [2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona y 522 ml de lutidina disueltos en 5,4 l de tolueno de -5ºC a temperatura ambiente con una mezcla de 593,2 g de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y 1 l de tolueno durante 2,5 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se lavó. Después de la destilación del disolvente a vacío, se cristalizó el residuo con etanol. Esto dio como resultado en total 633 g de cristales incoloros con una pureza de 99,2% según HPLC (e.e. 98,7%).
Punto de fusión: 108ºC.
TLC: R_{f} = 0,8 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).
b) Se añadieron en porciones 320 mg de dióxido de manganeso (nº art. Merck 805958, precipitado al 90%, activo) a 50 mg de anti-[5-(terc-butildimetil-silaniloxi-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-i]-(4-trifluorometilfenil)metanol disuelto en 2 ml de diclorometano, y se agitó durante 7 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se aplicó directamente a una columna de gel de sílice ultrarrápido. La cromatografía con éter de petróleo/acetato de etilo 15:1 proporcionó 93 mg del producto.
TLC: R_{f} = 0,6 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).
Ejemplo 370 [5-terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)metanol
169
Se añadieron gota a gota 16,5 ml de bis-(2-metoxietoxi)dihidroaluminato de sodio (al 65% en tolueno) a 9 g de [5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)-metanona disuelta en 60 ml de tolueno. La reacción se inactivó después de 3,5 horas con metanol, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución de tartrato de potasio y sodio y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó. Después de la destilación del disolvente a vacío, se cristalizó el residuo con éter de petróleo. Esto dio como resultado en total 4,8 g de cristales incoloros con una pureza de 99,4% según HPLC (e.e. 99,0%). De las aguas madre de cristalización pudieron obtenerse mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 9:1 otros 1,8 g de la misma calidad.
Punto de fusión: 142ºC.
TLC: R_{f} = 0,5 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).
Ejemplo 371 5-(terc-Butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluoro-metilfenil)metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 
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170 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota a -5ºC 1,46 g de trifluoruro de dietilaminoazufre disueltos en 10 ml de tolueno a 3,8 g de [5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)metanol disueltos en 37,8 ml de tolueno. La reacción se inactivó después de 30 minutos con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la fase orgánica se lavó de nuevo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó. Después de la destilación del disolvente a vacío, se cristalizó el residuo con etanol. Esto dio como resultado en total 3,33 g de cristales incoloros con una pureza de 99,4% según HPLC. De las aguas madre de cristalización pudieron obtenerse mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 otros 0,26 g con la misma calidad.
Punto de fusión: 128ºC.
TLC: R_{f} = 0,8 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).
Ejemplo 372 5-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro- (4-trifluoro-metilfenil)metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina 
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171 
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Se agitaron durante 18 horas a 60ºC 2 g de [5-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)metanol y 2,14 ml de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina en atmósfera de argón en 25 ml de tolueno. El procesamiento se realizó mediante vertido en una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, separación de la fase orgánica, nueva extracción con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, secado y concentración a vacío. El residuo se cristalizó con etanol caliente y proporcionó después del secado 1,3 g de cristales incoloros con una pureza de 99,4% según HPLC. De las aguas madre de cristalización pudieron obtenerse mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 10:1 otros 0,3 g con la misma calidad.
Ejemplo 373 2-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol
172
Se agitaron durante 2 horas a 40ºC 110 g de 5-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en una mezcla de 913 ml de ácido clorhídrico 5 N, 1364 ml de metanol y 902 ml de tetrahidrofurano. El procesamiento se realizó mediante vertido en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron después de un nuevo lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la destilación del disolvente a vacío, se cristalizó el residuo con ciclohexano. Después del secado a vacío de bomba de aceite, esto dio como resultado en total 71,1 g de cristales incoloros con una pureza de 99,4% según HPLC (e.e. 99,5%). De las aguas madres de cristalización pudieron obtenerse mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 7:1 otros 10,8 g con la misma calidad.
Punto de fusión: 140ºC
TLC: R_{f} = 0,2 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1).

Claims (11)

1. Cicloalcanopiridinas de fórmula general (I)
173
en la que
A representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono que está eventualmente sustituido hasta 5 veces de forma igual o distinta con halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 7 átomos de carbono, o con un grupo de fórmula -NR^{3}R^{4},
en la que
R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
D representa arilo de 6 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente sustituido con fenilo, nitro, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi, o
representa un resto de fórmulas
174
en las que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan independientemente entre sí cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o
significan arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado o insaturado, eventualmente benzocondensado, de 5 a 7 miembros con hasta 4 heteroátomos del grupo de S, N y/o O,
estando sustituidos los ciclos, eventualmente en el caso de anillos que contienen nitrógeno también por la función N, hasta 5 veces de forma igual o distinta con halógeno, trifluorometilo, nitro, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, con acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono, con arilo o arilo sustituido con trifluorometilo respectivamente de 6 a 10 átomos de carbono, o con un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros eventualmente benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O,
y/o están sustituidos con un grupo de fórmulas -OR^{10}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12} o -NR^{13}R^{14},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} significan independientemente entre sí arilo de 6 a 10 átomos de carbono que está eventualmente sustituido a su vez hasta 2 veces de forma igual o distinta con fenilo, halógeno o con alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y tienen el significado dado anteriormente de R^{3} y R^{4},
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de fórmulas
175
R^{7} significa hidrógeno o halógeno,
y
R^{8} significa hidrógeno, halógeno, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y tienen el significado dado anteriormente de R^{3} y R^{4},
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto de fórmula = O o = NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada respectivamente de hasta 8 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida hasta 2 veces con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono,
o
T o X significan un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo -NR^{18},
en el que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o fenilo;
E representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o hidroxi, o representa fenilo que está eventualmente sustituido con halógeno o trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 7 átomos de carbono que debe estar sustituida con un grupo oxo y/o con un resto de fórmulas
176
en las que
a y b son iguales o diferentes y significan el número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, sililalquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o con fenilo o fenilo sustituido con tetrazol,
y el alquilo está eventualmente sustituido con un grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 20 átomos de carbono o benzoílo que está eventualmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o
significa fluoroacilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono y 9 átomos de flúor,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un carbociclo de 3 a 6 miembros,
y, eventualmente también de forma geminal, los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 6 veces de forma igual o distinta con trifluorometilo, hidroxi, nitrilo, halógeno, carboxilo, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi respectivamente de 3 a 7 átomos de carbono, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono o con alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que a su vez está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoílo, alcoxi, oxiacilo o carboxilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono y/o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos, también de forma geminal, hasta 5 veces de forma igual o distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están eventualmente sustituidos con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o eventualmente con un resto de fórmulas
177
en las que
c significa el número 1, 2, 3 ó 4,
d significa el número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo que eventualmente está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con halógeno, trifluorometilo, ciano, fenilo o nitro,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos con un resto unido en forma epiro de fórmulas
178
en las que
W significa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de 2 a 6 miembros,
e significa el número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
f significa el número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, halógeno o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
179
en la que
W tiene el significado dado anteriormente,
g significa el número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
R^{32} y R^{33} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de fórmula SO, SO_{2} o -NR^{34},
en la que
R^{34} significa hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
y sus sales y N-óxidos, con excepción de 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil- 4-fenil-5(6H)-quinolona.
2. Cicloalcanopiridinas de fórmula según la reivindicación 1
en la que
A representa naftilo o fenilo que están eventualmente sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono,
D representa fenilo que está opcionalmente sustituido con nitro, flúor, cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa un resto de fórmulas
180
en las que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
fenilo, naftilo, piridilo, tetrazolilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolidinilo, indolilo, morfolinilo, imidazolilo, benzotiazolilo, fenoxatin-2-ilo, benzoxazolilo, furilo, quinolilo o purin-8-ilo,
estando los ciclos eventualmente sustituidos hasta 3 veces, en el caso de anillos que contienen nitrógeno también por la función N, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, con acilo, alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono, triazolilo, tetrazolilo, benzoxatiazolilo o fenilo sustituido con trifluorometilo o fenilo,
y/o con un grupo de fórmulas -OR^{10}, -SR^{11} o -SO_{2}R^{12},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan fenilo que está a su vez eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con fenilo, flúor, cloro o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de fórmulas
181
R^{7} significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^{15}R^{16},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto de fórmula = O o = NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada respectivamente de hasta 6 átomos de carbono, que están eventualmente sustituidas hasta 2 veces con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
o
T o X significan un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de fórmula -NR^{18}-,
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
E representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que está eventualmente sustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo o con hidroxi, o representa fenilo que está eventualmente sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que debe estar sustituida con un grupo oxo y/o con un resto de fórmulas
182
en las que
a y b son iguales o distintos y significan el número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 7 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, que está eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o fenilo o fenilo sustituido con tetrazol,
y el alquilo está eventualmente sustituido con un grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 18 átomos de carbono o benzoílo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi,
o
fluoracilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo,
y los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 5 veces de forma igual o distinta, eventualmente también de forma geminal, con trifluorometilo, hidroxi, carboxilo, azido, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta aproximadamente 5 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono, que a su vez está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, benzoílo, alcoxi u oxiacilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 3 átomos de carbono, trifluorometilo y/o fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos, también de forma geminal, hasta 4 veces de forma igual o distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están eventualmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o eventualmente con un resto de fórmulas
183
en las que
c significa el número 1, 2, 3 ó 4,
d significa el número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o distintos y significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono, bencilo o fenilo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, fenilo o trifluorometilo,
y/o los carbociclos eventualmente formados están sustituidos con un resto unido en forma epiro de fórmulas
184
en las que
W significa un átomo de oxígeno o azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de 2 a 5 miembros,
e significa el número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
f significa el número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} son iguales o distintos y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
185
en la que
W tiene el significado dado anteriormente,
g significa el número 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
y sus sales y N-óxidos, con la excepción de 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenil-5(6H)-quinolona.
3. Cicloalcanopiridinas de fórmula según la reivindicación 1,
en la que
A representa fenilo que está eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono,
D representa fenilo que está eventualmente sustituido con nitro, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro o bromo, o
representa un resto de fórmulas
186
en las que
R^{5}, R^{6} y R^{9} significan independientemente entre sí ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o
fenilo, naftilo, piridilo, tetrazolilo, pirimidilo, pirazinilo, fenoxatin-2-ilo, indolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, quinolilo o purin-8-ilo,
estando los ciclos sustituidos eventualmente hasta 3 veces, en el caso de anillos que contienen nitrógeno también por la función N, de forma igual o distinta con flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, ciano, carboxilo, trifluorometoxi, con alquilo, alquiltio, alquilalcoxi, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono, triazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, fenilo sustituido con trifluorometilo o fenilo,
y/o con un grupo de fórmula -OR^{10}, -SR^{11} o -SO_{2}R^{12},
en las que
R^{10}, R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y significan fenilo, que a su vez está eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con fenilo, flúor, cloro o con alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{5} y/o R^{6} significan un resto de fórmulas
187
R^{7} significa hidrógeno o flúor,
y
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, trifluorometilo, hidroxi, trifluorometoxi o alcoxi o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^{15}R^{6},
en la que
R^{15} y R^{16} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un resto de fórmula = O o = NR^{17},
en la que
R^{17} significa hidrógeno o alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono,
L significa una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono, que está eventualmente sustituida hasta 2 veces con hidroxi,
T y X son iguales o distintos y significan una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
T o X significan un enlace,
V representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de fórmula -NR^{18},
en la que
R^{18} significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
E representa ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo o fenilo que está eventualmente sustituido con flúor o trifluorometilo, o
representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con hidroxi,
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono que debe estar sustituida con un grupo oxo y/o un resto de fórmulas
188
en las que
a y b son iguales o distintos y significan el número 1, 2 ó 3,
R^{19} significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sililalquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono que está eventualmente sustituido con hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o con fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o con fenilo o fenilo sustituido con tetrazol,
y el alquilo está eventualmente sustituido con un grupo de fórmula -OR^{22},
en la que
R^{22} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono o bencilo,
o
R^{19} significa acilo de cadena lineal o ramificada de hasta 15 átomos de carbono o benzoílo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro o trifluorometoxi, o
fluoracilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos, y significan hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 3 átomos de carbono,
o
R^{20} y R^{21} forman conjuntamente un anillo de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
y los carbociclos formados están eventualmente sustituidos hasta 4 veces de forma igual o distinta, eventualmente también geminal, con flúor, hidroxilo, trifluorometilo, carboxilo, azido, cloro, bromo, nitro, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, con alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono, que a su vez está sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con hidroxilo, benciloxi, trifluorometilo, benzoílo, metoxi, oxiacetilo y/o fenilo, que puede estar sustituido a su vez con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos, también de forma geminal, hasta 4 veces de forma igual o distinta con fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que a su vez están sustituidos con flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
y/o eventualmente con un resto de fórmulas
189
en las que
c significa el número 1, 2, 3 ó 4,
d significa el número 0 ó 1,
R^{23} y R^{24} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono o fenilo, que está eventualmente sustituido con flúor, cloro o bromo,
y/o los carbociclos formados están eventualmente sustituidos con un resto unido en forma espiro de fórmulas
190
en las que
W significa un átomo de oxígeno o azufre,
Y e Y' forman conjuntamente una cadena de alquileno lineal o ramificada de 2 a 6 miembros,
e significa el número 1, 2, 3, 4 ó 5,
f significa el número 1 ó 2,
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, flúor, cloro, bromo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{25} y R^{26} o R^{27} y R^{28} forman conjuntamente respectivamente un resto de fórmula
191
en la que
W tiene el significado dado anteriormente,
g significa el número 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,
y sus sales y N-óxidos, con la excepción de 3-benzoil-7,8-dihidro-2,7,7-trimetil-4-fenil-5(6H)-quinolona.
4. Cicloalcanopiridinas según la reivindicación 1 a 3 como medicamentos.
5. Procedimiento para la preparación de cicloalcanopiridinas según la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque
[A] se sintetiza el sustituyente D en disolventes inertes, en el caso de que D \neq arilo, en compuestos de fórmula general (II)
192
en la que
A, E, R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente,
con reactivos organometálicos del tipo de una reacción de Grignard, Wittig o Li orgánico,
o en el caso de que D represente un resto de fórmula R^{9}-T-V-X, en la que V significa un átomo de oxígeno,
[B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (III)
193
en la que
A, E, X, R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula general (IV)
(IV),R^{9} --- T --- Z
en la que
R^{9} y T tienen el significado dado anteriormente
y
Z representa halógeno, preferiblemente cloro o bromo,
en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base y/o coadyuvante,
o bien
[C] se transforman compuestos de fórmula general (III) en primer lugar mediante reacción con compuestos de fórmula general (V)
(V),R^{35} --- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Cl
en la que
R^{35} representa alquilo de cadena lineal de hasta 4 átomos de carbono,
en los compuestos de fórmula general (VI)
194
en la que
A, E, X, R^{1}, R^{2} y R^{35} tienen los significados dados anteriormente,
y a continuación se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (VII)
(VII),R^{9} --- T --- V --- H
en la que
R^{9}, T y V tienen el significado dado anteriormente,
y eventualmente se escinden los grupos protectores,
o
[D] en el caso de compuestos de fórmula general (Ia)
195
en la que
A y R^{6} tienen el significado dado anteriormente,
R^{36} y R^{37} son iguales o distintos y
representan trifluorometilo, halógeno, nitro, azido, ciano, cicloalquilo o cicloalquiloxi respectivamente de 3 a 7 átomos de carbono, o
representan alcoxicarbonilo, alcoxi o alquiltio de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono o representan alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 6 átomos de carbono, o
representan fenilo, benzoílo, tiofenilo o sulfonilbencilo, que están eventualmente sustituidos a su vez con halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro, o
R^{36} y R^{37} representan uno de los restos unidos en forma espiro citados anteriormente de fórmulas
196
en las que
W, Y, Y', R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, e, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} tienen el significado dado anteriormente;
se oxidan compuestos de fórmula general (VIII)
197
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
en primer lugar hasta compuestos de fórmula general (IX)
198
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
se hacen reaccionar estos en la siguiente etapa mediante una reducción asimétrica hasta los compuestos de fórmula general (X)
199
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
se transforman entonces estos mediante la introducción de un grupo protector de hidroxi en los compuestos de fórmula general (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
y
R^{38} representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR^{39}R^{40}R^{41},
en la que
R^{39}, R^{40} y R^{41} son iguales o distintos y significan alquilo C_{1}-C_{4},
a partir de estos se preparan en una etapa posterior mediante reducción estereoselectiva los compuestos de fórmula general (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
y a continuación se preparan mediante introducción del sustituyente fluoro con reactivos fluorantes y derivados de SF_{4}, los compuestos de fórmula general (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{6}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, A y E tienen el significado dado anteriormente,
y a continuación se escinde el grupo protector de hidroxi mediante procedimientos convencionales,
y eventualmente los sustituyentes citados como D, E y/o R^{1} y R^{2} se varían o introducen mediante procedimientos convencionales.
6. Medicamento que contiene al menos una cicloalcanopiridina según la reivindicación 1 a 3, así como agentes coadyuvantes de formulación farmacológicamente aceptables.
7. Medicamento según la reivindicación 6 para el tratamiento de arteriosclerosis y dislipidemia.
8. Uso de cicloalcanopiridinas según la reivindicación 1 a 3 para la preparación de medicamentos.
9. Uso según la reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de arteriosclerosis, especialmente de dislipidemias.
10. Productos intermedios del grupo de
\newpage
a) 3-amino-3-ciclopentil-1-(4-trifluorometilfenil)propenona de fórmula
203
b) 2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona de fórmula
204
c) 2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-3-(4-trifluorometilbenzoil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona de fórmula
205
d) [2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona de fórmula
206
e) [5-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-tri-
fluorometilfenil)metanona de fórmula
207
f) [5-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il]-(4-tri-
fluorometilfenil)metanol de fórmula
208
g) 5-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-7,7-dimetil-
5,6,7,8-tetrahidroquinolina de fórmula
209
11. 2-ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-3-[fluoro-(4-trifluorometilfenil)metil]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol según la reivindicación 1 de fórmula
210
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