BG64116B1 - Използване на алфа 1l-адреноцепторни агонисти за лечение на незадържане на урина - Google Patents
Използване на алфа 1l-адреноцепторни агонисти за лечение на незадържане на урина Download PDFInfo
- Publication number
- BG64116B1 BG64116B1 BG101966A BG10196697A BG64116B1 BG 64116 B1 BG64116 B1 BG 64116B1 BG 101966 A BG101966 A BG 101966A BG 10196697 A BG10196697 A BG 10196697A BG 64116 B1 BG64116 B1 BG 64116B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- imidazolidine
- methylphenylimino
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 title description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 title description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- YJWCIKMTOSENCW-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N=C2NCCN2)=C1C YJWCIKMTOSENCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 S3-6tsikloalkil Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 claims description 8
- YATKIBKWDXFJQD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-n,1-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C(N=C2NCCN2)=C1C YATKIBKWDXFJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- ZBTNRNNXVHIZSX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-6-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(Cl)=C1N=C1NCCN1 ZBTNRNNXVHIZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- DESQSCXTLOLOOG-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(NC=2NCCN=2)=C1 DESQSCXTLOLOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVWILQHZFWRYPB-UHFFFAOYSA-N tiamenidine Chemical compound CC1=CSC(Cl)=C1NC1=NCCN1 CVWILQHZFWRYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUJQUSVKLISURX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1N=C1NCCN1 TUJQUSVKLISURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZSDBXOMBKVTLD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=C(Br)C=C(Br)C(N=C2NCCN2)=C1C FZSDBXOMBKVTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIXKLJMPISBCTB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=C(Br)C=CC(N=C2NCCN2)=C1C HIXKLJMPISBCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- LFZMDHABIHTULU-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-n,3-n-diethyl-2-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(N=C2NCCN2)=C1C LFZMDHABIHTULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUBQLTCZHAZBJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1-N,1-N-dimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=CC=1)Cl)N=C1NCCN1)Cl)C YUBQLTCZHAZBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXJQUPLGCMQUPR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)-2-methylphenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)=C1N=C1NCCN1 OXJQUPLGCMQUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 13
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- HFCFJYRLBAANKN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitroaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1[N+]([O-])=O HFCFJYRLBAANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPPUFQYPQBDPR-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N)=C1C QYPPUFQYPQBDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWFCVUHNYCCNR-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-fluorobenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(N=C2NCCN2)=C1 HKWFCVUHNYCCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVOITDAPWOGIU-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1N=C1NCCN1 QMVOITDAPWOGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLGWPNJZURTCZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1N=C1NCCN1 WQLGWPNJZURTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYLXNKNNWYWJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1N=C1NCCN1 ZJYLXNKNNWYWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADHYVHETKPVFH-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N=C1NCCN1 KADHYVHETKPVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class NN1CCN=C1 MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVOUIIHCGLYNB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=C(N)C(Br)=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 GZVOUIIHCGLYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJIANDCSNCVHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-n,1-n,2-trimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1C NHJIANDCSNCVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOMPLGTAUDSFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 FUOMPLGTAUDSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUSYAYSRYHPEX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1,2,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound ClC1=CC=C2SN=NC2=C1NC1=NCCN1 PUUSYAYSRYHPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- IALHTUPVRAQZFI-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-diethylphenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC1=NCCN1 IALHTUPVRAQZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071661 SLC25A20 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZKJMDSHPJYNS-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2-methylphenyl]thiourea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(N)=S)=C1C GAZKJMDSHPJYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150102633 cact gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KPUSVKGMJNXHTC-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-3-nitroaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C KPUSVKGMJNXHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHBOWPZHXCUNR-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NCCN1 OLHBOWPZHXCUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYALCVXDQPAMHM-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 BYALCVXDQPAMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGSSXYIVHXPCN-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2NCCN=2)=C1Cl BFGSSXYIVHXPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGRRCIKURPQPP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-cyclopropylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC(C2CC2)=CC=C1NC1=NCCN1 NJGRRCIKURPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDBCMLUDMRNFI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 PMDBCMLUDMRNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYMFXFUFFNQPM-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC1=NCCN1 NZYMFXFUFFNQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIZEUBMWCOJFF-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1NC1=NCCN1 UYIZEUBMWCOJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLADBUFZUFOCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1NC1=NCCN1 VJLADBUFZUFOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELIMQDYLAXPRP-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(N=C2NCCN2)=C1 ZELIMQDYLAXPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- KDPNLRQZHDJRFU-UHFFFAOYSA-N romifidine Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1NC1=NCCN1 KDPNLRQZHDJRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- KWBTZIFLQYYPTH-UHFFFAOYSA-N tolonidine Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1NC1=NCCN1 KWBTZIFLQYYPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 244000239635 ulla Species 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до използване на а1Е-агонисти за получаване на лекарствени средства за лечение на незадьржане на урина, по-специално стресова инконтиненция.
Причината за стресова инконтиненция при жените е най-често слабост на долната част на таза, например след няколко тежки раждания. Тя може, обаче, да се основава на смущения в инервацията на долната част на таза, на твърде къси по рождение пикочопроводи или по-рядко на оперативни увреждания на затварящите мускули. Намаляването на естрогена в кръвта след менопаузата стимулира стресовата инконтиненция.
Като стресова инконтиненция се означава внезапното освобождаване на урина, причинено от некомпетентност за освобождаване на пикочния мехур при незабележима моторика на пикочния мехур по време на настъпване на вътрешнокоремно повишаване на натиска чрез кашляне, притискане, кихане, вдигане на тежко и т.н.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че а^-подтипът на адренергичните рецептори има значително влияние върху механизма на задържането при тонизирането на уретерите.
Изобретението се отнася до използване на α^-адреноцепторагонисти за лечение на незадържане на урина, по-специално стресова инконтиненция, съответно за производство на лекарствени средства за лечение на незадържане на урина, по-специално стресова инконтиненция. От особен интерес е използването на аминоимидазолини с обща формула
както и на техните фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли.
В обща формула I Y означава в даден случай заместен фенилов или нафтилов остатък или Y означава 5- или 6-членен, в даден случай максимално ненаситен, и в даден случай заместен, хетероциклен пръстен, който съдържа като хетероатоми кислород, сяра или азот, и X означава -NH-, -СН2-, -ОСН2-> -Оr'XJrr'TJ _ .r'TJsM-NTtr. _NT=KT_ тттгт, _Ν7_ ? V-Z1A ΐΛ ΧΊΧΧ.', Χ^ XLjiEl χ\2-ί”, ЛЦ1V
Zr=-CH2-CH-CH2 или циклопропилметил.
Предпочитани са съединения, при които X е -NH- и/или Y е в даден случай заместен тиенил, фурил, пирол, тетрахидропиролил, пиридил, пиразинил, пиранил, 1,3-тиазолил, имидазолил, имидазолинил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3триазолил, тетразолил, изотиазолил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазинил или пиперидинил, който е свързан с групата X посредством С-атом. Предпочита се използването на тиаменидин.
Предпочитани за това използване са имидазолините с обща формула
съответно имидазолидините с обща формула
в която R1, R2, R3, R4, R5 независимо един от друг означават водород, С]-С6-алкил, за предпочитане С^С^алкил, особено за предпочитане метил, С3-С6-циклоалкил, за предпочитане циклопропил, Cj-С^алкокси, за предпочитане Cj-С^алкокси, особено за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3, -OCF3, или NR6R7, където R6 е водород, С3-С6-циклоалкил, С^-С^-алкил, за предпочитане С1-С4-алкил, особено за предпочитане метил или С2-С4-ацил, осолено за предпочитане ацетил, R7 е водород, С3-С6-циклоалкил, за предпочитане циклопропил, С^С^ алкил, за предпочитане С1-С4-алкил, особено за предпочитане метил или С2-С4-ацил, особено за предпочитане ацетил, или R6 и R7 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват един 5- или 6-членен наситен или ненаситен пръстен, който може допълнително да съдържа до два хетероатома, избрани от групата кислород, сяра или азот, при което всеки допълнителен азотен атом може да бъде заместен с Cj-Ц-алкил, за предпочитане метил, или R6 и R7 образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, фталимидо, или R1 и R2 заедно образуват един кондензиран пиразол с формула
в която Rs е Ц-С,-алкил, за предпочитане метил, или един кондензиран тиадиазолил с формула
в която R3, R4 и R5 са дефинирани както по-горе и за предпочитане означават водород, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли.
Формулите I и I’, съответно lb и II представляват равностойни тавтомерни структури. Представянето на едната структура (например 1Ь) включва винаги другата структура (например II).
Предпочитани са имидазолини с обща формула
в която R1 е водород, етил, метил, флуоро, хлоро, бромо или CF3, R2 е метил, флуоро, хлоро, бромо или -NR6R7, където R6 е водород, Ц-Ц-алкил, за предпочитане метил, С2-С4ацил, за предпочитане ацетил и R7 е водород, С]-С4-алкил, за предпочитане метил, С2-С4ацил, за предпочитане ацетил или R6 и R7 заедно с азотния атом образуват фталимидо, R3 е водород, флуор, хлор, бром, С]-С4-алкил, за предпочитане метил, NH2 или циклопропил, R4 е водород, Cj-С^алкил, за предпочитане метил, флуор, хлор, бром или CF3, R5 е водород, Cj-^-алкил, за предпочитане етил или метил, флуоро, хлоро, бромо или CF3, или R1 и R2 заедно образуват един кондензиран пиразол с формула
в която R8 е метил, или един кондензиран тиадиазол с формула
в която R3, R4 и R5 са дефинирани както по-горе и за предпочитане означават водород, особено такива, в които R1 е водород или метил, R2 е метил, хлоро, CF3, NH2 или N (СН3)2, R3 е водород, метил, хлоро или бромо, R4 е водород, RJ е водород, метил, метокси, хлоро или бромо.
Особено важно е използването на
2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (6-бромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,
2-(5-амино-2-хлоро-4-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (З-амино-2-метилфенилимино) имидазолидин, или
2- (2-хлоро-5-трифлуорометилфенилимино) -имидазолидин.
Като примери за хетероциклени остатъци NR6R7 могат да се посочат: пирол, А2-пиролин, А3-пиролин, тетрахидропирол, пиролидин, пиролидинон, имидазол, имидазолин, 1,3-тиазол, пиперидин, пиперазин, 4-С1-С4-алкилпиперазин, С^-С^-алкилпиперазин, 2,5-дикетопиперазин, за предпочитане N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, фталимидо, сукцинимидо.
Като алкил в смисъла на дефинициите, също и доколкото са съставна част на други остатъци, се разбират алкилови групи с 1 до 6 въглеродни атома с права или разклонена верига, например метил, етил, норм.-пропил, изопропил, изобутил, норм.-бутил, втор.-бутил и трет.-бутил, норм.-пентил, изопентил, неопентил, хексил, изохексил.
Циклоалкил означава най-общо наситен цикличен въглеводороден остатък с 3 до 6 въглеродни атома, който в даден случай може да бъде заместен с халогенен атом или повече халогенни атоми, хидроксилна група, алкилова група, за предпочитане метилова, които независимо един от друг могат да бъдат еднакви или различни. Като примери се посочват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил.
Част от дефинираните с обща формула lb имидазолини са нови. Затова изобретението се отнася също до нови заместени 2-фенилиминоимидазолидини, до тяхното приложение като лекарствени средства и до метод за тяхното получаване.
2-(фенилимино) имидазолидини, тяхното получаване и тяхното използване като лекарствени средства са известни например от DE-OS 19 29 950 и 23 16 377, където са посочени понижаващите кръвното налягане свойства на описаните съединения.
Новите заместени 2-(фенилимино) имидазолидини с обща формула
показват изненадващи фармакологични свойства и са особено подходящи за лечение на незадържане на урината.
Предмет на изобретението са съединения с обща формула
в която R1 означава водород, С^Ц-алкил, за предпочитане С1-С4-алкил, особено за предпочитане метил, С3-С6-циклоалкил, за предпочитане циклопропил, Ц-С^-алкокси, за предпочитане Ц-САалкокси, особено за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3 или -OCF3, R2 е -NR6R7, където R6 е водород, С3-С6-циклоалкил, Cj-C6алкил, за предпочитане С,-С4-алкил, особено за предпочитане метил, С2-С4-ацил, особено за предпочитане ацетил, R7 е водород, циклопропил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкил, за предпочитане С1-С4-алкил, особено за предпочитане метил, С2-С4-ацил, особено за предпочитане ацетил, или R6 и R7 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват един 5или 6-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа до два допълнителни хетероатома от групата кислород, сяра и азот, при което всеки допълнителен азотен атом може да бъде заместен с С1-С4-алкил, за предпочитане метил, или R6 и R7 заедно с азотния атом, към който са свързани образуват фталимидо, R3 е водород, халоген, С]-С6-алкил, за предпочитане С1-С4-алкил, особено за предпочитане метил, С1-С6-алкокси, за предпочитане С1-С4-алкокси, особено за предпочитане водород, метокси, CF3 или -OCF3, R4 е водород, С]-С6-алкил, за предпочитане С[-С4-алкил, особено за предпочитане метил, водород или халоген, R5 е водород, Cj-C6-алкил, за предпочитане С]-С4-алкил, особено за предпочитане метил, Cj-Cj-алкокси, за предпочитане С^ С4-алкокси, особено за предпочитане метокси, халоген, CF3 или -OCF3, както и техни фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли, с изключение на 2-(3-диетиламино2-метил) имидазолидин.
Предпочитани съединения с обща формула II са тези, в които R1 означава водород, С.-Ц-алкил, циклопропил, Cj-C^-алкокси, халоген, CF3 или -OCF3, R2 -NR6R7, където R6 е водород, С3-С6-циклоалкил, С]-С4-алкил или ацетил, R7 - водород, циклопропил, С1-С4-алкил или ацетил, или R6 и R7 образуват заедно с азотния атом фталимидо, R3 е водород, халоген, С;-С4-алкил, С1 -С4-алкокси, CF3 или -OCF3, R4 - водород, С]-С4-алкил, метил, халоген, R5 водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, халоген, CF3 или -OCF3, особено тези, при които R1 е водород, С,-С3-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-Cj-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3, R2 -NR6R7, където R6 е водород, циклопропил, Ц-С^-алкил, за предпочитане метил, R7 - водород, Cj-Qj-алкил, за предпочитане метил, или R6 и R7 заедно с азотния атом образуват фталимидо, R3 е водород, С]-С3-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, С]-С3-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3, R4 - водород, Cj-Cg-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-Cg-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром, RJ - водород, Cj-Cj-алкил, норм.-бутил, изобутил, втор.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-Cj-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлоро или бромо, CF3, по-специално такива, в които R1 е водород или метил, R2 е -NR6R7, където R6 и R7 независимо един от друг означават водород, метил или метокси, или R6 и R7 заедно с азотния атом образуват фталимидо, R3 означава водород, метил, флуоро, хлоро или бромо, R4 водород, R5 - водород, метил, хлоро или бромо, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселини соли, особено техните хидробромиди или хидрохлориди.
Особено предпочитани са например 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,
2- (5-амино-2-хлор-4-метил фенил имино) имидазолидин и
2- (З-амино-2-метилфенилимино) -имида10 золидин.
Съединенията с общи формули I и II могат да се получат по методи, аналогични на известни от предшестващото състояние на техниката. Изборът на предпочитан метод е по15 казан въз основа на конкретни примери в следващите схеми на синтези.
Схема I
Предпочитаните методи за получаване на съединенията съгласно изобретението са изяс нени с отделните примери.
Схема II (CH3O)2SO2
KSCN •4------------
Η пример 1
Метилирането на изходния продукт 2метил-3-нитроанилин може да се осъществи също по аналогия на реакцията на LeuckartWallach, при използване на НСООН/СН2О или на диметилкарбонат вместо диметилсулфат.
Съединението 2 може да се получи чрез бромиране на съединението 1 при обичайни реакционни условия.
пример 2
Следващата схема на синтеза изяснява получаването на съединенията 2, 3 и 4.
пример 2 пример 3 пример 4
Допълнителни варианти на синтеза са представени както следва
нсоон
SO2Cl2/S02Ci2 ’’
По аналогия на описан от N.R. Ayyangar (Synthesis 1987, 64) метод могат да се получат съединението 5 и структурно подобните му съединения.
h2n-nh2
------>
катал.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин етап. 83,6 g 2-метил-З-нитроанилин, 190 g К2СО3 и 260 ml вода се нагряват заедно при 100°С. В продължение на 1 h към сместа на капки се прибавят 27 ml диметилсулфат и след това се нагрява още 1 h. След охлаждане до стайна температура горният слой се отделя и оставащата водна фаза се екстрахира четири пъти с етер.
Обединените етерни екстракти се обединяват с горния слой, сушат се с MgSO4 и се концентрират под вакуум. Получават се 73 g М,1Ч-диметил-2-метил-3-нитроанилин.
етап. 73 g Ь1,М-диметил-2-метил-3-нитроанилин се разтварят в 800 ml метанол и се хидрира при 20°С и 5 bar с водород при използването на ранейникелов катализатор. Получава се 57 g З-диметиламино-2-метиланилин.
етап. 57 g З-диметиламино-2-метиланилин, 1,15 1 ацетон, 36,6 g KSCN и 43,8 ml бензоилхлорид се нагряват заедно 3 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се прибавя върху 2,4 kg натрошен лед. Получената утайка се нагрява заедно с 85 g КОН, 85 ml вода и 255 ml етанол в продължение на 2 h при 60°С. След прибавяне на 850 ml вода етанолът се отдестилира под намалено налягане. След обработка на получената утайка се получават 72 g Н-(3-диметиламино-2-метилфенил)тиокарбамид.
етап. 72 g от тиокарбамида от етап 3 се смесва с 345 ml метанол и след прибавяне на 22,6 ml метилйодид се нагрява в продължение на 2 h под обратен хладник. Полученият разтвор се концентрира под намалено налягане, като се получават 120 g Ν-0-диметиламино-2-метилфенил) -S-метил-изотиокарбамид хидройодид.
етап. 120 g от тиокарбамида от етап 4 се нагрява в 350 ml метанол с 34,4 ml 1,2диаминоетан в продължение на 17 h, под обратен хладник. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря във вода. Довежда се до pH 7 чрез разредена солна киселина. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с етилацетат. След това водната фаза се алкализира с 5N NaOH и се екстрахира отново 3 пъти с етилацетат. Тези екстракти се обединяват, сушат се над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Получава се масло, което се хроматографира върху силикагел (елуент толуен, диоксан, етанол, амоняк 10:8:3:1 = ”Super-T”).
Получават се 17,9 g 2-(3-диметиламино2-метилфенилимино)имидазолидин. Точка на топене 116-118°С.
Пример 2. 2-(6-бромо-3-диметиламино-2метилфенилимино) -имидазолидин
6,55 g 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин се разтварят в 75 ml хлороформ и взаимодейства с 1,53 ml бром, при разбъркване при 0°С. След 2 h при 0°С разтворът се концентрира под намалено налягане и полученият остатък се обработва с разредена солна киселина. Водният разтвор се екстрахира двукратно с етер, след това водната фа за се алкализира с разреден NaOH и се екстрахира още три пъти с етер. Обединените етерни екстракти се концентрират под намалено налягане и полученият остатък се обработва хроматографски (силикагел, елуент “SuperΤ’’ (Пример 1».
Получава се 3,4 g 2-(6-бромо-З-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин с т.т. 157-158°С, под формата на бял прах.
По аналогия на описаните методи се получават следните съединения:
2- (4-бромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин
2-(4,6-дибромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин
2- (6-хлоро-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин
2- (З-ацетиламино-6-хлорофенилимино) имидазолидин т.т. 236-238°С
2- (2-метил-З-фталимидофенилимино) имидазолид т.т. 189-190°С
2-(6-хлоро-3-фталимидофенилимино)имидазолидин, т.т. 239-241 °C
2- (5-амино-2-хлоро-4-метилфенилимино) имидазолидин, т.т. 155-157°С
2- (З-амино-4-флуорофенилимино) -имидазолидин, (2НС1), т.т. 222°С
2- (З-амино-4-метилфенилимино) имидазолидин, (HCI)
2- (З-амино-6-метилфенилимино) имидазолидин, (НС1), т.т. 194-196°С
2- (З-амино-6-хлорофенилимино) имидазолидин, (НС1),т.т. 197-198°С
2- (3 -амино-4,6-дибромо-2-метилфенилимино)-имидазолидин, т.т. 154-155°С
2- (З-амино-З-метилфенилимино) -имидазолидин, (НС1), т.т. 204-206°С.
Отделно ще бъдат споменати специално следните съединения:
2- (2,6-диетилфенилимино) имидазолидин,
2- (2-хлоро-6-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (2,6-дихлор-фенилимино) имидазолидин,
2- (2-хлоро-4-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (2,4-дихлорофенилимино) имидазолидин,
2- (2-хлоро-5 -трифлуорометилфенилимино) -имидазолидин,
2- (5-флуоро-2-метилфенилимино) имидазолидин,
2-(3-бромщ2-мегилфенилимино)имвдазолвдин,
2- (2-хлоро-З-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (2-флуоро-6-трифлуорметилфенилимино) -имидазолидин,
2- (2-хлоро-4-циклопропилфенилимино) имидазолидин,
2- (4-амино-З,5-дибромофенилимино) имидазолидин,
2- (З-флуоро-4-метилфенилимино) имидазолидин,
2- (6-бромо-2-флуорфенилимино) имидазолидин,
4- (2-имидазолидин-2-иламино) -2-метилиндазол,
5- хлоро-4- (имидазолин-2-ил-амино) бензотиадиазол (тизанидин)
2- [(2-хлоро-4-метил-3-тиенил) амино] -2имидазолин (тиаменидин)
2- (2,5-дихлорофенилимино) имидазолидин.
Съединенията съгласно изобретението с обща формула I и II могат по обичаен начин да се превръщат в техните физиологично приемливи присъединителни с киселини соли. Подходящите киселини за образуване на солите са например минерални киселини, като солна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, флуороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина или органични киселини като оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина, капронова киселина, капринова киселина, валерианова киселина, оксалова киселина, малонова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, ябълчна киселина, бензоена киселина, р-хидроксибензоена киселина, р-аминобензоена киселина, фталова киселина, канелена киселина, салицилова киселина, аскорбинова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина.
Предпочитат се съответните хидробромиди и хидрохлориди като присъединителни с киселини соли.
Фармацевтичните препарати, които съдържат описаните съединения, могат да бъдат прилагани под формата на капсули, супозитории, разтвори, сиропи, емулсии или диспергиращи се прахове. Могат да се приготвят съответни таблети, например чрез смесване на действащото или действащите вещества с позна ти помощни вещества, например инертни разредители, като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, разпадащи средства като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи средства като нишестета или желатина, смазващи средства като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депоефект, като карбоксиполиметилен, карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетафталат или поливинилацетат. Таблетите могат също да се състоят от няколко слоя.
Съответно могат да се приготвят дражета чрез обвиване на получени по аналогия на таблетите ядра, с обичайно прилаганите за обвивка на дражетата средства, например колидон или шеллак, арабска гума, талк, титанов диоксид или захар. За постигане на депоефект или за избягване на несъвместимости ядрото може да се състои от няколко слоя. Също така обвивките на дражето могат да се състоят от няколко слоя за постигане на депоефект, при което могат да се използват споменатите при таблетите помощни вещества.
Сиропи от действащи вещества съгласно изобретението, съответно комбинации от действащи вещества, могат да съдържат допълнително още подслаждащо средство като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и подобряващи вкуса средства, например ароматни вещества като ванилин или екстракт от портокали. Те могат още да съдържат освен това суспендиращи помощни вещества или уплътнители като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежващи средства, например кондензационни продукти от мастни алкохоли с етиленоксид или консерванти като р-хидроксибензоат.
Инжекционни разтвори се приготвят по обичайния начин, например при прибавяне на консерванти, като р-хидроксибензоати или стабилизатори като алкални соли на етилендиаминотетраоцетната киселина, след което се пълнят във флакони за инжекции или ампули.
Съдържащи действащото вещество, съответно комбинации от действащи съставки, капсули могат да се приготвят например, като действащите вещества се смесят с инертни носители като млечна захар или сорбит и се напълнят в желатинови капсули.
Подходящи супозитории могат да се приготвят например, като се смесят с предвидени за целта носители като неутрални мазни9 ни или полиетиленгликол, съответно техни про изводни.
За целите на трансдермално приложение действащите вещества съгласно изобретението могат да се обработват в съответни подходящи носители (пластири), например полиакрилати. Могат да се включват подходящи добавки, за да се увеличи скоростта на освобождаване.
Като терапевтично действаща единична доза при орално приложение е предложена доза от 1 до 50 mg.
| Пример А. Таблети | |
| 2- (З-диметиламино-2-метил- | |
| фенилимино)имидазолидин НВг | 10 mg |
| Млечна захар | 65 mg |
| Царевично нишесте | 125 mg |
| Втор.-калциев фосфат | 40 mg |
| Разтворимо нишесте | 3 mg |
| Магнезиев стеарат | 4 mg |
| Колоидна силициева киселина | 4 mg |
| Общо | 251 mg |
| Приготвяне. Действащото вещество се |
смесва с част от помощните вещества, омесва се интензивно с водния разтвор на разтворимото нишесте и се гранулира по обичайния начин със сито. Гранулатът се смесва с остатъка от помощните вещества и се таблетира за ядра на дражета с тегло 250 mg, които след това по обичаен начин се дражират с помощта на захар, талк и арабска гума.
Пример В. Ампули
2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино)имидазолидин НВг 1,0 mg
Натриев хлорид 18,0 mg
Дестилирана вода до 2,0 ml
Приготвяне. Действащата съставка и нат риевият хлорид се разтварят във водата и под азот се напълват в стъклени ампули.
Пример С. Капки
2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино)имидазолидин НВг 0,02 g Метилов естер на р-хидроксибензоената киселина 0,07 g
Пропилов естер на р-хидроксибензоената киселина 0,03 g
Деминерализирана вода до 100 ml
Пример D. Разтвор за инжекции
2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино)имидазолидин НВг Натриева сол на етилендиаминотетраоцетната киселина Дестилирана вода до
1,5 части
0,2 части
100 части
Приготвяне. Действащата съставка и натриевата сол на етилендиаминотетраоцетната киселина се разтварят в достатъчно от водата и се допълва до желания обем. Разтворът се фил5 трира от суспендирани частици и се напълва в 2-ml ампули при асептични условия. Накрая ампулите се стерилизират и затварят. Всяка ампула съдържа 20 mg действащо вещество.
Предимството на описаните съединения се състои в това, че те действат на първо място върху уретерите и показват минимално или никакво действие върху сърдечносъдовата система.
Селективното фармакологично действие на съединенията съгласно изобретението е показано с пример 2-2-(6-бромо-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидина и с едно съединение за сравнение фенилефрин, като се измерва интралуминалното налягане на уре20 терите и кръвното налягане при питомни зайци.
Женски японски бели зайци (тегло 3,0-
3,5 kg) се анестезират с уретан (1 g/kg i.p.). В пикочния мехур се вкарва чрез малък разрез 25 полиетиленова канюла. Промените на интралуминалното налягане се определят в уретерите през балон, който съдържа около 1,5 ml вода при 37°С. Интрауретралното налягане се регистрира на полиграф чрез преобразувател 30 на налягането.
В отворена област на врата се канюлира Arteria carotis, за да се измерва кръвното налягане, едновременно за запазване на дишането се интубира трахеята. Промените в кръв35 ното налягане се регистрират на полиграф през преобразувател на налягането. Честотата на сърдечните удари се измерва с тахометър.
Фенилефринът и съединението от пример се прилагат през полиетиленова канюла във Vena 40 f emoralis. Сравняват се дози от 30 pg/kg фенилефрин с 10 pg/kg от съединението от пример 2.
В сравнение с фенилефрина съединението съгласно изобретението от пример 2 показва по отношение на контракцията на уретери45 те по-голяма сила на действието с фактор 2,73, както и по-продължително действие с фактор 4,3. В сравнение с това повишението на кръвното налягане от съединението съгласно изобретението предимно 1,39 пъти спрямо сравни50 телното съединение фенилефрин. За отбелязване е, че повишението на кръвното налягане в сравнение с фенилефрина е несъществено (фактор 1,17) удължено. Тези опити потвърждават, че съединенията съгласно изобретението действат селективно на уретерите. Като селективни а1Ь-адреноцепторни агонисти съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение на страдания от незадьржане на урината, по-специално за лечение на стресова инконтиненция.
Сравнителните опити са обобщени в таб5 лица 1.
| Контракция на уретрите | Продължител ностна действие | Повишение на кръвното налягане | Продължител ност на действие | |
| Фенилефрин | 100 | 100 | 100 | 100 |
| пример 2 | 273 | 430 | 139 | 117 |
Данни в %.
Пример 2 = 2-(6-бромо-3~диметиламино2-метилфенилимино) -имидазолидин
Claims (20)
- с това, че а1Ь-агонистите са избрани от група, състояща се от фениламиноимидазолин с обща формула lb или фенилимидазолидин с обща формула II и техните фармацевтично приемно ливи присъединителни с киселини соли1. Използване на a1L- адреноцепторен агонист с обща формула ν-χ-ζ) i нН | |.където Y означава заместен по избор фенил 30 или нафтилова група, X означава -NH-, -ОСН2-, -СН2-, -Ο-CHCHj-, -CH=N-NH-, -N=N- или -NZr, където Z=CH2-CH=CH2 или циклопропилметил, или съединението е 2- [(2-хлоро-4-метил-3-тиенил) амино] -2-имидазолин (забележка: което е 35 тиаменидин), и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли за получаване на лекарствено средство за лечение на незадьржане на урина, по-специално стресова инконтиненция. 40
- 2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в съединението съгласно формула I X е -NH-.
- 3. Използване съгласно която и да е от претенциите 1 или 2, характеризиращо се с 45 това, че съединението съгласно формула I е 2- [ (2-хлоро-4-метил-3-тиенил) амино] -2-имидазолин (забележка: което е тиаменидин).
- 4. Използване на а1Ь-агонист за получаване на лекарствено средство за лечение на 50 незадьржане на урина, по-специално стресова уринарна инконтиненция, характеризиращо се където R1, R2, R3, R4, R5 независимо един от друг означават: водород, С^-алкил, С3-6циклоалкил, С1-6-алкокси, халоген, -CF3, -OCF3, или NR6R7, където R6 означава водород, С3-6циклоалкил, С1-6-алкил или С2-4-ацил; R7 означава водород, циклопропил, С3-6-циклоалкил, Cj-j-алкил или С2-4-ацил; или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват един 5- или6-членен, наситен или ненаситен пръстен, съдържащ допълнително 0, 1 или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра или азот, при което всеки допълнителен азотен атом е незаместен или заместен от С алкил; или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват фталимидо.
- 5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R1, R2, R3, R4 и R5 независимо един от друг означават: водо род, С,—алкил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj—алкокси, за предпочитане метокси, халоген, -CF3, -OCF3, или -NR6R7, където R6 е водород, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкил, за предпочитане метил или ацетил; R7 означава водород, циклопропил, Cj—алкил, за предпочитане метил или ацетил, или R6 и к7 заедно с азота между тях образуват фталимидо.
- 6. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R1, R2, R3, R4 и R5 независимо един от друг означават: водород, етил, метил, циклопропил, флуор, хлор, бром, -CF3 или -NR6R7, където R6 означава водород, метил или ацетил; R7 означава водород, метил или ацетил; или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват фталимидо.
- 7. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R1 означава водород, етил, метил, флуор, хлор, бром, -CF3, R2 означава метил, флуор, хлор, бром или -NR6R7, където R6 означава водород, С)—алкил, за предпочитане метил, С2-4-ацил, за предпочитане ацетил, и R7 означава водород, С]-4-алкил, за предпочитане метил, С2-4-ацил, за предпочитане ацетил или R6 и R7 заедно с азота образуват фталимидо, R3 означава водород, флуор, хлор, бром, С]_4-алкил, за предпочитане метил, -NH2 или циклопропил; R4 означава водород, С14-алкил, за предпочитане метил, флуор, хлор, бром или -CF3; R5 означава водород, С14-алкил, за предпочитане етил или метил, флуор, хлор, бром или -CF3.
- 8. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R1 означава водород или метил, R2 означава метил, хлор, -NH2 или -N (СН3)2; R3 означава водород, хлор, бром или метил; R4 означава водород; R5 означава водород, метил, метокси, хлор или бром.
- 9. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че а^-агонистьт е съединение, избрано от групата2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин;2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин;2- (5-амино-2-хлор-4-метилфенилимино) имидазолидин;2- (З-амино-2-метилфенилимино) -имидазолидин или2-(2-хлор-5-трифлуорометилфенилимино) -имидазолидин.
- 10. Съединение с формула lb или II където R’ е водород, С(-С6-алкил, С3С6-циклоалкил, Ц-С^алкокси, халоген, -CF3 или -OCF3, R2 е -NR6R7, където R6 е С^-алкил или С3 6-циклоалкил, R7 е водород, С(-С0-алкил, или С3-6-циклоалкил или С2-4-ацил, или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват 5или 6-членен наситен или ненаситен пръстен, съдържащ допълнително 0, 1 или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра и азот, при което всеки допълнителен азотен атом е заместен или незаместен от С^-алкил; или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват фталимидо, R3 е водород, халоген, С,-6-алкил, Cj—алкокси, -CF3 или -OCF3; R4 е водород, халоген или С16-алкил и R5 е водород, Cj-j-алкил, Cj-C6-алкокси, халоген, CF3 или -OCF3 или негова фармацевтично приемлива сол, с изключение на 2-(3-диетиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин и 2- (3диметиламино-2,6-дихлорофенилимино)имидазолидин.
- 11. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R1 е водород, С1-С4-алкил, циклопропил, С1-С4-алкокси, халоген, -CF3 или -OCF3, R2 е -NR6R7, където R6 е С1-4-алкил или С3 6циклоалкил, R7 е водород, Ц—алкил или С3 6циклоалкил или ацетил, или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват фталимидо, R3 е водород, халоген, Ц—алкил, Ц—алкокси, -CF3 или -OCF3; R4 е водород, С^-алкил или халоген и R5 е водород, С14-алкил, С14-алкокси, халоген, -CF3 или -OCF3, или негова фармацевтично приемлива сол.
- 12. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R1 е водород, С1-3-алкил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, Cj-j-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром или -CF3; R2 е -NR6R7, където R6 е циклопропил, С[-4-алкил, за предпочитане метил, R7 е водород, Ц—алкил, за предпочитане метил, или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват фталимидо, R3 е водород, Cj-j-алкил, n-бутил, изобутил, сек.-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, С^-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром, -CF3; R4 е водород, С,^алкил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, С, 3-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром и R5 е водород, С13-алкил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, за предпочитане метил, циклопропил, 3-алкокси, за предпочитане метокси, халоген, за предпочитане хлор или бром, -CF3; или негова фармацевтично приемлива сол.
- 13. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R1 е водород или метил; R2 е -NR6R7, където R6 е метил, R7 е водород или метил, или R6 и R7 заедно с азота между тях образуват фталимидо, R3 е водород, метил, флуор, хлор или бром; R4 е водород и R5 е водород, метил, хлор или бром; или негова фармацевтично приемлива сол.
- 14. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че е от групата, състояща се от:2- (2-метил-З-фталимидофенилимино) имидазолидин,2- (З-диметиламино-2-метилфенилимино) имидазолидин,2- (4,6-дибром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,2- (4-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,2- (6-бром-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин,2- (6-хлор-3-диметиламино-2-метилфенилимино) -имидазолидин2- (6-хлор-З-фталимидофенилимино) -имидазолидин и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли.
- 15. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че съединението е 2-(6-бром-З-диметила мино-2-метилфенилимино) -имидазолидин или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли.
- 16. Съединение с формула lb или II съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че е 2-(3-диметиламино-2-метилфенилимино)-имидазолидин или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли.
- 17. Фармацевтичен състав, включващ съединение с формула lb или II съгласно която и да е претенция от 10 до 16, както и обичайни галенови помощни средства и/или носители.
- 18. Метод за получаване на фармацевтични състави съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съединенията с обща формула lb или II се смесват с обичайни галенови помощни средства и/или носители.
- 19. Използване на съединенията с обща формула lb или II съгласно която и да е претенция от 10 до 16 за получаване на лекарствено средство за лечение на незадържане на урина, по-специално стресова уринарна инконтиненция.
- 20. Метод за получаване на съединенията с обща формула съгласно която и да е претенция от 10 до 16, характеризиращ се с това, че анилинът с обща формула
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514579A DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| PCT/EP1996/001568 WO1996032939A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | VERWENDUNG VON α1L-AGONISTEN ZUR BEHANDLUNG DER HARNINKONTINENZ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101966A BG101966A (bg) | 1998-09-30 |
| BG64116B1 true BG64116B1 (bg) | 2004-01-30 |
Family
ID=7759982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101966A BG64116B1 (bg) | 1995-04-20 | 1997-10-15 | Използване на алфа 1l-адреноцепторни агонисти за лечение на незадържане на урина |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6268389B1 (bg) |
| EP (2) | EP1285653A1 (bg) |
| JP (2) | JP3379960B2 (bg) |
| KR (1) | KR19990007985A (bg) |
| CN (1) | CN1119148C (bg) |
| AR (1) | AR002043A1 (bg) |
| AU (1) | AU719710B2 (bg) |
| BG (1) | BG64116B1 (bg) |
| BR (1) | BR9608049A (bg) |
| CA (1) | CA2214338C (bg) |
| CZ (1) | CZ327197A3 (bg) |
| DE (2) | DE19514579A1 (bg) |
| EE (1) | EE04416B1 (bg) |
| ES (1) | ES2279521T3 (bg) |
| HR (1) | HRP960187A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9801599A3 (bg) |
| IL (1) | IL117956A (bg) |
| MX (1) | MX9707570A (bg) |
| NO (1) | NO974821D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ307509A (bg) |
| PE (1) | PE44297A1 (bg) |
| PL (1) | PL184881B1 (bg) |
| RU (2) | RU2230061C2 (bg) |
| SK (1) | SK138097A3 (bg) |
| TR (1) | TR199701212T1 (bg) |
| TW (1) | TW403739B (bg) |
| UA (1) | UA62913C2 (bg) |
| UY (1) | UY24206A1 (bg) |
| WO (1) | WO1996032939A1 (bg) |
| YU (1) | YU24496A (bg) |
| ZA (1) | ZA963131B (bg) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
| US6503935B1 (en) * | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
| GB9906192D0 (en) | 1999-03-18 | 1999-05-12 | Medical Res Council | Photoreleasable compounds |
| US6323231B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
| US6602897B2 (en) | 2000-10-14 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| DE10150312A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
| GB0030580D0 (en) * | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Medicare Man Consultancy Ltd | Composition and method |
| US6660772B2 (en) | 2001-02-01 | 2003-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence |
| DE10104369A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz |
| DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US20020169193A1 (en) * | 2001-02-10 | 2002-11-14 | Pascale Pouzet | Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
| GB0114008D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Perry Robert E | New therapautic use |
| US6455557B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
| US6703409B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug |
| EP1501826B1 (en) * | 2002-02-01 | 2006-09-27 | F. Hoffman-la Roche AG | Substituted indoles as alpha-1 agonists |
| DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
| ES2510546T3 (es) | 2007-02-02 | 2014-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC |
| MX2009008465A (es) * | 2007-02-15 | 2009-08-20 | Hoffmann La Roche | Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1. |
| AU2008281877A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of CNS disorders |
| JP2010536780A (ja) * | 2007-08-15 | 2010-12-02 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療化合物 |
| KR20100071990A (ko) * | 2007-08-15 | 2010-06-29 | 알러간, 인코포레이티드 | 녹내장 및 통증과 같은 질환의 처치에 유용한 헤테로사이클 치환된 융합 카르보사이클 |
| JP4168086B1 (ja) * | 2008-04-16 | 2008-10-22 | 国立大学法人福井大学 | イミダゾリン誘導体 |
| AU2009273324A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives |
| US8242153B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| GB2466622A (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Trinity College Dublin | Alpha2-Adrenoceptor Ligands |
| US20100311798A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Decoret Guillaume | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| US8354441B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| WO2012008565A1 (ja) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾリン誘導体 |
| ES2616238T3 (es) | 2010-10-06 | 2017-06-12 | Glaxosmithkline Llc, Corporation Service Company | Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa |
| WO2015152196A1 (ja) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | 東レ株式会社 | イミダゾリン誘導体及びその医薬用途 |
| MY195528A (en) | 2016-03-17 | 2023-01-30 | Hoffmann La Roche | 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899426A (en) * | 1959-08-11 | Synthesis of l | ||
| DE71554C (de) * | B. BROCKHUES, in Firma BROCKHUES & ClE, in Köln a. Rh | Leicht transportable Nothlaschung für Schienenbrüche | ||
| US831073A (en) * | 1904-12-03 | 1906-09-18 | Darwin Hyde | Brick-dumping machine. |
| US812175A (en) * | 1905-07-03 | 1906-02-06 | R A Patterson Tobacco Co | Sheet-metal pocket-box. |
| US2744910A (en) * | 1955-06-27 | 1956-05-08 | Bristol Lab Inc | 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts |
| US2915431A (en) * | 1956-07-17 | 1959-12-01 | Lab Robert & Carriere Sa Des | 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses |
| US3081222A (en) * | 1960-03-11 | 1963-03-12 | Us Rubber Co | Fungicides |
| US3202660A (en) * | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
| AT285599B (de) | 1968-06-21 | 1970-11-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen trisubstituierten 2-Arylaminoimidazolinen und ihren Salzen |
| BE754820R (fr) * | 1969-08-13 | 1971-02-15 | Schering Ag | Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs |
| DE2316377C3 (de) | 1973-04-02 | 1978-11-02 | Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen |
| FR2269341B1 (bg) * | 1974-04-30 | 1978-07-28 | Castaigne Sa | |
| MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2806811A1 (de) | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4226713A (en) | 1978-04-24 | 1980-10-07 | Goldberg Jack M | Diagnostic agents |
| US4262005A (en) * | 1978-05-31 | 1981-04-14 | The Boots Company Limited | Compounds, compositions and methods for controlling pests |
| US4323570A (en) * | 1978-11-15 | 1982-04-06 | Beiersdorf Aktiengesellschaft | Substituted aminopyrimidines |
| DE2854659A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4226773A (en) * | 1979-05-07 | 1980-10-07 | Abbott Laboratories | Pyrazolyl amino imidazolines as diuretic agents |
| DE2949287A1 (de) | 1979-12-07 | 1981-06-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| US4287201A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Anovulatory method and chicken feed compositions |
| DE3168754D1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-03-21 | Beecham Group Plc | Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea |
| EP0070084A3 (en) * | 1981-04-24 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Imidazoline derivatives |
| DE3133886A1 (de) | 1981-08-27 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-arylazo-2-imidazoline, acylderivate derselben, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung zur bekaempfung von ekto- und/oder endoparasiten |
| US4644007A (en) * | 1981-11-20 | 1987-02-17 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-chloro-4-(4,5-dihydro-1H-imidazo-2-yl)-amino-5-alkylbenzoic acids, esters, salts, compositions and methods |
| US4461904A (en) * | 1981-11-20 | 1984-07-24 | Alcon Laboratories, Inc. | 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines |
| US4517199A (en) * | 1981-11-20 | 1985-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles |
| CA1201066A (en) * | 1981-11-20 | 1986-02-25 | Alcon Laboratories, Inc. | N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure |
| FR2521140A1 (fr) | 1982-02-05 | 1983-08-12 | Synthelabo | Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8304593D0 (en) * | 1983-02-18 | 1983-03-23 | Beecham Group Plc | Amidines |
| GB8333835D0 (en) * | 1983-12-20 | 1984-02-01 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4587257A (en) | 1984-12-14 | 1986-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of ocular bleeding using clonidine derivatives |
| EP0236636A3 (en) * | 1986-02-07 | 1988-12-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of clonidine derivatives for the preparation of ocular hemostatic agents |
| US4861904A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-29 | Agency Of Industrial Science And Technology | Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof |
| GB8610909D0 (en) * | 1986-05-03 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4861189A (en) * | 1987-02-26 | 1989-08-29 | Kajima Corporation | System for paving inclined and/or curved surfaces |
| US4801617A (en) | 1987-04-06 | 1989-01-31 | Leclerc Gerard | Iminoimidazolidines useful in lowering intraocular pressure |
| DE3712385A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Boehringer Ingelheim Kg | 2-(phenylimino)imidazolidine |
| JPH078795B2 (ja) * | 1989-09-06 | 1995-02-01 | 日立化成工業株式会社 | 排尿障害治療剤 |
| US5237072A (en) * | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| US5130441A (en) * | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| IE911994A1 (en) * | 1990-07-03 | 1992-01-15 | Akzo Nv | 5-isothiazolamine derivatives |
| WO1994008040A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding human alpha 1 adrenergic receptors and uses thereof |
| US5237032A (en) * | 1992-09-30 | 1993-08-17 | Istituto Guido Donegani S.P.A. | Microwave processing of carbonate monomers |
| EP0599697A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US5447916A (en) * | 1993-07-30 | 1995-09-05 | Chiron Corporation | Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands |
| ES2160700T3 (es) | 1994-01-24 | 2001-11-16 | Allergan Sales Inc | Derivados aromaticos de 2-amino-imidazol como agonistas del adrenorreceptor alfa-2a. |
| FR2719844B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US5866579A (en) * | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6602897B2 (en) * | 2000-10-14 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence |
-
1995
- 1995-04-20 DE DE19514579A patent/DE19514579A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-13 JP JP53145596A patent/JP3379960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 NZ NZ307509A patent/NZ307509A/xx unknown
- 1996-04-13 CN CN96193093A patent/CN1119148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-13 DE DE59611411T patent/DE59611411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 TR TR97/01212T patent/TR199701212T1/xx unknown
- 1996-04-13 EP EP02025309A patent/EP1285653A1/de not_active Withdrawn
- 1996-04-13 EP EP96914912A patent/EP0821585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 RU RU97119064/15A patent/RU2230061C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 HU HU9801599A patent/HUP9801599A3/hu unknown
- 1996-04-13 SK SK1380-97A patent/SK138097A3/sk unknown
- 1996-04-13 MX MX9707570A patent/MX9707570A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 EE EE9700267A patent/EE04416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 KR KR1019970707509A patent/KR19990007985A/ko not_active Abandoned
- 1996-04-13 ES ES96914912T patent/ES2279521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-13 WO PCT/EP1996/001568 patent/WO1996032939A1/de not_active Ceased
- 1996-04-13 PL PL96324041A patent/PL184881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-13 UA UA97115588A patent/UA62913C2/uk unknown
- 1996-04-13 AU AU56878/96A patent/AU719710B2/en not_active Ceased
- 1996-04-13 BR BR9608049A patent/BR9608049A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-13 CZ CZ973271A patent/CZ327197A3/cs unknown
- 1996-04-13 CA CA2214338A patent/CA2214338C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-14 UY UY24206A patent/UY24206A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 IL IL11795696A patent/IL117956A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 TW TW085104648A patent/TW403739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 PE PE1996000273A patent/PE44297A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 ZA ZA963131A patent/ZA963131B/xx unknown
- 1996-04-19 HR HR19514579.8A patent/HRP960187A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 YU YU24496A patent/YU24496A/sh unknown
- 1996-04-22 AR ARP960102266A patent/AR002043A1/es unknown
-
1997
- 1997-10-15 BG BG101966A patent/BG64116B1/bg unknown
- 1997-10-17 NO NO974821A patent/NO974821D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-11 US US09/227,944 patent/US6268389B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-28 US US09/536,728 patent/US20020040150A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-14 JP JP2002236562A patent/JP4141763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/295,460 patent/US6858594B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-07 RU RU2003104267/15A patent/RU2003104267A/ru not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-19 US US10/827,408 patent/US7019021B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4141763B2 (ja) | 新規フェニルイミノイミダゾリジン | |
| MXPA02001160A (es) | Compuestos que se unen a los receptores para melanocortina-4, y metodo de uso de estos. | |
| EP1644337A1 (en) | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof | |
| US3927011A (en) | 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds | |
| US4080503A (en) | 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof | |
| US3998953A (en) | 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators | |
| US3721739A (en) | Imidazolidinone derivatives in a composition and method for producing c.n.s.depressant effects | |
| MXPA04007250A (es) | 2??-halo-3??, 5??-dialcoxi-fen-1??-il-imino-2-imidazolidinas y su uso como un farmaco. | |
| US3786148A (en) | Method of treating hypertension with morphanthridines | |
| US3365450A (en) | 1, 3-disubstituted-4-(2-aminoethyl)-2-imidazolidinones | |
| US6864262B2 (en) | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof | |
| US3812126A (en) | (1-(4-(3-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-1-piperazinyl)-alkyl)-3-alkyl-2-imidazolidinones | |
| US3337580A (en) | 1-hydrocarbon-3 aryl-4-substituted ethyl-2-imidazolidinones | |
| US3429893A (en) | 1-hydrocarbon-3-aryl-4-subsituted ethyl-2-imidazolidinones | |
| US4112111A (en) | Indolinylguanidines | |
| US4288447A (en) | Antihyperglycemic 4-substituted 2-iminoimidazolidine compositions | |
| US4327098A (en) | Pharmaceutical compositions useful in the treatment of cardiovascular hypertension and containing 4-substituted-2-iminoimadazolidine compounds | |
| US4288591A (en) | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| US3787574A (en) | P-aminoalkylbenzenesulfonamide derivatives for treating diabetes mellitus | |
| KR20100071990A (ko) | 녹내장 및 통증과 같은 질환의 처치에 유용한 헤테로사이클 치환된 융합 카르보사이클 |