BG64157B1 - Тетрахидропиридо съединения - Google Patents
Тетрахидропиридо съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG64157B1 BG64157B1 BG103696A BG10369699A BG64157B1 BG 64157 B1 BG64157 B1 BG 64157B1 BG 103696 A BG103696 A BG 103696A BG 10369699 A BG10369699 A BG 10369699A BG 64157 B1 BG64157 B1 BG 64157B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkoxy
- alkyl
- tetrahydroimidazo
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 1-4C-alkyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRDLPGJVHWGQCG-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C=O)C)=CC=CC=C1 NRDLPGJVHWGQCG-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 2
- JXQIJESUJOCBOF-UHFFFAOYSA-N 9-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JXQIJESUJOCBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- RJEMRAAECBKWRL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RJEMRAAECBKWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZARBZKYLFMYGP-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound OC1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLCJITJMWJHMLB-UHFFFAOYSA-N 9-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CLCJITJMWJHMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFOHVUUXYKVSBA-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1Cl HFOHVUUXYKVSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C=CN=C12 LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- VKNUCCFYUCRPSD-UHFFFAOYSA-N n-[2,3-dimethyl-7-(3-phenylprop-2-enoyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(NC(=O)C(C)(C)C)=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 VKNUCCFYUCRPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFHSFILYLQXZML-UHFFFAOYSA-N n-[7-(1-hydroxy-3-phenylprop-2-enyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(NC(=O)C(C)(C)C)=C1C(O)C=CC1=CC=CC=C1 CFHSFILYLQXZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- XFZUUVDSWPBDJF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XFZUUVDSWPBDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LQTOQWXCUOYMAZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(3-chloroprop-1-enyl)benzene Chemical compound ClCC=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LQTOQWXCUOYMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZPHKNDCIRCFX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(3-chloroprop-1-enyl)benzene Chemical compound ClCC=CC1=CC=CC=C1Cl JAZPHKNDCIRCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCIWOTAANUDCRC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 FCIWOTAANUDCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMHDVMBRAUHJG-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PGMHDVMBRAUHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJNWJYACGEZQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=CC(Cl)=O GDJNWJYACGEZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVAVHLBWZGROT-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical compound C1=CN2C=CN=C2C2=C1CCCN2 SEVAVHLBWZGROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRQLXMUUWHJPI-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical compound C1CC=2C=CN3C=CN=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 ASRQLXMUUWHJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMXKNYTSINLAQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C1=CC=2C(CCNC2C=2N1C(=C(N2)C)C)O Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C1=CC=2C(CCNC2C=2N1C(=C(N2)C)C)O CBMXKNYTSINLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002716 ataractic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WOFDPOPQNKPVCU-UHFFFAOYSA-N n-[2,3-dimethyl-7-(3-phenyloxirane-2-carbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(NC(=O)C(C)(C)C)=C1C(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 WOFDPOPQNKPVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJDYKWFSVNJQDC-UHFFFAOYSA-N n-[7-[3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(NC(=O)C(C)(C)C)=C1C(=O)C=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YJDYKWFSVNJQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESMLAAOBUGFSZ-UHFFFAOYSA-N n-[7-[3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(NC(=O)C(C)(C)C)=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1Cl UESMLAAOBUGFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения, които се използват във фармацевтичната промишленост като активни съединения за получаването на лекарства.
Предшестващо състояние на техниката
В US 4 468 400 са описани трициклични имидазо [1,2-а] пиридини с различни пръстенни системи, кондензирани с имидазопиридиновата основна структура, за които се счита, че са подходящи за лечението на пептични язви.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хвдрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород или халоген, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксид, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси, или R4a и R4b заедно представляват 0 (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксид, 14С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкоксиили 14С-алкилкарбонилокси, или R5a и R5b заедно представляват О (кислород), или в която един от заместителите R4a и R4b, от една страна, и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, е във всеки случай водород, а останалите заместители, във всеки случай, образуват заедно метилендиокси радикал (-О-СН2-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН2-СН2-О), като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород. R6 е водород, халоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-карбониламино, 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкоксикарбониламино или трифлуорометил и
R7 е водород, халоген, 1-4С-алкил или 1 -4С-алкокси, и до техни соли.
“1-4С-алкил” представлява алкилови радикали с права или разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат радикалите: бутилов, изобутилов, вт.-бутилов, трет.-бутилов, пропилов, изопропилов, етилов и метилов. Предпочита се метиловият радикал.
“Хидрокси-1 -4С-алкил” представлява по-горе споменатите 1-4С-алкилови радикали, които са заместени с хидроксилна група. Като примери могат да се споменат хидроксиметиловият радикал, 2-хидроксиетилов радикал и
3-хидроксипропиловият радикал. Предпочита се хидроксиметиловият радикал.
В духа на изобретението халоген е бром, хлор или флуор.
“1-4С-алкокси” представлява радикали, които освен кислородния атом, съдържат и алкилов радикал с права или разклонена верига с 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат радикалите: бутокси, изобутокси, вт.-бутокси, пропокси, изопропокси и за предпочитане етокси и метокси радикалите.
“ 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкокси” представлява един от споменатите по-горе 1-4С-алкокси радикали, който е заместен допълнително с 1 -4С-алкокси радикал. Като примери могат да се споменат радикалите: 2-(метокси) етокси (СН3-О-СН2-СН2-О) и 2-(етокси)етокси (СН3СН2-О-СН2-СН2-О-).
“ 1 -4С-алкилкарбонилокси” представлява карбонилокси група, с която е свързан един от споменатите по-горе 1-4С-алкилови радикали. Като пример може да се спомене ацетокси радикалът (СН3СО-О-).
“ 1 -4С-алкоксикарбонил” представлява карбонилна група, с която е свързан един от споменатите по-горе 1-4С-алкокси радикали. Като примери могат да се споменат метоксикарбонилнияг радикал (СН3О-С(О)-) иетоксикарбонилният радикал (СН3-СН2О-С(О)-).
“1-4С-алкоксикарбониламино” представлява аминорадикал, който е заместен с един от гореспоменатите 1-4С-алкоксикарбонилни радикали. Като примери могат да се споменат радикалите етоксикарбониламино и метоксикарбониламино.
“ 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкоксикарбонил ” представлява карбонилна група, с която е свързан един от гореспоменатите 1-4С-алкокси-14С-алкокси радикали. Като примери могат да се споменат радикалите 2- (метокси) етоксикарбонил (СН3-О-СН2СН2-О-СО-) и 2-(етокси)етоксикарбонил (СН3СН2-О-СН2СН2-О-СО-).
“ 1 -4С-ал кокси-1 -4С-алкоксикарбонил2 амино” представлява аминорадикал, който е заместен с един от гореспоменатите 1-4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбонилни радикали. Като примери могат да се споменат радикалите
2-(метокси) етоксикарбониламино и 2-(етокси) етоксикарбониламино.
Подходящи соли на съединения с формула I, в зависимост от заместването са поспециално всички присъединителни с киселина соли. По-специално, трябва да се споменат фармакологично поносимите соли на неорганичните и органичните киселини, обичайно използвани във фармацията. Такива подходящи соли са водоразтворими и неразтворими във вода присъединителни с киселина соли, получени с киселини, например като солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, оцетна, лимонена, D-глюконова, бензоена, 2-(4-хидроксибензоил)бензоена, маслена, сулфосалицилова, малеинова, лауринова, ябълчна, фумарова, янтарна, оксалова, винена, ембонова, стеаринова, толуенсулфонова, метансулфонова или З-хидрокси-2-нафтоена киселина. При получаването на соли киселините се използват, в зависимост от това дали става въпрос за моноили за полиосновна киселина и в зависимост от това каква сол е желана, в еквимоларно количествено съотношение или различно от него.
Фармакологично непоносими соли, които могат да се получат първоначално като продукти на метода, например при получаването на съединенията съгласно изобретението в производствен мащаб, се превръщат във фармакологично поносими соли с помощта на известни на специалиста в тази област методи.
Съгласно познанията на специалиста съединенията съгласно изобретението, както и техните соли, могат да съдържат, например когато са изолирани в кристална форма, различни количества разтворители. Следователно, в обхвата на изобретението се включват всички солвати и по-специално всички хидрати на съединенията с формула I, както и всички солвати и по-специално всички хидрати на солите на съединенията с формула I.
Съединенията с формула I имат три хирални центъра. Изобретението се отнася до всички осем възможни стереоизомера във всяко желано съотношение на смесване един с друг, включително до чистите енантиомери, които са предпочитан обект на изобретението.
Ако един от заместителите R4a и R4b, от една страна, и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, заедно образуват метилендиокси радикал или етилендиокси радикал, двата заместителя, които образуват метилен диокси радикал или етилендиокси радикал, са за предпочитане в цис-конфигурация един спрямо друг.
Особен интерес представляват съединенията с формула I, в които:
R1 е1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, или R4a и R4b заедно означават 0 (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, или R5a и R5b заедно означават 0 (кислород), като R4a, R4b, R5a и R5b не могат да бъдат едновременно водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, както и техни соли.
Съединенията съгласно изобретението, на които трябва да се обърне особено внимание, са тези с формула I*
в която
R1 е 1-4С-алкил
R2 е 1-4С-алкил или хндрокси-1-4С-алкил, R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4Салкокси, един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород, R6 е водород, халоген или трифлуорометил и R7 е водород или халоген, както и техни соли.
По-специално, особено значение трябва да се придаде на съединенията с формула I*, в която: R1 е1-4С-алкил,
R2 е 1 -4С-алкил или хидроксиметил,
R3 е водород,
R4a е водород,
R4b е хидроксид или 1 -4С-алкокси,
R5a е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, R5b е водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, както и на техните соли. Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с формула I*, в които:
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алил,
R3 е водород,
R4a е водород,
R4b е хидроксид,
R5a е хидроксид,
R5b е водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, както и техни соли.
С помощта на обща формула I* могат многократно да се споменат следващите примерни съединения съгласно изобретението, като се дадат значенията на заместителите и се посочат местата на заместителите R3, R6 и R7 в следващата таблица 1.
Таблица 1.
| R1 | R2 | R3 | Й4а | R4b | Я5а | R5b | R6 | R7 |
| СН3 | СН, | н | 0 | н | н | н | Н | |
| СН, | СН, | н | Н | ОН | Н | н | н | Н |
| СН, | СН, | Н | 0 | Н | н | 2-CI | Н | |
| СН, | СН, | н | Н | он | н | н | 2-CI | Н |
| СН, | СН, | н | 0 | н | н | 2-CI | 6-CI | |
| сн3 | СН, | н | Н | он | н | н | 2-CI | 6-а |
| СН, | СН, | н | Н | осн. | н | н | н | н |
| СН, | СН, | н | Н | OC^i, | н | н | н | Н |
| СН, | СН, | Н | 0 | н | н | 2-CF, | Н | |
| СН, | СН, | Н | н | ОН | н | н | 2-CF, | Н |
| СН, | СН, | н | 0 | он | н | Η | Н | |
| СН, | СН, | н | н | он | он | н | Н | н |
| СН, | СН, | 6-Вг | 0 | н | н | Η | Н | |
| СН, | СН, | 6-Вг | н | он | н | н | Н | н |
| СН, | СН, | 6-CI | Н | он | н | н | Н | н |
| СН, | СН, | 6-CI | н | он | он | н | Н | Н |
| СН, | СН, | н | н | он | он | н | 2-CI | Н |
| СН, | СН, | Н | н | он | он | н | 2-CI | 6-CI |
| СН, | СН, | н | Н | он | он | н | 4-CI | Н |
| R1 | R2 | R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | R6 | R7 |
| СН3 | СН, | н | н | он | он | н | 2-CF3 | н |
| СНз | СН, | н | Н | он | он | н | 2-NHCO-OCH3 | 6-СНз |
| СНз | СНз | н | н | он | он | н | 2-NHCO-OC2H4-OCH3 | 6-СНз |
| СНз | СНгОН | н | 0 | н | н | н | н | |
| СНз | СНгОН | н | н | он | н | н | н | н |
| СНз | снгон | н | 0 | н | н | 2-CI | н | |
| СНз | снгон | н | н | он | н | н | 2-CI | н |
| СНз | снгон | н | 0 | н | н | 2-CI | 6-CI | |
| СНз | сн2он | н | н | он | н | н | 2-CI | 6-CI |
| СНз | снгон | н | н | ОСНз | н | н | н | н |
| СНз | сн2он | н | н | ОС2Н5 | н | н | н | н |
| СНз | сн2он | н | 0 | н | н | 2-CF3 | н | |
| СН3 | сн2он | н | н | он | н | н | 2-CF3 | н |
| СНз | сн2он | н | 0 | он | н | н | н | |
| СНз | сн2он | н | н | он | он | н | н | н |
| СНз | сн2он | 6-Вг | 0 | н | н | н | н | |
| СНз | снгон | 6-Вг | н | ОН | н | н | н | н |
| СНз | СН2ОН | 6-CI | н | он | н | н | н | н |
| СНз | СН2ОН | 6-CI | н | он | он | н | н | н |
| СНз | СН2ОН | н | н | он | он | н | 2-CI | н |
| СНз | СН2ОН | н | н | он | он | н | 2-CI | 6-Ci |
| СНз | СН2ОН | н | н | он | он | н | 4-CI | н |
| СН, | СН2ОН | н | н | он | он | н | 2-CF3 | н |
| СНз | СН2ОН | н | н | он | он | н | 2-NHCO-OCH3 | 6-СНз |
| СНз | СН2ОН | н | н | он | он | н | 2-NHCO-OC2H«-OCH, | 6-СН3 |
В таблица 1 са дадени и солите на съединенията, като символът “0” (“кислород) между R4a и R4b в таблица 1 означава 7-оксо съединение.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат, както е описано по примерен начин в следващите примери или като се използват аналогични етапи на метода и се излиза от съответните изходни вещества.
Изходните съединения са известни или могат да се получат аналогично на известните съединения.
В зависимост от заместването на 7-мо и 8-мо място (R4a/-R4b или R5a/R5b) съединенията съгласно изобретението могат да се получат, като се използват като изходни вещества N-защитени 8-аминоимидазо[1,2-а] пиридини, които са известни или могат да се получат по известен начин (виж, например, ЕР-АО 299 470 или Kaminski et al., J.Med. Chem. 1985, 28, 876-892) съгласно следващите реакционни схеми:
Схема 1.
N-защитеният (Piv тук и в следващите схеми означава обичайна защитна група, за предпочитане пивалоилова група) 8-аминоимидазо[1,2а] пиридин, депротониран на 7-мото място, взаимодейства с канелен алдехид. Присъединеният продукт първоначално се окислява (например с ман ганов диоксид), след което се епоксидира (например с водороден пероксид). При силно алкални и след това при силно кисели условия се отстранява защитната група и се затваря пръстенът. След това може да се редуцира кетогрупата, по желание, като се използва натриев борохидрид.
Схема 2.
съгласно
Вместо епоксидиране схема 1 защитната група се отстранява и пръстенът се затваря при силно кисели условия. След това, по желание, може да се редуцира алкохолът с помощта на натриев борохидрид.
Схема 3.
Горната схема е пример за енантиоселективен синтез, като се използват като изходни вещества същите N-защитени имидазо [1,2-а] пиридини, които се използват и в схема 1. Реакцията на тези имидазо [1,2-а] пи- 5 ридини в депротонирана форма с енантиомерно чисти диоксолани първоначално води до по лучаване на кондензационен продукт, който може да се циклизира при силно кисели условия с отстраняване на защитните групи. Следващата редукция на кетогрупата с използване на натриев борохидрид (виж, също, схема 1) води до над 90% енантиомерна чистота на посочения краен продукт.
Схема 4.
Като се излиза от гореспоменатите 8аминоимидазо [1.2-а] пиридини се получават съединенията, заместени при 8-аминогрупата или чрез алкилиране, като се използват подходящи алкилиращи агенти със заместители (например, R8a= водород R8a - халоген), или чрез редуциращо алкилиране с подходящо заместени кетони [R8a и R8b заедно представляват О (кислород)] и с помощта на редуктори, такива като натриев цианоборохидрид и в така получените съединения пръстенът се затваря при алкална или кисела катализа, при което се получават циклични кетони, които от своя страна могат да се превърнат в желаните целеви съединения чрез подходящи химически превръщания (вж. например схеми 1 и 2). Ако е необходимо, групата CO2R може, също, първоначално да се редуцира (алдехиден етап) преди циклизирането. След това се получават
7-хидроксизаместени производни, които от своя страна могат да се превърнат в подходящи целеви съединения чрез окисление/редукция.
Във вариант на метода, схематично представен на схема 4 по-горе, където R5a и R8a = Н (водород) и R5b и R8b заедно са - О (кислород) , 8-аминоимидазо [1,2-а] пиридинът първоначално взаимодейства с естерни производни на епоксиканелена киселина с региоселективно епоксидно отваряне (А). Продуктите се циклизират при апротни алкални условия (С). Алтернативно на това, сместа може да се хидролизра и производно на свободната карбоксилна киселина циклизира при кисели условия (D). И в двата случая, кетогрупата след това може да се редуцира до алкохола (G), както е показано на схема 1, като се използва, например, натриев борохидрид. Ако 8-аминоимидазо [1,2-а] пиридинът взаимодейства със защитени производни на епоксиканелен алдехид (В), пръстенът в продуктите може да се затвори при кисели условия след отстраняване на ацеталната защитна група (F). Също така, са възможни редуциране на естерната функционална група в алдехида и киселинна циклизация (Е). Както редукцията на кетофункционалната група, така и пръстенното затваряне в алдехидния етап, могат да се осъществят енантиоселективно, така че, когато се използват съответните енентиомерно чисти епоксипроизвод5 ни, да е възможен енантиоселективен синтез.
Схема 5.
Схема 6.
Pr = защитна група
Lg = отцепваща се група
Y-H, OR, NR2, халоген и др.
По-горе е изложен схематично енантиоселективен синтез съгласно друг вариант на схема 4. Производно на дихидроканелената киселина се активира в бензиловата позиция ди ректно или след въвеждане на защитна група при втората хидроксилна група. Така получените продукти взаимодействат с 8-аминоимидазо[1,2-а] пиридина. След това протича затваряне на пръстена, например при алкални условия. Етапът (редукция,), който следва по желание, протича аналогично на схема 3.
Схема 7.
8-халоимидазо[1,2-а]пиридини (Х= халоген) взаимодействат с подходящо заместени β-фенил-Р-аминокиселини, катализирано от тежък метал (предпочита се Pd), като се получават заместените амини, които от своя страна се циклизират съгласно схема 4. Вместо COOR групата може да се използва алдехидната група (както вече беше споменато в схема 4), по желание във формата на ацетала. Y е Н (водород) или защитна група, която може да се отстрани преди или след затварянето на пръстена.
Схема 8.
Като се излиза от имидазол, който е известен или може да се получи по аналогичен метод, при осъществяване на затварянето на пръстена (по желание, при защита на хидроксилната група) влияе благоприятно присъствието на енаминна структура (равновесие). След въвеждане на двойната връзка чрез окисление редуцирането на кетогрупата до алкохола може да се проведе, както е показано схематично на схема 1.
В горните схеми “R” е 1-4С-алкил. В естерните групи, споменати примерно (-COOR или -CO2R), може да има и друга отцепваща се група вместо радикала -OR или може да има и друга група, чиято функционалност се отнася като естерната група.
Съединенията с формула I, в които R4a/R4b или R5a/R5b са 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-
1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси могат да се получат чрез обичайните начини за получаване на производни, като тези, известни на специалиста в областта (например, чрез алкилиране или чрез ацилиране), от съответните съединения, в които R4a/R4b или R5a/ R5b са хидроксид.
Съединенията с формула I, в които R2 е хидрокси-1-4С-алкил или съответните изходни съединения от схеми 1 до 8 могат да се получат от съответните естери и алдехиди чрез редукция, например с натриев борохидрид или литиево-алуминиев хидрид по обичайния начин (виж WO/94/18199). По желание, редукцията при получаване на хидрокси-1-4С-алкиловата група може да бъде съпроводена едновременно и с редуцирането на кетогрупата на 8-мо място и особено на 7-мо място (R4a и R4b заедно означават 0).
Веществата съгласно изобретението се изолират и пречистват по известен сам за себе си начин, като например, чрез отдестилиране на разтворителя във вакуум и прекристализация на получения остатък от подходящ разтворител или чрез подлагането му на един от общоприетите методи за пречистване, такъв като например колонна хроматография върху подходящ носител.
Солите се получават чрез разтваряне на свободното съединение в подходящ разтворител, като например в хлориран въглеводород, такъв като метилхлорид или хлороформ, или нискомолекулен алифатен алкохол (етанол, изопропанол), който съдържа желаната киселина или към който се прибавя след това желаната киселина. Солите се получават чрез филтриране, преутаяване, утаяване с вещество, което не е разтворител за присъединителната сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превърнат чрез алкализиране или чрез подкиселяване в свободните съединения, които на свой ред могат да се превърнат в соли. По този начин, фармкологично непоносим сади могат да се превърнат във фармакологично поносими соли.
Чистите енантиомери, по-специално чистите енантиомери на съединенията с формула I*, които са особено предпочитани съгласно изобретението, могат да се получат по известен начин на специалиста в тази област, като например чрез енантиоселективен синтез (виж, например, схема 3), чрез хроматографско разделяне върху хирални разделителни колони, чрез дериватизация с хирални спомагателни реагенти, следващо разделяне на диастереоизомери и отстраняване на хиралната спомагателна група, чрез солеобразуване с хирални киселини, следващо разделяне на солите и освобождаване на свободното съединение от солта, или чрез (фракционна) кристализация от подходящ разтворител.
Изобретението се отнася и до методите и до междинните съединения на методите, описани в горните схеми и по-специално до тези междинни съединения от схеми 1, 2, 3, 4,5, 6 и 7, които могат да се изолират преди етапа на циклизация.
Следващите примери служат за допълнителна илюстрация на изобретението, без да го ограничават. Така, другите съединения с формула I, чието получаване не е описано изрично, могат да се получат аналогично или по известен начин за специалистите в тази област, като се използват общоприетите техники. Съкращенията имат следния смисъл: min означава минута (и), h означава час (а) и ее означава енантиомерен излишък.
Примери
Крайни продукти
1. 2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он
Разтвор на 4.5 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1 -оксо-2-пропен-ил) -8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин в 30 ml диоксан се обработва с 20 ml конц. солна киселина, нагрява се при температурата на кипене 8 h, pH се довежда до 7.0 с 2N разтвор на натриев хидроксид при охлаждане и се екстрахира трикратно с 50 ml етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над калиев карбонат и се концентрират до сухо във вакуум. Остатъчно вискозно масло се хроматографира върху силикагел, като се използва като елуент етилацетат/-петролев етер (1:1). Получават се 2.6 g от съединението, посочено в заглавието с точка на топене 138-140°С.
2.9-(2-хлорофенил)-2,3-диметил-7,8,9,10тетрахидроимидазо-[1,2-11] [1,7]нафтиридин-7-он
Аналогично на пример 1 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 80 до 82°С, от 7- [3-(2-хлорофенил) -1 -оксо-2-пропенил] -8-пивалоиламино-2,3диметил-имидазо [1,2-а] пиридин с добив 73 %.
3. 9-(2,6-дихлорофенил) -2,3-диметил-
7.8.9.10- тетрахидроимидазо- [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он
Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 248 - 249°С, от 7-[3-(2,6дихлорофенил) -1 -оксо-2-пропенил] -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин с добив 41%.
4. 9-(2-трифлуорометилфенил) -2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он
Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 184-185°С, от 7[3-(2-трифлуорометилфенил) -1 -оксо-2-пропенил] -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин с добив 41%.
5. 7-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-
7.8.9.10- тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин
Суспензия на 1 g 2,3-диметил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он в 15 ml метанол се обработва при стайна температура с 450 mg натриев борохидрид на малки порции. Полученият жълте никав разтвор се разбърква 2 h, след което се разрежда с ледена вода. Утайката, която се отлага, се отфилтрува чрез всмукване и се промива с малко студен 2-пропанол. Получават се 800 mg от съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 210-212°С.
6.9- (2-хлорофенил) -7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-h] [ 1,7] нафтиридин
Аналогично на пример 5 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 150-152°С, от 9-(2,6-дихлорофенил) 2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h]-[1,7] нафтиридин-7-он с добив 73%.
7. 9-(2,6-дихлорофенил-7-хидрокси-2,3диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин
Аналогично на пример 5 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 155-157°С, от 9(2,6-дихлорофенил) -2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь]-[1,7]нафтиридин-7-он с добив 72%.
8.9- (2-трифлуорометилфенил)-7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2h] [ 1,7] нафтиридин
Аналогично на пример 5 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 145-147°С, от 9-(2-трифлуорометилфенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] -[1,7] нафтиридин-7-он с добив 72 %.
9. 8-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [ 1,7] нафтиридин-7-он
Разтвор на 500 mg 2,3-диметил-7-(2,3епокси-1 -оксо-3-фенилпропил) -8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин в 5 ml сух етанол се обработва при интензивно разбъркване с 95 mg литиев хидроксид и след разбъркване при стайна температура 2 h се охлажда до 0°С на ледена баня. Кристалите, които се отлагат, се отфилтруват вакуумно и се промиват с малко студен етанол. След сушене под висок вакуум твърдото вещество се добавя в 5 ml 90% -на сярна киселина при стайна температура и се разбърква 1 h. Неутрализира се с 40%-ен студен разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед. Утайката, която се отлага в този процес, се отфилтрува и се суши вакуумно. Получават се 145 mg от съединението, посочено в заглавието с т.т.232-234°С.
10. 7,8-дихидрокси-2,3-диметил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин
700 mg 8-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он се суспендират в 15 ml метанол и се обработват с 200 mg натриев борохидрид на порции при стайна температура и при разбъркване. След разбъркване 2 h сместа се излива в 100 ml ледена вода. Отложилата се утайка се филтрува, суши се кратко вакуумно и прекристализира от малко 2-пропанол. Получават се 500 mg от съединението, посочено в заглавието с т.т.150-152°С.
11. (8И,9И)-2,3-диметил-8-хидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [ 1,7] нафтиридин-7-он
10.8 g (24 mmol) 2,3-диметил-7-[(28,ЗЮ-
2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1 -он-1 ил] -8-пивалоиламиноимидазол [ 1,2-а] -пиридин (ее>95%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) се добавят към 50 ml 70%-на сярна киселина с охлаждане с лед в продължение на 4 min. През това време се образува суспензия, която се превръща в оранжев разтвор след 30 min. След като приключи добавянето, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура. След 50 h реакционният разтвор се добавя към ледена вода и се добавя дихлорометан, след което pH на сместа се довежда до 8 с помощта на 6N разтвор на натриев хидроксид и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорометан. Органичните фази се събират и се промиват с малко дестилирана вода. Органичният слой след това се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира с ротационен вакуумизпарител. Концентрираният остатък се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 100/1). Основната фракция се концентрира и се обработва с етилацетат, а съединението, посочено в заглавието, кристализира през това време като жълто твърдо вещество. Тази утайка се филтрува вакуумно и се суши до постоянно тегло във вакуумсушилня при 50°С. Получават се 4.22 g (57%, ее>95%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, с т.т. 231234°С.
12. (7R,8R,9R) -2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [ 1,2-h] [ 1,7] нафтиридин-7-он g (19.52 mmol) (8R, 9R)-2,3-диметил8-хидрокси-9-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [1,2h] [1,7]нафтиридин-7-он (ее>90%, Daicel
Chiralcel ВЕТХ) се суспендират в 60 ml метанол и се охлаждат до -5+0° С в баня метаноллед. При тази температура се добавя натриев борохидрид (0.81 g, 21 mmol) с лопатка в продължение на 0.5 h (отделяне на газ). След като приключи добавянето, сместа се разбърква още 10 min и се концентрира с ротационен вакуумизпарител при температура на банята 40°С Полученият маслен остатък се поема в дестилирана вода и се екстрахира трикратно с хлороформ. Органичните фази се събират и се промиват с малко вода, след което се сушат с безводен натриев сулфат и се филтруват. Филтратът се концентрира с ротационен вакуумизпарител и се съизпарява с ацетон: съединението, посочено в заглавието, изкристализира през това време. Утайката се отфилтрува, промива се с ацетон и се суши до постоянно тегло при 50°С във вакуумсушилня. Получават се 5.15 g (85.3%, ее>90%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветни кристали с т.т. 206-209°С.
13. (7S,8R,9R) -2,3-диметил-7,8-дихдрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [1,2h] [1,7]нафтиридин-7-он g матерен разтвор от пример 12 се хроматографира върху силикагел (елуент: етилацетат/ метанол 19/1), като се получават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на масло, което кристализира след добавяне на етилацетат. 199-200°С (етилацетат).
14. (8R,9R) -3-формил-8-хидрокси-2-метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7]нафтиридин (8R.9R) -8-хидрокси-2,3-диметил-7-оксо-
9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин (lg) се разтварят в 20 ml сух хлороформ и се добавят 5 g калиев перманганат. След разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 40 дни твърдите вещества се отфилтруват. Филтратът се хроматографира двукратно върху силикагел (елуенти: дихлорометан/метанол 13/1), при което се получават 0.07 g от съединението, посочено в заглавието като полутвърдо вещество.
15. (7R,8R,9R)-3-xwipokcHMeTwi-7,8-flHхидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7] нафтиридин
0.07 g (8R,9R)-3-φopмил-8-xидpokcи-2метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7] нафтиридин се разтварят в 5 ml сух метанол и се добавят 0.1 g натриев боро14 хидрид. Сместа се разбърква 30 min и се концентрира във вакуум. Масленият остатък се разделя между вода и хлороформ. Органичният слой се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 9:1), като се получават 0.05 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на полутвърдо вещество.
1Н-ЯМР (CD3OH, 400 MHz) δ = 1.90 (s, ЗН,2-СН3), 3.87 (dd, J8.9 - 9.5 Hz, J8,7 = 8.0 Hz, 1H,8-H),4.45 (d,J9,8 =9.4 Hz, 1H, 9-H),
4.79 (bs, 2H, 3-CH2), 5.42 (d, J7,8 - 8.0 Hz, 1H, 7-H), 7.03 (d, J6,5 = 6.9 Hz, 1H, 6-H), 7.35-7.42 (m, 3H, 9-Ph), 7.55 (d, J= 7.0 Hz, 2H, 9-Ph), 7.77 (d, J5,6 = 7.0 Hz, 1H.5-H).
16. (78,8И,9Ю-7,8-изопропилидендиокси-
2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7] нафтиридин
0.3 g (78,8И,9Я)-2,3-диметил-7,8-дихидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2h] [1,7] нафтиридин се разтварят в 5 ml сух ацетон и 10 ml сух Ν,Ν-диметилформамид. Добавят се 2,2-диметоксипропан (20 ml) и монохидрат на р-толуенсулфонова киселина (0.68 g) и сместа се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура. Реакционната смес се разделя между вода и дихлорометан. Органичният слой се отделя, промива се с вода и се суши над безводен натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: етилацетат/метанол 20/1), при което се получават 0.2 g от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни игли, т.т. 231-232°С (разлагане, диетилетер).
Изходни съединения
А. 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-оксо-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин
Метод А
а) 7-трибутилстанил-2,3-дгметил-8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин
Към разтвор на 1 g 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин в 40 ml диетилетер се накапват, при -78°С, 8 ml 1.5 моларен разтвор на трет.-бутиллитий в н.-пентан. Сместа се разбърква 15 min и се обработва с 3.3 ml три-н.-бутилинхлорид. Вътрешната температура се повишава до стайната, сместа се излива в студена вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с малко вода и се сушат над калиев карбонат, разтворителят се отдестилира вакуумно и полученото масло се хроматографира върху силикагел, като се използва етилацетат/петролев етер (1:3) като елуент. Получават се 1.3 g 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин във вид на вискозно масло.
б) 2,3-диметил-7- (3-фенил-1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.
Разтвор на 1 g 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин в 15 mmol в тетрахидрофуран се обработва последователно с 85 mg литиев хлорид, 60 mg бис (ацетонитрил) паладиев (II) хлорид и 340 mg цинамоилхлорид. Сместа се разбърква при 60°С 3 h. Получената жълтеникава утайка се отфилтрува вакуумно след охлаждане до 0°С и се промива с малко тетрахидрофуран и диетилетер. След вакуумно сушене се получават 720 mg от съединението, посочено в заглавието, като хидрохлоридната сол с т.т. 263-265°С (с разлагане) .
Метод Б.
а) 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин
Към интензивно разбъркван разтвор на 41 g 8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо[1,2а] пиридин се накапват, при -78°С и под аргон, 320 ml от намиращия се на пазара 1.5 моларен разтвор на трет.-бутиллитий в н.-пентан, така че температурата да не превишава -70°С. След разбъркване при -78°С в продължение на още 15 min се накапва разтвор на 61 g канелен алдехид в 50 ml сух диетилетер (вътрешна температура <-68°С). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след което се излива внимателно в ледена вода и се екстрахира трикратно с общо 500 ml еилацетат. Червеникаво оцветената органична фаза се промива с дестилирана вода и се суши над натриев сулфат, разтворителят се отдестилира вакуумно. Остатъкът, жълтеникава суспензия, се обработва с диетилетер. Получените кристали се отфилтруват вакуумно, като се получават 30 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2а] пиридин с т.т. 194-195°С.
б) 2,3-диметил-7- (3-фенил-1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин
Разтвор на 35.5 g 2,3-диметил-7-(3-фе15 нил-1 -хидрокси-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин в 900 ml трихлорометан се обработва с 60 g манганов диоксид и се разбърква интензивно при5 стайна температура в продължение на 20 h. След това сместа се 5 филтрува, филтратът се концентрира до сухо във вакуум и полученото масло се обработва с малко диизопропилов етер. Получените при това кристали се отфилтруват вакуумно. Получават се 31.5 g от съединението, посочено в 10 заглавието с т.т. 108-110°С.
В. 7- [3-(2-хлорофенил-1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [1,2а] пиридин
Аналогично на пример А, метод А, се 15 получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 158160°С и с добив 42% чрез съответната реакция с 2-хлороцинамоилхлорид.
С- 7- [3- (2,6-дихлорофенил-1 -оксо-2-про- 20 пенил)-8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин
Аналогично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 218- 25 219°С и с добив 51%, чрез съответната реакция с 2,6-дихлороцинамоилхлорид.
D. 7-[3-(2-трифлуорометилфенил-1-оксо-
2-пропенил) -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин 30
Аналогично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 206208°С и с добив 12% чрез съответната реакция с 2-трифлуорометилцинамоилхлорид. 35
E. 2,3-диметил-7-(3,2-епокси-1-оксо-3фенилпропил) -8-пивалоиламино- [ 1,2-а] пиридин
Към смес от 4 g 2,3-диметил-7-(3-фенил1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин в 60 ml ацетон и 400 mg нат- 40 риев хидроксид в 12 ml вода се накапват, при интензивно разбъркване и при 30°С, 5.6 ml 30%ен воден водороден пероксид, търговски продукт (20 min). След разбъркване при 30°С в продължение на още 30 min сместа се охлажда 45 до 0°С и се добавя смес от 60 ml вода, 13 g натриев тиосулфат и 30 ml етилацетат. След фазово разделяне водната фаза се екстрахира с 20 ml етилацетат. Органичните фази се събират, промиват се с малко вода и се сушат над 50 калиев карбонат. След вакуумно отдестилиране на разтворителя, остатъчното масло се суши във висок вакуум. Получават се 4 g от съединението, посочено в заглавието под формата на аморфна маса.
F. 2,3-диметил-7- [(2S,3R)-2,3-O-H3onpoпилиден-З-фенилпропан-1 -он-1 -ил] -8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин g (0.245 mol) 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин се разтварят в 1.51 безводен диетилетер с отделяне на влагата и под аргонова атмосфера и се охлаждат до -75°С. С помощта на извита игла се накапват 408 ml (0.612 mol) разтвор на трет.-бутиллитий (1.5 М в н.-пентан), така че температурата да не превишава -65°С (30 min). Образува се червена суспензия. След като завърши добавянето, суспензията се разбърква при 75°С още 30 min. След това бавно се накапва 1/3 от разтвор на 145 g метил (2S,3R)-2,3-0изопропилиден-3-фенилпропионат (ее:99.05 %, Daicel Chiralcel ВЕТХ) в 150 ml абсолютен тетрахидрофуран при температура под -65°С в продължение на 30 min. Останалото количество, след това, бързо се накапва (5 min), като температурата се повишава до -60°С. След като приключи добавянето, охлаждащата баня се отстранява. Когато се достигне вътреш- / ната температура -30°С се добавят 20 ml и при вътрешна температура 0°С се добавят 200 ml дес-S тилирана вода. Водната фаза се отделя в де-ΐ лителна фуния, органичната фаза се промива * петкратно с по 100 ml дестилирана вода всекиί път, след което се екстрахира трикратно с 10%на сярна киселина (200 ml, 50 ml, 50 ml). Сернокиселите фази се събират, обработват се с 200 ml дихлорометан и pH се довежда до 2.3 с 10N разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед и интензивно разбъркване. Органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с 30 ml дихлорометан. Събраните дихлорометанови фази се промиват двукратно с малко дестилирана вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отдестилира вакуумно. Получава се кафяво масло, което се обработва с 50 ml диетилетер. След добавяне на зародишни кристали се образуват кристали, които се отфилтруват след престояване една нощ и се промиват с диетилетер. След вакуумсушене се получават 57.7 g (52.5%, ее>99%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълт прах с т.т. 76-80“С.
Полезност на съединенията
Съединенията с формула I и техните соли имат полезни фармакологични свойства, които ги правят търговски приложими. По-специално, те проявяват забележимо инхибиране на отделянето на стомашна киселина и отлично защитно стомашно и чревно действие при топлокръвни животни, по-специално при хората. В този смисъл, съединенията съгласно изобретението се отличават с висока селективност на действие, благоприятна продължителност на действие, особено добра чревна активност, липса на значими странични ефекти и широк терапевтичен спектър.
“Стомашна и чревна защита” в тази връзка се разбира ,че означава превенцията и лечението на стомашночревни заболявания и по-специално на стомашночревни възпалителни заболявания и увреждания (такива като, например, стомашни язви, доуденални язви, гастрит, хиперкиселинна или свързана с лекарство функционална гастропатия), които могат да бъдат причинени, например от микроорганизми (като Helicobacter pylori), бактериални токсини, медикаменти (например, някои противовъзпалителни средства и противоревматични средства), химикали (например етанол), стомашна киселина или стресови ситуации.
По отношение на техните отлични свойства съединенията съгласно изобретението изненадващо доказват, че подчертано превъзхождат известните съединения в различните модели, в които се определят антиулцерогенни и антисекреторни свойства. Като се отчитат тези свойства, съединенията с формула I и техните фармакологично поносими соли са изключително подходящи за използване в хуманната и ветеринарната медицина, където те се използват по-специално за лечение и/или профилактика на стомашни и/или чревни смущения.
Следователно, изобретението се отнася и до съединенията съгласно изобретението, които се използват за лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Изобретението включва, също и използването на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарства, които се прилагат за лечение и/или профилактика на гореспоменатите заболявания.
Изобретението се отнася и до използването на съединенията съгласно изобретението за лечение и/или профилактика на гореспоменатите заболявания.
Изобретението се отнася и до лекарства, които съдържат едно или повече съединения с формула I, и/или техни фармакологично приемливи соли.
Лекарствата се получават по известни на специалиста в областта методи. Като лекарства фармакологично активните съединения съгласно изобретението (- на активни съединения) се използват или самостоятелно, или за предпочитане в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества или пълнители, под формата на таблетки, филмтаблетки, капсули, супозитории, пластири (например като TTS), емулсии, суспензии или разтвори, в които съдържанието на активно вещество е преимуществено между 0.1 и 95% и в които чрез подходящ избор на помощните вещества и пълнителите може да се получи фармацевтична форма за прилагане (например, форма със забавено освобождаване или чревноразтворима форма), напълно подходяща за активното съединение и/или за желаното начало на действие.
Специалистът в тази област е запознат с помощните вещества или пълнителите, които са подходящи за приготвяне на желаните фармацевтични форми. Освен разтворители, гелобразуващи агенти, супозитории основи, добавки за таблетки и други носители на активното съединение, е възможно да се използват, например антиоксиданти, диспергатори, емулгатори, антипенители, вкусови коригенти (подобрители), консерванти, солюбилизатори, оцветители или по-специално, промотори на проникването и комплексообразуватели (например циклодекстрини).
Активните съединения могат да се прилагат орално, парентерално или перкутанно.
По принцип е доказано преимуществено прилагане в хуманната медицина на активното (ите) съединение (я) в случай на орално прилагане, в дневна доза от приблизително 0.01 до приблизително 20, за предпочитане 0.05 до
5,1 по-специално 0.1 до 1.5 mg/kg телесно тегло и ако е подходящо под формата на няколко, за предпочитане от 1 до 4, индивидуални дози, за да се постигне желаният резултат. В случай на парентерално лечение, подобно или (по-специално в случай на интравенозно прилагане на активните съединения), по правило, могат да се използват по-ниски дози. Оптималната доза и начинът на прилагане на ак17 тивните съединения, необходими във всеки отделен случай, могат да се определят лесно от специалиста в тази област, като използва натрупаният опит.
Когато съединенията съгласно изобретението и/или техни соли се използват за лечението на гореспоменатите болести, фармацевтичните препарати могат да съдържат един или повече фармацевтично активни ингредиенти от други фармацевтични групи. Като примери могат да се споменат: атарактици, (като например от бензодиазепиновата група, например диазепам), спазмолитици (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергични средства (например, оксифенициклимин или фенкарбамид), местни анестезиращи средства (например, тетракаин или прокаин) и ако е подходящо, също ензими, витамини или аминокиселини.
В тази връзка следва да се отбележи поспециално комбинацията от съединенията съгласно изобретението с лекарствени средства, които инхибират киселинна секреция, такива като, например, Н2 блокери (например циметидин; ранитидин), Н+/К+ - ATPase (аденозинтрифосфатаза) инхибитори (например омепразол, пантопразол) или освен това, с така наречените периферни антихолинергични средства (например пирензепин, телензепин) и с гастринови антагонисти. Тези комбинации имат за цел да усилят основното действие в адитивен или суперадитивен смисъл и/или да ели10 минират или ограничат страничните ефекти, като освен това, комбинацията с антибактериално действащи вещества (като например цефалоспорини, тетрациклини, пеницилини, макролиди, нитроимидазоли или алтернативни бисмутови соли) има за цел и контролирането на Helicobacter pylori. Като антибактериално действащи компоненти в комбинацията могат да се споменат, например мезлоцилин ампицилин, амоксицилин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, еритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и техни комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).
Фармакология
Отличното стомашнозащитно действие и инхибиращото действие по отношение на секрецията на стомашна киселина на съединенията съгласно изобретението могат да се демонстрират в опитни модели върху животни. Съединенията съгласно изобретението, които се изследват в по-долу споменатия модел, са дадени с номерата, съответстващи на номерацията на съединенията в примерите.
Изследване на инхибирането на секрецията в перфузирал стомах на плъх
В таблица А по-долу е показано въздействието на съединенията съгласно изобретението върху стимулирана от пентагастрин киселинна секреция на перфузирал стомах на плъх in vivo след интравенозно приложение.
Таблица А
| N0 | доза (pmol/kg) i.v. | инхибиране на киселинна секреция (%) ' |
| 5 | 3 | ! 100 |
| 6 | 3 | 100 |
| 10 | 3 | I 100 |
| 12 | 3 | 100 |
| 13 | 3 | 100 |
Методология
Коремът на анестезирани плъхове (CD плъх, женски, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. уретан) с отваря след трахеотомия посредством средна горна лапаротомия и в хранопровода се фикси ра трансорално поливинилхлориден катетър, а друг преминава през пилора, така че краищата на тръбата точно достигат в стомашния лумен. Катетърът, идващ от пилора, води навън в дясната коремна стена през страничен отвор.
След пълно промиване (около 50 до 100 ml), през стомаха преминава непрекъснато топъл физиологичен солен разтвор с температура 37°С (0.5 ml/min, pH 6.8-6.9 Braun-Unita 1). pH (рНметър 632, стъклен електрод ЕА 147; ф = 5 mm, Metrohm) се измерва и се титрува с прясно приготвен 0.01 N разтвор на NaON до pH 7 (Dosimat 665 Metrohm). Секретиралата солна киселина се определя в изтичащата течност, която се събира през интервал от 15 min за всеки случай.
Стомашната секреция се стимулира чрез непрекъсната инфузия на 1 pg/kg (= 1.65 ml/h) интравенозен пентагастрин (лява бедрена вена) около 30 min след края на операцията (т.е., след определяне на две предварителни фракции). Веществата, които подлежат на изследване, се прилагат, интравенозно в 1 ml/kg течни обеми 60 min след започването на пентагастриновата непрекъсната инфузия.
Телесната температура на животните се поддържа постоянна, 37.8-38°С, с помощта на инфрачервено облъчване и възглавнички-грейки (автоматични, плавен контрол посредством ректален температурен сензор).
Claims (10)
1. Съединение с формула I в която
RI е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород или халоген, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси, или R4a и R4b заедно представляват О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил, 14С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 14С-алкилкарбонилокси, или R5a и R5b заедно представляват О (кислород), или в която един от заместителите R4a и R4b, от една страна, и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, е във всеки случай водород, а останалите заместители, във всеки случай, образуват заедно метилендиокси радикал (-О-СН2-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН2-СН2-О), като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород. R6 е водород, халоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-карбониламино, 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкоксикарбониламино или трифлуорометил и
R7 е водород, халоген, 1-4С-алкил или 1-4С-алкокси, или негови соли,
2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в което R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил, R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R4a и R4b заедно означава О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R5a и R5b заедно означават О (кислород), като R4a, R4b, R5a и R5b не могат да бъдат едновременно водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, или негови соли.
3. Съединение съгласно претенция 1 с обща формула I* в която
RI е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил, или 14С-алкокси, един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород.
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, или негови соли.
4. Съединение с формула I* съгласно претенция 3, в което:
RI е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидроксиметил,
R3 е водород,
R4a е водород или
R4b е хидроксил, 1 -4Салкокси,
R5a е водород, хидроксил или 1 -4С-алкокси,
R5b е водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, или негови соли.
5. Съединение с формула I* съгласно претенция 3, в което:
RI е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил,
R3 е водород,
R4a е водород,
R4b е хидроксил,
R5a е хидроксил,
R5b е водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, и негови соли.
6. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
7. 8-дихидрокси-2,3 -диметил-9 -фенил 7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [ 1,7] нафтиридин,
2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7]нафтиридин-7-он
9- (2-хлорофенил) -2,3-диметил-7,8,9,10тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он
9-(2,6-дихлорофенил)-2,3-диметил7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он,
9- (2-трифлуорометилфенил) -2,3-диметил7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-11] [1,7] нафтиридин-7-он
7- хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,105 тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7]нафтиридин
9- (2-хлорофенил) -7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин;
9- (2,6-дихлорофенил) -7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин;
9- (2-трифлуорметил фенил) -7-хидрокси2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин;
8- хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7]нафтиридин-7он, (7S,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-7,8-flHXHflpokCH9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин, (8R,9R) -3-формил-8-хидрокси-2-метил-7оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетра-хидроимидазо [1,2h] [1,7] нафтиридин, (7R,8R,9R)-3-XHflpokcHMemn -7,8-дихидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин и (78,8К,9Д)-7,8-изопропилидендиокси-2,3диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин, или негова сол.
7. Съединение съгласно претенция 6 с 9Р-конфигурация или негова сол.
8. Съединение съгласно претенция 1 с химическо наименование (7R,8R,9R)-7,8-/jHXHflрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин или негова сол.
9. Лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и/или негова фармакологично поносима сол заедно с обичайните фармацевтични помощни вещества и/или пълнители.
10. Използване на съединения съгласно претенция 1 и техни фармакологично поносими соли за получаване на лекарства за превенция и лечение на стомашночревни заболявания.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97104961 | 1997-03-24 | ||
| DE19747929 | 1997-10-30 | ||
| PCT/EP1998/001615 WO1998042707A1 (en) | 1997-03-24 | 1998-03-19 | Tetrahydropyrido compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103696A BG103696A (bg) | 2000-06-30 |
| BG64157B1 true BG64157B1 (bg) | 2004-02-27 |
Family
ID=26041204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103696A BG64157B1 (bg) | 1997-03-24 | 1999-08-30 | Тетрахидропиридо съединения |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197783B1 (bg) |
| JP (1) | JP4138022B2 (bg) |
| KR (1) | KR100523422B1 (bg) |
| CN (2) | CN1250546C (bg) |
| AT (1) | ATE265455T1 (bg) |
| AU (1) | AU740578B2 (bg) |
| BG (1) | BG64157B1 (bg) |
| BR (1) | BR9807883A (bg) |
| CA (1) | CA2284747A1 (bg) |
| CU (1) | CU23088A3 (bg) |
| CY (1) | CY2538B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ290548B6 (bg) |
| DE (1) | DE69823493T2 (bg) |
| DK (1) | DK0971922T3 (bg) |
| EA (1) | EA002402B1 (bg) |
| EE (1) | EE03771B1 (bg) |
| ES (1) | ES2219890T3 (bg) |
| ID (1) | ID22718A (bg) |
| IL (1) | IL131407A0 (bg) |
| IS (1) | IS2077B (bg) |
| NO (1) | NO314084B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ337325A (bg) |
| PL (1) | PL190803B1 (bg) |
| PT (1) | PT971922E (bg) |
| RS (1) | RS49617B (bg) |
| SI (1) | SI0971922T1 (bg) |
| SK (1) | SK283288B6 (bg) |
| TR (1) | TR199902257T2 (bg) |
| UA (1) | UA61102C2 (bg) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE04677B1 (et) * | 1998-09-23 | 2006-08-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahdropridoeetrid, nende kasutamine ja ravim |
| JP2002528548A (ja) * | 1998-11-03 | 2002-09-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | イミダゾナフチリジン |
| DE10001037C1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen |
| KR100860627B1 (ko) * | 2000-03-29 | 2008-09-29 | 니코메드 게엠베하 | 이미다조피리딘 유도체의 프로드러그 |
| MXPA02009549A (es) * | 2000-03-29 | 2004-05-14 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas. |
| MXPA02009552A (es) * | 2000-03-29 | 2004-05-14 | Altana Pharma Ag | Derivados de imidazopiridina alquilada. |
| PL360412A1 (en) * | 2000-10-25 | 2004-09-06 | Altana Pharma Ag | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
| MXPA04001277A (es) * | 2001-08-10 | 2004-05-27 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas. |
| CA2506027A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| US7638515B2 (en) * | 2003-10-08 | 2009-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| DE502004002403D1 (de) * | 2003-10-08 | 2007-02-01 | Schering Ag | Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer |
| US7662821B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-02-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20080153859A1 (en) * | 2004-04-05 | 2008-06-26 | Hartmut Rehwinkel | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20060084652A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-04-20 | Stefan Baeurle | Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20060229305A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-10-12 | Markus Berger | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| EP1834948A1 (de) * | 2006-03-15 | 2007-09-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| KR890701585A (ko) | 1987-07-16 | 1989-12-21 | 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 | 새로운 디아졸 |
| IL108520A (en) | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1998
- 1998-03-19 AU AU75208/98A patent/AU740578B2/en not_active Ceased
- 1998-03-19 KR KR10-1999-7008744A patent/KR100523422B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 CN CNB2003101013227A patent/CN1250546C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 DE DE69823493T patent/DE69823493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 US US09/381,617 patent/US6197783B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 AT AT98922622T patent/ATE265455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CN CN98803636A patent/CN1251102A/zh active Pending
- 1998-03-19 JP JP54442498A patent/JP4138022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 DK DK98922622T patent/DK0971922T3/da active
- 1998-03-19 IL IL13140798A patent/IL131407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 TR TR1999/02257T patent/TR199902257T2/xx unknown
- 1998-03-19 UA UA99105774A patent/UA61102C2/uk unknown
- 1998-03-19 PT PT98922622T patent/PT971922E/pt unknown
- 1998-03-19 EA EA199900777A patent/EA002402B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 SI SI9830668T patent/SI0971922T1/xx unknown
- 1998-03-19 CU CU1999140A patent/CU23088A3/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CZ CZ19993397A patent/CZ290548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 NZ NZ337325A patent/NZ337325A/en unknown
- 1998-03-19 BR BR9807883-6A patent/BR9807883A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 EE EEP199900450A patent/EE03771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 ID IDW990927A patent/ID22718A/id unknown
- 1998-03-19 PL PL335699A patent/PL190803B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CA CA002284747A patent/CA2284747A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-19 SK SK1297-99A patent/SK283288B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 ES ES98922622T patent/ES2219890T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-19 RS YUP-474/99A patent/RS49617B/sr unknown
- 1999-08-23 IS IS5161A patent/IS2077B/is unknown
- 1999-08-30 BG BG103696A patent/BG64157B1/bg unknown
- 1999-09-21 NO NO19994584A patent/NO314084B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-14 CY CY0500050A patent/CY2538B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| KR100823762B1 (ko) | 알킬화된 이미다조피리딘 유도체 | |
| US7189736B2 (en) | Prodrugs of imidazopyridine derivatives | |
| KR100823761B1 (ko) | 트리시클릭 이미다조피리딘 | |
| KR20020082494A (ko) | 위장 질환 치료용피라노[2,3-씨]이미다조[1,2-에이]피리딘 유도체 | |
| MXPA99008736A (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HRP980147A2 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HK1056173B (en) | Alkylated imidazopyridine derivatives |