RS49617B - Tetrahidropirido jedinjenja - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule I u kojoj R1 je 1-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil, R3 je vodonik ili halogen, Jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4Calkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi gurpa, ili u kojoj R4a i R4b zajedno, jesu O (kiseonik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkilkarboniloksi grupa, ili u kojoj R5a i R5b zajedno, jesu O (kiseonik), ili u kojoj jedan od supstituenata R4a i R4b, sa jedne strane, i jedan od supstituenata R5a i R5b, sa druge strane, u svakom slučaju je vodonik, a ostali supstituenti u svakom slučaju zajedno grade metilendioksi grupu (-O-CH2-O-) ili etilendioksi grupu (-O-CH2-CH2-O-), gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika, R6 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C- alkoksikarbonilamino grupa ili trifluorometil grupa, a R7 je vodonik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, ili njegove soli. Prijava sadrži još 9 zahteva.

Description

TETRAfflDROPffiTOOJEDINJENJA

Oblast primene pronalaska

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se koriste u farmaceutskoj industriji kao aktivna jedinjenja za proizvodnju lekova.

Stanje tehnike

U U.S. patentu 4,468,400 opisani su triciklični imidaz»[l^a]piridini koji sadrže različite prstenaste sisteme sjedinjene u imidazopiridinsku matičnu strukturu, koji mogu biti pogodni za lečenje peptičnih poremećaja ulkusa.

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj

Rljel-4Ga1kil,

R2 je 14C-aUdl ili hidroksi-l-4C-alkil,

R3 je vodonik ili halogen,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil, 14C-alkoksil, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksil ili HGalkilkarboniloksi grupa, ili u kojoj R4a i R4b zajedno, jesu O (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil, l-4C-alkoksil, 14C-alkoksi-l-4G-alkoksil ili 140alkilkarboniloksi grupa, ili u kojoj R5a i R5b zajedno, jesu 0 (kiseonik),

ili u kojoj

jedan od supstituenata R4a i R4b, sa jedne strane, i jedan od supstituenata R5a i R5b, sa druge strane, u svakom slučaju je vodonik, a ostali supstituenti u svakom slučaju zajedno grade metilendioksi grupu (-O-CHz-O-) ili etilendioksi grupu (-O-CHa-CHrO-),

gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika,

R6 je vodonik, halogen, 14C-alkil, 14C-alkoksil, 14Galkoksikarbonilamino, 14C--alkoksi44Calkoksikarbonilamino grupa ili trifluormetil grupa, a R7 je vodonik, halogen, 14C-alkil ili 14Galkoksil,

i njihove soli.

14C-alkil predstavlja alkil ostatke, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu butil ostatak, izobutil ostatak, sek.-butil ostatak, terc.-butil ostatak, propil ostatak, izopropil ostatak, etil ostatak, i metil ostatak. Prednost ima metil ostatak.

Hidroksi-14C-alkil predstavlja gore pomenute 14C-alkil ostatke koji su supsti-tuisani hidroksil grupom. Primeri koji mogu da se pomenu jesu hidroksimetil ostatak, 2-hidroksietil ostatak i 3-hidroksipropil ostatak. Prednost ima hidroksimetil ostatak.

Prema pronalasku, halogen je brom, hlor ili fluor.

14C-alkoksil predstavlja ostatke koji pored atoma kiseonika sadrže alkil ostatak, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže 1 do 4 atoma ugjjenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu butoksi ostatak, izobutoksi ostatak, sek.-butoksi ostatak, terc--butoksi ostatak, propoksi ostatak, izopropoksi ostatak, a prvenstveno etoksi ostatak i metoksi ostatak.

14Galkoksi-14C-alkoksil predstavlja jedan od gorepomenutih 14C-alkoksi ostataka koji je supstituisan sa drugim 14C-alkoksi ostatkom. Primeri koji mogu biti navedeni jesu ostaci 2-(metoksi)etoksi (CH3-0-CH2-CH2-0-) i 2-(etoksi)etoksi (CH3-CH2-aCH2-CH2-a).

14C-alkilkarboniloksi ostatak predstavlja karboniloksi grupu za koju je vezan jedan od gorepomenutih 14C-alkil ostataka. Primer koj[i može biti naveden je acetoksi ostatak (CH3CO-0-).

14C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil grupu za koju je vezan jedan od gorepomenutih 14C-alkoksi ostataka. Primeri koji mogu biti navedeni jesu metoksikarbonil ostatak (CH30-C(0)-) i etoksikarbonil ostatak (CH3CH20-C(0)-).

14&alkoksikarbomlamino ostatak predstavlja amino ostatak koji je supstituisan sa jednim od gorepomenutih l-4C-alkoksikarbonil ostataka. Primeri koji mogu biti navedeni jesu etoksikarbonilamino ostatak i metoksikarbonilamino ostatak.

14C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonil ostatak predstavlja karbonil grupu za koju je vezan jedan od gorepomenutih 14Galkoksi-14C-alkoksi ostataka. Primeri koji mogu biti navedem jesu 2-(metoks0etoksikarbonil ostatak (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi)eotksikarbonil ostatak (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).

14C-alkoksi44Calkoksikarbonilamino ostatak predstavlja amino ostatak koji je supstituisan sa jednim od gorepomenutih 14C-alkoksi44Galkoksikarbonil ostataka. Primeri koji mogu biti navedeni jesu 2-(metoksi) etoksikarbonilamino ostatak i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino ostatak.

Pogodne soli jedinjenja formule I - zavisno od supstitucije - naročito su sve adicione soli kiseline. Posebno mogu biti pomenute farmakološki podnošljive soli neorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Takve pogodne soli su adicione soE sa kiselinom, rastvorne u vodi i nerastvorne u vodi, sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)--benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibama kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-Wdroksi-2-naftalM-karbonska kiselina, pri čemu se kiseline za pripremanje soli koriste - zavisno od toga da li se radi o mono-ili poli-baznoj kiselini i zavisno od soli kakva se želi - u ekvimolskom odnosu ili različitom od njega.

Farmakološki neprihvatljive soli koje se mogu prvo dobiti kao proizvodi postupka, na primer pri pripremanju u industrijskim razmerama, jedinjenja prema pronalasku, prevode se u farmakološki prihvatljive soli prema postupcima koji su poznati stručnjacima.

Na osnovu znanja koja imaju stručnjaci, jedinjenja prema pronalasku kao i njihove soli mogu da sadrže, npr. kada se izdvajaju u kristalnom obuku, različite količine rastvarača. Zbog toga predmet pronalaska obuhvata i solvate a naročito hidrate jedinjenja formule I, kao i solvate a naročito hidrate odgovarajućih soli jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I sadrže tri biralna centra. Pronalazak se odnosi na svih osam mogućih stereoizomera, u bilo kom željenom odnosu smeše jednih sa drugima, uključujući čiste enantiomere, koji predstavljaju predmet pronalaska koji ima prednost

Ukoliko jedan od supstituenata R4a i R4b s jedne strane i jedan od supstituenata R5a i R5b s druge strane, zajedno obrazuju metilendioksi ostatak ili etilendioksi ostatak, dva supstituenta koji obrazuju metilendioksi ili etilendioksi ostatak prvenstveno su u cis položaju jedan prema drugome.

Jedinjenja koja treba istaći jesu ona, formule I, u kojoj

Rljel-4Galkil,

R2 je l-4Galkil ili Wdroksi-l-4Galkil,

R3 je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 1-4C--alkoksil, ili u kojoj R4a i R4b zajedno, jesu 0 (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 1-4C--alkoksil, ili u kojoj R5a i R5b zajedno, jesu 0 (kiseonik),

gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika,

R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a

R7 je vodonik ili halogen,

i njihove soli.

Rešenje prema pronalasku koje treba istaći jesu jedinjenja formule I<*>

u kojoj

Rljel-4GaM,

R2 je l-4GaM ili hidroksi-l-4Galkil,

R3 je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 1-4C--alkoksil,

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 14C--alkoksil,

gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika,

R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a

R7 je vodonik ili halogen,

i njihove soli.

Rešenje prema pronalasku koje naročito treba istaći jesu jedinjenja formule I<*>,

u kojoj

Rije l-4C-alkil,

R2 je 14£alkil ili hidroksimetil,

R3 je vodonik,

R4a je vodonik,

R4b je hidroksil ili 14C-alkoksil,

R5a je vodonik, hidroksil ili 14C-alkoksil,

R5b je vodonik,

R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a

R7 je vodonik ili halogen,

i njihove soli.

Rešenje prema pronalasku koje ima prednost jesu jedinjenja formule I<*>, u kojoj Rljel4Galkil,

R2jel4Galkil,

R3 je vodonik,

R4aje vodonik,

R4b je hidroksil,

R5a je hidroksil,

R5b je vodonik,

R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a

R7 je vodonik ili halogen,

i njihove soli.

Pomoću opšte formule I<*>, sledeća jedinjenja prema pronalasku, data kao primer, mogu upravo da se prikažu pomoću oznaka za supstituente i položaja navedenog za supstituente R3, R6 i R7, u sleđećoj tabeli 1 (tab. 1): i odgovarajućih soli, jedinjenja navedenih u tabeli 1, a slovo "0" (- kiseonik) između R4a i R4b, u tabeli 1, označava 7-okso jedinjenje.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se prema tome pripremiti kao što je opisano pomoću primera u sledećim primerima, ili primenom analognih stupnjeva postupka, polazeći od odgovarajućih polaznih jedinjenja.

Polazna jedinjenja su poznata i mogu se pripremiti analogno poznatim jedinjenjima.

U zavisnosti od vrste supstituenata u položaju 7 i 8 (R4a/R4b ili R5a/R5b), jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti polazeći od 8-aminoimidazo[l,2-a]--piridina, sa zaštićenim azotom, koji su poznati ili se mogu pripremiti na poznat način (vidi, na primer, EP-A-0 299 470 ili Kaminski et aL, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892), prema sledećim reakcionim shemama:

8-ammoiraida2»[l,2-a]piridin, sa zaštićenim azotom (ovde i u sledećim shemama Piv predstavlja uobičajenu zaštitnu grupu, prvenstveno pivaloil grupu), deproto-nizovan u 7-položaju, reaguje sa cimetalđehidom. Adicioni proizvod se prvo oksidiše (npr. sa mangan-dioksidom) a zatim se epoksiduje (npr. sa vodonik-peroksidom). Pod strogo baznim, a zatim pod strogo kiselim uslovima, odigrava se uklanjanje zaštitne grupa i zatvaranje prstena.

Redukcija keto grupe koja se, ako je potrebno, zatim izvodi, može da se vrši, na primer, korišćenjemnatrijum-borohidrida.

Umesto epoksidovanja, prema shemi 1, zaštitna grupa se uklanja i prsten se zatvara pod strogo kiselim uslovima. Redukcija u alkohol, ako je potrebno, vrši se zatim pomoću natrijum-borohidrida.

Gornja shema predstavlja primer enantioselektivne sinteze gde su isti imidazo-[l,2-a]piridini, sa zaštićenim atomom azota, upotrebljeni kao polazni materijali, kao u shemi l. Reakđja ovih imidazo[l,2-a]piridina u deprotonizovanom obliku sa enantiomerao čistim dioksolanima, daje prvo kondenzacioni proizvod koji može da bude ciklizovan pod strogo kiselim uslovima uz uklanjanje zaštitnih grupa. Kasnija redukcija keto grupe upotrebom natrijum-borohidrida (takođe vidi shemu 1) daje sa preko 90% enantiomerne čistoće navedeni finalni proizvod.

Polazeći od gorenavedenih 8-ammoimidazo[l,2-a]piridina, jedinjenja supstituisana na 8-amino grupi dobijaju se, ili alkilovanjem, uz upotrebu pogodnih sredstava za alkilovanje koja nose supstituente (npr. R8a = vodonik, R8b - halogen), ili reduktivnim alkilovanjem sa odgovarajuće supstituisanim ketonima [R8a i R8b zajedno su O (kiseonik)], uz pomoć redukcionih sredstava kao što je natrijum-cijanoborohidrid, a u njima se zatvara prsten pod dejstvom bazne ili kisele katalize uz stvaranje cikličnih ketona, koji sa svoje strane mogu da budu prevedeni u željena jedinjenja koja su cilj, putem hemijskih transformacija (vidi, na primer, sheme 1 i 2). Ako je neophodno, grupa CO2R može takođe na početku da bude redukovana (aldehidna faza) pre ciklizovanja, onda se stvaraju 7-hidroksi-supstitu-isani derivati, koji sa svoje strane mogu da budu prevedem u željena jedinjenja koja su cilj, putem oksidacije/redukcije. Prema varijanti postupka iznetoj gore, u shemi 4, gde su R5a i R8a - H (vodonik) a R5b i R8b zajedno - 0 (kiseonik), 8-ammoimidzo[l,2-a]piridin prvo reaguje sa estarskim derivatima epoksicimetne kiseline uz regioselektivno epoksidno otvaranje (A). Proizvodi bivaju ciklizovani pod aprotičnim baznim uslovima (C). Alternativno tome, smeša može da bude hidrolizovana a slobodni derivat karboksilne kiseline ciklizovan pod kiselim uslovima (D). U oba slučaja, keto grupa može onda da bude redukovana u alkohol (G), kao što je prikazano u shemi 1, na primer upotrebom natrijum-borohiđrida. Ako 8-amkoimidaz»[l,2-a]piridin reaguje sa zaštićenim derivatima epoksicimetnog aldehida (B), u proizvodima se prsten može zatvoriti, pod kiselim uslovima, posle uklanjanja acetalske zaštitne grupe (F). Redukcija estarske funkcije u aldehidnu i kiselo ciklizovanje, takođe su mogući

(E). Obe promene, redukcija keto funkcije i zatvaranje prstena u aldehidnoj fazi mogu se izvesti enantoselektivno, kao što je moguća enantioselek-tivna sinteza

kada se koriste odgovarajući enantiomerno čisti epoksi derivati.

U jednoj drugoj varijanti sheme 4, gore je prikazana enantioselektivna sinteza. Derivat dihidroksicimetne kiseline aktiviran je u benzil položaju bilo direktno ili posle uvođenja zaštitne grupe na drugoj hidroksilnoj grupi. Tako dobijeni proizvodi reaguju sa 8-ammoirnidazo[l,2-a]piridinom. Onda se vrši zatvaranje prstena, npr. pod baznim uslovima. Taj stupanj (redukcija), koji se potom odigrava, ako je potrebno, izvodi se analogno shemi 3. 8-halogenoimidazo[l,2-a]piridini (X - halogen) reaguju sa pogodno supstituisanim P-fenil-p-amino kiselinama, u prisustvu teškog metala kao katalizatora (prednost ima Pd), dajući supstituisane amine, koji sa svoje strane bivaju ciklizovani prema shemi 4. Umesto COOR grupe, takođe može da se upotrebi aldehidna grupa (kao što je već prikazano u shemi 4), ako je potrebno u obliku acetala. Y je H (vodonik) ili zaštitna grupa koja može da bude uklonjena pre ili posle zatvaranja prstena.

Polazeći od imidazola koji je poznat ili može da bude pripremljen na analogni način, zatvaranje prstena koje treba da se izvede (u datom slučaju uz zaštitu hidroksi grupe) potpomaže se postojanjem enaminske strukture (ravnoteža !). Posle uvođenja duple veze, putem oksidacije, redukcija keto grupe u alkohol može da se izvede kao što je prikazano na shemi 1.

U gornjoj shemi, "R" je 14Galkil. U estarskim grupama pomenutim radi primera (-COOR ili -C02R), može postojati druga grupa koja se izdvaja umesto ostatka

-ORili

može takođe da postoji druga grupa, koja može da se upotrebi umesto estarske grupe, ukoliko njena funkcionalnost odgovara.

Jedinjenja formule I, u kojoj R4a/R4b ili R5a/R5b jesu l-4C-alkoksi, 14C-alkoksi--14C-alkoksi ili 14GaMlkarboniloksi grupe, mogu se pripremiti uobičajenim postupcima derivatizacije, koji su poznati stručnjacima (npr. alkilovanjem ili acilovanjem), od odgovarajućih jedinjenja u kojima R4a/R4b ili R5a/R5b jesu hidroksil.

Jedinjenja formule I, u kojima R2 jeste hidroksi-14C-alkil ili odgovarajuća polazna jedinjenja sa shema 1 do 8, mogu se pripremiti od odgovarajućih estara i aldehida redukcijom, na primer sa natrijum-borohidridom ili Utijum-aluminijum-hidridom, na uobičajeni način (cf. WO 94/18199). Ako je potrebno, redukcija za dobijanje hiđroksi-14Galkil grupe može da se izvodi jednovremeno sa redukcijom keto grupe u položaju 8, a naročito u položaju 7 (R4a i R4b zajedno su 0).

Supstance prema pronalasku dobijaju se i prečišćavaju na već poznat način, na primer, destilisanjem rastvarača u vakuumu i prekristalisavanjem dobijenog ostatka iz pogodnog rastvarača, ili podvrgavanjem uobičajenim metodama za prečišćavanje, kao što su, na primer, hromatografija na koloni sa odgovarajućim punjenjem.

Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču, npr. u hlorovanom ugljovodoniku, kao što je metilhlorid ili hloroform, ili u alifatskom alkoholu male molekulske mase (etanol, izopropanol) u kome se nalazi željena kiselina, ili u koji se postepeno dodaje željena kiselina. Soli se izdvajaju filtriranjem, reprecipitacijom, precipitacijom sa supstancom koja je nerastvarač za adicionu so ili otparavanjem rastvarača. Dobijene soli mogu da se prevedu u slobodna jedinjenja putem alkalizovanja ili zakiseljevanja, koja obrnuto mogu da se prevedu u soli. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu da se prevedu u farmakološki prihvatljive soli.

Čisti enentiomeri, naročito čisti enantiomeri formule I<*>, na koje se pronalazak prvenstveno odnosi, mogu se dobiti na način koji stručnjaci poznaju, na primer enantioselektivnom sintezom (vidi, na primer, shemu 3), hromatografskim razdvajanjem na kolonama za hiralno razdvajanje, derivatizacijom sa hiralnim pomoćnim reagensima, praćenom razdvajanjem dijastereomera i uklanjanjem hiralne pomoćne grupe, stvaranjem soli sa hiralnim kiselinama, praćenim razdvajanjem soli i oslobađanjem željenog jedinjenja iz soli, ili (frakcionom) kristalizacijom iz pogodnog rastvarača.

Pronalazak se dalje odnosi na postupke i intermedijere opisane na premodnim shemama, naročito na one intermedijere na shemama 1,2,3,4,5,6 i 7, koji mogu da se izdvoje pre stupnja ciklizovanja.

Sledeći primeri služe za ilustrovanje pronalaska i njima se on ne ograničava. Slično tome, druga jedinjenja formule I, čije pripremanje nije izričito opisano mogu se pripremiti analogno, ili na način poznat stručnjacima, primenom uobičajenih postupaka. Skraćenica min označava minut(e), h čas(ove), a ee čistoću enantiomera.

PRIMERI

Krainii proizvodi

1. 2. 3- dimetil- 9- feml- 7. 8. 9. 10- tetrahidroirm^

Rastvor 4,5 g 2,3-dimetil-7-(3-fenil-l-ok^

[l,2-a]piridina u 30 ml dioksana tretira se sa 20 ml konc. hlorovodonične kiseline, refluksuje u toku 8 sati, podesi na pH 7,0 sa rastvorom 2M natrijum-hidroksida uz hlađenje i ekstrahuje tri puta sa 50 ml etilacetata. Sjedinjeni ekstrakti se peru vodom, suše sa kalijum-karbonatom i koncentrišu do suvog u vakuumu. Zaostalo viskozno ulje se hromatografiše na silikagelu korišćenjem eluenta etilacetat/petroletar (1:1). Dobija se 2,6 g jedinjenja navedenog u naslovu sa temperaturom topljenja 138-140 °C.

2. 9-( 2- hlorfenm- 2. 3- dimem- 7A

Jedinjenje navedeno u naslovu sa temperaturom topljenja 80-2 °C dobija se od 7-[3-(2-hlorfenil)-l-okso-2-pro piridina sa prinosom od 73%, analogno primeru 1.

3. 9-( 2. 6KiiMorfemn- 2. 3- dimen^

Jedinjenje navedeno u naslovu sa temperaturom topljenja 248-9 °C dobija se od 7-[3-(2,6-olhlofrenil)-l-okso^

[l,2-a]piridina sa prinosom od 41%, analogno primeru 1.

4. 9-( 2- trmuormeittfeniD- 2. 3^ - naftiridin- 7- on

Jedinjenje navedeno u naslovu sa temperaturom topljenja 184-5 °C dobija se od 7-[3-(2-trilfuormetilfe^ dazo-[l,2-a]piridina sa prinosom od 41%, analogno primeru 1.

5. 7- mdroksi- 2. 3- dimetil- 9- fenil^

Suspenzija 1 g 2,3-dimeitl-9-fenil-7,8,9,10-tetr^ -din-7-ona u 15 ml metanola tretira se na sobnoj temperaturi sa 450 mg natrijum-borhidrida u malim porcijama. Dobijeni žućkasti rastvor se mesa u toku 2 sata, a zatim razblaži ledenom vodom. Talog koji se izdvaja filtrira se odsisavanjem i pere sa malo hladnog 2-propanola. Dobija se 800 mg jedinjenja navedenog u naslovu temperature topljenja 210-12 °C.

6. 9-( 2-hlorfeniu- 7- Mdroksi- 23-dimetil- 7. 8.9. 10- tetrahidroinu^- fl. 71- naftiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu sa temperaturom topljenja 150-2 °C dobija se od 9-(2-Worfenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidroimidaz^

-ona sa prinosom od 73%, analogno primeru 5.

7. 9-( 2. 6^ ihlorfenil)- 7- hidroksi- 2. 3- dimetil- 7. 8. 9. iatetrahidroim^ [ 1, 71- naftiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu sa temperaturom topljenja 155-7 °C dobija se od 9-(2,6«lihlorfeml)-2,3-draeti din-7-ona sa prinosom od 72%, analogno primeru 5.

8. 9-( 2- trffluometitfenil)- 7^ [ 1. 7] naftiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu sa temperaturom topljenja 145-7 °C dobija se od 9-(2-trifluonnetilfeml)-2,3^

-naftiridin-7-ona sa prinosom od 72%, analogno primeru 5.

9. frhidroksi- 2. 3- dimetil- »feti^^ - 7- on

Rastvor 500 mg 2,3-dimetil-7-(2,3-epoksi-l-okso-3-fenilpropil)-8-pivaloilamm imidazo[l,2-a]piridina u 5 ml etanola tretira se uz intenzivno mešanje sa 95 mg litijum-hidroksida pa se nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 2 sata ohladi na 0 °C sa ledenim kupatilom. Kristali koji se talože filtriraju se odsisavanjem i peru sa malo ledenog etanola. Nakon sušenja u visokom vakuumu kristali se prebace u 5 ml 90% sumporne kiseline, na sobnoj temperaturi i mešaju u toku 1 sata.

Smeša se zatim neutralizuje 40% rastvorom natrijum-hidroksida, uz hlađenje ledom. Talog koji se izdvaja pri tome filtrira se i suši u vakuumu. Dobija se 145 mg jedinjenja navedenog u naslovu temperature topljenja 2324 °C.

10. 7. 8- dihidroksl2. 3- dimetil^^ [ 1. 7] naftiridin

700 mg 8-hidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetraMdroimidazo[l,2-h][l,7]-naftiridin-7-ona se suspenduje u 15 ml metanola i tretira, u porcijama, sa 200 mg natrijum-borhidrida, na sobnoj temperaturi uz mešanje. Nakon mešanja u toku 2 sata smeša se izlije u 100 ml ledene vode. Talog koji se stvara filtrira se, kratko suši u vakuumu, pa se prekristališe iz malo 2-propanola. Dobija se 500 mg jedinjenja navedenog u naslovu temperature topljenja 150-2 °C.

11. ( 8R9R)- 2. 3- dimetil- 8- hidroksi- 9- fen^ ri. 7>naftiridin- 7- on

10,8 g (24 mmola) 2,3-dimetil-7-[(2S,3R)-2,3-0-izopropilliden-3-fenilpropan-l--on-l-il]-8-pivaloilammomTidazo[l,2-a]piridina (čistoće >95%, Đaicial Chiralcel HPLC) uvede se u 50 ml 70% sumporne kiseline, uz hlađenje ledom u toku od 4 min. Za to vreme se formira suspenzija koja prelazi u narandzasti rastvor

nakon 30 minuta. Kada se dodavanje završi ledeno kupatilo se ukloni i smeša meša na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se nakon 50 sati dodaju ledena voda i dihlormetan, zatim se podesi pH na 8 pomoću 6M rastvora natrijum-hidroksida i rastvora zasićenog natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza se odvoji. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Organske faze se spoje i operu sa malo destilovane vode. Organski sloj se zatim suši sa bezvodnim natrijum-sulfatom, filtrira i koncentriše u rotacionom vakuum uparivaču. Koncentrovani ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent dihlormetan/metanol 100/1). Glavna frakcija se sakupi i tretira etilacetatom a jedinjenje navedeno u naslovu kristališe nakon toga kao žuta čvrsta supstanca. Ovaj talog filtrira se odsisavanjem i suši do konstantne mase u vakuum sušnici na 50 °C. Dobija se 4,22 g (57%, ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) jedinjenja navedenog u naslovu temperature topljenja 2314 °C.

12. ( 7R8R. 9RV2. 3- dimet^^ fl.2-h1 fl. 7] naftiridin 6 g (19,52 ramola) (8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-9-fenM-7,8,9,l(>te^ irmdazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-ona (čistoće >90%, Daicel Chiralcel HPLC) suspendu-je se u 60 ml metanola i ohladi do -5"° do 0 °C u kupatilu metanol-led. Na ovoj temperaturi natrijum-borhidrid (0,81 g, 21,47 mmola) se dodaje kašičicom u toku 0,5 sati (izdvaja se gas). Nakon kompletnog dodavanja smeša se meša dodatnih 10 min i zatim koncentriše u rotacionom vakuum uparivaču na temperaturi kupatila od 40 °C. Uljasti ostatak se izlije u desulovanu vodu i ekstrahuje tri puta hloroformom. Organske faze se spoje i operu sa malo vode, zatim suše sa bezvodnim natrijum-sulfatom i filtriraju. Filtrat se koncentriše u rotacionom vakuum uparivaču, a zatim ponovo uparava sa acetonom; jedinjenje navedeno u naslovu kristališe u toku ovog postupka. Talog se filtrira, pere acetonom i suši do konstantne mase na 50 °C u vakuum sušnici. Dobija se 5,15 g (85,3%, ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) jedinjenja navedenog u naslovu, u obliku bezbojnih kristala, sa temperaturom topljenja 206-9 °C. 13. ( 7R. 8R9Ry2. 3- dimen^ 7. 8- dihidroks^ ri^- hlfl^n aftiriain 2 g matičnog luga iz primera 12 hromatografiše se na silikagelu (eluent

etilacetat/metanol 19/1) i dobija se 0,35 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao ulje koje kristališe nakon dodavanja u etilacetat Temperatura topljenja* 199-200 °C (etilacetat).

14- ( 8R, 9R)- 3- formil- 8- hidrok^

fl. 2- hlfl. 7lnaftiridin

(8R,9R)-8-hidroksi-2,3^imetil-7^

[l,7]naftiridin (1 g) se rastvori u 20 ml suvog hloroforma pa se doda 5 g kalijum-permanganata. Nakon mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi u toku 40 dana izdvoji se čvrsti talog i filtrira. Filtrat se hromatografiše dva puta na silikagelu (eluenti: dihlormetan/metanol 13/1) i dobija se 0,07 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao polučvrste supstance.

15. ( 7R8R. 9R)- 3- hidroksimetil- 7^ irmdazofl. 2- h1[ 1. 7] namridin

0,07 g (8R,9R)-3-formil-8-Wdroksi-2-menl-7-okso-9-fen^ imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina se rastvori u 5 ml suvog metanola pa se doda 0,1 g natrijum-borhidrida. Smeša se meša u toku 30 min i koncentriše u vakuumu. Uljasti ostatak se raspodeli između vode i hloroforma. Organski sloj se odvoji, suši sa bezvodnim natrijum-sulfatom i koncentriše. Proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (eluent dihlormetan/metanol 9/1) i dobija se 0,05 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao polučvrste supstance.

1H-NMR (CD30H, 400 MHz) 8 -1,90 (s, 3H, 2-CH3), 3,87 (dd, J8,9 - 9,5 Hz, J8.7 - 8,0 Hz, IH, 8-H), 4,45 (d, J9,8 - 9,4 Hz, IH, 9-H), 4,79 (bs, 2H, 3-CH2), 5,42 (d, J7,8 - 8,0 Hz, IH, 7-H), 7,03 (d, J6.5 - 6,9 Hz, IH, 6-H), 7,35-7,42 (m, 3H, 9-Ph), 7,55 (đ, J - 7,0 Hz, 2H, 9-Ph), 7,77 (d, J5,6 - 7,0 Hz, IH, 5-H).

16. ( 7S. 8R9RV7. 8- izopropmdendioksi- 2. 3- dimetil- 9- feml- 7. 8. 9. 10-- tetrahidroimidazori. 2- h1fl. 71nafnndin

0,3 g (7S,8R,9R)-2,3^imetU-7,8-dM [l,2-h][l,7]naftiridina se rastvori u 5 ml suvog acetona i 10 ml suvog N,N--dimetilformamida. Dodadu se 2,2-dimetoksipropan (20 ml) i monohidrat p-to-luensulfonske kiseline (0,68 g), pa se smeša meša u toku 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli između vode i dihlormetana. Organski sloj se odvoji, opere vodom i suši sa bezvodnim natrijum-sulfatom. Nakon uparavanja rastvarača ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/metanol 20/1) i dobija se 0,2 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao bezbojnih iglica, temperature topljenja: 231-232 °C (razl., dietiletar).

Polazna jedinjenja

A. 2. 3- dimeitl- 7-( 3- fenil- l- okso- 2- pro^

Postupak A

a) 7-tributilstaml-2,3-dimeti^

Rastvor 1 g 2,3-dimetil-8-pivaloilammoim^^ u 40 ml dietiletra

se tretira, na -78 °C, dokapavanjem 8 ml 1,5 molaraog rastvora terc--butillitijunia u n-pentanu. Smeša se meša u toku 15 minuta i zatim tretira sa 3,3 ml tri-n-butilkalaj-hlorida. Unutrašnja temperatura se zatim ostavi da poraste do sobne temperature, smeša se izlije u ledenu vodu i ekstrahuje tri puta etilacetatom, sjedinjeni ekstrakti se peru sa malo vode i suše sa kalijum-karbonatom, rastvarač se ukloni u vakuumu i dobijeno ulje se hromatografiše na silikagelu korišćenjem etilacetat/petroletra (1:3) kao eluenta, Dobijeno je 1,3 g 7-tributilstanil-2,3-dimeti u obliku viskoznog ulja.

b) 2,3-dimeitl-7-(3-fenil-l-okso-2-pro^

Rastvor 1 g 7-Mbutilstanil-2,3-đmieitl-8-pivaloilammoimidazo u 15 ml tetrahidrofurana, tretira se jedno za drugim, sa 85 mg Utijum-hlorida, 60 mg bis(acetonitril)paladijum(Il)-hlorida i 340 mg cinamoiihlo-rida. Smeša se meša na 60 °C u toku 3 sata. Žućkasti talog filtrira se odsisavanjem, nakon hlađenja do 0 °C, pere se sa malo tetrahidrofurana i dietiletra. Nakon sušenja u vakuumu, 720 mg jedinjenja navedenog u naslovu dobija se u obliku hidrohloridne soli, tačke topljenja 263-5 °C (uz razlaganje).

Postupak^.

a) 2. 3- dimetil- 7-( 3- fenil- l- hidroksi- 2- propenil)- 8- pivaloilamm piridin

Intenzivno mešan rastvor, 41 g 8-pivaloilammoimidazo[l,2-a]piridina tretira se dokapavanjem, na -78 °C, pod argonom kao zaštitnim gasom, sa 320 ml komercijalnog 1,5 molarnog rastvora terc-butillitijuma u n-pentanu, tako da temperatura ne prelazi -70 °C. Nakon mešanja na -78 °C još 15 min, dokapava se rastvor 61 g cinamaldehida, u 50 ml suvog dietiletra (unutrašnja temperatura < -68 °C). Smeša se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i pažljivo izlije u ledenu vodu, pa se ekstrahuje tri puta sa ukupno 500 ml etilacetata, a crvenkasto obojena organska faza se pere destilovanom vodom, suši sa natrijum-sulfatom a rastvarač se uklanja u vakuumu. Zaostala, žućkasta suspenzija se tretira dietiletrom. Kristali koji su dobijeni filtriraju se odsisavanjem. Dobijeno je 30 g 2,3-dimetil-7-(3-fenil-l--hidroksi-2-propeml)-8-pivaloila^ tačke topljenja 194-5 °C.

b) 2,3-dimem-7-(3-fenM-oks^

Rastvor 35,5 g 2,3-dimetil-7-(3-fenil-l-hidroksi-2-propenil)-8-pivaloilamin

imidazo[l,2-a]piridina u 900 ml trihlormetana se tretira sa 60 g mangan-dioksida i snažno meša na sobnoj temperaturi u toku 20 sati. Smeša se zatim filtrira, filtrat koncentriše do suva u vakuumu a dobijeno ulje se tretira sa malo diizopropiletra. Dobijeni kristali se filtriraju odsisavanjem. Dobijeno je 31,5 g jedinjenja navedenog u naslovu, tačke topljenja 108-10 °C.

B. 7- f3-( 2- hlorfenil)- l- okso- 2- prop

ri. 2- aypiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu, tačke topljenja 158-60 °C, dobijeno je sa prinosom od 42%, u obliku hidrohlorida analogno primeru A, postupka A, putem odgovarajuće reakcije sa 2-hlorcinamoilhioridom.

c- 7- r3-( 2. 6- dfolorfeniM- okso- 2- proDem fl. 2- alpiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu, tačke topljenja 218-19 °C, dobijeno je sa prinosom od 51%, u obliku hidrohlorida analogno primeru A postupka A putem reakcije sa odgovarajućim sa 2,6-dihlorcinamoilhloridom.

D. 7- r3-( 2- trmuometilfenilVl- okso- 2- propenil]- 8- pivaloilam^ dazofl. 2- alpiridin

Jedinjenje navedeno u naslovu, tačke topljenja 206-8 °C, dobijeno je sa prinosom od 12%, u obliku hidrohlorida analogno primeru A, postupka A, putem reakcije sa odgovarajućim 2-trifluormetilcinamoilhloridom.

E. 2. 3- dimen^ 7-( 2. 3- epo^

piridin

U smešu 4 g 2,3-dimem-7-(3-fenil-l-okso-2^

[l,2-a]piridina, u 60 ml acetona i 400 mg natrijum-hidroksida, u 12 ml vode, dokapano je, na 30 °C uz snažno mešanje, 5,6 ml komercijalnog, 30% vodenog rastvora vodonik-peroksida (20 min). Nakon mešanja na 30 °C daljih 30 minuta, smeša se ohladi do 0 °C i tretira sa smešom od 60 ml vode, 13 g natrijum-tiosulfata i 30 ml etilacetata. Posle razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa 20 ml etilacetata. Organske faze se spoje, operu sa malo vode i suše sa kalijum-karbonatom. Nakon uklanjanja rastvarača u vakuumu zaostalo ulje se suši u visokom vakuumu. Dobijeno je 4 g jedinjenja navedenog u naslovu, u obliku amorfne mase.

F. 2. 3- dimetjl- 7- r( 2S. 3R)- 2. 3- 0- izopropiUden- 3- femlprop^

- aminoimidazofl. 2- a1piridin

60 g (0,245 mola) 2,3-dimetil-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]pMdma se rastvori

u 1,5 lit anhidrovanog dietiletra, bez prisustva vlage, pod atmosferom argona ohladi, pa se do -75 °C. Pomoću savitljive igle dokaplje se 408 ml (0,612 mola) rastvora terc-butillitijuma (1,5 M u n-pentanu), tako da temperatura ne pređe -65 °C (30 min). Stvara se crvena suspenzija. Nakon što je dodavanje završeno suspenzija se meša na -75 °C još 30 min. Trećina rastvora od 145 g metil-(2S,3R)-2,3-0-izopropiliden-3-fenilpropionata (ee 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC), u 150 ml apsolutnog THF, zatim se lagano dokaplje na temperaturi ispod -65 °C, u toku 30 minuta. Ostala količina se zatim brzo dokaplje (5 min), a temperatura poraste do -60 °C. Pošto se završi dodavanje ukloni se kupatilo za hlađenje. Kada se dostigne unutrašnja temperatura od -30 °C doda se 20 ml metanola, a pri unutrašnjoj temperaturi od 0 °C doda se 200 ml destilovane vode. Vodena faza se odvoji u levku za odvajanje, organska faza opere pet puta sa po 100 ml destilovane vode, zatim organska faza ekstrahuje tri puta sa 10% sumpornom kiselinom (200 ml, 50 ml, 50 ml). Faze u sumpornoj kiselini se spoje, tretiraju sa 200 ml dihlormetana a pH se podesi na 2,3, sa 10M rastvorom natrijum-hidroksida, uz hlađenje ledom i živo mešanje. Organska faza se odvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa 30 ml dihlormetana. Sjedinjene faze dihlormetana se peru dva puta sa malo destilovane vode. Organska faza se zatim suši bezvodnim natrijum-sulfatom i rastvarač potpuno ukloni u vakuumu. Braon ulje koje se dobija tretira se sa 50 ml dietiletra.

Nakon pelcovanja nagrade se kristali koji se filtriraju posle stajanja preko noći pa se operu dietiletrom. Nakon sušenja u vakuumu dobija se 57,7 g (52,5%, ee

>99%, Daicel Chiralcel HPLC) jedinjenja navedenog u naslovu, tačke topljenja 76-80 °C, u obliku svetio žutog praha.

Komercijalna uĐotrebliivost

Jedinjenja formule I i njihove soli imaju korisne farmakološke osobine koje ih čine komercijalno upotrebljivim. Posebno, ona značajno inhibiraju lučenja želudačne kiseline i izvanredno štite želudac i creva kod toplokrvnih životinja, posebno ljudi. U tom smislu, jedinjenja prema pronalsku se odlikuju velikom selektivnošcu delovanja i povoljnim trajanjem delovanja, posebno dobrom enteralnom aktivnošću, odsustvom znatnih neželjenih efekata i velikom širinom terapeutskog delovanja.

Pod izrazom "želudačna i crevna zaštita" podrazumevaju se prevencija i tretman gastrointestinalnih oboljenja, posebno gastrointestinalnih inflamatornih oboljenja i lezija (kao što su, na primer, želudačni ulkusi, duođenalni ulkusi, gastritis, povećanje želudačne kiseline ili funkcionalna gastropatija izazvani lekovima) koji mogu biti prouzrokovani, na primer, nukrcrarganizmima (npr. Helicobacter pvlori), bakterijskim toksinima, lekovima (npr. izvesna antiinflamatorna i antireumatska sredstva), hemikaUjama (npr. etanol), želudačnom kiselinom ili stresnim situacijama.

Odlične osobine jedinjenja prema ovom pronalasku jesu da su, iznenađujuće, izrazito bolja u odnosu na jedinjenja poznata na osnovu stanja tehnike, u različitim oblicima za koje su antiulcerogene i antisekretne osobine određene. Na osnovu ovih osobina, jedinjenja formule I i njihove farmakološki podnošljive soli, veoma su pogodni za upotrebu u ljudskoj i veterinarskoj medicini, gde se koriste, posebno, za lečenje i/ili profilaksu oboljenja stomaka i/ili creva.

Pronalazak se, takođe, dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u lečenju i/ili profilaksi gore pomenutih oboljenja.

Takođe, pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju lekova koji se koriste za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih oboljenja.

Pronalazak dalje obuhvata korišćenje jedinjenja prema pronalasku za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih oboljenja.

Pronalazak se dalje odnosi na lekove koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I i/ili njihove farmakološki podnošljive soli.

Lekovi se dobijaju prema postupcima koji su kao takvi stručnjacima već poznati. Kao lekovi, farmakološki aktivna jedinjenja prema pronalasku

(-aktivna jedinjenja) upotrebljavaju se bilo kao takva, ili poželjnije je u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima ili eksdpijentima, u obliku

tableta, prevučenih tableta, kapsula, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili rastvora, u kojima je sadržaj aktivnog jedinjenja prvenstveno između 0,1 i 95% i gde je, uz odgovarajući izbor pomoćnih sredstava i ekscipijenata, oblik za farmaceutsko davanje (npr. oblik za odloženo delovanje ili kao enterični oblik) tačno podešen prema aktivnom jedinjenju i/ili prema željenom načinu delovanja koji se može postići.

Stručnjacima su, na osnovu njihovog znanja, poznata pomoćna sredstva ili ekscipijenti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored rastvarača, agenasa za formiranje gela, podloga za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih jedinjenja kao aktivnih nosača, moguće je upotrebiti, na primer, antioksi-danse, dispergatore, emulgatore, sredstva protiv stvaranja pene, podešivače ukusa, konzervanse, sredstva koja olakšavaju rastvaranje, sredstva za bojenje ili, posebno, promotore permeacije i sredstva za stvaranje kompleksa (npr. cModekstrini).

Aktivna jedinjenja mogu da se daju oralno, parenteralno ili perkutano.

U principu, dokazana je prednost u humanoj medicini da se uzimanjem aktivnog (ih) jedinjenja, u slučaju oralnog davanja u dnevnim dozama od oko 0,01 do oko 20, poželjno je 0,05 do 5, a naročito 0,1 do 1,5 mg/kg telesne mase, ukoliko je potrebno u obliku nekoliko, poželjno 1 do 4, pojedinačnih doza, postiže željeni rezultat U slučaju parenteralnog tretmana, slično ili (posebno u slučaju intravenoznog davanja aktivnih jedinjenja), po pravilu se mogu uzeti manje doze. Optimalnu dozu i način davanja neophodnih aktivnih jedinjenja u svakom slučaju može lako odrediti stručnjak na osnovu sopstvenog znanja.

Ukoliko se jedinjenja prema pronalasku i/ili njihove soli koriste za tretman gore pomenutih oboljenja tada farmaceutski preparati mogu takođe sadržati jedan ili više farmakološki aktivnih sastojaka drugih farmaceutskih grupa. Primeri koji mogu da se navedu su: trankilizatori (na primer iz benzodiazepinske grupe, npr. diazepam) spazmolitici (npr. bietamiverin ili kamilofin), antiholinergici (npr. oksifenciklimin ili fenkarbamid), lokalni anestetici (na pr. tetrakain ili prokain) i, takođe ukoliko je podesno, enzimi, vitamini ili amino kiseline.

U vezi sa tim, posebno treba naglasiti kombinaciju jedinjenja prema pronalasku sa farmaceutskim proizvodima koji inhibiraju lučenje kiseline, kao što su, na primer, H2 blokatori (npr. cimetidin, ranitidin), H+/K+ - ATPaza mhibitori (npr. Ome-prazol, pantoprazol), ili sa takozvanim perifernim antihoHnergicima (npr. pirenzepin, telenzepin) i sa crevnim antagonistima, sa ciljem da se poveća glavno delovanje u dodatnom ili superdodatnom smislu i/ili eliminacija ili smanjenje neželjenih efekata, ili dalje, kombinacija sa antibakterijski aktivnim supstancama (npr. cefalosporini, tetraciklini, makrolidi, nitroimidazoli ili alternativne soli bizmuta) za kontrolu Helicobacter pvlori. Antibakterijska aktivna kombinacija komponenata koje mogu da se spomenu je, na primer, mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritroraicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (npr. klaritromicin + metronidazol).

Farmakologija

Odlično delovanje u zaštiti želuca i delovanje u inhibiranju lučenja želudačne kiseline, jedinjenja prema pronalasku, može da se prikaže na eksperimenatalnim modelima na životinjama. Jedinjenja prema pronalasku, ispitivana na modelu koji je niže naveden, označena su brojevima koji odgovaraju brojevima ovih jedinjenja u primerima.

Testiranje inhibirania lučenia<p>ri<p>erfuziii stomaka<p>acova

Tabela A data dole prikazuje efekte jedinjenja prema pronalasku na lučenje kiseline, stimulisano pentagastrinom, pri perfuziji stomaka pacovam vivonakon intravenoznog davanja.

Metodologija

Trbušna duplja anezteziranog pacova (CD pacov, ženka, 200-250 g, 1,5 gAg i.m. uretan) se otvori nakon traheotomije, gornjim medijalnim abdominalnim rezom, pa se jedan PVC kateter pričvrsti transoralno u jednjak, a drugi preko pilorusa, tako da krajevi cevi upravo ulaze želudačni prostor. Kateter koji vodi iz pilorusa izvodi se u desni abdomenalni zid kroz bočni otvor.

Nakon potpunog ispiranja stomaka (oko 50-100 ml), topao fiziološki rastvor NaCl na 37 °C, kontinualno se provodi kroz stomak (0,5 im/min, pH 6,8-6,9, Braun-Unita D. Vrednost pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; 0-5 mm, Metrohm) se podesi titracijom, sa sveže pripremljenim rastvorom 0,01 M NaOH, na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), a izlučena HC1 se određuje u eluentu, sakupljenom u intervalima od 15 minuta.

Lučenje želuca se stimuliše kontinualnom infuzijom sa 1 ug/kg (-1,65 ml/h) i.v. pentogastrina fleva femoralna vena), oko 30 min nakon kraja operacije (npr. nakon određivanja 2 preUminarne frakcije). Supstance koje se ispituju daju se intravenski u količini od 1 ml/kg zapremina tečnosti, 60 min nakon početka davanja pentagastrina kontinualnom infuzijom.

Telesna temperatura životinja se održava konstantnom na 37,8-38 °C pomoću infracrvenog zračenja i toplotnih podloga (automatski, kontinualna kontrola pomoću rektalnog senzora za temperaturu).

Claims (10)

1. Jedinjenje formule I u kojoj Rljel4C-aMl, R2 je 14C-alkil ili hidroksi-14C-alkil, R3 je vodonik ili halogen, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil, 14C-alkoksi, 14Galkoksi-14C-alkoksi ili 14C"alkilkarboniloksi grupa, ili u kojoj R4a i R4b zajedno, jesu 0 (kiseonik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil, 14C-alkoksi, 14C-alkoksi-14C-alkoksi ili 14C-alkilkarboniloksi grupa, ili u kojoj R5a i R5b zajedno, jesu 0 (kiseonik), ili u kojoj jedan od supstituenata R4a i R4b, sa jedne strane, i jedan od supstituenata R5a i R5b, sa druge sirane, u svakom slučaju je vodonik, a ostali supstituenti u svakom slučaju zajedno grade metilendioksi grupu (-O-CH2-O) ili etilendioksi grupu (-O-CH-rCHrO-), gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika, R6 je vodonik, halogen, 14C-alkil, 14C-alkoksi, 14C-alkoksikarbonilamino, 14C-alkoksi-14C-alkoksikarbonilamino grupa ili trifluormetil grupa, a R7 je vodonik, halogen, 14C-alkil ili 14C-alkoksi, ili njegove soli.

2. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rljel4C-alkil, R2 je 14C-alkil ili hidroksi-14Galkil, R3je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 1-4C-alkoksi, ili u kojoj R4a i R4b zajedno, jesu 0 (kiseonik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 1-4C-alkoksi, ili u kojoj R5a i R5b zajedno, jesu 0 (kiseonik), gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika, R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a R7 je vodonik ili halogen, ili njegove soli.

3. Jedinjenje, prema zahtevu 1, formule I<*> u kojoj Rljel4C-alkil, R2 je 14C-alkil ili hidroksi44Galkil, R3 je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil iE 14G alkoksi, jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, a drugi je vodonik, hidroksil ili 14C-alkoksi, gde R4a, R4b, R5a i R5b nisu istovremeno atomi vodonika, R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a R7 je vodonik ili halogen, iE njegove soli.

4. Jedinjenje formule I<*>, prema zahtevu 3, u kojoj Rljel4C-alkil, R2 je 14C-alkil ili hidroksimetil, R3 je vodonik, R4a je vodonik, R4b je hidroksil ili l-4C-alkoksi, R5a je vodonik, hidroksil ili l-4C-alkoksi, R5b je vodonik, R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a R7 je vodonik ili halogen, ili njegove soli.

5. Jedinjenje formule I<*>, prema zahtevu 3, u kojoj Rije l-4C-alkil, R2jel4C-aM, R3 je vodonik, R4a je vodonik, R4b je hidroksil, R5a je hidroksil, R5b je vodonik, R6 je vodonik, halogen ili trifluormetil grupa, a R7 je vodonik ili halogen, i njegove soli.

6. Jedinjenje, prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine 7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-^ 2,3-đimem-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiri 9-(2-hlorfeml)-2,3KiimetiW 9-(2,6^dihlorfenil)-2,3-di^^ 9-(2-trmuormetiKenil)-2^ -7-on, 7-hidroksi-2,3-dimetil-9-feml-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][ 9-(2-hlorfenil)-7-hidroksi-2,^ 9-(2,6-dfolorfenil)-7-hidroksW -naftiridin, 9-(2-trMuormetiKenil)-7-mdroksi-2,3-dimetilr7,8,9,10-tetr^ -naftiridin, 8-hidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroinudazo[l,2-h][l,7] (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro -naftiridin, (8R,9R)-3-forniil-8-hidroksi-2-metil-7-okso-9-fenil-7,8)9,10-te [l,7]naftiridin, (7R,8R,9R)-3-hidroksimetil-7,8-diWdroksi-2-m [l,2-h][l,7]naftiridini (7S,8R,9R)-7,8-izopropiUdendioksi-2,3-dimeitl-9-fenil-7,8,9a(>tetrah [l,2-h][l,7]naftiridin, ili njegova so.

7. Jedinjenje, prema zahtevu 6, sa 9R-konfiguracijom, ili njegova so.

8. Jedinjenje, prema zahtevu 1, čiji je hemijski naziv (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,l^ ili njegova so.

9. Lek koji se sastoji od jedinjenja, prema zahtevu 1, i/ili njegove farmakološki podnošljive soli zajedno sa uobičajenim pomoćnim sredstvima i/ili eksđpijentima.

10. Upotreba jedinjenja, prema zahtevu 1, i njegovih farmakološki podnošljivih soli za proizvodnju lekova za prevenciju i lečenje gastrointestinalnih oboljenja.