NO314084B1 - Tetrahydropyridforbindelser - Google Patents
Tetrahydropyridforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO314084B1 NO314084B1 NO19994584A NO994584A NO314084B1 NO 314084 B1 NO314084 B1 NO 314084B1 NO 19994584 A NO19994584 A NO 19994584A NO 994584 A NO994584 A NO 994584A NO 314084 B1 NO314084 B1 NO 314084B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- dimethyl
- alkyl
- tetrahydroimidazo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- NRDLPGJVHWGQCG-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C=O)C)=CC=CC=C1 NRDLPGJVHWGQCG-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 3
- XFZUUVDSWPBDJF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XFZUUVDSWPBDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCIWOTAANUDCRC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 FCIWOTAANUDCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZARBZKYLFMYGP-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound OC1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXQIJESUJOCBOF-UHFFFAOYSA-N 9-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JXQIJESUJOCBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFOHVUUXYKVSBA-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1Cl HFOHVUUXYKVSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N 0.000 claims description 2
- FHHGNULEXOWEKU-HYVNUMGLSA-N (7s,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-HYVNUMGLSA-N 0.000 claims description 2
- UARVGCSOELRCJC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 UARVGCSOELRCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHHGNULEXOWEKU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound OC1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLCJITJMWJHMLB-UHFFFAOYSA-N 9-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CLCJITJMWJHMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPLVNHBAZKUUQD-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1Cl MPLVNHBAZKUUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- RXJLYUDZPYXONU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)CO)C)=CC=CC=C1 RXJLYUDZPYXONU-DJIMGWMZSA-N 0.000 claims 1
- RJEMRAAECBKWRL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RJEMRAAECBKWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- -1 ethylenedioxy radical Chemical class 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTQDVNBXNNTDDK-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl RTQDVNBXNNTDDK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ZAUFNZFFWDQKPL-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1Cl ZAUFNZFFWDQKPL-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)C[O] PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical group CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical group N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBARRGCABOUIE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(O)=C(O)C1=CC=CC=C1 DRBARRGCABOUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl radical Chemical compound C[CH]CC ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJNWJYACGEZQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=CC(Cl)=O GDJNWJYACGEZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQYJCVJLPOROO-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[O] Chemical compound CCC(C)[O] HFQYJCVJLPOROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C=CN=C12 LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I) hvilke anvendes i farmasøytisk industri som aktive forbindelser ved fremstilling av medikamenter.
Kjent teknikk
US patent nr. 4 468 400 beskriver trisykliske imidazo[l,2-a]pyridiner med forskjellige ringsystemer kondensert til imidazopyridin-opphavsstrukturen, hvilke skal være egnet for behandlingen av forstyrrelser ved mavesår.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører forbindelser av formelen I
hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksy-l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen eller halogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkylkarbonyloksy, eller hvori R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl eller l-4C-alkylkarbonyloksy,
eller hvori
en av substituentene R4a og R4b på den ene side og en av substituentene R5a og R5b på den andre side i hvert tilfelle er hydrogen, og de andre substituentene i hvert tilfelle sammen danner et metylendioksyradikal (-O-CH2-O-) eller et etylendioksyradikal (-0-CH2-CH2-0-) ,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og
R7 er hydrogen eller halogen,
eller deres salter, samt (7S,8R,9R)-7,8-isopropylidendi-oksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin eller dens salter. l-4C-alkyl representerer rettkjedede eller forgrenede al-kylradikaler med 1-4 karbonatomer. Eksempler er butylradikal, isobutylradikal, sec-butylradikal, tert-butylradikal, propylradikal, isopropylradikal, etylradikal og metylradikal. Metylradikal foretrekkes.
Hydroksy-l-4C-alkyl representerer ovennevnte l-4C-alkylra-dikaler som er substituert med en hydroksylgruppe. Eksempler er hydroksymetylradikal, 2-hydroksyetylradikal og 3-hydroksypropylradikal. Hydroksymetylradikal foretrekkes.
Halogen i denne oppfinnelsens henseende er brom, klor eller fluor. l-4C-alkoksy representerer radikaler som i tillegg til ok-sygenatomet inneholder et rettkjedet eller forgrenet alkyl-radikal med 1-4 karbonatomer. Eksempler er butoksyradikal, isobutoksyradikal, sec-butoksyradikal, tert-butoksyradikal, propoksyradikal, isopropoksyradikal, og fortrinnsvis etok-syradikal og metoksyradikal. l-4C-alkylkarbonyloksy representerer en karbonyloksygruppe som har bundet et av de ovennevnte l-4C-alkylradikalene. Et eksempel er acetoksyradikal (CH3CO-O-).
Egnede salter av forbindelser av formel I, avhengig av sub-stitusjon, er især alle syreaddisjonssalter. Især kan
nevnes de farmakologisk akseptable salter av uorganiske- og organiske syrer som alminnelig anvendes i farmasien. Egnede salter er vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter med syrer som for eksempel saltsyre, bromsyre, fosforsyre,
salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukon-syre, benzosyre, 2-(4-hydroksybensoyl)benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumar-syre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftolsyre, der syrene anvendes ved saltfremstilling, avhengig av hvorvidt en mono- eller polybasert syre anvendes og hvilket salt som ønskes, i et ekvimolart kvantitativt forhold eller et som skiller seg derfra.
Farmakologisk uakseptable salter, hvilke innledningsvis kan oppnås som prosessprodukter, for eksempel ved fremstil-lingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i industriell skala, omdannes til farmakologisk akseptable salter gjennom prosesser kjent blandt fagpersoner.
Ifølge ekspertise kan forbindelser av den foreliggende oppfinnelse, såvel som deres salter, inneholde varierende mengder løsemidler, f. eks. dersom de isoleres i krystal-linsk form. Inkludert innenfor oppfinnelsens omfang er derfor alle solvater, og især alle hydrater av forbindelsene med formel I, samt alle solvater, og især alle hydrater av saltene av forbindelsene med formel I. Forbindelsene med formel I har tre kirale sentere. Oppfinnelsen vedrører alle åtte mulige stereoisomere i ethvert blandingsforhold med hverandre, inkludert de rene enantiomerer, hvilke er foretrukne i oppfinnelsen.
Dersom en av substituentene R4a og R4b og en av substituentene R5a og R5b sammen danner et metylendioksyradikal eller etylendioksyradikal, er de to substituentene som danner metylendioksyradikalet eller etylendioksyradikalet fortrinnsvis cis i forhold til hverandre.
Forbindelser som vektlegges er de av formel I hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksy-l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy, eller hvori R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen eller hydroksyl,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og
R7 er hydrogen eller halogen,
og deres salter.
En utførelse av oppfinnelsen som vektlegges er forbindelser med formel I<*>
hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksy-l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy,
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen eller hydroksyl,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og
R7 er hydrogen eller halogen,
og deres salter.
En utførelse av oppfinnelsen som især vektlegges er forbindelser med formel I<*> hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksymetyl,
R3 er hydrogen,
R4a er hydrogen,
R4b hydroksyl eller l-4C-alkoksy,
R5a er hydrogen eller hydroksyl,
R5b er hydrogen,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
og deres salter.
En foretrukket utførelse av oppfinnelsen er forbindelser med formel I<*> hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen,
R4a er hydrogen,
R4b er hydroksyl,
R5a er hydroksyl
R5b er hydrogen,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
og deres salter.
Ved hjelp av den generelle formelen I<*>, kan eksempler ifølge oppfinnelsen vises ved substituentbetydning og plas-sering av substituentene R3, R6 og R7 i den følgende tabell 1:
Tabell 1:
og i saltene av forbindelsene nevnt i tabell 1, bokstaven "0" (=oksygen) mellom R4a og R4b i tabell 1 betegner en 7-okso-forbindelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således fremstilles som eksempelvis beskrevet i de følgende eksemplene eller ved anvendelse av en analog fremgangsmåte som tar utgangspunkt i passende startforbindelser.
Startforbindelsene er kjent eller kan fremstilles analogt med de kjente forbindelsene.
Avhengig av substitusjonsmønsteret i 7- og 8-stillingen (R4a/R4b eller R5a/R5b), kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles med utgangspunkt i N-beskyttede 8-amini-modazo[1,2-a]pyridiner hvilke er kjent eller kan fremstilles på en kjent måte (se for eksempel EP-A-0 299 470, eller Kaminski et al., J. Med. Chem., 28, s. 876-892, 1985) i henhold il de følgende reaksjonsskjemaene:
Det N-beskyttede (Piv betyr her og i de følgende skjemaene en vanlig beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis pivaloylgruppen) 8-aminimidazo[1,2-a]pyridin som er deprotonert i 7-stillingen, reageres med kanelaldehyd. Addisjonsproduktet oksideres initielt (f. eks. med mangandioksid) og epokside-res deretter (f. eks. med hydrogenperoksid). Under svært basiske, og deretter svært sure betingelser fjernes beskyttelsesgruppen og ringsammenslutning oppnås. Reduksjonen av ketogruppen som om ønskelig følger, kan for eksempel utføres ved anvendelse av natriumborhydrid.
Skjema 2:
Istedenfor epoksidering i henhold til skjema 1, fjernes beskyttelsesgruppen, og ringen sluttes under svært sure betingelser. Reduksjonen til alkoholen som om ønskelig føl-ger, kan utføres ved anvendelse av natriumborhydrid.
Skjema 3:
Skjemaet over representerer et eksempel på en enantioselektiv syntese der de samme N-beskyttede imidazo[1,2-a]pyridi-ner som i skjema 1 anvendes som utgangsstoffer. Reaksjonen til disse imidazo[1,2-a]pyridiner i deprotonert form med enantiomert rene dioksolaner, gir til å begynne med et kondensasjonsprodukt som kan sykliseres under sterkt sure betingelser ved fjerning av beskyttelsesgruppene. Den etterfølgende reduksjonen av ketogruppen ved anvendelse av natriumborhydrid (se også skjema 1) fører i over 90% enan-tiomer renhet til det indikerte sluttprodukt.
Skjema 4:
Med ovennevnte 8-aminimidazo[1,2-a]pyridiner som utgangsstoffer oppnås forbindelsene substituert på 8-amingruppen enten ved alkylering ved anvendelse av egnede alkylerings-midler som bærer substituenter {f. eks. R8a=hydrogen, R8b=halogen), eller ved reduktive alkyleringer med dertil egnede substituerte ketoner [R8a og R8b er sammen 0 (oksygen) ] ved hjelp av reduktanter så som natriumcyanborhydrid, og disse ringsammensluttes under basisk eller sur katalyse for å gi de sykliske ketoner, hvilke kan omdannes til de ønskede forbindelsene gjennom egnede kjemiske transfor-masjoner (se for eksempel skjema 1 og 2). Om nødvendig kan C02R-gruppen også reduseres initielt (aldehydtrinn) før sykliseringen som gir 7-hydroksy-substituerte derivater, hvilke kan omdannes til egnede ønskede målforbindelser ved oksidasjon/reduksjon.
Skjema 5:
I en variant av den antydede fremgangsmåten i skjema 4 der R5a og R8a er H (hydrogen) og R5b og R8b sammen er 0 (oksygen) , reageres 8-aminimidazo[1,2-a]pyridinet først med epoksykanelsyreesterderivater med regioselektiv epoksid-åpning (A). Produktene sykliseres under aprotiske, basiske betingelser (C). Alternativt til dette kan blandingen hydrolyseres og det frie karboksylsyrederivat sykliseres under sure betingelser (D). I begge tilfeller kan ketogruppen deretter reduseres til alkoholen (G), som antydet i skjema 1, for eksempel ved anvendelse av natriumborhydrid. Dersom 8-aminimidazo[1,2-a]pyridinet reageres med beskyttede epoksykanelaldehydderivater (B), kan produktene ringsammensluttes under sure betingelser etter fjerning av den acetalbeskyttende gruppe (F) . En reduksjon av ester-funksjonen til aldehydet, og en sur syklisering er likeledes mulig (E). Både reduksjon av ketofunksjonen og ringsammenslutningen i aldehydtrinnet kan utføres enantio-selektivt slik at det ved anvendelse av de korresponderende enantiomert rene epoksyderivater er mulig med en enantioselektiv syntese.
Skjema 6.
I en videre variant av skjema 4, er en enantioselektiv syntese skissert som antydet over. Dihydroksykanelsyrederi-vatet aktiveres i benzylstillingen, enten direkte eller etter introduksjon av en beskyttelsesgruppe på den andre hydroksylgruppen. Produktene som således oppnås, reageres med 8-aminimidazo[1,2-a]pyridinet. Ringsammenslutning gjen-nomføres deretter, f. eks. under basiske betingelser. Trin-net (reduksjonen) som om ønskelig følger deretter, gjennom-føres analogt med skjema 3.
Skjema 7:
8-haloimidazo[1,2-a]pyridiner (X=halogen) reageres med egnede substituerte ]3-fenyl-p-aminsyrer med tungmetallkata-lyse (Pd foretrekkes) for å gi de substituerte aminer som sykliseres ifølge skjema 4. Istedenfor COOR-gruppen kan al-dehydgruppen også anvendes (som allerede nevnt i skjema 4), om ønskelig i form av acetalet. Y er H (hydrogen) eller en beskyttelsesgruppe som kan fjernes før eller etter ringsammenslutning.
Skjema 8:
Med utgangspunkt i imidazolet som er kjent eller som kan fremstilles på en analog måte, utføres ringsammenslutningen fordelaktig (eventuelt ved beskyttelse av hydroksygruppen) ved tilstedeværelse av en enaminstruktur (likevekt). Etter introduksjonen av dobbeltbindingen ved oksidasjon, kan reduksjonen av ketogruppen til alkoholen gjennomføres som antydet i skjema 1.
I skjemaene over er R l-4C-alkyl. I estergruppene, som eksempelvis er nevnt (-COOR eller -CO2R) / kan det vasre en annen utgående gruppe istedenfor radikalet -OR, eller det kan også være en annen gruppe som kan anvendes med hensyn til funksjonalitet istedenfor estergruppen.
Forbindelser av formel I hvori R4a/R4b eller R5a/R5b er 1-4C-alkoksy eller l-4C-alkylkarbonyloksy, kan fremstilles ved alminnelige derivatiseringer som er kjent blandt fagpersoner (f. eks. ved alkylering eller acylering) fra de korresponderende forbindelser hvori R4a/R4b eller R5a/R5b er hydroksyl.
Forbindelser av formel I hvori R2 er hydroksy-l-4C-alkyl eller de tilsvarende utgangsforbindelser fra skjema 1-8, kan fremstilles fra de korresponderende estere og aldehyder ved reduksjon, for eksempel med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, ved alminnelige fremgangsmåter (WO 94/18199). Om ønskelig kan reduksjonen for å danne hydroksy-l-4C-alkylgruppen oppnås samtidig med reduksjon av ketogruppen i 8-stilling og i især i 7-stilling (R4a og R4b er sammen 0).
Substansene ifølge oppfinnelsen isoleres og renses på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved å destillere av lø-semiddelet under vakuum og omkrystallisere det erholdte residu fra et egnet løsemiddel, eller utsette det for en alminnelig rensemetode, så som for eksempel kolonnekroma-tografi på passende bæremateriale.
Salter oppnås ved å løse de frie forbindelser i et egnet løsemiddel, f. eks. i et klorert hydrokarbon så som me-tylklorid eller kloroform, eller en lavmolekylær, alifatisk alkohol (etanol, isopropanol) som inneholder den ønskede syre, eller til hvilket den ønskede syre deretter tilsettes. Saltene oppnås ved filtrering, gjenutfelling, utfel-ling med ikke-løsemiddel for addisjonssalt, eller ved fordamping av løsemiddelet. Salter som oppnås kan omdannes ved alkalisering eller ved surgjøring til de frie forbindelser som igjen kan omdannes til salter. På denne måten kan farmakologisk uakseptable salter omdannes til farmakologisk akseptable salter.
De rene enantiomerer, især de rene enantiomere med formel I<*> som oppfinnelsen fortrinnsvis vedrører, kan oppnås ved metoder som er kjent blandt fagpersoner, for eksempel ved enantioselektiv syntese (se for eksempel skjema 3), ved kromatografisk separasjon på kiralt separerende kolonner, ved derivatisering med kirale hjelpereagenser, etter-følgende separasjon av diastereomerer og fjerning av den kirale hjelpegruppe, ved saltdannelse med kirale syrer, etterfølgende separasjon av saltene og frigjøring av den ønskede forbindelse fra saltet eller ved (fraksjonell) kry-stallisasjon fra et egnet løsemiddel.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåtene og fremgangs-måteintermediatene beskrevet i skjemaene over, især frem-gangsmåteintermediatene i skjema 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7, hvilke kan isoleres før sykliseringstrinnet.
De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den. Likeledes kan ytterligere forbindelser med formel I, hvis fremgangsmåte ikke er beskrevet eksplisitt, fremstilles analogt eller på en måte som er kjent blandt fagpersoner ved anvendelse av alminnelige fremgangsmåter. Forkortelsen min betyr minutt(er), h betyr time(r), og ee betyr enantiomert overskudd.
Eksempler
Sluttprodukter
1. 2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
En løsning av 4,5 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-okso-2-prope-nyl)-8-pivaloyl-aminimidazo[1,2-a]pyridin i 30 ml dioksan behandles med 20 ml konsentrert saltsyre, reflukseres i 8 h, justeres til pH=7,0 med 2 N natriumhydroksidløsning med avkjøling og ekstraheres tre ganger med 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter vaskes med vann og tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres til tørrhet under vakuum. Den gjenværende viskøse olje kromatograferes på silikagel med anvendelse av etylacetat/petroleumseter (1:1) som eluent. 2,6 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 138-140°C oppnås.
2. 9-(2-klorfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 80-82 °C erholdes fra 7-[3-(2-klorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8-pivaloyamin-2,3-di-metylimidazo[1,2-a]pyridin i 73 % utbytte analogt med eksempel 1.
3. 9-(2,6-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 248-249 °C erholdes fra 7-[3-(2,6-diklorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8-pivaloyl-amin-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin med 41 % utbytte analogt med eksempel 1.
4. 9-(2-trifluormetylfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 184-185 °C erholdes fra 7-[3-(2-trifluormetylfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8-pivaloy-amin-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin med 41 % utbytte analogt med eksempel 1.
5. 7-hydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
En suspensjon av 1 g 2, 3-dimetyl-9-fenyl-7,8, 9,10-tetra-hydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on i 15 ml metanol behandles ved romtemperatur med 450 mg natriumborhydrid i små porsjoner. Den resulterende gulaktige løsning omrøres i 2 h og fortynnes deretter med isvann. Bunnfallet som avsettes filtreres fra med sug og vaskes med litt kald 2-propanol. 800 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 210-212°C erholdes.
6. 9-(2-klorfenyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 150-152 °C oppnås fra 9-(2-klorfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on med 73 % utbytte analogt med eksempel 5.
7. 9-(2,6-diklorfenyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1, 2-h][1,7]naftyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 155-157 °C oppnås fra 9-(2,6-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on med 72 % utbytte analogt med eksempel 5.
8. 9-(2-trifluormetylfenyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,-9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 145-147 °C oppnås fra 9-(2-trifluormetylfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimi-dazo [1, 2-h] [1, 7 ] naf tyridin-7-on med 72 % utbytte analogt med eksempel 5.
9. 8-hydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo [1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
En løsning av 500 mg 2,3-dimetyl-7-(2,3-epoksy-l-okso-3-fe-nylpropyl)-8-pivaloyl-aminimidazo[1,2-a]pyridin i 5 ml tørr etanol behandles under intens røring med 95 mg litium-hydroksid og avkjøles etter røring i 2 h ved romtemperatur til 0 °C i et isbad. Krystallene som ble utfelt filtreres fra med sug og vaskes i litt kald etanol. Etter tørking under høyvakuum, introduseres det faste stoff i 5 ml 90 % styrke svovelsyre ved romtemperatur og omrøres i 1 h. Den nøytraliseres deretter med 40 % styrke kald natriumhydrok-sidløsning med iskjøling. Bunnfallet som avsettes under denne prosess filtreres fra og tørkes under vakuum. 145 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 232-234°C oppnås.
10. 7,8-dihydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin
700 mg av 8-hydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin-7-on suspenderes i 15 ml metanol og behandles med 200 mg natriumborhydrid i porsjoner ved romtemperatur under omrøring. Etter omrøring i 2 h helles blandingen over på 100 ml isvann. Bunnfallet som avsettes filtreres fra, tørkes kort under vakuum og omkry-stalliseres fra litt 2-propanol. 500 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 150-152 °C oppnås.
11. (8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin-7-on
10,8 g (24 mmol) 2,3-dimetyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-isopropyl-iden-3-fenylpropan-l-on-l-yl]-8-pivaloylaminimidazo[1,2-a]pyridin (ee>95 %, Daicel Chiralcel HPLC) introduseres i 50 ml 70 % styrke svovelsyre med isavkjøling i løpet av 4 min. En suspensjon dannes i løpet av denne tiden som blir til en orange løsning etter 30 min. Etter fullstendig tilsetning fjernes isbadet og blandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes etter 50 h til isvann og diklormetan tilsettes, og deretter justeres løsningen til pH 8 med 6 N natriumhydroksidløsning og met-tet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase separeres fra. Den vandige fase ekstraheres to ganger med
diklormetan. De organiske faser kombineres og vaskes med litt destillert vann. Det organiske sjikt tørkes deretter over vannfritt natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en vakuum rotasjonsinndamper. Det konsentrerte reststoffet kromatograferes på silikalgel (eluent: diklormetan/ metanol 100/1). Hovedfraksjonen konsentreres og behandles med etylacetat og tittelforbindelsen krystalliserer i løpet av denne tiden som et gult faststoff. Bunnfallet filtreres fra med sug og tørkes til konstant vekt i en vakuumovn ved 50°C. 4,22 g (57 %, ee>95%, Daicel Chiralcel HPLC) av tit-telf orbindelsen med smeltepunkt 231-234 °C oppnås. 12. (7R, 8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,-10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin 6 g (19,52 mmol) (8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on (ee>90 %, Daicel Chiralcel HPLC) suspenderes i 60 ml metanol og avkjøles til -5 °C til 0 °C i et metanol-isbad. Ved denne temperatur tilsettes natriumborhydrid {0,81 g, 21,47 mmol) med en spatel i løpet av 0,5 h (gassutvikling). Etter fullstendig tilsetning omrøres blandingen i ytterligere 10 min og konsentreres deretter i en vakuum rotasjonsinndamper ved en badtemperatur på 40 °C. Det erholdte oljeaktige reststoffet tas opp i destillert vann og ekstraheres tre ganger med kloroform. De organiske faser kombineres og vaskes med litt vann, tørkes deretter ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres på en vakuum rotasjonsinndamper og koinndampes med aceton. Tittelforbindelsen utkrystalliserer i løpet av dette. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes til konstant vekt ved 50 °C i en vakuumovn. 5,15 g (85,3 %, ee>90 %, Daicel Chiralcel HPLC) av tittelforbindelsen erholdes som et fargeløst krystallisat med smeltepunkt 206-209 °C. 13. (7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,-10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin 2 g av modervæsken fra eksempel 12 kromatograferes på silikagel (eluent: etylacetat/metanol 19/1) for å gi 0,35 g av tittelforbindelsen som en olje hvilken krystalliserer ved tilsats av etylacetat. Smeltepunkt 199-200 °C (etylacetat) . 14. (8R,9R)-3-formyl-8-hydroksy-2-metyl-7-okso-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
(8R,9R)-8-hydroksy-2,3-dimetyl-7-okso-9-fenyl-7,8,9,10-te-trahydroimidazo [1, 2-h] [1, 7 ] naf tyridin (1 g) løses i 20 ml tørket kloroform og 5 g kaliumpermanganat tilsettes. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 40 dager filtreres faststoffene fra. Filtratet kromatograferes to ganger på silikagel (eluenter: diklormetan/metanol 13/1) for å gi 0,07 g av tittelforbindelsen som et semifast stoff.
15. <7R,8R,9R)-3-hydroksymetyl-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
0,07 g (8R,9R)-3-formyl-8-hydroksy-2-metyl-7-okso-9-fenyl-7,8, 9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin løses i 5 ml tørr metanol og 0,1 g natriumborhydrid tilsettes. Blandingen omrøres i 30 min og konsentreres under vakuum. Det oljeaktige reststoff fordeles mellom vann og kloroform. Det organiske sjikt separeres og tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Produktet renses ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan/metanol 9/1) for å gi 0,05 av tittelforbindelsen som et semifast stoff.
1H-NMR (CD30H, 400 MHz) d = 1,90 (s, 3H, 2-CH3), 3,87 (dd, J8,9=9,5 Hz, J8,7=8,0 Hz, 1H, 8-H), 4,45 (d, J9,8=9,4 Hz), 1H, 9-H), 4,79 (bs, 2H, 3-CH2), 5,42 (d, J7,8=8,0 Hz, 1H, 7-H), 7,03 (d, J6,5=6,9 Hz, 1H, 6-H), 7,35-7,42 (m, 3H 9-Ph), 7,55 (d, J=7,0 Hz, 2H, 9-Ph), 7,77 (d, J5,6=7,0 Hz, 1H, 5-H).
16. {7S,8R,9R)-7,8-isopropylidendioksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8, 9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin
0,3 g (7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin løses i 5 ml tørr aceton og 10 ml tørr N,N-dimetylformamid. 2,2-dimetoksypropan (20 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,68 g) tilsettes, og løsningen omrøres i 20 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og diklormetan. Det organiske sjikt separeres og vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fordamping av løsemiddelet kromatograferes residuet på silikagel (eluent: etylacetat/metanol 20/1) for å gi 0,2 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler med smeltepunkt 231-232 °C (dekomp., dietyleter).
StartforbindeIser
A. 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-okso-2-propenyl)-8-pivaloyla-minimidazo[1,2-a]pyridin
Metode A
a) 7-tributylstannyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylamin-imidazo-[1,2-a]pyridin
En løsning av 1 g 2,3-dimetyl-8-pivaloylamin-imidazo-[1,2-a]pyridin i 40 ml dietyleter behandles dråpevis ved -78°C med 8 ml av en 1,5 M løsning av t-butyllitium i n-pentan. Blandingen omrøres i 15 min og behandles deretter med 3,3 ml tri-n-butyltinnklorid. Den indre temperatur tillates deretter å stige til romtemperatur, blandingen helles over i isvann og ekstraheres tre ganger med etylacetat, de kombinerte ekstrakter vaskes med litt vann og tørkes over kaliumkarbonat, løsemiddelet dampes av under vakuum, og den oppnådde oljen kromatograferes på silikagel ved anvendelse av etylacetat/petroleumseter (1/3) som eluent. 1,3 g 7-tri-butyl-stannyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminimidazo[1,2-a] pyridin oppnås som en viskøs olje.
b) 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-okso-2-propenyl)-8-pivaloyla-minimidazo[1,2-a]pyridin
En løsning av 1 g 7-tributylstannyl-2,3-dimetyl-8-pivaloyl-aminimidazo[1,2-a]pyridin i 15 ml tetrahydrofuran behandles suksessivt med 85 mg litiumklorid, 60 mg bis(acetonitril)-palladium(II)klorid og 340 mg cinnamoyl-klorid. Blandingen omrøres ved 60 °C i 3 h. Det gulaktige bunnfallet filtreres fra med sug etter avkjøling til 0 °C og vaskes med litt tetrahydrofuran og dietyleter. Etter tørking under vakuum, erholdes 720 mg av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet med smeltepunkt 263-265°C (med dekomponering).
Metode B
a) 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-hydroksy-2-propenyl)-8-pi-valoylaminimidazo[1,2-a]pyridin
En intenst omrørt løsning av 41 g 8-pivaloylamin-2,3-dime-tylimidazo [ 1, 2-a] pyridin behandles dråpevis ved -7 8°C under beskyttende argongass med 320 ml av en kommersielt tilgjengelig 1,5 M løsning av t-butyllitium i n-pentan slik at temperaturen ikke overstiger -70 °C. Etter omrøring ved -78°C i ytterligere 15 min tilsettes en løsning av 61 g kanelaldehyd i 50 ml tørr dietyleter dråpevis (indre temperatur < -68 °C). Blandingen tillates deretter å varme til romtemperatur og helles forsiktig over i isvann og ekstraheres tre ganger med totalt 500 ml etylacetat, den rød-fargede, organiske fase vaskes med destillert vann og tørkes over natriumsulfat, og løsemiddelet ble dampet av under vakuum. Den gjenværende, gulaktige suspensjon behandles med dietyleter. De erholdte krystaller filtreres fra med sug. 30 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-hydroksy-2-propenyl)-8-pivaloylaminimidazo[1,2-a]pyridin med smeltepunkt 194-195 °C erholdes.
b) 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-okso-2-propenyl)-8-pivaloyla-minimidazo[1,2-a]pyridin
En løsning av 35,5 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-hydroksy-2-propenyl)-8-pivaloylaminimidazo[1,2-a]pyridin i 900 ml triklormetan behandles med 60 g mangandioksid og omrøres kraftig ved romtemperatur i 20 h. Blandingen filtreres deretter, filtratet konsentreres til tørrhet under vakuum, og den oppnådde oljen behandles med litt diisopropyleter. Krystallene oppnådd ved denne prosessen filtreres av med sug. 31,5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 108-110°C oppnås.
B. 7-[3-(2-klorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8-pivaloylamin-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 158-160 °C oppnås med 42 % utbytte som hydrokloridet analogt med eksempel A, metode A, ved tilsvarende reaksjon med 2-klorcinnamoylklorid.
C. 7-[3-(2,6-diklorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8-pivaloyla-min-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 218-219 °C oppnås med 51 % utbytte som hydrokloridet analogt med eksempel A, metode A, ved tilsvarende reaksjon med 2,6-diklorcinnamoylklorid.
D. 7-[3-(2-trifluormetylfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8-pi-valoylamin-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin
Tittelforbindelsen med smeltepunkt 206-208 °C oppnås med 12 % utbytte som hydrokloridet analogt med eksempel A, metode A, ved tilsvarende reaksjon med 2-trifluormetylcinnamoyl-klorid.
E. 2,3-dimetyl-7-(2,3-epoksy-l-okso-3-fenylpropyl)-8-pi-valoylaminimidazo [1,2-a]pyridin
En blanding av 4 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-okso-2-prope-nyl)-8-pivaloylaminimidazo[1,2-a]pyridin i 60 ml aceton og 4 00 mg natriumhydroksid i 12 ml vann behandles dråpevis under kraftig omrøring ved 30 °C med 5,6 ml kommersielt tilgjengelig, 30 % styrke vandig hydrogenperoksid (20 min). Etter omrøring ved 30 °C i ytterligere 30 min avkjøles blandingen til 0 °C og behandles med en blanding av 60 ml vann, 13 g natriumtiosulfat og 30 ml etylacetat. Etter fa-seseparasjon ekstraheres den vandige fase med 20 ml etylacetat. De organiske faser kombineres, vaskes med litt vann og tørkes over kaliumkarbonat. Etter avdamping av løsemid-delet under vakuum, tørkes den gjenværende olje under høy-vakuum. 4 g av tittelforbindelsen oppnås som en amorf masse.
F. 2,3-dimetyl-7-[(2S,3R)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpro-pan-l-on-l-yl]-8-pivaloylaminimidazo[1,2-a]pyridin
60 g (0,245 mol) 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminimidazo-[1,2-ajpyridin løses i 1,5 1 vannfrl dietyleter ved utelukkelse av fuktighet og under en argonatmosfære og avkjølt til
-75 °C. Ved hjelp av en bøyelig nål tilsettes 408 ml (0,612 mol) tert-butyllitiumløsning (1,5 M i n-pentan) dråpevis slik at temperaturen ikke overstiger -65 °C (30 min). En rød suspensjon dannes. Etter fullstendig tilsats omrøres suspensjonen ved -75 °C i ytterligere 30 min. 1/3 av en løsning av 145 g metyl-(2S,3R)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropionat (ee:99,05 %, Daicel Chiralcel HPLC) i 150 ml absolutt THF tilsettes deretter langsomt dråpevis ved en temperatur under -65 °C i løpet av 30 min. Den gjenværende mengde tilsettes deretter hurtig dråpevis (5 min) og temperaturen stiger til -60 °C. Etter fullstendig tilsats fjernes kjølebadet. Ved en indre temperatur på -30 °C tilsettes 20 ml metanol og ved en indre temperatur på 0 °C tilsettes 200 ml destillert vann. Den vandige fase separeres fra i en separasjonstrakt, og den organiske fase vaskes 5 ganger med 100 ml destillert vann hver gang og ekstraheres deretter tre ganger med 10 % styrke svovelsyre
(200 ml, 50 ml, 50 ml). Svovelsyrefåsene kombineres, behandles med 200 ml diklormetan og justeres til pH=2,3 med 10 N natriumhydroksidløsning og med iskjøling og kraftig røring. Den organiske fase separeres fra. Den vandige fase ekstraheres med 30 ml diklormetan. De kombinerte diklor-metanfaser vaskes to ganger med litt destillert vann. Den organiske fase tørkes deretter over vannfritt natriumsulfat og løsemiddelet ble fullstendig avdampet under vakuum. En brun olje oppnås hvilken behandles med 50 ml dietyleter. Etter kiming, dannes krystaller som filtreres fra etter å ha stått natten over og vaskes med dietyleter. Etter tørking under vakuum erholdes 57,7 g (52,5 %, ee>99 %, Daicel Chiralcel HPLC) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 76-80 °C som et blekt, gult pulver.
Kommersiell anvendbarhet
Forbindelsene med formel I og deres salter har nyttige far-makologiske egenskaper som gjør dem kommersielt anvende-lige. Især utviser de markert inhibisjon av mavesyrese-kresjon og en utmerket gastrisk og intestinal beskyttende virkning i varmblodige dyr, og især i mennesker. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en høy virknings-selektivitet, fordelaktig varighet av virkningen, spesielt god enteral virkning, fravær av signifikante bieffekter, og en stor terapeutisk bredde.
Med "gastrisk- og intestinal beskyttelse" menes her forebygging og behandling av gastrointestinale forstyrrelser, især gastrointestinale inflammatoriske sykdommer og lesjoner (som for eksempel mavesår, sår på tolvfinger-tarmen, gastritt, hyperacidisk- eller medikamenttilknyttet gastropati), hvilke kan forårsakes av for eksempel mikro-organismer (f. eks. Helicobacter pylori), bakterietoksiner, medikamenter (f. eks. spesielle antiinflammatoriske og antirevmatiske medikamenter), kjemikalier (f. eks. etanol), mavesyre eller stressituasjoner.
Med deres utmerkede egenskaper viser overraskende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse seg å være over-legende kjente forbindelser i ulike modeller hvori egenskaper for motvirkning av mavesår og sekresjon bestemmes. På bakgrunn av disse egenskaper er forbindelser med formel I og deres farmakologisk akseptable salter særdeles egnet ved anvendelse i human og veterinær medisin der de især anvendes ved behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i magen og/eller tarmen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes ved behandling og/eller profylakse av de ovennevnte sykdommer
Oppfinnelsen omfatter likeledes anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av medikamenter hvilke nyttes ved behandling og/eller profylakse av de ovennevnte forstyrrelsene.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres farmakologisk akseptable salter.
Medikamentene fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, hvilke er kjent blandt fagpersoner. Som medikamenter nyttes de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen (=aktive forbindelser) enten som de foreligger eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer eller eksipienter i form av tabletter, be-lagte tabletter, kapsler, stikkpiller, plaster, emulsjoner, suspensjoner eller løsninger, der innholdet av den aktive forbindelse med fordel er mellom 0,1 og 95 % og hvor en farmasøytisk administrasjonsform (f. eks. forsinket frigjø-ring eller en enterisk form) nøyaktig tilpasset den aktive forbindelsen og/eller den ønskede inntreden av virkningen kan oppnås ved et riktig valg av hjelpestoffer og eksipienter.
Fagpersonen er på basis av sin kunnskap kjent med hjelpestoffer eller eksipienter som er egnede for de ønskelige farmasøytiske formuleringene. Ved siden av løsemidler, gel-dannende forbindelser, suppositoriske baser, tabletthjelpe-stoffer og andre bærere av aktive forbindelser, er det mulig å bruke for eksempel antioksidanter, dispergeringsmid-ler, emulgeringsmidler, antiskummingsmidler, smakskorrige-rende forbindelser, konserveringsmidler, midler som øker løseligheten, fargestoffer, eller spesielt permeasjonsfrem-mende og komplekserende forbindelser (f. eks. syklodekstri-ner) .
De aktive forbindelsene kan administreres oralt, parente-ralt eller perkutant.
Det har i alminnelighet vist seg fordelaktig innen human medisin å administrere de(n) aktive forbindelse(r), i fall av oral administrasjon, i en daglig dose fra ca. 0,01 til ca. 20, fortrinnsvis 0,05 til 5, især 0,1 til 1,5 mg/kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere, fortrinnsvis 1-4, individuelle doser for å oppnå det ønskede resultatet. I fall av parenteral administrasjon kan liknende eller (især ved intravenøs administrasjon av den aktive forbindelsen) som en regel lavere dosering anvendes. Den optimale dosen og administrasjon av den aktive forbindelsen som er nødven-dig i hvert tilfelle, kan lett bestemmes av en fagperson på bakgrunn av dennes ekspertise.
Dersom forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller deres salter skal anvendes ved behandling av de ovennevnte sykdommene, kan de farmasøytiske framstillingene også inneholde en eller flere farmakologisk aktive konstituenter fra andre farmasøytiske grupper. Eksempler på disse er: beroligende midler (for eksempel fra benzodiazapingruppen, f. eks. diazepam), spasmolytiske midler (f. eks. bie-tamiverin eller kamylofin), antikolinergiske midler (f. eks. oksyfensyklimin eller fenkarbamid), lokalbedøvende midler (f. eks. tetrakain eller prokain), og eventuelt også enzymer, vitaminer eller aminosyrer.
I denne sammenheng skal især vektlegges kombinasjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med farmasøytika som hem-mer syresekresjon, som for eksempel H2-blokkere {f. eks. cimetidin, rantidin), H+/K+-ATPase-hemmere (f. eks. ome-prazol, pantoprazol), eller videre med såkalte perifere antikolinergiske midler (f. eks. pirenzepin, telenzepin), og med gastrinantagonister med det mål å øke hoved-virkningen på en additiv eller superadditiv måte og/eller eliminere eller redusere bieffektene, eller videre kombinasjonen med antibakterielle aktive substanser (f. eks. cefalosporiner, tetrasykliner, penicilliner, makrolider, nitroimidazoler, eller alternativt vismutsalter) for å regulere Helicobacter pylori. Antibakterielle aktive kombinasjonskomponenter er for eksempel mezlocillin, ampicillin, amoksycillin, sefalotin, sefoksitin, sefotak-sim, imipenem, gantamycin, amikacin, erytromycin, siprof-loksacin, metronidazol, klaritromycin, azitromycin og kom-binasjoner derav (f. eks. klaritromycin + metronidazol).
Farmakologi
Den utmerkede gastrisk beskyttende virkning og den mave-syresekresjonshemmende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres i dyre eksperimentelle modeller. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble undersøkt i modellen under er gitt nummer hvilke korresponderer med nummerne til disse forbindelsene i eksemplene.
Test av sekresjonshemmende virkning på en perfusert rottemave.
Tabell A under viser virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på pentagastrinstimulert syresekresjon i en perfusert rottemave in vivo etter intravenøs administrasjon.
Metodologi
Maven til anistiserte rotter (CD-rotte, hunkjønn, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretan) ble åpnet etter trakeotomi ved et mediant, øvre abdomalt snitt, og et PVC-kateter ble festet transoralt i spiserøret og et annet via maveporten slik at endene av røret akkurat stakk frem i mavens hulrom. Katete-ret fra maveporten gikk utover inn i den høyre abdomenale veggen gjennom en sideåpning.
Etter nøye skylling (50-100 ml), ble varm fysiologisk NaCl-løsning ved 37 °C kontinuerlig ledet gjennom maven (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). pH (pH-meter 632, glas-selektrode EA 147; diameter 5 mm, Metrohm) og den sekre-terte saltsyren (ved titrering med en nylig fremstilt 0,01 N NaOH-løsning til pH 7,0; Dosimat 665 Metrohm), ble be-stemt i utstrømmen og registrert med 15 min intervaller. Mavesekresjonen ble stimulert ved kontinuerlig infusjon av 1 (ag/kg (=1,65 ml/h) i.v. pentagastrin (venstre femoral-vene) ca. 30 min etter slutten av operasjonen (dvs. etter bestemmelse av 2 innledende fraksjoner). Substansene som skulle testes ble administrert intravenøst i 1 ml/kg vaeske-volumer 60 min etter begynnelsen av den kontinuerlige pen-tagastrininfusjonen.
Kroppstemperaturen til dyrene ble holdt konstant på 37,8-38 °C ved infrarød bestråling og varmebeslag (automatisk, trinnløs regulering ved en rektal temperatur-sensor).
Claims (10)
1. Forbindelse med formel I
hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksy-l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen eller halogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl, l-4C-alkoksy eller l-4C-alkylkarbonyloksy, eller hvori R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen, hydroksyl eller l-4C-alkylkarbonyloksy,
eller hvori
en av substituentene R4a og R4b på den ene side og en av substituentene R5a og R5b på den andre side i hvert tilfelle er hydrogen, og de andre substituentene i hvert tilfelle sammen danner et metylendioksyradikal (-0-CH2-0-) eller et etylendioksyradikal (-0-CH2-CH2-0-) ,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
eller deres salter, samt (7S,8R,9R)-7,8-isopropylidendi-oksy-2, 3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin eller dens salter.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksy-l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy, eller hvori R4a og R4b sammen er 0 (oksygen),
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen eller hydroksyl,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
eller dets salter.
3. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen I<*>hvori
RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksy-l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen,
en av substituentene R4a og R4b er hydrogen og den andre er hydroksyl eller l-4C-alkoksy,
en av substituentene R5a og R5b er hydrogen og den andre er hydrogen eller hydroksyl,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
eller dets salter.
4. Forbindelse med formel I<*> ifølge krav 3, hvori RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl eller hydroksymetyl,
R3 er hydrogen,
R4a er hydrogen,
R4b er hydroksyl eller l-4C-alkoksy,
R5a er hydrogen eller hydroksyl,
R5b er hydrogen,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
eller dets salter.
5. Forbindelse av formel I<*> ifølge krav 3, hvori RI er l-4C-alkyl,
R2 er l-4C-alkyl,
R3 er hydrogen,
R4a er hydrogen,
R4b er hydroksyl,
R5a er hydroksyl
R5b er hydrogen,
R6 er hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R7 er hydrogen eller halogen,
og dets salter.
6. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 7,8-dihydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imi-dazo[l,2-h][1,7]naftyridin, 2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]-naftyridin-7-on, 9-(2-klorfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on,
9-(2, 6-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on,
9-(2-trifluormetylfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo [1,2-h][1,7]naftyridin-7-on,
7- hydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][l,7]naftyridin,
9-(2-klorfenyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo [1, 2-h] [1,7]naftyridin,
9-(2,6-diklorfenyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetra-hydroimidazo [ 1 , 2-h] [1,7]naftyridin,
9-(2-trifluormetylfenyl)-7-hydroksy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [1, 2-h][1,7]naftyridin,
8- hydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on,
(7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenyl-7,8,9,10-te-trahydroimidazo [1,2-h][1,7]naftyridin,
(8R,9R)-3-formyl-8-hydroksy-2-metyl-7-okso-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, og (7R, 8R,9R)-3-hydroksymetyl-7,8-dihydroksy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin,
eller et salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6 med 9R-konfigurasjon, eller et salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1 med det kjemiske navnet (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-te-trahydroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftyridin, eller et salt derav.
9. Et medikament omfattende en forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmakologisk akseptabelt salt derav sammen med alminnelige farmasøytiske hjelpestoffer og/eller eksipienter.
10. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 og deres farmakologisk akseptable salter ved fremstilling av medikamenter for forebygging og behandling av gastrointestinale sykdommer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97104961 | 1997-03-24 | ||
| DE19747929 | 1997-10-30 | ||
| PCT/EP1998/001615 WO1998042707A1 (en) | 1997-03-24 | 1998-03-19 | Tetrahydropyrido compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994584D0 NO994584D0 (no) | 1999-09-21 |
| NO994584L NO994584L (no) | 1999-11-23 |
| NO314084B1 true NO314084B1 (no) | 2003-01-27 |
Family
ID=26041204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994584A NO314084B1 (no) | 1997-03-24 | 1999-09-21 | Tetrahydropyridforbindelser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197783B1 (no) |
| JP (1) | JP4138022B2 (no) |
| KR (1) | KR100523422B1 (no) |
| CN (2) | CN1250546C (no) |
| AT (1) | ATE265455T1 (no) |
| AU (1) | AU740578B2 (no) |
| BG (1) | BG64157B1 (no) |
| BR (1) | BR9807883A (no) |
| CA (1) | CA2284747A1 (no) |
| CU (1) | CU23088A3 (no) |
| CY (1) | CY2538B1 (no) |
| CZ (1) | CZ290548B6 (no) |
| DE (1) | DE69823493T2 (no) |
| DK (1) | DK0971922T3 (no) |
| EA (1) | EA002402B1 (no) |
| EE (1) | EE03771B1 (no) |
| ES (1) | ES2219890T3 (no) |
| ID (1) | ID22718A (no) |
| IL (1) | IL131407A0 (no) |
| IS (1) | IS2077B (no) |
| NO (1) | NO314084B1 (no) |
| NZ (1) | NZ337325A (no) |
| PL (1) | PL190803B1 (no) |
| PT (1) | PT971922E (no) |
| RS (1) | RS49617B (no) |
| SI (1) | SI0971922T1 (no) |
| SK (1) | SK283288B6 (no) |
| TR (1) | TR199902257T2 (no) |
| UA (1) | UA61102C2 (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE04677B1 (et) * | 1998-09-23 | 2006-08-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahdropridoeetrid, nende kasutamine ja ravim |
| JP2002528548A (ja) * | 1998-11-03 | 2002-09-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | イミダゾナフチリジン |
| DE10001037C1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen |
| KR100860627B1 (ko) * | 2000-03-29 | 2008-09-29 | 니코메드 게엠베하 | 이미다조피리딘 유도체의 프로드러그 |
| MXPA02009549A (es) * | 2000-03-29 | 2004-05-14 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas. |
| MXPA02009552A (es) * | 2000-03-29 | 2004-05-14 | Altana Pharma Ag | Derivados de imidazopiridina alquilada. |
| PL360412A1 (en) * | 2000-10-25 | 2004-09-06 | Altana Pharma Ag | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
| MXPA04001277A (es) * | 2001-08-10 | 2004-05-27 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas. |
| CA2506027A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| US7638515B2 (en) * | 2003-10-08 | 2009-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| DE502004002403D1 (de) * | 2003-10-08 | 2007-02-01 | Schering Ag | Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer |
| US7662821B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-02-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20080153859A1 (en) * | 2004-04-05 | 2008-06-26 | Hartmut Rehwinkel | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20060084652A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-04-20 | Stefan Baeurle | Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20060229305A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-10-12 | Markus Berger | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| EP1834948A1 (de) * | 2006-03-15 | 2007-09-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| KR890701585A (ko) | 1987-07-16 | 1989-12-21 | 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 | 새로운 디아졸 |
| IL108520A (en) | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1998
- 1998-03-19 AU AU75208/98A patent/AU740578B2/en not_active Ceased
- 1998-03-19 KR KR10-1999-7008744A patent/KR100523422B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 CN CNB2003101013227A patent/CN1250546C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 DE DE69823493T patent/DE69823493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 US US09/381,617 patent/US6197783B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 AT AT98922622T patent/ATE265455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CN CN98803636A patent/CN1251102A/zh active Pending
- 1998-03-19 JP JP54442498A patent/JP4138022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 DK DK98922622T patent/DK0971922T3/da active
- 1998-03-19 IL IL13140798A patent/IL131407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 TR TR1999/02257T patent/TR199902257T2/xx unknown
- 1998-03-19 UA UA99105774A patent/UA61102C2/uk unknown
- 1998-03-19 PT PT98922622T patent/PT971922E/pt unknown
- 1998-03-19 EA EA199900777A patent/EA002402B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 SI SI9830668T patent/SI0971922T1/xx unknown
- 1998-03-19 CU CU1999140A patent/CU23088A3/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CZ CZ19993397A patent/CZ290548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 NZ NZ337325A patent/NZ337325A/en unknown
- 1998-03-19 BR BR9807883-6A patent/BR9807883A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 EE EEP199900450A patent/EE03771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 ID IDW990927A patent/ID22718A/id unknown
- 1998-03-19 PL PL335699A patent/PL190803B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CA CA002284747A patent/CA2284747A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-19 SK SK1297-99A patent/SK283288B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 ES ES98922622T patent/ES2219890T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-19 RS YUP-474/99A patent/RS49617B/sr unknown
- 1999-08-23 IS IS5161A patent/IS2077B/is unknown
- 1999-08-30 BG BG103696A patent/BG64157B1/bg unknown
- 1999-09-21 NO NO19994584A patent/NO314084B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-14 CY CY0500050A patent/CY2538B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| US6160119A (en) | Fused dihydropyrans | |
| NO314084B1 (no) | Tetrahydropyridforbindelser | |
| KR20020082873A (ko) | 트리시클릭 이미다조피리딘 | |
| MXPA99008736A (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HRP980147A2 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |