BG64167B1 - Използване на заместени аминометил-хромани за профилактика на невронална дегенерация и за стимулиране на невронална регенерация - Google Patents
Използване на заместени аминометил-хромани за профилактика на невронална дегенерация и за стимулиране на невронална регенерация Download PDFInfo
- Publication number
- BG64167B1 BG64167B1 BG104466A BG10446600A BG64167B1 BG 64167 B1 BG64167 B1 BG 64167B1 BG 104466 A BG104466 A BG 104466A BG 10446600 A BG10446600 A BG 10446600A BG 64167 B1 BG64167 B1 BG 64167B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- och
- hydrogen
- use according
- radical
- Prior art date
Links
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title abstract description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title abstract 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005157 neural retina Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 12
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 12
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 12
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 5
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061431 Glial scar Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000009688 glial response Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007342 reactive astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до използване на заместени аминометил-хромани за изготвяне на медикаменти за профилактика на дегенерацията на нервни клетки (невродегенерация) и за стимулиране на невроналната регенерация (неврорегенерация) в постакутната (след остра) фаза на церебрални увреждания или при хронични заболявания на нервната система.
Нервната система на млекопитаещите се състои предимно от два различни класа клетки: (а) нервни клетки (неврони) и (б) глиални клетки, които от своя страна се разделят на олигодендроцити, Шванови клетки, микроглия и астроцити.
След всяко нарушение на интегритета на нервната система астроцитите реагират по стереотипен начин, който се означава като реактивна астроглиоза. Този глиален отговор може да се инициира от серии различни увреждания или нарушения, например хирургична интервенция, травматични, имунологични, химични или исхемични увреждания или неврологични заболявания като болестта на Алцхаймер или Паркинсоновата болест. Реактивната глиоза се характеризира с пролиферация и хипертрофия на клетъчното тяло и цитоплазмени израстъци на астроцитите. Реакцията на астроцитите увеличава отделянето на астроцитспецифичен компонент на клетъчния скелет, глиален фибриларен кисел протеин (GFAP). През по-късните фази GFAP е главната съставна част на глиалния тъканен ръбец, който е резултат от глиалната реакция. Понастоящем увеличената експресия на GFAP е единствената постоянна характеристика на реактивната глиоза.
Образуването и трайността на глиалните тъканни ръбци изглежда основна пречка за регенерация на нервните клетки, тъй като те инхибират образуването и нарастването на невроналните израстъци както in vitro, така и in vivo (Reier and Houle, в Advances in Neurology, Vol. 47: Functional Recovery in Neurological Deseases, Raven Press, New York (1988), p. 87138). Следователно, инхибирането на образу ването на глиален ръбец с цел терапевтично третиране на невродегенеративни и неврологични заболявания може да се разглежда като нов терапевтичен принцип.
Установено е, че аминометил-хроманите могат да намаляват експресията на GFAP. Проведени са опити с животни, чиято средна церебрална артерия (СЦА) е запушена, и тези животни са използвани като модел за инсулт. Тези опити показват, че аминометил-хроманите могат да предотвратят образуването на глиални тъканни ръбци in vivo и поради това те могат да се окажат терапевтично важни за лечение на невродегенеративни нарушения, които се характеризират с образуване на глиални тъканни ръбци или с реактивна глиоза, например, Паркинсоновата болест, амиотрофичната латерална склероза или заболявания и/или увреждания на костния мозък.
Предшестващо състояние на техниката
ЕР-А-0 352 613, ЕР-А-0 540 914 и ЕР-А0 749 970 описват производни на аминометилхромани, които са подходящи за профилактика, невропротекция и лечение на образуването на мозъчни некрози (мозъчен удар) такива като инсулт или церебрална исхемия.
Обаче терапевтичната ефикасност на описаните в тези документи съединения се отнася за невропротекция в острата фаза на протичане на болестта. Акутните следствия от церебрална исхемия, като наблюдаваните, например след инсулт, се редуцират при използване на невропротекторни лекарства, които съдържат като фармакологично активни съставки описаните аминометил-хромани.
Целта на настоящото изобретение е да се създадат съединения с регенеративен потенциал, които са подходящи за лечение на постакутната фаза на церебрални увреждания или за лечение на различни хронични заболявания на нервната система.
Съгласно изобретението тази цел се постига чрез използване на заместени аминометил-хромани с формула
в която R1 е водород, R2 е водород, хидроксил или радикал с формула -ОСН3, ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, или -ОСН2С(СН2)2С1, или R, и Rj заедно образуват радикал с формула
НзС
Н3С
R3 е циклопентил, циклохексил, циклохептил или следния радикал, обозначен като о-бензенсулфимидил:
и η има стойност, избрана от 1, 2, 3, 4 или 5, както и техните оптични изомери и фармацевтично допустими соли за изготвяне на медикамент за лечение на невродегенеративни заболявания и за подпомагане на невроналната регенерация.
Принципът на получаване на аминометил-хроманите за приложение съгласно изобретението е описан в ЕР-А-0 352 613, ЕР-А-0 540 914 и ЕР-А-0 749 970. В контекста на настоящото изобретение съединенията могат да бъдат в различни стереоизомерни форми, т.е. под формата на (+) или (-) енантиомери или смеси на тези енантиомери (рацемати). Разделянето на рацематите на енантиомерни форми е описано в цитираната специализирана литература. Предпочетено съединение е (-) енантиомерът на съединението с формула I, в която R1 и R2 са водород, R3 е о-бензенсулфимидил и η има стойност 4.
В смисъла на настоящото изобретение могат да се използват също физиологично допустими соли. Физиологично допустими соли на заместените аминометил-хромани могат да бъдат соли на съединения съгласно изобретението с подходящи органични и неорганични киселини, по-специално с минерални киселини, карбоксилни киселини или сулфонови киселини. Особено предпочетени са солите, например на солната киселина, бромоводородната киселина, сярната киселина, фосфорната киселина, метансулфоновата киселина, етансулфоновата киселина, толуенсулфоновата киселина, бензенсулфоновата киселина, нафтален-дисулфоновата киселина, оцетната киселина, пропионовата киселина, млечната киселина, винената киселина, лимонената киселина, фумаровата киселина, малеиновата киселина и 5 бензоената киселина.
Съединенията с обща формула I и фармацевтичните състави на тяхна основа могат да се използват за постакутно терапевтично третиране на разнообразни неврологични забо10 лявания, при които различни типове клетки на нервната система са дегенерирали и/или са били увредени в резултат на невродегенеративни нарушения или увреждания или експониране. По-специално съединенията с обща формула I 15 могат да се използват за лечение на болести в резултат на увреждане на нервни клетки при хирургични интервенции, инфекции, излагане на токсични агенти, тумори, хранителен дефицит или обменни заболявания. Освен това, съедине20 нията с обща формула I могат да се използват за лечение на последиците от невродегенеративни заболявания като Паркинсонова болест, множествена склероза, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, злоупотреба с лекар25 ства, лекарствена зависимост (алкохол, кокаин, хероин, амфетамин и други подобни), заболявания на костния мозък и/или увреждания, дистрофия или дегенерация на невралната ретина (ретинопатии) и периферни невро30 патии като диабетна невропатия и/или периферни невропатии, индуцирани от токсини. Освен това съединенията с обща формула I могат да се използват в комбинация с хирургични имплантации на тъкани и/или протези 35 за лечение на болестта на Алцхаймер или други неврологични заболявания и/или малфункции, за които е назначена имплантация.
Предпочетените съединения по смисъла на настоящото изобретение са тези с посочена40 та обща формула I, в която R1 е водород, R2 е водород, хидроксид или радикал с формула ОСН3, -ОСН(СН3)2, или -ОСН2С(СН2)2-С1, или R, и R2 заедно образуват радикал с формула 45 X
НзС^О^
R3 е о-бензенсулфимидил, п има стойност 3 или 4; и аминометил-хромани с посочената 50 обща формула I, в която R1 е водород, R2 е водород, хидроксид или радикал с формула ОСН3 или -ОСН(СН3)2; R, и R2 заедно обра3 зуват радикал с формула нзС^Г
НзС^С η има стойност 1 и R3 е циклохексил или циклохептил.
Особено предпочетени са съединенията с посочената обща формула I, в която R1 е водород и R2 е водород или радикал с формула ОСН3, -ОСН(СН3)2 или -ОСН2С(СН2)2-С1, или R, и R2 заедно образуват радикал с формула
НзсАг'
R3 е о-бензенсулфимидил, а η има стойност 4; и аминометил-хромани с обща формула I, в която R1 е водород и R2 е водород или ОСН3, а η има стойност 1 и R3 е циклопентил.
Обикновено се предпочита когато R3 означава о-бензенсулфимидил, η има стойност 3, 4 или 5, особено се предпочита 3 или 4.
По известните начини активните съединения могат да се включат в обичайните състави като таблети, таблети с покритие, хапчета, гранули, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори, при използване на инертни, нетоксични, фармацевтично подходящи ексципиенти или разтворители. В тази връзка терапевтично активното съединение във всеки отделен случай може да присъства в концентрация около от 0,1 до 95% тегл., за предпочитане около от 0,5 до 90% тегл. от цялата смес, т.е. в количества, които са достатъчни, за да се постигне назначената доза.
Съставите се изготвят, например чрез разреждане на активното съединение с разтворители и/или ексципиенти, при необходимост се използват емулгиращи средства и/или диспергиращи средства, където, например, ако разредителят е вода, по желание могат да се добавят спомагателни органични разтворители.
Спомагателните добавки се подбират например от групата, състояща се от вода, органични разтворители като парафин (например, нефтени фракции), растителни масла (например, фъстъчено/сусамено масло), алкохоли (например, етилов алкохол, глицерол), ексципиенти като смлени природни минерали (например, каолини, глини, талк, креда), смлени синтетични минерали (например, силно диспергирана силициева киселина, силикат), захари (например, тръстикова захар, лактоза и декстро за), емулгиращи средства (например, полиоксиетиленови естери на мастни киселини, полиоксиетиленови етери на мастни алкохоли), диспергиращи средства (например, лигнин сулфитни отпадъчни течности, метилцелулоза, нишесте и поливинилпиролидон) и смазки (например, магнезиев стеарат, талк, стеаринова киселина и натриев сулфат).
Прилагането се извършва по обичайните начини, за предпочитане е орално или подкожно, по-специално мускулно или интравенозно. При оралното приложение освен вече споменатите ексципиенти таблетите могат, разбира се, да съдържат добавки като натриев цитрат, калциев карбонат или дикалциев фосфат заедно с други добавки като нишесте, за предпочитане картофено нишесте, желатин и други подобни. Освен това, при таблетирането могат да се използват смазки като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк. В случая на водните суспензии освен гореспоменатите спомагателни вещества активните съединения могат да се третират с различни подобрители на аромата или оцветители.
Най-общо, при интравенозното прилагане благоприятните дозировки варират от около 0,001 до 1 mg/kg, за предпочитане от 0,01 до 0,5 mg/kg човешко тегло на всеки 24 h, за да се постигнат ефикасни резултати. При орално прилагане дозата е около от 0,01 до 20 mg/kg, за предпочитане от 0,1 до 10 mg/kg човешко тегло за всеки 24 h. Във всички случаи прилагането е под формата на индивидуални дози.
Въпреки това, в някои случаи се налагат отклонения от посочените количества в зависимост от теглото на пациента или начина на прилагане, в зависимост от индивидуалната поносимост към медикамента, от вида на рецептурата, в която е включен, или времето или интервала на прилагане. Така че в някои случаи може да се окаже адекватно по-малко количество от посоченото, докато в други случаи могат да се надвишат споменатите граници. В случай на прилагане на относително големи количества може да е препоръчително разделянето му на няколко индивидуални дози в течение на деня.
В по-големи подробности изобретението е илюстрирано със следния пример.
Пример. В този пример тестваното вещество е приложено по време на акутна фаза на процес на увреждане, за да се постигне неговото оптимално действие. Обаче ефектът на веществото е изпитан и по време на хронична фаза на заболяването с цел от резултатите да се определи точно потенциалът на тестваното вещество за лечение на хронично увреждане.
Оклюзия (запушване) на средната церебрална артерия (СЦА-О)
Чрез постоянна оклюзия на средната церебрална артерия (СЦА) на мишки, анестезирани с трибромоетанол, е индуцирана едностранна церебрална исхемия. Операцията е извършена по известните методи (Welsh et al., J. Neurochem. 49, p. 846-851 (1987)) и е довела до некроза на коровата и подкоровата област на ипсилатералната церебрална хемисфера, която се снабдява от лявата СЦА.
Определяне на имунореактивността на GFAP
Седем дни след операцията животните са умъртвени чрез декапитация, мозъците са отделени, приготвени са протеинови фракции и е определена имунореактивността на GFAP в “разтворимата” протеинова фракция, както е описано в (Fahrig, J. Neurochem. 63, р. 17961801 (1984)). Определеното съдържание на 5 GFAP в контралатералната хемисфера е взето за 100% (контрола) и съдържанието на GFAP в ипсилатералната церебрална хемисфера (т.е. хемисферата, която включва некрозиралата зона) е изчислено спрямо него.
Третиране с тестваното вещество
В този пример е използван (-) енантиомер на съединение с обща формула I, в която R1 и R2 е водород, R3 е о-бензенсулфимидил и η има стойност 4. Съединението е разтворено в буфериран с цитратен буфер (лимонена киселина/натриев цитрат) физиологичен солев разтвор и е приложено чрез многократни i.v. инжекции незабавно, 2 и 4 h след операцията. При тези условия съединението редуцира индуцираната от исхемия имунореактивност на GFAP (и по този начин образуването на глиални ръбци) по начин, зависещ от дозата (таблица 1).
Таблица 1.
Редукция на имунореактивността с аминометил-хроман с обща формула I, в която R1 и R2 е водород, R3 е о-бензенсулфимидил и п е 4.
| Доза | 1 цг/кг | 10 цг/кг | 30 цг/кг | 100 цг/кг |
| Имунореактивност на GFAP [% от контролата] | 94.0 | 79.7 | 62.3 | 59.5 |
| СГСС* [%] | 3.2 | 9.2 | 8.5 | 3.4 |
| Редукция на имунореактивността на GFAP [%] | -6.0 | -20.3 | -37.7 | -40.5 |
•Стандартна грешка на средната стой-
Claims (8)
1. Използване на аминометил-хромани с обща формула
R2 в която R1 е водород, R2 е водород, хид50 роксил или радикал с формула -ОСН3, ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, или -ОСН2С(СН2)2С1, или R] и R2 заедно образуват радикал с формула НзС^
НзС^О^
R3 е циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил или о-бензенсулфимидил и п има стойност, избрана от 1, 2, 3, 4 или 5, и техните оптични изомери и фармацевтично допустими соли, за получаване на медикамент за лечение на невродегенеративни заболявания и за подпомагане на невроналната регенерация.
2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че във формула I η има стойност 3, 4 или 5 и R’ е о-бензенсулфимидил.
3. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че във формула I R1 е водород, R2 е водород или радикал с формула -ОСН3, -ОСН(СН3)2, или -ОСН2С(СН2)2С1, или R, и R2 заедно образуват радикал с формула НзС>Г
НзС^О^
R3 е о-бензенсулфимидил и η има стойност 4.
4. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че във формула I R1 е водород, R2 е водород, ОСН3 или -ОСН(СН3)2, или R, и Rj заедно образуват радикал с формула
HsC'cZ
R3 е циклохексил или циклохептил и η има стойност 1.
5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че във формула I
R1 е водород, R2 е водород или ОСН3, R3 е циклохептил и η има стойност 1.
6. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че във формула I
5 R, и R2 са водород, R3 е о-бензенсулфимидил и η има стойност 4.
7. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, характеризиращо се с това, че съединенията с формула I имат конфи-
10 гурация на (-) енантиомер.
8. Използване съгласно една или повече от претенциите от 1 до 7 за регенеративно лечение на неврологични заболявания, които са резултат на увреждания от хирургични ин-
15 тервенции, инфекции, имплантации, излагане на токсични агенти, тумори, хранителни дефицити или метаболитни увреждания, болестта на Паркинсон, множествена склероза, амиопатична латерална склероза, епилепсия, зло20 употреба с лекарства, пристрастявания, заболявания и/или увреждане на костния мозък, дистрофия или дегенерация на невралната ретина и периферни невропатии в комбинация с хирургични имплантации и/или протези.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751949A DE19751949A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| PCT/EP1998/007197 WO1999026621A1 (de) | 1997-11-24 | 1998-11-11 | Verwendung von substituierten aminomethyl-chromanen zur verhinderung der neuronalen degeneration und zur förderung der neuronalen regeneration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104466A BG104466A (bg) | 2001-02-28 |
| BG64167B1 true BG64167B1 (bg) | 2004-03-31 |
Family
ID=7849618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104466A BG64167B1 (bg) | 1997-11-24 | 2000-05-22 | Използване на заместени аминометил-хромани за профилактика на невронална дегенерация и за стимулиране на невронална регенерация |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6235774B1 (bg) |
| EP (1) | EP1051170B1 (bg) |
| JP (1) | JP2001523716A (bg) |
| KR (1) | KR20010032357A (bg) |
| CN (1) | CN1134256C (bg) |
| AR (1) | AR016973A1 (bg) |
| AT (1) | ATE206615T1 (bg) |
| AU (1) | AU745759B2 (bg) |
| BG (1) | BG64167B1 (bg) |
| CA (1) | CA2311126A1 (bg) |
| DE (2) | DE19751949A1 (bg) |
| DK (1) | DK1051170T3 (bg) |
| ES (1) | ES2164465T3 (bg) |
| HN (1) | HN1998000169A (bg) |
| HU (1) | HUP0004369A3 (bg) |
| IL (1) | IL135904A (bg) |
| IS (1) | IS5496A (bg) |
| MY (1) | MY118414A (bg) |
| NO (1) | NO20002638D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ504656A (bg) |
| PE (1) | PE134999A1 (bg) |
| PL (1) | PL340674A1 (bg) |
| PT (1) | PT1051170E (bg) |
| RU (1) | RU2217140C2 (bg) |
| SI (1) | SI1051170T1 (bg) |
| SV (1) | SV1998000138A (bg) |
| TR (1) | TR200001471T2 (bg) |
| TW (1) | TW524690B (bg) |
| WO (1) | WO1999026621A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA9810668B (bg) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| MXPA02009071A (es) * | 2000-03-17 | 2003-05-23 | Alcon Inc | Compuestos con actividad agonista de 5-ht 1a para tratar glaucoma.. |
| US20030207890A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-11-06 | Collier Robert J | Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina |
| DE10058119A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
| SE0004455D0 (sv) * | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Milos Pekny | Method for neuron regeneration in the central nervous system |
| DE10101917A1 (de) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Bayer Ag | Verwendung von Chromanen |
| PT1408964E (pt) * | 2001-07-26 | 2007-05-31 | Merck Patent Gmbh | Utilização de 2-5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil-cromano e de seus sais fisiologicamente aceitáveis. |
| ATE341322T1 (de) * | 2001-09-12 | 2006-10-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von aminomethyl chromanen zur behandlung der nebenwirkungen von neuroleptika |
| DE10155075A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfonamide |
| ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
| WO2005033093A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-04-14 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
| DE102004017627A1 (de) * | 2004-04-10 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von vollen 5-HT1A-Agonisten zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression |
| PT3494119T (pt) | 2016-07-29 | 2024-12-10 | Pgi Drug Discovery Llc | Compostos e composições e seus usos |
| MA45795A (fr) | 2016-07-29 | 2019-06-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Composés et compositions, et utilisations associées |
| RU2651756C1 (ru) * | 2017-05-10 | 2018-04-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего Образования Кубанский Государственный Медицинский Университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации, КубГМУ | Препарат для предотвращения образования глиальных рубцов |
| CA3070993C (en) * | 2017-08-02 | 2025-05-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | ISOCHROMANE COMPOUNDS AND THEIR USES |
| EP3938045A1 (en) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5300523A (en) | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| DE4135474A1 (de) | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| DE19522088A1 (de) | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751949A patent/DE19751949A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-26 HN HN1998000169A patent/HN1998000169A/es unknown
- 1998-11-11 DK DK98961174T patent/DK1051170T3/da active
- 1998-11-11 PT PT81108222T patent/PT1051170E/pt unknown
- 1998-11-11 TW TW087118723A patent/TW524690B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 CN CNB988114453A patent/CN1134256C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-11 CA CA002311126A patent/CA2311126A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-11 ES ES98961174T patent/ES2164465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-11 TR TR2000/01471T patent/TR200001471T2/xx unknown
- 1998-11-11 US US09/554,971 patent/US6235774B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-11 AT AT98961174T patent/ATE206615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 AU AU16685/99A patent/AU745759B2/en not_active Ceased
- 1998-11-11 WO PCT/EP1998/007197 patent/WO1999026621A1/de not_active Ceased
- 1998-11-11 PL PL98340674A patent/PL340674A1/xx unknown
- 1998-11-11 RU RU2000116547/14A patent/RU2217140C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 HU HU0004369A patent/HUP0004369A3/hu unknown
- 1998-11-11 NZ NZ504656A patent/NZ504656A/en unknown
- 1998-11-11 DE DE59801724T patent/DE59801724D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-11 KR KR1020007005593A patent/KR20010032357A/ko not_active Ceased
- 1998-11-11 JP JP2000521823A patent/JP2001523716A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-11 EP EP98961174A patent/EP1051170B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-11 SI SI9830038T patent/SI1051170T1/xx unknown
- 1998-11-11 IL IL13590498A patent/IL135904A/xx active IP Right Grant
- 1998-11-19 AR ARP980105881A patent/AR016973A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-20 MY MYPI98005285A patent/MY118414A/en unknown
- 1998-11-23 ZA ZA9810668A patent/ZA9810668B/xx unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001138A patent/PE134999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 SV SV1998000138A patent/SV1998000138A/es unknown
-
2000
- 2000-05-15 IS IS5496A patent/IS5496A/is unknown
- 2000-05-22 BG BG104466A patent/BG64167B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002638A patent/NO20002638D0/no unknown
-
2001
- 2001-03-09 US US09/803,621 patent/US6331561B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64167B1 (bg) | Използване на заместени аминометил-хромани за профилактика на невронална дегенерация и за стимулиране на невронална регенерация | |
| EP1248606B1 (de) | Verwendung von fumarsäurederivaten zur behandlung mitochondrialer krankheiten | |
| DE60315795T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend valsartan und nep-inhibitoren | |
| DE68913756T2 (de) | In vivo cytoprotektiv wirkende neurotrope alkohole. | |
| DE19858789A1 (de) | Kombination von Cerivastatin und Fibraten | |
| EP2258372B1 (en) | A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders | |
| CA3124499A1 (en) | Method for treating parkinson's disease by administering resiniferatoxin | |
| JP2007526277A (ja) | 経口投与を目的としたトルペリゾンの徐放性医薬組成物 | |
| US4491594A (en) | Method for treatment of seizures | |
| JP2002534379A (ja) | 新規なブレチリウム組成物およびキットならびに心血管症状の予防および治療におけるそれらの使用 | |
| JPH03184918A (ja) | ホスファチジルカルニチンを含有するヒトの神経損傷関連疾患治療剤 | |
| CN116801866A (zh) | α-细辛脑在制备预防或治疗出血性脑卒中药物中的应用 | |
| KR100794204B1 (ko) | 신경 친화성 타크로리무스 유사체 | |
| WO2000041700A1 (en) | Use of estrogens and delta-gonadien-21-ol-3,20-diones in the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders | |
| JP7344422B2 (ja) | 糖尿病予防・治療用の医薬品組成物及びその用途 | |
| EP1038526A1 (de) | Behandlung von funktionellen Störungen der unteren Darmwege und einhergehenden visceralen Schmerzen mit Moxonidin | |
| US20040077676A1 (en) | Neurotrophic tacrolimus analogs | |
| HK1034661A (en) | Use of substituted aminomethyl-chromans for the prevention of neuronal degeneration and for the promotion of neuronal regeneration | |
| CN115105520B (zh) | 黄芩苷在制备用于治疗弱视的药物中的应用 | |
| CA2147357A1 (en) | Methods and compositions (+) doxazosin for the treatment of hypertension | |
| MXPA00005054A (en) | Application of substituted aminomethyl chromans in order to prevent neural degeneration and to promote neural regeneration | |
| CN114096314A (zh) | 痴呆症的治疗和预防药 | |
| WO1997031638A1 (de) | VERWENDUNG VON α1-ADRENOCEPTOR-ANTAGONISTEN |