BG64343B1 - Производни на циклопентен, използувани като антагонисти на мотилиновия рецептор - Google Patents

Производни на циклопентен, използувани като антагонисти на мотилиновия рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG64343B1
BG64343B1 BG104357A BG10435700A BG64343B1 BG 64343 B1 BG64343 B1 BG 64343B1 BG 104357 A BG104357 A BG 104357A BG 10435700 A BG10435700 A BG 10435700A BG 64343 B1 BG64343 B1 BG 64343B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
BG104357A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104357A (bg
Inventor
Robert Chen
Min Xiang
Jr. John Moore
Mary Beavers
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of BG104357A publication Critical patent/BG104357A/bg
Publication of BG64343B1 publication Critical patent/BG64343B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула, в която заместителите са посочени в описанието. Те се използват при лечението на гастроинтестинални смущения, свързани с противопоставяне на заболявания, свързани с мотилиновия рецептор. Те конкурират еритромицин и мотилин за мотилиновия рецептор и са антагонисти на отговора на контрактилната гладка мускулатура към тези лиганди. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до серии от нови производни на циклопентен, до съдържащи ги фармацевтични състави и до използвани междинни съединения при получаването им. Съединенията съгласно изобретението се използват като непептидилни антагонисти на мотилиновия рецептор. Освен това, съединенията показват ефикасност и мощност, които са сравними с познатите антагонисти на мотилин и еритромицин.
Предшестващо състояние на техниката
При бозайниците смилането на храните и изхвърлянето на ненужното се контролира чрез гастроинтестиналната система. Тази система е сложна. Има голям брой природни пептиди, лиганди, ензими и рецептори, които играят жизнена роля в нея и са потенциални обекти за откриване на лекарства. Модифицирането на получаването или на отговорите на тези ендогенни субстанции може да има ефект върху физиологичните отговори, например диария, гадене и коремни болки. Един пример за ендогенна субстанция, която действа на гастроинтестиналната система, е мотилин.
Мотилинът е пептид от 22 аминокиселини, който се получава в гастроинтестиналната система на много видове. Въпреки че последователността на пептида варира в различните видове, има много сходства. Например човешкият мотилин и свинският мотилин са идентични, докато мотилинът, изолиран от кучета и от зайци, се различава с пет и с четири аминокиселини съответно. Мотилинът индуцира контракции на гладката мускулатура в стомашната тъкан на кучетата, зайците и на човека, така както и в дебелото черво на зайците. Освен в локалните гастроинтестинални чревни тъкани, мотилин и неговите рецептори са намерени в други области. Например мотилин е намерен в циркулираща плазма, където повишаването на концентрацията на мотилин се свързва със стомашните ефекти, 5 които се появяват по време на гладуване при кучета и при човек. Itoh, Z. et al. Scand. J. Gastroenterol. 11: 93-110, (1976)] Vantrappen, G. et al. Dig. Dis Sci 24, 497-500 (1979). Освен това, установено е, че когато се приложи инт10 равенозно мотилин при човек, се повишава изпразването на стомаха и отделянето на чревен хормон. Christofides, N. D. et al. Gastroenterology 76:903-907, 1979.
Освен мотилина, има други субстанции, 15 които са агонисти на мотилиновия рецептор и които предизвикват гастроинтестинално изпразване. Едно от тези средства е антибиотика еритромицин. Обаче, тъй като еритромицинът е използвано лекарство, голям брой пациенти 20 са засегнати от страничните лекарствени гастроинтестинални ефекти. Изследванията показват, че еритромицинът предизвиква биологични отговори, които са сравними с тези на самия мотилин, и поради това може да се из25 ползва при лечението на заболявания като идиопатична интестинална псевдонепроходимост и гастропареза. Weber, F. et al., The American Journal of Gastroenterology, 88:4, 485-490 (1993).
Въпреки че мотилинът и еритромицинът са агонисти на мотилиновия рецептор, съществува необходимост също така от антагонисти на този рецептор. Повдигането, коремните спазми и диарията, които се свързват с агонисти 35 на мотилина, невинаги са желателни физиологични явления. Повишаването на чревния мотилитет, индуциран чрез мотилин, се свързва с болести, например синдром на раздразнени черва и езофагеален рефлукс. Поради това се 40 проведоха изследвания за антагонисти на мотилина.
Такъв един антагонист е ОНМ-11526. Това е пептид, извлечен от свински мотилин, който се конкурира и с мотилина, и с еритро45 мицина за мотилиновия рецептор в много от видовете, включително при зайците и при човека. Освен това, този пептид е антагонист на отговора на контрахиращата гладка мускулатура и към еритромицина, и към мотилина при 50 заешки модел in vitro. Deporter, I. et al., Europian Journal of Pharmacology, 286, 241-247, (1995). Въпреки че тази субстанция е силна при този модел (IC50 1,0 nm), това е пептид, и като такъв предлага малка надеждност като лекарство за орална употреба, тъй като той е чувствителен към ензимите на гастроинтестиналния тракт. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Ето защо е желателно да се намерят други средства като потенциални антагонисти на мотилина, които не са пептиди. Съединенията съгласно настоящето изобретение са такива средства.
Съединенията съгласно изобретението са непептидни мотилинови антагонисти, чиято сила и активност са сравними с тези на познатите пептидни антагонисти на мотилина. Тези съединения се конкурират с мотилина и с еритромицина за сайта на мотилиновия рецептор in vitro. Освен това, тези съединения потискат контракциите на гладката мускулатура, индуцирани чрез мотилин, или еритромицин, със сила и активност, сравнима с тази на ОНМ 11526 при модел in vitro.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
Г в която Rt е водород, Ci S алкил, заместен С15 алкил (където алкиловите заместители са един или няколко халогени), амино-С] 5 алкил, Cj 5 алкиламино 5 алкил; ди-С s алкиламино С, 5-алкил, RaRbN-C13 алкил (където Ra и Rb се избират независимо един от друг между водород и С15 алкил, или се взимат двата заедно, при което образуват морфолин, пиперазин, пиперидин или N-заместен пиперидин, където N-заместителят е С15 алкил, или фенил С] 5 алкил), С, 5 алкилкарбонил, С15 алкоксикарбонил, аминокарбо-нил, См алкиламинокарбонил, цикло С39 алкиламинокарбонил, пиридинилкарбонил, заместен пиридинилкарбонил, (където пиридиниловите заместители се избират от групата, състояща се от един или няколко халогени и С, 3 алкил), тиофенкарбонил, заместен тиофенкарбонил (къ дето тиофеновите заместители се избират от групата, състояща се от един или няколко халогени и Cj алкил), фенил, фенил Ci S алкил, феноксикарбонил, фенилкарбонил, дифенилметилкарбонил, фениламинокарбонил, фенилтиокарбонил, фениламинотио-карбонил, заместен фенил, заместен фенил С( алкил, заместен феноксикарбонил, заместен фенилкарбонил, заместен фениламинокарбонил, заместен дифенилметилкарбонил, заместен фе-нилтиокарбонил и заместен фениламинотиокарбонил (където фениловите заместители се избират от групата, състояща се от един или няколко халогени, С, 5 алкил, трихалогенометил, С13 алкокси, амино, нитрил, нитро, С| 5 алкиламино, ди-С13 алкиламино, ако има повече от един заместители, те могат да се вземат заедно с фениловия пръстен, като образуват кондензиран бицикличен 7-10членен хетероциклен пръстен, имащ от един до два хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра или азот, или заместителите могат да се вземат заедно, като образуват кондензиран бицикличен 7-10-членен ароматен пръстен.
R2 е водород, С) 3 алкил, С\ 5 алкокси, фенил, заместен фенил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген и С15 алкил), фенил С, 5 алкил, заместен фенил С15 алкил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген и С( 5 алкил, С] 5 алкокси, халоген и ди-С^ 5 алкиламино);
R3 е водород, С15 алкилкарбонил, заместен С] 5 алкилкарбонил (където фениловите заместители се избират между един или няколко халогени), фенилкарбонил, и заместен фенилкарбонил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген, С, 5 алкил, С15 алкокси, амино, С( j алкиламино и ДИ-Cj s алкиламино);
R4 е водород, С15 алкилкарбонил, заместен С15 алкилкарбонил (където фениловите заместители се избират между един или няколко халогени), фенилкарбонил, и заместен фенилкарбонил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген, С13-алкил, С15 алкокси, амино, CI S алкиламино, и ди-С15 алкиламино;
η е 0-3;
те 1-5;
*5 е ^(СНг)—(АХ където:
q е 0-2;
t е 0-1;
X е кислород, СН2, сяра или NRc, където Rc е водород, С15 алкил, морфилино С, 5 алкил, пиперидинилС] 5 алкил, N-фенилметилпиперидинил или пиперазинил Cj 5 алкил, при условие, че когато q и t са 0, тогава X е хидрокси, тиол или амино,
А е С] 5 алкоксикарбонил, фенилкарбонил или RjRgN-, където R7 се избира независимо от групата, състояща се от водород, С, 5 алкил, циклоС3 9 алкил, или R7 се взима заедно с Rg, като образува 5- или 6-членен хетероциклен пръстен с един или няколко хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, азот или сяра, и техни N-оксиди;
Rg се избира независимо от групата, състояща се от водород, С, 5 алкил, циклоС3 9 алкил, или се взима заедно с R?, като образува
5- или 6-членен хетероциклен пръстен с един или няколко хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, азот или сяра, и техни N-оксиди;
R6 е водород, халоген, С| 5 алкокси, С] 5 алкиламино или ди-С^ 5 алкиламино, или техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I се използват при лечението на гастроинтестинални смущения, свързани с мотилиновия рецептор. Съединенията се конкурират с еритромицина и с мотилина за мотилиновия рецептор. Освен това, съединенията са антагонисти на отговора на контроктилната гладка мускулатура към тези лиганди.
Изобретението също така се отнася до фармацевтични състави, съдържащи едно или няколко от съединенията с формула I, така както и до приложението им за лечението на заболявания, отнасящи се до гастроинтестиналната система, които са свързани с мотилиновия рецептор. Такива заболявания включват синдром на раздразнени черва, езофагеален рефлукс и страничните гастроинтестинални ефекти от еритромицина.
Подробно описание на изобретението
Термините в описанието на изобретението са тези, които обикновено се употребяват в практиката и са известни на специалистите в областта на техниката. Обаче, термините, които би трябвало да имат друго значение, са определени. “Независимо” означава, че когато има повече от един заместител, заместителите могат да бъдат различни. Терминът “алкил” се отнася до алкилови групи с права, циклична и разклонена верига, а “алкокси” се отнася до О-алкил, където алкил е съгласно направеното по-горе определение. Означението “Ph” се отнася до фенил, терминът “кондензиран бицикличен ароматен” включва ароматни кондензирани пръстени, като нафтил и други по-добни. Терминът “кондензиран бицикличен хетероцикъл” включва бензодиоксоли и други подобни.
Тъй като съединенията съгласно изобретението имат хирален център, някои от съединенията се изолират като енантиомери. В такива случаи се очаква определянето на абсолютната стереохимия.
Когато съединенията съдържат основен остатък, могат да се получат кисели присъединителни соли и може да се избира между такива като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, перхлорид, соли на сярна, азотна, фосфорна, оцетна, пропионова, гликолова, млечна, пирогроздена, оксалова, малонова, янтърна, малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, бензоена, канелена, бадемова, метансулфонова, р-толуенсулфонова, циклохексан-сулфаминова, салицилова, 2-феноксибензоена, 2-ацетокси-бензоена киселини, или захарин, и други подобни. Такива соли могат да се получат, като върху свободната основа на съединения с формула I се действа с киселината и се изолира солта.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат чрез следващите схеми, където някои схеми предлагат повече от един вариант за изпълнение на изобретението. В такива случаи изборът на схема е въпрос на преценка, която зависи от способностите на специалиста в областта на техниката.
Синтезиране на съединенията съгласно изобретението се описва в схема 1. В основни линии тази схема събира две половинки от молекулата и ги свързва. За една половинка, 3-етокси-2-циклохексен-1-он, 1а е изходен продукт. На 1а се действа с Гринярдов реактив, lb, например 4-флуор-бензил магнезиев бромид при стайна температура, в инертна атмосфера, използвайки етер като разтворител, като се получава производното α,β-ненаситен кетон 1с. Като се действа на 1с с редуциращо средство, например LAH при 0°С до стайна температура 5 в продължение на 16 h, се получава алкохол, Id. На този алкохол се действа със силна основа, като NaOH и трихлорацетонитрил, от 0°С до стайна температура в продължение на 16 h, при което се получава амид, 1е. На този шестчленен пръстенен амид се действа последователно с озон при -78°С, диметилсулфид, и с каталитично количество на киселина, например толуенсулфонова киселина. След като прибавянето завърши, сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2464 h, при което се получава петчленен пръстенен алдехид If, като рацемична смес. За да се монтира другата половинка, на ароматен алкохол 1 q, като 3-хидроксианилин, се действа със слаба основа, например К2СО3, в подходящ разтворител, например EtOH при 60°С в продължение на 4-6 h. На тази смес се действа последователно с производно на халид 1 h, например 3-хлорпропилморфолин при стайна температура, при което се получава аминът li. На този амин се действа с алдехида If ис NdCNBH3 в МеОН при стайна температура, в продължение на 30 min, при което се получава съединение съгласно изобретението, li, под формата на рацемична смес.
Ако са необходими чисти енантиомери, те могат да се получат в който и да е от трите етапа на синтезата. Алкохолът Id, алдехидът If и продуктът li могат да бъдат разделени чрез ВЕТХ, използвайки хирални колони, или методи, познати на специалистите в областта на техниката. Що се касае до всичките три съединения, на тях след това може да им се действа, за да се получат други съединения съгласно изобретението, без това да се отрази на тяхната чистота.
Тази схема може да се използва за получаването на други съединения съгласно изобретението, например на съединения, където X е сяра, просто като се замести реактив lh с ароматен тиол, например 3-аминотиофенол, и се осъществят останалите етапи на схемата.
СХЕМА 1
За да се осъществят други замествания на R3 и R4, могат да се използват някои от продуктите на схема 1. Например, за получаването на съединение, където R3 е водород, a R4 е СН3С(О)-, на междинното шестчленно пръстенно съединение 1е се действа с основа, например бариев хидроксид, при нагряване при кипене на обратен хладник в EtOH, при което се получава свободният амин 2а. На амина се действа последователно с кисел анхидрид, например трифлуороцетен анхидрид, при което се получава 2Ь. Това междинно съединение може 20 да изкара до край останалите етапи на схема 1, за да се получи желаното съединение.
СХЕМА 2
Продуктите от схема 1 могат да се използват за получаването на други съединения съгласно изобретението. Например за получаването на съединения от вида За се действа на съединение li с фенил изоцианат при стайна температура в продължение на 24 h. За получаването на съединения от вида ЗЬ може да се действа на съединение li при стайна температура с производни на кисел хлорид, например бен зоил хлорид. С цел да се получат тиоли За, на съединения от вида li може да се действа с изотиоцианати, като например фенилизотио45 цианат при стайна температура. Както се посочи по-горе, ако са необходими чисти енантиомери, те могат да се получат посредством хроматография на влизащия в реакция реактив, lj или продукта.
Все пак една друга схема (схема 4) прави възможно използването на междинното съединение. Взаимодействието на алдехида, If, с производното на нитроанилин 4а, и NaCNBH3 при стайна температура, дава присъединеното междинно съединение 4Ь. Това междинно съединение може да се ацилира с бензоил хлорид и със слаба основа, например триетиламин, при което се получава N-ацилното производно 4с.
4с може да взаимодейства с редуциращо средство, например Pd/C, при което се получава анилиновото съединение 4d. Това съединение може да се присъедини с халогено-производно 4е, например 3-хлорпропилпиперидин, използвайки DBU и алкохолен разтворител, при нагряване на обратен хладник при кипене, в продължение на 4 h, при което се получава смес от моно- и диаминосъединения.
СХЕМА 4
I
За получаването на съединения съгласно изобретението, където η е 1-3, се използват продуктите от схема 1 в схема 5. На междинното съединение If се действа с З-(ш-хидроксифенил)пропиламин, производно на ароматен аминоалкохол 5а, и NaCNBH3 при стайна температура в продължение на 16 h, при което се получава 5Ь. При взаимодействие на 5Ь с производно на тиоцианат 5с и слаба основа при стайна температура се получава заместеният тиоамид 5d. На това съединение може да се действа с халиден реактив 5е и основа, например DBU в алкохолен разтворител в условията на нагряване под обратен хладник, при което се получава О-заместеното съединение съгласно изобретението.
СХЕМА 5
Съединенията съгласно изобретението се изследват за способността им да конкурират мотилин (свински), белязан с радиоактивни изотопи за мотилиновите рецептори, намиращи се в дебелото черво на възрастни зайци. Дебелото черво на възрастни зайци от Нова Зеландия се отстранява, прави му се дисекция, за да се освободи от слоевете на слизестата обвивка и на серозната ципа, и се нарязва на малки парчета. Мускулните тъкани се хомогенизират в 10 обема буфер (50 mM Tris-Cl, 10 тМ MgC12, 0,1 mg/ml бактарин и 0,25 тМ Peflabloc, pH 7,5) в Polytron (29,000 грт, 4 х 15 s). Хомогенатът се центрофугира на 1000 xg в продължение на 15 min и супернатантата се изхвърля. Пелетите се промиват двукратно, преди да бъдат суспендирани в хомогенизиран буфер. След това този суров хомогенат се пропуска най-напред през сито № 19 и след това през сито № 23, за да се суспендира по-нататък продуктът, и се съхранява при -80°С. При общ обем от 0,50 ml свързаната проба съдържа следните съставни части, прибавени последователно, буфер (50 mM Tris-Cl, 10 тМ MgC12, 1 тМ EDTA, 15 mg/ml BSA, 5 μg/ml леупептин, апротинин и 35 пепстатин, и 0,1 mg/ml бактарин), 1125 мотилин (Amersham, са 50,000-70,000 срт, 25-40 рМ), изследваното съединение (начална концентрация 2 mM/100 % DMSO, което се разрежда с Н2О до крайна концентрация 10 М) и мембра4θ нен протеин (100-300 G). След 30 min, при 30°С, продуктът се охлажда в лед и се центрофугира при 13,000 xg в продължение на 1 min. Пелетите се промиват с 1 ml 0,9 % физиологичен разтвор и се центрофугира при 13,000 xg в продьл45 жение на 15 s. Пелетите се промиват още веднъж със студен физиологичен разтвор и супернатантата се отстранява. Пелетите се отчитат в гама-отчитащо устройство, за да се определи процентът на несвързания мотилин, и чрез него 50 да се определи процентът на инхибиране на изследваното съединение. За някои съединения е определено IC50s чрез стандартни методики.
r,-'·-'· (CHjJrt
ТАБЛИЦА A
RWJ/Сьед. Ri n *5 R6 . ICso/% инхибиране
8 4>chuaNH-C(O) 0 3-0(СН2)2морфолин-1-ил H 20 nM**
9 4«huaNH’C(O) 0 3-0(СН2)2морфодин-1-ил H >300 пМ**‘
69 H 0 4-OH H 11%(0?ΙΟμΜ
50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 81%(®·10μΜ
51 (CH2)2NEc2 0 3-O(CH2)2NE(2 H 0,6%@10μΜ
52 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2nunepuguH-l-uA H 0,6
53 (CH2)2NEc2 0 3-О(СН2)2морфолим-1-ил H 0,3
54 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2nunepuguH-1-uA H 0,9
55 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2nupoAuguH-1-ил H 0,9
70 (C112)2NEt2 0 2-О(СН2)2 моРфолин-1-ил Η 80%@10μΜ
56 Η 0 3-S(CH2)2NMc2 Η 1,5
71 (CH2)2NEt2 0 3-О(СН2)2^Ме2 Η 85%&Ί0μΜ
58 Η 0 4-S(CH2)2NEt2 Η 1,8
57 (СН2)2-морфолин-1-ил 1 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Η 0,7
72 (CH2)2NEt2 0 2-0(СН2)2морфолин-1-ил Η 0,9
73 (CH2)2NEt2 0 2-ОН Η 84%(α10μΜ
74 (CH2)2NEt2 0 4-ОН Η 81%@10μΜ
75 H 0 3-NH2 Η 41%®10μΜ
76 (CH2)2NEt2 2 4-ОН Η 84%(α10μΜ
77 1-бензилпиперидин-4-ил 1 3-O(CH2)2NEi2 Η 0,8
58 H 0 3-S(CH2)2NEt2 Η 61%@10μΜ
78 СНзС(О) 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Η 1,03
10 фенилС(О) 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Η 0,3
6 Η 0 3-О(СН2)2м°рфолии-1-ил Η 37%&10μΜ
46 фенилС(О) 0 3 OCH2CO2Et Η 51%@1№
79 фенилС(О) 0 3-S(CH2)2NEt2 Η 98%@10μΜ
22 фенилМН-С(О) 0 3-S(Cll2)2-Mop- фолин-1-ил Η 83%&10μΜ
80 4-Е-фенил-С(О) 0 3-S(CH2)2MOpфолин-1-ил Η 79%(& 10μΜ
81 Н 2 3-О(СН2)мор- Η 81%<&10μΜ
фолин- 1-ил
82 фенилС(О) 0 3-S(CH2)\mpфплин-1-11л Н 80%@'10μΜ
83 фенилС(О) 1 3-O(CH2)NEt2 Н 100% @10μΜ
84 4-СН3ОфенилС(О) 0 3-S(CH2)Mopфолин-1-ил II 59%@10μΜ
85 (СН2)2-морфолин-1-ил 2 3-О-С(О)фенил Н 9%@2,0μΜ
86 фснилС(О) 0 4.S(CH2)N(CH3)2 Н 49%@2,0μΜ
40 Н 0 3-О(СН2)морфолию-1-ил 4ОСНз 27%&10μΜ
87 Н 0 3-ОН 4- ОСНз 32%@10μΜ
88 бензил 1 3-0(0 (2)м°рфолии-Ьил н 94%@1ΟμΜ
89 +СН3О- 4>chuaNH-C(O) 0 3-0(СН2)морфолин-1-ил н 26%&10μΜ
90 4-СНзО-фснилС(О) 0 3-0(012)морфолин-1-ил н 65%@1ΟμΜ
91 фенилС(О) 1 1-бензил□unepuguH-4амино н 77%&ΙΟμΜ
92 (CH2)2NEt2 2 3-О(СН2)морфодин-1-ил II 95%@10μΜ
32 фенилС(О) 1 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 70%@1ϋμΜ
59 4-Р-фенилС(О) 0 3-0(Oi2)Mi’pфолин-1-ил н 52πΜ
60 4-О130-фенилС(О) 0 3-O(CH2)Mupфсмин-1-цд н 90ηΜ
7 фенилМН-С(О) 0 3-О(СН2)морфПАин-1-ЦЛ Н 45пМ
93 бензил 0 4- ОСНз 62%@10μΜ
94 Н 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил 4ОСНз 48%@10μΜ
41 фенилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил 4ОСНз 74%(α1ΟμΜ
95 (СЯ2)2-морфолин-1-ил 2 3-О-С(О)фенил 4- ОСНз 22%@10μΜ ‘ч
34 фенилС(О) 2 3-0(СН2)морфо лин -1-ил н 82%@1<)μΜ
96 44CH3)2NфенилС(О) 2 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 62%@10μΜ
97 3,4-дихлорфенилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 260 ηΜ
98 4-Р-фенилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 17%@10μΜ
99 3,5-gu-CF3фенилС(О) 0 3-0(СН2)морфодин-1-ил н 28%@10μΜ
100 2Д4,5,6-пенп1афлуорофенилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 1000 πΜ
19 фенил-МНС(О) 0 3-О(СН2)морфилин-1-ил н 59%(&-1,0μΜ
61 4-ВгфенилС(О) 0 3-0(СН2)мор- фолин-1-ил 11 64%@0,(15μ Μ
101 З-ВгфенилС(О) 0 3-0(СН2)морфолин-1-ил н 54%(αΟ,1μΜ
102 Cl-фе huaC(O) 0 3-О(СН2)морφΟΛΙΙΗ-Ι’ΙΙΛ Н 61%(&Ό,ΙμΜ
103 3-CFjфепилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил Н 52%@0,1μΜ
104 4-CF3фенилС(О) 0 3-О(СН2).морфолин-1-ил 11 29%(§0,1μΜ
105 4-1-фенилС(О) 0 3-0(СН2)морφύΛϋΗ-1-UA Н 59%@0,1μΜ
106 3,5-gu-F2фенилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил Н 78%@0,1μΜ %
62 3,4-gu-F2фенилС(О) 0 3-О(СН2)мор· ф<мин-1-ил Н 50 ηΜ
1407 4-(фенил)фенилС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 58%@1,0μΜ
108 тиофен- 2-ил-С(О) 0 3-О(СН2)м«рфолин-1-ил н 84%@1,0μΜ
11 4>eHUANH-C(S) 0 3-О(СН2)морфолинЧ-ил н 45%@1,0μΜ
109 4-NCфенидС(О) 0 3-0(СН2)морфолин-1-ил н 98 ηΜ
110 4-t-6ymuAфенилС(О) 0 3-0(СН2)морфолип-1-ил н 19%(α1,0μΜ
111 nupидин- 4-ил-С(О) 0 3-0(СН2)морфолин-1-ил н Sl^fc&l.OpM
63 3-F-фенилNHC(O) 0 3-О(СН2)мпрфолин-1-ил н 37 ηΜ
112 З-Вг-феиилNHC(O) 0 3-О(СН2)морфолин-Ьил н 51%@1,0μΜ
38 4-Вг-фенидС(О) 0 3-О(СН2)морфолин- 1-ил 6-С1 59%@1,0μΜ
113 3-Р-фенил-С(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил 6-CI 59%@1,ϋμΜ
114 3AguF- 0 3-0(СНз)мор- 6-CL 52%&-
фениЛ’С(О) фодин-1-ил ΙΟΟμΜ
115 2-Вг-тиофеН' 0 3-О(СН2)мор’ Н 65%®1,0μΜ
Ьил-С(О)- фолин-1-ил
116 4-NO2- 0 3-О(СН2)м<ф“ Н 69%@0,1μΜ
фенилС(О) фолин-1-ил
117 gu- 0 3-О(СН2)мор- Н 42%@=1,ϋμΜ
фснид-СН-С( 0) фолин-1-ил - .
11« фенил-ОС(О) 0 3-О(СН2)морфолин-1-ил н 51%@Ί,0μΜ
119 цикло- 0 3-О(СН2)мор' н 56%@1,0μΜ
xekcuA-NHC(O) филин-1-ил
ТАБЛИЦА В
Съед. R1 π R2 IC50/% инхибиране
120 4-Γ-φα«ΐΛ-ΝΗС(О) 0 З-О-бензил 10 пМ
121 ^F-фенил-С(О) 0 3-СЬбензил 30 пМ
4-Г-фе- 0 4-МсО- 56 пМ
Ш1А-С(О) бензил
фенил-С(О) 0 4-МеОбеизил 56 пМ
13-бензодиоксол5-ил-С(О) 0 бензил 77%@1,0μΜ
фе hua-NH-C(O) 0 (СНз)2СН- 51%@1,0μΜ
нафпшл-1-ил- 0 бензил 40%@0,1цМ
С(О)
4-Е-фенил-С(О) 0 4-р-бензил 43%@Ο,Ο4μΜ
ЗТ-фенил-С(О) 0 ЧТ-бензил 44%&0,04μΜ
фенил-МНС(О) 0 4-Г-бензил 34%@0,25μΜ
фенил-NHC(O) 0 фенил 33%@0,1μΜ
4-Б-фенил-С(С)) 0 фенил 43%@ϋ,1μΜ
фенил-NHC(O) 0 3-0-бензил 70%@0,1μΜ
4-Вг-фенил- QO) 0 3-СД-б«нзил 70%@0,1μΜ
3,4-ди-Р-фелилС(О) 0 З-Cl-бензол 78%@ϋ,1μΜ
Съед. Я] R2 *3 К5 1С5(У%
инхибиране
131 н бензил CF3C(O) 3- 25%
О(СН2)2морфолин 1-ил ©Ο,ΙμΜ
132 фенил-С(О) бензил CF3C(O) 3- О(СН2)2морфолин -1-ил 0,73 пМ
15 фенил-NH- бензил СНзС(О) 3- 40%
0(0) О(СН2)2морфолин -1-ил С«Д1цМ
133 4-фенил- бензил СН3С(О) 3- 51%
С(0) О(СН2)2морфилин 1-ил СаОДцМ
134 фенил-NH- бензил CF3C(O) 3- 69%
С(О) О(СН2)2морфсиин -1-ил @0,1 μΜ
135 (CH2)NEt2 (СН3)СН СС13С(О) 3- 1,6 пМ
О(СН2)2N(CH3)2
ТАБЛИЦА D
Сьед. R] IC/% инхпбиране
136 фснчл-1ЧН-С(О)
137 4-Вг-фенил-С(0)
Избраните съединения съгласно изобретението се оценяват по отношение на тяхната способност да инхибират индуцираните от мотилин и еритромицин контракции в гладката мускулатура на дванадесетопръстника при зайци. Зайците гладуват в продължение на 24-48 h и се подлагат на евтаназия.
Прави се разрез по Venral-ната средна линия, приблизително на 7,5 cm над пъпния възел под мечовидния израстък над гръдната кост, откривайки горната перитониална кухина. Първите 8 cm от дванадесетопръстника, започващи от клапата на пилора, се отстраняват бързо и се поставят в разтвор на Кребс, съдържащ NaCl, (120 m), КС1 (4,7 mM), MgSO4* 7 H2O (1,2 mM), CaCl2*2 H2O (2,4 mM), KH2PO4 (1 mM), D-глюкоза (10 mM) и NaHCO3 (24 mM). Луменът се промива c разтвор на Кребс и излишната тъкан се отстранява. Тъканта се нарязва надлъжно, разширявайки отвора с лонгитюди75% @· 1,0 μΜ 50% (μ· 1,0 μΜ налния мускулен слой срещу него, и лонгитюдиналният мускулен слой се освобождава далече от циркулярния мускул и се нарязва на ленти 3 х 30 mm. Предварително свързана 4-0 копринена лигатура с клуп се поставя в средата на лентата и лентата се прегъва до клупа, така че лентата става на половина от първона4θ чалната си дължина. Тъканите се поставят в баня от 10 ml разтвор за тъкани (Radnotti Glass Technology, Inc., Monrovia, СА), съдържаща разтвор на Кребс, обгазявана с 95 % О2, 5 % СО2 при 37°С. Тъканите се прикрепят към силов 45 заместителен трансдуктор (FTO3, Grass Instruments, Quincy, МА) и напрежението бавно се повишава до 1 g. Тъканите се оставят да се уравновесят в продължение на 60-90 min с 23 цикъла на промиване. Тъканите се уравнове5θ сяват с две начални контракции, индуцирани посредством концентрация на ацетилхолин (1 х 10-4 М), което продуцира максимална конт ракция (0,1 тМ), с най-високо измерване като 100 % максимална контракция на тази тъкан. Базовата линия и нивата на отговорите се изразяват в грамове развито напрежение и в процент на отговора към ацетилхолина. Изследва- 5 ното съединение се разтваря в DMSO (2 тМ/ 100 % DMSO) и се прилага към приготвените ленти 5-15 min преди прибавянето на свинския мотилин. След прибавянето напрежението се контролира постоянно в продължение на 5 min и се записва максималното напрежение. Процентът контракция се измерва при четири понижаващи се концентрации, при което се определят стойностите на IC50.
RWJ/Сьед. Ri η
R2 Кб 1С5(У % инхибиране
8 фенид-NHQO) 0 3-О(СН2)2мсрфолив-1-ил Н 280 пМ**
9 фснил-NHC(O) 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Н 890пМ***
50 (CH2)2NEt2 0 3-ОН Н 98% (Й 20 μΜ
51 (CH2)2NEt2 0 3-O(GH2)2NEt2 Н 74% (g 5 μΜ
52 (CH2)2NEt2 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Н 70% @ 10 μΜ
53 (CH2)2NEi2 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Н 3,93 тМ
54 (CH2)2NF.t2 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Н 24% @ 5 μΜ
55 (CH2)2NE(2 0 3’0(012)2морфолим-1-ил Н 43% (g 2 μΜ
56 H 0 4-$(CH2)2NMe2 Н 24% (ά 2 μΜ
57 (CH2)2морфолин1-ил 1 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Н 1,06
58 II 0 4-S(CH2)2NEt2 Н 44% (ft 2,0 μΜ
10 фенилС(О) 0 3-О(СН2)2морфолин-1-ил Н 393 ηΜ
59 4-фенил- С(О) 0 3-О(СН2)2морфсмин-1-ил н 54% <&- 3,0 μΜ
60 4-СНзОфенйл-С(О) 0 3-О(СН2)2морфшшн-1-ил Н 49% © 10 μΜ
7 фенил]ЧН- 0 ЗЮ(СН2)2- Н 287 пМ
С(О) морфолин-1-ил
61 4-Вг-фенил- 0 3-О(СН2)2- Н 63% © 1,0 μΜ
С(О) ΜθρφθΛΐΙΗ-1-ил
62 3,4-gu-F2- 0 3-О(СН2)2- Н 65% © 1,0 μΜ
фенилЦО) морфолин- 1-и А
63 З-Г-фенил- 0 3-О(СН2)2- Н 63,8% © 1,0 μΜ
NHC(O) морфолин-1-ил
ТАБЛИЦА В
Съед. Rl η *2 1С50/%' инхибиране
65 4-Р-фенилC(O) 0 4-MeO бснзил 72%@ Ι,ΟμΜ
66 фенилС(О) 0 4-МеОбензил 58% © 1,0 μΜ
67 фенилNHC(O) 0 4-р-бензил 25,7%@ 1,0 μΜ
68 фенилNHC(O) 0 3-С1-бензил 51% @ 1,0 μΜ
Въпреки че защитените съединения се използват като модулатори на мотилиновия рецептор, някои съединения са по-активни от други. Тези съединения са особено предпочитани.
Особено предпочитаните съединения са тези, при които:
R] е фениламинокарбонил, фенилкарбонил, заместен фениламинокарбонил, заместен фенилкарбонил и водород;
R2 е фенилС^ алкил;
R3 е водород;
R4 е трифлуорметилацетил;
Rs е О-(СН2)2-морфолин-1-ил;
R6 е водород;
η е О; и me 1.
За получаването на фармацевтични състави съгласно изобретението едно или няколко съединения, или техни соли, като активни съставни части, се смесват интимно с фарма цевтичен носител съгласно конвенционалните фармацевтични технологии за съставяне на смеси, като носителят може да има голямо разнообразие от форми, в зависимост от формата на желания състав за приложение, например орално или парентерално. При получаването на съставите за орални форми на дозиране може да се използва която и да е фармацевтична среда. Например за течните орални състави, каквито са например суспензии, еликсири и разтвори, подходящите носители и адитиви включват вода, гликоли, масла, алкохоли, подобряващи вкуса средства, консерванти, оцветяващи средства и други подобни; за твърдите орални състави, каквито са например прахове, капсули и таблетки, подходящите носители и адитиви включват нишестета, захари, разредители, гранулиращи средства, омазнители, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и други подобни. Тъй като са лесни за приложение, таблетките и капсулите представляват най-изгодните фор-ми за орално дозиране, при които очевидно се използват твърди фармацевтични носители. При желание таблетките могат да имат захарна обвивка или да са покрити с обвивка, позволяваща разтварянето им в червата, чрез стандартни технологии. За парентерално приложение носителят обикновено съдържа стерилна вода, обаче може да съдържа и други съставни части, например според предназначението могат да се включат такива като подпомагащи разтворимостта или за консервиране. Също така могат да се получат инжекционни суспензии и при тези случаи могат да се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и други подобни, Фармацевтичните състави, за които става дума тук, за предпочитане съдържат от около 5 до около 500 mg от активната съставна част в единична доза, например таблетка, капсула, прах, инжекция, чаена лъжичка и други подобни, но могат да се използват и други единични дози.
Когато се използват с терапевтична цел за лечение на заболявания на гастроинтестиналната система при бозайници, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат в количество от около 0,5 до около 100 mg/kg 1-2-кратно на ден през устата. Освен това, съединенията могат да се прилагат чрез инжектиране при 0,1-10 mg/kg на ден. Определянето на оптималните дозирания при по-специални си-туации зависи от способностите на лекува щите.
С цел да се илюстрира изобретението са включени следващите примери, които не ограничават изобретението. Те са предназначени да илюстрират метода за прилагане на изобретението. Въпреки че има други методи за приложение на изобретението, смята се, че тези методи са в обсега на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
С-ьец. 1
Разтвор на 3-етокси-2-циклохексен-1-он (125 g, 0,89 mol) в етер (500 ml) се прибавя при стайна температура към разтвор на 2М бензил магнезиев хлорид (800 ml) в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 6 h. Получената смес се излива в разтвор на 30 % H2SO4 и се разбърква в продължение на 5 h. Полученият органичен слой се отделя и водният слой се екстрахира с няколко порции етер. Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират във вакуум, при което се получава съединение 1 (161 g) под формата на безцветно масло. NMR (CDC13): 3,45 (s, 2Н, бензилови протони), 5,83 (bs, 1Н, олефинов протон), 7,22 (т, 5Г, ароматни протони).
Разтвор на съединение 1 (161 g, 0,87 mol) в етер (700 ml) се прибавя бавно към суспензия от LAN (33 g, 0,87 mol) и етер (100 ml) при 0°С в атмосфера на Nr Получената смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и се охлажда до 00С. Прибавя се наситен разтвор на К2СО3, за да неутрализира излишния LAN, сместа се филтрува през Целит и се промива с няколко порции етер. Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират във вакуум, при което се получава съединение 2 (150 g) под формата на безцветно масло. NMR (CDC13): 3,23 (s, 2Н, бензилови протони), 4,20 (bs, 1Н, СНОН), 5,52 (bs, 1Н, олефинов протон), 7,22 (т, 5Г, ароматни протони).
Разтвор на съединение 2 (132 g, 0,7 mol) в етер (500 ml) се прибавя към суспензия на хексан, промит с 60 % NaH (27 g, 0,7 mol) в етер (500 ml) при 0°С в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 1 h. Прибавя се бавно трихлорацетонитрил (115 g, 0,8 mol), получената смес се оставя да се загрее до обикновена температура и се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява във вакуум, прибавя се хексан (1 1) и сместа се охлажда до 0°С. Прибавя се метанол (150 ml) и полученият твърд продукт се филтрува през целит. Органичните разтворители се отстраняват във вакуум, при което се получава междинно съединение (215 g). Тава междинно съединение се разтваря в ксилен (1 1) и се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 h в атмосфера на Ν2· Разтворителят се отстранява във вакуум, етер (3 1) и твърдата утайка се филтрува, при което се получава съединение 3 (106 g), под формата на бели кристали: т.т. 105-106°С; NMR (CDC13): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2Н), 5,92 (m, 5Н, олефинови протони), 6,28 (bs, 1Н, NH), 7,22 (m, 5Н, ароматни протони).
Пример 4.
Сьед. 4а Сьед. 4Ь
На разтвор от съединение 3 (35 g, mmol) в метиленхлорид (500 ml) се действа с озон при -78°С, докато разтворът се оцвети в синьо. Излишъкът от озон се отстранява със струя от N2, прибавя се диметилсулфид (5 ml) и сместа се оставя да се загрее до стайна температура. Прибавя се TsOH-HO (35 g) и получената смес се разбърква в продължение на 48 h. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид и му се действа с хексан. Получената смес се разбърква в продължение на 2 h и полученият твърд продукт се филтрува. Този твърд продукт се промива с хексан и се суши във вакуумна сушилня в продължение на една нощ, при което се получава съединение 4 (21,8 g), под формата на рацемична смес: т.т. 162°С; NMR (CDC13): 3,20 (Abq, J - 8 Hz, 2Н), 6,85 (bs, 1Н, NH), 7,05 (s, 1H, олефинови протони), 7,22 (m, 5H, ароматни протони), 9,91 (s, 1H, CHO). Съединение 4 се разделя на чисти енантиомери 4а, и 4Ь, като се използва хирална колона.
Пример 5.
Съсд. 5
Смес от 3-хидроксианилин (20,1 g, 190 mmol), К2СО3 и EtOH (300 ml) се разбърква при 60°С в продължение на 6 h, в атмосфера на NJ. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя 2-хлоретилморфолин (16 g, mmol). Получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 7 h, охлажда се до стайна температура, филтрува се и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, използвайки 3 МеОН/етилацетат, при което се получава съединение 5 под формата на кафяво масло (22,5 g).
Пример 6.
ИИ—СОСС!»
Сьед. 6
Съед. 6а
н№-соссь
Съед. 6Ь
NaCNBH4 се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (7,3 g, 21,0 mmol), съединение 5 (6,2 g, 279 mmol), оцетна киселина (5,5 ml) в метанол (300 ml) при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 30 min. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с 1N NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 9:1, при което се получава съединение 6 (10,3 g), под формата на светлокафяво масло. NMR (CDC13): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2Н), 5,63 (s, 1Н, олефинови протони), 6,61 (bs, 1Н, NH). Тази рацемична смес се разделя посредством HPLC, използвайки хирална колона (CHIRALCELOOD) и изопропанол и хексан (1:1) като елуент в 6а и 6Ь. Оксалатната сол на рацемат 6, т.т. 90-92°С. MS (МН+ = 552).
Пример 7.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (N -фениламинокарбонил) -N- [ (3- (2-морфолиноетокси) фенил) амино] метилциклопентен
Съед. 7
Към разтвор на съединение 6 (10,1 g) и триетиламин (0,1 ml) в метиленхлорид (300 ml) се прибавя на капки фенилизоцианат (7,8 g, mmol) при стайна температура в атмосфера на N2. Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със 20 силикагел, използвайки етилацетат хексан 95:5 като елуент, при което се получава масло (12,5 g). NMR (CDC13): 3,17 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H, CH2NCH2), 4,08 (t, 2H, OCH2-), 5,92 (m, 2H, олефинови протони), 6,28 (bs, 1H, 25 NH), 7,22 (m, 2H, ароматни протони).
При взаимодействието на маслото с 1N NC1 в етер се получава съединение 7, съединението съгласно заглавието (12,2), под формата на твърд продукт: т.т. 70-73 (dec.) MS 657 30 <ΜΗ+>·
Пример 8.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (Ν -фениламинокарбонил) -Ν- [ (3- (2-морфолиноетокси) фенил) амино] метилциклопентен
НЙ-СОССЬ
Съед. 8
Към разтвор на съединение 6Ь (15 mg) и триетиламин (1 капка) в метиленхлорид (5 ml) се прибавя на капки фенилизоцианат (16 mg) при стайна температура в атмосфера на N2. Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством препаративна TLC със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 95:5 като елуент, при което се получава масло. При взаимодействието на маслото с оксалова киселина (или с НС1) в етер се получава съединение
8, съединението, съгласно заглавието (15 mg), под формата на твърд продукт: т.т. 92-94°С. MS (МН+ = 671).
Пример 9.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (N-фениламинокарбонил) -N- [ (3- (2-морфолиноетокси) фенил) амино] метилциклопентен
Съед. 9
Към разтвор на съединение 6а (14 mg) и триетиламин (1 капка) в метиленхлорид (5 ml) се прибавя на капки фенилизоцианат (14 mg) при стайна температура в атмосфера на Nr Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством препаративна TLC със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 95:5 като елуент, при което се получава масло. При взаимодействието на маслото с оксалова киселина в етер се получава съединение 9, съединението съгласно заглавието (14 mg), под формата на твърд продукт.
Пример 10.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (N-фенилкарбонил) -N- [ (3- (2-морфолиноетокси) фенил) амино] метилциклопентен
HNCOCC1,
Съед. 10
Към разтвор на съединение 6 (55 mg) и триетиламин (0,3 ml) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя бензоилхлорид (31 mg) при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 2 h. По-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и масленият остатък се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат като елуент, при което се получава светлокафяво масло (53 mg). На това масло се действа с оксалова киселина в етер, при което се получава съединението съгласно заглавието под формата на мръснобял прах (47 mg): т.т. 79-81°С. MS (МН+ = 656).
Пример 11.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (N-фениламиносулфонил) -N- [ (3- (2-морфолиноетокси) фенил) амино] метилциклопентен
Съед. 11
Към разтвор на съединение 6 (30 mg) и триетиламин (1 капка) в метиленхлорид (5 ml) се прибавя фенилизоцианат (15 mg) при стайна температура в атмосфера на Nr Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством препаративна TLC със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 95:5 като елуент, при което се получава масло. При взаимодействието на маслото с IN NC1 в етер се получава съединение 11, съединението, съгласно заглавието (33 mg), под формата на твърд продукт: т.т. 105-108°С. MS (МН+ = 687).
Пример 12.
Съед. 12
Смес от съединение 3 (3,5 g), бариев хидроксид (4 g) и EtOH (100 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на една нощ. Сместа се охлажда до стайна температура, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки 1 % триетиламин/етилацетат като елуент, при което се получава съединение 11, под формата на бледожълто масло (1,1 g). NMR; 2,72 (Abq, J = 8 Hz, 2H, бензилови протони), 5,54 (bd, J - 9 Hz, 1H, олефинов протон на 2 позиция), 5,63 (dt, 1Н, другият олефинов протон), 7,23 (m, 5Н, ароматни протони).
Пример 12А.
Ph'
Съед. 12а
Смес от съединение 12 (би могло да бъде и 11) (350 mg) триетиламин (200 mg), оцетна киселина (200 mg) и метиленхлорид (50 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера на N2 в продължение на 3 h. Сместа се разрежда с метиленхлорид (50 ml) и се излива в изстудена с лед IN Na ОН (50 ml). Органичният слой се отделя, суши се и разтворителят се отстранява във вакуум, при което се получава съединение 12, под формата на светложълто масло. NMR (CDC13): 1,94 (s, ЗН, ацетил), 3,10 (Abq, J = 8 Hz, 2Н), 5,92 (m, 2Н, олефинови протони), 6,28 (bs, 1Н, NH), 7,22 (m, 5Н, ароматни протони).
Пример 13.
На разтвор на съединение 12А (376 mg) в метиленхлорид (100 ml) се действа с озон при -78°С, до оцветяване на разтвора в синьо. Излишъкът от озон се отстранява със струя N2, прибавя се диметилсулфид (0,5 g) и сместа се оставя да се загрее до стайна температура. Прибавя се TsOH-H2O (100 mg) и получената смес се разбърква в продължение на 4 дни. Сместа се излива в изстудена с лед IN NaOH (150 ml) и полученият органичен слой се отделя и се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат и хексан (1:5) като елуент, при което се получава съединение 13 (273 g) под формата на масло. NMR (CDC13): 1,96 (s, ЗН, ацетил), 3,20 (Abq, J - 8 Hz, 2Н), 6,85 (bs, 1Н, NH), 7,03 (s, 1H, олефинов протон), 7,22 (m, 5H, ароматни протони), 9,85 (s, Ш, CHO).
Пример 14.
HNCOCH,
Сьед. 14
NaCNBH4 (150 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 13 (273 mg), съединение 5 (297 mg) и оцетна киселина (0,5 ml) в метанол (50 ml), при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 30 min. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум 5 и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН:триетиламин (100:1:0,5), при което се получава съединение 14 (303 mg), под формата на светлокафяво масло. NMR: 10 1,88 (s, ЗН, ацетил), 3,13 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2Н, феноксиметиленови протони), 5,62 (bs, 1Н, олефинов протон).
Пример 15.
З-бензил-З-ацетиламино-1 - (N -фениламинокарбонил) -N- [ (3- (2-морфолиноеток-си) фенил) амино] метилциклопентен
HN-coch, Съед. 15
Към разтвор на съединение 14 (25 mg) и триетиламин (1 капка) в метиленхлорид (5 ml) се прибавя фенилизоцианат (14 mg) при стайна температура в атмосфера на N2. Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и 30 по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством препаративна TLC със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 95:5 като елуент, при което се получава масло. При взаимо35 действието на маслото с оксалова киселина в етер се получава съединение 15, съединението съгласно заглавието (33 mg), под формата на твърд продукт: т.т. 85-89°С. MS (МН+ = 569). Пример 16.
Получаване на съединение 16
Разтвор на IN BH3/THF (20 ml) се прибавя към разтвор на 3-(3-аминофенил)пропионова киселина (1,5 g) в THF (15 ml) при 0°С в атмосфера на N2. След прибавянето сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Прибавя се внимателно 2N NaOH, получената смес се разбърква в продължение на 4 h и поголямата част от разтворителя се отстранява във вакуум. Остатъкът се екстрахира с метиленхлорид (200 ml) и органичният слой се суши и се концентрира във вакуум, при което се получава съединение 16, под формата на светложълто масло (1,1 g). NMR (CDC13): 3,71 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2OH), 6,72-7,13 (m, 4H, ароматни протони).
Пример 17.
Получаване на съединение 17
HN--COCCI,
Съед. 17
NaCNBH4 (30 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (150 mg), съединение 16 (100 mg) и оцетна киселина (10 капки) в метанол, при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 30 min. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан (1:1), при което се получава съединение 15 (201 mg), под формата на бледожълто масло. NMR (CDC13): 3,16 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 3,72 (t, J = 6 Hz, 2Н, СН2ОН), 3,82 (s, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,50-7,25 (m, 9Н, ароматни протони).
Пример 18.
.X)__о
HN'-COCCI,
Съед. 18
Мезилхлорид (46 mg) се прибавя към разтвор на съединение 17 (2,01 mg) и триетиламин (0,2 ml) в метиленхлорид (50 ml) -5°С в атмосфера на N2. Тази смес се разбърква в продължение на 5 min и се прибавя МеОН (2 капки), и получената смес се оставя да се загрее до стайна температура и се излива в 1N NaOH (10 ml). Органичният слой се отделя, суши се и разтворителят се отстранява във вакуум, при което се получава гъсто кафяво масло. Това масло се разтваря в THF (10 ml) и морфолин (50 mg), и получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 h.
Сместа се охлажда до стайна температура и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:триетиламин (100:0,5), при което се получава съединение 18 (85 mg), под формата на бледожълто масло. NMR (CDC13) 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 3,82 (s, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,50-7,25 (m, 9Н, ароматни протони).
Пример 19.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (N-фениламинокарбонил) -N- [ (3- (3-морфолинопропил) фенил) амино] метилциклопентен
HN-XOCCI,
Съед. 19
Към разтвор на съединение 18 (32 mg) и триетиламин (1 капка) в метиленхлорид (5 ml) се прибавя на капки фенилизоцианат (25 mg) при стайна температура в атмосфера на N2. Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством препаративна TLC със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 95:5 като елуент, при което се получава масло (41 mg). При взаимодействието на маслото с оксалова киселина в етер се получава съединение 19, съединението съгласно заглавието (40 mg), под формата на твърд продукт: т.т. 85-88°С. MS (МН+ = 669).
Пример 20.
• Съед. 20
Смес от 3-аминотиофенол (1,25 g, 10,0 mmol), 2-хлоретилморфолин (2,3 g, 12,0 тто1) и К2СО3 (1,8 g) в THF (150 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 8 h. Получената смес се филтрува и се разделя между Н2О и етилацетат. Водният слой се промива с няколко порции етилацетат и комбинираните органични екстракти се сушат с Na2SO4 и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки 10 % МеОН/етилацетат като елуент, при което се получава съединение 20 под формата на масло (600 mg). NMR (CDC13): 2,60 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 3,02 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2S), 6,44-7,06 (m, 4H, ароматни протони).
Пример 21.
Η N—COCCI,
Съед. 21
NaCNBH4 (300 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (800 mg), съединение 20 (600 mg) и оцетна киселина (2,0 ml) в метанол (100 ml), при стайна температура в атмосфера на N2. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min, по-голямата част от метанола се отстранява във вакуум. Остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат: МеОН: триетиламин (100:2:0,1), при което се получава съединение 21 (735 mg), под формата на бледожълто масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 3,82 (s, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,50-7,25 (m, 9Н, ароматни протони). MS (МН+ = 568)
Пример 22.
З-бензил-З-трихлорацетиламино-1 - (N -фениламинокарбонил) -N - [ (3- (2-морфол инопропил) фенил) тио] метил циклопентен hn^cocgi3
Съед. 22
Към разтвор на съединение 18 (53 mg) и триетиламин (1 капка) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя на капки фенилизоцианат (38 mg) при стайна температура в атмосфера на N2. Получената смес се разбърква в продължение на 24 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:триетиламин (100:0,2) като елуент, при което се получава масло (55 mg). При взаимодействие на маслото с оксалова киселина в етер се получава съединение 19, съединението, съгласно заглавието (57 mg), под формата на твърд продукт: т.т. 88-92°С. MS (МН+ = 687).
Пример 23.
HN'-cocCl,
Съед. 23
NaCNBH4 (589 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (2,0 g), 3-нитроанилин (1,59 mg, 11,5 mmol), оцетна киселина (2 ml) в метанол (100 ml), при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на една нощ. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 1:1, при което се получава съединение 23 (2,0 g), под формата на бледожълто масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 3,85 (d, J-6 Hz, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,80-7,44 (m, 9Н, ароматни протони).
Пример 24.
НМСОСС1,
Съед. 24
Към разтвор на съединение 23 (350 mg, 0,748 mmol) и триетиламин (1,3 mg) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя бензоилхлорид (125 mg, 0,89 mmol), при стайна температура в атмосфера на N2 и сместа се разбърква в продължение на 2 h. По-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и масленият остатък се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан (1:4) като елуент, при което се получава съединение 24, под формата на светлокафяво масло (350 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, бензилови протони), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, олефинов протон), 6,08-8,01 (m, 14H, ароматни протони).
Пример 25.
HN--COCCI, Съед. 25
Смес от съединение 24 (350 mg, 0,61 mmol), 10 % Pd/С (5 mg) и оцетна киселина (2 капки) в EtOH (20 ml) се хидрогенира при 50 psi при стайна температура в продължение на 8 h. Получената смес се филтрува през целит и се концентрира във вакуум. На остатъка се 5 действа с метиленхлорид (300 ml), промива се с Н2О, суши се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат като елуент, 10 при което се получава съединение 25 (200 mg), под формата на масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 4,58 (d, J = 8 Hz, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,28-7,41 (m, 14Н, аро15 матни протони).
Пример 26.
Съед. 23а
*СОСС13
Разтвор от съединение 25 (160 mg, 0,3 mmol), хлоретилморфолин (82 mg, 0,44 mmol) и DBU (101 mg) в 2-пропанол (25 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 дена. Разтворителят се отстранява във вакуум и на остатъка се действа с 0,5N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел. Бисалкилираното съединение (84 mg) се елуира с етилацетат:МеОН 95:5. На това съединение се действа с оксалова киселина и етер, при което се получава съединение 23а (70 mg) под формата на твърд продукт: т.т. 86-92°С. MS (МН+ = 655).
При продължително елуиране с метиленхлорид:МеОН:триетиламин 85:10:5) се получава моноалкилираният продукт 23 Ь, който се превръща в оксалатна сол с оксалова киселина и етер (40 mg), т.т. 88-96°С. MS (МН+ - 768). Пример 27.
Съсд. 27
NaCNBH4 (146 mg) се прибавя на три порции към разтвор на 4-хлорбензалдехид (308 mg, 2,2 mmol), 3-аминофенол (200 mg, 1,83 mmol), 45 оцетна киселина (1,0 ml) в метанол (100 ml), при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 30 min. Поголямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хро28 матография със силикагел, използвайки етилацетат, при което се получава съединение 27 (230 mg), под формата на бледожълто масло. NMR (CDC13): 4,26 (s, 2Н, бензилови протони), 6,10-7,24 (m, 8Н, ароматни протони). MS (МН+ = 234).
Пример 28.
HN--COCCI, Съед. 28
NaCNBH4 (60 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (259 mg), съединение 27 (230 mg) и оцетна киселина (1,0 ml) в метанол (50 ml), при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 16 h. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, при което се получава съединение 28 (100 mg), под формата на масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = Hz, 2Н, бензилови протони), 4,00 (d, J = 8 Hz, 2Н, CH2N), 4,42 (s, 2Н, 4-хлорбензилови протони), 5,42 (s, 1Н, олефинов протон), 6,21-7,25 (т, 13Н, ароматни протони).
Пример 29.
силикагел, използвайки етилацетатхексан (1:1) като елуент, при което се получава масло (95 mg). Като се действа на това масло с оксалова киселина и етер, се получава съединение 29, съединението, съгласно заглавието, под формата на твърд продукт: т.т. 134-136. MS (МН+ = 676).
Пример 30.
Съед. 30
NaCNBH4 (35,3 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (150 mg 0,43 mmol), 3-хидроксибензиламин (104,8 mg 0,87 mmol), оцетна киселина (1,0 ml) в метанол (50 ml), при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 16 h. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, при което се получава съединение 30 (160 mg), под формата на масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 3,38 (s, 2Н, 3хлорбензилови протони), 3,72 (d, J = 8 Hz, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,68-7,25 (m, 9Н, ароматни протони).
Пример 31.
HN'-COCCI,
Съед. 29
Разтвор от съединение 28 (100 mg, 0,18 mmol), хлоретилморфолин (100 mg, 0,6 mmol) и DBU (115 mg) в 2-пропанол (50 ml) се нагрява в условията на обратен хладник в продължение на 2 дена. Разтворителят се отстранява във вакуум и на остатъка се действа с 0,5N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със
Към разтвор на съединение 30 (150 mg, 0,33 mmol) и триетиламин (1,0 ml) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя бензоилхлорид (69 mg, 0,5 mmol), при стайна температура в атмосфера на N2 и сместа се разбърква в продължение на 16 h. По-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и масленият остатък се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 1:4 като елуент, при което се получава съеди29 нение 31, под формата на светлокафяво масло (220 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, бензилови протони), 5,59 и 5,62 (и двата s, 1Н, олефиновпротон, два ротамера?), 6,60-8,15 (m, 14Н, ароматни протони).
Пример 32.
Пример 34 (протича на два етапа)
Съед. 34
Съсд. 32
Разтвор от съединение 31 (220 mg, 0,4 mmol), хлоретилморфолин (280 mg, 1,4 mmol) и DBU (120 mg) в 2-пропанол (100 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява във вакуум и на остатъка се действа с 0,5 N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН (9:1), при което се получава масло (95 mg). При взаимодействие на това масло с оксалова киселина и етер се получава съединение 32, съединението, съгласно заглавието, под формата на твърд продукт: т.т. 90-95. MS (МН+ = 670).
Пример 33.
Съсд. 33
Към разтвор на съединение 24 (300 mg) и триетиламин (2,0 ml) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя бензоилхлорид (280 mg), при стайна температура в атмосфера на N2 и сместа се разбърква в продължение на 2 h. По-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и масленият остатък се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан 1:4 като елуент, при което се получава съединение 33, под формата на светлокафяво масло (265 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, бензилови протони), 3,38 (s, 2H, алилови метиленови протони), 5,61 (s, 1Н, олефинов протон), 6,60-7,23 (m, 9Н, ароматни протони). MS (МН+ = 467).
Разтвор от съединение 33 (265 mg, 0,46 mmol), хлоретилморфолин (173 mg, 0,46 mmol) и DBU (107 mg) в 2-пропанол (50 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява във вакуум и на остатъка се действа с 0,5 N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН (95:5), при което се получава масло (165 mg). При взаимодействие на това масло с оксалова киселина и етер се получава съединение 34, съединението съгласно заглавието, под формата на твърд продукт: т.т. 126-128°С. MS (МН+ = 684).
Пример 35.
Съед. 35
Разтвор от 4-хлоро-З-нитрофенол (2,0 g, 11,53 mmol), хлоретилморфолин (2,57 g, 13,8 mmol) и К2СО3 (5,0 g) в 2-пропанол (200 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява във вакуум и на остатъка се действа с 0,5 N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум, при което се получава съединение 35 под формата на масло. NMR (CDC13): 4,18 (1, J = 6 Hz, 2Н, феноксиметиленови протони), 7,09-7,44 (т, ЗН, ароматни протони). MS (МН+ = 467).
Смес от съединение 35 (500 mg, 1,84 mmol), 10 % Pd/C (5 mg) и оцетна киселина (2 капки) в EtOH (20 ml) се хидрогенира при 55 psi при стайна температура в продължение на 16 h. Получената смес се филтрува през целит и се концентрира във вакуум. На остатъка се действа с метиленхлорид (300 ml), промива се с Н2О, суши се и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН (95:5) като елуент, при което се получава съединение 36 (200 mg), под формата на масло. NMR (CDC13): 4,06 (t, J и 6 Hz, 2Н, феноксиметиленови протони), 6,35-7,10 (т, ЗН, ароматни протони).
Пример 37.
HN'^COCCiJ
Съед. 37
NaCNBH4 (53 mg) се прибавя на три порции при стайна температура в атмосфера на N2 към разтвор на съединение 4 (243 mg 0,7 mmol), съединение 36 (200 mg 0,78 mmol), оцетна киселина (2,0 ml) в метанол (75 ml). Тази смес се разбърква в продължение на 16 h и поголямата част от метанола се отстранява във вакуум. Остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН (95:5) като елуент, при което се получава съединение 37 (250 mg) под формата на масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J - 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 4,08 (t, J - 6 Hz, 2Н, феноксиметиленови протони), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,22-7,30 (m, 8Н, ароматни протони).
Пример 38.
Съед. 38
Към разтвор на съединение 37 (45 mg) и триетиламин (1,0 ml) в метиленхлорид (25 ml) се прибавя 4-бромбензоил хлорид (25 mg), при стайна температура в атмосфера на N2. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум.
Масленият остатък се пречиства посредством препаративна TLC, използвайки етилацетат като елуент, при което се получава масло (25 mg). При взаимодействие на маслото с оксалова киселина и етер се получава съединение 38 (20 mg). MS (МН+ = 768).
Пример 39. г- ,осн <·
На) Aqh
NH cipco н
Съед. 39
NaCNBH, (53 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (1,04 g 3,0 mmol), З-хидрокси-4-метоксианилин (835 mg, 6,1 mmol) и оцетна киселина (2,0 ml) в метанол (100 ml) при стайна температура в атмосфера на Nj. Реакционната смес се разбърква в продължение на 6 h и по-голямата част от метанола се отстранява във вакуум. Остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с 1N NaOH и се суши. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан (1:1) като елуент, при което се получава съединение 39 (1,2 g), под формата на масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J “ 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 4,79 (s, ЗН, СНЗО), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,12-7,32 (ш, 8Н, ароматни протони).
Пример 40.
Оьед.40
Разтвор от съединение 39 (500 mg, 1,06 mmol), хлоретилморфолин (394 mg, 2,12 mmol) и DBU (490 mg) в 2-пропанол (100 ml) се нагрява в условията на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява във вакуум и на остатъка се действа с 0,5 N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН:триетиламин (85:10:5), при което се получава масло. При взаимодействие на маслото с оксалова киселина и етер се получава съединение 40, съединението, съгласно заглавието, под формата на твърд продукт: т.т. 92-95°С. MS (МН+ = 695).
Към разтвор на съединение 40 (120 mg, 0,26 mmol) и триетиламин (1,0 ml) в метиленхлорид (50 ml) се прибавя бензоилхлорид (43 mg, 0,3 mmol), при стайна температура в атмосфера на Nr Сместа се разбърква в продължение на 6 h, излива се в IN NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се комбинират, сушат се и се концентрират във вакуум. Масленият остатък се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан (1:1) като елуент, при което се получава съединение 41, под формата на масло (100 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, бензилови протони), 3,81 (s, ЗН, СНЗО), 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, олефинов протон), 6,60-7,38 (m, 13H, ароматни протони). MS (MH+ -467).
Разтвор от съединение 41 (100 mg, 0,17 mmol), хлоретилморфолин (64,7 mg, 35 mmol) и DBU (300 mg) в 2-пропанол (50 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворителят се отстранява във вакуум, а на остатъка се действа с 0,5 N NaOH (100 ml) и се екстрахира с няколко порции етилацетат. Органичният слой се суши и се концентрира във вакуум.
Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:МеОН (9:1), при което се получава масло. При взаимодействие на маслото с оксалова киселина и етер се получава съединение 42 (81 mg), съединението, съгласно заглавието, под формата на твърд продукт: т.т. 85-91°С. MS (МН+ = 686).
Пример 43.
Оьед. 43
NaCNBH4 (250 mg) се прибавя на три порции към разтвор на съединение 4 (510 mg, 1,6 mmol), 3-аминофенол (515 mg, 4,9 mmol) и оцетна киселина (1,0 ml) в метанол (200 ml) при стайна температура в атмосфера на N2. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min и по-голямата част от метанола се отстранява във вакуум. Остатъкът се разрежда с метиленхлорид, промива се с IN NaOH, суши се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат: хексан (1:2) като елуент, при което се получава съединение 42 (385 mg), под формата на светложълто масло. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J “ 8 Hz, 2Н, бензилови протони), 3,80 (Abq, J = 8 Hz, 2Н, CH2N), 5,62 (s, 1Н, олефинов протон), 6,21-7,25 (m, 9Н, ароматни протони).
Пример 44.
Съсд. 44
Смес от съединение 43 (251 mg), К2СО3 (1,1 g), етилбромацетат (200 mg) и THF (70 ml) се загрява до 50°С в продължение на 8 h. Получената смес се филтрува през целит и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, използвайки етилацетат:хексан (1:3) като елуент, при което се получава съединение 43, под формата на светложълто масло (263 mg). При взаимодействие на маслото с концентрирана НС1 и МеОН се получава съединение 43 под формата на бяла пяна (89 mg): т.т.6466°С. MS (МН+ » 525).
Разтвор на съединение 44 (59 mg), IN NaOH (1 ml) в MeOH (5 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера на N2 в продължение на 3 h. По-голямата част от МеОН се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с Н2О (10 ml). Тази смес се подкислява до pH 4, използвайки 0,1 N НС1, и се екстрахира с метиленхлорид. Комбинираните органични екстракти се сушат и се концентрират във вакуум, при което се получава съединение 45, съединението, съгласно заглавието, под формата на светлокафяв прахообразен продукт (35 mg): т.т. 70-73°С. MS (МН+ = 497).
Пример 46.
Към разтвор на съединение 44 (45 mg) и триетиламин (0,1 ml) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя бензоилхлорид (31 mg), при стайна температура в атмосфера на N2 и се разбърква в продължение на 5 h. Получената смес се излива в IN NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се комбинират, сушат се и се концентрират във вакуум. Поголямата част от разтворителя се отстранява във вакуум и масленият остатък се пречиства, като се използва етилацетат:хексан (3:5) като елуент, при което се получава съединение 46 под формата на светложълто масло (100 mg). MS (МН+ = 629).

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула
    Г в която R, се избира между водород, С, 5 алкил, заместен С,5 алкил (където алкиловите заместители са един или няколко халогена), аминоС, 5 алкил, С, алкиламино С, 5 алкил; ди-С, 5 алкиламино С, 5-алкил, RaRbN-C, 5 алкил 5 (където Ra и Rb се избират независимо един от друг между водород и С, 5 алкил, или се взимат двата заедно, като образуват морфолин, пиперазин, пиперидин или N-заместен пиперидин, където N-заместителят е С, , алкил, или фенил 10 С, j алкил), С, s алкилкарбонил, С, 5 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С19 алкиламинокарбонил, циклоС3 9 алкиламинокарбонил, пиридинилкарбонил, заместен пиридинилкарбонил, (където пиридиниловите заместители се избират 15 от групата, състояща се от един или няколко халогена и С15 алкил), тиофенкарбонил, заместен тиофенкарбонил (където тиофеновите заместители се избират от групата, състояща се от един или няколко халогена и С, 5 алкил), 20 фенил, фенил С,5 алкил, феноксикарбонил, фенилкарбонил, дифенилметилкарбонил, фениламинокарбонил, фенилтиокарбонил, фениламинотиокарбонил, заместен фенил, заместен фенил С,5 алкил, заместен феноксикарбонил, 25 заместен фенилкарбонил, заместен фениламинокарбонил, заместен дифенилметилкарбонил, заместен фенилтиокарбонил и заместен фениламинотиокарбонил (където фениловите заместители се избират от групата, състояща се от 30 един или няколко халогена, С, 5 алкил, трихалогенометил, С,5 алкокси, амино, нитрил, нитро, С, 5 алкиламино, ди-С,5алкиламино, ако има повече от един заместители, те могат да се вземат заедно с фениловия пръстен, като обра35 зуват кондензиран бицикличен 7-10-членен хетероциклен пръстен, имащ от един до два хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра или азот, или заместителите могат да се вземат заедно и да образуват кон40 дензиран бицикличен 7-10-членен ароматен пръстен;
    R2 се избира между водород, С,5 алкил, С15 алкокси, фенил, заместен фенил (където фениловите заместители са един или няколко, 45 избрани от групата, състояща се от халоген и
    С, , алкил), фенил С, алкил, заместен фенил С, 5 алкил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген и С,_5 алкил, С, 5 алкокси, 50 халоген и ди-С, 5 алкиламино);
    R3 се избира между водород, С, 5 алкилкарбонил, заместен С, 5 алкилкарбонил (където фениловите заместители се избират между един или няколко халогена), фенилкарбонил, и заместен фенилкарбонил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген, С\ 5 алкил, С15 алкокси, амино, С13 алкиламино и ди-С] 5 алкиламино);
    R, се избира между водород, С13 алкилкарбонил, заместен С15 алкилкарбонил (където фениловите заместители се избират между един или няколко халогена), фенилкарбонил, и заместен фенилкарбонил (където фениловите заместители са един или няколко, избрани от групата, състояща се от халоген, С, 5-алкил, С1-5 алкокси, амино, Cj 5 алкиламино и ди-С15 алкиламино);
    η е 0-3;
    ш е 1-5;
    *5* ^(СН,)— (АХ където:
    q е 0-2;
    te 0-1;
    X е кислород, СН2, сяра или NRc, където Rc е водород, С( 5 алкил, морфилино С] 5 алкил, пиперидинилС, 5 алкил, N-фенилметилпиперидинил или пиперазинилС, 5 алкил, при условие, че когато q и t са 0, тогава X е хидрокси, тиол или амино,
    А е С15 алкоксикарбонил, фенилкарбонил или R^N-, където R, се избира независимо между водород, С| 3 алкил, циклоС3 9 алкил, или R, се взима заедно с R8, като образува 5- или 6членен хетероциклен пръстен с един или няколко хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, азот или сяра, и техни N-оксиди;
    Rg се избира независимо между водород, Cj s алкил, циклоЦ 9 алкил или се взима заедно с Rp като образува 5- или 6-членен хетероциклен пръстен с един или няколко хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, азот или сяра, и техни N-оксиди;
    R6 се избира между водород, халоген, С| 5 алкокси, С, 5 алкиламино или ди-С, алкиламино, и техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
    R, се избира между фениламинокарбонил, фенилкарбонил, заместен фениламинокарбонил, заместен фенилкарбонил и водород;
    R2 е фенилС15 алкил;
    R3 е водород;
    R4 е трифлуорметилацетил;
    Rs е 0-(СН2)2-морфолин-1-ил;
    R6 е водород;
    п е О; и m е 1.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула
  8. 8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 7, в комбинация с един или с няколко фармацев-
    5 тично приемливи носители.
  9. 9. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 7 за лечение на заболявания, свързани с мотилиновия рецептор при човек.
BG104357A 1997-10-28 2000-04-19 Производни на циклопентен, използувани като антагонисти на мотилиновия рецептор BG64343B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6366997P 1997-10-28 1997-10-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104357A BG104357A (bg) 2000-12-29
BG64343B1 true BG64343B1 (bg) 2004-10-29

Family

ID=22050723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104357A BG64343B1 (bg) 1997-10-28 2000-04-19 Производни на циклопентен, използувани като антагонисти на мотилиновия рецептор

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5972939A (bg)
EP (1) EP1027342B1 (bg)
JP (1) JP2001521030A (bg)
KR (1) KR100576983B1 (bg)
CN (1) CN1124270C (bg)
AR (1) AR017396A1 (bg)
AT (1) ATE267186T1 (bg)
AU (1) AU738370B2 (bg)
BG (1) BG64343B1 (bg)
BR (1) BR9813169A (bg)
CA (1) CA2307661A1 (bg)
DE (1) DE69824031T2 (bg)
DK (1) DK1027342T3 (bg)
EA (1) EA003252B1 (bg)
EE (1) EE04493B1 (bg)
ES (1) ES2221997T3 (bg)
HR (1) HRP20000241A2 (bg)
HU (1) HUP0004851A3 (bg)
IL (1) IL135863A0 (bg)
MY (1) MY129173A (bg)
NO (1) NO316118B1 (bg)
NZ (1) NZ504040A (bg)
PL (1) PL194805B1 (bg)
PT (1) PT1027342E (bg)
SK (1) SK284113B6 (bg)
TR (1) TR200001141T2 (bg)
TW (1) TW466225B (bg)
UA (1) UA58563C2 (bg)
WO (1) WO1999021846A1 (bg)
ZA (1) ZA989784B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
TW509699B (en) 1998-09-24 2002-11-11 Chugau Pharmaceutical Co Ltd Ethylamine derivatives
CA2359030A1 (en) 1999-01-28 2000-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted phenethylamine derivatives
WO2001068620A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068622A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068621A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
AU2001280120A1 (en) * 2000-08-24 2002-03-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyclic peptide derivative
WO2002057791A2 (en) * 2000-11-29 2002-07-25 Lifespan Biosciences, Inc. Diagnostic and therapeutic compositions and methods related to grp 38
US20030186336A1 (en) * 2001-11-29 2003-10-02 Burmer Glenna C. Diagnostic and therapeutic compositions and methods related to GPCR 38, a G protein-coupled receptor (GPCR)
DE602004025569D1 (de) 2003-06-18 2010-04-01 Tranzyme Pharma Inc Makrozyklische motilin rezeptorantagonisten
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007007018A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Glaxo Group Limited Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists
JO2747B1 (en) 2005-07-26 2014-03-15 جلاكسو جروب ليمتد Vehicles
PL2041093T3 (pl) * 2006-06-28 2010-09-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazynylowe użyteczne w leczeniu zaburzeń, którym pośredniczy receptor GPR38
JP5684474B2 (ja) 2006-09-11 2015-03-11 オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 胃腸の運動障害疾患の治療のためのモチリン受容体の大環状アンタゴニスト
US20080287371A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex
JP5663743B2 (ja) 2009-02-27 2015-02-04 ラクオリア創薬株式会社 モチリン受容体作動活性を有するオキシインドール誘導体
WO2011013728A1 (ja) * 2009-07-29 2011-02-03 第一三共株式会社 経粘膜吸収性を付与したモチリン類似ペプチド化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935053A (en) * 1989-06-12 1990-06-19 Air Products And Chemicals, Inc. Unsaturated haloacetanilides
JP3449766B2 (ja) * 1993-11-19 2003-09-22 中外製薬株式会社 モチリンアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
EE04493B1 (et) 2005-06-15
AU1202499A (en) 1999-05-17
JP2001521030A (ja) 2001-11-06
UA58563C2 (uk) 2003-08-15
AU738370B2 (en) 2001-09-13
WO1999021846A1 (en) 1999-05-06
NO316118B1 (no) 2003-12-15
NZ504040A (en) 2004-12-24
PL194805B1 (pl) 2007-07-31
HK1028399A1 (en) 2001-02-16
CA2307661A1 (en) 1999-05-06
BG104357A (bg) 2000-12-29
EA003252B1 (ru) 2003-02-27
TR200001141T2 (tr) 2001-02-21
TW466225B (en) 2001-12-01
NO20002036D0 (no) 2000-04-18
BR9813169A (pt) 2000-08-22
KR20010031569A (ko) 2001-04-16
DE69824031T2 (de) 2005-05-12
DK1027342T3 (da) 2004-09-13
CN1278255A (zh) 2000-12-27
HUP0004851A2 (hu) 2001-05-28
HUP0004851A3 (en) 2001-11-28
AR017396A1 (es) 2001-09-05
MY129173A (en) 2007-03-30
ZA989784B (en) 2000-04-28
ES2221997T3 (es) 2005-01-16
EP1027342B1 (en) 2004-05-19
EP1027342A1 (en) 2000-08-16
PL340282A1 (en) 2001-01-29
NO20002036L (no) 2000-06-14
SK6062000A3 (en) 2000-11-07
IL135863A0 (en) 2001-05-20
KR100576983B1 (ko) 2006-05-10
ATE267186T1 (de) 2004-06-15
EE200000254A (et) 2001-06-15
US5972939A (en) 1999-10-26
PT1027342E (pt) 2004-10-29
EA200000372A1 (ru) 2000-10-30
HRP20000241A2 (en) 2001-02-28
CN1124270C (zh) 2003-10-15
SK284113B6 (sk) 2004-09-08
DE69824031D1 (de) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU738370B2 (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US5395839A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
EP1536797B1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
AU8713998A (en) Amide derivative
KR20010052587A (ko) 뉴로펩티드 ｙ5 수용체 길항제
AU621287B2 (en) Pharmacologically active substituted benzamides
KR20000064716A (ko) 약학적으로유용한화합물
US6423714B2 (en) Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6667309B2 (en) Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6392040B2 (en) Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor
JPH0441149B2 (bg)
CZ365392A3 (en) Sulfonimidamide derivative, process for preparing thereof and a pharmaceutical preparation in which it is contained
US5258406A (en) Sulfonimidamides
MXPA00004133A (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
HK1028399B (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
CZ20001447A3 (cs) Cyklopentenové deriváty použitelné jako , antagonisté receptorů pro motilin
KR890000764B1 (ko) 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법
CS229935B2 (en) Production method of 3-amido-n-(2(5dimethylaminomethylfura-2-ylemthylthyltio)benzamide