ES2221997T3 - Derivados de ciclopenteno utiles como antagonistas del receptor de motilina. - Google Patents

Derivados de ciclopenteno utiles como antagonistas del receptor de motilina.

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ES2221997T3
ES2221997T3 ES98955148T ES98955148T ES2221997T3 ES 2221997 T3 ES2221997 T3 ES 2221997T3 ES 98955148 T ES98955148 T ES 98955148T ES 98955148 T ES98955148 T ES 98955148T ES 2221997 T3 ES2221997 T3 ES 2221997T3
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Robert H. Chen
Min Xiang
John B. Moore, Jr.
Mary Pat Beavers
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Abstract

Un compuesto de la **Fórmula** en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquilo C1-5 sustituido (donde los sustituyentes de alquilo son uno o más halógenos), aminoalquilo C1-5, alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquil C1-5, dialquil C1-5-amino-alquil C15RaRbN-alquilo C1-5 (donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-5, o se toman conjuntamente para formar una morfolina, piperazina, piperidina, o piperidina N-sustituida en dondeel sustituyente N es alquilo C1-5 o fenilalquilo C1-5, alquilC1-5carbonilo, alcoxiC1-5carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5 aminocarbonilo, cicloalquil C3-9 aminocarbonilo, piridinilcarbonilo, piridinilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes de piridinilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos o alquilo C1-5), tiofenocarbonilo, tiofenocarbonilo sustituido (donde los sustituyentes de piridinilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos o alquilo C1-5), fenilo, fenilalquilo C1-5, fenoxicarbonilo, fenilcarbonilo, difenilmetilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniltiocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, fenilo sustituido, fenilalquilo C1-5 sustituido, fenoxicarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido, fenilaminocarbonilo sustituido, difenilaminocabonilo sustituido, feniltiocarbonilo sustituido y fenilaminotiocarbonilo (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C1-5, trihalometilo, alcoxi C1-5, amino, nitrilo, nitro, alquil C1-5 amino, dialquil C1-5 amino; si hay más de un sustituyente, se pueden tomar juntos con el grupo fenilo y formar un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico fusionado, con uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, o se pueden tomar los sustituyentes para formar un anillo aromático heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico fusionado; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquil C1-5 carbonilo, alquil C1-5 carbonilo sustituido (donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan entre uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, amino, alquil C1-5 amino y di-alquil C C1-5 amino); R4 se selecciona del hidrógeno, alquilocarbonilo C1-5, alquilcarbonilo C1-5 sustituido (donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan a partir de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5 y di-alquilamino C1-5) R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por halógeno y alquilo C1-5), fenilalquilo C1-5, fenilalquilo C1-5 sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, halo y dialquil C1-5 amino); n es 0-355 m es 1-5 R5 es X - (CH2)q - (A)t donde: q es 0-2t es 1 X es oxígeno, CH2, azufre o NRc, donde Rc es hidrógeno, alquilo C1-5, morfolinalquilo C1-5, piperidinilalquilo C1-5, N-fenilmetilpiperidinilo o piperazinilalquil C1-5.

Description

Derivados de ciclopenteno útiles como antagonistas del receptor de motilina.
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de número de serie 60/063.669, presentada el 28 de octubre de 1997.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de nuevos derivados del ciclopenteno, las composiciones farmacéuticas que los contienen y sus productos intermedios utilizados en su fabricación. Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas no peptidílicos del receptor de la motilina. Además, los compuestos muestran eficacia y actividad comparables con los antagonistas conocidos de la motilina y de la eritromicina.
Antecedentes
En los mamíferos, la digestión de nutrientes y la eliminación de residuos está controlada por el aparato digestivo. Este aparato es, cuando menos, complicado. Existen varios péptidos, ligandos, enzimas y receptores naturales que desempeñan un papel vital en este sistema y que constituyen blancos potenciales para el descubrimiento de fármacos. Modificar la producción de, o las respuestas a, estas sustancia endógenas, puede tener un efecto en respuestas fisiológicas tales como la diarrea, las náuseas o los calambres abdominales. Un ejemplo de sustancia endógena que afecta al aparato digestivo es la motilina.
La motilina es un péptido de 22 aminoácidos producido en el aparato digestivo de varias especies. Aunque la secuencia del péptido varía de especie a especie, existen muchas similitudes. Por ejemplo, las motilinas humana y porcina son idénticas, mientras que la motilina aislada del perro y del conejo difieren en cinco y cuatro aminoácidos, respectivamente. La motilina induce la contracción del músculo liso en los tejidos estomacales de perros, conejos y humanos, así como en el colon de conejos. Aparte de los tejidos digestivos locales, la motilina y sus receptores también se encuentran en otras zonas. Por ejemplo, la motilina se ha encontrado en el plasma circulante, en el que un aumento en la concentración de la motilina se ha asociado con los efectos gástricos que se producen en perros y humanos en ayunas. Itoh, Z. et al. Scand. J. Gastroenterol. 11:93-110 (1976); Vantrappen G. et al. Dig. Dis. Sci. 24, 497-500 (1979). Además, cuando se administró motilina por vía intravenosa a humanos, se encontró que aumentaba el vaciado gástrico y la liberación de hormonas intestinales. Christofides N.D. et al. Gastroenterology 76:903-907, 1979.
Aparte de la motilina misma, existen otras sustancias que son agonistas del receptor de la motilina, y que desencadenan en vaciado gástrico. Uno de dichos agentes es el antibiótico eritromicina. Aunque la eritromicina es un fármaco útil, un gran número de pacientes se ven afectados por los efectos secundarios gastrointestinales del fármaco. Los estudios han demostrado que la eritromicina induce respuestas biológicas que son comparables a las de la misma motilina y que por tanto pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la gastroparesis o la pseudobstrucción idiopática intestinal crónica. Weber F. et al. The American Journal of Gastroenterology 88:4, 485-490 (1993).
Aunque la motilina y la eritromicina son agonistas del receptor de la motilina, también son necesarios antagonistas de este receptor. Las náuseas, los calambres abdominales y la diarrea, asociadas con los agonistas de la motilina, no siempre son estados fisiológicos deseados. El aumento de motilidad del intestino inducido por la motilina se relaciona con enfermedades tales como el síndrome del colon irritable y el reflujo esofágico. Por tanto, los investigadores han estado buscando antagonistas de la motilina.
Uno de dichos antagonistas es el OHM-11526. Es un péptido derivado de la motilina porcina que compite tanto con la motilina como con la eritromicina por el receptor de la motilina en varias especies, incluyendo los conejos y los humanos. Además, este péptido es un antagonista de la respuesta contráctil del músculo liso tanto a la motilina como a la eritromicina en un modelo in vitro de conejo. Depoortere I, et al., European Journal of Pharmacology, 286, 241-247 (1995). Aunque esta sustancia es potente en este modelo, (IC_{50} de 1,0 nM), es unpéptido y como tal ofrece pocas esperanzas como fármaco oral dada su susceptibilidad a las enzimas del tracto digestivo. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Por tanto, es deseable encontrar otros agentes que no sean péptidos como antagonistas potenciales de la motilina. Los compuestos de esta invención son tales agentes.
Los compuestos de esta invención son antagonistas no peptídicos de la motilina, con potencias y actividades comparables a los antagonistas peptídicos conocidos de la motilina. Estos compuestos compiten con la motilina y la eritromicina por el sitio receptor in vitro. Además, estos compuestos suprimen las contracciones del músculo liso inducidas por la motilina y la eritromicina con actividades y potencias comparables al OHM 11526 en un modelo in vitro.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula I
1
En donde
R_{1}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} sustituido (donde los sustituyentes de alquilo son uno o más halógenos), aminoalquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, R_{a}R_{b}N-alquilo C_{1-5} (donde R_{a} y R_{b} se seleccionan alquil C_{1-5}-amino-alquil C_{1-5}, dialquil C_{1-5}-amino-alquil C_{1-5} independientemente entre hidrógeno y del alquilo C_{1-5}, o se toman conjuntamente para formar una morfolina, piperazina, piperidina, o piperidina N-sustituida en donde el sustituyente N es alquilo C_{1-5} o fenilalquiloC_{1-5}, alquilC_{1-5}carbonilo, alcoxiC_{1-5}carbonilo, aminocarbonilo, alquilC_{1-5}aminocarbonilo, cicloalquilC_{3-9}aminocarbonilo, piridinilcarbonilo, piridinilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes de piridinilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos o alquilo C_{1-5}), tiofenocarbonilo, tiofenocarbonilo sustituido (donde los sustituyentes de piridinilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos o alquilo C_{1-5}), fenilo, fenilalquiloC_{1-5}, fenoxicarbonilo, fenilcarbonilo, difenilmetilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniltiocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, fenilo sustituido, fenilalquiloC_{1-5} sustituido, fenoxicarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido, fenilaminocarbonilo sustituido, difenilaminocabonilo sustituido, feniltiocarbonilo sustituido y fenilaminotiocarbonilo (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-5}, trihalometilo, alcoxiC_{1-5}, amino, nitrilo, nitro, alquilC_{1-5}amino, dialquilC_{1-5}amino; si hay más de un sustituyente, se pueden tomar juntos con el grupo fenilo y formar un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico fusionado, con uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, o se pueden tomar los sustituyentes para formar un anillo aromático heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico fusionado;
R_{2}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por uno o más halógeno y alquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5}, fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} halo y dialquilC_{1-5}amino);
R_{3}
se selecciona entre hidrógeno, alquilC_{1-5}carbonilo, alquilC_{1-5}carbonilo sustituido (donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan entre uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxiC _{1-5}, amino, alquilC_{1-5}amino y di-alquilC_{1-5}amino);
R_{4}
se selecciona entre hidrógeno, alquilocarbonilo C_{1-5}, alquilcarbonilo C_{1-5} sustituido (donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan a partir de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5} y di-alquilamino C_{1-5})
n
es 0-3
m
es 1-5
R_{5}
es X - (CH_{2})_{q} - (A)_{t}
\quad
donde:
\quad
q es 0-2
\quad
t es 1
\quad
X es oxígeno, CH_{2}, azufre o NR_{c}, donde
\quad
R_{c} es hidrógeno, alquiloC_{1-5}, morfolinalquilo C_{1-5}, piperidinilalquilo C_{1-5}, N-fenilmetilpiperidinilo o piperazinilalquil C_{1-5},
\quad
con la condición de que si q y t son 0, X es hidroxi, tiol, o amino,
\quad
A es alcoxiC_{1-5}carbonilo, fenilcarbonilo, o R_{7}R_{8}N-
\quad
donde R_{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{1-9}, o R_{7} se toma junto con R_{5} para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, azufre y los N-óxidos de los mismos; R_{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{1-9}, o se toma junto con R_{7} para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, azufre y los N-óxidos del mismo;
R_{6}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxiC_{1-5}, alquilC_{1-5} amino, o di-alquilC_{1-5} amino o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales asociados con el receptor de la motilina. Los compuestos compiten con la eritromicina y la motilina por el receptor de la motilina. Además, los compuestos son antagonistas de la respuesta contráctil del músculo liso a estos ligandos.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la fórmula I, así como procedimientos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el aparato digestivo que están asociados con el receptor de la motilina. Tales enfermedades incluyen el síndrome del colon irritable, el reflujo esofágico y los efectos secundarios gastrointestinales de la eritromicina.
Descripción detallada de la invención
Los términos utilizados para describir la invención se utilizan frecuentemente y son conocidos para los expertos en la técnica. Sin embargo, se definen los términos que pudieran tener otro significado. "Independientemente" significa que cuando no hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser distintos. El término "alquilo" hace referencia a grupos alquilo formados por cadenas lineales, cíclicas o ramificadas, y "alcoxi" hace referencia al O-alquilo, en el que alquilo es el definido anteriormente. El símbolo "Ph" se refiere al fenilo, el término "aromático bicíclico fusionado" incluye anillos aromáticos fusionados como el naftilo y similares. El término "heterociclo bicíclico fusionado" incluye los benzodioxoles y similares.
Puesto que los compuestos de la invención tienen un centro quiral, algunos de los compuestos se aíslan como enantiómeros. En estos casos, queda pendiente la determinación de la estereoquímica absoluta.
Cuando los compuestos contienen una parte básica, pueden prepararse sales de adición ácidas a elegir del clorhídrico, bromhídrico, hidrodioico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfónico, salicílico, 2-fexonibenzoico, 2-acetoxibenzoico, o sacarina, y similares. Estas sales se pueden obtener haciendo reaccionar la base libre de los compuestos de la fórmula I con el ácido y aislando la sal.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los siguientes esquemas, en donde algunos esquemas dan lugar a más de una realización de la invención. En estos casos, la elección del esquema es una cuestión de preferencia dentro de las capacidades de los expertos en la técnica.
En el esquema 1 se muestra una síntesis de los compuestos de la invención. En esencia, este esquema reúne dos mitades de la molécula y las une. Para una mitad, el material de partida es el 3-etoxi-2ciclohexan-1-ona. 1a se trata con un reactivo de Grignard, 1b, tal como el 4-fluorobencilbromuro magnésico a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, utilizando éter como disolvente, para dar un derivado cetónico 1c. El tratamiento de 1c con un agente reductor como el LAH a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 16 h da lugar al alcohol 1d. Este alcohol se trata con una base fuerte como el NaOH y tricloroacetonitrilo de una temperatura de 0ºC hasta temperatura ambiente durante 16 h para dar lugar a una amida 1e. Este anillo amida de 6 miembros se trata secuencialmente con ozono a -78ºC, dimetilsulfuro, y una cantidad catalítica de un ácido como el toluenosulfónico. Una vez completa la adición, se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente durante 24-64 h para obtener el aldehído en anillo de cinco miembros 1f, como mezcla racémica.
Para integrar la otra mitad, un alcohol aromático 1g, como la 3-hidroxianilina, se trata con una base suave, como K_{2} CO_{3}, en un disolvente adecuado como el EtOH a 60ºC durante 4-6 h. Esta mezcla se trata posteriormente con un derivado de haluro 1h, como la 3-cloropropilmorfolina a temperatura ambiente, para dar lugar a la amina 1i. Esta amina se trata con el aldehído 1f y NaCNBH_{3} en MeOH a temperatura ambiente durante 30 minutos, para obtener un compuesto de la invención 1j, en forma de mezcla racémica.
Si se desean enantiómeros puros, se pueden obtener en cualquiera de las tres etapas de la síntesis. El alcohol 1d, el aldehído 1f y el producto 1j se pueden separar mediante HPLC utilizando columnas quirales o procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Respecto a los tres compuestos, se pueden manipular más aún para dar lugar a otros compuestos de la invención sin sacrificar su pureza enantiomérica.
Este esquema se puede utilizar para producir otros compuestos de la invención. Por ejemplo, para producir los compuestos en los que X sea azufre, se sustituye simplemente el reactivo 1h por un tiol aromático, como el 3-aminotiofenol, y se llevan a cabo las etapas restantes del esquema.
Esquema 1
2
Para producir otras sustituciones en R_{3} o R_{4}, se pueden utilizar algunos de los productos del esquema 1. Por ejemplo, para producir un compuesto en el que R_{3} es hidrógeno y R_{4} es CH_{3}C(O)-, el producto intermedio anular de 6 miembros 1e se trata con una base, como el hidróxido de bario, a reflujo en EtOH para obtener así la amina libre 2a. La amina se trata posteriormente con un anhídrido ácido, como el anhídrido trifluoroacético, para obtener 2b. Este producto intermedio se puede hacer pasar por las etapas restantes del Esquema 1 para producir el compuesto deseado.
Esquema 2
3
Los productos del esquema 1 se pueden utilizar para producir otros compuestos de la invención. Por ejemplo, para producir compuestos del tipo 3a, trátese el compuesto 1j con un fenilisocianato a temperatura ambiente durante 24 h. Para producir compuestos del tipo 3b, se puede tratar 1j a temperatura ambiente con derivados ácidos de cloro como el cloruro de bencilo. Para producir tioles 3c, se pueden tratar los compuestos del tipo 1j con isotiocianatos, tales como el fenilisocianato, a temperatura ambiente. Tal como se ha discutido anteriormente, Si se desean enantiómeros puros, pueden obtenerse éstos mediante cromatografía del reactivo 1j o de los productos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
4
Otro esquema más (esquema 4) hace uso de los productos intermedios del esquema 1. El tratamiento del aldehído 1f con un derivado de nitroanilina 4a y el NaCNBH_{3} a temperatura ambiente da el compuesto asociado 4b. Este producto intermedio puede acilarse con cloruro de bencilo y una base suave como la trimetilamina, para dar el N-acil intermediario 4c. 4c se puede tratar con un agente reductor como el Pd/C, para dar el compuesto de anilina 4d. Este compuesto puede acoplarse con un derivado halogenado 4e, como la 3-cloropropilpiperidina, utilizando DBU y un disolvente alcohólico a reflujo durante 4 h, para dar una mezcla de productos mono- y diamino.
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Esquema 4
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5 
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Para preparar los compuestos de la invención en los que n es 1-3, los productos del Esquema 1 se usan en el Esquema 5, El producto intermedio 1f se trata con 3-(m-hidroxifenil)propilamina, un derivado aromático aminoalcohol 5a, y NaCNBH_{3} a temperatura ambiente durante 16 h, para dar la amina 5b. El tratamiento de 5b con un tiocianato derivado 5c y una base suave a temperatura ambiente da la tioamida sustituida 5d. Este compuesto puede tratarse con un reactivo de haluro 5e, y una base tal como DBU en un disolvente alcohólico a reflujo para dar lugar al compuesto O-sustituido de la invención.
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Esquema 5
6
Los compuestos de la invención se probaron para observar su capacidad de competición con motilina (porcina) marcada radiactivamente por los receptores de la motilina situados en el colon de conejos adultos. El colon de conejos New Zealand adultos se retiró, se diseccionó liberándolo de las capas mucosa y serosa y se troceó en partes pequeñas. Los tejidos musculares se homogenizaron en 10 volúmenes de tampón (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, bactracina 0,1 mg/ml, y Peflabloc 0,25 mM pH 7,5), en un Polytrón (29.000 rpm, 4 x 15 segundos). El homogeneizado se centrifugó a 1000 x g durante 15 minutos, descartándose el sobrenadante. El sedimento se lavó dos veces antes de resuspenderse en un tampón de homogenización. Este homogeneizado crudo se pasa primero a través de una aguja de calibre 19 y luego por una aguja de calibre 23, para resuspender el material de modo adicional, y se guarda a -80ºC. En un volumen total de 0,50 ml, el ensayo de unión contiene los siguientes componentes añadidos secuencialmente, tampón (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, BSA 15 mg/ml, leupeptina, aprotinina y pepstatina 5 \mug/ml, y bactracina 0,1 mg/ml), la motilina ^{125}I (Amersham, aprox. 50.000 - 70.000 cpm, 25-40 pM), el compuesto de prueba (la concentración inicial era de 2 mM/100% DMSO, diluido en agua a una concentración final de 10 \muM) y proteínas de membrana (100-300 \mug). Tras 30 min a 30ºC, el material se enfrió en hielo y se centrifugó a 13.000g durante 15 segundos. El sedimento se lavó de nuevo con solución salina fría, y se eliminó el sobrenadante. Se contó el sedimento en el contador gamma para determinar el porcentaje de motilina no unida y con ello el porcentaje de inhibición del compuesto de prueba. Mediante técnicas estándar se determinaron los IC_{50} para algunos de los compuestos.
TABLA A
7 
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8
9
10 
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TABLA B
11 
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TABLA C
13 
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14
TABLA D
15
16
Se evaluó la capacidad de inhibir las contracciones inducidas por la eritromicina y la motilina en el músculo liso del duodeno de conejos, de los compuestos seleccionados de la invención. Se dejó en ayuno a los conejos durante
24-48 h y se les sacrificó. Se realizó una incisión ventral media a unos 7,5 cm por encima del ombligo hasta el proceso xifoide, exponiendo la cavidad peritoneal superior. Los primeros 8 cm del duodeno, comenzando por la válvula pilórica, se eliminaron rápidamente y se colocaron en una solución de Krebs que contenía NaCl (120 mM), KCl (4,7 mM), MgSO_{4} \cdot 7H_{2}0 (1,2 mM), CaCl_{2} \cdot 2H_{2}0 (4 mM), KH_{2}PO_{4} (1 mM), D-glucosa (10 mM) y NaHCO_{3} (24 mM). El lumen se aclaró con la solución de Krebs, y se eliminó el exceso de tejido. El tejido se cortó longitudinalmente, se abrió con la capa de músculo longitudinal hacia arriba, y se soltó la capa de musculatura longitudinal de la musculatura circular, y se cortó en tiras de 3 x 30 mm. En la mitad de las tiras se colocó una ligadura prefijada de seda 4-0 con un lazo, plegándose la tira sobre el lazo de manera que la tira presentara la mitad de su longitud original. El tejido se montó en un baño de tejidos de 10 ml (Radnotti Glass Technology, Inc., Monrovia, CA) conteniendo solución de Krebs gasificada con 95% O_{2} y 5% CO_{2} a 37ºC. Los tejidos se unieron a un transductor de desplazamiento forzado (FT03, Grass Instruments, Quincy, MA.), elevándose paulatinamente la tensión de reposo a 1 g. Los tejidos se dejaron equilibrar durante 60-90 min con 2-3 ciclos de lavado. Los tejidos se equilibraron con dos contracciones iniciales inducidas por una concentración de acetilcolina (1 x 10^{-4} M) que produjo una contracción máxima (0,1 mM), tomando la contracción mayor como la concentración máxima del 100% de dicho tejido. La línea base y los niveles de respuesta se expresan como gramos de tensión desarrollada y como porcentaje de la respuesta a acetilcolina. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO (2 mM / 100% de DMSO), aplicándose a las tiras preparadas 5-15 minutos antes de la adición de motilina porcina. Tras la adición, la tensión se monitoriza constantemente durante 5 minutos, y se registra la tensión máxima. Se midió el porcentaje de contracción a cuatro concentraciones crecientes, determinándose en los casos adecuados el IC_{50}.
TABLA A
17
18
TABLA B
19 
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20
Aunque los compuestos reivindicados son moduladores útiles del receptor de la motilina, algunos compuestos son más activos que otros. Estos compuestos son particularmente preferidos.
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que:
R_{1}
es fenilaminocarbonilo, fenilcarbonilo, fenilaminocarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido e hidrógeno;
R_{2}
es fenilalquilo C_{1-5};
R_{3}
es hidrógeno;
R_{4}
es trifluorometilacetilo;
R_{5}
es O-(CH_{2})_{2}-morfolín-1-ilo;
R_{6}
es hidrógeno;
n es 0; y
m es 1
Para preparar los compuestos farmacéuticos de esta invención, uno o más compuestos o sales de los mismos (como principio activo), se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de elaboración de composiciones farmacéuticas, en el que el vehículo puede tomar una mayor variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. En la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para las preparaciones líquidas orales, como por ejemplo las suspensiones, elixires o soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen el agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas como por ejemplo polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen por ejemplo almidones, azúcares, diluyentes, granulantes, lubricantes, espesantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas suponen la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un recubrimiento de azúcar o gastrorresistente, mediante técnicas estándar. Para los fármacos parenterales, se incluirán vehículos que comprenderán normalmente agua estéril, entre otros componentes, para por ejemplo fines tales como los de ayudar a la solubilización o para conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se emplearán los vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán preferentemente unidades de dosificación, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvo, inyecciones, cucharaditas, etc., de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del principio activo, si bien se pueden emplear otras dosificaciones unitarias.
En el uso terapéutico para el tratamiento de trastornos del aparato digestivo en mamíferos, los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquier cantidad de aproximadamente 0,5 a 100 mg/kg 1-2 veces al día de manera oral. Además, los compuestos se pueden administrar por inyección a 0,1-10 mg/kg y por día. La determinación de las dosificaciones óptimas para una situación particular está dentro de las capacidades de los formuladores.
Para ilustrar la invención, se incluyen los ejemplos que siguen. Estos ejemplos no limitan la invención. Tienen el propósito de ilustrar y sugerir un procedimiento de práctica de la invención. Aunque hay otros procedimientos para practicar esta invención, se considera que estos procedimientos están dentro del ámbito de esta invención.
Ejemplos Ejemplo 1
21
Se añadió una solución de 3 etoxi-2-ciclohexano-1-ona (125 g, 0,89 mol) en éter (500 ml) a temperatura ambiente a una solución de cloruro de bencilmagnesio 2 M (800 ml) bajo N_{2}, agitándose durante 6 h. La mezcla resultante se vertió a un a solución de H_{2}SO_{4} al 30% y se agitó durante 5 h. La capa orgánica resultante se separó, extrayéndose la fase acuosa con varias porciones de éter. La capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío para obtener un compuesto 1 (161 g) en forma de aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}): 3,45 (s, 2H, protones bencílicos), 5,83 (bs. 1H, protón olefínico), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos).
Ejemplo 2
22
Se añadió una solución del compuesto 1 (161 g, 0,97 mol) en éter (700 ml) lentamente a una suspensión de LAH (33 g, 0,87 mol) y éter (100 ml) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se enfrió a 0ºC. La solución saturada de K_{2}CO_{3} se añadió para parar la reacción del exceso de LAH, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con varias porciones de éter. La capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío para obtener un compuesto 2 (150 g) en forma de aceite incoloro. RMN (CDCl_{3}): 3,23 (s, 2H, protones bencílicos), 4,20 (bs 1H, CHOH), 5,52 (bs. 1H, protón olefínico), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos).
Ejemplo 3
23
Se añadió una solución del compuesto 2 (132 g, 0,7 mol) en éter (500 ml) a una suspensión de hexano, se lavó con LAH al 60% (27 g, 0,7 mol) en éter (500 ml) a 0ºC bajo N_{2} y se agitó durante 1 h. El tricloroacetonitrilo (115 g, 0,8 mol) se añadió lentamente, permitiéndose que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente, y se dejó en agitación toda la noche. El disolvente se eliminó en vacío, se añadió hexano (1 l) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió metanol (150 ml) y el sólido resultante se filtró a través de Celite. Se eliminó el disolvente orgánico en vacío para dar un producto intermedio crudo (215 g). Este producto intermedio se disolvió en xileno (1 L) y se calentó a reflujo durante 3 h bajo N_{2}. El disolvente se eliminó en vacío, el éter (3 L) y el precipitado sólido se filtraron para dar lugar al compuesto 3 (106 g), en forma de cristal blanco: p.f. 105-106ºC, RMN (CDCl_{3}): 3,20 (cAB, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m 2H, protones olefínicos), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos).
Ejemplo 4
24
25
Se trató una solución del compuesto 3 (35 g, mmol) en cloruro de metileno (500 ml con ozono a -78ºC hasta que la solución se volvió azul. El exceso de ozono se eliminó mediante una corriente de N_{2}, se añadió dimetilsulfuro (5 ml) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se añadió TsOH-H_{2}O (3,0 g), y la mezcla resultante se agitó durante 48 h. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se trató con hexano. La mezcla resultante se agitó durante 2 h, filtrándose el sólido resultante. Este sólido se lavó con hexano y se secó en una estufa al vacío durante toda la noche para dar lugar al compuesto 4 (21,8 g) como mezcla racémica: p.f. 162ºC, RMN (CDCl_{3}): 3,20 (cAB, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,05 (s, 1H protón olefínico), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos), 9,91 (s, 1H, CHO). El compuesto 4 se separó en dos enantiómeros puros 4a y 4b utilizando una columna quiral.
Ejemplo 5
26
Se agitó una mezcla de 3-hidroxianilina (20,1 g, 190 mmol) K_{2}CO_{3} (38 g) y EtOH (300 ml) a 60ºC durante 6 h bajo N_{2}. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 2-cloroetilmorfolina (16 g, mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3 MeOH/Acetato de etilo para dar lugar al compuesto 5 en forma de un aceite marrón. (22,5 g).
Ejemplo 6
27
Se añadió NaCNBH_{4} (1,0 g) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (7,3 g, 21,0 mmol), compuesto 5 (6,2 g, 279 mmol), ácido acético (5,5 ml) en etanol (304 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, y se agitó durante 30 min. La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 M y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 9:1 para dar lugar al compuesto 6 (10,3 g) en forma de aceite ligeramente marrón. RMN (CDCl_{3}): 3,20 (cAB, J = 8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H protón olefínico), 6,61 (bs, 1H, NH). Esta mezcla racémica se separó mediante HPLC utilizando una columna quiral (CHIRALCEL®OD™) e isopropanol y hexano 1:1 como eluyente en 6a y 6b. La sal de oxalato del racémico 6, p.f. 90-92ºC. EM (MH^{-}= 552).
Ejemplo 7 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-[(3-2-morfolinoetoxi)fenil)amino]metilciclopenteno 
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28
Se le añadió a una solución del compuesto 6 (10,1 g) y trietilamina (0,1 ml) en cloruro de metileno (300 ml) fenilisocianato (7,8 g, mmol) a temperatura ambiente bajo N_{2} y gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 24 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 95:5 como eluyente, dando lugar a un aceite (12,5 g). RMN (CDCl_{3}): 3,17 (cAB, J = 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H, CH2NCH2) 4,08 (t, 2H OCH2-) 5,92 (m, 2H, protones olefínicos), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos).
El tratamiento del aceite con HCl 1 N en éter da el compuesto 7, el compuesto del título (12,2) como sólido, p.f. 70-73 (grados) EM 657 (MH+).
Ejemplo 8 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-[(3-2-morfolinoetoxi)fenil)amino]metilciclopenteno
29
A una solución del compuesto 6b (15 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió isocianato de fenilo (16 mg) a temperatura ambiente bajo N_{2}, gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 24 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 95:5 como eluyente, dando lugar a un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico (o HCl) en éter da lugar al compuesto 8, el compuesto del título (15 mg) en forma de sólido; p.f. 92-94ºC, EM (MH+ = 671).
Ejemplo 9 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-[(3-2-morfolinoetoxi)fenil)amino]metilciclopenteno
30
Se le añadió a una solución del compuesto 6a (14 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) fenil isocianato (14 mg) a temperatura ambiente bajo N_{2}, gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 24 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 95:5 como eluyente, dando lugar a un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico (o HCl) en éter da lugar al compuesto 9, el compuesto del título (ilegible) en forma de sólido.
Ejemplo 10 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenil carbonil)-N-[(3-2-morfolinoetoxi)fenil)amino]metilciclopenteno
31
Se añadió cloruro de bencilo (31 mg) a una solución del compuesto 6 (55 mg) y trietilamina (0,3 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} y se agitó durante 2 h. La mayor parte del disolvente se eliminó en vacío, y el residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, para obtener un aceite marrón claro (53 mg). Este aceite se trató con ácido oxálico en éter, para dar el compuesto del título en forma de polvo blanquecino (47 mg); p.f. 79-81ºC, EM (MH+ = 656).
Ejemplo 11 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenilaminosulfonil)-N-[(3-2-morfolinoetoxi)fenil)amino]metilciclopenteno
32
Se le añadió a una solución del compuesto 6 (30 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) isocianato de fenilo (15 mg) gota a gota a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla resultante se agitó durante 24 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 95:5 como eluyente, dando lugar a un aceite. El tratamiento del aceite con HCl 1 N en éter da lugar al compuesto 11, el compuesto del título (33 mg) en forma de sólido: p.f. 105-108ºC. EM (MH+ = 687).
Ejemplo 11
33
Se calentó una mezcla del compuesto 3 (3,5 g), hidróxido de bario (4 g) y EtOH (100 ml) a reflujo toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando trietilamina/acetato de etilo al 1% como eluyente para dar lugar al compuesto 11, en forma de aceite de color amarillo pálido (1,1 g). RMN 2,72 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5,54 (bd, J = 9 Hz, 1H, protón olefínico en posición 2), 5,63 (dt, 1H, el otro protón olefínico), 7,23 (m, 5H, protones aromáticos).
Ejemplo 12
34
Una mezcla del compuesto 9 (debería ser 11) (350 mg), trietilamina (220 mg), anhídrido acético (200 mg) y cloruro de metileno (50 ml) se agitaron a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 3H. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se eliminó en vacío para dar lugar al compuesto 12 (376 mg) en forma de aceite amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}) 1,91 (s, 3H, acetilo), 3,10 (cAB, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, protones olefínicos), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos).
Ejemplo 13
35
Una solución del compuesto 12 (376 mg) en cloruro de metileno (100 ml se trató con ozono a -78ºC hasta que la solución se volvió azul. El exceso de ozono se eliminó mediante una corriente de N_{2}, se añadió dimetilsulfuro (0,5 g) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se añadió TsOH-H_{2}O (100 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 4 días. La mezcla se vertió en NaOH 1 N a 0ºC (50 ml) y la capa orgánica resultante se separó y purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo y hexano (1:5) como eluyente, para dar lugar al compuesto 13 (273 mg g) como aceite. RMN (CDCl_{3}): 1,96 (cAB, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,03 (s, 1H protón olefínico), 7,22 (m, 5H, protones aromáticos), 9,85 (s, 1H, CHO).
Ejemplo 14
36
Se añadió NaCNBH_{4} (150 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 13 (273 mg), compuesto 5 (297 mg), ácido acético (0,5 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, y se agitó durante 30 min. La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: MeOH: trimetilamina (100:1:0,5) para dar lugar al compuesto 14 (303 mg) en forma de aceite ligeramente marrón. RMN 1,88 (s, 3H, acetilo) 3,13 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H, protones del fenoximetileno), 5,62 (bs, 1H, protón olefínico).
Ejemplo 15 3-bencil-3-acetilamino-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-[(3-2-morfolinoetoxi)fenil)amino]metilciclopenteno
37
A una solución del compuesto 14 (25 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió fenil isocianato (14 mg) a temperatura ambiente bajo N_{2}, gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 24 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano 95:5 como eluyente, dando lugar a un aceite. El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 15, el compuesto del título (33 mg) en forma de sólido: p.f. 85-89ºC. EM
(MH+ = 569).
Ejemplo 16 Preparación del compuesto 16
38
Se añadió una solución de 1N BH3/THF (20 ml) a una solución de ácido 3-(3-aminofenil) propiónico (1,5 g) en THF (15 ml)a 0ºC bajo N_{2}. Tras la adición, la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente, agitándose durante toda la noche. Se añadió cuidadosamente NaOH 2 N, La mezcla resultante se agitó durante 4 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo se extrajo con cloruro de metileno (200 ml) y la fase orgánica se secó y concentró en vacío para dar lugar al compuesto 16 en forma de aceite ligeramente amarillo (1,1 g). RMN (CDCl_{3}); 3,71 (t, J = 6Hz, 2H, CH2OH), 5,72-7,13 (m, 4H, protones aromáticos).
Ejemplo 17 Preparación del compuesto 17
39
Se añadió NaCNBH_{4} (30 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (150 mg), compuesto 16 (100 mg), ácido acético (10 gotas) en metanol (25 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, y se agitó durante 30 min. La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano 1:1 para dar lugar al compuesto 15 (201 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. RMN (CDCl_{3}): 3,16 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,50-7,25 (m, 9H, protones aromáticos).
Ejemplo 18
40
Se añadió cloruro de mesilo (46 mg) a una solución del compuesto 17 (2,01 mg) y trietilamina (0,2 ml) en cloruro de metileno (50 ml) a -5ºC bajo N_{2}. Esta mezcla se agitó durante 5 minutos, se añadieron 2 gotas de MeOH, y se dejó que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente, vertiéndose en NaOH 1 N (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó y se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose un aceite espeso marrón. Este aceite se disolvió en THF (10 ml) y morfolina (50 mg), calentándose la mezcla resultante a reflujo durante 16 h.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : trietilamina (100:0,5) para obtener el compuesto 18 (85 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN (CDCl_{3}); 3,18 (cAB, J = 8 Hz 2H, protones bencílicos), 3,82 (s, 2H, CH_{2}N), 5,62 (s, (1H, protón olefínico), 6,50-7,25 (m, 9H protones aromáticos).
Ejemplo 19 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-[(3-2-morfolinopropil)fenil)amino]metilciclopenteno
41
A una solución del compuesto 18 (32 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió fenil isocianato (25 mg) a temperatura ambiente bajo N_{2}, gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 24 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante CCF preparativa en gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano 95:5 como eluyente, dando lugar a un aceite (41 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 19, el compuesto del título (40 mg) en forma de sólido: p.f. 85-88ºC. EM (MH+ = 669).
Ejemplo 20
42
Se calentó una mezcla de 3-aminotiofenol (1,25 g, 10,0 mmol), 2-cloroetilmorfolina (2,3 g, 12,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,8 g) en THF (150 ml) a reflujo durante 8 h. La mezcla resultante se filtró y fraccionó entre el H_{2}O y el acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con varias porciones de acetato de etilo, secándose los extractos orgánicos combinados con Na_{2}SO_{4}, y concentrados en vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH / acetato de etilo al 10% como eluyente, obteniéndose el compuesto 20 en forma de un aceite (600 mg). RMN (CDCl_{3}); 2,60 (t, J = 6 Hz, 2H, CH_{2}N), 3,02 (t, J = 6 Hz, 2H, CH_{2}S), 6,44-7,06 (m, 4H, protones aromáticos).
Ejemplo 21
43
Se añadió NaCNBH_{4} (300 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (800 mg), compuesto 20 (600 mg), y ácido acético (2,0 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La reacción se agitó durante 30 min, la mayor parte del metanol se eliminó en vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : MeOH : trimetilamina 100:2:0,1 para dar lugar al compuesto 21 (735 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,50\sim7,25 (m, 9H, protones aromáticos). EM (MH+ = 568).
Ejemplo 22 3-bencil-3-tricloroacetilamino-1-(N-fenilaminocarbonil)-N-[(3-2-morfolinopropil)fenil)tio]metilciclopenteno
44
A una solución del compuesto 18 (53 mg) y trietilamina (1 gota) en cloruro de metileno (30 ml) se añadió fenil isocianato (38 mg) a temperatura ambiente bajo N_{2}, gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 24 h, eliminándose la mayor parte del disolvente en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: trietilamina (100 : 0,2) como eluyente, para dar un aceite (55 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 19, el compuesto del título (57 mg) en forma de sólido blanco: p.f. 88-92ºC (MH+ = 687).
Ejemplo 23
45
Se añadió NaCNBH_{4} (589 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (2,0 g), 3-nitroanilina (1,59 g, 11,5 mmol), y ácido acético (2 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La reacción se agitó durante 30 min, la mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano 1:1 para dar lugar al compuesto 23 (2,0 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,80-7,44 (m, 9H, protones aromáticos).
Ejemplo 24
46
Se añadió cloruro de bencilo (125 mg, 0,89 mmol) a una solución del compuesto 23 (350 mg, 0,748 mmol) y trietilamina (1,3 mg) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} y se agitó durante 2 h. La mayor parte del disolvente se eliminó en vacío, purificándose el residuo aceitoso mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano (1:4) como eluyente, obteniéndose el compuesto 24 en forma de un aceite marrón claro (350 mg). RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, CH_{2}N), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,08\sim8,01 (m, 14H, protones aromáticos).
Ejemplo 25
47
Una mezcla del compuesto 24 (350 mg, 0,61 mmol), Pd/C 10% (5 mg) y ácido acético (2 gotas) en EtOH (20 ml) se hidrogenaron a 345 kPa a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se trató con cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con agua, se secó y se eliminó el disolvente en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando el acetato de etilo como eluyente, dando lugar al compuesto 25 (200 mg) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,28-7,41 (m, 14H, protones aromáticos).
Ejemplo 26
48
Una solución del compuesto 25 (160 mg, 0,3 mmol), cloroetilmorfolina (82 mg, 0,44 mmol) y BDU (101 mg) en 2-propanol (25 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con 0,5 N de NaOH (100 ml), y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica se secó mediante concentración en vacío. El residuo se purificó mediante columna de cromatografía en gel de sílice. El compuesto bis-alquilado (84 mg) se eluyó con acetato de etilo : MeOH 95 : 5. Este compuesto se trató con ácido oxálico en éter para dar lugar al compuesto 23a (70 mg) en forma de sólido. P.f. 86ºC -92ºC. EM (MH+ = 655).
Se continuó la elución con cloruro de metileno: MeOH: trietilamina 85:10:5) obteniéndose el producto monoalquilado 23b, que se convirtió a la sal oxalato con ácido oxálico en éter (40 mg). P.f. 88-96ºC. EM (MH+ = 768).
Ejemplo 27
49
Se añadió NaCNBH_{4} (146 mg) en tres porciones a una solución de 4-clorobenzoaldehído (308 mg, 2,2 mmol),
3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol), y ácido acético (1,0 ml) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos, la mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo para dar lugar al compuesto 27 (230 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. RMN (CDCl_{3}): 4,26 (s, 2H, protones bencílicos), 6,10-7,24 (m, 8H, protones aromáticos). EM (MH+ =234).
Ejemplo 28
50
Se añadió NaCNBH_{4} (60 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (259 mg), compuesto 27 (230 mg), y ácido acético (1,0 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, agitándose la reacción durante 16 h. La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano 1:1 para dar lugar al compuesto 28 (100 mg) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4,00 (cAB, J = 8 Hz, CH2N), 4,42 (s, 2H, protones 4-clorobencílicos) 5,42 (s, 1H protón olefínico), 6,21\sim7,25 (m, 13H, protones aromáticos).
Ejemplo 29
51
Una solución del compuesto 28 (100 mg, 0,18 mmol), cloroetilmorfolina (100 mg, 0,6 mmol) y DBU (115 mg) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con NaOH 0,5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con concentración en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato : hexano (1:1), obteniéndose un aceite (95 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 29, el compuesto del título, en forma de sólido: p.f. 134-136. EM (MH+ = 676).
Ejemplo 30
52
Se añadió NaCNBH_{4} (35,3 mg) en tres porciones a una solución del compuesto 4 (150 mg, 0,43 mmol), 3-hidroxibencilamina (104,8 mg, 0,87 mmol), y ácido acético (1,0 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, agitándose la reacción durante 16 h. La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar lugar al compuesto 30 (160 mg) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3,38 (s, 2H, protones 3-hidroxibencílicos), 3,72 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,68\sim7,25 (m, 9H, protones aromáticos).
Ejemplo 31
53
Se añadió cloruro de bencilo (69 mg, 0,5 mmol) a una solución del compuesto 30 (150 mg, 0,33 mmol) y trietilamina (1,0 ml) en cloruro de metileno (20 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} y con 16 h de agitación. La mayor parte del disolvente se eliminó en vacío, purificándose el residuo aceitoso en una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano 1:4 como eluyente, para dar lugar al compuesto 31 en forma de aceite de color marrón claro (220 mg). RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 5,59 y 5,62 (ambos s, 1H protón olefínico, dos rotámeros), 6,60\sim8,15 (m, 14H, protones aromáticos).
Ejemplo 32
54
Una solución del compuesto 31 (220 mg, 0,4 mmol), cloroetilmorfolina (280 mg, 1,4 mmol) y DBU (120 mg) en 2-propanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con NaOH 0,5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con concentración en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato : MeOH (9:1), obteniéndose un aceite (95 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 32, el compuesto del título, en forma de sólido: p.f. 90-95. EM (MH+ = 670).
Ejemplo 33
55
Se añadió cloruro de bencilo (280 mg) a una solución del compuesto 24 (300 mg) y trietilamina (2,0 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} y con 2 h de agitación. La mayor parte del disolvente se eliminó en vacío, purificándose el residuo aceitoso en una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de
etilo : hexano 1:4 como eluyente, para dar lugar al compuesto 33 en forma de aceite de color marrón claro (265 mg). RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3,35 (s, 2H, protones metilén-alílicos) 5,61 (s, 1H protón olefínico, dos rotámeros), 6,60\sim7,23 (m, 9H, protones aromáticos). EM (MH+ = 467)
Ejemplo 34
(procedimiento de dos pasos)
56
Una solución del compuesto 33 (265 mg, 0,46 mmol), cloroetilmorfolina (173 mg, 0,8 mmol) y DBU (107 mg) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con NaOH 0,5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con concentración en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato : MeOH (95:5), obteniéndose un aceite (165 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 34, el compuesto del título, en forma de sólido: p.f. 126-128. EM (MH+ = 684).
Ejemplo 35
57
Se calentó a reflujo durante 16 h una solución de 4-cloro-3-nitrofenol (2,0 g, 11,53 mmol), cloroetilmorfolina (2,57 g, 13,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,0 g) en 2-propanol (200 ml). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con NaOH 0,5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con concentración en vacío. Para dar lugar al compuesto 35 en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}); 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H, protones fenoximetileno), 7,09\sim7,44 (m, 3H, protones aromáticos).
Ejemplo 36
58
Una mezcla del compuesto 35 (500 mg, 1,84 mmol), Pd/C 10% (5 mg) y ácido acético (2 gotas) en EtOH (20 ml) se hidrogenó a 379 kPa a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se trató con cloruro de metileno (300 ml) y se lavó con agua, se secó y se eliminó el disolvente en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando el acetato de etilo : MeOH (95:5), dando lugar al compuesto 36 (200 mg) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H, protones de fenoximetileno), 6,35\sim7,10 (m, 3H, protones aromáticos).
Ejemplo 37
59
Se añadió NaCNBH_{4} (53 mg) en tres porciones a temperatura ambiente bajo N_{2}, a una solución del compuesto 4 (243 mg, 0,7 mmol), compuesto 36 (200 mg, 0,78 mmol), y ácido acético (2,0 ml) en metanol (75 ml), Esta mezcla se agitó durante 16 h. La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar lugar al compuesto 37 (250 mg) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4,08 (t, J = 6 Hz, 2H, protones de fenoximetileno), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,22\sim7,30 (m, 8H, protones aromáticos).
Ejemplo 38
60
Se añadió cloruro de 4-bromobencilo (25 mg) a una solución del compuesto 37 (45 mg) y trietilamina (1,0 ml) en cloruro de metileno (25 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y la mayor parte del disolvente se eliminó en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante una CCF preparativa utilizando acetato de etilo como eluyente, para dar lugar a un aceite (25 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 38 (20 mg). EM (MH+ = 768).
Ejemplo 39
61
Se añadió NaCNBH_{4} (204 mg) en tres porciones a temperatura ambiente bajo N_{2}, a una solución del compuesto 4 (1,04 g, 3,0 mmol), 3-hidroxi-4-metoxianilina (835 mg, 6,1 mmol), y ácido acético (2,0 ml) en metanol (100 ml), a temperatura ambiente bajo N_{2}. Esta mezcla se agitó durante 6 h, y La mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano (1:1) como eluyente para dar lugar al compuesto 39 (1,2 g) en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 4,79 (s, 3H, CH3O), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,12\sim7,32 (m, 8H, protones aromáticos).
Ejemplo 40
62
Una solución del compuesto 39 (500 mg, 1,06 mmol), cloroetilmorfolina (394 mg, 2,12 mmol) y DBU (490 mg) en 2-propanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con NaOH 0,5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con concentración en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato: MeOH : trietilamina (85:10:5), obteniéndose un aceite (165 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 40, el compuesto del título, en forma de sólido: p.f. 92-95ºC. EM (MH+ = 695).
Ejemplo 41
63
Se añadió cloruro de bencilo (43 mg, 0,3 mmol) a una solución del compuesto 40 (120 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (1,0 ml) en cloruro de metileno (50 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 6, se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron y concentraron en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano 1:1 como eluyente, para dar lugar al compuesto 41 en forma de aceite (100 mg). RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB, J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3,81 (S, 3H, CH3O), 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,60\sim7,38 (m, 13H, protones aromáticos).
Ejemplo 42
64
Una solución del compuesto 41 (100 mg, 0,17 mmol), cloroetilmorfolina (64,7 mg, 0,35 mmol) y DBU (300 mg) en 2-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se trató con NaOH 0,5 N (100 ml) y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se secó con concentración en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato : MeOH (9:1), obteniéndose un aceite (165 mg). El tratamiento del aceite con ácido oxálico en éter da lugar al compuesto 42 (81 mg), el compuesto del título, en forma de sólido: p.f. 85-91ºC. EM (MH+ = 686).
Ejemplo 42
65
Se añadió NaCNBH_{4} (250 mg) en tres porciones a temperatura ambiente bajo N_{2}, a una solución del compuesto 4 (510 mg, 1,6 mmol), 3-aminofenol (515 mg, 4,9 mmol), y ácido acético (1,0 ml) en metanol (200 ml), a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, y la mayor parte del metanol se eliminó en vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 N y se secó. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano (1:2) como eluyente para dar lugar al compuesto 42 (385 mg) en forma de aceite amarillo claro. RMN (CDCl_{3}): 3,18 (cAB,
J = 8 Hz, 2H, protones bencílicos), 3,80 (cAB, J = 8 Hz, 2H, CH2N) 5,62 (s, 1H protón olefínico), 6,21\sim7,25 (m, 9H, protones aromáticos).
Ejemplo 43
66
Una mezcla del compuesto 42 (251 mg), K_{2}CO_{3} (1,1 g), etilbromoacetato (200 mg), y THF (70 ml) se calentó a 50ºC durante 8 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano (1:3) para dar lugar al compuesto 43 en forma de un aceite de color amarillo claro (263 mg). El tratamiento del aceite con HCl concentrado y MeOH da lugar al compuesto 43, en forma de espuma blanca (89 mg); p.f. 64-66ºC. EM (MH+ = 525).
Ejemplo 45
67
Una solución del compuesto 43a (59 mg), NaOH 1 N (1 ml), en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 3 h. La mayor parte del MeOH se eliminó en vacío y se diluyó el residuo con H_{2}O (10 ml). Esta mezcla se acidificó a pH 4 utilizando HCl 0,1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron en vacío, para dar lugar al compuesto 45, el compuesto del Título, en forma de polvo de color marrón claro (35 mg): p.f. 70-73ºC (MH+ = 497).
Ejemplo 46
68
Se añadió cloruro de bencilo (31 mg) a una solución del compuesto 43a (45 mg) y trietilamina (0,1 ml) en cloruro de metileno (30 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla resultante se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron y concentraron en vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo : hexano (3:5) como eluyente, para dar lugar al compuesto 46 en forma de aceite amarillo claro (100 mg). EM (MH+ = 629).

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula I:
69
en la que
R_{1}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} sustituido (donde los sustituyentes de alquilo son uno o más halógenos), aminoalquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5}, alquil C_{1-5}-amino-alquil C_{1-5}, dialquil C_{1-5}-amino-alquil C_{1-5}R_{a}R_{b}N-alquilo C_{1-5} (donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-5}, o se toman conjuntamente para formar una morfolina, piperazina, piperidina, o piperidina N-sustituida en donde el sustituyente N es alquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5}, alquilC_{1-5}carbonilo, alcoxiC_{1-5}carbonilo, aminocarbonilo, alquilC_{1-5}aminocarbonilo, cicloalquilC_{3-9}aminocarbonilo, piridinilcarbonilo, piridinilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes de piridinilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos o alquilo C_{1-5}), tiofenocarbonilo, tiofenocarbonilo sustituido (donde los sustituyentes de piridinilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos o alquilo C_{1-5}), fenilo, fenilalquilo C_{1-5}, fenoxicarbonilo, fenilcarbonilo, difenilmetilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniltiocarbonilo, fenilaminotiocarbonilo, fenilo sustituido, fenilalquilo C_{1-5} sustituido, fenoxicarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido, fenilaminocarbonilo sustituido, difenilaminocabonilo sustituido, feniltiocarbonilo sustituido y fenilaminotiocarbonilo (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-5}, trihalometilo, alcoxi C_{1-5}, amino, nitrilo, nitro, alquil C_{1-5}amino, dialquil C_{1-5}amino; si hay más de un sustituyente, se pueden tomar juntos con el grupo fenilo y formar un anillo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico fusionado, con uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, o se pueden tomar los sustituyentes para formar un anillo aromático heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico fusionado;
R_{2}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por halógeno y alquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5}, fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, halo y dialquilC_{1-5}amino);
R_{3}
se selecciona entre hidrógeno, alquilC_{1-5}carbonilo, alquilC_{1-5}carbonilo sustituido (donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan entre uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan entre uno o más del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilC_{1-5}amino y di-alquil C_{1-5}amino);
R_{4}
se selecciona del hidrógeno, alquilocarbonilo C_{1-5}, alquilcarbonilo C_{1-5} sustituido (donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan a partir de uno o más halógenos), fenilcarbonilo, y fenilcarbonilo sustituido (donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan del grupo constituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5} y di-alquilamino C_{1-5})
n
es 0-3
m
es 1-5
R_{5}
es X - (CH_{2})_{q} - (A)_{t}
\quad
donde:
\quad
q es 0-2
\quad
t es 1
\quad
X es oxígeno, CH_{2}, azufre o NR_{c}, donde
\quad
R_{c} es hidrógeno, alquiloC_{1-5}, morfolinalquilo C_{1-5}, piperidinilalquilo C_{1-5}, N-fenilmetilpiperidinilo o piperazinilalquil C_{1-5},
\quad
con la condición de que si q y t son 0, X es hidroxi, tiol, o amino,
\quad
A es alcoxiC_{1-5}carbonilo, fenilcarbonilo, o R_{7}R_{8}N-
\quad
donde R_{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{1-9}, o R_{7} se toma junto con R_{5} para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, azufre y los N-óxidos de los mismos; R_{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{1-9}, o se toma junto con R_{7} para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, azufre y los N-óxidos del mismo;
R_{6}
se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxiC_{1-5}, alquilC_{1-5}amino, o di-alquilC_{1-5}amino o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
R_{1}
se selecciona entre fenilaminocarbonilo, fenilcarbonilo, fenilaminocarbonilo sustituido, fenilcarbonilo sustituido e hidrógeno;
R_{2}
es fenilalquilo C_{1-5};
R_{3}
es hidrógeno;
R_{4}
es trifluorometilacetilo;
R_{5}
es O-(CH_{2})_{2}-morfolín-1-ilo
R_{6}
es hidrógeno;
\hskip0.4cm
n es 0, y
\hskip0.4cm
m es 1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
70
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
71
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
72
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
73
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
74
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de los trastornos asociados con el receptor de la motilina en seres humanos.
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