PL194805B1 - Pochodne cyklopentenu jako antagoniści receptora motyliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne cyklopentenu jako antagoniści receptora motyliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL194805B1
PL194805B1 PL340282A PL34028298A PL194805B1 PL 194805 B1 PL194805 B1 PL 194805B1 PL 340282 A PL340282 A PL 340282A PL 34028298 A PL34028298 A PL 34028298A PL 194805 B1 PL194805 B1 PL 194805B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
compound
phenyl
Prior art date
Application number
PL340282A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340282A1 (en
Inventor
Robert H. Chen
Min Xiang
John B. Moore Jr.
Mary Pat Beavers
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL340282A1 publication Critical patent/PL340282A1/xx
Publication of PL194805B1 publication Critical patent/PL194805B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna cyklopentenu jako zwiazek o wzorze ogólnym I, w którym: R 1 wybrany jest z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe C 1-5alkilowa, podstawiona grupe C 1-5alkilowa (w której podstawniki stanowia jeden lub wiecej atomów chlorowca), grupe aminoC 1-5alkilowa, grupeC 1-5- -alkiloaminoC 1-5alkilowa, grupe diC 1-5-alkiloaminoC 1-5alkilowa, grupe R aR bN- C 1-5alkilowa (w której R a R b sa niezalez- nie wybrane z grupy zawierajacej atom wodoru lub grupe C 1-5alkilowa, lub tez wziete razem tworza morfoline, pipera- zyne, piperydyne lub tez N-podstawiona piperydyne, w której podstawnikiem na atomie azotu jest grupa C 1-5alkilowa, lub tez grupa fenyloC 1-5alkilowa), grupa C 1-5-alkilokarbonylowa, grupa C 1-5-alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbo- nylowa, grupa C 1-9-alkiloaminokarbonylowa, grupa C 3-9-cykloalkiloaminokarbonylowa, grupa pirydynylokarbonylowa, podstawiona grupa pirydynylokarbonylowa (w której podstawniki na pirydynylu wybrane sa z grupy zawierajacej jeden lub wieksza liczbe atomów chlorowca lub grup C 1-5alkilowych), grupa tiofenylokarbonylowa, podstawiona grupa tiofenylokarbonylowa (w której podstawniki na tiofenie wybrane sa z grupy zawierajacej jeden lub wieksza liczbe atomów chlorowca lub grup C 1-5alkilowych), grupa fenylowa, grupa fenyloalkilowa C 1-5, grupa fenoksykarbonylowa, grupa fenylokarbonylowa, grupa difenylometylokarbonylowa, grupa fenyloaminokarbonylowa, grupa fenylotiokarbo- nylowa, grupa fenyloaminotiokarbonylowa, podstawiona grupa fenylowa, podstawiona grupa C 1-5fenyloalkilowa, podstawiona grupa fenoksykarbonylowa, podstawiona grupa fenylokarbonylowa, podstawiona, ……………………… PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest seria nowych pochodnych cyklopentenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie. Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku są użyteczne jako niepeptydylowi antagoniści receptora motyliny. Dodatkowo, związki te wykazują skuteczność oraz siłę działania porównywalne do znanych antagonistów motyliny oraz erytromycyny.
Trawienie substancji odżywczych oraz usuwanie odpadów u ssaków kontrolowane jest przez układ żołądkowo-jelitowy. Układ ten jest co najmniej skomplikowany. W układzie tym istotną rolę odgrywa pewna ilość peptydów, ligandów, enzymów oraz receptorów, z których każdy stanowi potencjalny cel badawczy przy opracowywaniu nowych leków. Modyfikacja wytwarzania tych substancji endogennych, czy też sposobu reagowania na te substancje, może mieć wpływ na takie reakcje fizjologiczne jak biegunka, nudności oraz skurcze brzucha. Jeden z przykładów substancji endogennej mającej wpływ na układ żołądkowo-jelitowy stanowi motylina.
Motylina jest peptydem zawierającym 22 aminokwasy, który jest wytwarzany w układzie żołądkowo-jelitowym wielu gatunków. Jakkolwiek sekwencja aminokwasów w tym peptydzie zmienia się w zależności od gatunku, istnieje jednak wiele podobieństw. Na przykład, motylina ludzka jest identyczna z motyliną świńską, podczas gdy motylina wyizolowana z organizmu psa lub królika różni się od niej, odpowiednio, sekwencją pięciu lub czterech aminokwasów. Motylina indukuje skurcze mięśnia gładkiego tkanki żołądka u psów, u królików oraz u ludzi, jak również okrężnicy u królików. Oprócz lokalnych tkanek jelitowych układu żołądkowo-jelitowego motylinę, jak również jej receptory, znaleziono także w innych rejonach. Motylinę znaleziono, na przykład, w osoczu krążącej krwi, przy czym wzrost stężenia motyliny związany jest z efektami żołądkowymi, które mają miejsce podczas poszczenia u ludzi i u psów. Itoh, Z. et al. Scand. J. Gastroenterol. 11, 93-110 91976); Vantrappen, G. et al. Dig. Dis Sci. 24, 497-500 (1979). Dodatkowo stwierdzono, że podając ludziom dożylnie motylinę polepszano opróżnienie żołądka oraz wydzielanie hormonu jelitowego. Christofides, N.D. et al. Gastroenterology, 76, 903-901 (1979).
Poza samą motyliną istnieją również i inne substancje będące agonistami receptora motyliny i powodujące opróżnianie układu żołądkowo-jelitowego. Jednym z takich czynników jest antybiotyk erytromycyna. Mimo iż erytromycyna jest bardzo użytecznym lekiem, wielu pacjentów cierpi na żołądkowo-jelitowe działania uboczne tego leku. Badania wykazały, że erytromycyna powoduje reakcje biologiczne porównywalne z motyliną i może w związku z tym być użyteczna w leczeniu takich chorób jak przewlekła idiopatyczna obstrukcja rzekoma czy gastroparesis. Weber, F. et al., The American Journal of Gastroenterology, 88:4, 485-490 (1993).
Jakkolwiek motylina oraz erytromycyna są agonistami receptora motyliny, istnieje również zapotrzebowanie na antagonistów tego receptora. Związane z agonistami motyliny nudności, skurcze żołądkowe czy biegunki nie zawsze stanowią pożądane efekty fizjologiczne. Wywołana działaniem motyliny zwiększona ruchliwość jelit związana jest z takimi chorobami jak zespół nadwrażliwości jelita grubego czy odpływ ezofagealny. Z tego powodu badacze poszukują antagonistów motyliny.
Jednym z takich antagonistów jest OHM-11526. Jest on peptydem, pochodnym motyliny świńskiej, który u niektórych gatunków, włącznie z królikami oraz z ludźmi, konkuruje z motyliną oraz erytromycyną do receptora motyliny. Dodatkowo, peptyd ten jest antagonistą, zarówno dla erytromycyny jak i dla motyliny, reakcji skurczowej mięśnia gładkiego w modelu in vitro u królika. Depoortere, I. et al., European Journal of Pharmacology, 286, 241-246 (1995). Choć substancja ta jako lek wykazuje bardzo silne działanie (IC50 1,0 nm), jest ona peptydem i jako taka przedstawia niewielką wartość jako lek doustny, ponieważ jest podatna na rozkład enzymatyczny w przewodzie trawiennym. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Pożądane jest więc znalezienie innych czynników, które są silnymi antagonistami motyliny nie będąc jednocześnie peptydami. Takimi czynnikami są związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku.
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki są niepeptydylowymi antagonistami motyliny o czynności i sile działania porównywalnej ze znanymi antagonistami motyliny. Związki te in vitro wykazują konkurencję z motyliną oraz erytromycyną do receptora motyliny. Dodatkowo, związki te powstrzymują skurcze mięśnia gładkiego, indukowane przez motylinę czy przez erytromycynę, z siłą działania w modelu in vitro porównywalną do OHM 11526.
PL 194 805 B1
Skrócony opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze ogólnym I
w którym
Ri oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-5, podstawioną grupę alkilową C1.5 (w której podstawniki stanowią jeden lub więcej atomów chlorowca), grupę aminoalkilową C1-5, grupę C1-5 alkiloaminoalkilową C1-5, grupę diC1-5 alkiloaminoalkilową C1-5, grupę RaRbN-alkilową C1-5 (w której Ra Rb są niezależnie wybrane z grupy zawierającej atom wodoru lub grupę alkilową C1-5, lub też wzięte razem tworzą morfolinę, piperazynę, piperydynę lub też N-podstawioną piperydynę, w której podstawnikiem na atomie azotu jest grupa alkilowa C1-5, lub też grupa fenyloalkilowa C1-5), grupa C1-5-alkilokarbonylowa, grupa C1-5-alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylowa, grupa C1-g-alkiloaminokarbonylowa, grupa C3-g-cykloalkiloaminokarbonylowa, grupa pirydynylokarbonylowa, podstawiona grupa pirydynylokarbonylowa (w której podstawniki na pirydynylu wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca lub grup alkilowych C1-5), grupa tiofenylokarbonylowa, podstawiona grupa tiofenylokarbonylowa (w której podstawniki na tiofenie wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca lub grup alkilowych C1-5), grupa fenylowa, grupa fenyloalkilowa C1-5, grupa fenoksykarbonylowa, grupa fenylokarbonylowa, grupa difenylometylokarbonylowa, grupa fenyloaminokarbonylowa, grupa fenylotiokarbonylowa, grupa fenyloaminotiokarbonylowa, podstawiona grupa fenylowa, podstawiona grupa fenyloalkilowa C1-5, podstawiona grupa fenoksykarbonylowa, podstawiona grupa fenylokarbonylowa, podstawiona grupa difenylometylokarbonylowa, podstawiona grupa fenyloaminokarbonylowa, podstawiona grupa fenylotiokarbonylowa, podstawiona grupa fenyloaminotiokarbonylowa (w których podstawniki na fenylu wybrane są z grupy zawierającej jeden lub też większą liczbę atomów chlorowca, grup alkilowych C1-5, grup trihalometylowych, grup alkoksylowych C1-5, grupę aminową, grupę nitrylową, grupę nitrową, grupy C1-5 aliloaminowe, grupy C1-5 dialiloaminowe, jeżeli zaś podstawników jest więcej niż jeden, to mogą one wspólnie z pierścieniem fenylowym tworzyć 7-10 członowy sprzężony bicykliczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, lub też mogą one tworzyć 7-10 członowy sprzężony bicykliczny pierścień aromatyczny;
R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-5, grupę alkoksylową C1-5, grupę fenylową, podstawioną grupę fenylową (w której podstawnik wybrany jest z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca oraz grup alkilowych C1-5), grupę fenyloalkilową C1-5, podstawioną grupę fenyloalkilową C1-5 (w której podstawnik wybrany jest z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca, grup alkilowych C1-5, grup alkoksylowych C1-5, grup haloalkilowych C1-5 oraz grup di-C1-5alkiloaminowych);
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową C1-5, podstawioną grupę alkilokarbonylową C1-5 (w której podstawniki na grupie alkilowej wybrane są spośród jednego lub większej liczby atomów chlorowców), grupę fenylokarbonylową, podstawioną grupę fenylokarbonylową (w której podstawniki na grupie fenylowej wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowców, grup alkilowych C1-5, grup alkoksylowych C1-5, grupę aminową, grupy C1-5-alkiloaminowe oraz grupy diC1-5-alkiloaminowe);
R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową C1-5, podstawioną grupę alkilokarbonylową C1-5 (w której podstawniki na grupie alkilowej wybrane są spośród jednego lub większej liczby atomów chlorowców), grupę fenylokarbonylową, podstawioną grupę fenylokarbonylową (w której podstawniki na grupie fenylowej wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowców, grup alkilowych C1-5, grup alkoksylowych C1-5, grupę aminową, grupy C1-5-alkiloaminowe oraz grupy diC1-5-alkiloaminowe);
PL 194 805 B1 n wynosi 0-3; m wynosi 1-5;
R5 oznacza grupę X-(CH2)q-(A)t w której:
q wynosi 0-2; t wynosi 0-1;
X oznacza atom tlenu, grupę CH2, atom siarki lub grupę NRc, w której Rc oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-5, grupę morfolinoalkilową C1-5, grupę piperydynyloalkilową C1-5, grupę N-fenylometylopiperydynyloalkilową C1-5 lub też grupę piperazynyloalkilową C1-5, z zastrzeżeniem, że jeżeli liczby q oraz t wynoszą 0 to wówczas X oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową,
A oznacza grupę C1-5-alkoksykarbonylową, fenylokarbonylową lub grupę RyRsN-, gdzie rodnik R7 jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej atom wodoru, grupy alkilowe C1-5, grupy cykloalkilowe C3-9, lub też rodnik R7 razem z rodnikiem R8 tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny o jednym lub większej liczbie heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy tlenu, azotu lub siarki lub też ich N-tlenki; zaś rodnik R8 jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej atom wodoru, grupy alkilowe C1-5, grupy cykloalkilowe C3-9, lub też rodnik R8 razem z rodnikiem R7 tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny o jednym lub większej liczbie heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy tlenu, azotu lub siarki lub też ich N-tlenki;
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkoksylową C1-5, grupę C1-5-alkiloaminową lub grupę di-C1-5-alkiloaminową;
lub też ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze ogólnym I są użyteczne przy leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego związanych z receptorem motyliny. Związki te konkurują z motyliną oraz erytromycyną do receptora motyliny. Dodatkowo, związki te są antagonistami reakcji skurczu mięśnia gładkiego na te ligandy.
Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden związek o wzorze ogólnym I lub większą liczbę tych związków, a także zastosowanie związków do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia zaburzeń związanych z układem żołądkowo-jelitowym, które związane są z receptorem motyliny. Choroby te obejmują zespół nadwrażliwości jelita grubego, odpływ ezofagealny oraz żołądkowo-jelitowe skutki uboczne podawania erytromycyny.
Szczegółowy opis wynalazku
Określenia używane do opisania niniejszego wynalazku są powszechnie stosowane i znane specjalistom w tej dziedzinie. Zdefiniowane są jednak te określenia, które mogą mieć inne znaczenia. Określenie niezależnie oznacza, że jeżeli mamy do czynienia z większą liczbą podstawników niż jeden, to podstawniki te mogą być różne. Określenie grupa alkilowa odnosi się do grup alkilowych prostych, rozgałęzionych oraz cyklicznych, zaś określenie grupa alkoksylowa odnosi się do grup O-alkilowych, gdzie grupa alkilowa zdefiniowana jest powyżej. Symbol Ph odnosi się do grupy fenylowej, zaś określenie sprzężone bicykliczne pierścienie aromatyczne oznacza sprzężone pierścienie aromatyczne takie jak układ naftalenowy i jemu podobne. Określenie sprzężone bicykliczne pierścienie heterocykliczne obejmuje benzodioksole oraz im podobne.
Ponieważ stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki posiadają centrum chiralne, niektóre z tych związków wydzielone są w postaci enancjomerów. W tych przypadkach należy określić absolutną strukturę stereochemiczną.
Jeżeli związki te zawierają ugrupowanie zasadowe, wytwarzać z nich można addycyjne sole kwasowe takie jak sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, nadchlorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, octowym, propionowym, glikolowym, mlekowym, pirogronowym, szczawiowym, malonowym, bursztynowym, maleinowym, fumarowym, jabłkowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, cynamonowym, migdałowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, cykloheksylosulfamowym, salicylowym, 2-fenoksybenzoesowym, 2-acetoksybenzoesowym, sacharyną lub też im podobnymi. Takie sole wytwarzane są na drodze reakcji z kwasem związku o wzorze I, w jego postaci wolnej zasady, następnie zaś wyodrębnienia utworzonej w ten sposób soli.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane za pomocą przedstawionych poniżej, następujących schematów reakcji, przy czym niektóre z tych schematów prowadzą do wytworzenia większej niż jeden liczby wariantów niniejszego wynalazku. W tych przyPL 194 805 B1 padkach wybór schematu pozostawiony jest do uznania pozostającego w możliwościach każdego specjalisty w tej dziedzinie.
Synteza związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku przedstawiona jest na Schemacie 1. Zasadniczo schemat ten prowadzi do zbudowania dwóch połówek, które są następnie sprzęgane w jedną cząsteczkę. Materiałem wyjściowym dla jednej z połówek jest związek o wzorze 1a, a mianowicie 3-metoksy-2-cykloheksenon-1. Związek o wzorze 1a potraktowany jest odczynnikiem Grignarda o wzorze 1b, takim jak bromek 4-fluorobenzylomagnezowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego, przy użyciu eteru jako rozpuszczalnika. W wyniku tak prowadzonej reakcji uzyskuje się a,b-nienasyconą pochodną ketonową o wzorze 1c. Potraktowanie związku o wzorze 1c odczynnikiem redukującym, takim jak LAH, przez 16 godzin w temperaturze znajdującej się w zakresie od 0° do temperatury pokojowej prowadzi do wytworzenia alkoholu o wzorze 1d. Alkohol ten zadany jest mocną zasadą, taką jak NaH oraz trichloroacetonitryl, przez 16 godzin w temperaturze znajdującej się w zakresie od 0° do temperatury pokojowej, co w wyniku prowadzi do uzyskania amidu o wzorze 1e. Ten sześcioczłonowy amid pierścieniowy jest następnie potraktowany kolejno: ozonem w temperaturze -78°C, dimetylosulfidem oraz katalityczną ilością kwasu, takiego jak kwas toluenosulfonowy. Po zakończeniu dodawania odczynników mieszaninę pozostawia się na okres od 14 do 64 godzin, w celu jej ogrzania się do temperatury pokojowej, uzyskując w ten sposób pięcioczłonowy aldehyd pierścieniowy 1f, w postaci mieszaniny racemicznej.
W celu zbudowania drugiej połówki, alkohol aromatyczny o wzorze 1g, taki jak 3-hydroksyanilina, traktuje się przez 4-6 godzin zasadą o średniej mocy, taką jak K2CO3, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH, w temperaturze wynoszącej 60°C. Tak uzyskaną mieszaninę traktuje się następnie pochodną chlorowcową 1h, taką jak 3-chloropropylomorfolina, w temperaturze pokojowej w celu uzyskania aminy 1i. Uzyskaną aminę traktuje się następnie przez 30 minut, w temperaturze pokojowej, aldehydem 1f w mieszaninie z NaCNBH3 w MeOH uzyskując tym samym stanowiący przedmiot niniejszego wynalazku związek o wzorze 1j, w postaci mieszaniny racemicznej.
Jeżeli potrzebne są czyste enancjomery, można je uzyskać na którymkolwiek z trzech etapów syntezy. Każdy z trzech produktów, a mianowicie alkohol 1d, aldehyd 1f oraz produkt 1j może być przez specjalistę w tej dziedzinie rozdzielony za pomocą chromatografii cieczowej HPLC przy użyciu chiralnych kolumn. Jeżeli chodzi o te trzy związki, to mogą one być w dalszym ciągu przekształcane w inne związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku bez poświęcenia ich czystości enancjomerycznej.
Przedstawiony schemat może być również używany do wytworzenia innych związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku. Dla przykładu, w celu wytworzenia związków, w których X oznacza atom siarki, należy po prostu zastąpić odczynnik 1h aromatycznym tiolem, takim jak 3-aminotiofenol, następnie zaś normalnie prowadzić wszystkie pozostałe etapy przedstawionego poniżej schematu.
PL 194 805 B1
Schemat 1
Niektóre z produktów schematu 1 mogą być użyte w celu wytworzenia innych podstawników w miejsce R3 oraz R4. Dla przykładu, w celu wytworzenia związku, w którym R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza grupę CH3C(O)-, sześcioczłonowy pierścieniowy produkt pośredni o wzorze 1e traktowany jest zasadą, taką jak wodorotlenek barowy, i ogrzewany w roztworze EtOH do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w celu uzyskania wolnej aminy o wzorze 2b. Przy użyciu pozostałych etapów schematu 1 ten produkt pośredni można przeprowadzić w pożądany związek.
PL 194 805 B1
Produkty schematu 1 mogą być użyte do wytworzenia innych związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku. Dla przykładu, w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 3a, należy przez 24 godziny potraktować związek o wzorze 1j izocyjanianem fenylu w temperaturze pokojowej. W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 3b, związek o wzorze 1j może być w temperaturze pokojowej potraktowany chlorkami kwasowymi, takimi jak chlorek benzylu. W celu zaś wytworzenia tioli o wzorze ogólnym 3c, związek o wzorze 1j może być w temperaturze pokojowej potraktowany izotiocyjanianami, takimi jak izotiocyjanian fenylu. Jak to już omówiono wcześniej, jeżeli pożądane są czyste enancjomery, mogą one zostać uzyskane za pomocą chromatografii, czy to reagenta 1j, czy też powstałych produktów.
PL 194 805 B1
Kolejny schemat (Schemat 4) również wykorzystuje produkt pośredni Schematu 1. Potraktowanie aldehydu o wzorze 1f pochodną nitroaniliny o wzorze 4a wraz z NaCNBH3 w temperaturze pokojowej prowadzi do uzyskania sprzężonego produktu pośredniego o wzorze 4b. Ten produkt pośredni można acylować chlorkiem benzylu w obecności słabej zasady, takiej jak trietyloamina w celu uzyskania N-acylowanego produktu pośredniego o wzorze 4c. Produkt pośredni 4c można potraktować odczynnikiem redukującym, takim jak Pd/C, w celu uzyskania związku typu aniliny o wzorze 4d. Związek ten można sprzęgnąć z chlorowcową pochodną o wzorze 4e, taką jak 3-chloropropylopiperydyna, przy użyciu DBU i w roztworze alkoholowym, ogrzewając przez 4 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, w warunkach jego powrotu w celu uzyskania mieszaniny produktów mono- oraz diaminowych.
PL 194 805 B1
Schemat 4
W celu uzyskania związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku, w których liczba n wynosi 1-3, produkty wytworzone w Schemacie 1 użyto do Schematu 5. Produkt pośredni 1f traktowano przez 16 h 3-(m-hydroksyfenylo)propyloaminą, aminową pochodną aromatycznego alkoholu 5a, wobec NaCNBH3, w temperaturze pokojowej uzyskując aminę o wzorze 5b. Potraktowanie związku 5b pochodną tiocyjanianową 5c w obecności słabej zasady i w temperaturze pokojowej daje podstawiony tioamid o wzorze 5d. Związek ten może być potraktowany odczynnikiem chlorowcowym 5e oraz zasadą taką jak DBU i w roztworze alkoholu ogrzewany w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu w celu uzyskania związków według niniejszego wynalazku podstawionych na atomie tlenu.
PL 194 805 B1
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku przetestowane zostały na ich zdolności konkurowania do receptorów motyliny, umieszczonych na okrężnicy dorosłych królików, ze znaczoną izotopami promieniotwórczymi motyliną (świńską). Usunięto okrężnicę dorosłych królików nowozelandzkich, oddzielono od warstw błony śluzowej i błony surowiczej i podzielono na małe odcinki. Tkankę mięśniową shomogenizowano w 10 objętościach buforu (50 mM tris-Cl, 10 mM MgCh, 0,1 mg/mL baktracyny oraz 0,25 mM odczynnika Peflabloc, pH=7,5) w urządzeniu Polytron (29000 obrotów na minutę, 4 x 15 sekund). Homogenizat odwirowano przez 15 minut z przyśpieszeniem 1000xg, po czym odlano supernatant. Uzyskaną pastylkę dwukrotnie przemyto, a następnie utworzono z niej zawiesinę w buforze homogenizacyjnym. Taki surowy homogenizat najpierw przeprowadzono przez igłę kalibrowaną o rozmiarze 19, następnie zaś przez igłę kalibrowaną o rozmiarze 23 w celu polepszenia zawiesiny, po czym zawiesinę tę odstawiono do przechowania w temperaturze wynoszącej -80°C. Przy całkowitej objętości wynoszącej 0,50 mL, test wiązania obejmuje dodanie, w kolejności, następujących składników: bufor (50 mM tris-Cl, 10 mM MgCf, 1 mm EDTA, 15 mg/mL BSA, 5 mg/mL leupeptyny, aprotyniny oraz pepstatyny i 0,1 mg/mL baktracyny), motylinę znaczoną jodem 125I (Amersham, około 50000-70000 cpm, 25-40 pM), badany związek (którego początkowe stężenie, wynoszące 2 mM/100% DMSO, zmniejszono rozcieńczając wodą do stężenia końcowego 10 pM) oraz białko membranowe (100-300 mg). Po upływie 30 minut materiał ten schłodzono na lodzie i odwirowano przez 1 minutę z przyśpieszeniem wynoszącym 13000xg. Uzyskaną pastylkę przemyto 1 mL 0,9% soli fizjologicznej, po czym ją odwirowano przez 15 sekund z przyśpieszeniem wynoszącym 13000xg. Pastylkę przemyto ponownie zimną solą fizjologiczną, po czym usunięto supernatant. W celu oznaczenia ułamka niezwiązanej motyliny, a co za tym idzie stopnia inhibicji badanego związku, pastylkę poddano zliczaniu w liczniku promieniowania gamma. Dla niektórych związków określono wartość IC50 przy użyciu standardowych technik.
PL 194 805 B1
W tabeli, znak „** i „*** odnoszą się do stereochemii związku 8 i 9, (których wzory przedstawione są w przykładach 8 i 9). Znak ,,@ oznacza odniesienie do stężenia związku. Przykładowo,
11% @ 10 mM, oznacza % stopień zahamowania (inhibitacji) przy stężeniu związku wynoszącym 10 mM.
T a b e l a A
RWJ/ Zw. R1 n R5 R6 IC50 %Inh.
1 2 3 4 5 6
8 fenyloNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 20 nM **
9 fenyloNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H >300 nM ***
69 H 0 4-OH H 11% @ 10 mM
50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 81% @ 10 mM
51 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2NEt2 H 0,6% @10 mM
52 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2piperydyn-1-yl H 0, 6 mM
53 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 0,3 mM
54 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2piperydyn-1-yl H 0, 9 mM
55 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2pirolidyn-1-yl H 0,9 mM
70 (CH2)2NEt2 0 2-O(CH2)2morfolin-1-yl H 80% @10 mM
56 H 0 4-S(CH2)2NMe2 H 1,5 mM
71 (CH2)2NEt2 0 4-O(CH2)2NMe2 H 85% @10 mM
58 H 0 4-S(CH2)2NEt2 H 1,8 mM
57 (CH2)2-morfolin-1-yl 1 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 0,7 mM
72 (CH2)2NEt2 0 2-O(CH2)2morfolin-1-yl H 0,9 mM
73 (CH2)2NEt2 0 2-OH H 84% @10 mM
74 (CH2)2NEt2 0 4-OH H 81% @ 10 mM
75 H 0 3-NH2 H 41% @ 10 mM
76 (CH2)2NEt2 2 4-OH H 84% @10 mM
77 1-benzylopiperydyn-4-yl 1 3-O(CH2)2NEt2 H 0,8 mM
58 H 0 3-S(CH2)2NEt2 H 61% @ 10 mM
78 CH3C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 1,03 mM
10 fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 0,3 mM
6 H 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 37% @10 mM
46 fenyloC(O) 0 3-OCH2 CO2Et H 51% @ 10 mM
79 fenyloC(O) 0 3-S(CH2)2NEt H 98% @10 mM
22 fenyloNHC(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-yl H 83% @10 mM
PL 194 805 B1 cd. tabeli A
1 2 3 4 5 6
80 4-F-fenylC(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-yl H 79% @10 mM
81 H 2 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 81% @ 10 mM
82 fenyloC(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-yl H 80% @ 10 mM
83 fenyloC(O) 1 3-O(CH2)2NEt2 H 100% @10 mM
84 4-CH3O-fenylC(O) 0 3-S(CH2)2morfolin-1-yl H 59% @10 mM
85 (CH2)2morfolin-1-yl 2 3-O-C(O)fenyl H 9% @ 2,0 mM
86 fenyloC(O) 1 4-S(CH2)2N(CH3)2 H 49% @ 2,0 mM
40 H 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 4-OCH3 27% @10 mM
87 H 0 3-OH 4-OCH3 32% @10 mM
88 benzyl 1 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 94% @10 mM
89 4-CH3O-fenylNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 26% @ 5,0 mM
90 3-CH3O-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 65% @ 0,5 mM
91 fenyloC(O) 1 1 -benzylipiperydyno-4-amino H 77% @10 mM
92 (CH2)2NEt2 2 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 95% @10 mM
32 fenyloC(O) 1 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 70% @10 mM
59 4-F-fenylC(O) 0 3-O(CH2)2morforfolin-1-yl H 52 nM
60 4-CHaO-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 90 nM
7 fenyloNHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 45 nM
93 benzyl 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 4-OCH3 62% @10 mM
94 H 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 4-OCH3 48% @10 mM
41 fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 4-OCH3 74% @10 mM
95 (CH2)2morfolin-1-yl 2 3-O-C(O)fenyl 4-OCH3 22% @ 2,0 mM
34 fenyloC(O) 2 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 82% @10 mM
96 4-(CHa)N-fenyloC(O) 2 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 62% @ 1,0 mM
97 3,4-dichlorofenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 260 nM
98 4-F-fenyloC(O) 0 3-(CH2)2morfolin-1-yl H 17% @ 1,0 mM
99 3,5-diCFafenyloC(O) 2 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 28% @ 1,0 mM
100 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 1000 nm
19 fenyloNHC(O) 0 3-(CH2)2morfolin-1-yl H 59% @ 1,0 mM
61 4-Br-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 64% @ 0,05 mM
101 3-Br-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 54% @ 0,1 mM
102 4-Cl-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 61% @ 0,1 mM
103 3-CFa-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 52% @ 0,1 mM
104 4-CFa-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 29% @ 0,1 mM
105 4-I-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 59% @ 0,1 mM
106 3,5-diF2-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 78% @ 0,1 mM
62 3,4-diF2-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 50 nM
1407 4(fenylo)fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 58% @ 1,0 mM
PL 194 805 B1 cd. tabeli A
1 2 3 4 5 6
108 tiofen-2-ylo-C(0) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 58% @ 1,0 mM
11 fenyloNH-C(S) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 45% @ 0,1 mM
109 4-NC-fenylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 98 nM
110 4-t-butylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 19% @ 1,0 mM
111 pirydyn-4-ylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 51% @ 1,0 mM
63 3-F-fenylo-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 37 nM
112 3-Br-fenylo-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 51% @ 1,0 mM
38 4-Br-fenylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 6-Cl 59% @ 1,0 mM
113 3-F-fenylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 6-Cl 59% @ 1,0 mM
114 3,4-diF-fenylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl 6-Cl 52% @ 100 mM
115 2-Br-tiofen-1-ylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 65% @ 1,0 mM
116 4-NO2-fenylo-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 69% @ 0,1 mM
117 difenylo-CH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 42% @ 1,0 mM
118 fenylo-O-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 51% @ 1,0 mM
119 cykloheksylo-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 56% @ 1,0 mM
Związek R1 n R2 IC50 /%Inhib.
120 4-F-fenylo-NH-C(O) 0 3-chlorobenzyl 10 nM
121 4-F-fenylo-C(O) 0 3-chlorobenzyl 30 nM
65 4-F-fenylo-C(O) 0 4-MeO-benzyl 56 nM
66 fenylo-C(O) 0 4-MeO-benzyl 56 nM
122 1,3-benzodioksol-5-ilo-C(O) 0 benzyl 77% @ 1,0 mM
123 fenylo-NH-C(O) 0 (CH3)2CH- 51% @ 1,0 mM
124 nafty-1-ilo-C(O) 0 benzyl 40% @ 0, 1 mM
125 4-F-fenylo-C(O) 0 4-F-benzyl 43% @ 0,04 mM
126 3-F-fenylo-C(O) 0 4-F-benzyl 44% @ 0,04 mM
67 fenylo-NH-C(O) 0 4-F-benzyl 34% @ 0,25 mM
127 fenylo-NH-C(O) 0 fenyl 33% @0,1 mM
128 4-F-fenylo-C(O) 0 fenyl 43% @ 0,1 mM
68 fenylo-NH-C(O) 0 3-chlorobenzyl 70% @ 0,1 mM
129 4-br-fenylo-C(O) 0 3-chlorobenzyl 70% @ 0,1 mM
130 3,4-diF-fenylo-C(O) 0 3-chlorobenzyl 78% @ 0,1 mM
PL 194 805 B1
T a b e l a C
Związek R1 R2 R3 R5 IC50 %Inh.
131 H benzyl CFaC(O) 3-O(CH2)2morfolin-1 -yl 25% @ 10 mM
132 fenylo-C(O) benzyl CFaC(O) 3-O(CH2)2morfolin-1 -yl 0,73 nM
15 fenylo-NHC(O) benzyl CHaC(O) 3-O(CH2)2morfolin-1 -yl 40% @ 1,0 mM
133 4-F-fenylo-C(O) benzyl CHaC(O) 3-O(CH2)2morfolin-1 -yl 51% @ 1,0 mM
134 fenylo-NHC(O) benzyl CFaC(O) 3-O(CH2)2morfolin-1 -yl 69% @ 1,0 mM
135 (CH2)2NEt2 (CHa)CH CClaC(O 3-O(CH2)2N(CHa)2 1,6 nM
T a b e l a D
Związek R1 ICW% Inhibicji
136 fenylo-NH-C(O) 57% @ 1,0 mM
137 4-Br-fenylo-C(O) 50% @ 1,0 mM
Wybrane związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku przebadane zostały pod kątem ich zdolności do hamowania indukowanych motyliną oraz erytromycyną skurczy mięśnia gładkiego dwunastnicy królika. Króliki poddano 24-48 godzinnemu poszczeniu, a następnie eutanazji. Wykonano nacięcie wentralnej linii pośredniej w przybliżeniu 7,5 cm powyżej pępka, odsłaniając górną część jamy otrzewnej. Prędko usunięto pierwsze 8 cm dwunastnicy, począwszy od zastawki odźwiernika, po czym umieszczono je w roztworze Krebsa zawierającym NaCl (120 mM), KCl ((4,7 mM), MgSO4 * 7H2O (1,2 mM), CaCl2 * 2H2O (2,4 mM), KH2PO4 (1 mM), D-glukozę (10 mM) oraz NaHCOa (24 mM). Światło przewodu dwunastnicy przemyto roztworem Krebsa, po czym usunięto nadmiar tkanki. Tkankę tę przecięto wzdłuż, rozłożono warstwą mięśnia podłużnego do góry, a następnie oddzielono mięsień podłużny od mięśnia okrężnego i pocięto na odcinki 3x30 mm. Na środku każdego odcinka położono wstępnie związaną podwiązkę jedwabną 4-0 z pętelką, po czym odcinek ten zawinięto za pętelkę, tak żeby miał połowę swej pierwotnej długości. Odcinki tkanki zamontowano w łaźni do tkanek o pojemności 10 mL (Radnotti Glass technology, Inc. Monrovia, CA) zawierającej roztwór Krebsa nasycony 95% O2 oraz 5% CO2 w temperaturze 37°C. Tkanki podłączono do przetwornika siły i przesunięcia (FT03, Grass Instruments, Quincy, MA), po czym powoli zwiększono naprężenie spoczynkowe do 1 g.
PL 194 805 B1
Tkanki te pozostawiono na 60-90 minut, z 2-3 cyklami przemywania, do osiągnięcia równowagi. Tkanki zostały zrównoważone dwoma skurczami wstępnymi, zaindukowanymi takim stężeniem acetylocholiny (1x10'4 M), które wytworzyło największy skurcz (0,1 mM), przy czym największy skurcz uznano za 100% skurczu tej tkanki. Linia podstawowa oraz poziomy reakcji wyrażone są w gramach utworzonego naprężenia oraz w ułamku procentowym w stosunku do reakcji na acetylocholinę. Badane związki roztworzone były w DMSO (2mM/100% DMSO) i podane do wypreparowanych odcinków tkanki od 5 do 15 minut przed podaniem motyliny świńskiej. Po podaniu motyliny naprężenie mierzone jest w sposób ciągły przez 15 minut, przy czym rejestrowana jest najwyższa wartość naprężenia. Procentowy ułamek skurczu mierzony był dla czterech coraz wyższych stężeń, tak aby oznaczyć odpowiednią wartość IC50.
Tabela A
RWJ/Zw. R1 n R5 Re IC50 %Inh
8 fenyloNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 280 nM **
9 fenyloNH-C(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 890 nM ***
50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 98% @ 20 mM
51 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2NEt2 H 74% @5 mM
52 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2piperydyn-1-yl H 70% @10 mM
53 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 3,93 mM
54 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2piperydyn-1-yl H 24% @ 5 mM
55 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2)2pirolidyn-1-yl H 43% @ 2 mM
56 H 0 4-S(CH2)2NMe2 H 24% @ 2 mM
57 (CH2)2-morfolin-1-yl 1 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 1,06 mM
58 H 0 4-S(CH2)2NEt2 H 24% @ 2 mM
10 fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 393 nM
59 4-F-fenylC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 54% @ 3 mM
60 4-CH3O-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 49% @10 mM
7 fenyloNHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 287 nM
61 4-Br-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 63% @ 1 mM
62 3,4-diF2-fenyloC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 65% @ 1 mM
63 3-F-fenylo-NHC(O) 0 3-O(CH2)2morfolin-1-yl H 63,8% @ 1 mM
PL 194 805 B1
Tabela B
Związek R1 n R2 IC50 /%Inhib.
65 4-F-fenylo-C(O) 0 4-MeO-benzyl 72% @ 1,0 μΜ
66 fenylo-C(O) 0 4-MeO-benzyl 58% @ 1,0 mM
67 fenylo-NH-C(O) 0 4-F-benzyl 25,7% @ 1,0 mM
68 fenylo-NH-C(O) 0 3-chlorobenzyl 51% @ 1,0 mM
Jakkolwiek wszystkie zastrzeżone związki są użyteczne jako modulatory receptora motyliny, niektóre z nich są bardziej aktywne od innych. Związki te są szczególnie korzystne.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki, w których:
R1 oznacza grupę fenyloaminokarbonylową, grupę fenylokarbonylową, podstawioną grupę fenyloaminokarbonylową, podstawioną grupę fenylokarbonylową oraz atom wodoru;
R2 oznacza grupę fenylo-C1-5alkilową;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę trifluorometyloacetylową;
R5 oznacza grupę O-(CH2)2-morfolin-1-ylową;
Re oznacza atom wodoru; liczba n wynosi 0; zaś liczba m wynosi 1.
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku, jeden związek lub jego sól, lub też większa ich liczba, jest dokładnie wymieszany z nośnikiem farmaceutycznym, zgodnie z konwencjonalnymi technikami wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, który to nośnik może przybrać rozliczne formy w zależności od postaci preparatu do podawania, np. doustnego czy pozajelitowego. Przy wytwarzaniu kompozycji do podawania doustnego zastosować można każde z typowych mediów farmaceutycznych. Tak więc w przypadku ciekłych preparatów do podawania doustnego, takich jak na przykład zawiesiny, eliksiry czy roztwory, stosowne nośniki i dodatki obejmują: wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, środki konserwujące, środki barwiące i tym podobne; w przypadku stałych preparatów do podawania doustnego, takich jak na przykład proszki, kapsułki czy tabletki, stosowne nośniki i dodatki obejmują: skrobie, cukry, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarne, środki wiążące, środki dezintegrujące i tym podobne. Z powodu łatwości ich podawania najkorzystniejszą formę dawkowania doustnego stanowią tabletki i kapsułki, w którym to przypadku w sposób oczywisty stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Jeżeli jest to pożądane, tabletki można powlec cukrem lub też można je powlec dojelitowo przy użyciu standardowych technik. Nośniki używane do podawania pozajelitowego obejmują zazwyczaj sterylną wodę, choć również dodane mogą być i inne środki, na przykład dla celów takich jak polepszenie rozpuszczalności czy też dla celów konserwujących. Można również wytwarzać zawiesiny przeznaczone do wstrzykiwania, w którym to przypadku użyć można odpowiednie ciekłe nośniki, środki podtrzymujące zawiesinę i im podobne. Choć mogą być również stosowane inne dawki jednostkowe, przedstawione w niniejszym opisie kompozycje farmaceutyczne korzystnie zawierać będą od około 5 do około 500 mg składnika czynnego na dawkę jednostkową, np. tabletkę, kapsułkę, proszek, zastrzyk, łyżeczkę do herbaty i tym podobne.
Dla celów leczniczych, przy leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego u ssaków, związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być podawane doustnie w ilości wynoszącej od około 0,5 do około 100 mg/kg, od 1 do 2 razy dziennie. Dodatkowo, związki te mogą być podawane
PL 194 805 B1 przez wstrzyknięcie, w ilości od 0,1 do 10 mg/kg dziennie. Określenie optymalnej dawki dla każdej poszczególnej sytuacji leży w możliwościach lekarza prowadzącego.
Następujące przykłady załączone zostały w celu zilustrowania niniejszego wynalazku. Przykłady te nie ograniczają tego wynalazku. Mają one jedynie ilustrować oraz sugerować sposoby wykonania niniejszego wynalazku. Jakkolwiek istnieją również inne sposoby wykonania niniejszego wynalazku, to sposoby przedstawione poniżej uważane są za pozostające w zakresie niniejszego wynalazku.
Przykłady
P rzy kła (
O
Ą
Związek 1
Roztwór 3-etoksy-2-cykloheksen-1-onu (125 g, 0,89 mola) w eterze (500 mL) dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze N2 do 2M roztworu chlorku magnezowobenzylowego (800 mL), po czym mieszaninę tę mieszano przez 6 godzin. Tak uzyskaną mieszaninę przelano do 30% roztworu kwasu siarkowego i mieszano przez 5 godzin. Uzyskaną warstwę organiczną oddzielono, zaś warstwę wodną wyekstrahowano kilkoma porcjami eteru. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 1 (161 g) w postaci bezbarwnej, oleistej cieczy. NMR (CDCb): 3,45 (s, 2H, protony benzylowe), 5,83 (bs, 1H, proton olefinowy), 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne).
Przykład 2
Związek 2
Roztwór związku o wzorze 1 (161 g, 0,87 mola) w eterze (700 mL) dodano powoli do zawiesiny LAH (33 g, 0,87 mola) w eterze (100 mL), w temperaturze 0°C oraz w atmosferze azotu. Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, po czym ją schłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano roztwór K2CO3, w celu związania nadmiaru LAC, zaś tak uzyskaną mieszaninę przesączono na Celicie i odmyto kilkoma porcjami eteru. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 2 (150 g) w postaci bezbarwnej, oleistej cieczy. NMR (CDCb): 3,23 (s, 2H, protony benzylowe), 4,20 (bs, 1H, CHOH), 5,52 (bs, 1H, proton olefinowy), 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne).
Przykład 3
Roztwór związku o wzorze 2 (132 g, 0,7 mola) w eterze (500 mL) dodano do zawiesiny odmytego w heksanie 60% NaH (27 g, 0,7 mola) w eterze (500 mL), w temperaturze 0°C oraz w atmosferze azotu, a uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano powoli trichloroacetonitryl (115 g, 0,8 mola), zaś tak uzyskanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej mieszając ją przez całą noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie zaś dodano heksan (1 L), a mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C. Dodano metanol (150 mL)
PL 194 805 B1 a uzyskane ciało stałe odsączono na Celicie. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt pośredni (215 g). Ten produkt pośredni roztworzono w ksylenie (1 L), po czym przez 3 godziny ogrzewano go w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu oraz w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś eter (3 L) oraz stały osad przesączono uzyskując związek o wzorze 3 (106 g) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia wynoszącej 105-106°C. NMR (CDCh): 3,20 (Abq, J=8Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, protony olefinowe), 6,28 (bs, 1H, NH) oraz 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne).
P r zykła d 4
Roztwór związku o wzorze 3 (35 g, miliol) w chlorku metylenu (500 mL) tak długo traktowano ozonem w temperaturze wynoszącej -78°C, aż roztwór ten przybrał barwę błękitną. Nadmiar ozonu usunięto w strumieniu azotu, po czym dodano siarczek dimetylu (5 mL), zaś uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie dodano TsOH-H2O i tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość roztworzono w chlorku metylenu i potraktowano heksanem. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez dwie godziny a wytrącony osad stały odsączono. Osad ten przemyto heksanem i suszono przez całą noc pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek o wzorze 4 (21,8 g) w postaci mieszaniny racemicznej o temperaturze topnienia wynoszącej 162°C. NMR (CDCh): 3,20 (Abq, J=8Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,05 (s, 1H, proton olefinowy), 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne) oraz 9,91 (s, 1H, CHO).
Przykład 5
Związek 5
PL 194 805 B1
Mieszaninę 3-hydroksyaniliny (20,1 g, 190 milimoli), K2CO3 (38 g) oraz EtOH (300 mL) przez 6 godzin mieszano w temperaturze 60°C i w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę tę schłodzono do temperatury pokojowej i dodano do niej 2-chloroetylomorfolinę (16 g, milimol). Tak uzyskaną mieszaninę przez 7 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, następnie zaś schłodzono do temperatury pokojowej, odsączono, przesącz zaś zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ MeOH/octan etylu i uzyskując związek o wzorze 5 w postaci oleistej cieczy barwy brązowej (22,5 g).
Przykład 6
Do roztworu związku o wzorze 4 (7,3 g, 21,0 mmoli), związku o wzorze 5 (6,2 g, 27,9 mmoli) oraz kwasu octowego (5,5 mL) w metanolu (300 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano NaCNBH4 (1,0 g), i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zaś rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N roztworem NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zaś oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ octan etylu/heksan o stosunku 9:1 i uzyskując związek o wzorze 6 (10,3 g) w postaci oleistej cieczy barwy brązowej. NMR(CDCh): 3,20 (Abq, J=8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H, proton olefinowy), 6,61 (bs,
PL 194 805 B1
1H, NH). Tę mieszaninę racemiczną rozdzielono na związki o wzorach 6a oraz 6b za pomocą chromatografii HPLC przy użyciu chiralnej kolumny (CHIRALCEL®OD™) oraz izopropanolu z heksanem (1:1) jako eluenta. Sól szczawiowa mieszaniny racemicznej 6 posiada temperaturę topnienia wynoszącą
90-92°C. MS (MH+=552).
P r z y k ł a d 7
3-Benzylo-3-trichloroacetyloamino-1-(N-fenyloaminokarbonylo)-N-[(3-(2-morfolinoetoksy)fenylo)-amino]-metylocyklopenten
Do roztworu związku o wzorze 6 (10,1 g) oraz trietyloaminy (0,1 mL) w chlorku metylenu (300 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izocyjanian fenylu (7,8 g, mmol). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z heksanem (95:5) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz (12,5 g). NMR(CDCh): 3,17 (Abq, J=8 Hz, 2H), 3,37 (m, 4H, CH2NCH2), 44,08 (t, 2H, OCH2), 5,92 (m, 2H, protony olefinowe), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne).
Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy 1N HCl w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 7 (12,2) w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia wynoszącej 70-73°C. MS 657 (MH+).
P r z y k ł a d 8
3-Benzylo-3-trichlorOacetyloamino-1-(N-fenyloaminokarbonylo)-N-[(3-(2-morfolinoetoksy)fenylo)amino]-metylocyklopenten
Do roztworu związku o wzorze 6b (15 mg) oraz trietyloaminy (1 kropla) w chlorku metylenu (5 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izocyjanian fenylu (16 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii TLC na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z heksanem (95:5) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy kwasem szczawiowym (lub HCl) w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 8 (15 mg) w postaci ciała stałego o temperaturze topmema wynoszącej 92-94°C. MS (MH+=671).
P r z y k ł a d 9
3-Benzylo-3-trichloroacetyloamino-1-(N-fenyloaminokarbonylo)-N-[(3-(2-morfollnoetoksy)fenylo)-amino]-metylocyklopenten
PL 194 805 B1
Do roztworu związku o wzorze 6a (14 mg) oraz trietyloaminy (1 kropla) w chlorku metylenu (5 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izocyjanian fenylu (14 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii TLC na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z heksanem (95:5) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy kwasem szczawiowym w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 8 (14 mg) w postaci ciała stałego.
P r z y k ł a d 10
3-Benzylo-3-trichloroacetyloamino-1-(N-fenylokarbonylo)-N-[(3-(2-morfollnoetoksy)fenylo)amino]-metylocyklopenten
HŃ XCOCC13
Związek 10
Do roztworu związku o wzorze 6 (55 mg) oraz trietyloaminy (0,3 mL) w chlorku metylenu (30 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek benzylu (31 mg) a uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz barwy jasno brązowej (53 mg). Tę oleistą ciecz potraktowano kwasem szczawiowym w eterze uzyskując związek tytułowy w postaci proszku (47 mg) o temperaturze topnienia wynoszącej 79-81 °C. MS (MH+=656).
P r z y k ł a d 11
3-Benzylo-3-trichloroacetyloamino-1-(N-fenyloaminosulfonylo)-N-[(3-(2-morfolinoetoksy)fenylo)amino]-metylocyklopenten
Do roztworu związku o wzorze 6 (30 mg) oraz trietyloaminy (1 kropla) w chlorku metylenu (5 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izotiocyjanian fenylu (15 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii
PL 194 805 B1 cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z heksanem (95:5) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy 1N HCl w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 11 (33 mg) w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia wynoszącej 105-108°C. MS (MH+=687).
Przykład 11a
Mieszaninę związku o wzorze 3 (3,5 g), wodorotlenku barowego (4 g) oraz EtOH (100 mL) przez całą noc ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie mieszaninę tę schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu układu 1% trietyloamina/octan etylu jako eluenta, uzyskując związek o wzorze 11 w postaci oleistej cieczy barwy jasno żółtej (1,1 g). NMR 2,72 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 5,54 (bd, J=9Hz, 1H, proton olefinowy w pozycji 2), 5,63 (dt, 1H, drugi proton olefinowy), 7,23 (m, 5H, protony aromatyczne).
Przykład 12
Mieszaninę związku o wzorze 9 (powinno być 11) (350 mg), trietyloaminy (200 mg), bezwodnika octowego (200 mg) oraz chlorku metylenu (50 mL) przez 3 godziny mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę tę rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 mL) i przelano do 1N NaOH (50 mL) o temperaturze lodu. Warstwę organiczną oddzielono i osuszono, zaś rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek o wzorze 12 w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej. NMR(CDCh) 1,94 (s, 3H, acetyl), 3,10 (Abq, J=8Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, protony olefinowe), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne).
Przykład 13
Roztwór związku o wzorze 12 (376 mg) w chlorku metylenu (100 mL) tak długo traktowano ozonem w temperaturze wynoszącej -78°C, aż roztwór ten przybrał barwę błękitną. Nadmiar ozonu usunięto w strumieniu azotu, po czym dodano siarczek dimetylu (0,5 g), zaś uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie dodano TsOH-H2O i tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 dni. Mieszaninę przelano do 1N NaOH (50 mL) o temperaturze lodu, zaś uzyskaną warstwę organiczną oddzielono i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu z heksanem (1:5) i uzyskując związek o wzorze 13 (273 g) w postaci oleistej cieczy. NMR (CDCh): 1,96 (s, 3H, acetyl), 3,20 (Abq,
PL 194 805 B1
J=8Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,03 (s, 1H, proton olefinowy), 7,22 (m, 5H, protony aromatyczne) oraz
9,85 (s, 1H, CHO).
Przykład 14
Do roztworu związku o wzorze 13 (273 mg), związku o wzorze 5 (297 mg) oraz kwasu octowego (0,5 mL) w metanolu (50 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano NaCNBH4 (150 mg), i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zaś rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N roztworem NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zaś oczyszczono przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ octan etylu/MoOH/trietyloamina o stosunku 100:1:0,5 i uzyskując związek o wzorze 14 (303 mg) w postaci oleistej cieczy barwy jasnobrązowej. NMR 1,88 (s, 3H, acetyl), 3,13 (Abq, J=8 Hz, 2H, protony benzylowe), 4,10 (t, J=6Hz, 2H, protony fenoksy-metylenowe), 5,62 (bs, 1H, proton olefinowy).
P r z y k ł a d 15
3-Benzylo-3-acetyloamino-1-(N-fenyloaminokarbonylo)-N-[(3-(2-morfolinoetoksy)fenylo)amino]metylocyklopenten
Związek 15
Do roztworu związku o wzorze 14 (25 mg) oraz trietyloaminy (1 kropla) w chlorku metylenu (5 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izocyjanian fenylu (14 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z heksanem (95:5) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy kwasem szczawiowym w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 15 (3 mg) w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia wynoszącej 85-89°C. MS (MH+=569).
P r z y k ł a d 16
Wytworzenie związku o wzorze 16
Do roztworu kwasu 3-(3-aminofenylo)propionowego (1,5 g) w THF (15 mL), w temperaturze 0°C oraz w atmosferze azotu, dodano 1N roztwór BH3/THF (20 mL). Tak uzyskaną mieszaninę odstawiono
PL 194 805 B1 do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez całą noc. Ostrożnie dodano 2N NaOH, uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano chlorkiem metylenu (200 ml), a warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek o wzorze 16 w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej (1,1 g). NMR(CDCI8): 3,71 (t, J=6Hz, 2H, CH2OH), 6,727,13 (m, 4H, protony aromatyczne).
Związek 17
Do roztworu związku, o wzorze 4 (150 mg), związku o wzorze 16 (100 mg) oraz kwasu octowego (10 kropli) w metanolu (25 mL), w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodano NaCNBH4 (30 mg), po czym go mieszano przez 30 minut. Większą część metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ octan etylu/heksan (1:1) i uzyskując związek o wzorze 17 (201 g) w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej. NMR(CDCh): 3,16 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,72 (t, J=6Hz, 2H, CH2OH), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,50-7,25 (m, 9H, protony aromatyczne).
Przykład 18
Do roztworu związku o wzorze 17 (2,01 mg) oraz trietyloaminy (0,2 mL) w chlorku metylenu (50 mL), w temperaturze -5°C i w atmosferze azotu, dodano chlorek mezylu (46 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym dodano MeOH (2 krople), zaś uzyskaną mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i przelano do 1N NaOH (10 mL). Warstwę organiczną oddzielono i osuszono, zaś rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciężką oleistą ciecz barwy brązowej. Ciecz tę roztworzono w THF (10 mL) i morfolinie (50 mg), zaś uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, w warunkach jego powrotu.
Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ octan etylu/trietyloamina (100:0,5) i uzyskując związek o wzorze 18 (85 mg) w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej. NMR(CDCl·)): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,50-7,25 (m, 9H, protony aromatyczne).
P r z y k ł a d 19
3-Benzylo-3-trichloroacetyloamino-1-(N-fenyloaminokarbonylo)-N-[(3-(3-morfollnopropylo)fenylo)amino]-metylocyklopenten
PL 194 805 B1
Do roztworu związku o wzorze 18 (32 mg) oraz trietyloaminy (1 kropla) w chlorku metylenu (5 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izocyjanian fenylu (25 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii TLC na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z heksanem (95:5) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz (41 mg). Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy kwasem szczawiowym w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 19 (40 mg) w postaci ciała stałego o temperaturze tópnienia 85-88°C. MS(MH+=669).
Przykład 20
Mieszaninę 3-aminotiofenolu (1,25 g, 10,0 milimoli), 2-chloroetylomorfoliny (2,3 g, 12,0 milimola) oraz K2CO3 (1,8 g) w THF (150 mL) ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Uzyskaną mieszaninę przesączono i podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę wodną przemyto kilkoma porcjami octanu etylu, zaś połączone warstwy organiczne osuszono za pomocą Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 10% MeOH/octan etylu i uzyskując związek o wzorze 20 (600 mg) w postaci oleistej cieczy. NMR(CDCh): 2,60 (t, J=6Hz, 2H, CH2N), 3,02 (t, J=6Hz, 2H, CH2S), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,44-7,06 (m, 4H, protony aromatyczne).
Przykład 21
xcocci3
Związek 21
Do roztworu związku o wzorze 4 (800 mg), związku o wzorze 20 (600 mg), kwasu octowego (2,0 mL) w metanolu (100 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (300 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/MeOH/trietyloamina o stosunkach (100:2:0,1) uzyskując związek o wzorze 21 (735 mg) w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej. NMR(CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,50-7,25 (m, 9H, protony aromatyczne). mS (mh+=568).
PL 194 805 B1
P r z y k ł a d 22
3-Benzylo-3-trichloroacetyloamino-1-(N-fenyloaminokarbonylo)-N-[(3-(2-morfolinoetylo)fenylo)tio]metylocyklopenten
Do roztworu związku o wzorze 18 (53 mg) oraz trietyloaminy (1 kropla) w chlorku metylenu (30 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkroplono izocyjanian fenylu (38 mg). Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu z trietyloaminą (100:0,2) jako eluenta, uzyskując oleistą ciecz (55 mg). Potraktowanie tak uzyskanej oleistej cieczy kwasem szczawiowym w eterze prowadzi do uzyskania związku tytułowego o wzorze 19 (57 mg) w postaci ciała stałego o temperaturze topniema wynoszącej 88-92°C. MS (MH+=687).
Przykład 23
Do roztworu związku o wzorze 4 (2,0 g), 3-nitroaniliny (1,59 g, 11,5 mmola), kwasu octowego (2,0 mL) w metanolu (100 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (300 mg) a utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/heksan o stosunku (1:1) uzyskując związek o wzorze 23 (2 g) w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej. NMR(CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,85 (d, J=6Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,80-7,44 (m, 9H, protony aromatyczne).
Przykład 24
Do roztworu związku o wzorze 23 (350 mg, 0,89 milimola) oraz trimetyloaminy (1,3 mg) w chlorku metylenu (30 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek benzylu
PL 194 805 B1 (125 mg, 0,89 mmola) a utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/heksan o stosunku (1:4) uzyskując związek o wzorze 24 w postaci oleistej cieczy barwy jasnobrązowej (350 mg). NMR(CDCl3): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 4,65 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,08-8,01 (m, 14H, protony aromatyczne).
Przykład 25
Mieszaninę związku o wzorze 24 (350 mg, 0,61 milimola) oraz kwasu octowego (2 krople) w EtOH (20 mL) uwadarniano przez 8 godzin pod ciśnieniem 50 psi i w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę przesączono na Celicie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu (300 mL), przemyto wodą i osuszono, zaś rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, octanu etylu uzyskując związek o wzorze 25 (200 mg) w postaci oleistej cieczy. NMR (CDCb): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 4,58 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,28-7,41 (m, 14H, protony aromatyczne).
Przykład 26
Roztwór związku o wzorze 25 (160 mg, 0,3 mmola), chloroetylomorfoliny (82 mg, 0,44 mmola) oraz DBU (101 mg) w 2-propanolu przez 2 dni ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu, następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Związek bis-alkilowany (84 mg) wypłukano mieszaniną octanu etylu z MeOH o stosunku 95:5. Związek ten
PL 194 805 B1 potraktowano kwasem szczawiowym w eterze uzyskując związek o wzorze 23a (70 mg) w postaci ciała stółego o tóm^eratórze topiNerna 86-92°C. MS (MH+=655)
Kontynuowanie wymywania układem rozpuszczalników chlorek metylenu:MeOH:trietyloamina (85:10:5) pozwoliło uzyskać produkt monoalkilowany o wzorze 23b, który przy użyciu kwasu szczawiowego z eterem został przekształcony w sól szczawiową (40 mg). Temperatura topnienia 88-96°C. MS (MH+=768)
Przykład 27
Związek 27
Do roztworu 4-chlorobenzaldehydu (308 mg, 2,2 mmola), 3-aminofenolu (200 mg, 1,83 mmola) oraz kwasu octowego (1,0 mL) w metanolu (100 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (146 mg) a utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta octanu etylu uzyskując związek o wzorze 27 (230 mg) w postaci oleistej cieczy barwy jasnożółtej. NMR(CDCh): 4,26 (s, 2H, protony benzylowe), 6,10-7,24 (m, 8H, protony
Do roztworu związku o wzorze 4 (259 mg), związku o wzorze 27 (230 mg) oraz kwasu octowego (1,0 mL) w metanolu (50 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (60 mg) a utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym uzyskując związek o wzorze 28 (100 mg) w postaci oleistej cieczy. NMR (CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 4,00 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 4,42 (s, 2H, protony 4-chlorobenzylowe), 5,42 (s, 1H, proton olefinowy), 6,21-7,25 (m, 13H, protony aromatyczne).
PL 194 805 B1
Przykład 29
Roztwór związku o wzorze 28 (100 mg, 0,18 mmola), chloroetylomorfoliny (100 mg, 0,6 mmola) oraz DBU (115 mg) w 2-propanolu przez 2 dni ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników octan etylu/heksan o stosunku 1:1, uzyskując oleistą ciecz (95 mg). Potraktowanie tej cieczy kwasem szczawiowym w eterze pozwoliło uzyskać związek o wzorze 29 w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 134-136°C. MS (MH+=676)
Przykład 30
Do roztworu związku o wzorze 4 (150 mg, 0,43 mmola), 3-hydroksybenzyloaminy (104,8 mg, 0,87 mmola) oraz kwasu octowego (1,0 mL) w metanolu (50 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (35,3 mg) a utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym uzyskując związek o wzorze 30 (160 mg) w postaci oleistej cieczy. NMR(CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,38 (s, 2H, protony 3-hydroksybenzylowe), 3,72 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,68-7,25 (m, 9H, protony aromatyczne).
Przykład 31
PL 194 805 B1
Do roztworu związku o wzorze 30 (150 mg, 0,33 mmola) i trietyloaminy (1,0 mL) w chlorku metylenu (20 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek benzylu (69 mg, 0,5 mmola) i mieszano przez 16 godzin. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heksan o stosunku 1:4 i uzyskując związek o wzorze 31 w postaci oleistej cieczy barwy jasnobrązowej (220 mg). NMR(CDCl3): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 5,59 oraz 5,62 (oba s, 1H całkowite, proton olefinowy, dwa rotamery), 6,608,15 (m, 14H, protony aromatyczne).
Przykład 32
Roztwór związku o wzorze 31 (220 mg, 0,4 mmola), chloroetylomorfoliny (280 mg, 1,4 mmola) oraz DBU (120 mg) w 2-propanolu (100 ml) przez 16 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników octan etylu/MeOH o stosunku 9:1, uzyskując oleistą ciecz (95 mg). Potraktowanie tej cieczy kwasem szczawiowym w eterze pozwoliło uzyskać związek o wzorze 32 w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 90-95°C. MS (MH+=670)
Przykład 33
Do roztworu związku o wzorze 24 (300 mg) i trietyloaminy (2,0 mL) w chlorku metylenu (30 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek benzylu (280 mg) i mieszano przez 2 godziny. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heksan o stosunku 1:4 i uzyskując związek o wzorze 33 w postaci oleistej cieczy barwy jasnobrązowej (265 mg). NMR (CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,38 (s, 2H, allilowe protony metylenowe), 5,61 (s, 1H, proton olefinowy), 6,60-7,23 (m, 9H, protony aromatymne). MS (MH+=467)
Związek 34
PL 194 805 B1
Roztwór związku o wzorze 33 (265 mg, 0,46 mmola), chloroetylomorfoliny (173 mg, 0,8 mmola) oraz DBU (107 mg) w 2-propanolu (50 ml) przez 16 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników octan etylu/MeOH o stosunku 95:5, uzyskując oleistą ciecz (165 mg). Potraktowanie tej cieczy kwasem szczawiowym w eterze pozwoliło uzyskać związek o wzorze 34 w posted data stetego o tem^ratorze to^erna 126-128°C. MS (MH+=684)
Przykład 35
Roztwór 4-chloro-3-nitrofenolu (2,0 g, 11,53 mmola), chloroetylomorfoliny (2,57 g, 13,8 mmola) oraz K2CO3 (5,0 g) w 2-propanolu (200 ml) przez 16 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek o wzorze 35 w postaci oleistej cieczy. NMR (CDCf): 4,18 (t, J=6Hz, 2H, protony fenoksymetylenowe), 7,07-7,44 (protony aromatyczne).
Przykład 36
Mieszaninę związku o wzorze 35 (500 mg, 1,84 milimola) oraz kwasu octowego (2 krople) w EtOH (20 mL) uwadarniano przez 16 godzin pod ciśnieniem 55 psi oraz w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę przesączono na Celicie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu (300 mL), przemyto wodą i osuszono, zaś rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/metanol (95:5) uzyskując związek o wzorze 36 (200 mg) w postaci oleistej cieczy. NMR(CDCh): 4,06 (t, J=6Hz, 2H, protony fenoksymetylenowe), 6,35-7,10 (protony aromatyczne).
PL 194 805 B1
Przykład 37
Związek 37
Do roztworu związku o wzorze 4 (243 mg, 0,7 mmola), związku o wzorze 36 (200 mg, 0,78 mmola) i kwasu octowego (2,0 mL) w metanolu (75 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (53 mg). Utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/MeOH o stosunku (95:5) uzyskując związek o wzorze 37 (250 mg) w postaci oleistej cieczy. NMR(CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 4,08 (t, J=6Hz, 2H, protony fenoksymetylenowe), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,22-7,30 (m, 9H, protony aromatyczne).
Przykład 38
Do roztworu związku o wzorze 37 (45 mg) i trietyloaminy (1,0 mL) w chlorku metylenu (25 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek 4-bromobenzylu (25 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej stosując jako eluent octan etylu i uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tej cieczy kwasem szczawiowym w eterze daje związek o wzorze 38 (20 mg). MS (MH+=768)
P r z y k ł a d 39
NH ci3cco/
Związek 39
Do roztworu związku o wzorze 4 (1,04 g, 3,0 mmole), 3-hydroksy-4-metoksyaniliny (835 mg, 6,1 mmoli) i kwasu octowego (2,0 mL) w metanolu (100 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (204 mg). Utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin, po czym większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH i osuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/heksan o stosunPL 194 805 B1 ku 1:1 uzyskując związek o wzorze 39 (1,2 g) w postaci oleistej cieczy. NMR (CDCI3): 3,18 (Abq,
J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 4,79 (s, 3H, CH3O), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,12-7,32 (m, 8H, protony aromatyczne).
Przykład 40
Roztwór związku o wzorze 39 (500 mg, 1,06 mmola), chloroetylomorfoliny (394 mg, 2,12 mmola) oraz DBU (490 mg) w 2-propanolu (100 ml) przez 16 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluentu, układu rozpuszczalników octan etylu/MeOH/trietyloamina o stosunku 85:10:5, uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tej cieczy kwasem szczawiowym w eterze daje związek o wzorze 40 w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 92-95°C. MS (MH+=695)
Przykład 41
Do roztworu związku o wzorze 40 (120 mg, 0,26 mmola), oraz trietyloaminy (1,0 mL) w chlorku metylenu (400 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek benzylu (43 mg, 0,3 mmola). Utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin, po czym ją przelano do 1N NaOH i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne połączono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/heksan o stosunku 1:1 uzyskując związek o wzorze 41 w postaci oleistej cieczy (100 mg). NMR(CDCh): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,81 (s, 3H, CH3O), 4,60 (d, J=8Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,60-7,38 (m, 13H, protony aromatyczne).
PL 194 805 B1
Przykład 42
Roztwór związku o wzorze 41 (100 mg, 0,17 mmola), chloroetylomorfoliny (64,7 mg, 0,35 mmola) oraz DBU (300 mg) w 2-propanolu (50 mL) przez 16 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano 0,5 N NaOH (100 mL), a tak uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/MeOH (9:1) uzyskując oleistą ciecz. Potraktowanie tej cieczy kwasem szczawiowym w eterze pozwala uzyskać tytułowy związek o wzorze 42 (81 mg) w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 85-91 °C. MS (MH+=686)
Przykład 44
Do roztworu związku o wzorze 4 (510 mg, 1,6 mmola), 3-aminofenolu (515 mg, 4,9 mmola) i kwasu octowego (1,0 mL) w metanolu (200 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano w trzech porcjach NaCNBH4 (250 mg). Utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym większość metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N NaOH, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/heksan o stosunku 1:2 uzyskując związek o wzorze 42 (385 mg) w postaci oleistej cieczy barwy bladożółtej. NMR (CDCb): 3,18 (Abq, J=8Hz, 2H, protony benzylowe), 3,80 (Abq, J=8Hz, 2H, CH2N), 4,79 (s, 3H, CH3O), 5,62 (s, 1H, proton olefinowy), 6,21-7,25 (m, 9H, protony aromatyczne).
Przykład 43
Mieszaninę związku o wzorze 42 (251 mg), K2CO3 (1,1 g) i bromooctanu etylu (200 mg) w THF ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze 50°C. Tak uzyskaną mieszaninę przesączono na Celicie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu, jako eluenta, układu rozpuszczalników octan etylu/heksan (1:3) uzyskując związek o wzorze 43 w postaci oleistej cieczy barwy bladożółtej. Potraktowanie tej
PL 194 805 B1 cieczy stężonym HCl w obecności MeOH daje związek o wzorze 43 w postaci białej piany (89 mg):
temperatura tawerna 64-66°C. MS (MH+=525)
Przykład 45
Związek 45
Roztwór związku o wzorze 43a (59 mg), 1N NaOH (1 mL) w MeOH (5 mL) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Większość MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość rozcieńczono wodą (10 mL). Tak uzyskaną mieszaninę zakwaszono do wartości pH wynoszącej 4 za pomocą 0,1N HCl, po czym ją wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek o wzorze 45 w postaci proszku barwy jasnobrązowej (35 mg) o temperaturze topnienia 70-73°C. MS (MH+=497)
Przykład 46
Do roztworu związku o wzorze 43a (45 mg) oraz trietyloaminy (0,1 mL) w chlorku metylenu (30 mL) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano chlorek benzylu (31 mg) i mieszano przez 5 godzin. Tak uzyskaną mieszaninę przelano do 1N NaOH, po czym ją ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zaś oczyszczono przy użyciu, jako eluenta, układu octan etylu/heksan (3:5) uzyskując związek o wzorze 46 w postaci oleistej deczy barwy bladożółtej (100 mg). MS (MH+=629).

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna cyklopentenu jako związek o wzorze ogólnym I, w którym:
    R1 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-5alkilową, podstawioną grupę C1-5alkilową (w której podstawniki stanowią jeden lub więcej atomów chlorowca), grupę aminoC1-5alkilową, grupęC1-5-alkiloaminoC1-5alkilową, grupę diC1-5-alkiloaminoC1-5alkilową, grupę RaRbNC1-5alkilową (w której Ra Rb są niezależnie wybrane z grupy zawierającej atom wodoru lub grupę C1-5alkilową, lub też wzięte razem tworzą morfolinę, piperazynę, piperydynę lub też N-podstawioną piperydynę, w której podstawnikiem na atomie azotu jest grupa C1-5alkilowa, lub też grupa fenylo36
    PL 194 805 B1
    Ci_5alkilowa), grupa C1.5-alkilokarbonylowa, grupa C1.5-alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylowa, grupa Ci-g-alkiloaminokarbonylowa, grupa C3-g-cykloalkiloaminokarbonylowa, grupa pirydynylokarbonylowa, podstawiona grupa pirydynylokarbonylowa (w której podstawniki na pirydynylu wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca lub grup C1-5alkilowych), grupa tiofenylokarbonylowa, podstawiona grupa tiofenylokarbonylowa (w której podstawniki na tiofenie wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca lub grup C1-5alkilowych), grupa fenylowa, grupa fenyloalkilowa C1.5, grupa fenoksykarbonylowa, grupa fenylokarbonylowa, grupa difenylometylokarbonylowa, grupa fenyloaminokarbonylowa, grupa fenylotiokarbonylowa, grupa fenyloaminotiokarbonylowa, podstawiona grupa fenylowa, podstawiona grupa C1-5fenyloalkilowa, podstawiona grupa fenoksykarbonylowa, podstawiona grupa fenylokarbonylowa, podstawiona grupa difenylometylokarbonylowa, podstawiona grupa fenyloaminokarbonylowa, podstawiona grupa fenylotiokarbonylowa, podstawiona grupa fenyloaminotiokarbonylowa (w których podstawniki na fenylu wybrane są z grupy zawierającej jeden lub też większą liczbę atomów chlorowca, grup alkilowych C1.5, grup trichlorowcometylowych, grup C1-5alkoksylowych, grupę aminową, grupę nitrylową, grupę nitrową, grupy C1-5aliloaminowe, grupy C1-5dialiloaminowe, jeżeli zaś podstawników jest więcej niż jeden, to mogą one wspólnie z pierścieniem fenylowym tworzyć 7-10 członowy sprzężony bicykliczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, lub też mogą one tworzyć 7-10 członowy sprzężony bicykliczny pierścień aromatyczny;
    R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-5alkilową, grupę C1-5alkoksylową, grupę fenylową, podstawioną grupę fenylową (w której podstawnik wybrany jest z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca oraz grup C1-5alkilowych), grupę fenyloC1-5alkilową, podstawioną grupę fenyloC1-5 alkilową (w której podstawnik wybrany jest z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowca, grup C1-5alkilowych, grup C1-5alkoksylowych, grup chlorowco C1-5alkilowych oraz grup di-C1-5alkiloaminowych);
    R3 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-5alkilokarbonylową, podstawioną grupę C1.5 alkilokarbonylową (w której podstawniki grupy alkilowej wybrane są spośród jednego lub większej liczby atomów chlorowców), grupę fenylokarbonylową, podstawioną grupę fenylokarbonylową (w której podstawniki na grupie fenylowej wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowców, grup C1-5alkilowych, grup C1-5alkoksylowych, grupę aminową, grupy C1.5alkiloaminowe oraz grupy diC1-5-alkiloaminowe);
    R4 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-5alkilokarbonylową, podstawioną grupę C1-5alkilokarbonylową (w której podstawniki na grupie alkilowej wybrane są spośród jednego lub większej liczby atomów chlorowców), grupę fenylokarbonylową, podstawioną grupę fenylokarbonylową (w której podstawniki na grupie fenylowej wybrane są z grupy zawierającej jeden lub większą liczbę atomów chlorowców, grup C1-5alkilowych, grup C1-5alkoksylowych, grupę aminową, grupy C1.5alkiloaminowe oraz grupy diC1-5-alkiloaminowe);
    n oznacza liczbę od 0 do 3; m oznacza liczbę od 1 do 5;
    R5 oznacza grupę X-(CH2)q-(A\ w której: q oznacza liczbę od 0 do 2; t oznacza liczbę od 0 lub 1;
    X oznacza atom tlenu, grupę CH2, atom siarki lub grupę NRC, w której Rc oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, grupę morfolinoC1-5alkilową, grupę piperydynylo C^alkilową, grupę N-fenylometylopiperydynyloC1-5 alkilową, lub grupę piperazynyloC^alkilową, z tym zastrzeżeniem, że jeżeli liczby q oraz t wynoszą 0 to wówczas X oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową,
    A oznacza grupę C1-5-alkoksykarbonylową, fenylokarbonylową lub grupę R7R8N-, gdzie rodnik R7 jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej atom wodoru, grupy C^alkilowe, grupy C3^cykloalkilowe, lub też rodnik R7 razem z rodnikiem R8 tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny o jednym lub większej liczbie heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy tlenu, azotu lub siarki lub też ich N-tlenki; zaś rodnik R8 jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej atom wodoru, grupy C^alkilowe, grupy C3-9cykloalkilowe, lub też rodnik R8 razem z rodnikiem R7 tworzą 5- lub 6członowy pierścień heterocykliczny o jednym lub większej liczbie heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy tlenu, azotu lub siarki lub też ich N-tlenki;
    PL 194 805 B1
    R6 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.5alkoksylową, grupę C1_5-alkiloaminową lub grupę di-C1_5-alkiloaminową;
    lub też jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
    R1 wybrany jest z grupy obejmującej grupę fenyloaminokarbonylową, grupę fenylokarbonylową, podstawioną grupę fenyloaminokarbonylową, podstawioną grupę fenylokarbonylową oraz atom wodoru;
    R2 oznacza grupę fenylo-C1-5alkilową;
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza grupę trifluorometyloacetylową;
    R5 oznacza grupę O-(CH2)2-morfolin-1-ylową;
    R6 oznacza atom wodoru; n oznacza liczbę 0, a m oznacza liczbę 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada wzór:
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada wzór:
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada wzór:
    O ^CC13
    NH
    PL 194 805 B1
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada wzór:
  7. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek czynny oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub też większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników, znamienna tym, że jako związek czynny zawiera skuteczną ilość związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1, przeznaczona do leczenia zaburzeń związanych z receptorem motyliny.
  8. 9. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia zaburzeń związanych z receptorem motyliny u ludzi.
PL340282A 1997-10-28 1998-10-27 Pochodne cyklopentenu jako antagoniści receptora motyliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL194805B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6366997P 1997-10-28 1997-10-28
PCT/US1998/022765 WO1999021846A1 (en) 1997-10-28 1998-10-27 Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340282A1 PL340282A1 (en) 2001-01-29
PL194805B1 true PL194805B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=22050723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340282A PL194805B1 (pl) 1997-10-28 1998-10-27 Pochodne cyklopentenu jako antagoniści receptora motyliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5972939A (pl)
EP (1) EP1027342B1 (pl)
JP (1) JP2001521030A (pl)
KR (1) KR100576983B1 (pl)
CN (1) CN1124270C (pl)
AR (1) AR017396A1 (pl)
AT (1) ATE267186T1 (pl)
AU (1) AU738370B2 (pl)
BG (1) BG64343B1 (pl)
BR (1) BR9813169A (pl)
CA (1) CA2307661A1 (pl)
DE (1) DE69824031T2 (pl)
DK (1) DK1027342T3 (pl)
EA (1) EA003252B1 (pl)
EE (1) EE04493B1 (pl)
ES (1) ES2221997T3 (pl)
HR (1) HRP20000241A2 (pl)
HU (1) HUP0004851A3 (pl)
IL (1) IL135863A0 (pl)
MY (1) MY129173A (pl)
NO (1) NO316118B1 (pl)
NZ (1) NZ504040A (pl)
PL (1) PL194805B1 (pl)
PT (1) PT1027342E (pl)
SK (1) SK284113B6 (pl)
TR (1) TR200001141T2 (pl)
TW (1) TW466225B (pl)
UA (1) UA58563C2 (pl)
WO (1) WO1999021846A1 (pl)
ZA (1) ZA989784B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW460478B (en) 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
TW509699B (en) 1998-09-24 2002-11-11 Chugau Pharmaceutical Co Ltd Ethylamine derivatives
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
AU2001249144A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068622A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6423714B2 (en) 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6511980B2 (en) * 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1312612A4 (en) * 2000-08-24 2004-09-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd CYCLIC PEPTIDE DERIVATIVE
WO2002057791A2 (en) * 2000-11-29 2002-07-25 Lifespan Biosciences, Inc. Diagnostic and therapeutic compositions and methods related to grp 38
US20030186336A1 (en) * 2001-11-29 2003-10-02 Burmer Glenna C. Diagnostic and therapeutic compositions and methods related to GPCR 38, a G protein-coupled receptor (GPCR)
DK1633774T3 (da) 2003-06-18 2010-05-25 Tranzyme Pharma Inc Makrocykliske motilinreceptorantagonister
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1902022A1 (en) 2005-07-12 2008-03-26 Glaxo Group Limited Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists
SI1907374T1 (sl) * 2005-07-26 2012-11-30 Glaxo Group Ltd Derivati benzilpiperazina uporabni za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
MX2009000110A (es) * 2006-06-28 2009-01-23 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
EP2431380A3 (en) 2006-09-11 2013-07-03 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonist of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders
US20080287371A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex
KR101575703B1 (ko) 2009-02-27 2015-12-10 라퀄리아 파마 인코포레이티드 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
SG177592A1 (en) * 2009-07-29 2012-02-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Motilin-like peptide compound having transmucosal absorbability imparted thereto

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935053A (en) * 1989-06-12 1990-06-19 Air Products And Chemicals, Inc. Unsaturated haloacetanilides
JP3449766B2 (ja) * 1993-11-19 2003-09-22 中外製薬株式会社 モチリンアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
UA58563C2 (uk) 2003-08-15
ATE267186T1 (de) 2004-06-15
JP2001521030A (ja) 2001-11-06
DE69824031D1 (de) 2004-06-24
TR200001141T2 (tr) 2001-02-21
DK1027342T3 (da) 2004-09-13
EP1027342A1 (en) 2000-08-16
EP1027342B1 (en) 2004-05-19
NZ504040A (en) 2004-12-24
HUP0004851A2 (hu) 2001-05-28
BG64343B1 (bg) 2004-10-29
NO20002036L (no) 2000-06-14
IL135863A0 (en) 2001-05-20
ES2221997T3 (es) 2005-01-16
AR017396A1 (es) 2001-09-05
EE04493B1 (et) 2005-06-15
NO316118B1 (no) 2003-12-15
KR20010031569A (ko) 2001-04-16
SK284113B6 (sk) 2004-09-08
EA200000372A1 (ru) 2000-10-30
NO20002036D0 (no) 2000-04-18
DE69824031T2 (de) 2005-05-12
KR100576983B1 (ko) 2006-05-10
CA2307661A1 (en) 1999-05-06
CN1124270C (zh) 2003-10-15
AU738370B2 (en) 2001-09-13
TW466225B (en) 2001-12-01
SK6062000A3 (en) 2000-11-07
CN1278255A (zh) 2000-12-27
PL340282A1 (en) 2001-01-29
AU1202499A (en) 1999-05-17
HUP0004851A3 (en) 2001-11-28
EE200000254A (et) 2001-06-15
EA003252B1 (ru) 2003-02-27
BR9813169A (pt) 2000-08-22
ZA989784B (en) 2000-04-28
HRP20000241A2 (en) 2001-02-28
BG104357A (en) 2000-12-29
HK1028399A1 (en) 2001-02-16
PT1027342E (pt) 2004-10-29
MY129173A (en) 2007-03-30
WO1999021846A1 (en) 1999-05-06
US5972939A (en) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194805B1 (pl) Pochodne cyklopentenu jako antagoniści receptora motyliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
ES2242890T3 (es) Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
JP4522651B2 (ja) 新規非イミダゾール化合物
AU4317899A (en) Neuropeptide y5 receptor antagonists
EP0485984B1 (en) Diarylmethoxypiperidine derivatives
US6423714B2 (en) Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
KR102132744B1 (ko) 당뇨병 치료에 유용한 이미다조피리딘 유도체들
US6667309B2 (en) Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6392040B2 (en) Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor
DE19618999A1 (de) Neue Benzothiazolinone
MXPA00004133A (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
HK1028399B (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
CZ20001447A3 (cs) Cyklopentenové deriváty použitelné jako , antagonisté receptorů pro motilin
KR20030026853A (ko) 바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
KR20080041733A (ko) 티오모르폴린 화합물 및 그의 제조 방법
SK12798A3 (en) Imidazopyridine derivatives, method for producing thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
KR890000764B1 (ko) 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법
KR19990022048A (ko) 이미다조피리딘 유도체