BG64363B1 - Състав за подтискане на симптомите при отказ и непреодолимо желание за алкохол при алкохолици и профилактика на пристрастяването към алкохол при здрави пациенти - Google Patents

Abstract

Фармацевтичният състав съдържа комбинация от L-карнитин, ацетил L-карнитин и пропионил L-карнитин или фармакологично приемливи техни соли. Той може да се използва и като диетична добавка за здравословна и медицинска храна или катохранителна добавка за профилактика на пристрастяването към алкохол на здрави пациенти, по-специално млади хора. а

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до състав, представляващ комбинация от L-kapнитин и низши алканоил L-карнитини или фармакологично приемливи техни соли за лечение на алкохолизъм. Използването на състава, представляващ комбинация, подтиска симптомите при отказ (като тремор, изпотяване, хиперрефлексия, гадене, безспокойство и конвулсии) и непреодолимото желание за алкохол.

Предшестващо състояние на техниката

Всички използвани днес лекарства за лечение на алкохолизъм имат значителни недостатъци.

Редица от обичайно използваните лекарствата за лечение на синдромите при отказ от алкохол са подобни по отношение на техните фармакологични ефекти. Най-използвани от тях понастоящем са тези, с които алкохолът развива крос-поносимост. Всички пациенти, лекувани за синдроми при отказ, са потенциални кандидати за депресанти на централната нервна система, въпреки че не всички се нуждаят от тях.

Използваният преди време паралдехид е напълно отхвърлен поради неприятната си миризма и серия внезапни, необясними смъртни случаи при негова употреба.

Рядко днес се използва бързо действащият барбитурат (пентобарбитал и секобарбитал).

Лекарства по избор са бензодиазепините като хлородиазепоксид и диазепам. Те притежават обаче сериозен недостатък. Приемащите хлородиазепоксид и диазепам алкохолици могат да изпаднат в състояние на силна възбуда и даже да развият физическа пристрастеност и симптоми при отказ.

Фенотиазините не се препоръчват, тъй като те не контролират тежките състояния на делириум тременс и същевременно понижават прага на епилептични атаки.

Терапевтичното използване на дисулфирам е спорно, тъй като затруднява метаболизма на ацеталдехида (междинен продукт при окисление на алкохола), води до натрупването му и по този начин причинява токсични симптоми и тежък дискомфорт. Консумацията на алкохол 12 h след приемане на дисулфирам предизвиква зачервяване на лицето до 5-15 min, последвано от интензивна вазодилатация на лицето и врата, замъгляване на конюнктива, пулсиращо главоболие, тахикардия, хиперпнея и изпотяване. До 30-60 min се появява гадене и повръщане, което може да бъде толкова силно, че да доведе до хипертензия, виене на свят и понякога до припадък или колапс. Реацията продължава от 1 до 4 h. Чувството за неразположение е толкова интензивно, че малко пациенти биха рискували да пият алкохол, докато приемат дисулфирам. Понякога това лекарство причинява и конвулсии, сърдечна аритмия и миокарден инфаркт.

Съобщава се за ефективност на карнитин за намаляване на симптомите при отказ на опитни животни.

Abu Murad et al. (Brit. J. Pathol. Vol. 58, n. 6, Dec. 1977), разкриват, че при мишки “прибавянето на DL-карнитин към храната при приемане на етанол...значително намалява интензивността на синдромите при отказ от етанол”.

Corbett et al. (Neuropharmacology, vol. 23, η. 2B, pp. 269-271, 1984) постулират, че приемането на карнитин може да противодейства “най-малко на някои ефекти след продължително приемане на алкохол при отказ ....чрез предотвратяване на предизвикваните от алкохол промени в активността на аденозинтрифосфатазата (калций/магнезий) ”.

По отношение на ацетил L-карнитин Тетpesta и сътр. (Int. J. Clin. Pharm. Res. X Х(1/ 2) 101-107, 1990) съобщават предварителни данни от мултицентрично изследване, включващо двойно сляпо, плацебо-контролирано изследване, за вероятна ефективност на ацетил L-карнитин за намаляване на познавателната недостатъчност след най-малко едномесечно въздържане при хронични алкохолици.

Ефективността на други алканоил L-карнитини, по-конкретно пропионил L-карнитин, при лечение на алкохолици, досега не е нито постулирана, нито изпитвана.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че състав, съдържащ комбинация от L-карнитин, ацетил L-карнитин, пропионил L-карнитин или фармакологично приемливи техни соли, не само подтиска симптомите при отказ (като тремор, изпотяване, хиперрефлексия, гадене, безспокойство и конвулсии) и непреодолимото желание за алкохол при алкохолици, но може да се използва ефективно и като предотвратяващо и профилактично средство за фактически здрави пациенти, които макар случайно и непостоянно, злоупотребяват с алкохолни напитки.

Необходимо е да се отбележи, че съставът на настоящото изобретение може да се използва от фактически здрави индивиди, поконкретно млади хора, които въпреки, че не могат клинично да се третират като пристрастени алкохолици, понякога злоупотребяват с прекалени количества силни алкохолни напитки, много по-често, отколкото в миналото, в резултат на настъпилите дълбоки промени в живота, които по-конкретно за младите хора настъпиха за сравнително кратък период от време. Това явление може да повлияе върху важни аспекти на семейния живот, както и върху социалните и лични взаимоотношения и да доведе до обезпокоителни последствия даже от социално-икономически характер.

Съставите на настоящето изобретение, представляващи комбинации, могат да се използват не само като фармацевтични състави, но и като допълнение към диетата, здравословни храни, медицински храни или хранителни добавки или компоненти на посочените продукти. Тогава съставите могат да съдържат в сместа освен L-карнитин и посочените алканоил L-карнитини и други активни ингредиенти като хранителни добавки, витамини, коензими, минерали и други подобни.

Моларното съотношение L-карнитин : ацетил L-карнитин : пропионил L-карнитин или фармакологично приемливи соли е от 6:4:1 до 3:2:1. Предпочитано съотношение е 5:4:1.

Единични дозирани форми на съставите съдържат от 0.44 до 0.66 g L-карнитин вътрешна сол; 0.44 до 0.66 g ацетил L-карнитин вътрешна сол; и 0.12 до 0.18 g пропионил Lкарнитин вътрешна сол или еквимоларни количества техни фармакологично приемливи соли.

Под фармакологично приемливи соли на L-карнитин, ацетил L-карнитин и пропионил Lкарнитин се имат предвид всякакви соли на тези активни ингредиенти с киселини, които не водят до нежелани токсични или странични ефекти. Тези киселини са добре познати на фармацевтичните експерти.

Примери за подходящи соли, без да се ограничават до тях, са следните: хлориди, бромиди, йодиди, аспартати, по-конкретно хидроген аспартат, цитрати, по-конкретно хидроген цитрат, тартарати, фосфати, по-конкретно хидроген фосфат, фумарати, по-конкретно хидроген фумарат, глицерофосфати, глюкозилфосфати, лактати, малеати, по-конкретно хидроген малеат, оротати, оксалати, по-конкретно хидроген оксалат, сулфати, по-конкретно хидроген сулфат, трихлороацетати, трифлуороацетати и метансулфонати.

Списък на одобрени фармакологично приемливи соли от Федералната Лекарствена Агенция е публикуван в списание Int. J. Pharm. 33, 201-217 (1986) и тази публикация е включена в настоящото изобретение.

Тъй като L-карнитин и посочените погоре алканоил L-карнитини са практически нетоксични, съставът на настоящото изобретение, представляващ комбинация, не води до споменатите нежелани токсични и странични ефекти.

По-долу се съобщават подробности от ин виво фармакологични изследвания, които демонстрират активността на състава от настоящето изобретение, представляващ комбинация от L-карнитин и ацетил L-карнитин и същите, прилагани поотделно.

По-нататьк са използвани следните означения: “СОМР” - представлява комбиниран състав, “LC” - L-карнитин, “ACL” - ацетил Lкарнитин и “PLC” - пропионил L-карнитин.

Седативно действие на СОМР в плъхове, зависими от алкохол, измерено с помощта на тест на Vogel

Използвани са мъжки Wistlar плъхове (в групи от по 5 в клетка), поставени в условия на режим светло-тъмно при 21 С и хранени със стандартна лабораторна храна. Животните хронично приемат 10% етанол по желание в продължение на 6 месеца.

За оценяване на активността, ако има такава, на СОМР върху компонента безпокойство, включен в натрапчивото действие на търсене на алкохол, е използвана модифицирана версия на теста на Vogel, описана от Keppler D. и сътр. в Exp. Mol. Path. 9, 279 (1968).

Преди да започне експеримента, животните се лишават от вода в продължение на 48 h. По време на третиране с алкохол животните се разделят на 4 групи, като интраперитонеално се прилага: на първата група (А) - физиологичен разтвор (15 ml/kg), на втората група (В) СОМР (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg), на третата група (С) - LC (20 mg/kg) и на четвъртата група (D) - ALC (20 mg/kg).

В деня на теста на животните се предоставят два съда за пиене, един съдържащ вода, и друг със смес вода и етанол (90:10 об/об) в бутилки, металните отвори на които са свързани с източник на електричество: след 5 близвания на съда за пиене се прилага електрошок (1 mA) за 10 min, което предизвиква отдръпване на животните, с което се преодолява желанието за пиене на водно-алкохолния разтвор. Отказът на животните да пият водно-алкохолен разтвор насочва тяхното внимание само към съда, съдържащ вода, което се отчита като индикация за ефективност. При оценяване на резултатите се сравняват броят близвания на третираните животни спрямо контролите за период на експониране 10 min. Резултатите са показани на Таблица 1.

Таблица 1

Брой близвания от третираните животни за период на експониране 10 min

Грула животни

А (физиологичен разтвор)

В (СОМР)

C(LC)

D(ALC)

*Р < 0,01 vs А Р < 0,05 vs В

Ефекти на СОМР върху синдроми при отказ при плъхове, измерени по метод/на HuntMajchrowicz

Експериментът е проведен с мъжки Wistlar плъхове в групи по 5 в клетка при условия на 0 режим светло-тъмно, при 21 С и хранени със стандартна лабораторна храна. На животните в продължение на 6 месеца се дава 10 % етанол по желание.

Осем часа след преустановяване даването на алкохол, животните се разделят на 4 групи всяка по 5 плъха.

На първата група (А) се прилага интраперитонеално физиологичен разтвор (15 ml/kg), на втората група се дава СОМР (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg), също интраперитонеално, третата група получава LC (20 mg/ kg), а на четвъртата (D) се дава ALC (20 mg/kg). За целта, за оценяване на ефектите, индуцирани при по-горе посоченото третиране, при наличие на синдроми на отказ на алкохол, се измерва треморът на плъха. Подобно на хората, това е най-типичната характеристика на синдрома на отказ. Определянето на броя тремори се извършва по метод, описан от Hunt и Majchrowicz (Hunt W. A. and Majchrowicz E., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 213, 9-12 (1980). Резултатите са дадени в Таблица 2.

Таблица 2

Група животни	30 минути	60 минути	90 минути	120 минути
А (физиологичен разтвор)	6 ±1.5	9 ±2.5	8 ±2.5	9 ±1.5
В (СОМР)	0 ± 0.25	0±0	0±0.65	0±0.25
C(LC)	2 ±0.5	1 ±0.5	2±1	3±1
D(ALC)	4±2	5±2	5 ±1.5	6±2

Ефекти на COMP върху синдром на отказ, определени чрез наблюдение на поведението на плъхове, хронично третирани с алкохоли, когато са подложени на стимулиране със звук

Експериментът е проведен с мъжки 5 Wistlar плъхове в групи, всяка от по 5 живот„,о„ ни в клетка и режим светло-тъмно при 21 С, и хранени със стандартна лабораторна храна. На животните в продължение на 6 месеца е даван 10% етанол по желание в продължение на 6 месеца.

Осем часа след спиране приема на етанол, животните се разделят на 4 групи, всяка по 5 плъха.

Първата група (А) получава физиологичен разтвор (15 ml/kg) интраперитонеално, втората група (В) - СОМР (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PCL/kg), също интраперитонеално, третата група (С) - LC (20 mg/kg) и последната група (D) - ALC (20 mg/kg). За целта, за оценяване на ефектите при третиране при наличие на синдром на отказ от алкохол, се наблюдава податливостта на начало на поведенчески реакции (конвулсии) при плъховете, дължащи се на звуково въздействие в продължение на 1 min с електрически звънец (100 dB). Резултатите са дадени на Таблица 3.

Таблица 3

Група животни	Животни с конвулсии/третирани животни
А (физиологичен разтвор)	8/10
В (СОМР)	1/10
C(LC)	5/10
D(ALC)	6/10

Ефекти на СОМР върху липоперокислението в централната нервна система на плъхове, подложени на хронично третиране с етанол

Това изследване е проведено, за да се определи какви промени настъпват в малоналдехид (MDA) при прилагане на СОМР. MDA е надежден и количествено измерваем индекс за уязвимостта на централната нервна система при въздействие на свободни радикали в резултат на вредния ефект на алкохола.

Експериментът се провежда с мъжки Wistar плъхове в групи по пет в клетка при режим на постоянна промяна светло-тъмно, при 21 °C и хранени със стандартна лабораторна храна. Две групи плъхове, всяка съставена от по 5 животни, приемат 10% етанол във вода по време на периода на третиране. Трета група животни е подложена на стандартна лабораторна диета без третиране. След два месеца третиране с етанол, животните от първата група приемат СОМР (20 mg LC + 20 mg ALC + 4 mg PLC/kg) като единична интраперитонеална доза. Няколко часа след третирането жи40 вотните се умъртвяват и по съответен начин се отстранява мозъка им. MDA се измерва чрез използване на модифициран микрометод, описан от Slater и Sawer (Slater Т. F. and Sawer В. С., 1971, J.Biochem. Tokyo 8: 2180). Тъканта престоява 10 min при 0 С в Tris-HCl 0.05 М буфер при pH 7.4, след което се хомогенизира. Аликвотна част (0.05 ml) от церебралния хомогенат се екстрахира с 20% трихлороцетна киселина (тегл./об.). След центрофугиране се прибавя 0.9 ml супернатанта към 1 ml 0.67% тиобарбитурова киселина в Tris-HCl 0.026 М буфер при pH 7.0. Пробите се поставят във вряща вода за 10 min и след охлаждане се определя абсорбцията при 532 nm с помощта на спектрофотометьр. MDA се изразява като nmol/mg протеин. Протеините се определят по метода на Smith (Smith et al. 1985, Analyt. Biochem. 27: 502) c реагент бицинхонинова киселина. Ha Таблица 4 по долу е показано количеството MDA в контролните животни, в животните след прилагане на алкохол и в животните след приемане на алкохол + СОМР.

Таблица 4

Група животни	MDA nmol/mg протеин
Контрола	0.543 ±0.19
Етанол	1.12 ±0.13
Етанол + СОМР	0.385 ±0.15

Съставът от настоящото изобретение може да се прилага перорално или парентерално във всяка от приетите фармацевтични форми, които се получават по конвенционални процедури, добре познати на експертите в тези техники. Тези форми съдържат орални единични дозирани форми, течни или твърди, като таблетки, капсули, разтвори, сиропи и подобни и инжекционни форми, например, стерилни разтвори във флакони и ампули.

За тези фармацевтични форми се използват обичайните разтворители, разредители или ексципиенти. Евентуално могат да се добавят консерванти, хранителни добавки и ароматизиращи вещества. Примери, без да се ограничават до тях, за такива вещества са натриева карбоксиметилцелулоза, полисорбат, сорбитол, нишесте Avicel, талк и други, познати на експертите във фармакорогичната технология.

Claims (12)

1. Състав за перорално или парентерално приложение, характеризиращ се с това, че включва смес от L-карнитин, ацетил L-карнитин и пропионил L-карнитин или техни фармакологично приемливи соли.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е лекарствено средство за подтискане на симптоми при отказ и непреодолимо желание за алкохол при алкохолици.

3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е допълнение към диетата, като здравословни храни, лечебни храни, хранителни добавки или техен компонент за профилактика на пристрастяването към алкохол на фактически здрави пациенти.

4. Състав съгласно претенции 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че моларното съотношение L-карнитин : ацетил L-карнитин : пропионил L-карнитин или техни фармакологично приемливи соли е от 6:4:1 до 3:2:1.

5. Състав съгласно претенция 4, характе ризиращ се с това, че посоченото съотношение е 5:4:1.

6. Състав съгласно претенции 4 и 5, характеризиращ се с това, че единичната дозирана форма съдържа от 0.44 до 0.66 g Lкарнитин вътрешна сол; от 0.12 до 0.18 g пропионил L-карнитин вътрешна сол или еквимоларни количества техни фармакологично приемливи соли.

7. Състав съгласно която и да е от предшествуващите претенции, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливата сол на

L-карнитин, ацетил l-карнитин и пропионил L-карнитин се избират от група, включваща: хлорид; бромид; йодид; аспартат, по-конкретно хидроген аспартат; цитрат, по-конкретно хидроген цитрат; тартарат, по-конкретно хидроген тартарат; фосфат, по-конкретно хидроген фосфат; фумарат, по-конкретно хидроген фумарат; глицерофосфат; глюкозилфосфат;

лактат; малеат, по-конкретно хидроген малеат; оротат; оксалат, по-конкретно хидроген сулфат; трихлороацетат; трифлуороацетат и метансулфонат.

8. Състав съгласно която и да е от пред шествуващите претенции, характеризиращ се с това, че включва хранителни добавки, витамини, коензими и минерални вещества.

9. Използване на състав, представляващ комбинация от L-карнитин, ацетил L-kapнитин и пропионил L-карнитин или техни фар макологично приемливи соли за производство на лекарствен препарат за подтискане на симптоми при отказ и непреодолимо желание за алкохол при алкохолици.

10. Използване на състав, представляващ комбинация от L-карнитин, ацетил L-kapнитин и пропионил L-карнитин или техни фармакологично приемливи соли за производство на здравословни храни, лечебни храни или хранителни добавки за профилактика на прист растяването към алкохол на фактически здрави пациенти.

11. Използване съгласно претенции 9 и

10, при което моларното съотношение L-kapнитин, ацетил L-карнитин и пропионил L-kap- 5 нитин или техни фармакологично приемливи соли е от 6:4:1 до 3:2:1.

12. Използване съгласно претенция 11, при което посоченото съотношение е 5:4:1.