CZ291801B6

CZ291801B6 - Přípravek k potlačení abstinenčních symptomů a chuti alkoholiků na alkohol a předcházení zneužívání alkoholu zdravými jedinci

Info

Publication number: CZ291801B6
Application number: CZ20001207A
Authority: CZ
Inventors: Aldo Fassi; Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2003-05-14
Also published as: CN1276704A; HUP0004336A3; WO1999017623A1; AU730740B2; KR100530368B1; SK4762000A3; CA2305598A1; ITRM970594A1; EE04036B1; BR9812604A; KR20050088499A; EP1022960A1; KR20010030928A; BG64363B1; HK1028714A1; EA002177B1; NO20001688L; ES2180200T3; KR100560097B1; UA66807C2

Abstract

Kombinovan² p° pravek sest v z L-karnitinu, acetyl-L-karnitinu a propionyl-L-karnitinu nebo jejich farmakologicky p°ijateln²ch sol v mol rn m pom ru v rozsahu od 6 : 4 : 1 do 3 : 2 : 1. Pou v se jako farmaceutick² p° pravek k potla en abstinen n ch symptom a chuti alkoholik na alkohol a jako dietn dopln k, zdrav v² iva, zdravotn strava nebo nutraceutikum k p°edch zen zneu v n alkoholu u v podstat zdrav²ch jedinc .\

Description

Přípravek k potlačení abstinenčních symptomů a chuti alkoholiků na alkohol a předcházení zneužívání alkoholu zdravými jedinci

Oblast techniky

Vynález se týká přípravku k potlačení abstinenčních syndromů a chuti alkoholiků na alkohol a předcházení zneužívání alkoholu zdravými jedinci.

Dosavadní stav techniky

Předložený vynález se týká kombinovaného přípravku L-kamitinu a nižších alkanoylkamitinů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí k léčbě alkoholismu. Užívání kombinovaného přípravku potlačuje abstinenční příznaky (jako třes, pocení, hyperreflexe, nausea, pocity úzkosti a křeče) a chuť na alkohol.

Všechna léčiva dosud používaná k léčení alkoholismu mají značné nevýhody.

Mnoho léčiv obvykle užívaných při léčbě abstinenčního syndromu jsou co se týká jejich farmakologických účinků podobné tomuto. Nejužitečnější z běžně využívaných jsou ve skutečnosti ty, u kterých alkohol vyvolává zkříženou toleranci. Všichni pacienti léčení na abstinenční syndromy jsou potenciálními kandidáty na CNS depresanty, i když je všichni nepotřebují.

Paraldehyd, který byl v terapii jedním z nejvíce užívaných, byl zcela opuštěn pro svůj nepřijatelný zápach a řadu náhlých nevysvětlitelných úmrtí, které po jeho užití následovaly.

V současné době se vzácně užívá iychle účinný barbiturát (pentobarbital a secobarbital).

Dále se používají benzodiazepiny jako je chlordiazepoxid adiazepam. Jednou vážnou nevýhodou je však skutečnost, že alkoholici užívající chlordiazepoxid nebo diazepam mohou být intoxikováni a může se u nich vyvinout fyzická toxikomanie a abstinenční syndrom.

Fenothiaziny se nedoporučují, protože nezvládnou silné delirium tremens a také snižují práh ataků epilepsie.

V neposlední řadě je kontroverzní věcí terapeutický účinek disulfiramu, který interferuje s metabolitem acetaldehydu (meziprodukt oxidace alkoholu) a působí jeho akumulaci, a tím způsobuje toxické symptomy a značný neklid. Pití alkoholu během 12 hodin po disulfiramu působí během 5 až 15 minut nahrnutí krve do obličeje následované intenzivní vasodilatací na tváři a krku se zánětem spojivek, hučením v hlavě, tachykardiemi, hyperpnoeí a pocením. Během 30 až 60 minut se objeví nausea a zvracení, které může být tak intenzivní, že může vést až k hypertenzi, závratím a někdy k mdlobám nebo kolapsu. Reakce končí po jedné až třech hodinách. Pocit neklidu je tak intenzivní, že někteří pacienti během užívání disulfiramu riskují pití alkoholu. Občas toto léčivo způsobuje také křeče, srdeční arytmie a infarkt myokardu.

O účincích kamitinu bylo referováno v publikacích o potlačování abstinenčních symptomů u zkušebních zvířat.

Abu Murad, et al., (Brit. J. Pathol., 58, (6), prosinec 1977) uvádí, že u myší přídavek DL-kamitinu ke stravě během podávání ethanolu.... značně snížil intenzitu abstinenčního syndromu způsobeného ethanolem.

-1 CZ 291801 B6

Corbett, et al., (Neuropharmacology, 23, (28), 269 až 271, (1984) předpokládá, že podávání kamitinu může působit proti alespoň některým účinkům prodlužovaného podávání a abstinenčních příznaků na ethanol.... prevencí alkoholem vyvolané změny v aktivitě ATP-asy (vápník /hořčík).

V souvislosti s acetyl-L-kamitinem uvádí Tempesta, et al., (Int. J. Clin. Pharm. Res. X, (1/2), 101-107, 1990) předběžné hodnoty ve víceúčelově zaměřené studii s dvojnásobným slepým pokusem s placebo, kde předpokládá možný účinek L-acetylkamitinu na snížení kongenitivního deficitu u alespoň jeden měsíc abstinujících chronických alkoholiků.

Účinek dalších alkanoyl-L-kamitinů, zvláště propionyl-L-kamitinu při léčbě alkoholiků nebyl nikdy předpokládán ani zkoumán.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že kombinovaný přípravek obsahující L-kamitin, acetyl-L-kamitin, propionyl-L-kamitin nebo jejich farmakologicky přijatelné soli nejen že potlačují abstinenční symptomy alkoholiků (jako třes, pocení, hyperreflexii, nausea, pocity úzkosti a křeče) a chuť na alkohol, ale lze je také účinně použít jako preventivní nebo profylaktické prostředky v podstatě u zdravých jedinců, kteří konzumují vyšší množství alkoholických nápojů, i když příležitostně a nepravidelně.

Má cenu poznamenat, že ti, co užívali přípravky podle předloženého vynálezu, mohou být v podstatě zdraví jedinci, a zvláště mladí, kteří i když nemohou být klinicky považováni za alkoholiky, příležitostně přeženou nadměrnou konzumaci silných alkoholických nápojů za okolností, které se nyní stávají častěji než v minulosti, jako důsledek hlubokých změn v životním stylu, který nastal v poměrně krátkém časovém období zvláště u mladých lidí. Tento úkaz může ovlivnit důležité rodinné vztahy, rovněž tak jako sociální a osobní vztahy se zhoršujícími se důsledky i sociologicko ekonomické povahy.

Kombinovaný přípravek podle předloženého vynálezu se může tudíž stát nejen farmaceutickým přípravkem, ale též dietním doplňkem, zdravou výživou, zdravotní stravou nebo nutraceutikem nebo jako složka výše uvedených výrobků. Přípravek může také jako příměs obsahovat Lkamitin a výše uvedené alkanoyl-L-kamitiny, další přísady, jako jsou dietní doplňky, vitaminy, koenzymy, minerální látky a podobně.

Molámí poměr L-kamitinu/acetyl-L-kamitinu/propionyl-L-kamitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí se pohybuje v rozsahu od 6 : 4 : 1 do 3 : 2 : 1. Lépe je tento poměr 5:4:1.

V jednotkových dávkových formách obsahuje přípravek 0,44 až 0,66 g vnitřní komplexní soli L-kamitinu, 0,44 až 0,66g vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu a0,12 až 0,18g vnitřní komplexní soli propionyl-L-kamitinu nebo ekvimolámí množství jejich farmakologicky přijatelných solí.

To, co je míněno farmakologicky přijatelnou solí, je jakákoliv sůl těchto aktivních látek s kyselinou, která nedává vznik nežádoucím toxickým nebo vedlejším účinkům. Tyto kyseliny jsou znalcům ve farmacii dobře známy.

Příklady vhodných solí nikterak neomezujícími tento vynález jsou: chloridy, bromidy, jodidy, aspartáty, zvláště kyselý aspartát, citrát, zvláště kyselý citrát, vínan, fosforečnan, zvláště kyselý fosforečnan, fumarát, a zvláště kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, zvláště kyselý maleinát, orotát, šťavelan, zvláště kyselý šťavelan, síran, zvláště kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.

-2 CZ 291801 B6

Seznam farmakologicky přijatelných solí schválených FDA je uveden vint. J. of Pharm., 33, 201 až 217, (1986); tato poslední publikace je zde zahrnuta jako odkaz. Jelikož jsou L-kamitin a výše uvedené alkanoyl-L-kamitiny prakticky netoxické, nepřináší kombinovaný přípravek podle předloženého vynálezu žádný z předešle zmíněných nežádoucích toxických nebo vedlejších účinků.

Příklady provedení

Dále jsou zde uvedeny podrobnosti několika farmaceutických studií in vivo, které představují účinky kombinovaného přípravku podle předloženého vynálezu a porovnání L-kamitinu a acetylL-kamitinu použitými jednotlivě.

V následujícím popisu se pro kombinovaný přípravek používá zkratky COMP, LC pro L-kamitin. ALC pro acetyl-L-kamitin a PLC pro propionyl-L-kamitin.

Sedativní účinek COMP na krysy závislé na alkoholu podle měření Vogelovým testem

Byli použiti samci krys Wistar (chované v kleci ve skupinách po pěti) chované za podmínek střídaní světla a tmy při 21 °C a krmené normalizovanou laboratorní stravou. Zvířatům byl trvale podáván 10% ethanol podle chuti po dobu 6 měsíců. Ke zjištění účinku COMP na nutkavou činnost úzkostlivého vyhledávání alkoholu, pokud se vůbec vyskytne, byla použita upravená metodika Vogelova testu popsaného Kepplerem. D., et al., v Exp. Mol. Path., 9,279, (1968).

Před započetím pokusu byla zvířata ponechána po dobu 48 hodin bez vody. Pro dobu zkoušky byla zvířata rozdělena do 4 skupin, které byly podrobeny intraperitoneálnímu podávání takto: první skupina (A) obdržela solný roztok (15 ml, kg '), druhá skupina (B) COMP (20 mg, kg ¹LC + 20 mg, kg ⁴ ALC + 4 mg, kg ¹ PLC), třetí skupina (C) LC (20 mg, kg ⁴) a čtvrtá skupina (D) ALC (20 mg, kg’¹).

V den zkoušky dostala zvířata nádobky na pití, z nichž v jedné byla voda a v druhé směs vody a ethanolu (90:10 obj./obj.) v lahvičkách, jejichž kovové vývody byly připojeny ke zdroji elektřiny: po každých 5 olíznutích nádobky s pitím byl po dobu 10 min, vložen náraz elektrickým proudem (1 mA), který nutil zvíře k ústupu, a tím se předešlo dožadovanému pití vodného alkoholického roztoku. Odmítání pít vodný roztok alkoholu a odvracení jejich pozornosti pouze k nádobce obsahující samotnou vodu bylo považováno za indikaci účinku. Při vyhodnocování výsledků byl po dobu 10 minut porovnáván počet líznutí u zkoumaných zvířat jimž byla látka podávána s kontrolní skupinou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Počet líznutí zkoumaných zvířat během 10 minut.

Skupina zvířat	Počet líznutí
A (solný roztok)	39,8±7,5
B (COMP)	4,9±1,14*
C (LC)	10±6,4*
D(ALC)	32,2±6,4

* P < 0, 01 proti A

P_< 0, 05 proti B

-3CZ 291801 B6

Účinek COMP na abstinenční syndrom krys měřený Hunt-Majchrowiczovou metodou.

Pokus byl proveden se samci kiys Wistar chovaných v kleci ve skupinách po pěti za podmínek konstantního střídání světla a tmy při 21 °C a krmených normalizovanou laboratorní stravou. 5 Zvířatům byl trvale podáván 10 % ethanol podle chuti po dobu 6 měsíců.

Osm hodin po přerušení podávání ethanolu byla zvířata rozdělena do 4 skupin po pěti krysách v každé.

io První skupina (A) obdržela intraperitoneálně solný roztok (15 ml, kg ⁴), druhá skupina (B) dostala COMP (20 mg, kg ⁴ LC + 20 mg, kg ⁴ ALC + 4 mg, kg ⁴ PLC) opět intraperitoneálně, třetí skupina (C) obdržela LC (20 mg, kg ⁴) a čtvrtá skupina (D) ALC (20 mg, kg ⁴). Pro účely vyhodnocování účinků způsobených výše uvedeným podáváním na výskyt abstinenčního syndromu na alkohol byl měřen třes krys, který je podobně jako u člověka charakteristickým abstinenčním syndromem. Vyhodnocení počtu třesů bylo prováděno metodou popsanou Huntem a Majchrowiczem (viz Hunt, W. A. a Majchrowicz, E., 213, 9-12, (1980)).

Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 2.

Tabulka 2

Skupina zvířat	30 min.	60 min.	90 min.	120 min.
A (solný roztok)	6±1,5	9±2,5	8±2,5	9±1,5
B (COMP)	0+0,25	0±0	0±0,65	0±0,25
Cm(LC)	2±0,5	l±0,5	2±1	3+1
D(ALC)	4±2	5+2	5±1,5	6+2

Účinek COMP na abstinenční syndrom, jak byl vyhodnocen pozorováním chování krys, kterým 25 byl trvale podáván alkohol a které byly vystaveny zvukové stimulaci. Pokus byl proveden se samci krys Wistar chovaných v kleci ve skupinách po pěti za podmínek konstantního střídání světla a tmy při 21 °C a krmených normalizovanou laboratorní stravou. Zvířatům byl trvale podáván 10 % ethanol podle chuti po dobu 6 měsíců.

Osm hodin po přerušení podávání ethanolu byla zvířata rozdělena do 4 skupin po deseti krysách v každé.

První skupina (A) obdržela intraperitoneálně solný roztok (15 ml, kg ⁴), druhá skupina (B) dostala COMP (20 mg, kg ⁴ LC + 20 mg, kg ⁴ ALC + 4 mg, kg ⁴ PLC) opět intraperitoneálně, 35 třetí skupina (C) obdržela LC (20 mg, kg ⁴) a poslední skupina (D) ALC (20 mg, kg ⁴). Pro účely vyhodnocování účinků na výskyt abstinenčního syndromu na alkohol výše uvedeným podáváním byla sledována citlivost na náběh reakce (křeče) způsobené zvukem trvajícím 1 minutu, způsobeným elektrickým zvonkem (100 dB). Pokus byl proveden u všech skupin krys jednu hodinu po podání a výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 3.

Tabulka 3

Skupina zvířat	Zvířata s křečemi/ počet zvířat
A (solný roztok)	8/10
B (COMP)	1/10
C (LC)	5/10
D(ALC)	6/10

-4CZ 291801 B6

Účinek COMP na lipoperoxidaci v CNS krys, kterým byl trvale podáván ethanol.

Tato studie byla provedena za účelem vyhodnocení kjakým změnám malonaldehydu (MDA) dojde po podání COMP, protože MDA je spolehlivým a kvantifikovatelným indexem poškození citlivosti centrálního nervového systému na volné radikály jako výsledkem škodlivého působení ethanolu.

Pokus byl proveden se samci kiys Wistar chovaných v kleci ve skupinách po pěti za podmínek konstantního střídání světla a tmy při 21 °C a krmených normalizovanou laboratorní stravou. Dvěma skupinám zvířat, každá sestávající z 5 zvířat, byl podáván 10 % vodný roztok ethanolu během celého pokusu. Třetí skupina byla chována za normalizovaných laboratorních stravovacích podmínek bez podávání jakýchkoliv dalších látek. Po dvouměsíčním působení ethanolu bylo zvířatům první skupiny podáno COMP (20 mg, kg ⁴ LC + 20 mg, kg ALC + 4 mg, kg ⁴ PLC) v jedné intraperitoneální dávce. Několik hodin po podání byla zvířata usmrcena a ihned jim byl odebrán mozek. Koncentrace MDA byla měřena upravenou mikrometodou popsanou Slaterem aSawyerem (Slater, T. F. aSawyer, B. C., J. Biochem., Tokyo, 8, 2180, (1971). Tkáň byla ponechána po dobu 10 minut při 0 °C v 0,05 M ústojném roztoku tris-HCI o pH 7,4 a potom zhomogenizována. Alikvotní podíl (0,05 ml) mozkové zhomogenizované tekutiny byl extrahován 20 % kyselinou trichloroctovou (hmotn./obj.). Po odstředění bylo 0,9 ml supematantu přidáno k 1 ml 0,67 % kyseliny thiobarbiturové v 0,026 M ústojném roztoku trisHCI o pH 7,0. Vzorky byly umístěny na dobu 10 minut do lázně s vroucí vodou a po ochlazení byla spektrofotometrem změřena absorbance při 532 nm. MDA byl vyjádřen vnmol, mg proteinu. Proteiny byly měřeny Smithovou metodou (Smith, et al., Anal. Biochem., 27, 502, (1985)) za použití kyseliny bicinchoninové jako činidla. Tabulka 4 uvedená dále uvádí množství MDA u kontrolních zvířat, u zvířat po podávání ethanolu a u zvířat po podání ethanolu a COMP.

Tabulka 4

Skupina zvířat	MDA nmol. mg ⁴ proteinu
Kontrolní	0,543±0,19
Ethanol	l,12±0,13
Ethanol + COMP	0,385±0,15

Přípravek podle předloženého vynálezu se může podávat orálně nebo parenterálně v jakékoliv obvyklé farmaceutické formě, která se připravuje běžným odborníkům v této technologii dobře známými způsoby. Mezi tyto formy orálních jednotkových dávek patří jak kapalné, tak tuhé formy, jako například tablety, tobolky, roztoky, sirupy a podobně a injekční formy, jako jsou například sterilní roztoky pro pertlované lahvičky nebo ampule.

U těchto farmaceutických forem se používají obvyklá rozpouštědla, ředicí prostředky a expicienty. Volitelně se mohou přidávat ochranné látky, sladidla a chuťové přísady. Látkami nijak neomezujícími tento vynález jsou například takové látky, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, polysorbát, sorbitol, škrobový avicel, talek a další, které jsou odborníkům farmaceutické technologie známy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálně nebo parenterálně podávaný přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje směs L-kamitinu, acetyl-L-kamitinu a propionyl-L-kamitinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v molámím poměru od 6 : 4 : 1 do 3 : 2 : 1.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako léčivo k potlačení abstinenčních symptomů a chuti alkoholiků na alkohol.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako dietní doplněk, zdravá výživa, zdravotní strava, nutraceutikum nebo jejich složka, k předcházení zneužívání alkoholu v podstatě zdravými jedinci.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento molámí poměr je 5:4 : 1.
5. Přípravek podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že v jednotkové dávkové formě obsahuje 0,44 až 0,66 g vnitřní komplexní soli L-kamitinu, 0,12 až 0,18 g vnitřní komplexní soli propionyl-L-kamitinu nebo ekvimolámí množství jejich farmakologicky přijatelných solí.
6. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmakologicky přijatelné soli L-kamitinu, acetyl-L-kamitinu a propionyl-L-kamitinu se vybírají ze skupiny zahrnující: chloridy, bromidy, jodidy, aspartáty, zvláště kyselý aspartát, citrát, zvláště kyselý citrát, vínan, fosforečnan, zvláště kyselý fosforečnan, fumarát, a zvláště kyselý fumarát, glycerofosfát, glukofosfát, mléčnan, maleinát, zvláště kyselý maleinát, orotát, šťavelan, zvláště kyselý šťavelan, síran, a zvláště kyselý síran, trichloracetát, trifluoracetát a methansulfonát.
7. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje potravinové doplňky, vitaminy, koenzymy a minerální látky.
8. Použití kombinovaného přípravku složeného z L-kamitinu, acetyl-L-kamitinu a propionylL-kamitinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva k potlačení abstinenčních symptomů a chuti alkoholiků na alkohol.
9. Použití kombinovaného přípravku z L-kamitinu, acetyl-L-kamitinu a propionyl-L-kamitinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu zdravé výživy, zdravotní stravy nebo nutraceutik k předcházení zneužívání alkoholu v podstatě zdravými jedinci.
10. Použití podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že molámí poměr Lkamitinu: acetyl-L-kamitinu: propionyl-L-kamitinu nebo jejich farmakologicky přijatelných solí se pohybuje v rozsahu od 6 : 4 : 1 do 3 : 2 : 1.
11. Použití přípravku podle nároku 10, vyznačující se tím, že jmenovaný molámí poměr je 5:4:1.