BG97146A

BG97146A - Усъвършенствуван метод за синтез

Info

Publication number: BG97146A
Application number: BG097146A
Authority: BG
Inventors: Arne Braendstroem
Original assignee: Aktiebolaget Astra
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1993-12-24
Also published as: HRP920770A2; KR0178045B1; US5386032A; SE9002043D0; NO924682L; PT97873A; EP0533752A1; PL165433B1; ZA913779B; WO1991018895A1; CZ279928B6; ES2113378T3; BG61265B1; SG48053A1; YU99291A; JP2993122B2; YU47570B; HRP920770B1; FI102967B1; SA91120027B1

Abstract

1. Усъвършенстван метод за синтезиране на омепразол, характеризиращ се с това, че 5-метокси-2-[/4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил/-метилтио]-1Н-бензимидазол /състав I/, реагира с m-хлоропероксибензоена киселина в разтвор от метиленхлорид, като рН се поддържа постоянно 8,0-8,6, реакционната смес се екстрахира с воден разтвор на натриева основа, водната фаза се разделя от органичната фазаи се добавя алкилформиат към водната фаза, при което омепразолът кристализира.9 претенции

Description

Настоящето изобретение се отнася до усъвършеиствуван метод за синтезирането ма 5-метокси-2-/^ 4-метокси-З,5диметил-2-пиридинил/-метил?сулфижил-1Н-бемзинмидацил, споме каван под неговото родово наименование омепразол, от край до край,в следващото описание и претенции»

Патент ма САЩ -А-4,255,431 разкрива един метод·;за синтезирането на омепразол, обхващащ етапите на протичане на реакция на 5—метокси—2-γ//4-м«токси—3,5—диметил—2~пиридииил/— матилтио/—1Н—бемзимидацол, в разтвор от метиленов хрорид esc м—хлоропероксибензоена киселина резултираща в образуването на омепразол и м-хлоробензоена киселина. Омепразолът е високо ц чувствителен към киселеми, и реакционната смес трябва да бъде поддържана при ниска температура, за да се избегне остатъчно, извън нормата разпадаме в реакционната смес»

Продуктът е създаден чрез филтриращо отделяме на мхлоробензоеиата киселина образувана по време ма реакцията. Филтратът е разреден с метилем хлорид, извлечен с Na_yC0_o разтвор изсушен и изпарен» Резултиращият продукт омепразол е замърсен_?с изходни материали и странични продукти»

Предмет ма настоящето изобретение е създаването на усъвършенствувам метод за синтезирането ма омепразол, който метод елемеиира затрудненията при досега известните методи.

Този предмет,р.«сп<4стави цел е получена съобразно настоящето изобретени*!—което се характеризира с етапите на протичане на реакция , ^-метокси-а-^-метокси-З,5-диметил2-пиридииил/-метилш у Ι-о мзимидазол Г обозначени

2.

Състав I/ със м—хлоропероксибемзоама киселина в разтвор от метилеж-хлорид, при по същество константно pH от около 8,0 до 8,6$ извличане ма реакционната смес соводкема МаОП; раз — деляне на водната фаза от органичната фаза; и добавяне ма алкидежц естер/сол/ ма, мравчена киселина към водката фаза, резултиращ в кристализация на омепразол.

М—хлоропероксибемзеена_та киселина · прдходащатва използвана в едно количество, възлизащо на и,7 - 1,4 полярни еквивалента от Състав 1, и за предпочитане з количество от пор рядъка на и,9 — 1,2 молярми еквивалента»

Съобразно едно изпълнение на изобретението, алкидният естер на мравчената киселина е метилов естер/метилформиат/ или етилов естер, като метиловият естер е за предпочитане»

Алкидният естер на мравчената киселина е подходящ за използване в едно ксличсснво, възлизащо на 1,2 — 2,0 молярДни еквивалента оя Състав 1, и за предпочитаме, в количество от порядъка ма 1,5 — 1,8 молярни еквивалента.

х»дим съществен отличителен белег ма метода съгласно изобретението а, че нереагиралия сулфид не е преминал във водната фаза при екстрахирането с озодиема КаОН. Друг съществен отличителен белег е, че м-хлоробеизоедата киселина нс кристализира под въздействието на добавката на метилев етер ма мравчената киселина към водната фаза, и поради това се елиминира необходимостта от филтриране и отделяне на м-хлоробеизоената киселина в един предварителен етап·

Стойността на-pH ма реакционматаа смес моме да бъде поддържана в границите й о^г' 8φ0 — 8,6 с помощта ма статично титроваке с КаОН или с и? злзвамето ма една буферна смес» ,Предрочитаии буферни смеси са натриев бикарбонат и калиев бикарбонат.

£дио голямо предимство наметода съгласно изобретемижт© е, че реакцията се осъществява в органичната метилен-хло ридна фаза докато м- хлоробемзоената киселина, образувана по време на реакцията, влиза въз водната фаза съдържаща буферната смес, в случаите когато е използвана буферна смес<> По тази причина, образуваният омепразол не стои в контакт с киселината и реакцията може да бъде осъществена при температура над 0°_о

Съобразно едно изпълнение на изобретението , pH на водната фаза на ЛаОН е държана над около 12 _о

Съабразно едно друго изпълнение на изобретението, кристализацията на омепразола е осъществявана при рК над 9.

По-нататък, изобретението ще бъде илюстрирано подолу с едиж не-огракичителен пример.

ПРИМЕР»

5—метокси-2—4—метокси—3,5—диметил—2—пиридииил/— метилтио/-1Н-бензинмидазол /16,2г; О,О492мола/ влиза в реакция с м— хлорпероксибензоена киселина / 13,6г;

О,О537мола/ в CH CI действуващ като разтворител при едно pH от порядъка на 8,6, което е поддържано от присъствието на КНС0_о / 5.6г: 0.056 мола/ Q * * * / действуващ като буферна смес. Температурата е поддържана от порядъка иа 0°, _п0 време _ма добавката/присадката/

Разредена Па ОП се добавя към pH над 12 и фазата ^{Се отдвля<}> —

Метилжвият естер на мравчената киселина / 4,7г / натоварва водната фаза / е за сметка на задната $аза/ и pH е държана над 9,при конто омепразола кристализира» Кристалите биват филтрирани и изведени, и промити с вода и метамол при температура от около 0 _# Измитите кристали биват подложени ма изсушаване под вакум» Производителност; 15,бг /92% /»

Claims

1о Усъвършенствуван метод за синтезирането ма омепрааол, характериз!?ращ се с втап^твсна протичаме ма реакция ма 5-мегокси-2-^/ 4-метокси-З,5-диметил~2—пиридипил/-метилтио/~ 1Н-бензимидазол / Състав I / със м-хлороп«роксибензоежа киселина във един разтвор от метилеи/$в хлорид, при по същество постоянно pH з порядъка от около 8,0 до 8„6; екстрахирано на реакционната смес с водниста КаОН; сепариране на водната фаза)от органичната фаза; и добавяме на алкиден естер на мравчена киселина към водната фаза, резултиращо в кристализацията на омепразола.

2. Метод съобразно претенция 1, характеризиращ се . с това, че м-хлороперсксибеизосмата киселина е употребявана в едно количество от порядъка ма 0,7 — 1,4, за предпочитане, 0,9 1,2 молми еквиваленти ка Състав I.

Метод съгласие претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че алкидният естер иа мравчената киселина е метилов естер.

4. Метод съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че pH на реакционната смес е поддържан в неговите граници от 8,0 - 8,6 с помощта на статичното титроване ма pH със Ь1а0Н_о __

5» Чтод съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че pH а реакционната смес е поддържан в него

5» вите граници от порядъка яа ΰ,Ο - 8,6, с употребата на буферна смес»

6„ Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че буферната смес е натриев бикарбонат или калиев бикарбонат.

7_О Метод съгласие претенции от 1 до б, характеризиращ се с това, че киселинността pH на водната 1/аОН фаза · поддържана над около ±2.

8. Метод съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че алкиловият естер ва мравчената киселина е добавян в едно количество ©т около 1,2 - 2,0, за предпочитане, 1,5 - 1,8, молярни еквиваленти на Състав I.

9_О Метод съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че кристализацията ма оглепразола е извършвана при pH над 9_О