JPH05507699A - オメプラゾールの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 改良された合成法 〔技術分野〕 本発明は以下の明細書及び請求の範囲全体を通じてその一般名オメブラゾール（ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）を用いて呼称する５−メトキシ−２−［（４−メトキシ −３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル〕スルフィニルー１■−ベンズ イミダゾールの改良された合成法に関する。

〔従来技術〕

ＵＳ−＾−４２５５４３１は５−メトキシ−２−ＣＣ４−メトキシ−３，５−ジ メチル−２−ピリジニル）−メチルチオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを塩化メ チレン溶液中でｍ−クロロ過安息香酸と反応させてオメブラゾールとｍ−クロロ 安息香酸を形成させる工程からなるオメプラゾールの合成方法を開示している。

オメブラゾールは酸に対して極めて不安定であり、そして反応混合物はその中で 過剰な分解が起こるのを防ぐため低温に維持しなければならない。

生成物は反応中に生成するｍ−クロロ安息香酸を濾去することにより仕上げられ る。この濾液を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出し、乾燥しそし て蒸発させる。ここで得られるオメブラゾール生成物には出発物質と副生物が混 入している。

〔発明の要約〕

本発明の目的は以前から知られる方法の欠点が除かれたオメブラゾールの改良さ れた合成法を提供することである。

この目的は５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ ジニル）−メチルチオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（以下、化合物Ｉとして示 す）をｍ−クロロ過安息香酸と、塩化メチレン溶液中で約８．０〜８．６の実質 的に一定のｐＨで反応させ：反応物を水性Ｎａ０ｔｌで抽出し：水相を有機相か ら分離し；そして水相にアルキルホルメートを添加してオメブラゾールを結晶化 させる工程からなることを特徴とする本発明により達成される。

ｍ−クロロ過安息香酸は化合物Ｉの０．７〜１．４モル当量、そして好ましくは ０，９〜１．２モル当量の量で適切に使用される。

本発明の一つの実施態様においてはアルキルホルメートはメチルホルメート又は エチルホルメートであり、メチルホルメートが好ましい。

アルキルホルメートは化合物Ｉの１，２〜２．０モル当量、そして好ましくは１ ．５〜１．８モル当量の量で好適に使用される。

本発明の方法の一つの重要な特徴は、未反応のスルフィドが水性ＮａＯ■を用い て抽出する場合水相に移行しないことである。他の重要な特徴は、ｍ−クロロ安 息香酸がメチルホルメートを水相に添加することにより結晶化せず、それにより 前工程においてｍ−クロロ安息香酸を濾去する必要がないことである。

反応混合物のｐＨはＮａＯＨを用いるｐＨ調節滴定の助は又は緩衝剤の使用によ り８．０〜８．６のｐｇ範囲に保つことができる。好ましい緩衝剤は炭酸水素ナ トリウムと炭酸水素カリウムである。

本発明の方法の大きな利点は反応が有機塩化メチレン相で起こり、一方反応中生 成するｍ−クロロ安息香酸は、緩衝剤を使用する場合、緩衝剤を含む水相中に移 向することである。このことにより、生成したオメブラゾールは酸と接触した状 態になく、そして反応を０℃より高い温度で行うことができる。

本発明の一つの実施態様においては、水性ＮａＯＨ相のｐＨを約１２より高（保 つ。

本発明の他の実施態様においてはオメブラゾールの結晶化を９より高いｐＨで行 う。

本発明を下記の実施例によりさらに説明するが、これに限定されるものではない 。

〔実施例〕

５−メトキシ−２−ＣＣ４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）− メチルチオ〕−１■−ベンズイミダゾール（１６，２９：　０．０４９２モル） をｍ−クロロ過安息香酸（１３，６９：　０．０５３７モル）と、溶媒としては たら＜Ｃ■２Ｃ１２中で８．６のｐＨで反応させ、このｐＨは緩衝剤として作用 するＫＨＣＯｘ　（５，６９；　０．０５６モル）の存在により維持される。

添加の量温度を約０℃に維持する。

希釈したＮａ０Ｂを添加してｐＨ１２より高くし、そしてＣｌ１２Ｃｊ！２相を 分離廃棄する。

メチルホルメー）（４，７９）を水層に添加し、モしてｐｔｌを９より高（保つ とオメプラゾールが結晶化する。結晶を濾去し、約０℃の温度で水とメタノール とで洗浄する。

洗浄した結晶を真空下で乾燥する。収量：１５．６９　（９２％）。

要　約　書 本発明は５−メトキシ−２−ＣＣ４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジ ニル）−メチルチオ〕−１■−ベンズイミダゾールをｍ−クロロ過安息香酸と、 塩化メチレン溶液中で約８．０〜８．６の実質的に一定のｐ■で反応させ：反応 混合物を水性Ｎａ０Ｂで抽出し；水相を有機相から分離し；そして水相にアルキ ルホルメートを添加して、オメブラゾールを結晶化させる工程からなるオメプラ ゾールの改良された合成法に関する。

国際調査報告 １、ｌ＋−＋’ｍ１ｌＮ、Ｉｍｍ、ｅ−＋：。−Ｎ。、　ＰＣＴ／ＳＥ　９１１ ００４０２国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル ）−メチルチオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物Ｉ）をｍ−クロロ過安息 香酸と、塩化メチレン溶液中で約８．０〜８．６の実質的に一定のｐＨで反応さ せ；反応混合物を水性ＮａＯＨで抽出し；水相を有機相から分離し；そして水相 にアルキルホルメートを添加して、オメプラゾールを結晶化させる工程からなる ことを特徴とするオメプラゾールの改良された合成法。
2. ２．ｍ−クロロ過安息香酸を化合物Ｉの０．７〜１．４、好ましくは０．９〜１ ．２モル当量の量を使用することを特徴とする請求項１記載の方法。
3. ３．アルキルホルメートがメチルホルメートであることを特徴とする請求項１又 は２のいずれか一項記載の方法。
4. ４．反応混合物のｐＨをＮａＯＨを用いるｐＨ調節滴定により８．０〜８．６の ｐＨ範囲に維持することを特徴とする請求項１〜３のいずれか−項記載の方法。
5. ５．反応混合物のｐＨを緩衝剤の使用により８．０〜８．６のｐＨ範囲に維持す ることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
6. ６．緩衝剤が炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムであることを特徴とする 請求項５記載の方法。
7. ７．水性ＮａＯＨ相のｐＨを約１２より高く保つことを特徴とする請求項１〜６ のいずれか一項記載の方法。
8. ８．アルキルホルメートを化合物Ｉの１．２〜２．０、好ましくは１．５〜１． ８モル当量の量で添加することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項記載の 方法。
9. ９．オメプラゾールの結晶化を９より高いｐＨで行うことを特徴とする請求項１ 〜８のいずれか一項記載の方法。