JPH02225482A - ２―アミノピリミジノン誘導体 - Google Patents

２―アミノピリミジノン誘導体

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JPH02225482A
JPH02225482A JP2002415A JP241590A JPH02225482A JP H02225482 A JPH02225482 A JP H02225482A JP 2002415 A JP2002415 A JP 2002415A JP 241590 A JP241590 A JP 241590A JP H02225482 A JPH02225482 A JP H02225482A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，４５２．７９９号、米国特許第４．５２
４．２０６号および米国特許第４．５９０．１９６号に
おいて、向精神、精神安定および鎮静の性質を有するあ
る数の３−ピペラジニル−１，２−ベンズイソキサゾー
ル類および３−ピペラジニル−１，２−ベンズイソチア
ゾール類が記載されている。欧州特許比！［（ＥＰ−Ａ
）０．１９６．１３２号、１９８６年１０月１日発行お
よびジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー　
（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２８．７６１−７６９　
（１９８５）には、抗精神病剤として３−ビベラジニル
−１，２−ベンズイソキサゾール類および３−ピペラジ
ニル−１，２−ベンズイソチアゾール類が記載されてお
り、そして欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）０．１３５．７８
１号、１９８５年４月３日発行には、抗精神病および鎮
静の性質を有するを有するある数の３−ピペリジニル−
インダゾール誘導が記載されている。他の構造的に関係
する誘導体は、米国特許第４．３３５．１２７号および
米国特許第４．４８５．１０７号に記載されている。
これらの化合物は、一定不変に２−アミノピリミジノン
含有部分で置換されており、そしである数のそれら抗ヒ
スタミン活性を示すという事実により前記化合物と異な
る。
本発明は、式 式中、 Ｒ１は式 ％式％ Ｒ′は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはハロであり、 ＢはＯｌＳまたはＮＲ’であり、ここでＲｓは水素、Ｃ
ｔ　　ＣｔアルキルまたはＡｒ−Ｃ，−Ｃ，アルキルで
あり、 Ｒ′が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ〜３）の基
である場合ＸはＣＨであり、Ｒ＋が式（ａ−４）の基で
ある場合ＸはＣであるか、あるいは Ｒ１が式（ａ　−２）の基である場合ＸはまたＮである
ことができ。
Ｒｓは水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ａｒｋは
Ｃ，−Ｃ，アルカンジイルであり、Ｒ３は水素またはＣ
，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アル
キル（ＣｉＣｓアルキルオキシで置換されていてもよい
）、Ａｒ、ピリジニル、フラニルまｔ；は５−メチル−
２−７ラニルであり、 Ｒ“は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル、
Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボニルまたはＡｒ−カルボニル
であり、 Ｒ＠は水素、Ｃｒ　　ＣａアルキルまたはＡｒ−Ｃ，−
Ｃ，アルギルであるか、あるいはＲ１およびＲ１は一緒
になって式 ％式％） −Ｃ）！−Ｎ−（ｂ−４）　　、 −Ｎ−ＣＨ−（ｂ−５）または −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ，−（ｂ−６） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
立に、ｃ、−ｃｍアルキルで置換されることかでさるか
、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニルに
より置換されることができ、 Ａｒの各々は、独立に、！、２または３個の置換基で置
換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１−Ｃ
，アルキルオキシ、ＣＩ−Ｃ，アルキルチオ、メルカプ
ト、アミノ、モノ（ＣＩ　　　Ｃｍアルキル）アミノ、
ジ（ＣＩ−Ｃｍアルキル）アミノ、カルボキシル、ＣＩ
−ｃ、アルキルオキシカルボニルおよびＣ，−Ｃ，アル
キルカルボニルから選択される、 を有する新規な化合物およびそめ製剤学的に許容されう
る酸付加塩、またはその立体化学的異性体に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：セロトニン拮
抗および抗ヒスタミンの性質を有する２−アミノ−ピリ
ミジノン誘導体。活性成分としてこれらの化合物を含有
する組成物。神経伝達物質の放出に関連する病気および
／または疾患に悩む被検体を処置する方法、とくに４−
ビス（アリール）メチレン−１−ピペリジニル基で置換
された２−アミノピリミジノン誘導体で睡眠の疾患に悩
む被検体を処置する方法；および４−アリール−１−ピ
ペリジニル、４−ベンズアゾリル−１−ピペリジニル、
４−＝ベンズアゾリルー１−ピペラジニルまたは４−イ
ンドリル−１−ピペリジニル、４−ベンゾ［ｂｌ　７ラ
ニルー１−ピペリジニルまたは４−ベンゾ［ｂｌ　チエ
ニル−１−ピペリジニル基で置換された２−アミノピリ
ミジノン誘導体で精神の病気および／または疾患に悩む
被検体を処置する方法。
Ｒ’、Ｒ’、Ｒ・および／またはＲ″が水素である式（
１）の化合物は、それらの互変異性体の形態で存在する
。このような形態は、上の式中に明瞭に示されていない
が、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
上の定義において使用するとき、ハロはフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
Ｃｌ−Ｃａ　ａｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エ
チル、１−メチルエチル、１．、ｌ−ジメチルエチル、
プロピル、３−メチルプロピル、ブチルなどを意味する
。Ｃ，−Ｃ，アルキルは上に定義したＣ、−Ｃ，アルキ
ル、および５〜６個の炭素原子を有する高級類似体を意
味する。ＣＩ−Ｃ，アルカンジイルは、１〜６個の炭素
原子を有する二価の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素
基、例えば、１．２−エタンジイル、１．３−プロパン
ジイル、！、４−ブタンジイル、１．５−ペンタンジイ
ル、１．６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝鎖状異
性体を意味する。
前述の酸付加塩は、式（１）の化合物が形成することが
できる、治療学的に活性な無毒の付加塩の形態を包含す
ることを意味する。後者は塩基の形態を適当な酸類、例
えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩
酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など；または
有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢１Ｌ
２−ヒトｒ：ｙキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸
、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸
、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジ
オン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２゜３−ジヒ
ドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルスルホン
酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−
２−ヒドロキシ安息香酸などの酸で処理することによっ
て便利に得ることができる。逆に、塩の形態をアルカリ
の処理により遊離塩基に転化することができる。
用語酸付加塩は、まｔ；、式（１）の化合物が形成する
ことができる、水利物および溶媒付加の形態を包含する
。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコレー
トなどである。
式（１）から明らかなように、本発明の化合物は、それ
らの構造中にいくつかの非対称の炭素原子を有すること
がある。これらのキラル中心の各々は、立体化学の記号
ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳの表
記法はピュアー・アンド・アプライド・ケミストリー（
Ｐｕｒｅ　　Ａｐｐ　１−Ｃｈｅｍ、）土５，１１−３
０　（１９７６）に記載されるルールにに相当する。特
記しない限り、化合物の化学的表示はすべての可能な立
体化学的異性体の形態の混合物を意味し、前記混合物は
基本的分子構造のすべてのジアステレオマーＢよび対掌
体を含有する。式（１）の化合物の立体化学的異性体の
形態は、明らかなように本発明の範囲内に包含されるこ
とを意図する。
ジアステレオマーは物理学的分離法、例えば、選択的結
晶化およびクロマトグラフィーの技術、例えば、向流分
配、液体クロマトグラフィーなどにより分割することが
でき、そして対字体はこの分野において知られている分
割法、例えば、それらのジアステレオマー塩を光学的に
活性な酸との選択的結晶化により、あるいはクロマトグ
ラフィーの技術により、例えば、液状クロマトグラフィ
ーによりキラル相を使用して互いに分割することができ
る。
純粋な立体化学的異性体の形態は、また、適当な出発物
質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導すること
ができ、ただし反応は立体特異的に起こることを条件と
する。好ましくは、特定の立体異性体を望む場合、前記
化合物は分離の立体選択的方法により合成されるであろ
う。これらの方法は、対掌体的に純粋な出発物質を有利
に使用するであろう。
式（１）の化合物の第１下位群は、各記号が次の意味を
有するものを包含する： Ｒ１は式（ａ−４）の基でありモしてＸはＣである。
前記第１下位群のうちの特定の化合物は、各記号が次の
意味を有するものを包含する：Ｒ３は水素であり；およ
び／または ＡｌｋはＣ□−０４アルカンジイルであり：および／ま
たは Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであり；および／または Ｒ４は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル（Ａｒで置換され
ていてもよい）であり；および／またはＲｓは水素、Ｃ
，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル、
Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボニルまたはＡｒ−カルボニル
であり；および／または Ｒ“はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ“およ
びＲ６は、−緒になって、式（ｂ　−１，）〜（ｂ−６
）の二価の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ
−１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ，−Ｃ，アル
キルにより置換されることができるか、あるいは基（ｂ
−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されるこ
とができ：および／または Ｒ１はハロであり；および／または Ａｒの各々は、独立に、ｌまたは２個の置換基で置換さ
れていてもよく、置換基の各々は独立にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，
アルキルまたはＣ，−Ｃ。
アルキルオキシにより置換されていてもよい。
より特定の化合物は、各記号が次の意味を有するものを
包含する： Ｒｓはメチルであり；および／または Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは２工二ルメチル
であり；および／または Ｈａは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、メチルアミノカルボ
ニル、フェニルアミノカルボニル、アセチルまたはフェ
ニルカルボニルであり；および／または Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲｓおよ
びＲｓは、−緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ　−２）
、（ｂ−３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二価の基
を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）、（ｂ
−５）８よび（ｂ−６）の１つの水素原子はメチルによ
り置換されることができるか、あるいは前記基（ｂ　−
３）の１つの水素原子はフェニルにより置換されること
ができ：および／または Ｒ′はフルオロであり一および／またはＡｒの各々は、
独立に、フェニル（ハロまたはＣ，−Ｃ，アルキルオキ
シで置換されていてもよい）である。
式（１）の化合物の第１下位群の範囲内の最も興味ある
化合物は、５−　［２−［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレン］−１−ピペリジニル１エチル］−３
，６−シメチルー２−（メチルアミン）−４（３Ｈ）−
ピリミジノンおよびその製剤学的に許容されうる酸付加
塩である。
式（１）の化合物の第２下位群は、各記号が次の意味を
有するものを包含する： Ｒ１は式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ　−３）の
基であり、そして ＸはＣＨであるか、あるいは Ｒ１が式（ａ−２）の基である場合、ＸはＮである。
第２下位群の化合物のうちで特定の化合物は、各記号が
次の意味を有するものを包含する：Ｒ１は水素であり；
および／または ＡｌｋｌｉＣ，−Ｃ，アルカンジイルであり：および／
または Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであり；および／または Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル（Ａｒで置換されてい
てもよい）またはピリジニルであり；および／または Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル、
Ｃ１−Ｃ，アルキルカルボニルまたハＡｒ−カルボニル
であり；および／または Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ１およ
びＲ″は、−緒になって、式（ｂ−１）〜（ｂ−６）の
二価の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−１
）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ，−Ｃ，アルキル
により置換されることができるか、あるいは基（ｂ−３
）の１つの水素原子はフェニルにより置換されることが
でき；８よび／または Ｒ７は水素またはハロであり；Ｓよび／またはＡｒの各
々は、独立に、１つまたは２つの置換基で置換されてい
てもよいフェニルであり、前記置換基の各々は、独立に
、ハロ、ヒドロキシ、二（・口、シアノ、トリフルオロ
メチル、Ｃ１−ＣｍアルキルまたはＣｌ−Ｃｌアルキル
オキシから選択される。
より特定の化合物は、各記号が次の意味を有するものを
包含する： Ｒ３はメチルであり：および／または Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、フェニルメチルまた
はピリジニルメチルであり；および／または Ｒ５は水素、Ｃ，−ｃ、アルギル、メチルアミノカルボ
ニル チルまたはフェニルカルボニルであり；および／または Ｒ６はＣ．−Ｃ．アルキルであり；および／まｌ；は Ｒ，８よびＲ６は、−緒になって、弐（ｂ−１）、（ｂ
−２）、（ｂ　−　３）、（　ｂ　−　５　）または（
ｂ−６）の二価の基を形成することができ、ここで前記
基（ｂ−３）、（ｂ　−　５）および（ｂ−６）の１つ
の水素原子はメチルにより置換されることができるか、
あるいは前記基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニル
により置換されることができ；および／または ＲＹは水素またはフルオロであり：およヒ／マたは Ａ．ｒノ各々は、独立に、フェニル（ハロマタハＣ．−
Ｃ，アルキルオキシにより置換されていてもよい）であ
る。
次の調製において化合物および中間体のあるものの構造
的表示を簡素化するために、Ｈｌ、ａ４Ｒ６およびＡｌ
ｋが式（Ｔ．）について上に定義した通りである、２−
アミノピリミジノン部分を以後記号して表す。
式（１）の化合物は、一般に、式Ｌ−Ｗのアルキル化剤
をピペリジン（Ｘ−ＣＨまたはＣ）またはとペラジン（
Ｘ−Ｎ）と反応させることによって調製することができ
る。式（Ｉ　Ｉ）において、Ｗは反応性脱離基、例えば
、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨウド、または
スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ
、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどの脱離基で
ある。
（Ｉ［）　　　　　（ＩＩＩ） 前記Ｎ−アルキル化反応は、便利には、反応に不活性の
溶媒中で実施することができる。このような反応に不活
性の溶媒の例は、次のとおりである：芳香族炭化水素、
例えば、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
など；低級アルカノール、例エバ、メタノール、エタノ
ール、ｌ−ブタノールなど：ケトン、例えば、２−プロ
パノン、４−メチル−２−プロパンなど：エーテル、例
えば、１．４−ジオキサン、１，１″−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；二極性非プロトン性溶媒
、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ニトロベンゼン、ｌ−メチル−２
−ピロリジノンなど；またはこのような溶媒の混合物。
適当な塩基を添加して、反応の過程の間に遊離する酸を
吸収する。
このような塩基の例は、次のとおりである：アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、水酸
化物、アルコキシドまたは水素化物、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムな
ど：または有機塩基、例えば、アミン、例えば、Ｎ、Ｎ
−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）　
−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリンなど。あ
る場合において、ヨウ化物の塩、例えば、アルカリ金属
ヨウ化物の添加は適当である。多少の高温は反応速度を
増加するであろう。
この調製および次の調製において、反応生成物は反応混
合物から単離することができそして、必要に応じて、一
般にこの分野において知られている方法、例えば、抽出
、蒸留、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーにより
精製することができる。
Ｒ１は式（ａ−１）の基であり！モしてＸがＣＨである
、式（１）の化合物、この化合物は式（Ｉ−ａ−１）に
より表される、は、また、各ＲがＣ，−Ｃ，アルキルで
あるか、あるいは両者のＲ基が一緒になって二価のＣ！
＝Ｃ，アルカンジイル基である、式（ＩＶ）のアセター
ルを加水分解し、こうして環状アセタールを生成する。
Ｋ′ （ＩＶ） Ｋ。
（Ｉ−ａ−１） 前記加水分解は、アセタールを水性酸性媒質中で撹拌か
つ必要に応じて反応混合物を加熱することによって便利
に実施することができる。
ＸがＣＩでありモしてＲ１が（ａ−２）の基であり、こ
こでＢが０である、式（１）の化合物、前記化合物は（
１−ａ−２−１）により表される、は、また、Ｙが反応
性脱離基、例えば、ハロまたはニトロである、式（Ｖ）
のオキシムを環化することによって調製することができ
る。好ましくは、Ｙはハロ基、よりとくにフルオロであ
る。
Ｒ′ （Ｖ） に１ （１−ａ−２−１） 前記式（Ｖ）のオキシムの環化反応は、便利には、適当
な塩基で、適当な反応に不活性の溶媒中で２０〜２００
℃、好ましくは５０〜１５０℃、とくに反応混合物の還
流温度において処理することによって実施することがで
きる。あるいは、必要に応じて、前記塩基をまず好まし
くは室温において添加することができ、このときこうし
て生成した塩は、好ましくは高温において、より好まし
くは反応混合物の還流温度において環化する。適当な塩
基の例は、次のとおりである：アルカリ金、属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、アル
コキシド、アミドまたは水素化物、例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウムなど。前記方法のために適当な溶媒の例
は、次のどおりである：水、芳香族炭化水素、例えば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハ
ロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、１．１．。
１−トリクロロメタン、１．　　！−ジクロロエタンな
ど；低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノー
ル、ｌ−グロバノール、２−グロバノール、１−ブタノ
ール、１．２−エタンジオールなど；ケトン、例えば、
２−グロバノン、４−メチル−２−プロパンなど；エー
テル、例えば、ｌ。
１′−オキシビスエタン、１．１’　−オキシブタン、
１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１、Ｉ’　
−オキシビス［２−メトキシエタン］など；二極性弁プ
ロ゛トン性溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−
ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなど；またはこのような溶媒の混合物。
式（１−ａ−２−１）の化合物は、また、■が酸残基、
よりとどくに（Ｃ＋　　Ｃｍアルキルまたはアリール）
カルボニル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ベンゾイルなど、（Ｃ。
−Ｃ，アルキルまたはアリール）オキシカルボニル、例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（１
，１−ジメチル）エトキシカルボニル、フェニルオキシ
カルボニルｆｔ　ト’　；　（Ｃ＋　−Ｃ＊アルキルま
たはアリール）スルホニル、例えば、。
メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−メチルベ
ンゼンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど；Ｎ
−アシルアミノカルボニル、例えば、トリクロロメチル
カルボニルアミノカルボニルなどである、式（Ｖ’りの
活性化オキシム誘導体を環化することによって調製する
ことができる。
０−■ に゛ 式（Ｖｌ）の活性化オキシム誘導体の前記環化は、便利
には、適当な塩基で、好ましくは適当な反応に不活性の
溶媒中で、２０〜２００℃、とくに５０−１５０℃の範
囲の温度、好ましくは反応混合物の還流温度において処
理することによって実施することができる。しかしなが
ら、ある場合において、塩基を反応混合物に添加せず、
そして反応中に遊離する酸を常圧下にあるいは、必要に
応じて、減圧下に蒸留することによって除去することは
有利であることがある。あるいは、前記環化は、また、
式（Ｖｌ）のオキシム誘導体を真空中で溶媒を使用しな
いで加熱することによって実施することができる。適当
な塩基の例は、次のとおりである：アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩およびアミン、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、Ｎ、Ｎ−’；エエチエタンアミン、４−エチル
モルホリン、ｌ、４−ジアザビシクロ［２，２゜２］オ
クタン、ピリジンなどの塩基。前記環化に適当な溶媒の
例は、次のとおりである：芳香族炭化水素、例えば、ベ
ンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；エー
テル、例えば、■。
１′−オキシビスエタン、ｌ、ｌ’　−オキシビスブタ
ン、テトラヒドロフラン、ｌ、４−ジオキサン、１．ｌ
’　−オキシビス［２−メトキシエタンＪ１．２−ビス
［２−メトキシエトキシ］エタンなど；二極性非プロト
ン性溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ｌ−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、メ
チルピリジン、ジメチルピリジン、酢酸無水物、Ｎ−プ
ロピオン酸無水物など；ハロゲン化炭化水素、例えば、
トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１．２−ジク
ロロエタン、１．１．２．２−テトラクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの溶媒。
ＸがＣＨでありモしてＲ１が（ａ−２）の基であり、こ
こでＢがＮＲ’である、式（１）の化合物、前記化合物
は（１−ａ−２−１１）により表される、は、また、式
（Ｖｌｌ）の中間体を適当なヒドラジン誘導体Ｒ”−Ｎ
Ｈ−ＮＨｔ　（Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）またはその酸付加塩で
環化することによって調製することができる。
（■） （■） （１−ａ−２−１１） 式（Ｖｌｌ）において、Ｙは適当な脱離基、例えば、ハ
ロ、例えば、フルオロまたはクロロ：またはニドａ基で
ある。前記環化反応は、撹拌し、そして、必要に応じて
、反応成分を適当な反応に不活性の溶媒中で適当な塩基
の存在下に加熱することによって実施することができる
。適当な溶媒は、一般に比較的高い沸点を有し、そして
、例えば、水、アルカノール、例えば、メタノール、エ
タノール、ｌ−ブタノールなどニジオール、例えば、エ
タンジオールなど：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン
、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化
炭化水素、例えば、トリクロロメタン、テトラクロロメ
タンなど：エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１
．４−ジオキサン、１．１’−オキシビスブタン、１．
ｌ’　−オキシビス（２−メトキシエタン）など；二極
性溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド％Ｎ＋
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど
；またはこのような溶媒の混合物である。
適当な塩基は、好ましくは、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または水素炭酸塩、例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど；ま
たはアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−エチ
ルモルホリン（１−メチルエチル）−２−プロパンアミ
ンなどである。
さらに、式（１−ａ−２−１　１）の化合物は、式 の中間体のアニリンをアルカリ金属亜硝酸塩、例えば、
亜硝酸ナトリウムで、水性酸性媒質中でニトロン化し、
そしてこうして得られたＮ−ニトロン化合物（Ｘ−ａ）
または、Ｒ’が水素である場合、ジアゾニウム塩（Ｘ−
ｂ） 式中、Ａ−は上で使用した酸の共役塩基である、 を適当な還元剤、例えば、水素で、水素化金属触媒、例
えば、ラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下に
処理するか、あるいは亜流酸塩、例えば、亜流酸ナトリ
ウムで処理し、こうして式の対応するヒドラジン誘導体
を生成することによって調製することができ、前記ヒド
ラジン誘導体は自発的にあるいは温度を増加すると、環
化して、式（１−ａ−２−Ｔ　Ｉ）の化合物になる。
ＸがＮでありモしてＲ１が式（ａ−２）の基である、式
（１）の化合物、前記化合物は式（１−ａ−２−Ｉ　Ｉ
　Ｎ）により表される、は、また、式（Ｘｌｌ）のピペ
ラジン誘導体を式（ＸＩＩＩ）のベンズアゾールでＮ−
アルキル化することによって調製することができる。
（ｎ） （Ｘｌ１１） （１−ａ−２−１１） 式中、ＷＩは適当な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ク
ロσまたはブロモである。前記式（Ｘｌｌ）の化合物の
式（ＸＩＩＩ）の化合物によるＮ−アルキル化は、中間
体式Ｃ■Ｉ）および式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物からの式
（１）の化合物の調製について前述したのと同一の手順
に従って実施することができる。
ＸがＮでありモしてＲ１が式（ａ〜２）の基であり、こ
こでＢが０またはＮＲ’である、式（１）の化合物、前
記ＢはＢ′により表されそして前記化合物は（＋−ロー
２−ＩＶ）により表される、は、また、式（Ｘ　Ｉ　Ｖ
）の中間体を反応に不活性の溶媒中において適当な塩基
で処理して環化することによって得ることができる。
（Ｘｍ （１−ａ−２−■） 式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）において、Ｗ２は適当な脱離基、例え
ば、ハロ、例えば、フルオロまたはクロロ、またはニト
ロ基である。前記環化のために適当な塩基の例は、次の
とおりである：アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、アルコキシドまたは水
素化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えば、アミ
ン、例えば、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−エチ
ルモルホリンなどの塩基。適当な溶媒の例は、次のとお
りである：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど：低級アルカノール、
例えば、メタノール、エタノール、ｌ−ブタノールなど
；ケトン、例えば、２−７’ロバノン、４−メチル−２
−プロパノンなど；エーテル、例えば、■、４−ジオキ
サン、テトラヒドロフランなど；二極性非プロトン性溶
媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−
メチル−２−ピロリジノンなどまたはこのような溶媒の
混合物。反応速度を増加するために、反応混合物の温度
を上昇させることができ、そしてとくに、前記環化は反
応混合物の還流温度において実施することができる。
Ｂ１がＯである、式（ｒ−ａ−２−ＩＶ）の化合物、前
記化合物は式（１−ａ−２Ｖ）により表される、は、ま
た、式（Ｘ　Ｖ）の活性化オキシム誘導体を環化するこ
とによって得ることができる。
（ＸＩＶ） （Ｉ　−ａ−２−Ｖ　） 式中、■はホルミル、（Ｃ＋　　Ｃａアルキルまたはア
リール）カルボニル、例えば、アセチル、プロピオニル
、ベンゾイルなど；　　（Ｃ＋−Ｃｓアルキルまたはア
リール）オキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、（１゜１−ジメチル）エトキ
シカルボニル、フェニルオキシカルボニルなど；（Ｃ＋
Ｃａアルキルまたはアリール）スルホニル、例えば、メ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−メチルベン
ゼンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど；Ｎ−
アシルアミノカルボニル、例えば、トリクロロメチルカ
ルボニルアミノカルボニル 式（Ｘ　Ｖ）の活性化オキシム誘導体の前記環化は、便
利には、適当な塩基で、好ましくは適当な反応に不活性
の溶媒中で、２０〜２００℃、とくに５０〜１５０℃の
範囲の温度、好ましくは反応混合物の還流温度において
処理することによって実施することができる。しかしな
がら、ある場合において、塩基を反応混合物に添加せず
、そして反応中に遊離する酸を常圧下にあるいは、必要
に応じて、減圧下に蒸留することによって除去すること
は有利であることがある。あるいは、前記環化は、また
、式（Ｘ　Ｖ）のオキシム誘導体を真空中で溶媒を使用
しないで加熱することによって実施することができる。
適当な塩基の例は、次のとおりである：アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩およびアミ
ン、例えば、炭酸すトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−エチ
ルモルホリン、１．４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタン、ピリジンなどの塩基。前記環化に適当な溶媒
の例は、次のとおりである：芳香族炭化水素、例えば、
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；エ
ーテル、例えば、１．１“オキシビスエタン、！．１″
ーオキシビスブタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジ
オキサン、２。
２″　−オキシビス［メトキシエタン１，２．５。
８、１１−テトラ−オキサドデカンなど；二極性非プロ
トン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ｌ−メチル−２−ピロ
リジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、
メチルビリジン、ジメチルピリジン、酢酸無水物など；
ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、ｌ，１．２
。
２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼンなどの溶媒。
式（１−ａ−４）の化合物は、また、４−ピペリドン（
ＸＶＩ）を適当なイリド（ＸＶｉｌ）、例えば、ホスホ
ラン（例えば、Ｒ′およびＲｉｌｌはアリールまたはア
ルキルである；ウィティヒ反応）またはホスホネートイ
リド［例えば、Ｒ９はアルキルオキシでありそしてＲ″
は０−である；ホーナーーエンモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−
Ｅｍｍｏｎｓ）反応］と反応させることによって得るこ
とができる。
この反応は、便利には、ホスホニウム塩（ＸＶｌｌｌ：
Ｒ’およびＲ２Ｏはアリールまたはアルキルである）ま
たはホスホネート（Ｘ．Ｖ　１　１　ｒ　：Ｒ’はアル
キルオキシでありモしてＲ１１１はＯ−である）を適当
な塩基、例えば、ブチルリチウム、メチルリチウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、カリウムアルコキ
シド、スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩などの
塩基で、不活性雰囲気下に反応に不活性の溶媒、例えば
、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サンなど：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、メチル
ベンゼンなど；エーテル、例えば、１．ｌ’　−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロフラン、ｌ、２−ジメトキシ
エタンなど：二極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリアミドなど
の溶媒中で処理し、そして引き続いてこうして得られた
イリド（ＸＶＩＩ）を式（ＸＶＩ）のケトンで、必要に
応じてわずかに高い温度において処理することによって
実施することができる。
あるいは式（１−ａ−４）の化合物は、４−ピペリジ／
７（ＸＶＩ）を式（ＸＩＸ）（式中、Ｍは金属の基、例
えば、リチウム、ハロマグネシウム、銅リチウムなどで
ある）の有機金属試薬で処理し、そして引き統いて式（
ＸＸ）のアルコールで脱水することによって、例えば、
適当な酸、例えば、塩酸または硫酸で処理することによ
って調製することができる。
有機金属試薬（Ｘ　Ｉ　Ｘ）は、便利には、適当なジア
リールメチルハロゲニドを金属、例えば、リチウムまた
はマグネシウムと反応に不活性の溶媒、例えば、エーテ
ル、ｌ、１″−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン
、１．２−ジメトキシエタンなど中で反応させるするこ
とによって調製することができる。
式（１）の化合物は、また、官能基の変換（ｔｒａｎｓ
ｆｏｒｍａｔ　１ｏｎ）のこの分野において知られてい
る方法により互いに転化することができる。このような
手順のいくつかの例は以後記載する。アミノ基は、この
分野において知られている手順、例えば、Ｎ−アルキル
化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化などによりア
ルキル化またはアシル化することができる。例えば、（
Ｃ１−〇、アルキル ルなどの基は、出発アミンを適当な（Ｃ＋　　Ｃｍアル
キルまたはＡｒ）インシアネートと反応させることによ
って導入することができる。基Ａｒ−ＣＨ．で置換され
たアミン基を含有する式（１）の化合物は、出発化合物
を水素で適当な触媒、例えば、炭素担持パラジウム、炭
素担持白金の存在下に、好ましくはアルコール性媒質中
で、処理することによって水素化することができる。
前の調製におけるある数の中間体および出発物質は、前
記化合物または同様な化合物の調製のこの分野において
知られている方法に従い調製することができる。例えば
、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および（ＸＩＩＩ）の中間体のある
ものは、次の特許に記載されている：米国特許第４，３
３５，１２７号、米国特許第４．４８５．１０７号、米
国特許第４。
４５２、７９９号、米国特許第４．５２４．２０６号お
よび米国特許第４．５９０．１９６号：および欧州特許
出願（ＥＰ−Ａ）０．１９６．１３２号および欧州特許
出願（ＥＰ−Ａ）０，１３５。
７８１号。他の中間体は、同様な化合物の調製のこの分
野において知られている方法に従い調製することができ
そして、それらのあるものについて、調製法を次に記載
する。
式（Ｉ　Ｉ）の中間体は、一般に、式（ＸＸＩ）の適当
なアルコールから、ハロゲン化試薬、例えば、水素化水
素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；塩化チオニル−
三塩化りン；塩化ホスホリル；塩化メタンスルホニル、
トリフェニルホスフィンテトラハロメタンなどの試薬で
処理するか、あるいはスルホニルハライド試薬、例えば
、塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスル
ホニルなどで処理すると、調製することができる。
Ｒ　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ４（
ＸＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　、（ＩＩ）
Ｒ１およびＲ１が一緒になって式（ｂ−１）〜（ｂ−３
）の二価の基を形成する、式（Ｘ）の中間体は、一般に
、Ｒ′およびＲ藝が水素である、式（ＸＸＩ−ａ）の中
間体を適当なアルキル化試薬と縮合することによって調
製することができる。例えば、中間体（ＸＸｌ−ａ）と
１．２−ジハロエタンまたは１．３−ジハロプロパンと
のＮ−アルキル化反応は　Ｒ６およびＲ６が一緒になっ
てエタンジイル（ＸＸＩ−ｂ−１）またはプロパンジイ
ル（ＸＸＩ−ｂ−２）基である、中間体を生成すること
ができる。
（ＸＸＩ−ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（ＸＸＩ−ｂ−１；ｎ＝２）（ＸＸＩ−ｂ−２；ｎ＝３
） （ＸＸＩ−ｂ−３）（７）中間体は、Ｒ″オヨＲ１が水
素である（ＸＸ　Ｉ　−ａ）を、Ｒ１１およびＲ′！の
各々が独立に水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはフェニル
である、σ−ハロケトンまたはσ−ハロアルデヒドと、
適当な酸または塩基の存在下に縮合することによって得
ることができる。
（ＸＸＨ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩ−
ｂ−３）（ＸＸＩ−ｂ−３）　および（ＸＸＩ−ｂ−４
）の中間体は、また　Ｒ１１およびＲ１″の各が水素、
Ｃｓ　　Ｃｓアルキルまたはフェニルである、式（ＸＸ
ＩＩＩ）の適当に置換された２−アミノイミダゾール（
Ｘ　’−ＣＲ’りまたは２−アミノトリアゾール（Ｘ　
’−Ｎ）をａ−アシル−ラクトン（ＸＸＩＶ）と活性化
剤、例えば、ハロゲン試薬の存在下に反応に不活性の溶
媒中で縮合することによって調製することができる。あ
る場合において、ヒドロキシ基はその場でハロ基に転化
し、こうして式（Ｉ　Ｉ）のアルキル化剤を生成するこ
とができる。
（ＸＸＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩＶ
）（ＸＸＩ−ｂ−３４１＝ＣＲＩす （ＸＸＩ−ｂ−４；Ｘ’＝Ｎ） 式（ＸＸＩ−ｂ−５）および（ＸＸｆ−ｂ−５）の中間
体は、ヒドラジン誘導体（ＸＸＶ）　を、それぞれ、Ｒ
１１およびＲ１２の各が独立に水素またはＣ，−Ｃ，ア
ルキルである、ａ−ハロケトンまたはσ−ハロアルデヒ
ドと縮合させることによって調製することができる。
（ＸＸｍ （ＸＸＩ−ｂ−６） 式（ＸＸＩ）の−環状２−アミノピリミジノンおよび式
（ＸＸＶ）のヒドラジン誘導体は、適当なメルカプトピ
リミジノン（ＸＸＶＩＩ）から、それをまずアルキルチ
オ中間体にＳ−アルキル化し、そして引き続いてこのア
ルキルチオ置換基をそれぞれアミンＲ’Ｒ’ＮＨまたは
ヒドラジンＲ’　ＮＨＮＨ！で置換することによって調
製することができる。
式（１）の化合物、それらの製剤学的に許容されうる酸
付加塩および立体化学的形態は、神経伝達物質、とくに
メゾイエイタ−のセロトニンおよびヒスタミンの効力の
ある拮抗物質である。前記メゾイエイタ−の拮抗は、こ
れらのメゾイエイタ−の放出、とくに過剰の放出により
誘発される現象に関連する種々の症状を抑制または解放
するであろう。
抗ヒスタミン活性は、例えば、米国特許第４゜５５６．
６６０号に記載されている「化合物４８／８０誘導死亡
率からラットの保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　　ｏｆ　
　Ｒａｔｓ　　ｆｒｏｍ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　　４８
／８Ｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ　　Ｉｅｔａｌｉｔｙ）Ｊ試験
において得られた結果により実証することができる。セ
ロトニン拮抗は、米国特許第４，３３５，１２７号に記
載されている［ラットにおいて化合物４８／８０により
誘発された胃の病変（Ｇａｓｔｒｉｃ　　Ｌｅｓｉｏｎ
ｓｉｎｄｕｃｅｄ　　ｂｙ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　　４
８／８０　　ｉｎ　　ｒａｔｓ）」試験および欧州特許
用Ｍ（ＥＰ−Ａ）０，１９６，１３２号に記載されてい
る「ラットにおける組み合わせたアポモルフイン、１−
リプタミンおよびンルエビネフリン（Ｃｏｍｂｉｎｄｅ
ｄ　　ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅｔ　ｒ　ｙ　ｐ　ｔ　ａ
　ｍ　ｔ　ｎ　ｅ　　ａ　ｎ　ｄ　　ｎ　ｏ　ｒ　ｅ　
ｐ　１ｎｅｐｈｒｉｎｅＪ　　　ｉｎ　　ｒａｔ）Ｊ試
験において実証された。
本発明の化合物を使用するこきＩこついての治療学的適
応は、主としてＣＮＳ領域、胃腸および心臓血管の分野
および関連する領域においてである。
式（ｒ）の化合物のあるものは、非常ｊこ興味あるセロ
トニン拮抗物質であり、試験手順「ラットにおける睡眠
−不眠のパターン（Ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓ
ｓ　　ｐａｔｔｅｒｎ　　１ｎｔｈｅ　　ｒａｔ）Ｊに
おいて実証することができるように、温血動物における
睡眠−不眠のパターンに影響を及ぼすために有用である
。さらに詳しくは、Ｒ１が式（ａ　−４）の基であり、
モしてＸがＣである化合物（前記化合物は第１下位群と
して定義される）は、深い遅い波の睡眠（ｄ　ｅ　ｅ　
ｐｓ　ｌｏｗ　　ｗａｖｅ　　ｓ　１ｅａｐ）（ＳＷＳ
２）の量を増加することによって、睡眠の性質を明瞭に
改良する。前記化合物を使用することについての治療学
的適応は睡眠の疾患である。
他方において、式（１）の化合物のあるものは、ドパミ
ン、セロトニンおよびヒスタミンに対して組み合わされ
た拮抗作用を示すので、興味ある神経弛緩性質を有する
。前記化合物、とくにＲ１が式（ａ、−１）、（ａ−２
）または（ａ−３）であり、そしてＸがＣＨまたはＮで
ある化合物（前記化合物は第２下位群として定義される
）を使用することについての治療学的適応は、精神病、
攻撃的挙動、不安、うつ病および片頭痛からなる。本発
明の化合物は組み合わされたドパミン−セロトニン拮抗
作用を示すので、精神分裂病の陽性および陰性の両者の
症状を解放することによって、精神分裂病に悩む患者の
処置においてとくに有用であることが期待される。さら
に、本発明の化合物は、また、自閉症を防除するための
治療剤として有用であるように思われる。さらに、セロ
トニン拮抗剤は、ある数の他の性質、例えば、食欲の抑
制および体重減少の促進（これは肥満の防除に有効であ
ることが証明できる）；およびまた薬物、例えば、アル
コール、タバコ、コカイン、アヘン、オピオイド、アン
フェタミンなどの使用の停止を試みる常用者において離
脱症状の軽減に関係づけられてきている。
有用な薬理学的性質にかんがみて、本発明の化合物は投
与の目的で種々の製剤学的形態に配合することができる
。本発明の製剤学的組成を調製するｔ；めに、活性成分
として、有効量の塩基または酸付加塩の形態の特定の化
合物は、製剤学的に許容されうる担体との緊密な混合物
で組み合わせ、前記担体は投与に望む調製物の形態に依
存して、広範な種類の形態を取ることができる。これら
の製剤学的組成物は望ましくは、好ましくは経口的、経
直腸的、経皮的投写に、または非経ロ的注射Ｉ：％適当
な単一の投与形態である。例えば、経口的投与形態の組
成を調製するために、有用な製剤学的媒質、例えば、経
口的液状Ｒ製物、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキ
シルおよび溶液の場合において、水、グリコール、油、
アルコールなど二または散剤、丸剤、カプセル剤および
錠剤の場合において、固体の担体、例えば、澱粉、糖、
カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれをも使用
することができる。投与容易のため、錠剤およびカプセ
ル剤は最も有利な経口的投与形態を表し、この場合にお
いて、固体の製剤学的担体を明らかに使用することがで
きる。非経口的組成のために、担体は、通常、少なくと
も大部分が、無菌の水からなるが、他の成分、例えば、
溶解を促進する成分を含めることができる。例えば、注
射可能な溶液を調製することができ、ここで担体は生理
的食塩水の溶液、グルコース溶液または生理的食塩水と
グルコースの混合物からなる。注射可能な懸濁液を調製
することができ、この場合において適当な液状担体、懸
濁剤などを使用することができる。
経皮的投与に適当な組成において、担体は必要に応じて
浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、必要に応じ
て小さい比率の任意の性質の添加剤と組み合わせて、含
み、前記添加剤は皮膚に有意の悪影響を導入しない。前
記添加剤は皮膚への投与を促進することができおよび／
または所望の組成物の調製に有益であることができる。
これらの組成物は種々の方法、例えば、経皮的膏薬とし
て、スポット−オン（ｓｐｏｔ−０１１）としてまたは
軟膏として投与することができる。式（１）の化合物の
酸付加塩は、対応する塩基の形態より水溶性が増加して
いるので、明らかなように水性組成物の調製により適当
である。
前述の製剤学的組成物を投与容易および投与の均一性の
ために投与単位形態で配合することは、ことに有利であ
る。この明細書および特許請求の範囲において使用する
投与単位形態は単一の投与量として適当な物理学的に明
確な単位を呼び、単位の各々は要求される製剤学的担体
に関連する所望の治療学的効果を生成するために計算し
た活性成分の前置て決定した量を含有する。このような
投与単位形態の例は、錠剤（刻み目を付けたまたは被覆
した錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤のパケット、オブ
ラート、注射可能な溶液または懸濁液、茶さじ、食さじ
なと、およびそれらの分離した多数のものである。
神経伝達物質の放出に関連する病気の処置における本発
明の化合物の有用性にかんがみて、本発明はこのような
病気、ことに睡眠の疾患または精神病に悩む温血動物を
処置する方法を提供することは明らかであり、前記方法
は製剤学的担体と混合した製剤学的に有効量の式（１）
の化合物またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩の
全身的投与からなる。神経伝達物質の放出に関連する病
気の処置における専門家は、ここに表す試験結果から有
効量を容易に決定することができるであろう。一般に、
有効量はＯ，Ｏ１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重である。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
これらの実施例は本発明の範囲をすべての面において限
定しない。特記しない限り、すべての部は重量による。
実施例の部 Ａ１中間体の調製 実施例１ ａ）３２０部のメタノール中の９０部の５−（２ヒドロ
キシエチル）−２−メルカプト−６−メチル−４（３Ｈ
）−ピリミジノンの撹拌した懸濁液に、９０部のナトリ
ウムメトキシド溶液３０％を添加した。２０分間撹拌し
た後、７２部のヨウトメタンを添加し、そして全体を撹
拌し、そして３時間還流した。反応混合物を真空蒸発し
、そして水を残留物に添加した。沈澱した生成物を濾過
し、そしてエタノールから結晶化すると、７８部（７８
％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２
−（メチルチオ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体
１）が得られた。
ｂ）１６０部の中間体１および±７００部のメタンアミ
ン七ノアセテートの混合物を２時間還流した。５０℃に
冷却した後、窒素を１時間この溶液に泡立てて通人した
。反応混合物を１０’Ｃ！に冷却し、全体を２０００部
の氷水中に注ぎ、そして１００部の水酸化アンモニウム
を添加した。３０分後、固体の生成物を濾過し、２回２
００部の水でおよび２回８０部のアセトニトリルで洗浄
し、そして乾燥すると、１０８．５部（７４，０％）の
５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（メ
チルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体２）
が得られた。
ｃ）５０．７部の中間体２．３１．８部の炭酸ナトリウ
ムおよび３７６部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹
拌した混合物に、２７．７５部の１−クロロ−２−グロ
バノンを一度に添加した。
反応混合物を１００°Ｃにおいて２時間撹拌し、次いで
室温において一夜撹拌した。沈澱を濾過し、モして濾液
を蒸発させた。残留物を１６０部のアセトニトリルで処
理した。ＯｏＣに冷却後、生成物を濾過し、そして乾燥
すると、３２部（４８，５％）の５−（２−ヒドロキシ
エチル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（
２−オキソプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中
間体３）が得られた。
ｄ）臭化水素で飽和した、３８．３部の中間体３および
２５０部の酢酸の溶液を、還流温度において一夜撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、そして残留物を３７５部の水中の
臭化水素酸溶液４８％と一緒にした。全体を還流温度に
おいて５時間撹拌した。蒸発後、残留物を４００部の水
と一緒にし、そして１００部の水酸化アンモニウム溶液
で処理した。沈澱した生成物を濾過し、４０部の冷却し
たエタノールで洗浄し、そして乾燥すると、３４部（７
４，８％）の６−（２−ブロモエチル）−１，２，７−
）リメチルーＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ、］　
］ピリミジンー５−オン中間体４）が得られた；融点１
２５℃。
同様な方法において、また、６−　（２−ブロモエチル
）−１，７−シメチルー２−フェニル−イミダゾ［１，
２−ａｌ　ピリミジン−５（ＩＨ）−オン（中間体５）
が得られた；融点１５０℃。
１鳳１１ ａ）６４部の中間体２．８０．６部の炭酸ナトリウムお
よび３２９部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌し
た混合物に、５４．５部の１−ブロモ−２−クロロエタ
ンを添加した。冷却後、沈澱を濾過し、モして濾液を蒸
発させた。残留物を４５０部のトリクロロメタンで抽出
した。抽出液を２回５０部の水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、１５．２部（２０，８％）の
２．３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１
，７−シメチルーＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［１゜２−ａｌ
　ピリミジン−５−オン（中間体６）が残留物として得
られた。
ｂ）１５．２部の中間体６．３２．４部の塩化チオニル
および３００部のトリクロロメタンの混合物を、還流温
度において２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そ
して残留物を４０部のアセトニトリルで処理した。生成
物を濾過し、そして乾燥すると、１３．２部（６９，５
５）の６−（２クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，７−シメチルーＩＨ，５Ｈ−イミダゾＮ、２−ａ］ピ
リミジノン５−オン−塩酸塩（中間体７）が得られた：
融点２２０°Ｃ０ 実施例３ ａ）４３部のベンゼンメタンアミンおよび７７部の中間
体７の混合物を、１５０−１６０°Ｃにおいて油浴中で
５時間撹拌した。生成物を濾過し、２回水で洗浄し、そ
してエタノールから結晶化すると、７８部（７９％）の
５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−［（
フェニルメチル）アミノ］　−４（３Ｈ）−ピリミジノ
ン（中間体８）が得られた；融点１８７．３°Ｃ０ ｂ）５６４部のヨウトメタン中の１３７部の中間体８の
撹拌しＩ；懸濁液に、９０部のＮ、Ｎ〜ジメチルホルム
アミドを添加した。この混合物を室温において３０分間
撹拌し、そして７１部のナトリウムメトキシド溶液３０
％を添加した（発熱反応、温度は２２℃から４０℃に上
昇した）。反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を
減圧下に蒸発させ、そして残留物を１００部の水処理し
た。
固体の生成物を濾過し、そして２回８０部のアセトニト
リルから、次いで６４０部のアセトニトリルから結晶化
した。０℃に冷却後、生成物を生成物を濾過し、そして
乾燥すると、８１．４部（５９，６５）の５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３゜６−シメチルー２−　［（フェ
ニルメチル）アミノ］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中
間体９）が得られ　Ｉこ　。
上の実施例１ｃに記載する手順に従い、中間体８を６−
（２−ブロモエチル）−２，７−シメチルー■−（フェ
ニルメチル）イミダゾＮ、２−ａ］　ピリミジン−５（
ＩＨ）−オン−臭化水素酸塩（中間体１０）に転化した
。
上の実施例２ｂの手順に従い、中間体９を５−（２−ク
ロロキシエチル）−３，６−シメチルー２−　［（フェ
ニルメチル）アミノ］　−４（３Ｈ）−ピリミジノン−
塩酸塩（中間体Ｉ１．）に転化しｔこ　。
実施例４ ６７．７部の２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル
）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび８０
０部のエタノールの撹拌した混合物に、８０部のナトリ
ウムメトキシド溶液３０％を添加した。反応混合物を還
流温度に加熱し、モして６２．５部のヨードメタンを滴
々添加した。
添加が完結したとき、撹拌を還流温度において４時間続
けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を４００部
の水中に懸濁させた。沈澱した生成物を濾過し、４０部
のエタノールで洗浄し、そして乾燥すると、５８．３部
（７９，６％）の２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエ
チル）−３，６−シメチルー４　（３Ｈ）−ピリミジノ
ン（中間体１２）が得られた。
上の実施例２ｂに記載する手順に従い、中間体１２を２
−アミノ−５−（２−クロロエチル）−３，６−シメチ
ルー４（３Ｈ）−ピリミジノン−塩酸塩（中間体１３）
に転化した。
同様な方法において、また、２−アミノ−５−（２−ク
ロロエチル）−３−エチル−６−メチル−４（３Ｈ）−
ピリミジノン−塩酸塩（中間体１４）および２−アミノ
−５−（２−クロロエチル）−〇−メチルー２−プロピ
ルー４（３Ｈ）−ピリミジノン−塩酸塩（中間体１５）
が得られた。
実施例５ ａ）２００部の２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３，６−シメチルー４（３Ｈ）−ピリミジノン、
２１０部の酢酸および１３５０部の酢酸無水物の混合物
を、還流温度において５時間撹拌した。冷却後、反応混
合物を真空蒸発し、そして残留物を撹拌しながら酢酸エ
チルおよび２゜２′−オキシビスプロパン（ｌ：１容量
）の混合物中で固化させた。固体の生成物を濾過しく濾
液を取っておいた）、２．２’　−オキシビスプロパン
で洗浄し、そして乾燥すると、第１分画の１３４部（４
５，９％）の２−（アセチルアミノ）＝１．２−ジヒド
ロ−１，４−ジメチル−６−オキソ−５−ピリジンエタ
ノールアセテート（エステル）が得られた。取っておい
た濾液を−１，０″Ｃに冷却した。沈澱した生成物を濾
過しそして乾燥すると、第２分画の１５６部（５３，４
％）の２−（アセチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１
，４−ジメチル−６−オキソ−５−ピリジンエタノール
アセテート（エステル）が得られた。合計の収量二１９
０部（９９，３％）の２−（アセチルアミノ）−１，２
−ジヒドロ−１，４−ジメチル−６−オキソ−５−ピリ
ジンエタノールアセテート（エステル）（中間体１６）
。
ｂ）１９．８部の水素化ナトリウム分散液５０％を６４
部の石油エーテル中に２回懸濁させ、そして溶媒を各回
デカンテーションした。水素化ナトリウム分散液５０％
を９４部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で窒素下に
撹拌した。８８．２部の中間体１６８よび２８２部のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、く１５℃にお
いて前の混合物に滴々添加した。添加が完結したとき、
撹拌を３０分間続けた。５７部のヨードメタンを室温に
おいて嫡々添加した。反応混合物を５０°Ｃにおいて１
０分間撹拌した。１０℃に冷却後、沈澱を濾過し、モし
て濾液を蒸発させた。残留物を３０部の水および６３．
５部の塩酸中に取り、そして全体を還流温度において３
時間撹拌した。全体を蒸発させ、残留物を３００部の水
中に取り、そして水酸化アンモニウムで処理した。沈澱
した生成物を濾過し、４０部のアセトニトリルで洗浄し
、そして乾燥すると、３５．７ｍ（５４，８５）の５−
（２−ヒドロキシエチル）−３，６−シメチルー２−（
メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体１
７）が得られた。
上の実施例２ｂの手順に従い、中間体１７を５−（２−
クロロエチル）−３，６〜ジメチル−２−（メチルアミ
ノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン−塩酸塩（中間体１８
）に転化した。
実施例６ ８０．０部のｌ−メチル−ＩＨ−イミダゾルー２−アミ
ン−塩酸塩、−水和物を６００部の塩化ホスホリル中で
沸騰させた。全体を冷却し、そして塩化ホスホリルをデ
カンテーションした。固体の残留物を水蒸気浴上で加熱
し、そして４９部のメチルベンゼンを添加した。３０分
間撹拌した後、７８部の３−アセチル−４，５−ジヒド
ロ−２（３Ｈ）−フラノンを２０分で添加した。完結し
たとき、撹拌を１８時間続けた。この混合物を２００部
の水を注意して添加して急冷した。この混合物を水酸化
アンモニウムでｐＨ８に調節した。沈澱した生成物を濾
過し、水で洗浄し、そしてジクロロメタン、メタノール
および１．１′−オキシビスエタンの混合物から結晶化
した。生成物を濾過し、１．１’−オキシビスエタンで
洗浄し、そして乾燥すると、９０２２部（７６，２％）
の６−（２−１０ロキシエチル）−１，７−シメチルー
ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａｌ　ピリミジン−５
−オン（中間体１９）が得られた；融点１９８、２°Ｃ
０ 実施例７ ａ）５５部の中間体８．４４．５部の炭酸ナトリウムお
よび１３５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌し
た混合物に、３３．５部の１−ブロモ−３−クロロプロ
パンを添加した。撹拌を８８〜９０℃において一夜続け
た。冷却後、反応混合物を濾過し、モして濾液を蒸発さ
せた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；ＣＨｃ　ｒ　ｓ／ｃＨｓｏＨ９８：　２）により精製
した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物を
メチルベンゼンおよび２１２゛−オキシビスプロパンの
混合物から結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥す
ると、２８部（４４％）の６．７，８゜９−テトラヒド
ロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９−
（フェニルメチル）−４８−ピリミド［１，２−ａｌ　
ピリミジン−４−オン（中間体２０）が得られた；融点
１５０℃。
ｂ）１０部の中間体２０および１５０部の水性塩酸溶液
４８％の混合物を還流温度において６時間撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、モしてカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；　ＣＨＣｌ　ｓ／ＣＨ３０Ｈ９５：　５
）により精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そ
して残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化し
た。生成物を濾過し、そして乾燥すると、５．８部（５
０％）の３−（２−ブロモエチル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリミドＨ。
２−ａ］ピリミジノン４−オン−塩酸塩（中間体２１）
が得られた；融点２２３．３°Ｃ０ｃ）６部の中間体２
１，２．２部のＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび７
５部のトリクロロメタンの撹拌した混合物に、２．３部
のメタンスルホニルクロライドを滴々添加した。撹拌を
還流温度において１時間続けた。冷却後、反応混合物を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残留物２−プロパツールおよび２．２′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、そし
て乾燥すると、４部（６３％）の３＝（２−クロロエチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−９
−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａｌ
　　ピリミジン−４−オン（中間体２２）が得られた；
融点１１４゜０℃。
実施例８ ａ）９．２部の中間体２および５６．４部のＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物に、８．５
部のメタノール中のナトリウムメトキシド溶液３０％お
よび８．６部のヨードメタンを順次に添加した。４０℃
において２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残
留物を５０部の水で希釈しｊ；。生成物をトリクロロメ
タン（２Ｘ７４゜５部）で抽出し、−緒にした抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、８．５部（８０
，５％）の３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）
−６−メチル−２（メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（中間体２３）が得られた。
ｂ）８．５部の中間体２３および１３３部のトリクロロ
メタンの撹拌した混合物に、１６．２部の塩化チオニル
を添加した。２時間還流した後、反応混合物を蒸発させ
、そして残留物を１００部の水で希釈した。固体を濾過
し、そして水中に取った。全体を水酸化アンモニウムで
塩基性にした。
１部２時間後、固体を再び濾過し、そしてトリクロロメ
タン中に溶解した。この溶液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させると、３，９部（４２，４５）の５−（２−ク
ロロキシエチル）−３−エチル−６−メチル−２−（メ
チルアミノ）　−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体２
４）が得られた。
同一手順に従い、中間体２をまた５−（２−クロロキシ
エチル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−３−プ
ロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体２５）に転
化した。
実施例９ ａ）撹拌しかつ冷却した（２−プロパノン−〇〇、浴）
３５．５部の１−プロパンアミンに、温度を一５℃〜０
℃に保持しながら、３６部の酢酸をゆっくり添加した。
次に、８０．２部の中間体１を添加し、そしてこの混合
物を２時間還流させた。冷却後、反応混合物を３００部
の水で希釈し、そして水酸化ナトリウムで塩基性とした
。全体を室温において一夜撹拌した。生成物を濾過し、
アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥すると、６３゜４
部（７５，０％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−６
−メヂルー２−（プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン（中間体２６）が得られＩこ　。
ｂ）６３．４部の中間体２６および３７６部のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドの撹拌した混合物に、５１．０部
のメタノール中のナトリウムメトキシド溶液３０％を添
加し、そして、室温において１部２時間撹拌した後、４
２．６部のヨードメタンを添加した。撹拌を２時間続け
た。生成物を濾過し、水（２×）およびアセトニトリル
で洗浄し、そして乾燥すると、３７．６部（５５，６％
）の５−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−シメチル
ー２−（プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
（中間体２７）が得られた；融点２４０°Ｃ６ ｃ）３６部の中間体２７および３７３部のトリク四ロメ
タンの撹拌した混合物に、４８．６部の塩化チオニルを
ゆっくり添加した。２時間還流した後、反応混合物を蒸
発させた。残留物を３００部の水で希釈し、そして残留
物を水酸化ナトリウムで塩基性とした。固体を濾過し、
そしてトリクロロメタン中に溶解した。この溶液を乾燥
し、濾過し、蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル
で粉砕した。生成物を０℃において濾過し、そして乾燥
すると、３４．８部（８９，２％）の５−（２−１０ロ
キシエチル）−３，６−ジメチル＝２−（プロピルアミ
ノ）　−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体２８）が得
られた；融点１５０℃。
同様な方法において、中間体ｌを、また、次の化合物に
転化した： ５−（２−クロロキシエチル）−２−［［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］アミノ］−３．．６−シメチルー
４　（３１−１）−ピリミジノン−塩酸塩（中間体２９
）； ２−（ブチルアミノ）−５−（２−クロロキシエチル）
−３，６−シメチルー４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間
体３０）、融点１１５℃；および５−（２−クロロキシ
エチル）−２−（エチルアミノ）−３，６−シメチルー
４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体３１）、融点１６０
℃。
そして、さらに、同一手順に従い、２−ジメチルアミノ
−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン（Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈ　　Ｃｈｅ
ｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、３２．１５８２．１９６７）を次
の化合物に転化した＝５−　（２−クロロキシエチル）
−２−（ジメチルアミノ）−３，６−シメチルー４（３
Ｈ）−ピリミジノン（中間体３２）； ５−（２−クロロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ
）−６−メチル−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン（中間体３３）：および５−（２−クロロキシエチ
ル）−２−（ジメチルアミノ）−３−エチル−６−メチ
ル−４（３Ｈ）−ピリミジノン−塩酸塩（中間体３４）
。
実施例ｌ０ ａ）２５部の４−メトキシベンゼンエタンアミン、３３
部の中間体１，６．３部の酢酸および１３３６２部の１
．２−エタンジオールの混合物を１５０℃において４時
間撹拌した。３９部の２−プロパツールおよび９部の水
酸化ナトリウムを添加し、そして撹拌を０〜５℃におい
て１５分間続けた。生成物を濾過し、２−プロパツール
で洗浄し、そして乾燥すると、３０部（１３１，８％）
の５−（２−ヒドロキシエチル）−２−［［２−（４−
メトキシフェニル）エチル］アミノ］−６−メチル−４
（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体３５）が得られた：融
点１８０℃。
ｂ）３０部の中間体３５．６．５部の水酸化カリウムお
よび７７．１部のジメチルスルホキシドの混合物を７０
℃において１部２時間撹拌した。
１０℃に冷却後、１６部のヨードメタンを嫡々添加した
。全体を室温において一夜撹拌し、次いで２００部の水
中に注いだ。１５分間撹拌した後、固体を濾過し、水で
洗浄し、そしてトリクロロメタン中に溶解した。この溶
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を−Ｉ
Ｏ℃において４−メチル−２−ペンタノンから結晶化し
た。生成物を濾過し、そして乾燥すると、２３部（７２
゜５％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−２−［［２
−（４−メトキシフェニル）エチル１アミノ］＝６−メ
チル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体３６）が得ら
れた；融点２１０℃。
ｃ）２１部の中間体３６および３７３部のトリクロロメ
タンの撹拌した混合物に、４０．５部の塩化チオニルを
添加した。１時間還流させそして引き統いて冷却した後
、反応混合物を蒸発させた。
残留物を４０℃においてアセトニトリル中で撹拌した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、２１部（８５，６
％）の５−（２−クロロキシエチル）−２−［［２−（
４−メトキシフェニル）エチル１アミノ］−３，６−シ
メチルー４（３Ｈ）−ピリミジノン−塩酸塩（中間体３
７）が得られた；融点１８５℃。
同様な方法−二おいて、また、５−（２−クロロキシエ
チル）−３，６−シメチルー２−　［（２−ピリジニル
メチル）アミノ］　−３，６−シメチルー４　（３Ｈ）
−ビリミジノンニ塩酸塩（中間体３８）を調製した。
実施例１１ ａ）８０部の中間体１．２３部のメチルヒドラジンおよ
び３７２部の２−エトキシエタノールの混合物を、還流
温度において７時間および室温において８時間還流させ
た。０℃に冷却した後、生成物を濾過し、アセトニトリ
ル（２ｘ）で洗浄し、そして乾燥すると、６５部（８２
，０％）の５−（２−ヒドロキシエチルクー６−メチル
−２−（１−メチルヒドラジノ）−４（３Ｈ）−ピリミ
ジノン（中間体３９）が得られた；融点１８０℃。
ｂ）６３．４部の中間体３９．３８．２部の炭酸、ナト
リウムおよび４７０部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のの撹拌しかつ加熱した（４０℃）混合物に、３３．３
部の１−クロロプロパノンをゆっくり添加した。撹拌を
１００°Ｃにおいて４時間および室温において８時間続
けた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。
残留物をアセトニトリルで粉砕した。生成物を濾過し、
アセトニトリル（２×）で洗浄し、そして乾燥すると、
３８部（５０，３％）の１，４−ジヒドロ−７−（２−
ヒドロキシエチル）−１，３，８−トリメチル−６Ｈ−
ピリミド［２，１−ｃｌ　　［１，２゜４］　トリアジ
ン−６−オン（中間体４０）が得られた；融点１４０℃
。
ｃ）２．３５部の中間体４０および７４．５部のトリク
ロロメタンの撹拌した混合物に、４．９部の塩化チオニ
ルを添加した。２時間撹拌した後、反応ｆｌｉ今物を蒸
発させ、そして残留物をアセトニトリルで粉砕した。生
成物を濾過し、そして乾燥すると、２．５部（９８，１
％）の７−（２−クロロエチル）−１，４−ジヒドロ−
１，３，８トリメチル−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃｌ
　　［１゜２．４］　　）リアジン−６−オン（中間体
４１）が得られた；融点１８０°Ｃ０ 実施例１２ ａ）９．９部の中間体３９．７．４１部のトリエトキシ
メタンおよび９４部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
撹・拌した混合物に、３滴のギ酸を添加した。置換をｌ
　ＯＯ’Ｃにおいて一夜および１４０°Ｃにおいて３時
間続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をアセ
トニトリルで粉砕した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、６．８部（６５，
３％）の６−（２−ヒドロキシエチル）−１゜７−シメ
チルー１．２．４−トリアゾロ［４，３−ａｌ　ピリミ
ジン−５（ＩＨ）−オン（中間体４２）が得られた；融
点２１５℃。
ｂ）２２．９部の中間体４２および５９６部のトリクロ
ロメタンの撹拌した混合物に、３２．４部の塩化チオニ
ルを添加した。２時間還流した後、反応混合物を蒸発さ
せ、そして残留物をアセトニトリルで粉砕した。生成物
を０℃において濾過し、そして乾燥すると、５．７部（
９９，８％）の（６５，３％）の６−（２−クロロジエ
チル）−１゜７−シメチルー１．２．４−トリアゾロ［
４，３−ａｌ　ピリミジン−５（ＩＨ）−オン−塩酸塩
（中間体４３）が得られた；融点２６０℃。
同様な方法において、まｆ：、６−Ｃ２−クロロジエチ
ル）−１，３，，７−ドリメチルー１，２゜４−トリア
ゾロ［４，３−ａｌ　　ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
（中間体４４）が得られた；融点１４θ℃。
実施例１３ ａ）７４．７部の１−アセチル−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン、４６．５部のｌ。
２−エタンジオール、３部の４−メチルベンゼンスルホ
ン酸および８１０部のベンゼンの混合物を、水分離器を
使用して、還流温度において１０８時間撹拌した。冷却
後、反応混合物を順次に２５０部の水、２２．５部の水
酸化アンモニウムおよび２５０部の水で洗浄した。有機
層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ１ｚ／　
ＣＨｓＣ０ＣＨ３５０：　５０）により精製した。所望
の分画の溶離液を蒸発させると、５０部（５６，８％）
の１−アセチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）
−１，３−ジオキソラン−２−イル】ピペリジン（中間
体４５）が得られた。
ｂ）５部の中間体４５および１００部の水酸化ナトリウ
ムｌＯ％の混合物を還流温度において一夜撹拌した。冷
却後、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を２．２′
−オキシビスプロパン中で撹拌した。生成物を濾過し、
そして４０℃において真空乾燥すると、３，５部（８２
％）の４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジオキソラン−２−イル］ピペリジン（中間体４６）が
得られた。
ｃ）３３部のエチル４−ブロモブタノエート、４１部の
中間体４６．３５部の炭酸す］・リウムおよび２００部
の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を還流温度にお
いて６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、モ
して濾液を蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
Ｃｌ、／ＣＨ，０Ｈ９７：　３）により精製した。所望
の溶離液を蒸発させると、５９部（９８％）のエチル４
−　［２−（４−フルオロフェニル）＝１．３−ジオキ
ソラン−２−イル］　ピペリジンブタノエート（中間体
４７）が得られた。
ｄ）２．７５部のナトリウムエトキシドおよび４３部の
１．２−ジメトキシエタンの撹拌しかつ冷却（水浴）し
た混合物に、１３部の中間体４７および３部のエチルホ
ルメートを満々添加した。
撹拌を０℃において１時間および室温において一夜統け
た。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水中に取っ
た。この溶液を酢酸で中和し、そして２，２′−オキシ
ビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸
発させ、そして残留物を２．２′−オキシビスプロパン
から結晶化すると、４部（２８％）のエチル４−　［２
−（４−フルオロフェニル）−ｆ、３−ジオキソラン−
２−イル１−ζ−（ヒドロキシメチレン）−１−ピペリ
ジンブタノエート（中間体４８）が得られた：融点１１
６．７℃。
ｅ）７．２部のチオ尿素、２０部のメタノール中のナト
リウムメトキシド溶液３０％および１６０部のメタノー
ルの撹拌した混合物に、２０部の中間体４８を添加した
。撹拌を還流温度において４時間続けた。反応混合物を
蒸発させ、そして水を残留物に添加した。全体を酢酸で
酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残留物を２−プロパ
ツールから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾燥す
ると、１６部（７０％）の５−［２−［４［２−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
１−１−ピペリジニル］エチル）−２−メルカプト−４
−ビリジノールアセテート（１：１）（中間体４９）が
得られた；融点１８２．０℃。
ｆ）１６０部のメタノール中の１４部の中間体４９の撹
拌した懸濁液に、１１部のメタノール中のナトリウムメ
トキシド溶液３０％を添加し、モしてｌ／２時間撹拌し
た後、４．５部のヨードメタンを添加した。撹拌を還流
温度において３時間続けた。反応混合物を蒸発させ、そ
して水を残留物に添加した。生成物をジクロロメタンで
抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
Ｃｌ　ｓ　／　ＣＨ３０Ｈｌ　５　：　５　）により精
製した。
所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物を２−プ
ロパツールから結晶化した。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、１０部（８０％）の５［２−［４−［２−（
４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イルゴー１−ピペリジニル１エチル１−２−メルカプト
−４−ビリジノール（中間体５０）が得られた；融点２
０６゜１″Ｏａ ｇ）１０．８部の中間体５０および３．２部のベンゼン
メタンアミンの混合物を１９０’ｏにおいて２時間撹拌
した。冷却後、沈澱を濾過し、モして２−プロパツール
から結晶化すると、１１．３部（９４％）の５−［２−
［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオ
キソラン−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］　
−２−［（フェニルメチル）アミノ１−４−ビリジノー
ル（中間体５１）が得られた；融点２４５．４℃。
Ｂ１最終化合物の調製 実施例１４ ３．２部の中間体２２．２．５１部の中間体４６．２．
７部の炭酸ナトリウムおよび１２０部の４−メチル−２
−ペンタノンの混合物を還流温度において一夜撹拌した
。冷却後、反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し
、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物に、２４
部の塩酸および１６部のエタノールを添加した。全体を
を還流温度において１時間撹拌し、次いで蒸発させた。
残留物を水酸化アンモニウムで処理し、そしてトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；　ＣＨＣｌ　、／ＣＨ３０Ｈ９５：５）により
精製した。所望の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４
−メチル−２−ペンタノンおよび２，２′−オキシビス
プロパンの混合物から結晶化した。生成物を濾過し、そ
して乾燥すると、１．４部（２８％）の３−　［２−［
４（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニルＪエ
チル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−
９−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ
］　ピリミジン−４−オン（化合物７５）が得られた；
融点１２６．０℃。
実施例１５ ５．６部の中間体１８．７．３部の中間体４［ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン］ピリミジンー臭化水素
酸塩、８．５部の炭酸ナトリウム、０．１部のヨウ化カ
リウムおよび２００部の４−メチル−２−ペンタノンの
混合物を還流温度において一夜撹拌した。この混合物を
厚い間濾過し、モして濾液を蒸発させた。残留物を順次
にアセトニトリルで粉砕し、そして４−メチル−２ペン
タノンから再結晶化し、そして乾燥すると、６．４部（
６８，９％）の５−　［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニルＪエチル］
−３，６−シメチルー２−（メチルアミノ）−４Ｈ−ピ
リミドＥｌ、２−ａ］ピリミジンノン（化合物３９）が
得られた；融点２３１．２℃。
実施例１６ １１部の中間体１３．９部の３−（ｌ−ピペラジニル）
−１，２−ベンズイソキサゾール、５部の炭酸ナトリウ
ム、５部の炭酸水素すトリウム、０．２部のヨウ化カリ
ウムおよび１６０部の１ブタノールの混合物を還流温度
において１２時間撹拌した。反応混合物を熱時濾過し、
モして濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよ
び２−プロパツールの混合物から結晶化した。生成物を
濾過し、そして１００℃において真空中で乾燥すると、
１４部（８４，４％）の５−　［２−［４−（１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル
］エチル］−３，６−シメチルー２−（メチルアミノ）
−４（３Ｈ）−ピリミジノン（化合物５７）が得られた
；融点２０１゜２℃。
実施例１７ ２部の中間体４１，１．５部の３−（１−ピペラジニル
）−１Ｈ−インダゾール、２部の炭酸ナトリウム、０．
１部のヨウ化カリウム、８１部の１−ブタノールおよび
４０部の４−メチル−２＝ペンタノンの混合物を２０時
間還流させた。反応混合物を熱時濾過し、そして濾液を
蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ
Ｃ１，／ＣＨ３０Ｈ９２：　８）により精製した。所望
の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物をアセトニト
リルから結晶化すると、１．７部（５７，８％）の１．
４−ジヒドロ−７−［２−［４−（ＩＨ−インダシルー
３−イル）−１−ピペリジニル１エチル］−１，３，８
−１リメチル−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃｌ　　［１
，２，４］トリアジン−２−オン（化合物１１６）が得
られた；融点１９８．６℃。
実施例１８ ４．４部の中間体３０．３．３部の６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール
、４．８部の炭酸ナトリウムおよび９４部のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの混合物を９０℃において一夜撹拌
した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水中に取った。
生成物をトリクロロメタン（２Ｘ７４．５ｇ）で抽出し
、−緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
　ＣＨＣＩ　３／ＣＨ３０Ｈ９０：　ｌ　Ｏ）ｉ：より
精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留
物を塩酸塩（１：２）にアセトニトリルおよび２−プロ
パツール中で転化した。生成物を濾過し、そして乾燥す
ると、４．０部（５１，８％）の２−（ブチルアミノ）
−５−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル１エチル］
−３，６−シメチルー４（３Ｈ）−ピリミジノンニ塩酸
塩（化合物２３）が得られた；２６５．７℃。
実施例１９ ３部の化合物５７および２８５部のトリクロロメタンの
撹拌した混合物に、２部のインシアナトベンゼンを添加
した。この混合物を還流温度に加熱し、冷却し、そして
蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、４部（１００％）
のＮ−５−［２−［４−（１，２−ベンズイソキサゾル
−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−
ジヒドロ−３，６−シメチルー４−オキソ−２−ピリミ
ジニル］　−Ｎ’　−フェニル尿素（化合物５８）が得
られた；融点２１６．１’Ｏ。
実施例２０ ７．５部の中間体５１，１．８５部の炭酸ナトリウムお
よび４５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌した
混合物に、ｌ、６部の１−クロロ−２−プロパノンを満
々添加した。撹拌を７０〜８０℃において３時間続けた
。この混合物を水で希釈し、そしてメチルベンゼンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残留物を３７．５部の酢酸中の臭化水素酸溶液４８％と
ともに還流温度において１時間撹拌した。冷却後、存在
を濾過し、そして水中で撹拌した。この溶液をアンモニ
アで処理し、そしてトリクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｃＨｃ　１３／Ｃ
Ｈ，０Ｈ９７：　３）により精製した。所望の分画の溶
離液を蒸発させ、そして残留物を２−プロパツールから
結晶化した。
生成物を濾過し、・そして乾燥すると、２．２部（３０
％）の６−　［２−［４〜（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−１−（フ
ェニルメチル）〜５Ｈ−イミタソ［ｌ、２−ａ］　ピリ
ミジン−５−オン（化合物７３）が得られた；融点１５
７゜０℃。
５部施例２Ｉ 】部のグアニジン−塩酸塩、４部の中間体４８．６部の
メタノール中のナトリウムメトキシド溶液３０％および
２０部のメタノールの混合物を還流温度において２４時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物に水
を添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨＣＩ　ｓ／　
ＣＨｓＯＨ９０＋ＩＯ）により精製した。所望の分画の
溶離液を蒸発させ、そして２０部のエタノール中の１５
部の塩＃６Ｎで加水分解した。全体を蒸発させ、そして
残留物を水中で撹拌した。水酸化アンモニウムで処理し
た後、固体を濾過し、モして２−プロパツールから結晶
化すると、１．３部（３７％）の［１，−［２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）エチル１
−４−ピペリジニル１（４−フルオロフェニル）メタノ
ン（化合物３３）が得られた；融点２５５．５℃。
実施例２２ ２．５部の中間体５１．３０部の塩酸および２０部のエ
タノールの混合物を還流温度において４時間撹拌した。
冷却後、沈澱を濾過し、そしてメタノールから結晶化し
た。生成物を濾過し、そして乾燥すると、２．３部（９
０％）の（４−フルオロフェニル）［１−［２−［４−
ヒドロキシ−２−」　（フェニルメチル）アミノＪ−５
−ピリミジニルＪエチル］−４−ピペリジニルｊメタノ
ン二塩酸塩（化合物３２）が得られた；融点２５６゜２
°Ｃ０ 実施例２３ ２．５部の化合物３６および４３．２部の酢酸無水物の
混合物を還流温度において４時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、そして残留物に４０部の水を添加した。全
体を水酸化アンモニウムで処理し、そしてトリクロロメ
タン（２Ｘ６６．５部）で抽出した。−緒にした抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、そしてアセトニト
リルから結晶化した。生成物を０℃において濾過し、そ
して乾燥すると、１．６部（５９，１％）のＮ−５−［
２−［４−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−
ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３，６−
シメチルー４−オキソ−２−ピリミジニル］アセトアミ
ド（化合物５５）が得られた；融点１４１．０℃。
実施例２４ ２．５部の化合物３６．０．４４部のＮ、Ｎ−ジエチル
エタンアミンおよび３９９部のジクロロメタンの撹拌し
た混合物に、０．８５部のベンゾイルクロライドを添加
した。全体を１８時間還流させた。冷却後、反応混合物
を５０部の水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残留物をアセトニトリル中で固化させた。生成物
を濾過し、そして乾燥すると、２．３部、（７５，４％
）のＮ−５−［２−［４−（４−フルオロフェニル）メ
チレン］−１−ピペリジニル］エチル］　−３゜４−ジ
ヒドロ−３，６−シメチルー４−オキソ−２〜ピリミジ
ニルＪベンズアミド（化合物５６）が得られた；融点２
３９．６℃。
表１〜６に記載するすべての化合物は、実Ａ例番号の欄
に記載する実施例の手順に従って調製した。
Ｃ）薬理学的　施例 Ｒ１が式（ａ−４）でありモしてＸがＣである、下位群
の化合物（前記化合物は表２および５において例示され
ている）の有用な睡眠増強性質は、次の試験手順におい
て明瞭に実証することができる。
実施例２５：ラットにおける睡眠−不眠バターペンドパ
ルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の麻酔下に、１
０匹の成体の雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット、
体重２４０〜２６０ｇ、を、脳波計（ＥＥＧ）、電気眼
球計（ＥＯＧ）および筋電図（ＥＭＧ）の標準のポリグ
ラフの記録のために慢性的に移植した。手術および記録
条件（１２時間の光および闇のスケジュール、９：００
ａ。
ｍ、における点灯）への慣れからの８〜ＩＯ日の記録期
間後、薬理学的試駆を開始した。動物に、１ミリモルの
酒石酸中に溶解した０、０４、Ｏ。
１６または０．６３ｍｇ／ｋｇの化合物３９を与え、そ
して党則間の開始時に腹腔内注射した。最小３日の回復
期間を２回の処置の間に取った。
ポリグラフの記録を視的にスコアをつけ、そして不眠（
ｗａｋｅ　ｆ　ｕ　Ｉ　ｎｅ　ｓ　ｓ）　　（Ｗ）　、
軽い遅い波の睡眠（ＳＷＳ　ｌ）　、深い遅い波の睡眠
（Ｓｗｓ２）またはバラ睡Ｉｆ！（ＰＳ）として分類し
た。
睡眠−不眠のパラメーターを、処置後２つの連続する４
時間の期間の各々について分析し、そして基線（同一条
件下にの賦形剤の注射）と比較した。
睡眠および不眠の状態を、２つの基線の値／動物の平均
を表す、基線の記録値のパーセントとして表した。統計
学的試験を両側のスチューデント式テストにより実施し
た。
化合物３９の投与量一応答効果 光の期間の開始時における化合物３９（０，０４〜０．
６３ｍｇ／ｋｇ）の投与は、８時間の記録期間を通じて
、５ＷＳ２の投与量依存性増加ならびにＷ、５ＷＳＩお
よびＰＳにおける投与量に関係する減少を誘発した。有
意の効果は、最低の投与量から上向きに観測された。睡
眠−不眠の変化は処置後筒１の４時間の間に主として起
こるが、第２の４時間の期間に持続した。
表７に示すように、化合物３９の５ＷＳ２増加効果は５
ＷＳ２のエピソードの顕著な延長のためであり、これに
対してエピソードの数は減少した。
他の状態（Ｗ％ｓｗｓ　ｉおよびＰＳ）の各々について
、エピソードの数はまた減少したが、それらの平均の期
間はむしろ増加する傾向があった。
リタンセリンの効果との比較 一般にリタンセリンとして知られている６−［２−［４
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン１−１−ピ
ペリジニルｊエチルＪ−７−メチル−５Ｈ−チアゾｏ［
３，２−ａｌ　ピリミジン−５−オン（０，０４〜２．
５ｍｇ／ｋｇ）の投与量一応答効果を、８匹のラットの
分離した群で前に分析された（Ｄｕｇｏｖｉｃ　　Ｃ，
、Ｗａｕｑｕｉｅｒ　　Ａ、、Ｌａｙｓｅｎ　　Ｊ、Ｅ
、、Ｍａｒｒａｎｎｅｓ　　Ｒ，およびＪａｎｓｓｅｎ
　　Ｐ。
Ａ、Ｊ、、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ１ｇＦｘ９７
　：　４３６−４４２．１９８９）、０．６３ｍｇ／ｋ
ｇの投与量において、リタンセリンは８時間の間Ｗ、５
ＷＳＩおよびＰＳを犠牲にして５ＷＳ２の有意の増加を
増加した。
逆に、リタンセリンの０．０４〜０−１６ｍｇ／　ｋ　
ｇの投与量は睡眠−不眠のパターンに主要な効果を生成
しなかったが、同一投与量の化合物３９は有意の睡眠−
不眠の応答を生成した。こうして、化合物３９はリタン
セリンのそれより１０倍低い投与量で有効であった。そ
のうえ、明瞭な投与量に関係する応答が化合物３９で得
られたが、リタンセリンでは得られなかった。
［：処置後２つの連続する４時間の期間の間のエピソー
ドの数および睡眠−不眠の状態の期間への化合物３９の
投与量一応答の効果 エピソードの平均の期間（分） エピソードの数 Ｒ１が式（ａ　−１，）、（ａ　−２）または（ａ　−
３）でありモしてＸがＣＨであるか、あるいはＲ五が（
ａ−２）である場合ＸがＮである、式（１）の化合物の
第２の下位群の有用な神経弛緩性質（前記化合物は表１
，３．４および６に例示されている）は、「ラットにお
ける組み合わせたアポモルフイン、トリブタ・ミンおよ
びノルエピネフリンの試験（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　　Ａｐ
ｏｍｏｒｐｈｉｎｅ、Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　　　ａｎ
ｄ　　　Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ　　　ｔｅｓｔ
　　　ｉｎ　　　ｒａｔｓ）Ｊ、　　Ａｒｃｈ、　　ｒ
ｎｔ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ。
Ｔｈｅｒ、、　２２７、２３８−２５３、　ｌ　９７７
において明瞭に実証することができる。さらに、セロト
ニン拮抗物質として本発明の化合物の活性は、米国特許
第４．３３５，１２７号に記載されている「ラットにお
いて化合物４８／８０により誘発された胃の病変（Ｇａ
ｓｔｒｉｃ　　Ｌｅｓｉｏｎｓ　　１ｎｄｕｃｅｄ　　
ｂｙ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　　４８／８０　　ｉｎ　　
ｒａｔｓ）」試験に記載されている実験のデータにより
証明される。抗ヒスタミン活性は、例えば、米国特許第
４，５５６゜６６０号に記載されている［化合物４８／
８０誘導死亡率からラットの保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｊ。
ｎ　　ｏｆ　　Ｒａｔｓ　　ｆｒｏｍ　　Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄ　　４８／８０　１ｎｄｕｃｅｄ　　Ｉｅｔａｌｉ
ｔｙ）Ｊ試験において得られた結果により実証すること
ができる。すべての試験は、引用した参考文献に記載さ
れている手順に従い実施し、実験データを表８に記載す
る。
そして 本発明の主な特徴および態様は、 次の通りであ １１式 式中、 は式 の基であり、 Ｒ７は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはハロであり、 Ｂは０、ＳまたはＮＲ８であり、ここでＲ１は水素、Ｃ
，−Ｃ，アルキルまたはＡｒ　　ＣＩＣ，アルキルであ
り、 Ｒ１が式（ａ−ｆ）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
である場合ＸはＣＨであり、Ｒ１が式（ａ−４）の基で
ある場合ＸはＣであるか、あるいは Ｒ１が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮであるこ
とができ、 Ｒ８は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ａｌｋは
ＣＩ−ｃ、アルカンジイルであり、Ｒ３は水素またはＣ
，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アル
キル（ＣＩ−Ｃｓアルキルオキシで置換されていてもよ
い）、Ａｒ、ピリジニル、７フニルまたは５−メチル−
２−７ラニルであり、 Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｉ　−Ｃｍアルキ
ルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル、ＣＩ−
Ｃ，アルキルカルボニルまたはＡｒ−カルボニルであり
、 Ｒ６は水素、ｃｌ　　Ｃ＠アルキルまたはＡｒ−Ｃ，−
Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ′およびＲ６は一緒
になって式 ％式％） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ　
−６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々
独立に、Ｃ，−Ｃ，アルキルで置換されることができる
か、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニル
により置換されることができ、 Ａｒの各々は°、独立に、１１２または３個の置換基で
置換されていてもよいフェニルでアリ、ここで前記置換
基の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−
Ｃ，アルキルオキシ、Ｃｌ−Ｃｍアルキルチオ、メルカ
プト、アミノ、モノ（ＣＩ　　Ｃ＊ｍアルキルアミノ、
ジ（ｃｌ−ＣＩｍアルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ，
−Ｃ，アルキルオキシカルボニルおよびＣ，−Ｃ，アル
キルカルボニルから選択される、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
加塩、またはその立体化学的異性体。
２、式中ＲＩは式（ａ−４）の基でありａｎＸはＣであ
る、上記第１項記載の化合物。
３、式中、 Ｒ１は水素であり；および／または ＡｌｋはＣ，−Ｃ，アルカンジイルであり：８よび／ま
たは Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキルであり；および／または Ｒ４は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル（Ａｒで置換され
ていてもよい）であり；および／またはＲ１は水素、Ｃ
ＩＣｍアルキル、ＣＩＣｍアルキルアミノカルボニル、
Ａｒ−アミノカルボニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボニ
ルまたはＡｒ−カルボニルであり一および／または Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ６およ
び８月ま、−緒になって、式（ｂ−１）〜（ｂ　−６）
の二価の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−
１）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ＋Ｃ＊アルキル
により置換されることができるか、あるいは基（ｂ−３
）の１つの水素原子はフェニルにより置換されることが
でき；および／まＩ；は Ｒ７はハロであり；および／または Ａｒの各々は、独立に、１または２個の置換基で置換さ
れていてもよく、置換基の各々は独立にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，
アルキルまたはＣ１−Ｃ。
アルキルオキシにより置換されていてもよい、上記第２
項記載の化合物。
４、式中、 Ｒ３はメチルであり；および／または Ｒ４は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはフェニルメチル
であり；および／または ＲＳは水素、Ｃｒ　　Ｃａアルキル、メチルアミノカル
ボニル チルまたはフェニルカルボニルであり；および／または ＲＳはＣ，−Ｃ．アルキルであるか、あるいはＲ５およ
びＲ１は、−緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ−２）、
（ｂ　−　３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二価の
基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）、（
ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はメチルに
より置換されることができるか、あるいは前記基（ｂ　
−　３）の１つの水素原子はフェニルにより置換される
ことができ；および／または ＲＳはフルオロであり；および／またはＡ．　ｒの各々
は、独立に、フェニル（ハロまたは・Ｃ，−Ｃ．アルキ
ルオキシで置換されていてもよい）である、 上記第３項記載の化合物。
５、化合物は５−　［２−　［４−　［ビス（４−フル
オロフェニル）メチレン］−１−ｔ”ヘリジニル］エチ
ル］−３．６−シメチルー２−（メチルアミノ）−４　
（３Ｈ）−ピリミジノンおよびその製剤学的に許容され
うる酸付加塩から選択される、上記第１ＸＪ記載の化合
物。
６、式中、 Ｒ１は式（ａ−１）、（ａ−２）　マタハ（ａ　−３）
の基であり、そして ＸはＣＨであるか、あるいは Ｒ１が式（ａ　＝　２）の基である場合、ＸはＮである
、 上記第１９を記載の化合物。
７、式中、 Ｒ１は水素であり；および／または ＡｌｋはＣ，−Ｃ，アルカンジイルであり：および／ま
たは Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキルであり；および／または Ｒ４は水素、Ｃ．−Ｃ．アルキル（Ａｒで置換されてい
てもよい）またはピリジニルであり；および／または Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル、
Ｃ，−ｃ，アルキルカルボニルまたはＡｒ−カルボニル
であり：および／または Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ５およ
びＲ６は、−緒になって、式（ｂ−ｔ）〜（ｂ−６）の
二価の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−１
）〜（ｂ−６）の１つの水素原子はＣ．−Ｃ，アルキル
により置換されることができるか、あるいは基（ｂ−３
）の１つの水素原子はフェニルにより置換されることが
でさ；および／または Ｒ７は水素またはハロであり；および／またはＡｒの各
々は、独立に、１つまたは２つの置換基で置換されてい
てもよいフェニルであり、前記置換基の各々は、独立に
、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、Ｃｔ−ＣｓアルキルまたはＣ，−Ｃ，アルキルオ
キシから選択される、 上記第６項記載の化合物。
８、式中、 Ｒ３はメチルであり；および／または Ｒ’　は、ＩＮ，ＣウーＣ．アルキル、フェニルメチル
またはピリジニルメチルであり；および／または ＲＳは水素，Ｃ，−Ｃ−アルキル、メチルアミノカルボ
ニル、フェニルアミノカルボニル、アセチルまたはフェ
ニルカルボニルであり；および／または Ｒ曝はＣ．−Ｃ，アルキルであり；および／または Ｒ，およびＲ１は、−緒になって、式（ｂ−１）、（ｂ
−２）、（ｂ−３）、（ｂ−５）または（ｂ−６）の二
価の基を形成することができ、ここで前記基（ｂ−３）
、（ｂ−５）および（ｂ−６）の１つの水素原子はメチ
ルにより置換されることができるか、あるいは前記基（
ｂ　−３）の１つの水素原子はフェニルにより置換され
ることができ；および／または Ｒ７は水素またはフルオロであり；および／まＩこ　け Ａｒの各々は、独立に、フェニル（ハロまたはＣＩ　Ｃ
ｍアルキルオキシにより置換されていてもよい）である
、 上記第７項記載の化合物。
９、不活性担体および活性成分として有効量の上記第１
〜８項のいずれかに記載の化合物からなる製剤学的ｉ放
物。
１０、有効量の上記第１〜８項のいずれかに記載の化合
物を投与することからなる、神経伝達物質の放出に関連
する病気に悩む温血動物を処置する方法。
１１、有効睡眠増強量の上記第２〜５項のいずれかに記
載の化合物を投与することからなる、睡眠の疾患に悩む
温血動物を処置する方法。
１２、有効抗精神病量の上記第６〜８項のいずれかに記
載の化合物を投与することからなる、精神病に悩む温血
動物を処置する方法。
１３、式 式中、 Ｒ１は式 ％式％ Ｒ７は水素、Ｃ，−Ｃ４アルキルまたはノ・口であり、 Ｂは０、ＳまたはＮＲ”であり、ここでＲ１は水素、Ｃ
，−Ｃ４アル午ルまたは八ｒ−Ｃ，−Ｃ１アルキルであ
り、 Ｒ１が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の基
である場合ＸはＣＨであり、Ｒ１が式（ａ−４）の基で
ある場合ＸはＣであるか、あるいは Ｒ１が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮであるこ
とができ、 Ｒ１は水素まｔ；はＣＩ　Ｃｍアルキルであり、Ａｌｋ
はＣ、Ｃ＊アルカンジイルであり、Ｒ３は水素またはＣ
，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アル
キル（ＣＩ　　Ｃｍアルキルオキシで置換されていても
よい）、Ａｒ、ピリジニル、フラニルまたは５−メチル
−２−フラニルであり、 Ｒ６は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル、
Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボニルまたはＡｒ−カルボニル
であり、 Ｒ＠は水素、ＣＩ−Ｃ，アルキルまたはＡｒＣｒ　　Ｃ
ａアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ６は一緒に
なって式 ％式％） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
立に、Ｃ，−Ｃ，アルキルで置換されることができるか
、あるいは基ｃｂ−３）の１つの水素原子はフェニルに
よりｌｉ！換されることができ、 Ａｒの各々は、独立に、１１２または３個の置換基で置
換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｔ　−
Ｃｓアルキルオキシ、Ｃ１ｃ＠アルキルチオ、メルカプ
ト、アミノ、モノ（ＣＩ　−ＣＩアルキル）アミノ、ジ
（Ｃ＋　　Ｃｓアルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ，
−Ｃ，アルキルオキシカルボニルおよびＣ，−Ｃ，アル
キルカルボニルから選択される、 を存する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
加塩、またはその立体化学的異性体を調製する方法であ
って、 ａ）式 ％式％（） 式中、Ｗは反応性脱離基である、 のアルキル化試薬で、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に、Ｎ−アルキル化し、 ｂ）式 式中　ＨｌおよびＲ７は式（りについて上に定義しｊ：
通りであり、そして各ＲはＣ，−Ｃ，アルキルであるか
、あるいは両者のＲ基は一緒になって二価のＣ、−Ｃ、
アルカンジイル基を形成する、 のアセタールを、水性酸性媒質中で加水分解し、こうし
て式 のピペリジン（ＸｉｌＩＣＨまたはＣである）またはピ
ペラジン（ＸはＮである）を、式 式中　ＨｌおよびＲ７は式（１）について上に定義した
通りである、 の化合物を生成し、 Ｃ）式 のベンズイソ午すゾールを生成し、 ｄ）式 式中、ＲｚおよびＲｔは式（１）について」：に定義し
た通りであり、そしてＹは反応性脱離基である、 のオキシムを、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に
環化し、こうして ｐ！ に゛ 式中、ＲｔおよびＲ１は式（１）について上に定義した
通りであり、モしてＶは酸残基である、 の活性化オキシムを、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に反応混合物の還流温度において環化し、こうして ｐ！ 式中、Ｒ２およびＲｔは式（＋）について上に定式中、
Ｒ３およびＲｔは式（１）について上に定義した通りで
ある、 義した通りである、 の化合物を生成し、 ｅ）式 上に定義した通りである、 の化合物を生成し、 ｒ）式 式中、Ｒ１およびＲＦは式（１）について上に定義した
通りであり、モしてＹは反応性脱離基である、 の中間体を、反応に不活性の溶媒中で、式％式％） のヒドラジン誘導体またはその酸付加塩と環化し、こう
して式 式中、Ｒ２、ＲａおよびＲ６は式（りについて上に定義
した通りである、 の中間体のアニリンを、水性酸性媒質中においてアルカ
リ金属亜硝酸塩でニトロソ化し、こうしてＮ−ニトロソ
化合物（Ｘ−ａ）またはＲａが水素である場合ジアゾニ
ウム塩（ｘ−ｂ） 式中、Ｒ１％Ｒ１およびＲ１は式（りについて（Ｘ　−
ａ） （ｘ　−ｂ） 式中　ＨｌおよびＲ１は式（１）について上に定義した
通りであり、Ｒａ−ａは式（１）について上に定義した
Ｒａであるが、水素以外であり、そしてＡ−は上で使用
した酸の共役塩基である、 を生成し、そして引き続いて式（Ｘ−ａ）または＜ｘ−
ｂ＞の中間体を還元剤で反応に不活性の溶媒中で処理し
、こうして式 式中、Ｒ”、Ｒ’およびＲａは式（１）について上に定
義した通りである、 の化合物になり、 ｇ）式 式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ８は式（１）について上に定
義した通りである、 の中間体のヒドラジン誘導体を生成し、前記ヒドラジン
誘導体は自発的に、あるいは加熱すると、環化して、式 式中、Ｒ１は式（１）について上に定義した通りである
、 のピペラジン誘導体を、式 式中　Ｒ７およびＢは式（Ｉ）について上に定義した通
りであり、そしてＷｌは脱離基である、 のベンズアゾールで、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に環化し、こうして式 に環化し、こうして式 式中、Ｒ”、Ｒ’およびＢは式（１）について上に定義
した通りである、 の化合物を生成し、 ｈ）式 式中　ＨｚおよびＲ１は式（りについて上に定義した通
りであり、そしてＢＩは０またはＮＲ’である、 の化合物を生成し、 ｉ）式 式中　Ｒ１およびＲ７は式（１）について上に定義した
通りであり、ＢＩは０またはＮＲ”であり、そしてＷｌ
は脱離基である、 の中間体を反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下式中、
ＲＲおよびＲ７は式（１）について上に定義した通りで
あり、モしてＶは酸残基である、 のオキシム誘導体を、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
在下に塩基の存在下に反応混合物の還流温度において環
化し、こうして式 式中、Ｒ２およびＲＴは式（１）について上に定義した
通りである、 の化合物を生成し、 ｊ）式 式中　Ｒ１は式（１）について上に定義した通りであり
、モしてＲ１およびＲ”はアルキルまたはアリールであ
るか、あるいはＲ書はアルキルオキシでありかつＲ″は
Ｏ−である、のイリドと反応に不活性の溶媒中で反応さ
せ、こうして式 式中、Ｒ１は式（１）について上に定義した通りである
、 の４−ピペリドンを、式 式中、Ｒ１およびＲ′は式（１）について上に定義した
通りである、 の化合物を生成し、 ｋ）式 式中、Ｒ１は式（１） りである、 の４−ピペリ ドンを、 について上に定義した通 式 義した通りである、 の中間体を生成し、そして引き続いて式（ＸＸ）のアル
コールを酸の処理により脱水し、こうして式 式中、Ｒ７は式（１）について上に定義した通りであり
、モしてＭは金属の基である、の有機金属試薬と反応に
不活性の溶媒中で反応させ、こうして式 式中　Ｒ２およびＲ７は式（１）について上に定義した
通りであり、そしてＬは式 式中、 Ｋ′ Ｒ２およびＲ１は式（１） について上に定 を有する２−アミノピリミジノン部分であり、式中、Ｒ
３ 、Ｒ′１ Ｒ１、 Ｒ′およびＡｌｋは式 （１）について上に定義した通りである、の化合物を生
成し、そして必要に応じて式（１）の化合物を官能基変
換反応に従い互いに転化し、そして、必要に応じて、式
ＣＩ）の化合物を、酸で処理して、治療学的に活性な無
毒の酸付加塩にに転化するか、あるいは逆に、前記酸付
加塩をアルカリで遊離塩基に転化し、および／またはそ
の立体化学的異性体を調製することを特徴とする特許

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）、▲数式
    、化学式、表等があります▼（ａ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−３）、または
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−４）、の基で
    あり、 Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはハロであ
    り、 ＢはＯ、ＳまたはＮＲ＾８であり、ここでＲ＾８は水素
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＡｒ−Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルキルであり、 Ｒ＾１が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の
    基である場合ＸはＣＨであり、 Ｒ＾１が式（ａ−４）の基である場合ＸはＣであるか、
    あるいは Ｒ＾１が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮである
    ことができ、 Ｒ＾２は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ａ
    ｌｋはＣ＿１−Ｃ＿６アルカンジイルであり、Ｒ＾３は
    水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾４は水
    素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
    オキシで置換されていてもよい）、Ａｒ、ピリジニル、
    フラニルまたは５−メチル−２−フラニルであり、 Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル
    、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルカルボニルまたはＡｒ−カル
    ボニルであり、 Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＡｒ−Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルキルであるか、あるいはＲ＾５および
    Ｒ＾６は一緒になって式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ｂ−１）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ｂ−２）、−ＣＨ
    ＝ＣＨ−（ｂ−３）、 −ＣＨ＝Ｎ−（ｂ−４）、 −Ｎ＝ＣＨ−（ｂ−５）また は −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−（ｂ−６） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
    ６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
    立に、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルで置換されることができ
    るか、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニ
    ルにより置換されることができ、 Ａｒの各々は、独立に、１、２または３個の置換基で置
    換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
    の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
    、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    １−Ｃ＿６アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチ
    オ、メルカプト、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）アミノ、カ
    ルボキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシカルボニル
    およびＣ＿１−Ｃ＿６アルキルカルボニルから選択され
    る、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
    加塩、またはその立体化学的異性体。 ２、不活性担体および活性成分として有効量の特許請求
    の範囲第１項記載の化合物からなることを特徴とする製
    剤学的組成物。 ３、有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与
    することからなることを特徴とする、神経伝達物質の放
    出に関連する病気に悩む温血動物を処置する方法。 ４、有効睡眠増強量の特許請求の範囲第１項記載の化合
    物を投与することからなることを特徴とする、睡眠の疾
    患に悩む温血動物を処置する方法。 ５、有効抗精神病量の特許請求の範囲第１項記載の化合
    物を投与することからなることを特徴とする、精神病に
    悩む温血動物を処置する方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）、▲数式
    、化学式、表等があります▼（ａ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−３）、または
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−４）、の基で
    あり、 Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはハロであ
    り、 ＢはＯ、ＳまたはＮＲ＾８であり、ここでＲ＾８は水素
    、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＡに−Ｃ＿１−Ｃ＿６
    アルキルであり、 Ｒ＾１が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の
    基である場合ＸはＣＨであり、 Ｒ＾１が式（ａ−４）の基である場合ＸはＣであるか、
    あるいは Ｒ＾１が式（ａ−２）の基である場合ＸはまたＮである
    ことができ、 Ｒ＾２は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ａ
    ｌｋはＣ＿１−Ｃ＿６アルカンジイルであり、Ｒ＾３は
    水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾４は水
    素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
    オキシで置換されていてもよい）、Ａｒ、ピリジニル、
    フラニルまたは５−メチル−２−フラニルであり、 Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ−アミノカルボニル
    、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルカルボニルまたはＡｒ−カル
    ボニルであり、 Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＡｒ−Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルキルであるか、あるいはＲ＾５および
    Ｒ＾６は一緒になって式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ｂ−１）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−（ｂ−２）、−ＣＨ
    ＝ＣＨ−（ｂ−３）、 −ＣＨ＝Ｎ−（ｂ−４）、 −Ｎ＝ＣＨ−（ｂ−５）また は −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−（ｂ−６） の二価の基を形成し、ここで前記基（ｂ−１）〜（ｂ−
    ６）の１つまたは可能ならば２つの水素原子は、各々独
    立に、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルで置換されることができ
    るか、あるいは基（ｂ−３）の１つの水素原子はフェニ
    ルにより置換されることができ、 Ａｒの各々は、独立に、１、２または３個の置換基で置
    換されていてもよいフェニルであり、ここで前記置換基
    の各々は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ
    、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    １−Ｃ＿６アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチ
    オ、メルカプト、アミノ、モノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル）アミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）アミノ、カ
    ルボキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルオキシカルボニル
    およびＣ＿１−Ｃ＿６アルキルカルボニルから選択され
    る、 を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる酸付
    加塩、またはその立体化学的異性体を調製する方法であ
    って、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のピペリジン（ＸはＣＨまたはＣである）またはピペラ
    ジン（ＸはＮである）を、式 Ｌ−Ｗ（II） 式中、Ｗは反応性脱離基である、 のアルキル化試薬で、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
    在下に、Ｎ−アルキル化し、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、そして各ＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ルであるか、あるいは両者のＲ基は一緒になって二価の
    Ｃ＿２−Ｃ＿３アルカンジイル基を形成する、 のアセタールを、水性酸性媒質中で加水分解し、こうし
    て式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−１） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りである、 の化合物を生成し、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定義
    した通りであり、そしてＹは反応性脱離基である、 のオキシムを、反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に
    環化し、こうして ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２− I
    ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りである、 のベンズイソキサゾールを生成し、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、そしてＶは酸残基である、 の活性化オキシムを、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
    在下に反応混合物の還流温度において環化し、こうして ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２− I
    ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りである、 の化合物を生成し、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、そしてＹは反応性脱離基である、 の中間体を、反応に不活性の溶媒中で、式 Ｒ＾８−ＮＨ−ＮＨ＿２（VIII） のヒドラジン誘導体またはその酸付加塩と環化し、こう
    して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２−II
    ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＲ＾８は式（ I ）につい
    て上に定義した通りである、 の化合物を生成し、 ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＲ＾８は式（ I ）につい
    て上に定義した通りである、 の中間体のアニリンを、水性酸性媒質中においてアルカ
    リ金属亜硝酸塩でニトロソ化し、こうしてＮ−ニトロソ
    化合物（Ｘ−ａ）またはＲ＾８が水素である場合ジアゾ
    ニウム塩（Ｘ−ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−ａ）▲数式、
    化学式、表等があります▼（Ｘ−ｂ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、Ｒ＾８＾−＾ａは式（ I ）につい
    て上に定義したＲ＾８であるが、水素以外であり、そし
    てＡ＾−は上で使用した酸の共役塩基である、 を生成し、そして引き続いて式（Ｘ−ａ）または（Ｘ−
    ｂ）の中間体を還元剤で反応に不活性の溶媒中で処理し
    、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＲ＾８は式（ I ）につい
    て上に定義した通りである、 の中間体のヒドラジン誘導体を生成し、前記ヒドラジン
    誘導体は自発的に、あるいは加熱すると、環化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２−II
    ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＲ＾８は式（ I ）につい
    て上に定義した通りである、 の化合物になり、 ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 式中、Ｒ＾３は式（ I ）について上に定義した通りで
    ある、 のピペラジン誘導体を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、Ｒ＾７およびＢは式（ I ）について上に定義し
    た通りであり、そしてＷ＾１は脱離基である、 のベンズアゾールで、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
    在下に環化し、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２−II
    I） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾７およびＢは式（ I ）について上
    に定義した通りである、 の化合物を生成し、 ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、Ｂ＾１はＯまたはＮＲ＾８であり、
    そしてＷ＾２は脱離基である、 の中間体を反応に不活性の溶媒中で塩基の存在下に環化
    し、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２−IV
    ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、そしてＢ＾１はＯまたはＮＲ＾８で
    ある、 の化合物を生成し、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、そしてＶは酸残基である、 のオキシム誘導体を、反応に不活性の溶媒中で塩基の存
    在下に塩基の存在下に反応混合物の還流温度において環
    化し、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−２−Ｖ
    ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りである、 の化合物を生成し、 ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 式中、Ｒ＾２は式（ I ）について上に定義した通りで
    ある、 の４−ピペリドンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） 式中、Ｒ＾７は式（ I ）について上に定義した通りで
    あり、そしてＲ＾９およびＲ＾１＾０はアルキルまたは
    アリールであるか、あるいはＲ＾９はアルキルオキシで
    ありかつＲ＾１＾０はＯ＾−である、のイリドと反応に
    不活性の溶媒中で反応させ、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−４） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りである、 の化合物を生成し、 ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 式中、Ｒ＾２は式（ I ）について上に定義した通りで
    ある、 の４−ピペリドンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） 式中、Ｒ＾７は式（ I ）について上に定義した通りで
    あり、そしてＭは金属の基である、 の有機金属試薬と反応に不活性の溶媒中で反応させ、こ
    うして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りである、 の中間体を生成し、そして引き続いて式（ＸＸ）のアル
    コールを酸の処理により脱水し、こうして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−４） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾７は式（ I ）について上に定
    義した通りであり、そしてＬは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２−アミノピリミジノン部分であり、式中、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＡｌｋは式（ I
    ）について上に定義した通りである、 の化合物を生成し、そして必要に応じて式（ I ）の化
    合物を官能基変換反応に従い互いに転化し、そして、必
    要に応じて、式（ I ）の化合物を、酸で処理して、治
    療学的に活性な無毒の酸付加塩にに転化するか、あるい
    は逆に、前記酸付加塩をアルカリで遊離塩基に転化し、
    および／またはその立体化学的異性体を調製することを
    特徴とする方法。
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