BG97857A - Производни на хидроксамовата киселина - Google Patents

Производни на хидроксамовата киселина Download PDF

Info

Publication number
BG97857A
BG97857A BG97857A BG9785793A BG97857A BG 97857 A BG97857 A BG 97857A BG 97857 A BG97857 A BG 97857A BG 9785793 A BG9785793 A BG 9785793A BG 97857 A BG97857 A BG 97857A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
oxo
methyl
nitrogen atom
Prior art date
Application number
BG97857A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61724B1 (bg
Inventor
Michael J Broadhurst
Paul A Brown
William H Johnson
Geoffrey Lawton
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929212421A external-priority patent/GB9212421D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BG97857A publication Critical patent/BG97857A/bg
Publication of BG61724B1 publication Critical patent/BG61724B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Съединенията са инхибитори на колагеназата и са приложими при лечението и профилактиката на дегенеративни ставни заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит, както и за лечение на инвазиращи тум ори, атеросклероза и мултиплетна склероза. Те имат формула в която rl означава 5или 6-членен п- хетероцикличен пръстен, който е свързан чрез азотния атом, евентуално съдържа азотен, ки слороден и/или серен атом като допълнителен или допълнителни хетероатоми в позиция или позиции, различни от съседни на свързващия азотен атом, е субституиран с оксогрупа при единия или при двата въгле родни атома, съседни на свързващия азотен атом, и евентуално е кондензиран с бензолно ядро или е субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкилов радикал или оксогрупа и/или при всеки от допълнителните η атоми чрез алкилова или арилова група; г2 е нисш алкил, гЗ е нисш алкил или арил, или пг2гЗ означава наситен 5-, били 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ евентуалн о -пга, -0-, - s-, -вОили -в02като член на пръстена и/или който евентуално е заместен с хидрокси-, нисша алкокси-, оксо-, катализирана оксо-, амино-, моно(нисш алкил)амино-, ди- (нисш алкил)амино-, карб окси-, нисша алкоксикарбонилова, хидрокси метилова, нисша алкоксиметилова, карбамоилова, моно(нисш алкил)карбамоилова, ди(нисш

Description

Изобретението се отнася до производни на хидроксамовата киселина. Производните на хидроксамовата ккоелмш от настоящето изобретение са съединения със следната обща формула:
в която:
Ιχ означава 5- или 6-членен И-хетероцикличен пръстен който (а) е свързан чрез азотния атом» (б) евентуално съдържа азот, кислород и/или сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции различни от съседни на свързващия азотен атом, (с) е суб ституираа с оксо група при един ю® двата въглеродни атома съседни иа свързващия азотен атом и (д) е евентуално кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкилов радикал или оксо група и/или при всеки от допълш
- 2 • · · · ·· ·· ·· ···· • · · · · · ♦ ·«« ♦ « · · * ···· * ·· « « ··«·« » · ·· ···· • ♦ · · · · ···· телите Я атом(и) чрез алкилова или арилова група;
>2 означава нисш алкил и означава нисш алкил или арил или ΐΙΙ^Ι^ означава наситен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен който съдържа евентуално -ϋΐθ. -О-» ·>» · ,0- или ->02- като член на пръстена и/или който е евентуално заместен с хидрокси» нисша алкокси, оксо, катализирана оксо« амино» моно (нисш алкил)амино, ди( нисш алкил)амино, карбокси» ниош алкоксикарбонжлна, хи дроксиме тилова» нисш алкоксиметоова» карбамоилова» моно (нисш алкил) карбамоилова» да(нисш алкил)карбамоилова или хидроксиимино група;
1а означава водород» нисш алкил» нисш алканоил, арил-нисш алканоил» нисш алкоксикарбош, арил-нисш алкоксикарбонил или моно(нисш № кил)карбамоилов радикал;
I*, 16 и I? всеки от тях означава водород или метилова група при условие че поне два от тези заместителя са водород и п означава 1-4;
и тяхни фармацевтично приемливи соли»
Съединенията е формула I притежават ценни фармакологични свойства По-специално» те са днхмбитори иа колагеназата и могат да намерят приложение при лечение и при профилактиката на дегенеративни ставни заболявяиия като ревматоидеи артрит и оствоартрит или при лечението аа инвазирш тумори, атеросклероза или мултипълна склерова.
Предмет на настоящето изобретение са съединенията е форцула I и техните фармацевтично приемливи соли и използването им като терапевти но активни вещества; метод за получаване на иези съединения и соли; междинните продукти използвани при този метод, лекарствени средства които съдържат горните съединения и соли и получаването на тези средства» както и използването на тези съединения и соли при лечението и профилактиката на заболяванията или за подобряване на здравословното състояние· По-специално те могат да намерят приложение при лечението и профилактиката на дегенеративни ставни забелязания или при лечението на инвазиращи тумори или атеросклероза 2310 88 полУ^аване на лекарства • · • · • · • · · · * *····« » « « · ··· · *е<· * ♦ · · · · · · за лечение т нрофнлактика на дегемвреши ставна заболявания или за лечение на нивазмращи тумори, атеросклероза или мултинълна склероза Използваният в описанието тершн ’нисш алкил * самостоятелно или в комбинация, означава правоверюша или с разклонена верига алкилова група съдържаща максимално иест, за предпочитане от един ДО четири въглеродни атома, като например метил, етил, н-пропил, изопропил, нбутил, сек.бутил, изобутил, терц.бутм, н-пентил, н-хексил и подобни. Терминът *ниси алкокси”, самостоятелно или в комбинация, означава аравовернжва или с разклонява верига алкокси група съдържаща максимално шест, за предпочитане от един до четири въглеродни атома, като наприме детокац атокож, н-аропоков, изопропоксж, н-бутоксн^ терц^бутоксн в други подобни· Терминът ”арил означава фенил, който евентуално може да е субституиран примерно с нисш алкил, нисш алкокси и/или халоген,!· е· флуор, хлор, бром или йод· Терминътпнисш алканоил, самостоятелно или в комбинация, означава ацилова група получена от алканова киселина съдържаща до шест въглеродни атома, например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирнл в подобни. Катализираната оксо група може да бъде например етилендиокси.
Съединенията с формула X образуватфармацевтично приемливи соли е бази като алкалнометални хидроокиси (например натриева основа и калиева основа), алкалоземни хидроокиси (например калциев хндроокис и магнезиев хидроокис), амониев хидроокис и други подобна· Съединенията е формула I, които са алкадни, образуват фармацевтично приемливи соли с киселини· Такива соли са не само солите с неорганични киселини като халогеноводородаите киселини (например хлороводородна и бромоводородна киселина), сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и т. н·, но и соли с органични киселини като оцетна киселина, винена киселина, янтърна киселина, фунарова киселина, малеинова киселина, ябълчена киселина, салицилова киселина, лимонена киселина, иетансулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина и т.н·
- 4 • · • · · · • ·
Съединенията с формула 1 съдържат поне два асиметрични въглеродни атома и поради това образуват оптично активни енантиомери като диастереоизомери или рацемати. Настоящето изобретение обхваща всички тези форми.
Съединенията с формула 1 в която М-хетероцикличния пръстен евентуално съдържа като допълнителен хетероатом или хетероатоми един или два азотни атома, един азотен атом и един кислороден атом и един кислороден атом се предпочитат. Особено предпочитани пръстени обозначени с 1| са тези с формулите:
• I
lg и 1д всеки от тях означава водород или заедно образуват допълнителна връзка или остатък на кондензирано бензолно ядро?
110 означава водород, нисш алкил или арил;
X означава -CO- -СН2-, -СН(нисш алкил)-, -С(нисш алкил)2-, -хчН-< -11(нисш алкил)- или -О-; и
У означава -0-, -НВ- или -М(нисш алкил)Примери на такива пръстени са 2-оксо-1-пиролидинил, 2,5-даоксо-
1-пиролидино, фталимидо, 1,2-диметил-З ^-диоксо-1 ,2 ,4-триазолидин-4-И1
З-метил-2 ^-диоксо-1-имидазолиданил, 3,4 ,4-триметил-2 *5-диоксо-1-имидазолидинил, 2-метил-З ^-диоксо-1 ,2 ,4-окса диаксол-4-ил, З-метил-2,4 £· триоксо-1-имидазолидинил, 2^-диоксо-3-фенил-1-ммидазолидинил и 2,6диоксопиперидино. Особено предпочитани са пръстените с формули (б) и • · · · • ·
(с) и по-специално фталимидо, Х.а-диметил-З^-диоксо-Х^И-триазолидин-4-йл, З-метил-2,5-диоксо-Х-имидазолидинил или 3,4ф4-триметил-2ф5« ДИ0КС0-Х*ИШ1Да30ЛИДИНИЛ.
Съединения с формула X в която XUglj означава 5-, 6- или 7-членен наситен хетероцикличен пръстен както е дефиниран по-горе, са предпочитани* Такива пръстени са Х-пиролидинил, пиперидино» 1-пиперазинил,
4-метил-Х-пиперазинилФ хексахидро-Х-пирадазинил, морфолино* тетрахидро· 1,4-тиазин-4-о, тетрахидро-1,4-ти8зин-4-ш1 Х-оксид» тетрахидро-Хф4тиазин-4-ил Χ,Χ-диоксид и октахадро-Х-азоцинил» които могат да са субституирани по начина описан по-горе; например 2-(ивтилкарбамоил)-Х«пиродидинил, 2Цхидроксиметил)-Х-пиролидинил · 4-хидроксипиперидино» 2(метилкарбамоил)пиперидино» ^хидроксиимиаопиперидмно» 4-метоксипипе-. ридино» 1»4-диокса-8-азаспиро-/4.5/декан-8-ил, хексахидро-3-(метилкарбамоил)-2-пирждазинил и хексахидро-1-(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинял. Съединенията с формула I в която Hlgl3 представлява 6-чреиен наситен хетероцикличен пръстен са особено предпочитани и по-специално морфоливо» тетрахидро-Х>4-тиазин-4-илф 4-хидроксипиперидино или хекоахидро-3-(метилкарбамоил-2-пиридазинил.
Предпочитан# са също така съединенията с форцулв X в която 1^» #5 и 1γ всеки от тях представлява водород и означава метилова група Също така се предпочитат съединения с формула I в която п означава х или 2·
Най-предпочитаните съединения с форцула X са:
4-/2(1)-/Х(1 или 5)Чхидроксикарбамоил)-2-фталимвдо-етил/-4-метилвалерил/морфолин,
4-/2(1)-/Х(1 или .)-(хидроксмкарбамоил)-2*фталкмидо-етил/-4-метилвалерил/т©трахадо-1 >4-тиазин«
X-/2(1)-/Х(1 или )Цхидроксикарбамомл)-2-фталимидо-етмл/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол»
Χ-/2(1)·/Χ(1 или ;)-(хидроксика рбамоил )-2-( Х,2-диметил-3 >5-диоксо-Х »2,4-триазолидин-4-цл)етил/-4-метилвалерил/-пиперидин ,
- 6 • · • · · ·
4-/2(1)-/1(1 или 5)-(хидроксикарбамоил)-2-(3-метил*2^-диокоо-1имидазолидииил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1 ,4-тиазин, хексаиждро-2-/2(1)-/1(1 или Ь)-(одроксикарбамоил)-2-фталиш!ДОетил/-4-метилвалерил/-М-метил-3(5 )-пиридазинкарбоксамид и
1-/2(1)-/1( 1 или $)-(хидроксикарбамомл)-2-( 3 $4 ,4-триметил-2 ,5-диоксо-1-имидазоладинил)етш/-иетилвалерил/-4-1шперидинол.
Съгласно метода на настоящето изобретение» съединенията е формула
I и тяхните фармацевтично приемливи соли ©е получават прм (а) взаимодействие на киселина с обща формула
в която l|t Ig* 2з> 4· 8б« ®7 1 Q 1Мат значенията посочени по-горе със съсединение с обща формула
Н2Н - 0Z ди/ в която X означава водород, три(нисш алкил)силил или дифенил(нисш алкид)силил, и, когато е необходимо, отцепване на дифенил(нисш-алкил)силилова група присъстваща в реакционния продукт или (б) каталитично хидриране на съединение с обща формула
и В'* означава бензинов радикал, и при желание превръщане на полученото съединение с формула 1 във фармацевтично приемлива сол.
Взаимодействието на киселина с формула II със съединение з формула III съгласно изпълнение (а) на метода може да се осъществи по познат начин, например в среда на органичен разтворител като даетилформамид или друг подобен при използване на хидроксибензотриазол в присъствието на кондензиращо средство като 1-етил-3-(3-даметиламинопропил карбодишд хидрохлорид при температура от около 0° С до стайна. Предпочитани съединения с формула Ш са тези при които Z означава водород, терц.-бутил-диметилсилмл или терц.бутилдифенилсилжл. Когато се из ползва съединение с формула III в която Z означава три(нисш алкил)силил, тази група се отцепва при взаимодействието и по-нататъшното разработване и директно се получава съединение с формула I. От друга стра на, когато се използва съединение с формула III в което 2 означава диарил-(нисш алкил)силил, тази група остава в реакционния продукт и трябва допълнително да се отцепи по познатите начини, примерно с флуоридни йони.
Каталитичното хидраране на съединение с формула IV съгласно изпъл нение (б) на метода, може да се осъществи по известен начин; например в инертен органичен разтворител при използване на водород в присъствие на каталнзатор от благороден метал. Подходящи инертни органични разтво рители са например нисши алканоли като метанол, етанол и т.н·· Колкотс до катализатора, той може да бъде например платина, паладий или родий, който да е нанесен върху подходящ носещ материал. Предпочитан катализатор е паладий върху въглен. Температурата и налягането не са от опре делящо значение, въпреки че с оглед на удобство, каталитичното хидриране се провежда с предпочитание при стайна температура и при атмосфех но налягане.
Съединенията с формула I могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли при взаимодействие с бази и алкални съединения с форку«
ла 1 могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли чрез взаимодействие с киселини. Тези взаимодействия ое осъществяват по познат начин.
Киселините с формула II, използвани като изходен продукт при изпълнение (а) на метода са нови и представляват също предмет на наст< яцето изобретение.
Киселините с формула II могат да се получат например както е илюс трирано в следвата схема в която 1^, lg, В4, I5, 2?, Bz и π имат посочените по-горе значения и ОМ. означава терц.-бутилов радикал Схема на взаимодействие
НН1213 (X) (VIII) • · · ·
отасйвое на защатндт^ групи
Съгласно горката схема» в първия етап алкантрикарбоксилат с формула V взаимодейства с бромалкил субституиран N-хетероцшсъл с формула VI за да се получи съединение с формела VII· Взаимодействието се провя да по навестен начин» например при третиране на алкан-трикарбоксилат в инертен органичен разтворител като диметмлформамид със силна база, например алкален хидрид като натриев хидрид, след това прибавяне на бромалкилсубституирания М-хетероцнкъл и оставяне реакцията да протече за предпочитане при стайна температура·
Полученото съединение с формула VII след това се дебензилира. до съединение с формула VIII по сам по себе си известен начин, например чрез хидриране в инертен органичен разтворител, например в нисш алка* нол като метанол или етанол, в присъствие на катализатор като паладий върху въглен.
последващото декарбоксилиране ка съединение с формула VIII до съе динение е формула IX също се провежда по сам по себе си известен начю например чрез нагряване в ароматен разтворител като бензол или толуол в присъствието на база като М-метилморфолин·
В следващият етап съединение с формула IX взаимодейства с амин с формула X за да се получи съединение с формула XI. Тази реакция се oci ществява по принципно известен начин. Така например, взаимодействието удобно се провежда в среда на инериен органичен разтворител като димо• · · ·
тилформамид или друг подобен при използване иа хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращо средство като 1-втил-ХЗ*дшютилашнопропил)кЕрбодиимид хидрохлорид или при превръщане на съединение с формула IX с оксалил хлорид в съответния хлорид и взаимодействието му с амин» подходящо е това да се извърши в присъствието на база като триетилемин при около 0 - 25° С»
В заключителния етап» съединението с формула XI се освобождава от защитните, групи за да се получи желаната киселина с формула II използвана като изходен продукт· Това може да се осъществи по сам по себе си известен начин, например чрез взаимодействие е трифлуороцетна киселина·
Прн желание, съединението с формула XI може функционално да се модифицира преди да се освободи от защитната група· Така например, съе динени® с формула XI в която означава наситен 5-, 6- или 7-членен хетероциклкчен пръстен съдържащ -0- като член в пръстена, може да се окисли по познат начин, например пра използване на перкиоелдна ката м-хлорпербензоена киселина, в съответното съединение което съдържа -50- или -50^- като член в пръстена.
Съединенията с формула IV, които се използват като изходни продув ти в изпълнение (б) на метода, са нова,и образуват друг обект на настоящето изобретение·
Съединенията с формула IV могат да се получат например при взаимодействие на киселина с формула II с О-бензилхидроксиламин· Тази реакция може да се проведе по известен начин, например в среда на кне{ тен органичен разтворител като диметнлформамвд при използване на хидроксибензотриазол в присъствие на кондензиращо средство като 1-етил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид·
Останалите съединения,които се използват като междинни иж изходни продукти при получаването на съединенията с формула I, са известни или са аналози на известни съединения и могат да се получен по анало- 11 • · • ft · · • · · ·· · *·· · · · · ·· • * · ♦ « ft · · · · «· • » ····· ft е » » ···· гичен на известните съединения начин.··’ *··”··’ ··”··’
Както вече беше казано» съединенията с формула I и тяхните фармацевтично приемливи соли са инхибитори на колагеназата. Колагеназвата инхибираща активност на настоящите съединения и соли може да се земоистрира при използване на кслагеназа получена от култура от човешки синовиалки фШвропласти» съгласно метода на Day«r J-м et al·» р»оо. Natl. Acad. sci. USA (1976), 7£, 945» последвано от активиране на проколагеназата в кондиционирана среда чрез въздействие с трипоин. Колагеаазната активност се измерва при използване на ^С-ацетилиран колаген тип I от сухожилие от опашката не плъх като субстрат и използване на микротитърния метод върху плочка на Johaeoa-wiat» в, Anal. Biochea. (1980) ,104^¾ представлява концентрацията от съединението или сол от настоящето изобретение която разгражда ензима така че се намалява деленето и солюбилизирането на субстрата с 50 % в сравнение с това което се получава самостоятелно от ензима.
Получените резултати от тези опити на представителни съединения и соли от настоящето изобретение са дадени в таблица I по-долу:
Таблица I
-г— Съединение с формула 1 IC5Q (пМ)
А 10
В 6
С 5
д 15
в 7
г 1.2
G 6.9
Съединение A: 4-/2(1)-/1(1 или 5)-Сзадроксикарбаможл)-2-фталимидоетнл 4-метилвалерил/морфолин;
Съединение В: 4-/2(1)-/1(1 или :)Чхидроксийарбамоил)-2-фталимидо• · • · • ·
е тил/-4-ме т идвала рил/тетрахидро-! ,4-тиазшц Съединение С: 1-/2(2)-/1(2 или 5 )Цхидроксикарбамонл)-2-фталимидое тил/-4-ме тилвалерил/-4-пимвриданол;
Съединение Д: 1-/2(2)-/1(2 или ./)-(хидраксикарбамо1л)-2-(1^-дийЮТил3 ^-диоксо-1,2 ,4-триазодидин-4-ид/-4-ме тиквала рил/пидеридин j Съединение Е: 4-/2(2)-/1(2 или 5)-(хидрокоикарбамоня)*£-(3-метил-2,5* ди оксо-1-имида зслидинил/-4-иеталвадерил/тетрахидро-1,4—·тиазин| Съединение Г: Хексахидро-2-/2(2)-/1(2 или )-(хвдроксикарбамомл)-2фталимидоетил/*4-метилвалеро/-К-метил-3(6)-пиридазин-карбоксамид| Съединение S: 1-/2(2)-/1(2 или )-(х?,драксикар0амоил)-2-(3,4,4~триме· тид-2 ,5-диоксо-1-имМдазолидинил) ето/-4-метилвалврйл/-4-нипериданол.
Съединенията с ферцула 1 и тяхните фармацевтично приемливи соли могат да ое използват като лекарствени средства, непример под формата lie фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се при лагат оралноt т.е. по формата на таблетки, дренирани таблетки, дражета, твърда и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии Те могат също тапа да се прилагат и ректално, например под формата на супозитории или дарейтерално, например под формата не инжекционни раз твори.
получаването на фармацевтични препарати съединенията о формула I и тяхните фармацевтично приемливи соли могат да ое формулират с терапевтично инертни, неорганични или органични носители. Като такива носители могат да се използват примерно лактоза, нишесте от царевица или негови продукти, талк, стеаринова киселина и нейните соли, които са подходящи за таблетки, за покрити таблетки, за дражета и за твърда желатинови капсули. Подходящи носители за леките желатинови капсули.
Си например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърда и течни поли о ли и други подобни. 3 зависимост от характера на активното вещество , най-общо не се изискват носители при направата на меки желатинови капсули. Подходящи носители при производството на разтвори и сиропи • · • ·
са например вода, полиоли, захароза, инертна захар, гликоза и други подобни. Подходящи носители при получаването на инжекционни разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла, и други подобни. Естествени и втвърдени каела, восъци, мазнини, полутвърди полиоли и други подобни са подходящи носители при производството на супозиторжи.
Фармацевтичните препарати могат да съдържат също така консерванти, стабилизатори, омокрящи средства, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за корегиране на осмотичното налягане, буфери, покриващи вещества или антиокемданти.
Лекарствените средства съдържащи съединение с формула 1 или тяхна фармацевтично приемлива сол и терапевтично приемлив носител, както и метода за производството на тези лекарствени средства са също обект на настоящето изобретение. Този метод включва смесване на съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол с терапевтично инертен носител и привеждане на сместа в галенична форма удобна за приложение.
Както вече оеше казано, съединенията с формула 1 и тяхните фармацевтично приемливи соли могат да се използват при лечение и профилактика аа заоолявания и по-специално при лечение и профилактика на дегенеративни ставни заболяваш или при лечението иа инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплена склероза. Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се съобрази о индивидуалните изискваш на всеки отделен случая. Най-общо, при прилагане при възрастни, дневната дозировка ще бъде от около 5 мг до около 30 мг, за предпочитане от около 16 мг до около 15 мг, като обаче горната граница може да бъде завишена, ако се прецени за целесъобразно. Дневната доза може да се приложи еднократно или на няколко пъти.
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение по-подробна Във всички примери температурите са дадени в Целзиеви храдуои.
нВМР 1
Разтвор на 0.15 г 1-/2(1)—/1(1 или :,)-ларбокси-2-фталимидое2ил/-4-матилвалерил/нйролидан (диастереоизомер 1) в 3 мл сух диме* тилфорнамид при бъркане се охлажда до /’ С в среда на азот и към него носледователно се прибавят 0.075 г 1-хидроксибенвотрмазол» и.12 г 0(гхерц.-бутиддимех!идсилил)хидроксиламин» и.075 мл М-метизшорфолин и O.U94 г 1-е2ил-3-(3-димет1ламинбпропид)карбодииод хидрохлорид. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се бърка оде една аид. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира с 5 мл 5 ^-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, продуктът се екстрахира с три порции етилацетат и събраните екстракти се промиват с 1.0 Н хлороводородна киселина и с воден разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат» разтворителят се изпарява и остатъкът ос стрина със см$с от етер и хексан. получената твърда маса се рода ва и се суши при което се получават 0.09 г 1-/2(1)-/1(1 или р)(хидроксикарбамоил)-2-фталимидо©тил/-4-метилвалерил/диролидин (даао* тереоизомер 1) под нормата на Оял прах.
ЯйР (MeOD)i Т.84 - 7.71 (a. 4ll)i 3.78-3.70 (а» 3H)| 3.54-3.43 (т.ИГн 3.23-3.15 (а, ;Η)ί 3.2В-3.15 (й.1Н)| 3.05-2.90 (a.3H)j 2.0$*
Разтвор на 0.41 г от приблизително 6 : 1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на 2(8)-/1(8 или д)-(терц.-бутоксикарбонил)-2фталиммдоетил/-4-метмлвалерианоза киселина в 5 мл диметилформамид се охлажда до 0° С при бъркане в атмосфера на азот и ср третира последователно с 0.16 г 1-хидроксиоензотриазол» С.1 г пиролидин» 0.13 мл П-метидморфодин и и.23 г 1-етил-3-(3-д;Гй»етилаиинопропил)карбодиюа1Д хидрохлорид. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. Разтворителят се изпорява и остатъка сс третира с 20 да 5 .О-ен воден разтвор аа натриев бикарбонат, лро• · • ·
- 15 • * · · · «··· · · · ♦ <%»·«·« · · ····· · • ® · · · · · · · · дуктът се екстрахира с три порции етилацетат и събраните екстракти се промиват с 5 лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат» разтворителят се изпарява за да се получат о.5 г безцветна гумообразна маса която се пр& чиства чрез хроматографиране върху силикагел като det елуент се използва хексан/етшшцетат (5:4). След елуиране на по-бързо предвижващия се продукт (диастереоизомер 2) се получават 0.365 г 1-/2(1)-/1(2 или
у)-(2ерц.-бутоксикарбонил)-2-фталимидое2ил)-4-метилвалерил/пиролида (диастереоизомер 1) под формата на безцветна гумообразна маса.
ЯМР (MeOO)» 7.88 - 7.79 (а, 411) { 3.99 - 3.93 (a, 1Н): 3.78 - 3.6<
(а, 2й); 3.60 - 3.53 (a. 1Н): 3.39 - 3.30 (a, 1H)j 3.27 - 3.21 (а,1н;
3.19 - 3.13 (®.1Η)ί 3.06 - 2.99 (а» 1Н)? 2.10 - 1.96 (a, 2Н)» 1.92 1.83 (и, 2U)j 1.76 - 1.68 (a, 1H)j 1,53 - 1.42 (а, 1Н)| 1.53 - 1.42 (a. 1H)j 1.33 (в. 9Н)| 1.30 - |.2О (а» 1Н)j 0.95 (d. ЗН. J«6)j 0.88 (d, ЗН» J«6).
Разтвор на 0.35 г 1-/2(1)-/1(2 или 5)-(терц.-бутокоикарбонилб-2фт8лимидоетил)-4-мешвааерид/цирол1дин (диастереоизомер 1) в 10 мл дихлорметан се третира с 3 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 2 часа и 10 мл толуол се прибавя към сместа Разтворителят се изпарява и остатъкът се обработва още три пъти с по 20 мл толуол които всеки път се изпаряват. Остатъкът изкристализира от етер при което се получават 0.161 г 1-/2(1)-/1(2 или о)-карбокси-
2-фталимидоетил/-4~метилвалерил/-пиролидин (диастереонзомер 1) под фермата на твърда бяла маса.
Ш (MeOD)i 7.86 - 73?|5(»»з$Й* (4;9<нИ0· 1Η· σ-11·6>Ι 3.80 (d Hi. J-11.6)·, 3.74 - 34t7a. 1Н){Й.32 - 3.18^ (ж, 2H)t 3.13 - 2.99 (a. 2H)j 2.06 - 1.90 (a 2H)j 1.87 - 1.77 (a» 2H)j 1.71 - 1.62 (а, 1Π 1.52 - 1.40 (а, 1И); 1.33 - 1.25 (a» 1h)i 0.92 (d, ЗЯ» J»6)j 0.86 (d 3Η» j=6); MSs 387 (M+W4.
*» • ·
ЖЕО 2
По вачкн аналогичен на тези описан в първи параграф на пример 1« от ϋ.155 г 1-/2(1)-/1(1 или 5)-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилва18* рил/пиперидин (дастереоизомер 1), получен по аналогичен на описания в пример 1 начин, од получава 0.1 г 1-/2(1)-/1-(I или 5)-(х2Дроксикарб£'моил)-2-фтал1шидоетил/-4-метж-валерил/пиперидин (дастереоизохр 1) под фермата на бял прах;
epp (M«OD)t 7.88 - 7.7б(а, 4H)j 3.89(dd, 1Н* <T«11.6)j 3.86 - 3.7’ (ж 1H)j 3.70-3.58 (ж, ЗН); 3.37-3.24 (a, 2H)j 2.99-2.93 (а,1Н)| 1.781.53 (в, бНУ? 1.52-1.36 (и, 2H)g 1.23-1.14 (а, 1Н)| 0.93-0.85 (в, бН);
416 (И*НГ.
Л2Ю2 3 йо начин аналогичен на този описан в първи параграф на пример 1, » от 0.283 г 4-/2(2)-/1(2 шш :;)-К2рбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерал/морфолиа (.дастереоизомер 1), получен аналогично на описания в пример 1 начин, се получават 0.12 г 4-/2-(2)-/(2 или у-(хидроксихарбаможл)-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/морфшп1н (дастереоизотр 1) йод формата на бял прах.
д j (M«OD)t 7.87-7.76 (е», 4Л)| 3.81 (dd. 1Н, J«11.6)j 3.83-3.70 (а* ЗН)| 3.68-3.60 (а, ЗН)| 3.59-3.51 (m. 2Н)| 3.47.3.39 (a 1Н); 3.32 3.23 (а, 1Я); 2.99-2.92 (ж, 1Н)j 1.66-1.58 (а, 1Н)| 1.47-1.36 (ж, 1Н) 1.24-1.14 (а 1Н)‘ 0.91-0.84 (в, бй)g ss 418 (М+Н)%
ПЖЕР 4
По начин аналогичен на този описан в първия параграф- не пример 1, от 0.16 г 1-/2(2)-/1(2 или :0-корбокс^-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/хексахидраазепин (диастереоизомер 1), получен аналогична на описания в пример 1 начин, се получават и.13 г 1-/2(2)-/1(2 или 0)'хидроксикарбакоил)-2фталимидоетш!/-4-иетилвалерил/кексахидроазепмн (диастереоизонер 1) под формата на бял прах.
ЯаЙ»(Мж00)| 7.88.7.76 (в, 4Н)| 3.95 (dd, 1Н» J-11.6), 3.8Г3.76 • · • е· ··· · ·· й- · * t> · · · · · *· » ··· · * « * · · ···· • * ······· (в, 1Н)| 3.70-3.54 (Μ, 3Η)ι 3.37-3.25 2.97-2.89 (m, 1Н)|
1.94-1.77 (a, 2Н)» 1.75-1.53 (m, 7П); 1.51-1.40 (mt 1H)j 1.27-1.19 (>· 1H)| 0.92 (c, 3H* J«6)j 0.88 (d. ЗП. J«6); MS» <30 W.
ПРЖР 5
По начин аналогичен на този описан в първи параграф на пример 1, от 0.28 г 4-/2(2)-/1(8 или 5 )-карбокси-2-фталимидоетил/-4<^етилвалерил/тетрахидро-1>4-тиазин (диастереоизомер i)t получен по начин анало гичен- на описания в пример 1, се получават 0.14 г 4-/2(8)-/1(2 или $) (хидроксикарбемам)-2-фталимидое wi /-4-мет ил ва лерил/тетрахидро-1 f4тиазин (дастереоизоаер 1) под формата' на бяла твърда маса.
Ш (Μ·Οΰ)ι 7.84-7.73 (а, 4Н)| 4.09-4.01 (а, 1Н)| 3.93-3.81 (»· 3Η)ι 3.63-3.53 (а, 2И)j 3.29-3.21 (®, 1Н); 2.95-2.67 (а» 1Н)} 2.76-2.69 (и. 1Н)> 2.67-2.59 (®. 1Н){ 2.57-2.46 (а# 2Н); 1.63-1.55 (¾ 1И)| 1.43-1.32 (a, 1H)j 1.20-1.12 (m, 1Н); 0.86 (d, 3H, J«6)j liS»434
ШМк^Р 6
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 1« от 0.36 г 1-/2(2)-/1(2 или ь )-карбокси-2-фтаммидоетил/-4-тилвалеро/*4-пиперидкнол (диастереоизомер 1), получен по начин аналогичен на описания в пример 1, се поличава, след пречистване чрез хромаюгя фиране на суровия продукт върху силикагел и при използване на дмхлорметан/метанол (16 5 1) за елуиране» 0.053 г 1-/2(2)-/1(8 или $)Цхидроксикарбамоил)-2-фталимидоето/-4-нпвшхц»л/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бял прах.
Ш (MeOD)j 7.88-7.76 (и. 4HI; 4.15-3.79 (в, 4Н)| 3.67-2.8 (а, 5Н)» 2.06-1.73 (а, 2Н>; 1.70-1.14 (m# 5Н)| О.95-0.84 (в, 6Н)| MSt 432 (Е^Н)*.
По начин аналогичен на описания в пример 1» от 0.557 г 2(2)-/1• · · ·
- 18 * · (1 или 0)-карбокои-2-фталимидо©тил/-П,К,4*триметилвалерамид (днастереоизомер 1), получен по начин аналогичен на описания в пример 1, се получава, след пречистване на продукта чрез хроматографиране при използване на 2 ,-си станел в дихлорметан за елуиране, 0.053 г 2(2)/1(1 или 6)-(хидроксикарбамоил/-2-ф’Талимидоетил/-М ,li ,4-трнметилвалерамид под формата на твърда бяла маса.
ЯйР (Μ·Οΰ),ί 7.85-7.75 (a, 4Н)} 3.84 (dd, J.14.7, 1Н); 3.68 (dd, ' J«14.1O, 4Н); 3.18 (s, ЗН)} 2.93-2.93 Н 1Н>| 2.75 (·, ЗН); 1.6-1.53 (и, 1Н); 1.4-1.3 (в, TH); 1.23-1.14 (а, 2Н); 0.88 (d, J.8,3H); 0.84 (с J*9, ЗН); ^Ss 376 (Μ411)*.
Ж1мЕ2 8
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 1, от 0.59 г от приблизително 6:1 смес на дмастереонзомер 1 и диаотереоизомер 2 на Ц^-/2 (2)-/1( 2 или Ф)-карбокси-2-фТ8ЛИмидоетнл/*4-метилвалермл/-Д^-метил-1-прслинажд, получен по начин аналогичен на тозм описан в пример 1, се получава, след прекристализиране на продукта от смес на дихлорметан и етер, 0.12 г диастереоизомер 1 на М -/2(2)-/1 (I или ^-(хидрокснкарб8монл)«2-фталюшдовтил/-4-метилвалвр1л/-№> иетил-ГгПролинаьйИД под формата на бяла твърда маса.
ЯМ? (Μ·ΟΟ)» 7.86-7.75 (в, 4Л); ^.12-4.07 (в, 1Н); 3.92-3.83 (в, 3.74-3.64 (в, 4Н); 3.13-3.04 (в, 1Н); 2.93-2.86 (a, 1Н); 2.67 (в 2.19-1.96 (в, ЗН); 1.91-1.82 (ia, 1Н); 1.75-1.65 (a, 1Н); 1.64(в, 1Н); 1.23-1.14 (в. 1й); 0.93 (d. ЗН, J«6); O.S6(d,3H,J-б);
MSs 458(М)4.
Ο) I зи);
1.55
ПЮР 9
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 1, о изключение на това че реакцията се остава да протече в продължение на 3 часа, от 0.31 г 1-/2(2)-/1(2 или : )-Лdpбύκcи-2-φi’aлишдoeτвл/-4lie7илвaлepил/-2 (в)-1шролмдиннетанол (дастереоизомер 1) се получава, след пречистване на продукта чрез хродагаграфия при използване иа смес от дихлорметан/метанол (12 : 1) за елуент и прекристалиаираие от снес на етилацетат и етер, 0.06 г 1-/2(1)-/1(1 или . )«(хидроксикарба· • · • · · ·
моил)~2-Ф'тал№идоегил/-4-мет’азагерил/-2(б)-пиролиданметанол (дааете* реоизомер 1) под формата па твърда бяла ’ласа.
ЯЛР (-ieOD)t 7.8S-7.77 (m, 4К) j 3.86-3.73 (ffi. 411) ί 3.63-3.50 (a, 2H); 3.98-3.27 (¾ 1H)j 3.10-2.92 U. ?H)j 2.07-1.83 (a, 4H)| 1.621.43 (3i,2Hh 1.28-1.17 (*, 1H): 0.97-0.83 U, 62)? MSi 432 (№)*,
Изходният продукт ее получава както ало два:
Разтвор на 0.355 г 1-^(2)-/1(2 или 5)-терц.бутоксикарбонил)-2?’тали» доетил/-А-кетилвалерил/-2 (5)-пиронидашме тано л (диастереоизоπβρ 1}, получен пс начин аналогичен на този описан в приаер 1, в 7 мл тслуол се третира е 0.07 г З-мвтил-З-пеитенол и 0.7 кл триметилсмлил броьад. Сместа се бърка в атмосфера на сух азот в продъджецие на 1.5 чзса и след това разтворителят се изпарява. След това още три пъти се прибавят и се изпаряват по 10 итг толуол всеки път при което се получа· ват 0.31 г светлокафява пяна съдъркацд 1-/2(2)-/1(2 или 5)-карбокои-
2-у)Т8лишдоетил/-^-1<етилвалер1!л/-2(Ь)-пиролидииметанол (диастереоизомер 1), който се използва без повече да се пречиства.
IEPW.P 10
По начин аналогичен на този описан в първи параграф на пример 1, от 0.568 г приблизително 6 : 1 смес на диастереоизомер 1 и диветереоизоаер 2 на 1-/2(2)-/1(2 или 5)-карбокси-2-фтал1ШВДоетил/-4-метилвалерил/-4-метилпиперазин хидробромид, получен по начин аналогичен на описания в пример 9, се получава, след пречистване на продукта чрез хрометографиране върху елликагел при използване на дихлорметан/метано (12 : 1) за елуиране и утаяване на хидрохлорида чрез прибавяне на хло роводород в етилацетат, 0.105 г 1-/2(2)-1(2 или 5)Чсидроксикарбамоил) 2-фталимидовтил/-4-метилвалеркл/-4-метилш1перазик хидрожлорид (диасте реоизомер 1) под формата на бяла твърда каса.
ЯМР <MeOD)t 7.89-7.79 (а, 4Н)? 4.18-3.80 (а, 4Н)? 3.74 (dd, 1Н, J«11.5); 3.48-3.18 (br ®, бН)? 2.93-2.84 (я, 4Н)? 1Л6-1.67 (a, 1H); 1.52-1.42 (я, 1Н)? 1.35-1.27 (mt 1H)j 0.93 (d, 3H, J-6)? 0.89 (J, 31Д J-5.5)? MS» 431 (M-H)'% • · • · • · · ·
ΠΡ'ίΙΈΡ 11
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 1, от 0.29 г 4-/2(2)-/1(1 или 3-карбокси-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тивзин 1,1-даоксид (даастереоизомер 1), се получават 0.13 г 4-/2(2)-/1(2 или :)-тадроксикарбамоил)-2-фталимадоетнл/4-йетилвалерил/тетрахидро-1,4-диаз1-!Н 1,1-диоксвд (диастереоизомер 1) дод формата на бяла твърда маса.
ЯЙР (l«OD)s 7.88-7.75 (в, 4H)j 4.33-4.23 (в, lH)j 4.20-4.04 (в, 2Н)| 3*93 (dd, 1И, J-11.6)| 3.87-3.78 (я, 1Н)| 3.73 (dd, 1Н, J.11.5)|
3.44-3.28 (aTWiV2.97-2IW (ίί,ΐΗ)j 1.67-1.57 (®, 1H)| 1.51-1.38 (в, 1IIh 1.34-1.25 (a, 1H){ 0.93-0.84 (m, 6H); MSi 466 (MtHf.
Лзподният продукт ое получава както следва;
Разтвор на и.З г 4-/2( 1)-Д(1 или 3 )Цтерц.-бутоксикарбонил)-2фталимждоетил/-4-метилвалержл/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоизомер 1) в 20 мл дажлорметан се охлажда до ОсС и ое третира с 0.3 г 85 %-на м-хлорпероксибензоана киселина. Сместа се бърка при температура на околната среда една нощ и след това оазтвора се промива два пъти с 5 % воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява при което се получава бяла пяна. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел при използване на етил< ацетат/хвксан (2 : 3) 8а елуиране, се получават 0,33 г 4-/2(2)-Д(1 или 5)-(терц.бутоксикарбонил)-2-фталимидоетил/-4-метилвалернл/-тетрахидро-1,4~тиазин 1,1-диоксмд (диастереоизомер 1) под формата на бяла дяна която се втьрдява в бяла твърда маса.
(KODh 7.68-7.75 (в, 4H)j 4.33-4.23 (я, 1Н)? 4.20-4.04 (в, 2Н)| 3.93 (dd, 1И, J-11.6), 3.87-3.78 (я,1Н)| 3.73 (dd, 1Н, J-11.5)» 3.44-3.28 (а, 3Η)ι 3.22-3.03 (в, ЗН); 2.97-2.90 (я, 1Н)·, 1.67-1.57 (в
1Н)1 1.57-1.38 (в, 1H)t 1.34-1.25 (в,1Н)| 0.93-0.84 (ffi,6H)j MStU6 но начин аналогичен на описания в пример 1, от 0.33 г 4-/2(1)- 21 • · /1(1 или б)-(терц.бутокейкарбонил)-2-фталимидоетил/-4-<етилвалерил/ тетрахидро-1,#-тиазин 1,1-диоксид (диастереоизомер 1) се получават 0.29 г #-/2(1)-/1(2 или 5)-карбокси-2-ф’талимидоетил/-#-метилвалерил/ тетрахидро-1,#-тиазин 1,1-диоксид (диастереоизомер 1) под формата на бяла пяна, което се използва без допълнително пречистване.
пвяар 12
По начин аналогичен на описания в първи параграф ва пример 1, от 0.5 г 8-/2(1)·/1(1 или ; )-карбокси-2-фтали„:идоетил/-#-метилвалерил/1,#-диокса-8-азаспиро/4.5/декан (диастереоизомер 1), получен по начин ♦ аналогичен на този описан в пример 1, се получава, след пречистване на продукта чрез хроматографиране върху силикагел при използване на етилвцетат/метанол (200 : 5) за елуент, 0.105 г 8-/2(2)-/1(1 или »>)(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил/-^-метилвалерил/-1,4-диокса-8-а8а· спиро/#.5/декан (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯШ? (MtOD)t 7.87-7.75 (а, 4Н)? 3.97 (а, 4Н)| 3.91-3.81 (а, 2Н)| 3.79-3.60 (a, 3H)j 3.45-3.26 (a, 2Н)j 3.00-2.91 («, 1Н); 1.89-1.80 (®,1Н)| 1.74-1.51 (в, 4H)j 1.45-1.31 (а, 1Н); 1.23-1.13 (a, 1Н)| 0.88 (d, ЗН, J«6)j 0.85 (d, ЗН, J-5.5)j MS» 474 (M4I)>.
imLAEP 15
Разтвор на 0.15 r 1-/2(1)-/1(1 или ь)-(бензилоксикарбамоил)-2(1,2-диметил*3,5-диоксо-1,2,#-триазолидин-4-ил)етил-4-метилвалерил/пиперидан (диастереоизомер 1) в 7.0 мл метанол се хидряра в присъствие на #0 мг 10 ^-ен паладиШ върху въглен в продължение на 50 минути, катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворът се изпарява за да се получат 0.076 г 1-/2(1)-Д(2 или б)Цхидроксикарбамоил)-2(1,2-диметжл-З ^-диоксо-1,2 ,#-триазо лидин-4-ял) етил /-4-метилвалерил/ пиперидин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MaOD)j 3.81-3.72 (а, 2Н)| 3.67 (dd, 1Н, J«11.7)| 3.643.55 (а, 1Н)1 3.44 (dd, 111, J-11.5)ί 3.39-3.23 (a, 2H)j 3.11 (е, 6н)| 2.96-2.88 (а, 1Н)| 1.77-1.33 (а, 8Н)| 1.19-1.11 (a, 1H)j 0.87 (d, ЗН, J«6)j 0.85 (d, ЗН, J-6)J ISt 398 (M-H)1.
** 22 *** ·· ·· ·· ·· .··..· « · · · · »» ··· • .' *» * · ««.»· · «· «-'••••е**.-······ ♦ · * » «· · ··
Изходният продукт ое получава както следва:
(I) 0.284 г 60 %-ен натриев хидрид се прибавя при бъркане към охладен е лед разтвор на 3.01 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1, • # 1,2(1)-пентантрикарбоксилат в 50 мл сух диметилформамид в атмосфера на азот. Сместа се бърка в продължение на 50 минути при 0° и още 1.5 часа при температура на околната среда. След това отново се охлажда до 0° преди да се прибавят 1.6 г 4-бровшетил-1,2-диметилуразол. Сместа се оставя отново да се затопли до стайна температура и се бърка 3 часа. Летливите вещества се изпаряват под висок вакуум и остатъкът ♦ се разтваря в етилацетат и се промива с 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху смликагел като елуирането се извършва първо с хексаи/етер (1 : 1) и след това с етер, Получават се 2.464 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1-/(1,2-даетил-З,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-кл)метил-1,1,2(1)-пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло.
(II) 2.464 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1-/(1»2-диметил3,5-диоксо-1,2 ,4-триазолида-4-ил) метил/-1,1 »2(1)-пентантрикарбоксилат се разтварят в 40 мл метанол съдържащ 0.25 г катализатор 10 %-ен паладий върху въглен. Сместа се хидрира в продължение на 2 часа, ката лизаторът се отстранява чрез филтруване и разтворителят се изпарява за да се получи 1-(терц.бутоксикарбонил)-4-метил-1-/(1,2-диметил-3,5диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)метил/-1,2(1)-пентандикарбонова киселина под формата на безцветна гума. Тя се разтваря в 60 мл толуол съдържащ 0.43 мл N-метилморфолии и сместа се нагрява при кипене на обратен хладния в продължение на 1 час. Разтворът се промива е 5 %-es воден разтвор на лимонена киселина, с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев хлорид и се изпарява при което се получават 1.422 г 2(1)-/1(1 или 5)-(терц.бутоксикарбс • · • ·» · * * t. * · · « * « • .- · · ··« · · · * · · · · *·« нил)-2-(1,2-доетил-З,5-даоксо-1,2,4-триазолидии-4-ил)етил/-4-метилвалерианова киселина под формата на восъкообразна твърда маса като приблизително б ί 1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2.
(III) По начин аналогичен на този описан в пример (I) от 0.831 г от приблизително € ί 1 смес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2 на 2(1)-/(1 или 5)-(терц.бутоксикарбонил)/*2-(1,2-даметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)етил/-4-метилвалерианова киселина се получават 0.462 г 1-/2(1)-/(1 или 5)-(терц.бутоксикарбонил)-2-(1р2-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)етил/-/)-метилвалерк/-пиперида (диастереоизомер 1) под формата на безцветно масло.
(IV) Разтвор на 0.462 г 1-/2(1)-/2(1 или Ь)-(терц.бутоксикарбо нил)-2-( 1,2-ди^е тил-З ,5-диоксо-1,4-три а золидин-4-ил) етил/-4-метилвалерил/-пиперидин (диастереоизомер 1) ь 7 мл далорметан се третира с 0.85 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 1.5 часа и след това се прибавя толуол и разтворителите се изпаряват. Още три пъти се прибавя толуол и се изпарява след което остатъкът се разтваря в 11 мл сух диметилформамид, охлажда се до 0° и се бърка в атмосфера на азот като последователно се прибавят 0.13 г 0-бензилхидроксиламин, 0.152 г 1-хидроксибензотриазол, 0.25 мл liшетилморфолин и 0.208 г 1-етил-3-(3-дтаетиламинопропил)-карбодаимид хидахлорид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавя 5 ^-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с етилацетат и етилацетатнмя екстракт се промива с 5 %-ен разтвор иа лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След като се суши над безводен магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и остатъка се пречиства чрез хроватографирене върху силикагел при използване на етилацетат за елуиране. Възстановяват се 0.14 г от изходния продукт и се получават 0.142 г 1-/2(1)-/1(1 или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-( 1,2-диме тил-3,5-джоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил)етш1/-4-мвтил24 • · • · · · • * * * · · » ·· « « ' ’ ® - »· · ·« · * · * w · * · · · · ftφ • » « «<«·*·· валсрил/пиперидин (диастереоизомер 1) йод формата на бяла твърда маса· gup (свсьр* 9.77 (а» 1Н)| 7.44-7.29 (е, 5Н)| 4.90 (<b 2Н» J.8)j 3.78 (dd» 1Н» J.11.5): 3.70-3.63 (а» 2Н); 3.62-3.53 (в» 1Н)|3.493.42 (а. 1Н)1 3.41-3.33 (a, 1Н)1 3.28-3.22 (в» 1Н)| 3.10 (» 6Н)| 8.0
2.93 (а, 1Н)| 1.81-1.38 (а» 8И)| 1.29-1.23 (а» 1Н)| 0.88 (d. ЗН, J«6)
1ШМР 14 θ·®5 <а· 3Η· Js6'·
До начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13« от 0.182 г д-/2(2)-/1«шй1лОЧбензйлоксикцрбамоил)-2-(2»6-диоксопмперидано)ето/-4-метилвалерил/пилеридин (диастереоизомер 1) се получават 0.066 г 1-/2(2)-/1(2 или 3)Чхадриксшшрбамоо)-2Ц2»6-диоксопиперидино)етил/-4-&етлвалерил/шшеридиа (диастереоизомер 1) под формата на твърда бяла маса.
(1ί·00)ι 4.06 (dd, 1Н, J»11,65)| 3.80-3.57 (а» 4Η)ι 3.53-3.46 (»· 1Н)| 3.34-3.24 (в. 1Н)| 2.68-2.54 (а. 5Н){ 1.92-1.82 (а, 2Н)| 1.1 -1.45 (а» 7H)i 1.44-1.06 (а» 1Н)| 0.87 (d, ЗН» J.6)| 0.83 (d, ЗН» J«6)| MSi 382 (1ЙН) Ч
Изходният продукт се получава както следва:
(I) Но начин аналогичен на този описан в пример 13 (1)-(Ш)» от 1»2-дибеазил 1-терц.бутил 4-мето-1»1»2(1)-пентантрикарбокаилат и Ιί-бромметилглутаримид се получава 1-/2(2)-/1(2 или Ь)-(терц.бутокоикарбонил)-2-( 2 ,6-даоксодипери дан) етил/-4-ме тилвалерил/-пипе рида (диастереоизомер 1) под формата на безцветна гума.
(II) Разтвор на 0.324 г 1-/2(2)-/1(2 или 5)-(терц.бутоксинарбонил)-2Ц2 »6-даокоопиперидино)етил/-4-ме еилвалерил/диперида (диастереоизомер 1) в 6.5 мл толуол се третира с 0.065 г З-метил-З-пентанол и 0.65 мл триметилсилил бромид. Сместа се бърка в атмосфера на сух азот 1 час и след това разтворителя се изпарява. След зова още три пъти се прибавя и ое изпарява толуола след което остатъкът се разтваря в хО мл сух даетилформамид, охлажда се до и° и се бърка в атмас25 • ♦ • · β * * « ft * * ··· « .. » a » . · · · «· « * * a · « -ί > · · · · *· ·* w · » · · · ·· фера иа азот като доследователно се прибавят 0.095 0-бензилхидроксила.лн, 0.111 г Х-ж^рсксибензотриазол» 0.12 мл N-метилморфолин и 0.15: г 1-етил-3-(3-даметилажнодропил)карбедиимид хвдроилорид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура й се бърка една нод. Разтв рителят се изпарява и остатъкът се третира е 5 Нн заден разтвор на натриев бикарбонат. Прсдъктът се екстрахира с етилацетат и етилаиетат' пия екстракт се прежда с 5 %»на лимонена киселина и воден разтвор на натриев хлорид. След сувене над безводен ..^гнезиев сулфат» разтворителя се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като за елуиране се използва хексан/етилзцетат (7 : 2). Получават се 0.112 г 1-/2(2)-/1(2 или 5)-(бенз’ллсксикарбамоил)-2-(2,6диоксопяперидино)етил/-4-метялвалерил/пиперида (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
Ш (CDCi3)i 9.23 (е» 1Н)j 7.46-7.31 (a. 5Н)j 4.96-4.88 (а. 2Н)| 3.98 (dd, 1Н. J-11.5)| 3.89-3.76 (а. 2Н)| 3.74-3.64 (а. 1Н); 3.523.42 (а. 1Н); 3.33-3.21 (а» 2Н>j 2.76-2.67 (a, 1Н); 2.63-2.52 (а, 4Н) 1.94-1.37 (а» 1011)ι 1.24-1.14 (и» 1Н)| 0.88 (d. ЗН. J«6)| 0.84 (d. ЗН. J-6).
НЖ£Р 15
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13» »
от 0.39 г 1-/2(2)-/1(2 или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2 ^-дисксо-х-имидазолиданил) етил/-4-метилвалерил/-пиперждин (диаотереоизсмер 1) се получават 0.255 г 1-/2(2)-/1(2 или 5)-(хидроксикарбаможл)-2-(3 ,4,4-тридатил-2 ^-диоксо-1-имидазолидин1л)-етил/-4· метилвалерил/ниперидин (диастереоизомер ±) под формата на твърда бяло каса.
ω (M«OD)t 3.84-3.63 («» 4Η)ί 3.49-3.41 (а» 1H)t 3.38-3.25 (a, 2H)| 2.90-2.83 (а» 4Н)| 1.80-1.28 (а, 14 Н)| 1.19-1.11 (а. 1Н)> 0.89 «» ЗН» <МЬ5); 0.86 (d, ЗН. J-5.5)| MSi 411 (M H)t • 26 • · · · • · · · · * · · · · · ·
Изходният продукт се получава:
По начин аналогичен да описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2* дибензил 1-телц.бутлл 4-мстил-1,1,2-(2)-пентантрикарбоксилат и 3-брои метил-1,5»5,-трижтилхидантоин, се получава 1-/2(1)-/1(1 или 5)-(бензилоксикарбамаил)-2-(3,4,4-триметил-2 ^-даоксо-1-ию<дазолидйНил)ет1Ш4-петилвалерил/пиперидая (диастереоизажр 1) пад формата на бала дяна пмР (CBCL^)s 9-50 (hrs, 1Н); 7.45-7.39 (а, 5Н)8 3.79-3.56 (и, 4Н)| 3.52-3.42 (a, 1Н) 3.33-3.23 (ж, 2И)г 2.94-2.80 (и, 4Н>; 1.931.29 (a, UH); 1.26-1.16 (а, 1И); 0.87 (d, ЗН, J«6)ί 0.84 U. 3H,J»6 ηΡν/.ΕΡ 16
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13, от 0.335 г 4-/2(B)-/1(2 или $)-(бенаилокслкарбзмоил)-2-(З-метил-^ »5· диоксо-1-имидазслидинил)-етйл/-4-метилзалерил/морфолин (диастереоязо•юр 1) се получават г 4-/2(1)-/1(2 или 5)-(хидроксикарбамою1)· 2-(3-иетил-2.5-диоксо-1-имйдазолидинил)етил/-4-уетплвалерил/иор>олжн (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
НМР (^eCD)i 3.7 (s, 211); 3.73-3.45 (», 9Н)$ 3.36 (dd, 1Н, J«11. 5)| 3.18-3.1© (ж, 1H)j 2.85 (а, ЗН)·, 2.82-2.75 (m, 1H)8 1.57-1.47 ( 1H)| 1.38-1.26 (ж, 1H)S 1.14-1.M (m, ЗН)j 0.82-0.75 (». <Μ)|Μ8θβ5
Изходният продукт се получава както следва:
По начин аналогичен на описания з пример 15 (1)-(11), от 1,2-дйбензил 1-терц.бутда 4-иетил-1»1^(2)-пеятантрикарбоксилат и 3-бромметил-1-иетилхидантоин, се получава 4-/2(2)-/2 или ,5)-(бензилоксикзрбамомл)-2-( З-датил-2,5-даоксо-1-имидаолиданил) етил/-4-метилвалорил/морфолин (диастервонзомер 1) под формата аа бяла твърда маса.
MSi 475 (ИаНГ.
ПГЯйЕР 17
По начин аналогичен на, описания в първи параграф на пример 1, от
0.273 г 1-/2(2)-/1(2 или 5)-карбокси-2-(3-дотил-2^-даоксо-1-и!,!идазоаидинил)етил/-4-м8тилвалерил/шшерндан (даетериоизомер 1) се по- 27 · • · • · · · · ·· β β---лучават 0.023 г 1-/2(2)-/1(2 или .604^Х^4рЬ;кЬакарбачо^-2-(5м1егил* 2^-диоксо-1-ишдазолиданил)етид/-4-метилзалерил/пкде1тда (даастериоизомер 1) под формата ва бяла твърда маса.
ЯШ> (M«oo)j 3.78 (в, 2H)S 3.74-3.64 (ж, 2Н)| 3.63-3.48 (ж, 2Н)| 3.35-3.26 (ж, 2Н); 3.25-3.15 (m, 1Ц); 2.85 (в, 3H)s 2.82-2.73 («· 1Н) 1.68-1.25 (a, 8H)j 1.10-1.03 U, 1Н); 0.82 (d, ЗЯ, J*6); 0.75 (d, ЗН, J«6)| MS I 383 )4 .
Изходният продукт се получава както следва:
По начин аналогичен на описания в пример 1, от 0.325 г 1—/2(Ж)— /1(2 или 3)-(терц.бу2оксикербоно)-2-(3-исоил-2^-диоксо*1«юшда80л»· диш) етил/-4-ме тил за дерил/ниперидин (даастериоизомер 1), получи по начин аналогичен па този описан в пример 13 (1)-(211), от 1,2-дибенгш
1- терц.бутил 4-метил-1^.^(2)«кентанкрккарбоксилат и 3-брошетил·!· метилхидантонн,'сс получават 0.273 г 1-/2(2)-/1(2 или S)- карбоко»·
2- ( з-нет ил-2 *5-дисксс-1-икидазслиди1Жх) етид/-4-метилвалврил/пипврида (диастереоизомер 1) под фермата на безцветна гума, която се използва без допълнително пречистване.
/ ΙΙΒΙ^Γ 18
По начин аналогичен на описания в първи параграф яа пример 1, * от 0.45 г 4-/2(2)-/1(2 или $)-карбокси-2-(3-;иетил-2р-диоксо-1««4Шжда· золадииил) етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-1,4-тиазин (диастереоиаомер 1) се получават 0.155 мг 4-/2(2)-/1(2 или 5)-(лйдр^ксикарбамсжв)~2(З-метид-2 фЗ-диск оо-1-1шадазолидинил) атил/-4-метилвалерил/тетрахидро1,4-тиазин (диастереоизошзр 1) под формата на бяла твърда ласа.
ЙМР (M®OD)t 4.09-3.88 (а, 38); 3.86 (a, 24); 3.78-3.70 (ж, 1Н); 3.66 (dd, 1Н, <Т«11.7)? 3.42 (dd, 13, Ь11.5); 3.29-3.21 (ж, 1Н)| 2.92 (е, ЗЯ); 2.88-2.82 («, 1Н)? 2.78-2.71 («· 1Н); 2.68-2.54 (е, ЗН)> 1.6 1.57 (a, 1Н)| 1.46-1.34 (ж, 18); 1.22-1.15 (ж, 1Н); 0.90 - 0.84 (ж, 6й); MS; 401 (М)*.
Изходният продукт се получава както следва:
; ; ..... ...
(I) По начин аналогичен ms. охноания·»·Гф1Шер.’Н.(1)-(Ш), от
1,2-дибензил 1-терц.-бутил 4-метпл-1,1,2(|)-пент8Нтрикарбокоилат и
3-бромметил-1*метилхидентоии се получава 4-/2(2)-/1-(2 или 5)-(терц· бу токсинарбо нил) -2-( 3-мети л-2 ,5-дпоксо-1-иаидазолидинил) ето/-4-метил- валирил/тетрехидро-1,4-тиаеин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
Я.:^ (EeOD)i 3.98-3.84· (м, 6’1); 3.77 (dd, 1Я, J.11.7)} 3.47 (dd. 111, JH1.5); 3.22-3.14 (х,1Н); 3.09-3.03 (я, 1Л)? 2.95 (а, ЗН)j 2.812.73 (a. 1Н); 2.63-2.55 (m, ЗН); 1.77-1.68 (а, 1Я)? 1.53-1.39 (a, 1СН 1.26-1.18 (а, 1)5 0.94-0.86 (а, 6н).
(II) Разтвор на 0.52 г 4-/2(2)-/1(2 или 5)-(терц.бутоксикарбонял)-2-( З-метнл-2,5-даоксо-1-икидазолиг(Ини:'')етвл/-4-м!зтилвалерил/татрахидро-1,4-та8зик (диастереоизо-лер 1) в 15 мл дихлорметан се третира С 1.05 ИЛ 42 хлороводород в диоксаа. Разтворът се бърка при стайна температура 3.25 часа и след това се прибавят 25 мл толуол и разтворителите се изпаряват. Допълнително се прибавят оце три пъти по 25 мл тсдуол и се изпаряват след което се получават 0.45 г 4-/2(2)-/1(2 яли ς )-карбокси-2-(3-метил-2,5-дасксо-1-имидазслйдааил)етил/-4-метилвалерил/тетрахидро-х,4-тиазин (диастереоизомер 1) под формата на безцвез нс гума, която ое използва неправо, бея да ае пречиства допълнително. ПЖ.ЕР 19
Пс начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13, от 0.278 г 4-/2(2)-/1(а или у)-(бензмоксикарбамоил)-2-(2,5-даоксо-1Пйролиданил)етил/-/1-метилвалерил/мо^олин (диастереоизомер 1) се получават 0.151 г 4-/2(2)-/1(2 или 5)-(^ ipOKCfficap6aMOHn)-2-(2t5-X0OKCO1-йиролидинжл)етил/-4-меттавалерил/мор(ролин (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда меса.
ЯбР (MeOD)i 3.73-3.49 (и, 9Н)j 3.34 (dd, 1Н, J«11.5)j 3.19-3.11 U, 1H)> 2.74-2.66 (a, 1H)j 2.55 (e, 411)j 1.57-1.49 (а. 1Я)j 1.381.26 (ж, 1H)| 1.12 -1.03 (»» 1H)j 0.82-0.75 (a, 6ll)j MS: 370 (SHH)+.
I
- 29 • · • · • · · ·
- ’ ’ · · ···· · t ·
Дзходният проект се пслучав:;.Н^:Р.:^.'^^
По нечия аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11). от 1»2дибензил 1-терцЛутил 4-»*:етад(-1,1,2(!)-пвнтан-трикарбоксила« и Ц-бро; вотилсукцинимид се получава 4-/2(1)-/1(1 или 5)-(бензжлоксикарбвмоил> 2-( 2,5-диоксо-1-аиролидинил) ат ил/-4-ме тилналерил/-морфолин· (диастере* оизомер 1) под формата на бяла твърда v'aoa.
MSi 460 СМ*?!)*'·
П?МР 20
По начин аналогичен не описания в първи параграф на пример 13, от 0.19 г 4-/2(1)-/1(1 или 5)-(бензил.оксикарбаж>ил)*2-(2-оксо-1-пиродидинил)етил/-4-метилвалврил/морфолин (диастереоизомер 1) се получават 0.104 г 4-/2(1)-/1(1 или $)-(>лдроксикарбамоил)-2-(2-оксо-1-Ш(роодинмл)етил/-4-»летилвалерил/мсрфолин (даетереоизомер 1) под формата не бяла твърда мас.?.
ЯМР (SItOD)» 3.70-3.89 (ю, CH)j 3.36-3.17 (ж, 4Я)| 3.14-3.05 (ж, 1Н)1 2.57-2.48 U, 1Н); 2.28-2.17 (в, 2П)j 1.96 - 1.84 (ffi, 2H)j 1.62 -1.52 (®, 1Н), 1.58- 1.24 (а, 1Ή)? 1.13 - 1.03 (и, W; 0.83-0.75 (а» 6П); MSi 356 (L4I!)f.
Изходният продукт се получава както следва:
По нечии аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2дибензил 1-терц.бутил 4-мет-1,1,2(1)-пеит8Я1рикарбоксжл8Т и Нбромметилпирояидин сс получава 4-/2(1)-/1(1 или 5)-(бензилоксикарбаиоил)-2-(2-оксо-1-пиролидивта)етил/-4-шетиг1валерил/-морфолин (диаотереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
MS1 446 (И^!)*·.
ПКПЖР 21
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13, от 0.335 г 1-/2(1)-1(1 или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(2-оксо-1-пиролидаил)етил/-4-метовалерил/пиперидин (диастереоизомер 1) ое получават 0.19 г 1-/2(1)-/1(1 или 6)-(вдроксикарб8моил)-2-(2-оксо-1-пиро*
- 30 лидаил)етил/-4-метилв8леро/пипе^и’й: Ойда^реоиз<жр 1) под форма* * · · ·· ·· та на бяла твърда маса.
ЯНР (MeOD): 3.78-3.58 (и, ЗП)? 3.53-3.33 (а, 4Н)| 3.27-3.17 (и. гн)| 2.63-2.54 (й. НОS 2.34-2.26 (a, 2H)j 2.03-1.93 (и. 2Н)j 1.77 1.45 (м, 7Н)| 1.43-1.30 бМ, 1Н); 1.20-1.08 (а, 1Н): 0.93-0.83 (m. бН)j MS t 354 (Ш-Н)*.
лвходният продукт се получава кактс следва:
Но начин аналогичен на описания в пример 14 (1)-(11), от 1,2бензнл 1-терц.бутил 4-мвтил-1,1,2(2)-дсатаатрикарбоксилат м М-бромметилпиролида ос получава 1-/2(1)-/1(1 или $)-(бензи3^рбамоил)-2(2-окоо-1-пиролидинил)етил/-4-метилвалерия/-Ш!перждмн (даастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
MS» 444 (М+НХ.
ПРЛаЕР 22
По начин аналогичен на описания в първи пъръграф па пример 1, от 0.226 г 4-/2(2)-/1(2 ида 5)-1:арбокси~3-ф7алиадопропил/-ч-метнлваларил/иорфолин ое получават 0.065 г 4-/2(2)-/1(2 или 5 )-(хидроксикарбамоил)-3-фталииидопропил/-4-петилвалерил/-морфолнн (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯйР (MeOD)j 7.88-7.76 (», 4Л)? 3.86- 3.50 (ш, 8Н); 3.24-3.15 (и» 1Н)| 2.32-2.23 (¾ 1Н); 1.99-1.89 (м, 1 Η)j 1.83-1.73 (»· 1Н)? 1.66» 1.57 (m. 1Н); 1.43-1.29 (ю, 1П)? 1.17-1.09 (т, |Н)| 0.89 - 0.83 (». 6й)? ИЗ» 432 (ΜΉΓΡ.
Изходният продукт се получава както следва:
По начин аналогичен на описания в пример 1(1)-(11), от 0.65 г приблизително 5 : 1 смес на диаотереоизомери на 2(2)-/1(2 шш 3)-(тер бутсксикарбонил)-3-4талшадопропил/-4-метилвалерианова киселина и 0.1? мл морфолин оо получават 0.462 г 4-/2(2)-/1(2 или $)-(карбокаи-
5-ф^алимядопропил/-4-мвтилвалерияДорфолим под формата на безцветна гум8, която се използва без да ое пречиства допълнително.
Ш1даР 23
Γιο начин аналогичен на описания в пример 13, от 0.2 г Г1,К-диетмд-2(2)-/1(2 или 5)-(бензилоксикарбамеил)-2-фталишидоетил/-4-метилвалеришд (дастериешер 1), получен по начин аналогичен на този описан в пример 13 (ш)—(IV), се получава, след пречистване на продукта чрез хроматографиране при използване на 3 ф-ен метанол в дажлорметан за елуиране, и.085 г Д ^£-дието-2(2)-/1(2 или $)-(хидроксакарбамо1ш, 2-фталимкдоетид/-4-метилвалерамад (сиастереокзомер 1) под формата на бда твърда маса·
П...Р (ΜβΟΡ)ί 7.85-7-75 (κι, 4Н) j 3.97 (dd, <М#.1О, 1H)j 3.68з. 6 (jb, 1H){ 3.57-3.48 (ш, 2H)j 3.38 (q, J»7,2H)j 3.2 (dt, J«12.4, 11 2.84 (dt, J.14.5, 1H)i 1.67-1.59 (», 1H); 1.47-1.36 (e, 1H)j 1.26 (t, J«8, 3H)j 1.25-1.16 (», 1H)·, 1.13 (t, J=8, 3H)j 1.13 (t, J«8. 3H);
и. 9 (a, J«6, 3h); 0.85 (d, J«6, 3H); IS? 404 (MfH)*.
ПгЛдар 24 iio начин аналогичен на описания в пример 1, от 0.16 г 3-/2(2)/1(2 или 5)-карбокси-2фталимидоетил/-4-метилзалерил/-тм83олида (диастереоизомер 1), получен по начин аналогичен на този описан в пример 1 (1)-(11), се получава, след пречистване на продукта чре» хроматографиране при използване на 5 >-ен метанол в дихлорметак за елуиране, 0.039 г 3-/2(1)-/1(2 или ц)-(хидакзикарбамоил)-2-фталиьадоетоА
4-;сетилвалерил/2иазолидин (дастереоизоме-р 1) под формата на бяла твърда маса.
й;да (aieOD)s 7.86-7.75 (m, 4Я); 4.8 (d, J«1O, О.5Н); 4.63 (d, J« 10, 0.5Н)? 4.13-4.07 (m, 0.5H); 4.03 (d, J«1O, 0.5H)j 3.87-3.72 (a, 211)j 3.63-3.55 (a, 0.5H)j 3.^5-3.36 ί>, 0.5Π)} 3.24-2.35 U, 2.5H)j 1.62-1.54 (а, 1Л); 1.46-1.37 (a, 1H); 1.29-1.2 (a, 1H>» 0.9 (d, J«6, ЗЯ)? 0.85 (d, j«6t 3H)j .IS i420 (М*Н)'Г.
UPiVEP 25
По начин аналогичен на описания в пример хЗ, от О.н5 г Гс-етиа- 52
2(2)-/1(2 или 5)-(6ензил оксикарбачою(] :-2-’;;Шжадсгетвд)-М-4-диметилвалераад (8:1 смес от диастереомзомери), получен по начин аналогичен на този описан в пример 13 (Ш)-(XV), получават са 0.083 г Nетил-2(2)-/1(2 или .5)-(хпдроксикарбамоил)-2-ф!тал:шидоетил)-К ,4-димеадпалераад (ь : 1 смес от диастероиоме-ри) под формата на бяла твар* ц да са.
fO (U®OD)i 7.85-7.75 (ш, 4ii)| 3.95-3.83 (ffi, 1Н)| 3.75-3.62 (х, 1Н); 3.4-3.08 (м, 10H)g 2.95-2.87 (».* 111); 2.83 (m, Hi); 1.65-1.55 (х* 1Н); 1.43—1.33 Й· 1И); 1.28-1.13 (д, 2П)| 1.03 (t, J=(. 2Н)| ' 0.89 (о, J»6* 3H)j О.«5 U, J«6, ЗП); kTi 390 (6ЧЯ)+.
ПРхД·.? 26
До начин аналогичен на описания в пример 15, от 0.1 г 4-/2(1)/1 (2 5 ) ~(бензилсксиаарбамоил) -5-фталиадспентил/-4-нетилвалерил/морадин (5:1 омсс от дастересизсмери), подучен по. начин аналогичен на този описан в пример 1 (1)-(11), се получават 0.045 г 4-/2(2)-/1 < 2 5 )-(хидроксикарбамоил)-5/фталимидопентил/-4-метилвалерил/морфолин : 1 смес от даетеpeonsодери) като кремаво оцветена твърда маса.
ЯйР (1&03): 7.85-7.75 (м, 4Н); 3.8-3.49 (м, 12H)g 3.15 (d, t, 1Н* J-14.3); 2.16 (<Н, 1И, J*12.3)j 1.66-1.5 (»* 4H)g 1.38-1.05 (ж, 5К)> 0.86-0.82 (м, СИ). 4бО (1U41)*.
ДКЬЖР 27
По начин аналогичен на описания в пример 13, от 1.06 г М-фенил-2(2)-/1(2 или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталдаидоетил/-Н,4-дикетилвалерашд се получават, след пречистване чрез хроматографиране при използване на 2Д-ен метанол в дихлорнетан за елунране, 0.65 г М-фенил-2 (2)-/1(2 или 6)-(хидроксикарбамоил)-2-фталиюдоетил/-за^·· дииетилвалеравд нато бяла пяна.
ЯйР (neOD)i 7.75-7.68 (η* 4Η)ί 7.28-7.17 (a* 4H)g 7.08-7.04 (», 111); 3.77 (dd* 1Z, J«14.8)g 3.69 (dd, 1H, J»14.7)g 3.14 (e* 3H)l 2. 2.78-2.65 (s, 2H)g 1.62-1.55 (a, 1H)} 1.42-1.32 (a, 1H); 1.25-1.18
- 33 (»ц ih)j ол (d, зн. Μ)? 0.54 (н/зй;
• · · · • · · · • · · · • · · · ·
изходният продукт се получава както следва:
(I) Разтвор на 1.49 г 2(B)-/1(2 или 5)-(терц.бутоксикарбонил)-2цТ0лимидоетил/-4-метилвалериянова киселина ζ6 : 1 смее от диаотериоиз аер 1 и диаотермеизомер 2) в 20 о толуол се охлажда до -10° 0. Прибавят се няколко капки Н.^ч-диметил^юрмацид и след това О.М ms оасалилхлорид. Сместа се бърка при -10° С в продължение на 1 час и след това разтворителят се изпарява под висок вакуум при 10° С. Остен· тъкът qq разтваря в 10 мл дихлорметан и се охлажда до 0°С. Прибавят се 0.5 мл триетиламин и след това 0.4 мл М-метиланилин. Сместа се бърка 1 час при 0иС и след това се оставя да се затопли до стайна тем нература в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 5и мл егллацетат и се промива последователно с 5 / -ен разтвор на натриев бикарбонат, 2 Κί хлороводародна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и ее изпарява при което се получава оранжево масло. Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху сжюагел при използване на 3 s 1 хексан/етилацетат за елуиране при което се получават 1.23 г Н-фенил-2(2)-Д(2 или 5)-(терц.бутоиси-карбонр) 2-фтажшдоетил/-^,4-дж£етилзалеремид кдиаотереоизомер 1) като бледожьлто масло.
(CDC13)| 7.83-7.78 (а. 2Н)| 7.73-7.68 (а, 2Н)? 7.32-7.05 (и. 5H)j 4.0 (dd, 111, J«|3.9); 3.74 (da, 11, J-14.6)j 3.26 (з, 3H)| 3.03-2.96 (m, 1h)j 2.83-2.76 (a, 1H)j 1.7S-1<68 (a. 1H)j 1.57-1.46 (a, 1H)j 1.1 (r, 9H)j 0.87 (d, ЗИ, J«7)· 0.65 (d, 3H, J=7).
MS 1 479.(М*НГ.
(11) flo начин аналогичен на пример ι3 (1Υ)» от 1.23 г М-фенил2(2)-/(2 или S-(терц.бутоксикарбонил)-2-фталимидоетил/-М ,4-димеил* валеравд се получават, след хроматографиране при използвано на И % метанол в дихлорметан а а елуираае# 1.06 г Х1-фенил-2(1)-/1(2 или 5)- 34 • » · · · ···· . · .
• · ····· · · · · · · · · (бензилоксйкарб8МОил)-2-фт8Лимидое«их/-К*,4^мети)1Шврамид като сяла пяна.
Ю«Р (00С13) 7.8-7.74 (а, 411) j 7.45-7.28 (m. 61ΐ) ι 7.04-6.85 (m, , 41); 4.36 (d, 111* J=1O); 4.89 (d, 1И. JH1); 3.95 (dd, 1Я. J.14.6)·, .
3.72 (dd, 14. 3=14.9); 3.17 (s. 3h); 3.05-2.98 (a, 111) | 2.64-2.58 (m, 1Ц)} 1-68-1-6 (s. 111); 1-49-1-32 (а. 2И); 0.79 (d, 3H. 6-6)1 0.66 (i, 311. J«6); l.Si 52c (ύ»11)* ·
ΠΕΕΕΡ 28
Нз начин аналогичен аа описания в пьрви параграф на пример 13.
от 0.31 г 1-/2(2)-/1(2 или б)Цбензилоксикарбамоил)-2-фталимидоетилА· 4-^етнлвалерил/-2(2)-диролиданметанол (диастереоизомер 1) се получават. след хроматографиране въоху силикагел и при използване на дихлор щетан/метааол (15 : 1) за елумране и 1цюкязтадизиранс ст етилацетат, ύ.Ο7 г 1-/2(2) -/1(2 Ш1й о )-(хидроксикарРп.<О1л)-2-(Нталиш1ДОвти л/-4нст:1Лвалврид/-2(2)-пиролидшше?!анол (дпистереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯмР (MeOD)i 7.86-7.74 (м, 4Н); 4.20-4.10 (®.1Н); 4.05-3.97 (в, 1Η)ί 3.81-3.57 (U, 5Я)| 3.1O-J.O2 (а. 1Н)j 2.84-2.76 (в, 1H)j 2.141.87 U. 4Н); 1.73-1.63 (a, 14); 1.50-1.35 (a. 1.4); 1.24-1.U (¾ 14) 0.34-0.84 (ж. 611)? MS: 432 (Μ►Η)*.
изходният 'ицидукп οβ получава както следва:
Но аналогичен на описания във втори параграф на пример 9 начин, от 0.41 г 1-/2.(2)-/1(2 или ; )-(терц.бутоксикарбонил)-2-фталимвдоетш -4-метллвалерил/-2(2)-пиролидин»’етанол (днастереоизотр 1), получен по лаплн зпалогичон на този описан в пример 1 (I), се получават О‘,31 г 1-Д(2)-/1(2 илй .0)-карбОаОи-2-фталин'лдоетил/-4-щвтилвалерил/-2(2)п^илидиоотзнол (дластерзоизощер 1) под Есрмата на бледокафяза пяна» колпа ое използва без допълнително пречистване.
ЖЕЕ? 29
Пс начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13,
- 35 0-2 • · · · • · · · · <* · бе наил· ?<е к Сс.хидро-2-/2 ( • · ♦ · • U.H Д/кф^ОКСИКарбаМОИЛ)2-<лта.71 нми доетилтя лвалерил 7-3(5)-( ксл’клкарбамоил)-1-пиридазик* карбоксилат (диастербоизоиер 1) се получава, след хроматографиране върху снликагел л лдп изпилвваяе па далорметан/мбтансл (20 : 1) за елудане, 0.044 г хе:лСахидро-2-/2(2)-/1(2 или 5)-(хид1хжсикарбамоил)2-».’тглиш!Доетил/иг-^в2илвалерим/*Я-што-3(?>)-пиридазинкарбоксиамйД (диастербоизомср 2) под форллие не бяла ждс маса.
я ·? (ДеОП)| 7.23-7.69 (е·, 4Д); 5.Сб (in, 1п.)| 3.99 (dd, 1Н, J«
14.9); 3.5? (du, KI, 6=14.5); 3.04-2.95 U. 1П); 2.86-2.74 («, 211)» 2
2.70 (е, ЗН); 2.07-1.86 (в, 2П): 1.63-1.35 (в, 5Л); 1.18-1.10 (в, 1Н);
0.38 (d, ЗН, J.5.5); 0.30 (d, 3R. .J«6.0)j 79: 474 (МтН)%
Изходният продукт се получава както следа:
(1) ио нечии а\и-и?ичйн на описания в ячлкер 27 (1), от 1.02 г 2(E)/1(2 чли 5)-(терц.бут:?кс:ьчарСинил)--2-^-'/>.цдю/еШ0етил/-4«мсгилвалвр1ШНОв киселина (6:1 сиес от диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2) и 0.7 г ;аксахидро-1-(бецзилоксикарбонил)-(35)-пиридазин карбоксилна кисели на ое получават, след хроматсграфаране вързу оиликагел при използване на етер/хексан U · 4) и след това емацетат за елуиране, 0.6 г хе4^сахедро-1ЦбснзйЛОиСикарбс;;Ил)-2-/2(2)-Д(2 или $)Цторц.бутокси*· вь1)бошо1)-2-фтали1.шдсетил/-л-жтилзалержч/-3(5)-ннридазинкарбоксилна киселина под pop-.. /а на безцветна гума.
(и) Разтвор не κ·.ύ г хексахиД1)0-1-(бензилоксикарбопил)-2-Д(2)-/1(2 яли 5)-(терц.бутокоикарс'онил)-2-фталичидоотил/-4-метил2ал0рил/-3(5)ш!ридазинкарбоксида киселина з 5 кл дн. .слилфорцамид ое охлажда до -Л С и ое прибавят а.27 п 1-хидрсксибеизотриазол и и.36 г 1-отил-5(3-дияетила^жо11ро:да)кзрбидфшид хидрохлорид. блед 40 минути се прибдат 0.4 м 40 ;>οϋ зедон разтвор-на летклакчл и сместа се бърка в продължение чл 2.5 чаез. Разтворителят се изпарява и остатъкът се кретда с 20 ял 5 р-ен воден разтвор но натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с s шацетат и екстрактите се проливат с 5 /~ои разтвор • · *. I * ···* · · .* на лимонена киселина и воден paswp.’aa След суиеже върху безводен мегнезие-в сулфат раз творите лят се изпарява за да ое получат 0.658 г безцветна гума, която ое пречиства чрез хроматограф»· рене като се използва етер/хексан (5:1) за елуент. Получават се 0.467 г оен8ил зсексахида-2-/2(1)»/1(1 или $)-(терц.бутоксикарбонил)-2фталммидоетил/-4-метилвалерил/-5(5)-(метилкарбамоил)-1-пиридазннкарбоксилат под формата на безцветна гума.
(Ш) Но начин аналогичен на описания в пример 15 (XV), от 0.25 г еензил хакоахидро-2-/2(1)-/1(1 или 5)-(терЦ.бутоксикарбан5ил)·^-.· фталимидоетцл/-4-метилвале9ил/-3($)-(мотилкарбамо?ал)-1-пиридеаинжарбоксилат се получават и.2 г бензил хексахидро-2-/2(2)-/1(2 или б)(бе нзилоксика рбамо и. 1) -2-фт а ляш до от ил /-4-ме т идвалорил /~3 (5) -( м® т илкарб8моил)-1-пмрицазянкзрбоксилат под формата на боа твърда маса. ПРИиЕР 50
По начин аналогичен на описания в върви параграф на пример 1 и част от параграф (П) на пример 1, от и.._7'3 г овазил хексахадо-2/<.(2)-/1(2 или 3)-( терц.-бутоксикарбонж*1;-а-ч?талимидоетил/-4^етивва* леде/-5($)-(метилкарбамоил)-1-ииридазид1«рбоксилат се получават 0.12 г оензил хексахидро-2-/2(1)-|1 или $)-(хидрокслкарбамоил)-2-фталимидо етил/-4-ме т илва ле рил/-3( 3 )-(ме тилна роамоо) -1-пири дазинкарбоксилат под формата на бяла твърда маза.
«5: 608 (м+Н)·*.
ί ίIrtidSl 31 по начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 15, ' от O.ltS г 1-/2(1)-/1(1 или 3)Ч^кзмлонсикарбамомл)-2«ф1алондо@ти£/ -4-нетилвалерил/-М-метил-2(Е)-анперидннх1арбокааш1д co получават, след пречистване чрез хрсмаюграфнране върху силикагел при използвано на дихлорметан/метанол (16 ; 1) за елуиране, 0.06 мг 1-/2(2)-/1 (i или j) Ц хидра нсикарбамоил) -2-ψτалимидое тил/-4-м@1идваларил/-Мметил-2($)-цидеридмнкарбоксажд (дкастересизамар 1) пад формата ма бяла твърда маса. ·· ··’ ·”··’ .L? (MaOD)s ί.δυ·“I.(4 (л, 4-0; 4.uS—3.83 (ж, 2.5л); 3.70—3.44 (щ 3.5Л); 3.41-3.27 's, ή.510; 3.1/-3./1 b, 0.511); 2.97-2.90 (а, 13); 1.10-2.00 (ш, 0.511); 1.34-1.04 (м, 1?·); 1.80-1.68 (и. Hi); 1.661.31 (ш, 3.511); i ··' I — I .1 j (i&, Kt); · .9c—·.· -.м (м, 6:i) · . i*.. ♦ *T -t l-i \ Л- ’ 4... / ·
ПИ к-з/р 33
По №-!H ano ΏΓπ-ίΐ’’ ® пзпсаяил υ п/раграу на пример 1, от
i.’.U г 1-/2(1)-/.1 (й или 9“Ксрбокоз-РЧз-‘Оло..идиатдл/-4-«етилвзлерилД А-пилериданоп, памучен по начин аналогичен на този описан в пример 1 (11НШ), се пелучоват 0.157 г 1-/2(1)-/1(1 или 5)-(хидрсксикарбамсил)-2-фтз,иихчдоет!и?1/-4-щетилвш1ерик/-‘‘!-штперидиноа оксик (диастерео даомер 1) под фермите на бяла твърда маса.
«‘iP(HeOD)s 7.86-7.75 (а, 40; 3.92-3.76 (а. ЗН); 3.72-3.58 (а, 2Л); 3.38-2.82 U. ЗН); /.71-2.25 (ε, 41); 1.66-1.57 (ш, 1 Η); 1.481.34 (a. 13); 1.25-1.17 (n, Ul); 0.92-0.82 (ж, бн); MS; 445 (Μ·2ϊ)*. ПР LSP 54
Ло вечни аналогичен па описания в първи параграф на пример 13, от 0.32 г М-Д (8)-/1(1)-/1 (В или 5)-(бензооксикарбамсо)-2-^тали1адоетил/-4 ./ рхЛ mum. Q |мР1р.д. /-1 -промий лелилоз -естер (диастереоизомер 1), получен по начин аналогичен на този оплези в пример 13 (111)-(IV), се получават ύ.13 г Н-/2(1)-Д(1 иди ·3)-(χ·34ροκοπκ3ρ6δ^οο)-2-φτβπимидоетял/-4-метллйалерил/-1-Г;ролин метилов естер (диостерооизомер 1) под форнете на бяла твърде маса.
H7P(MtOD)i 7.86-7.77 <ж, 4П); 3.95-3.84 (а, 2Н); 3.78 (d, 2Н, J8); 3.63-3.61 (ш, 111.) | З.бО (s, ЗН); 3.11-3.04 (а, 1Н); 3.00-2.92 (ж, 1Я); 2.21-2.12 (n, 1Н); 2.10-1.95 (а, 2П); 1.90-1.82 (и, 17); 1.74-1 1.63 (ε,Ίπ); 1.601.52 (а, 1И); 1.22-1.14 (a, 1Н); 0.94 (d, ЗН, б« 6); о.Зб (d, 3rI. J«6); MS·. 460 (ΜΗΪ)*.
чРОЕР 35
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13,
- 5b • ···· * · · л:/.:и0икар<1еиош)-2-(Зф4 ф4-три: if··'хчх—t »«;—/^UKOu—x—ЯххЛДа uuДИДИ;.ИЯу С i' ЛЛ/—ч·—»..v*£ ίΟΒΟΜΟрИД/— 4—ПкШОрИДИ— .’ОЛ ч ДОЗОТгрбОНЬОмв j ) х>, аалучон hu лачид аналогичен на този описан
L npEOp 14 \.l)-i.xx^, ое НОЛуЧаВа! 8.781 Г 1-/2(1)-/1(2 иди 5)-(хид» 4.;и i^ciaKdjjOiifc.OHwx^—u—\ »ч ф4—х £»лл>*с *д.’х—с. —*дя с .Λ Оч*—х—ивмда вс&идинид) етил/— 'г-;<.сг лзадсрил/~4—нлкоридш£Ол (.цласлхреоизсмер 1) под нормата на бяла
У ί& -ΰ «
4.1Ρ(Μ6ϋΰ)ί 4.24-4.Cl (a, 211) j 3.93-3.31 (и, 1H)j 3.78-3.54 (a.
U)j 3.52-3.22 (л, 4K)> З.Ю-2.81 (a, 48) 5 2.02-1.77 (a, 211) j 1.671.26 (a, 108)} 1.19-1.OS (a, 1H)j 0.93-0.82 (a, 611)j MS: 427 (MaH)*’· uf. i«ll 36
-io начин аналогичен на описания в първи параграф на прииврЛ1ф от 1.55 г 1-/2(2)-1(2 или ^-карбаиОи-^-^етрахидро-^-метил-З^диоксоX. ф2,4-окоадаоо.1“4~ид) етлл/-4-х& тл1валерил/-4-г1Ш1еридИН (диастереолооме^ 1, оа получават 0.578 г 1-/2(2)-1(2 или 5)-(хидроксика]рбашжя)· .д-(ТС7раюдро-.'-дотил-Зф5-диокоо-1ф2^1-оксадаазол-4-ил)етил/-4-метид· залсрилМ-цидерддин (диастереаоо1.’ер 1) под формата на бяла твърда шЛ> <U«OV); 3.70-3.46 (a. 4-5)} 3.42-3.29 (а, 2H)j 3.25-3.15 (вф 4H); 2.89-2.76 (я. 1ll)j 1.66-1.27 (и, СП) ? 1.27-1.04 (ш, 1H)j 0.830.76 (а, 6Л); 83; 385 (W.
Изходният продукт се получава каж следва:
(I) По зачин аналогичен па описания в пример 18 (1)-(XI)ф от
4.76 г 1,2-дибензо 1.терц.бутил 4-метил-1Ф1ф2-(1)-пентантрикарбскси18.Т и 2.05 г 4-бр'-г:и1ил-2-тетрахидро-2-до,1ил-Зф5-диоксо-1,2ф4-оксадазол ое получавах· х.55 г 1-/1(2)-1(2 или 5)-карбокси-2-(тетрахидро M.io’wJ ,5-досдоо~ 1ф4-оксядйазол-4-лд) етил/-4-мет®1валерил/-4-липе· риг-ин (дкастерооизоиер 1) под аа гула, лоято се използва без да. ос прочиства дснжшиелно.
ПР82ПР 5?
iio начин аналогичен на описало ·/ Hij?6^-rfabaiipa^:Ha пример 13» от 0.184 г 1-/2(2)-/1(2 или б)-(оеазилокоипарбамоо)-2-(3-нетш1-2»4» Ь-триоксо-1-имидазолидинлл)етш1/-4-!4е‘.ц4лвалер!<л/-пииеридинол (диавтереомзомер 1)» получен но начин аналогичен на този описан в пример 14 U)-(11) ♦ ои 1»2-ди£ензид 1-терц.бутил 4-^етил-1»1»2(2)-пентан1римаромдсклат и 1-бромметил-3-метил-2»4»5-триоксо-1-ииидазол» ое получават 0.06 г 1-/2(2)-/1(2 или о)-(хиАроксй1сарбамоил)*<-(5-метил-й»4»>-5рисксо-1-инмдазодидинил)8тил/-4-метилз8лерил/-4-пиаеридаол (диаотересизовер 1) под мерната на бяла твърда часа.
(MeOD)i 4.20-3.95 (в. 2101 3.53-3.75 (в, 2Н); 3.57-2.97 (в» 7Н); 2.90-2.81 (и» 1Н); 2.02-1.76 (в, 2Н)| 1.66-1.29 (в» 4Н)| 1.20-, 1.12 (в» 1H)j С.91-0.62 (в» 6н); MSs 413 (1Ц41Г .
но начин аналогичен на описания в първи параграф ка пример 13» от 0.261 г 1-/2(2)-/1(2 или 8)-(бензйлоксикарбамоил)-2-(2»5-даоксоЗ-фенмл-1-имидазолидино)етил/-4-метилвалерил/-4-пиперидинол (диаотереоизомер 1), получен по начин аналогичен на този описан в пример 14 (i)-(li)» co получават 0.169 г 1-/2(2)-/1(2 или 5)-(хвдроксикарбамоид -2-( 2 »5-диоксо- ‘Р-фенил-1-имидазолидинил) ет ю /-4-нетил валерил/-4-пиперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърде маса.
ЯйР (^eOD)s 7.60-7.55 (ж, 2Н); 7.35-7.29 (в, 2Н)| 7.12-7.05 (в, 1105 4.37-4.24 (в, 210; 4.19-3.92 (м, 2Н); 3.89-3.66 (в, 2Н); 3.542.84 (и, 5105 1.99-1.71 (в» 210; 1.04-1.23 (в» 4П); 1.17-1.08 (в»1Н); 0.88-0.78 (а, on); LfS: 461 (^..0*.
По начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13» от 0.146 г 4-/2(И)-/1(В или $)«*(бенсилсксикарбаноил)-2-(3-метил-2»4»
5-дасксо-1-ишдазолндинил) етил/-4*метовалерил/морфслин (даастересн йзомор 1), получен по начин аналогичен, на тези опадан в пример 14 (1) (х!)» се получават О.обЗ г 4-/2(2)-/1(2 или $)-(хидроксикарбамоил)-
-40 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ♦ ·*· ·»· · ·· • · · · · · · ·· · ·· • * ····· . · · · ···· * · · ♦ · · ·»··
2-( З-метил-2 ,4 ^-трйОксо-1-ммидаз0лидмнил)'етил/-41-метилвале£ни1/-морфолжн (диастереоизомер 1) под форааатв на бяра твърда маса»
ЯМР (M»OD)t 3.86-3.54 (в, ЮН); 3.28-3.20 (в, 1Н); З.в8 С·, ЗН); 2.91-2.82 (в, 1Н); 1.66-1.57 (at 1Н); 1.48-1.36 (в, 1Н); 1.23-1.15 (в» 1Н); 0.89-0.84 (а, 6Н); MSi 399 (М+Н)% ПРИйЕР 40
По наш аналогичен на описания в първи параграф на пример 16, от Ц363 г ХХ2-Д(1)-Д(1 или у)-(бензооксикарба моил)-2-(3,4 ,4-триметил-2,5-диоксо-1-ммид880лидянжл)етил/-4-метилвалерил/-11^- метил1 - проливания (диастереоизомер 1), получен по начин аналогичен на този описаи в пример 14 (I)-(XI), оа получават 0.234 г ХХ2-Д(1)-Д (1 или )-( хидро комкарбамоил)-2-( 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидмнмл)втил/-4-иетилвалбрил/-11^-мето-1-пролинаммд (диастереоизомер 1 под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MeOD); 4.35-4.29 (в, 1Н); 3.92-3.83 (в, 1Н); 3.74-3.58 (а, 2Н)| 3.47-3.41 (в, 1Н)| 3.10-3.01 (в, 1Н); 2.88-2.75 (в, 4Н); 2.59 (·, ЗН); 2.26-1.84 (в, 4Н); 1.74-1.55 (в, 2Н); 1.34 (·, ЗН); 1.32 (а, ЗН); 1.18-1.11 (в, 1Н); 0.92 (d, ЗН, J-5.5); 0.86 (d, ЗН, J-6); MSt 454 (1 Н) .
ПРИЖР 41
По нечии аналогичен ка описания в първи параграф ма пример 13, от 0.3 г 1-Д(1)-Д(1 или )Цбензилоксикарбамоил)-2Ц2-оксо-1-пирол»· динмл)етил/-4-метмвалерил/-4-п1шер1дкнол (диастереоизомер 11, получен по начин азалогмчен на тозм описан в пример 14 (I)-(IX), се получават 0.116 г 1-Д(1)-Д(1 яли )Цхвдроксжарбамоил)-2-(2-оксо-1пирслидмнал)етил/-4-метилвалбржл/-4-пжперидинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
яир ЙЛГ(МеОВ)а 4.16-3.91 (a. 2Н); 3.84-3.73 (в, 1Н); 3.43-2.97 (в, 7Н); 2.56-2.45 (a, 1Н); 2.27-2.18 (в, 2Н); 1.96-1.70 (в, 4Н); 1.611.19 (a, 4Н); 1.11-1.01 (a, 1Н); 0.84-0.72 (в, 6Н); MSs 370 (М НЬ.
ПРИЖР 42
По начин аналогичен на описания в първи параграф ва пример 13, от 0.16 г 1-/2(1)—1(1 ши )-(бензилокомкарба1КМл)-2Ц2»5-даокоо-1пиролждаил)етил/-4-цетилвалерил/-4-пш1е1Ждмнол (диастереоизомер 1), получен по начин аналогичен на този описан в пример 14 (1)-(11), се получават 0.048 г 1-/21)-1(1 или ,)-(хадроксикарбамомл)-2-(2,5-диоксо< 1-пиролидивил)етил/-4-ме511Лвалврил/-4-пипбридинол (диастереоизомер 1) под формата на бяла твърда маса.
ЯйР (MeOD)| 4.25-4.01 (в, 2Н)| 3.94-3.80 (в, 1Н)| 3.78-3.63 (а, 1В)| 3.52-3.02 (в. 4Н)| 2.82-2.73 (в» 1Н)| 2.63 (d, 4Н, J.6)| 2.041.75 (в. 2Н): 1.64-1.27 (в. 4Н)> 1.18-1.09 (в, 1Н)| 0.92-0.80 (в, 6Н)| MSt 384 (Ш .
ПРИМЕР 43
До начин аналогичен на описания в първи параграф на пример 13, от 0.43 г 1-/2( 1)-/1(1 или )-(бекзмлоксйкарбашомл)-2-(3-шетмл-2»5диоксо-1-иммдазолиджнил/-4-метилвалерил/-4-пиперидииол (диастереоивомер 1), получен по начин аналогичен на този описан в пример 14 (I)(II)» се получават 0,158 г 1-/2(1)/ 1(1 или ^)-(хидроксикарбамоил)2-( З-метил-2,5—дмоксо—1—кмидаволидинил) етил/-4-метжлвалерил/-4-пмпери дииол (дмастереоизомер 1] под формата на бяла твърда маса.
ЯМР (MD)t 4.25-3.97 (в. 2Я)| 3.93-3.79 (в, 2Н)» 3.74-3.61 (в, 1Н>| 3.52-2.97 (в» 4И)| 2.93-2.80 (М»4Н): 2.02-1.76 (в, 2Н)| 1.671.27 (в» 4Н)| 1.19-1.Ю (в, 1Н)| 0.91-0.80 (в. 6Н)| «8» 399 (МП)..
В следващите примери е илюстрирано приготовляването ва фармацевтични препарати съдържащи производните на хидроксамовата киселина от настоящето изобретение.
ПРИ» А
Таблетки съдържащи по-долу изброените съставки се произвеждат по обичайния качиш
• · · · ···· * · · · • · · · · ♦ * · · · · · · да’ еда* таблетка
Съставка
Производно на хидроксамомта киселина Лактоза 10,0 мг 125*0 мг
Царевично нишесте Талк 75.0 мг 4.0 мг
Магнезиев стеарат 1*0 МГ
общо тегло 215*0 мг
ПРИМЕР В
Капсуи,садьрващи сладката съставка ьюгат да ое проиаведат по обичайния качи:
Съставка за една капсула
Производно на хидроксамовата киселина 10*0 мг
Лактоза 165.0 мг
Царевично нишесте 20*0 мг
Талк 5*0 мг
общо тегло

Claims (36)

1. Съединения с общи формула (I) в която представлява 5- или 6-членен Н-хетвроцикличен пръстен който (а) е свързан чрез азотния атом, (б) евентуално съдържа азот, кислород п/т одра като допълнителен хетероатом иди хвтероатоми в позиция иди по различни от съседни на свързващия азотен атом, (с) е субституиран с оксо група ирл един или двата въглеродни атома съседни на свързващия азотен атом и (д) е евентуално кондензиран с бензолно ядро оди евентуално субститужран при един яли повече от хругите въглеродни атомя с киош алкил оди оксо група и/или при всяки от допълнителните азота атом(и) чрез алкилова или арнлова група ;
lg означвва нисш алкил и Ij означава нисш алкил яли аркл оди XOglj означава наситен 5-, 6- жли 7- членен хвтероцжклнчен пръстен, който съдържа евентуално -М18, -0-, 40- или -. Опнато член на пръстена н/илн който е евентуално заместен с хндрокея, нисна алкокси, оксо, катализирана оксо, амино, моно(нисш алкод)амиво, ди(ниса алкод)амино, карбоксн, ннсн алкоксикарбоиялна, хидрокснметнлова, нисша алкоксянетодова, карбвмоилова, мово(нисш алкил) карбамоилова, дм(н1сш алкил)карбамонлова или хждроксиимнно група;
1а означава водород, нисш алкил, нисш алканоод, apo-нисш алканоод, миси алкокодкарбокод, арил-нисш алкоксикарбонод яли моно(нисш алкил)карбамонлов радикал» *<· %» *6 * ®7 всеки от тях означава водород или метилова група при условие че поне два от тези заместителя са водород и п означава 1-4;
• Р · · · • · · и тяхни фармацевтично приемливи соля»'
2· Съединения съглаоно претенция 1, в които означава 5- или личен пръстен който (а) е свъзан посредством азотния атом, (б) евентуална съдържа азот, кислород н/нли ояре като допълнителен хетероатом или хетероанони в лош или по :ί .ή различни от съседни на свързваш азотен атом, (с) е субституиран е оксо при едни ши двата въглеродни атома съседни иа свързваш азотен атом и (д) е евентуално кондензиран с бензолно ядро или евентуално субституиран при едни или повече от другите въглеродни атоми с нисш алкил или оксо я/яля при воякн от допълнителните азотни атом(и) с низш алкжлов радикал: ig означава нисш алкил н В5 означава нисл алкил или арил или Hlglj представлява наситен 5-, 6- или 7- членен хвтероцикличен пръстен, който съдържа евентуално -К1а, -0-, -и0- или
-$2- като член на пръстена ж/или който е евентуално заместен с хнд* рокон, нжсаа алкокси, оксо, катализирана оксо, амино, моно}нисш алкил амино, ди(ниси алкил)амино, карбокон, нисш алкоксикарбоннл, хмдроксиметил, нисш алкокоиметнл, карбамоил, моно (нисш алкил) карбамоил или ди(нжсв алкил) карбамоил: Ifi означава водород или нисш алкилов радикал и ?4· %» igt % и и имат значенията дадени в претенция 1,
3. Съединения съгласно нретенцмя 1 шш 2, в конто М-хетероцик като доиммителни хетероатомм един или два азотни атома, един азотен атом и едни кислороден атом или един кислороден атом·
4. Съединения съгласно претенция 5, при конто представлява пръстен с формула:
I /
н (0) (е) (б) (д) в която lg я всеки от тях означава водород или заедно представляват допълнителна връзка или остатък от кондензирано бензолно ядро: 1|Q означава водород, нисш алкил или арилов радикал: X означава -С0-, -СН2- -СН(ниош алкил)-· -С(ннош алкил}2-, -1IH-, -Н(ниса алкил)- или -О-j и
У означава -0-, -HR* иди -И(нисш алкил)-.
5. Съединения съгласно претенция 4, в които 110 означава водород или нисш алкнлов радикал.
6. Съединения съгласно претенция 4 или претенция 5, в които 1^ означава пръстен о формула (б) нлн (с).
7. Съединения съгласно претенция 6, в конто 1| означава фталжмндо, 1,2-диметнл-З •З-диоксо»! ,2 ,4-триазолиднн-4-нл , З-метил-2 ,5-диоксо 1-нмидазолждиикл най 3,4,4-трнметил-2,5-диоксо-1-«мидазолидицил.
л
8. Съединения съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, в конто Illjjlj означава 5-, 6- или 7-членев наситен хетероцикличен пръстен.
9. Съединения съгласно претенция 8, в конто означава
6-членен наситен хетероцикличен пръстен.
10. Съединения съгласно претенция 9, в които означава морфолино, тетрахидро-1,4-тиазот-4-ил или 4-хидроксипиперидино група.
И. Съединения съгласно всяка от претенциите 1 - 10, в конто 1*, | 1 7 всеки от тях означава водород и 16 означава метилова група.
12. Съединения съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, в които п означава 1 или 2.
13. 4-/2-(1)-/1(1 или . )-(хидрсксикарбамонл)-2-фталимидоетил/- 46 ·· ·· ·· ·· «· · · · · • · · · · · * · · · • * ♦ · « « · · · · · · • · ··· · · · « · · ··· · • · · · fc · · ···
4-метилвалерил/-морфолин.
14. 4-/2(1)-/1(1 или )-(хидроксикарбагоид>2-фТ8Лиммдоетмл/-4ме тплзалермл/те трахвдро-1 ,4-тиазин.
15. 1-/2(1)-Д(1 ш )-(хидроксикарбамо1и)-2-фталимидоетил/-4йетилвалержл/-4~пипермд11нол.
16. 1-/2(1)-/1(1 ш )Цхидрокоюшрбамоил)-2Щ12-да1метмл-3>5д1Оксо-1^,4-триазолмдан-4-ил/-4-мбтклвалерил/пиперидмн.
17. 4-/2(1)-/1(1 жли)-(хидроксикарбаможл)-2ЦЗ-ьютил-2^-диоксо-1-жм»да80лмд1Н1л)етил/-4-метйлвалерил/тетр8хидро-1а4-таазмн.
18. Хекоахвдро-2-Д(1)-/1(1 илж )-(хидроксикарбамо1л)-2-фталим1· доет1л/-4*ме1илвалер1л/-11-ме тил-3( ф-пиридазиккарбоксаод.
19. 1-/2(1)-/1(1 или ф-(хидроксикарбамоил)-2-(3,4>4*триметил-
2 ,5-дмоксо-1-мммда8ОЛ1Д1ижл) ето/-4-метилвоерил/-4-пипервдинол.
20. Съединения с обща формула (Π) k ''.'/и· в която 11# 1^· ®з» *4< %· *6» ®7 а значенията посочени в претенция 1.
21. Съединения с обща формула ί
(IV) \ 4 в която l£, 1^, 1$, fyW имат’ейачевШй посечеш в претенция Ϊ и Вг означава бензинов остатък.
22. Метод за получаване на съединения с обща форщула (I)
·. 4 в която означава 5- или 6- членен N-хетероцикличен пръстен който (а) е свързан чрез азотен атом, (б) евентуално съдържа азот, кисло род н/илж сяра като допълнителен хетероатом или хетероатоми в позиция или позиции различни от съседни на свързващия азотен атом, (с) е субституиран с оксо група при един или двата въглеродни атома съседни на свързващия азотен атом и (д) е евентуално кондензиран с бензолио ядро или евентуално субституиран при един или повече от другите въглеродми атоми с нисш алкил или оксо група и/али при всяки от допълнителните азотни атом(и) с алкилова или аршова rpynaj *2 означава нисш алкил и 13 означава виси алкил или арил или Hlgl3 означават наситен 5-, 6- или 7-членен хетероцккличен пръстен, който съдържа евентуално -Юа, -0-, --f C- ши - 02като член на пръстена и/или който е евентуално заместен с хидрокси, нисша алкокси, оксо, катализирана оксо, амино, моно (нисш алкил )«НШО, ди(нисш алкил)амино, карбоксж, нисша алкоксикарбонилна, хидроксиметшна, нисша алкоксиметшова, карбамонлова, моно (нисш алкил) карбамоилова, ди(нисш алкил) карбамоилова ши хидраксиииино група ι
2а означава водород, нисш алкил, нисш алканош, арил-нисш елка йога, ниси алкоксикарбонш, арил-нисш алкоксикарбонш ши моно(кис1 алкил) карбамош;
й^, 1ς, 16 и 1? всеки от тях означава водород ши метилова • · · · ···· * · ·· • · · · «· * · · · · ·· • · · ·· група при условие че поне два от тези заместители са’ водород и п означава 1 - 4$ и тяхни фармацевтично приемливи соли, който метод се състои във (а) взаимодействие на киселина о обща формула , ....
i (II) в която 1χ» lg· lj» >4® %» 1$» I7 и п имат значенията посочени в претенция 1, със съединение с обща формула
HgH-OZ (Ш) в която А означава водород, три(ниса алкил)силил или дафенил(нисв алкил)силил, и,при необходимост, отцепване на дифенил(нисш алкил) силиловата присъстваща в реакционния продукт, или (б) каталитично хидаране на съединение с обща формула група , I
Ο к (Π) в която 1|» 2^· 23· %» !$♦ 1? и п имат значенията посочени претенция 1 и Bz означава беазилова група, *
и, при 18ла», превръщане на полученото съединение с формула I фармацевтично приемлива сол· във ·· · · ·· ·· ·· ···· ·**··* β · · * * ев * · *··♦ · · · • * ····· · « · · ··· ·
23. Метод съгласно претенция· *22·» при’който ^‘-езначава 5- или ь-членен Л-хетероцжклгчен пръстен който (а) е свързан посредством азотния атом» (б) евентуално съдържа азот, кислород и/кли сяра като допълнителен хетероатом юи хетероатоми в позиция юи позиции различни от съседни на свързващия азотен атом» (с) е субституиран с оксо hi група при един или двата въглеродни атома съседни на овързващия азотен атом и (д) е евентуално кондензиран с бензолио ядро юг евентуално субстятугран при един юг повече от другите въглеродни атоми с нисш алкил или оксо група и/юи при всеки от допълнителните азотни атом(и) о нисш алкилов радикал; означава нисш алкил и 2^ означава нисш алкил или арнл или Klglj представлява наситен 5-, 6- или 7членеи хетероцикличен пръстен» който съдържа евентуално -ΓΧΙθ, -0-, -0- или като член на пръстена и/или който е евентуално заместен с хидрокси» нисша алкокся, оксо» катализирана оксо» амино» моно(щ|ош алкил)амино» дм(нисш алкил)амино» карбокои, нисш алкоксикар~окю» хидроксиметил, кербамоил» моно(нисш алкил) карбамоилна юи ди(иисв алкил)карбамоилна група; 2а означава водород или нисша алкилова група; и 2^, 2$, 26» и п имат значенията посочени в претенция 22.
2#. Метод съгласно претенция 22 или претенция 23» при който Мхетероцмкличния пръстен евентуално съдържа като допълнителен хетероатом юи като допълнителни хвтероатоми един юи два азотни атома» един азотен атом и един кислороден атом юи един кислороден атом.
25. Метод съгласно претенция 24» в който 2χ представлява пръстен с формула (а) (б) (0)
Ο (Д) (е) (Φ) в която Ιθ и всяки от тях означава водород кли заедно представляват допълнителна връзка яли остатък от кондензирано бензолно ядро;
1|0 означава водород, нисш алкил или арилов радикал;
X означава -CO-, -Cig- -СН(ниош алкил)-, -С(ниои алкил)2-« -МН-, -М(внош алкнл)- или -0- н
У означава «0», -Ш- или -1!(нисш алкнл)-·
26. Метод съгласно претенция 25, при който В10 означава водород илн ниов алкилов радикал.
27. Метод съгласно претенция 25 кин претенция 26, ври който означава пръстен с формула (б) нлн (с).
28. Метод съгласно претенция Z?, при който означава фталимидо 1,2-диметил-З ^-диокоо-1 ,2 ,4-триазолндан-4-ил, З-меткл-2 »5-диокоо-1имидазолидинил или 5,4,4-триматил-2^-диоксо-1-имидазолидинил.
29. Метод съгласно всако от претенциите 22 - 28, при който означава 5-, 6- или 7-членен наситен хетероцикличен пръстен.
30. Метод съгласно претенция 29, в който NBgBj означава б-членен наситен хетероцикличен пръстен.
31. Метод съгласно претенция 30, в който Ш^Ж^овначава морфолинова, тетрахидро-1,4-тназин-4-илова ш 4-хидроксипиперидинова група.
32. метод съгласно всяка от претенциите 22-31, при който В*, % * >7 всеки от тях означава водород я В$ означава метилова група.
33. Метод съгласно всяка от претенциите 22 - 32, при който п означава 1 или 2.
34. Метод съгласно претенция 22, при който се получава сьедмне- • 51 ·· ·· ·· ·· ·· ··· • * « · * · » · · * * 4 * 4 ·- 4 · · · ·« • · · · · · « « V. · * · · ·· ние от следната група: ** *·· ’··* ··“··*
4-/2-(1)-/1(1 иди 1)-(шдроксикарбамоил)-2*фталнмидовтнл/-4-металвалернл/морфолин,
4-Д(1)-Д(1 или )ЦхидроксикарбамоилУ-2-фталимидоетил/-4-метилвалернл/тетрахидро-1,4-тиазин,
1-Д(1)-Д(1 или :)-(хи дро кейка рбамонл )-2-фталжмидоетш1/-4-метилвалерил/-4-пиперядинол,
1-Д(1)-/1(1 или 5)-(хидроксикарбаьюил)-2-(1^-даетил-3^-дмоксо-1,2 ,4-триазо лидин-4-ил) етмл/*4*ме тилвалерил/пжпарндан,
4-/2(1)-/1(1 или »-(хждроксикарбамош)-2«(3-метил-2^-диоксо1-шидазолиданил) етилМ-метжлвалерш/тет рахидро-1,4-тиазин , хексахидро-2-Д (1)-/1(1 ши 5)-(хидроксикарбамош)-2-фталшидеетил/-4-метилвалерил/-Н-1ютил-5(1 )-пиридазинкарбаксамвд,
1-/2(3)-/1(1 или )-(хад2ОКСикарбамоил)-2-(3,4,4-триметш-2,5диоксо-1-инидазолидин11л)втил/-4-нетилзалерил/-4-шв1еридийОл.
35. Лекарствено средство съдържащо съединение съгласно гонка от претенциите 1 - 21 и терапевтично инертен носител·
36. Лекарствено средства за лечение и профилактика на дегенеративни ставки забодявания ши за лечение на инвазиращи тумори, атеронклероза или мулт имена склероза, съдържащо съединение съгласно всяка от претенциите 1 - 21 и терапевтично инертен носител.
37· Метод за производство на лекарствени средства, по-специално за прилагакр при лечение или профилактика на дегенеративни ставни забелязания или при лечението на иивазиращи тумори, атеросклероза или мултиплена склероза, който метод се състои във формулиране на съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 21 с терапевтично инертен носител в галенмчна форма, подходяща за приложение·
38· Използване на съединение съгласно всяка от претенциите от
1 до 21 за производство на лекарствено средство за лечение ши пред52 • · · · · · • · * · • · « · « -- · · я * 4 4 пазване от дегенеративни ставни заболявения или за лечение на инвазирещи тумори, атеросклероза или мултиплена склероза
BG97857A 1992-06-11 1993-06-09 Производни на хидроксамовата киселина BG61724B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212421A GB9212421D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Hydroxamic acid derivatives
GB939305720A GB9305720D0 (en) 1992-06-11 1993-03-19 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97857A true BG97857A (bg) 1994-12-02
BG61724B1 BG61724B1 (bg) 1998-04-30

Family

ID=26301054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97857A BG61724B1 (bg) 1992-06-11 1993-06-09 Производни на хидроксамовата киселина

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5318964A (bg)
EP (1) EP0574758B1 (bg)
JP (1) JPH0776210B2 (bg)
CN (1) CN1035616C (bg)
AT (1) ATE170840T1 (bg)
AU (1) AU659555B2 (bg)
BG (1) BG61724B1 (bg)
CA (1) CA2098168A1 (bg)
CZ (1) CZ283373B6 (bg)
DE (1) DE69320869T2 (bg)
DK (1) DK0574758T3 (bg)
ES (1) ES2121896T3 (bg)
FI (1) FI109535B (bg)
HU (1) HU9301645D0 (bg)
IL (1) IL105921A (bg)
IS (1) IS4031A (bg)
MY (1) MY108798A (bg)
NO (1) NO932117L (bg)
NZ (1) NZ247765A (bg)
PH (1) PH30245A (bg)
SK (1) SK57393A3 (bg)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK0822186T3 (da) * 1994-01-20 2000-06-26 British Biotech Pharm L-tert-leucin-2-pyridylamid
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
JP2000500761A (ja) 1995-11-23 2000-01-25 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
PT1021424E (pt) * 1996-06-21 2003-06-30 Upjohn Co Amidas de tiadiazolo como inibidores da metaloproteinase de matriz
NZ333923A (en) 1996-09-10 2000-11-24 British Biotech Pharm Cytostatic hydroxamic acid derivatives for inhibiting proliferation of tumour cells
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
AU5577498A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
JP2003522723A (ja) * 1998-03-25 2003-07-29 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド メタロプロテイナーゼ阻害剤
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000017162A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel thiol derivatives, process for producing the same and utilization thereof
DK1004578T3 (da) * 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
WO2000059285A2 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CZ20023179A3 (cs) * 2000-03-21 2003-02-12 The Procter And Gamble Company Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší karbocyklický řetězec
RU2245876C2 (ru) 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
US6989401B2 (en) 2000-07-19 2006-01-24 Mitsubishi Pharma Corporation Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
ATE360014T1 (de) 2001-06-15 2007-05-15 Vicuron Pharm Inc Bicyclische pyrrolidinverbindungen
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
BR0308908A (pt) 2002-04-03 2005-01-04 Topotarget Uk Ltd Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para inibir a hdac em uma célula, para o tratamento de uma condição mediada pela hdac, de um condição proliferativa, de câncer e de psorìase
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
EP1948638B1 (en) 2005-08-12 2011-08-03 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG61724B1 (bg) 1998-04-30
HU9301645D0 (en) 1993-09-28
CZ108193A3 (en) 1994-02-16
JPH0665196A (ja) 1994-03-08
AU3981693A (en) 1993-12-16
ATE170840T1 (de) 1998-09-15
MY108798A (en) 1996-11-30
EP0574758A1 (en) 1993-12-22
PH30245A (en) 1997-02-05
ES2121896T3 (es) 1998-12-16
IL105921A0 (en) 1993-10-20
IS4031A (is) 1993-12-12
NO932117D0 (no) 1993-06-10
FI109535B (fi) 2002-08-30
US5318964A (en) 1994-06-07
CN1083062A (zh) 1994-03-02
DE69320869D1 (de) 1998-10-15
CA2098168A1 (en) 1993-12-12
US5447929A (en) 1995-09-05
JPH0776210B2 (ja) 1995-08-16
IL105921A (en) 1998-01-04
NZ247765A (en) 1995-11-27
NO932117L (no) 1993-12-13
FI932692L (fi) 1993-12-12
AU659555B2 (en) 1995-05-18
DE69320869T2 (de) 1999-04-29
FI932692A0 (fi) 1993-06-11
DK0574758T3 (da) 1999-06-07
CZ283373B6 (cs) 1998-04-15
EP0574758B1 (en) 1998-09-09
CN1035616C (zh) 1997-08-13
SK57393A3 (en) 1994-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5447929A (en) Method of treating joint disorders using hydroxamic derivatives
US4217359A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
RU2131425C1 (ru) Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения
AU2005265769B2 (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamides as MEK inhibitors
EP3157917B1 (en) Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
DE69202876T2 (de) Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
FR2690919A1 (fr) Dérivés de l&#39;indole.
US4782149A (en) Pyridazodiazepine derivatives
EP0532410A1 (fr) Dérivés hétérocycliques N-substitués, comme inhibiteurs de l&#39;angiotensive II
KR101745225B1 (ko) 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자
US7723376B2 (en) 2-oxo-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
CS227035B2 (en) Method of preparing 1-(3-hydroxy-4-methoxyonzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone
CS214837B2 (en) Method of making the pyrrolidine derivatives
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
IL28125A (en) 5- [Arylhydropipridinyl- (and arylhydropyrrolidinyl-) lower alkyl] -2-exazolidinones
CA1138452A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline