BG98285A - Метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид - Google Patents

Abstract

По метода се получава 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид чрез реакция между 4-хидрокси-3-метокси-5-нитробензалдехид и силен нуклеофилен агент, който може да бъде получен при реакция на ароматно маркаптосъединение със силна органична или неорганична база на алкален метал, например литиев хидроксид. Реакцията се извършва при повишени температури и при използване на апротен полярен разтворител, за предпочитане в инертна атмосфера.

Description

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 3,4-ДИХИДРОКСИ-5-НИТРОБЕНЗАЛДЕХИД

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на 3,4дихидрокси-5-нитробензалдехид, който е междинно съединение при синтезата на няколко Фармацевтично важни съединения от групата на катехолите.

GB-A-2200109 и ЕР 237929 описват метод за получаване на

3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, при който 4-хидрокси-Зметокси-5-нитрооензалдехид се вари на обратен хладник с концентрирана бромоводородна киселина. Този метод има много недостатъци, които го правят индустриално неприложим. Така например, бромоводородната киселина създава сериозни корозионни проблеми и води до образуването на страничния продукт 2-бром3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, както и на тъмнооцветени продукти на разпадане, които затрудняват пречистването на желания 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид. Отделянето на отровния газообразен страничен продукт метил бромид е също сериозен проблем.

Сега изненадващо беше установено, че горните недостатъци могат да се избегнат ако реакцията на деалкилиране се провежда с използуването на силен нуклеоФилен реактив. За предпочитане е нуклеофильт да е тиолатен анион на ароматно меркапто съединение, като тиофенол, 2-, 3- или 4-аминотиоФенол, 2-, 3- или 4тиокрезол, 1- или 2-тионаФтол или 2-меркаптобензотиазол. Тиолатният анион се създава най-добре с помощта на силна органична или неорганична база, като хидроксид, хидрид или амид на алкален метал. За предпочитане са особено литиевите бази.

Препоръчва се реакцията да се провежда в инертна атмосфера, като по такъв начин се избягва образуването на дисулФидни онечиствания. За предпочитане е реакцията да се провежда в апротен полярен разтворител, като 1-метил-2пиролидинон, N,N-диметилФормамид или N,N-диметилацетамид при намалено или нормално налягане и повишена температира в интервала от около 80 до 160, най-добре при около 130°С.

Реакцията е много подходяща за индустриално производство понеже реактивите са леснодостъпни, ефтини, некородиращи и лесни за употреба. Използуваният разтворител лесно може да се рециркулира и няма отделяне на отровни газове.

Hansson и Wickberg (Synthesis, No. 3, 1976, 192-192) се занимават със селективното деалкилиране на ароматни етери. За разлика от настоящето изобретение при което метиловата група е в мета положение считано от двете електронегативни групи (Формилна и нитро), статията на Hansson и Wickberg описва реакции при които деметилирането е селективно в пара и особено в орто положение. Feutrill и Mirrington (Tetrahedron Letters, • ·

No 16, 1970, 1327-28) описват деметилирането на 4-бром-З-метиланизол където метокси групата е също в пара положение.

Пример 1 г 4-хидрокси-3-метокси-5-нитробензалдехид, 5,4 г литиев хидроксид, 12 мл тиофенол и 40 мл NMP (1-метил-2-пиролидинон) се смесват за два часа при 130° С под налягане на азот. Сместа се охлажда до 90°С и към нея се добавят 125 мл вода, 40 мл *

хептан и 30 мл концентрирана солна киселина. Сместа се разбърква с механична бъркалка за една нощ при стайна температура, държи се два часа при 0°С, филтрува се, измива се с 20 мл студена вода и се суши. Добив 16,52 г (88,9%), точка на топене 135-137°С.

Пример 2 г

4-хидрокси-3-метокси-5-нитрооензалдехид, 4,1 г литиев хидроксид, мл тиоФенол и 25 мл NMP се смесват за два часа при

130°С под налягане на азот. Сместа се охлажда до 100°С и към нея се дооавят 50 мл ледена оцетна киселина и мл концентрирана солна киселина. Сместа се разбърква с механична оъркалка за една нощ при стайна температура, държи се два часа при 0°С, Филтрува се, измива се с 20 мл студена вода и се суши.

Добив 11,38 г (81,7%), точка на топене 135-137°С.

Пример 3 г 4-хидрокси-3-метокси-5-нитробензалдехид, 3,7 г литиев хидроксид, 13 г 2-меркаптобензотиазол, 40 мл NMP и 30 мл толуен се варят при отдестилирване на водата 20 часа в азотна атмосфера. Сместа се охлажда до 80° С и към нея се добавят 150 мл вода и 20 мл толуен. Сместа се разбърква с механична бъркалка

за половин час, след което Фазите се разделят и толуенова Фаза се изхвърля. Към водната фаза се добавя 45 мл концентрирана солна киселина. Сместа се разбърква с механична бъркалка за една нощ при стайна температура, държи се два часа при 0°С, Филтрува се, измива се с 20 мл студена вода и се суши. Добив 12,64 г (90,7%), точка на топене 135-137°С.

Пример 4

150 г 4-хидрокси-3-метокси-5-нитробензалдехид, 280 мл NMP, 39 г литиев хидроксид и 90 мл тиофенол се държат три часа при 130°С при намалено налягане и се събира дестилата. Сместа се охлажда до 100°С, налягането се нормализира и се добавят 1000 мл гореща вода и 250 мл концентрирана солна киселина. Сместа се разбърква с механична бъркалка за една нощ при стайна температура, държи се два часа при 0°С, Филтрува се, измива се с 200 мл студена вода и се суши. Добив 135 г (96,9%), точка на топене 135-137°С.

Claims (1)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, основаващ се на реакцията на 4-хидрокси-3-метокси5-нитробензалдехид в апротен полярен разтворител при температура от 80 до 160°С с литиева сол на ароматно меркапто съединение.

   2. Метод съгласно претенция 1 , където ароматното меркапто съединение е 2-меркаптобензотиазол. 3. Метод съгласно претенция 1 , Г където ароматното меркапто съединение е тиоФенол. 4. Метод съгласно претенция 1, където реакцията се

   извършва в инертна атмосфера.

   5. Метод съгласно претенция 1, където апротният полярен разтворител е 1-метил-2-пиролидинон • 6. Метод съгласно претенция 1, където реакцията се

   извършва при температура около 130°С.