BG98306A - Нови 4(5)-имидазоли,селективни инхибитори на ароматаза - Google Patents

Abstract

4(5)-имидазолните производни с формули в които един от r1 и r2 означава цианогрупа, а другият е водород, метил, метокси, нитро, амино, циано, трифлуорометил, дифлуорометил, флуорометил или халоген; r' е водород или съединение с формула в която r3 е водород, метил или халоген; r4 е водород, r5 е водород или r4 и r5 заедно образуват връзка, n е 1 или 2, а y има значения от 0 до 2. Съединенията, техните стереоизомери и присъединителните им соли с нетоксични, фармацевтично приемливи киселини проявяват свойства селективно да инхибират ароматаза в сравнение с техните свойства да инхибират десмолаза и могат да се използват при лечение на зависещи от естрогена състояния, например рак на гърдата или доброкачествена простатна хиперплазия (врн).

Description

Настолящто ваобр·*·*»· м отяаоя до аашеоааа мнадмодовя еро» оволвв,техият· a шиш аетомовшгбаршщввтяч* а© аодамлавм оо1въ*лаялталкя воли а оо<шяя.ло тяхното аожаа* вая·,до фармшшвтвввмте сьотав«,жш*то re оовраат а до тшата уаотреба·

Мш»»мам»1йм дгцимаш^иим ^ймьучммт йай^^ча··» rr/Mtrf ам f. амш» чг ш—— •аш 1яяшчш··'·® аажжчаш-чжииидрг·* чш ^шшрчгваЯрЧВш'Шашавшвшлвявш^Шм· следяят· обаш aowaa Л*/ ала /1<з/·

жъдато адмналт от вамвствтвлятв 1* в овааша шшао гру* Да,а другяят овааша во^т*»«7ял»^7о*оя»иятро»е*«»о»Ш1аяо, тр^луорттяд,даш©йи»<ел»Ф^оя«гвл вля халоген |1* означава водород ш групата!

• · · ·

Bq ошша ю*араД|Ш!И влв шантав!#* оввачава водород 1$ означава водород ши 1* в В* вавддо об

агжкип. в авмваявя ц»ю авйяп 1 ям 2 а у дяойаавм ОЛ яла SL к^лМг кИ^Вж^ЧЯК ЯК ЧК^^^ЯЯЧЯ. ^^ЯЧКг Чк ЯЯ^^яи ЧЯ 4wvKfVw*4Kv kW|k!kkW^K чРг ^Я?ЯИК ЯВИ^ЧИИ^ ^ЧЯур

Смдицежвя»а о? формула»· /1а/ в /10/ оа ва дрвддоад»аж· вам·«еа в йара-аолоавйяв в ва орвдвоввтш· 1· оямашва водород. За оъвданеавята а формула /1а/ ва ираоочотая· Ij owawa цяаяо груда в a видород.цадео_а«рифлуорме»вл_>мв»омаа груаа » ду хадогой|2Ш—одацвалво имало ?ру*и шш флуор.$в оъвдааавмя* fa а формула /16/ за apewwaaa fij в В^«в два»а_# оавашав «мамо грува шю ваи10»и»еля»,жой»о е разлачая о» цваяо грува, ОЗИЯШПМ1 ВОДОДОД 1Я ЯяАМММК · пгм.аи«> <«акмп »<*—> «^а*1Я ^в^ж^ввв чввв^равз1^^^чянде^вакв^вчим^ииав ,Вгчр^^9?р λιβμβιμ^ ллчв^ч^^лвммшввннЦк «о a lj да озкачава циаво грудв.а %% да бъде водород вав хажн гав,во»шш1алво Фдуор.За Bpawwaaa у отдава 1 шш 2 ·

Овареоавомврт а ва»омавшт <фаршвд#в»мадншрввмлам крваъо· дшгелим аовв а мвоелиаа аа »оа оъадшавал ош» вдава» в обхва»а аа изобретеяявто.

Сдодииеязма а формула /1а/ в /19/ в твхват· отвреоазомера образува» дрвмадшшимв вола хаж»о а оргаввш »»ажа в а аа· оргаиачйв хвоелйИв.Тша »· мога» да образува» мяого Цркшшн »ячао врвложвмв врмвввдааавалив вода в жмов<иив,*а»о вадрамвр, хлорада»бромяди.оу|^а»а<и«ра»а.фоо<И»д*оулфома1а_#фор1иа«а» »аргарт»в,малеа»м_#цйтра»в,бвм8о®»м,оаджци1а»аеаожорб8»и в друга додобиа.

Ивобрв»ея«в»о включва в обхва»а ов Фармввавош оштав. включваща нова яяжоа о» омдяяеяаята а оормулв /1а/ я /19/ · v wm myewWW* *** «охкато фарвшцевтичяоараамлжва е®» лв а еъвмевтвм ^рмацввтячно дриемлав воаител.

ВМН)311447 оваова дафанял lantetiM амадьаолсии ароявводал* която оа овоШвв»оо оа шшЮитори оа ароматава.С*адваеввя, в лото февиловяя иръотаж е ваматв о имано група ве оа оимо оояо i W~~AH?3iH}S№ овиова дифеамл ашюотевв имвдаволовв цровв* 9^длз*колто оо ofeooMtW оа ммхябиторя ва ароматаяа.Сьедвве· С «вя _е в която февлловая иръстая о вомоооея е цлако груаа яе оа ошщважо вжлвоояа яла ojKotpopooB о врамерх|ве &в додаде никаква лош» от тестова оа оодобня ©ъедмяенмя.

СьвДииевйята_еоьглесйо ваотолаети изобретение »цритвжаваТ ©войства ©електввио да ияхибират ароматава,» аравневяа оде овойотвата им да акхибира* деомолава* в оа цшв вря ле<вм«о ва вашюояв е* еотр«гона,ааболявавяя*наори^р рак ва гърдата а «а мйбаоодчя отвяна aaaatataa иммш»« и^»мо/йрк/- цдал шми· ЯК4ЯМ* аи|ЧгVerWaawW·' •Ww···*·»*· Ι·1ΠΡ<·······*· ЯШЯЯКПгЯЯВаШЛЯЯЯЯчЯПЯя *Ί*Β *60 Яг**ЧПМ0* iinMFwwwO С оавшвш1а«овглааш? huotowtq изобретение* оа воошваоо аонюмйм охмОятори ва аромятаяата в оравваоо ово ©ьответвлте оьедивенал.доито нямат вамеотатед/а/ циаво груда във фокллвля /ято/ аръатан/и/*И1!тервоио е* че оележтивноотта ва наяеоитавато ©ъедмненая с аорцулл /1а/ и /1С5/ изглежда ,че ос регулира досредотвом геомотрвшяв язомерляъм.така яе отеденто ва ое· лективност яа дядов койрагураиля е довече от жалят·

Смдийенмята о форцула Аа/ могат да ©е получат дря вваимодейотвао ва жетон оъо ©жената фор^ло Alo/t

«Wto Μ· аадааяа беиаилиа груда.а оввачава 1 ш 2 ι Xg ема<а»а MMopoa_tiB»Bi_fmTO«ai_tfp»iayopi*efo_tm4yopмеавЛаФдуоомвавд вля хааооа» о шмаоляш яеахчип ом алвшшаа

/Ша/ ^Ш!о На! оаяадева хадог«я_еао*оаецааляо бром, в I оявачава зшшва груаа,важава мато «а№б1ашимм№0Ж1фШмва груав» •CONHC/CHg/g _t ш омоааолвяова адшцв аодходед равгворя· аал,яааример_е трахвдрофурам арвовотвиато яа ал&зл д«1, С ваарядер а»дуам лятяй.или мшаш до получаваието «а става» явява ом оаодяааа аармула ZlWt

кмвао 1» 8g _e 1* ¹¹ a mat аоооявняа· ва Формуав/Па/ в /П1а/>в«мбй1я.Смдмйевйята a ^p^aaZlW воватаам оа • · дехидратират при кипене на обратен хладник с например, тионил хлорид,аос^ореноксихлорид или о роспорен пентахлорид по желание в подходящ разтворител,такъв като ацетонитрил.Защитната група 3 реагира в зъщото вреяе до образуване на съединения със следната рорм ла Аа/:

Аа/ където Е*, п и EJ имат посочените за сормула /11а/,значения.Ненаситените съединения Аа/ ее изолират и след tobl се хидрират.Съответно те могат да бъдат хидрирани директно в кисела среда без предварително изолиране.Хидрмрането удобно се осъществява при стайна температура при добро разбъркване в алкохол,например етанол в присъствието на катализатор във водородна атмосфера.Подходящи катализатори са например платинов оксид, паладал/въг лен или Еапеу-никел.

Реакционната схема за този етап може да се илюстрира както с ле,два:

/снг/дсн = с

Е’

ск

Aid/ където Ел ,Е’ и π имат значенията,посочени при ъормула Аа/. Заместената или незаместена бензилна група Е* може също така добре да бъде отстранена чрез хидриране.В този случай хидри рането се осъществява в кисела среда,такава като смес от сол на киселина и етанол.Реакционната схема на това хидриране, което води до съединенията с кормула /1а/,където Е^ Е₄ и Eg всеки поотделно означават водород, може да ое илюстрира както следва:

А1а/

CN.

СН

Alia/

кьдето а е имат доооееийте мра ЛаЛанашшл»

Жетони о аормула/Иа/ /о*Л/ ввде дд ое дшауо нааример от 4/^-амидазол алдехид и подхож ацетофенон досредством ел» ДОЛИа НОНДаиааШ1Я В

Сьвдлненията с юраум могат ош> да ое долуаат дзрекно от оаеджзнаята о формула До/ йсоредошма ххдрара· жл едновременно ва двойната дрозда и ш. ншетната бензалж груда.Друг метод ле отстраняване на Оанвамат» груда В* е «рее веавмодействие на сшишеааята о аормуда /ПаДдосред· етвомоймвЕва рваадш .аре която иажщштв оьедигено @ <ор» муле /Па/ ое мжшт на обратен хедда о амоинев фирмиат и 1(Ж*ен шладнЛ/вкглен в домодад ажохол_етм» като гетанол ала етанол ям н технате водна равтвора*гоашаоииета схема ое алжотрара жадно следва t

/п«/

/ши/ • · mm ZtBJ ι в wst вяашмята₍аоеочом арж /11^ /Ша/·

Съед^яеммятв о мормула /ПП|/ иовататм ое дахадратарат я хяд~ рогеямрат,която е ошюаво догоре, до аолучававето аа окадш·* йша е формула Anw'·

Друг метод за оолучававе аа оъеджяевмта а чормуда /1а/ е шева ва обрат·» хдадвмж аа окадавшята о ормула /1W а Формула ДШа/ в додкодяж раатвирвтел,такъв като дмхд тая , в драокотваето ма тяовил хлорад до долучававе ва сида* ненвя ова оладвата морцула /Па/1

Hi

/1W

жието В» оаваша водород вла зшштма груаа я Ζ рЦ я в амат аооочаяяте ара формула /Па/,звадевда,Сдадйвеняята а мор* нула /11а/ отгатва реагарат иооредством обмеава раааш цде ЧРОО ХадрОГОВЛраВО ДО додудедеде од ^деддедеде одо ОЛЖД* вата

вадете Z.BJ * а аосоадмите apt 4&pm* /Па/,«начевал, Сьедяяеваята в ж«а /W асжататад вваамодейотват о т» мл хлоряд до аодоаваото ка оаддявемята в формула /Шя/· сввдиненаята а формула /W могат ow ж ое получат амрея» отвом обмевяа реелш от съединенията е формула /l’a/.иря «о* ято явхолвяте оъедоеоя с формула /1<а/ ое хваят ва обратен хади о амоаю формяат в 1(У>еи иаладяй/вьглев а хвоела ореда»жакава хато оцетна отляна.

Сведоенаята о формула /1а/,вадвто lg t Bj .могат м ое еолу чат оооредвтвом вв&маюдействве яа оотор сад следната формула /Па/1 /Па/ жадето 1· е шит* бежова грум. д овжачава 1 ш 2 ι В ς · вяова алкажа грува.ио-оаецвално Ср С₃ алжил. о ротата о формула /Ша/ в иожедна разтворител.вшрвмвр тетрахлдрсфурая, в йрйсъотвйсто яа ажал мтвЯ.в&црйер и-бутлл лятн*.ш матваД до додучавам м осланено охо следнатаформула /Ша/ хадото Ι,ιι Ί вмат одиоаввте apt Фбрнулл /Па/ в /Ша/. аначенжя*

I

..........

Шдавеааата о формула /Ша/ шжатвтъа взалможкатват оо шсайие оо-горе каша до iwwoto «а еаедвдеш aw шмт «ормула /ХШс/ι

където а означава X млл 2«

Изходните амдахеш а формулата /Х1а/ могат ж ое аолучат наирижр аосрвдотвом еотврафижация ва съответната квжлжва ао обичайвж начин.

Съединенията е формула /Ша/ могат ow да се адучьт жарех «тзом Х*ршрд1Ж@ я^шая,която включва киоене ма оОрател хлад в ад в ждходж разтворител ва естер с е>₽*Ф» /ХХа/ а Грввяр дов реактив /XXW

/Ша/

ДКДВТО Bftl Аа«п««»й 1ШКПРМ· вй^аяйг.мжтд Лшшм. ш 1 ОИВЗЧа ве одажошова грушьГрияярдовият реажтжв ое получава аоа* редотвом веаамодеМтвяе ва съответното халвжо ароизводво е и8ГяезвЯ.иодходрщвте разтворителз за таам реаадя включват жожеотво етери,за арежочитаю тетрахмдредрая.

Схедииевията а Формула /1а/.шато »«матителят/йте/ озкачш /е/ даада група да№ «е ое даду w at сьот шм вдее сьедоекая арм мамо шшмш/т/ изочава/ι/ аммо адда досял* севом дазаатиране·

СидавйШЕ a фориува Да/ >ммто заместателят/ите/ оввача· йа/т/ амаиа грува _#шга? » да далучат носредетвои хидрогевяраве ва стветте о>ед»е«я»арв моято ежеетляе/вее/ означава/*/ otpo грум.Саадмгшжа е ^рц/лв Д^_вжшее аамастело/мте/ оздачава/t/ нмтро груда wro да ое дадую сосрбдством витрираве»

Сьаддаевмята © формула ДО/ мо»! да да аодучае <и» дасмюватвлвоое ое рвамш4а»вждачзшда 4^р^вп ваашодамоевме да 4/^** ямвдааол алдамд еъе садшта /ХХ0/ х*ь \ // СН) и- /11а/

1· дадаео В· оевачаьа даавеяв бевзилва еруда· е адамлдадхалмд ОШ йждката формула /Ш0/| ™ ^Х) -/CVАЖ1 <хУ ДШ/ жадаео Bal озяачава халогем, у оавачава 0 да 2 в « означава Bg «да 2·^* оадачоа водород, шеда,мееда©я,ер»Ш<>ж*«л· вл ши хадагея » X озка^м здавеяа гру ва,еадада даео ееяь*0уеяЛ8Ж1кшраов.»ла груда,*С0ШЮ/С^₈ ям омеаводадам груоа в яртееш*о ва дапгодав вм амид двеаМаш шо Муевд мтЛази реашия водя да водучававе ·»·· • · • · • · на следните съединения с формула /Г^б/:

В*

При взаимодействието арилалкилхалидното производно може да бъде, например, арилалкилбромидно производно.Подходящи разтворите ли за тази реакция могат да бъдат множество етери,вап предпочи т ане,т е т рахидрофуран.

Съединенията с формула /Иб/ понататък се окисляват например с манганов диоксид до получаване на съединения с формулаДб/, които се оставят да взаимодействат с подходящо халидно производно с ц.ормула Д1б/ в подходящ разтворител,такъв като тетрахидрофуран,в присъствието на алкил литий,например н-бутил литий или магнезий до получаване на съединения с сормула ДПбДкъдето Е, y,w и 7 имат,значенията,посочени при формули /116/ и ' /Шб/.Реакционната схема на ®ези етапи се илюстрира по следния

I) с-снг/снУу-

алкяллитий или магнезий ·· ····

/П1б/

Съеданенамта а ^ормула /*110/ шжататш ое кнш.т яа обратен хяшшаа е тиовмл хлоред, ^оогорев шоихлоркд мля © ^oo^opea шшахлорндвйо дадеше 9 аодходащ разтворете л,таж>в като ацвто »трил»да иилучавдато ва омддашя сь© следната оормула/Ш1б/

% <а/(ж>4 в^х

/шм/

1’ кмете В· « у яквт доеочеште шнраво евашш м ** ошша циаво груаа аля Вг ·

Сав.«юи»ята е фориулв /*б/,където ’** оеначава SJ могат бш да ©е йолудат щ>©редот9ом алдолка коддешмцяя ва 4/У-ацетилзмадазол © додаудяж алдехид, йоодсджжа от одрогенлране ва кондепеаштвивя ародухт·

Венаоятеняте ©ьедтеения © формула ЛШ(/ ое йволдрат в ©лед тада ое хидрогевират.Амервагдаво те жшт да ©е хядрогеяярат директно в кисела ©реда без иредв^рятежа оолмрше«1ядрогеаирайето ©е шщютшша удобно ор» стада тешерат/ра др» добро ·· ·· ···· • · · · · • · · · • · ··· · • · · · ····· ·· ·· • · разбжрюже в ажохол^ацример етанол,в дрисъотвието ва мата· лизатор във водородна атмосфера.иодхадяди катализатори оа »»а пример алатанов омсцц» а-ладай/в^глен a iaaey -никел·

Реакционната схема ва това етан може да te w>

/V

амат значенията,насочена ори ФормулаДШС/· Заместената или кезамеотеяа беизидна груаа Й» може да б де отстранена ow оосредством хадрогениране.В това случай хидрогеяирането се осъществява в мяоела средадамава като смес от солна киаелшш и етанод^Реакихожгс схема на rose хадрогеявраве _емдето води до аолуч&ванетс ва оъедженаята a формула /1б/,льдето 2·» и означават водород може да ое ажотрира оо следа/, начши

т	i	/110/
в»	i
	ί IL. »B* t 4
	A
/М-.	! н ZZ — CB- CBg/CH/y - ξ	n
Г .11.	\
1 и		/М/

където W щя значеиията»досоч®ни ара шормудата ДШбД Съединенията о формуж /Хб/ могат ш да ©е С получат директно от еидаяежзята с формула ЛШ4/ досредатвом дарежти© да&огшраве едяовремшо ма двойната връзка и иа задават® бензидаа грушйДрут даад аа ©тетршвам и® бензилната груда S* е оъедиясвията о формула ДШ/ да се додложат на обменна рсакция,цри която изходните съединено с Формула /Шб/ ее жидят на обратен хладно е ашжжев ςορмиат и 10' ^-еи йаладий/въмев в додходаи· алкохол, т мьв като иетавол кли етанол жлж техмте водав ржтдариЛшщиавната схема ое жл-отржрв ,шт© следва:

ζ

/Шб/ /Х1б/ където 2 означава защитна група,както е посочено по-горе, W означава Ζ или Е£> и у означава от 0 до 2 .

Съединенията с пормула /Х1б/ понататък се дахидратират ,както е описано по-горе, ния с иормула /Шб/:

до получаването на съедине-

където W означава циано група или Е^> и у означава от 0 до

2.

Съединенията с формули ЛШб/ и /XIIб/, в които w означава циано група или Εή ^могат също да се получат от съединенията с формули Л11о/ и /Х1б/,в които 2 означава • · · · оксазодова Груев и W означава оксазолова ipyaa шш 8^ мато се оставят изходните съединения » взаимодействат о минерална киселина,образуванота/ите/клоела /а/ груаа/а/ е« превръщат жта/я/ грудо/и/ ао обичайните методи * донататък долучените съединения се кипят иа обратен хладниж с надрзмер тионилхлорад,чоо4ор©номаихлорид или с ^ооцорен аентахлорид,до желание в иодходвд разтворител.Съединепията о чормула /W.B която В· означава водород или защитна бензилна груда могат яа се долучат до същия начин от съединенията с _чормуля /Па/ и ЛШв/, в които Z означава оксазолинова грудо и Ц ,кажто е досочено до-rupe.Uo същия метод мет да се аолучат а съот ветните дицианозаместени съединения»

Друг метод за получаване на съединенията с формула /16/ е чрез жааеяе на обратен хладаик на съединенията с Формули №14/ или /ЛФ% в дожодяш разтворител,такъв жато дихлорметан,в присъствието иа тиояил хлорид до долучаване на

W №114/

в която В* означава водород или защитна груда и л у имат значенията, опреде лени ори формула /ХЮ/.Съедмненията с формула /ХШб/ донататък взаимодействат чрез обменна реакция или хидратиране до получаване на съединения оъо следната да· ла /Шб/t

в юяо * У »тт,значенията,определени ора ^ормула/Х1б/

Сьв&шевията с ч.ормуле /Шб/ иояататъм взаимодействат с мо» аример тиояил хлорид до аолучавене ка съединенията о формула /ХбЛ

Съединенията о формула /Шб/ могат зш> да се аодушт аосредотвом обмеяве реакция at съединенията е формула /Шб/,ари което изходното оведжвеш с форм/ла /Шб/ си кипи ва обратен хладки* е амшев формиат а 10 %-ев даладий/ въглен в кисела среда,такава шо оцетна оселина.

Съединенията о щормула /Id/ могат също да ее аолу* чат посредством взаимодействие ка 4/^/»имидазол алдехид а Формула /116/ 0 арилалкил халяд съо> следната формула /Х*С/|

'WW*¹ /Х*б/ в която у озкичава от 0 до 2 а 2 означава еацитн^ груаа»т®жа ва като терц,-бутиламияомарбояилка груаа или омоазоликова гру· аа,» орисъствието ва мгнеамВ «ля алкил лития,такъв като в,бутил литий,коет0 води до додучаването не следните еъедивеш е Формула ДПв/t

·· ··♦· • 99 ·

9 · ·· ·· ри ···· • ····

/XW в· в жоято В* означава защитна груца/беоилйа/.Съединеняята а Формула /ВПб/ иояататш аа омсидират до получаване на амда* вения о-о следната цормуж /XOld/i

конто вонататш аа оставят да взаимодействат е шшзш» ха* шво производно a ормула /ХШ1С/1

/ХГШ6/ моето <* означава Z или H*«SJ означава водород, метял, ^томси,трмф.луорметил,даи.луорметил,флуорметил ш халоген· ШазшдвМтвнато оа осъществява в подходящ разтворител,такъв мато тетрахддроудая, в присъствието яа алш литий,например

и.-бутал литий, или магнезий до получаване на съединения

В* /Шб/ • · · · • · · · · в която 1·, Z, ι у ш иовошяммачеш ΐμΐ Формули /114/,/1^6/ я /ХШ14/.Съедан екюта е форцум тък взаимодействат.както е вече описано догоре, до получава· вето на съединенията с аормуда zldt/·

Съединенията с формула /Хб/,в жоято заместителят/ите/ · /означават/ циаио група,могат да се аодучат от съответните съединения,дри които заместителят/вте/ озиачада/т/ амино група, посредством даазотиране.

Съединенията о формула /1б/,в жоято заместителят /ято/ озндчава/т/ амино груда,могат да ое получат посредством хидратиране на съояветяите събди/^!ения,при които заместителят/ите/ означава/*/ нятро груж«Смшенжята с формул® /W» в която заместители/ означава/т/ нетро груаа,могат да се получат посредством нитриране.

Съединенията о формули /1а/ и /16/,техните не* томоиюи фармацевтично приемливи присъединителни сода о киселини ида техни омеси могат да се вьведдат дарентерално.интравекозно яда орално,Обикновено,ефективни кода честно от съедане* мето се комбинира о подходящ Фармацевтичен носител,НамТО се зздадава тук,терминът *арективно количество* обхваща онези количества,които водят до желаната активност без да причиняват неблагоприятни странични едектз«Точното количество,използвано в даден случай зависи от редица *.,актори, такива като метода на въвеждане,тида на бозайника,състоянието .заради което ое дава съединението, и др, е разбира ое от структурата на съединение* то.

Фармацевтичните носители,даито се използват обикновено със съединенията,съгласно изобретението,могат да бъдат твърди ида течни и главно са подбрани в зависимост от прел* шамдеяая начин ва въвеждането носи тел» вкжчват лактоза,захзроза,желатин в агар,диквто течните .носители вкж-чват водород,фъстъчено масло в лсжеяо масло, различна комбинация на съединението в носителя може да бъде преработена в множество приемливи форми,твлива като тш5летжи,кааоули,аулозиторим,разтвори,емулсии в мразиш·

Съедйнейията»съглаоно изобретението, са особено ценвл като средства ва инхибиране на ароештаза и ватова са дожзнл ври лечението на зависещи ot естригена,състояния, наарлмер рак на гърдата или доброкачествена простатна хи«ер клазия/BPrZ· ^отровените оа основни стеровди във физиологията и функцията на нормалното развитие ва гърдите и цоловите органи у жнета.От друга страна е известно,че естрогените стимулират растежа на зависещите от естроген, ту мори _#uu*cueциално иа гърдата и ендометриолии тумори и те могат да повишат риска от развитие на рак на гърдата,ако се дават във Фармакологични дози продължителен период от врем*«мошшашта дродукцая ва естрадвол може също да мрачини друга,леки равстрооства в зависште от хормона,органи·Значението на ветрогоните като стимулатори на растежа на тумори в / или регулатори недвусмислено се подчертава от факта» че алтиестрогеяи оа ваели централно място нри лечението на богатите иа рецептори на естрогеяа»тумори на гърдата.Аитиестрогените действат чреа свързване към рецепторите на естроген® и аоради това инхабарат биологичния е^емт на естрогените·Клинично това се достига посредством несдецичичння стеровден сннтезен внхибатор -вишогдутетжвд^ВвтрСжтезът на естроген може да се блокира онецифично посредством инхибиране на ензима ароматаза, който е кжчов ензим ора бохимичяия синтез на естрогена.

5a .: ··*:

· · · ·.·.*: * · йнхибирането и© ароматезата е от годЯж»: зна*йн*й>»ащ0те· някои тумори на гърдата синтезират еотрадиол и естрон ми о^УУ и затова вроявяват непрекъснато стимулиране на растежа^^С;и··

5Ш704-78К, №7/·

Способността ва съединенията,съгласно изобретението, .да инхибират ензима аромата е доказана шсредотвом оаити во метода иа М» /ύ- ^;k'^v «JH'V<=.b =- ¹ '·=<,ϊ ^1АЛО »ol, 6,» 2,19з6,^.94-9Sj/.ita>*зва се човеаки ароштазен ензим.Ензпмьт се приготовлява от човеика плацента,моято е богата на ензима.«дмрозомална фракция /1W000 х г утайка/ се приготовлява аосредством цинтрочУГиране.Еизимният препарат се използва боз понататъшно вре» чистване^Мзитваните съединения,изброени в Таблица 1, се прибавят заедно о 100000 брш от 1,^^-«ядроотев-3,17*длон и МЮРМ генерираща система.Концентрациите на изпитваните съединения оа 0,00110,01|0,1 и 1,0 м^Ивадшравето се оошиствява сри температура 37° в продължение на 40 мин. Ароматизиране то на

1,2-/^1У-андростев-3,17-диоиа води, в резултат до получаване на ^О.Тритиевата вода и тритиевият субстрат се разделят лесно с помощта на -РаК® мнниколона,която абсорбира стероида ,ло позволява да се елуира свободната веда.Кадиоамтивността ое отчита с помощта но течен сцинтилационен брояч.Инхибирането на ароматазата се оценява чрез сравняване на ^sii^0радиоамтжввостта на обработени с инхибитор дроби,спрямо контроли,които не съдържат инхибитор. Стойностите 1С-60 се изчисляват кнто концентрации,които жнхибират Ж от активността нь! ензима.Тези концентрации са представени в Таблица 2.

Активността _йа отцепване на страничната холестрролна верига/5 СС/ /десмолаза/ ое измерва во метода на • · · ·

трофугата е инкубатора ое използват мат© една единица.В инкубарана дроба о обем 300 микролитра,субстратът

t-‘,j ,190ι2δ6*262 ,1980/ ое прибавят 100000 -Ipw радиоактивен %-4-холестерод/ чистотата на съединението ое проверява £; посредством тънкослойна хроматогра_чйя-ТСл/ в 0«Ш ·ββ Weeo 20, 10 Λ магнезиев дихлорад, 5 _нм цианкетон и 2 мК ΗΛΟΗί» Контролите съ държат всички посочен и по-горе вещества,но ензим· яият препарат е инактоирав вреди инкубзрането чрез прибавяне на 900 μ л метанол.Като взточник на ензим се използва мито· хондриалнота Фракция / 1 мг протеин/ от човешка плацента или говежди надбъбречна жлези.След инкубиране мри тежература 37° в продължение на 30 мин,,реакцията ое завършва посредством прибавянето на 900 цл метанол|Към всеки мкубат ое прибавят 1500 (pm маркер ¹⁴С-’’4-црегнеколои и тръбжште ое е**· разпръскват енергично.Слвд десетминутно еквилибрираве,утаените о метанол,протеин» ое отделя? посредством центрофугиране /8000 х г в продължение ка 2 иим/ и судернатавта ое изсмуква в 1 милилитрова пластмасова спринцовка.след моето сезарежда в предварително -еквилибрирана / 75 Я *ен метанод/ минимолина.колоната се промива ο 1 мл 7В-ен метанол и след това с 3 мл Ш-ен метанол,Осемдесет мр-..цежтавия метаволек елуат се прехвърля в мерителна стъкленица и се прибавят 10 мл сцинтилациопна течност.Радиоактивността се отчита при използване на двоймо-белязана програма върху течем сцинтилационен брояч/ HS BacKBela /« Типичните активности за ензимните • · · · • · · · • · · • · · · • · · · · • · · ορβωρβ*¹ емвзта в говежда ипдбъбрВ¹®» ЖяШ се в 60*100 рис! жрегаевожв /образуван// мг сротавв / мамута»

C30TWT«0» lip» опитате аа жхвбаремо»веавотвото / мраЗва коицен грация в греовци от 1 до 1000 ц Ц/ ое срибавя към инкубационната омев в обем от 1о»а> _и л»обжи<жво сод форшта в 9 метаволов яла отаволсв равтвор»СЖадят обем от разтвореното вещество се држбевх¹ > ждаролвато тубшиошю стъкленица» ..., Стойностите 10*80 / жовцентредая,ж<жтс> црячзммиш 60% лахвбв** p»w ое определят грервчво и оа ир^дстаж»ни в Таблвца 2 · В таблиците веваажтввжте геоиетричяв мзомври оа отбелязани с буквите а а б»

Таблица 1 : Издавани сшдаеввя

Л Наименование la

2а ^З_еЗ-бйа/4-дааиофеаяд/дродад/-1Н*имждазил

За ^^4*цяа«офенид/-3-/^,МлуорФенил/йрос^д/*1Н»имйда8ол

4е ^/^/4*ияда<^йа^^/4-<луор^ейВ^*й»ч1рошш1д/*1В·

Q жмкжавол ба 1*бевзи>*^з»ЗИ^4*ц||«офеяяд/*2*цр<т11Вл/*1Н жмадазол

6а 4-/4_<4м5ио/4-шанофвиж//бутид/-иМмидазол

7а 1*бензйл-^4е4-б«с/4-иидаоцанил/бутад/*1Е*жжждазс»л

За W3t3^BG/4*;;saBWMKx/*2*upooeHii4/-li>i’i4Mna3oi

9а 4-/3-/4^иеяоценад/*3*/4*трМжубрметаичИяяд/йросяд/·

1В* вшдавол

10а WW4*^aao^«W*W4HieTaKo«iH»e^ имждкзол

4-/1-/4-иваиоаевил/-4-<еяялбутжл/-1Н~>г5ЯДазол

4*/1-/4Н4иано1еижд/-1-/Млу<>РйЗ»я^ут«»Л/-1Н-иш1да>ал ашдааол

4α ^1-/4*<иоошмд/м^Мля№^ яма дазая,изомер а

4*/ 1*/4-Ойншео ^Нн/4^уор4оад/*1*бутевмд/*1а· ашшмзжл,»3(Жвр б

4-/1*/

10иавдазол,кзо»ар а

WW4<mK©a®M»^^/4<^^

1В-»шаоя«из<жер б

4-/W4*LWWaaa/-W4H^^^M4/*l’W®w««^·

1Н*ладд»ол

W1»4нЗи^^щ||ао(ИМД/*1^Ла»д/*А1М«ада8©л

Таблица^ Шхабаране ва чсшшш аромата а ма««ш а взпитв&вмтв еьедаиенин,Ю50 дредстдава жошдарщжята, жоято шшбира 6(Ж от СОЙШ.

Съедзяажае	АЮЖТАЗА 1050	ВЖШМ 1050
G	а	W*	Миа.й/ж ^ЧУ
1а	©♦48	14
	2а	0,88	38
	S®	0,41	43
	4 а	0,65	62
	5е	3,2	16,6
	6»	1,6	47
	7а	6.0	22
	<а	0,97	33
	9а	2,4	84
	10а	0,86	33
	16	0.21	12

• · · ·

	26	·· · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · ·
26	0.28	2 0
36	<0.28	2 8
46	0.2Х	33
бб	0.19	ХООО
66	0.18	36
?б	0.33	3.4
86	1*0	4.0
86	Х.Х	6.3

Жобяо дневната дове ва шушя трюза да а»ц от около 20 до около шх) мг,взета древ узтата.

Антитунодвят ш*т щ» ..кцх.^ ое йзаледж вьрду ашом о штдрша е ОШ шйожрцмош ва гдаате ао олея· вкя метод. Ш ЖШ0И шгьхози яа №*рш 50j£ w вв мдушрв» а ОШ адаломрциномя ма гаддатв.Трвтвршто овв вввшвш*·· моето ое тмва.вадочве ожд вшп не лоно осезаеми тумора.Размерът на тумор® и количеството я® туморяте ее определят веднъж вожняОфРшшеж не тушрмте в контрожата грунв.воято ое третира с»ш $ ρο-mpmi». ое ороигм с том от ойятнйте тдая.2 арш»»яяе ва лет оедшщн се шоявш дневно схема sa тремрше.овд което янвотняте ое ушртвяват*<Швт ое орошшкта в размера на тужрмте.

Нвултвтяте от «шневат хато ароиевв т размера на туморвте в ов делят я® четири грундι вааьлйо изчзвналя тумо» ри.йаааляввйм тужрн. устойчива тумори и жареотжш тумора· АйТНТ/ИОрйЯЯТ «М.ВЖ яа Wlto/4^aiM><B»«V*WW»FBp4«HBJV^r* бутлд/-1Н-вмижъол я на 4*Л*/4^ж<ейвдД>/4^ляМ®¹³»д/· Х*«рожвял/*В-Нжшзол.лз<шр а , ее жежда и получените ревултати са отразена в Тйбл,:ца 3 и ТШш 4· з Относителен броя не различни Т|вовв тумора в контрол· • · · · · · ’ · · · · · · · aata ¹¹ tpwpasafa с од/~1В-?ишдвеол / ззивтваво оъедашав 1/ грудв шш в мдуцтрам о шША тумора на гърдата»

Ефект в мрал на третираното туморв /ажлове

трупа	туморд/цдвх « б	Ой	В	НС	Р
аоятрокм а-В	2,3	Н#в	«в	*	0,3	113
еведй«ей»е 1 бмг/кг п«7	2,1	3.0	а»	1,4	0.7	оз
вмдшми·· 1	3,3	3,1	1,4	13	03	1Д

1шг/м

1Иб at в начелото ва третаранете б! w мрр.я » третнравето

СВшиша решеш

Шиаотяшш решеш _#йашутед» fywpa

НС «няма аромат,yotolw^ тутру

¢. Ft apeTpeem_tKap«&T*w тумора

Таблша.4 ι Отноегтелея брой на различни типове тумора в кон* т рамата а третаратта о WW4*^»^^aV*W4*W<>K^a/ *1-ароаевжд/*Н1-м^де>сл,»зо«ор а*/а>штшж> ам»енве2 / труп ашж s ийдуцаронй е ОШ тумора ка гърдата·

Вфевт в ш третирането

Труда	туморд/дльх	<Ж	FE ИС ?
	а б
жштрсша	2,3 7,6	«в	- - 4fi
п«6

• · • ·

оъеджяеяве 2	2,3	7,8	«2. : 0у2····	№’’7,2
2,9 мг/жг
а*6
оьедляевае 2	2,3	3,3	- 0,3	0,2 2,3

3,0

1,0 третвраяето ?,W« α*ό оъеданеяде »/» β«5 al в началото в края жа т^тжрамто

C*i а&ма ре наежи ₽81чао?ачна ремвсия.ванадоащя тумор» НО» яяш йромяяа.уотойчои тумор» Fl нрогресйя, жаравтвавд тумор»

Амутяата токйжчкоот, Х.0^ ее оаредмв чре» веда МШ.йштдА'· оте оъедмаеввя ое въвежмт крез уотата#СтоЖоотт« яа 10^ sa VW^MaoweB»^WM-Ay0preB»«/apaoBA/*IВ*мадазод е 210 мг/кг л за яо,оошр а, е во*и»шке от 400 мг/жг·

Сждвмге йримерж «wpa^ яеобретеявеео· ².4 W свекрите ©а ояете еа saapeT S/ и k ι,

АОРах>.»аж«шото аъедитшв е тетраштможжиШшедтрт йО ое омете ва ааарат ΜΛ8Ι Μ'ζ,..υτ.Α · ♦ ирймер I а/ феашроаг д/*1 В* жгидаю л ^0ри.аут»ламжомрбшалйро18б@й»ея /8,161·,£2 ···· • · · · · · · ммода/ се разтваря в oyx тетрдаядмхй® / 2J5O .й/t^mbptr се охлажда до те?«шт.турн -тЛиКъм разтвора,^ авотаа фТмоофе ре » вря аоджържвве да температурата дря -70®С ое ярлбавя раятвор ма 2_t6 В н-бутил лмтаД в декада / 2Ь,4 мп,бЗ,бммодаЛ Сдаете да даеб^рква в цродьлдаяне не 30 мвя»Мм реашдашдаа одао »држ темаература *70®С да яряодая равтвор ва 3-/1-беяая»>Бнп0ддаолвд/мрдада|вяда /7.7? ,2 б,6ммола/ в 2 40 мл тет· рахвдрофурда ДХФЛСдаот» ее равбъркда » ое оставя да да ва» тодда до дааЯма темдература.Млм реамдадамате смее да дрнбавя иасжтек разтвор ма амоидав хлорна я ТЖ ее шшрт»Оотатъ* кат да ождаршра о дкетялда етер· пернете едатдадав да оив» рат я се обработват о 2 M coma кяо»л»ва.Утеевета хядрохло радка мол на дродукт® ое еилтрум· ¹Н W / кето ШЬдал, СМИ- б/!

1·44 A_tW\2.4M.6I /м,‘Щ/фв80/^21/А06-7Л1/м_#2М/,

7.17-7е41/м^Н/Л,46 /1ЖЛа/-МИА 8.92/U’F/

Следвате одаддаемда да доду^ни оо oww надам t

1-давзил-?н/^4нг$р^бутхдаммгск.арбовя^нл^-1Ч%-Ф<©^··

кнд/’*3*хядракойдръййл/**1и*вмй>нол ^ХВ Ш /като НС1.00Л,СЦдОИ *Ч/| ъ· Л.^ЛаШ/е7.0&*7<0е /m,W,7.23A м1/|7.3М.36А,^»7»42Л<,2:УЛ.О4/ 4_tW·

1-0енамл*5*/а-/4*терц»бута

МсрЛа— счм«»»^*и«д/-3-мадожввпро<ии/ЧВ-»<<вд«о1

Н ЯУР /като aci 00Β,ωφ*^/ι

l.MlA,W,2.45-2.66 /м,4Ц/,5.346/4.2«/, 7.07-7.11 /и,2«/.

7.34-7.33 /м,ЗИ/,7.*л>/,ДО,«а /J,»}/, 7.W » -_И4В/. '<.aiVl.2<i/,3.»b. /J,l«/

GA · ···· · ·· ·· ····

СЛг ·· · ······ ·

1-6ιμϊ> W3-/4-терц. бут и лcш^иoκapбQilи^feи^·^^Л^όfcдЬ-^/4-мeτoκcиφsяйд/вpoДид/*iБ-вмидaзQЛ *а а® /като Ki.wa, cii₃o»^/i 1.^,»^,а.4о-2.с/м»4а/.з.те^,,зц/.б.8г/4,зд/. 7.оь-7.о? /и.2в/Д.21/:,18/, 7.2&Ч.2Р/, 7.54-7.56 /и,ЗД/,7.41/.1.2F/, ?.S3/W,a.7S/ >lii/

4/ 1-бвя8йд-^3-/4*цйаноч.,екжд/*3^^:енкл-2 -дрозд ЙЯД/-111-ИЖ4Ш8ОЛ

1-бей»ил*^^4-Тйр*ибуталдмжоздрба«яя«мад/3»хйдроздв-^онкжнадд/»Х1М«д»»ол / 3.4г/ зд нагряват в тиснвжмрвд / 36 мл/ Д>« темдература 7(MiQ^wC в дродълзддзд re 1 ч«Шд яегроането т издмлкжрш» ое йздаряза,Кък остатъка се срибява равреден разтвор на натриев карбонат в продуктът се екстрахира е етил вцдтат.ОргаяйчНйят слой се сум и разтворителят се тзаарява· Яобив 2.4Br,W· смият резултат се достига мри зшт на обрао тен хлажнх на изходния продукт /1 шш/ о у оспорен дантвию· ред /0,8 жола/ в сух ацетонитрил· с ^Хн ЖР Дм-о б-азо, Ж’1с /:

3,13 я 3,31/ 2% заедно ЙН/ДЛВ з 4.98 заедно 21^,6,12 и 8,1? /21,»аеадб Хй/ДдЗ? -6.92/м,ЗЦ/, 7.Х5-7.20/ 2дршврв» ТЯ .1 .Зш:»ШО Ш,?.23*7.aS/w,6IV'»7,6i л 7.67 / 2d ,МОДНО W» 7.61Л,1Н/

Ю съдия метод а долучея и 1-беязил-б*/3-/4ц»-ж<енид/-^М><ораживд/*2*д^жшд^-1>М1жшол· *Й fflt /като база, СиШ^в

3,18 В 3.2? /2 WWO 2i<M.WMW^lX 3 М8М.ЗЗДЖО Х1У,6.87-6<е(УмЖ»е.96/С,Ш/,7»Ш-7,07/м,Ж,7.Х7 з 7,18 /24«е»дно 4Н/,7.27-7.3Ф/«,ЗН/,7,&·· и 7.68 /2 4®зддно2Ц/ дод конто /,1Ц/.

··· . ··· ···· «· ·· в/ 4-/3-/4-циаяо^еяид/-’>чеииларинид/-Хо имадазол

1-бензил-^0-/4-цианифенид/-3-Ф-«НйЛ-2-цроивнид/ -1Н-и?/лдазол хидрохлорид ое хадрогенира в етанол ара използване на 1($-8И хшладии/въглен като катализатор, нар /и»о на еол, CHgOH-dp»

2.46-2.54 /м,2Ц/, 2.69 /отче»® t ,2«/,4.11/t,lH/,7.18-7.2 6 /и,1И/.7.29/ь,1В/,7.а-7.3Ь/м,4й/,7.61/_г1.2Ц/7.бУ4,2й/,8.77 /1,18/.

ИС 1287/12,27,190 /16/,18717/,15о/20/,9У12/,82/100/

4·/3-/4Η48Μ0φΒΗΗΧ/·3*/4-φΧ^0ρΦ«Β»νβροβΒΧ/-·1Β· имидазол също ое аолучава до сщи* начин. *Н W /кето НС1 сол, C^H-oli/s

2.44-2.52/отчетлмв ,2 έ/,2 .68~2.71/отчетллв 1.21/,4.08/1.

1^.7.0Vl»2iy.7.W5,liV»7.^7.30/M.W»7.m,2ii/_t7,6?/_vU

2Д/.8.78/4ДЗ/.

^:30V7·**♦·/Д83 /14/.9W.82/1W

Пример 2

4-/3-/4-цианоченил/*<Н,енилцродй;/-Х11-имида8ол е/ 4-/3-/4-терц. бутйльминомарбонилренид/-3-хидроком3^евилдроди^*1Н-имадазол

1-бвнзил-^^4»герц.бутиж*шнокар0шии^ейид/-3хидрокои-З^енмлороаи^ХН-имидазол /3,6г,7.7 ммола/ ое раитва рят във воден етанол / 80 ил/ и ое прибавят W ~ев иаладдъ/ въглен/0.36 г/.При кимне кш разтвора ое прибави амониев ^ормиат/Х,9Ь г.ЗХ шю.ад/.Смеота ое оди на оОрзтен хладник в аро дълшнме на 4 ч.След кимнете разтворителите ое изпаряват.кш остатъка ое прибавят 2М натриев хидроксид и продуктът ое екотрахира о етил ацетат ,оу» се и разтворителят се изпарява,

Добив 2.7 Г.93Ж * · ······· ·· · ·

П ЯМР / мето Case. COCJg/:

1.46/,,61/,2.46-2,60/.,41/,6.14/ нароя ₌,1Н/,6.49/,,11/,7.127.63/.,W.

Следят съедан> мая ое получават по същата методаοι 4-/3-/4-терц.бутиламлномарбонил^еиид/-А>/4«ч1луоро14енид/-3-хидроксипрош1д/-1Н-имидазол ¹Н ЯМР/като бааа, COClg/i

1.41/,91/,2.52/.,41/,6.I1/ вароа», 1Н/, 6.3£/,1д/,6.89Л, 11/,7.23/5,11/,7.33-7.37/..21/,7.43/.1,28/,7.54/1,21/ 4*/3-/4-терц<б/тилаономарбонид1енид/-3-/4-тр^флуоро^етилфвнил /-3-хилроксивроаи д/-1Б-имида8ОЛ ^ХН ЯМР / като iaaa.ODCly't

1.435 /,91/,2.623/.,48/,6.804 /пирон ,11/,6.77в/»,1Д/,7.41-7. 62 /м,8Н/.7.9ВД/,11/.

4-/3-/4-терц.-йутам>аиомрОовил.«нам/-3-халро*ла-3-/4-и«то*слФевлд/пропид/-1Б*жмидазол ^JB Я.Ц· / като <5а»а,СОС1/|

1.46/,,91/,2.5О-2.7О/м,4И/,3.7^,31/,5.9*/ кира*5, 11/,6.71 / ,18/, 6.82/1,21/,7.26/,11/,7.37/1,28/, 7.6/1,28/, 7.62/1, 28/.

б/ 4*/3-/4-терц.бутилш4инокарбонма*енмд/-3-%внил 2-пропевил-1Б-и&адазол

4-/3»/4нре^*буталамдаодарб^ижс«ял/*3*лад^ рожоа-3-*1.ейзлпропзд/-ПЬимидазол /2*6 г,б,6 ммола/ се разтварят в метилов хлорид / SO мд/ и към разтвора се прибавя тиовил хлорад / 3*2 г*26,9 ммола/.Сместа ое кмои на обратен хладно в продължение ва 2 ч. Разтворителите ое изпаряват «Към истаТижа се прибавят 2М натриев хидроксид и продуктът се екстрахира о етил ацетат и се суши.продуктът ое превръща в неговата хлороводорода» сол със сух газообразен хлороводород в разтворателят ое изаарява,Добив <,14г, 91%.

В W /ша НСХ оод, сн^он-а^/:

1.44 «1.87 А-.заедно 91/, 3.54 и 3.57/24,»аедно 21/,6.33 з

6.39 / Н.заедно 11/,7.18-7.47/м,81/,7.68 «7,81/2 фзаедно 21/,8.82/411/.

Оа същьта методика ва дехидратираяк аа аодучени а следвате два сиадтшм

4VW4-»cpa.6yT3BaiaM<M^p6^3^eHaV*^*/4*Wo2-вройеиа д/-ХН-38Швзод

ЧШ / жато ЕС1 еол, СОНд/*

1.44 з 1.47 /2 s,заедно W.3.63 а 3.66/ 84 заедно 21/,6.29 в 6.38 /2 1,еаедво 18/,7.03 /1,1,2Ш*2Н ва другия азомер/, 7.00-7.34/м, заедно 6.761 «Ш ва двата ивожра в 2И ма другия взо8вер/,7,68 з 7.81 /2 ζ,заедно 28/,8.81 /4,11/.

1-бемзал-/^“/4*терц.бутилакйнокарбаниженад/’

3-/4-флуор^@нил/-2-ародвнмд/-1ц-имидазол ^JH &tf /като бам, CDCiyi

1.46 « 1.50/2-;. заедно 96/,3.23 е 3.26 /2.4 заедно 21/,4.96 в 6.29 /2 з,заедно 21/,.5,96 и 6.31 /2 диромл в»заедно 11/,

- 6.03 1 6.11 /2 1,»аедво 11/,6.88-7.27/ 121/,7,42*7,51/2 ,ЗОДво II/. 7,0 в 7.68/21, заедно 21/.

1/ 4*/3»/4*терц.буТйД8«вамарсбжвл|вявл/''-3-феналаровил-1Н-лдадазол

4-/3-/4-терц. бут йжиин<жарбавамвмйд/*3-фев1«л·

2-йр(шеяяд/-1^ймздазол хидрсхлорад ое хидрогенира в етанол ара използваме ва 10 % *ен даяаоД/вкглев кат© катализатор до аолушаването ма ародумта.Лоби» 95 >· ^ХН ЯИ? /nuto HCI. Ci^b-d^l

1.04,«/,2.4»-2.62/ отчетлив j /м,а/,7.зе/Д2и/,7,бв/<1,зд/, вле/Дди/.

• · · · • · · ···· · ·· ·· ···· ·· · ···«·· · * * « · · · · · ♦ go Същия м тод β получен апщо а 4-/^4-терЦ#бутил амияо1шрб(ЖЗЛИ«йд/*;>/4*Флуор04й.е1?ид/дрсдид/-Ь1-ймидазол *В SMP /«ата бам, COCiyi

1.44/,84/, а.30-2.33/отчетшв y,2'tl/,ii, ВО/отчетлав t ,2 4/,

a.sa/t.Ui/'.B.oe/ смш .,,14/,6,69/ ,,14/, 6.«/t ,21/,7.12 / Λ ί. 24/,7.20/:1,2./,7.41/,,14/,7.63/1,24/ г/ ^0/4-1Шанофени^-3^нмжф<шид/-1.В-лида»ал 4-/^4-терц.бутллшия<жарбовиМенил/-3-фей11Л продил~1Н- имадазол се мишв на обратен хладно в тионилхлорад в продължение на 2 ч.Разтворителят се изпарява и ое орабавят 2М натриев хидроксид.ород/ктьт ое ежотршрд с етил ацетат «суши се и разтворителят се изшржа»мродумтът ое оречяотва чрез хрдоетоградо / Sil/·

WW^uMaHWHw*W4^<opcee«aVapoa«x/*

11>ймвдазол се получава до съшия начин от 4-/3~/4-терц·бутна а»яо»рбоивМсий^*^4-<'луорофевал/дродад/-1Я-ишдазол· Држшр 3

4-/4 · 4-бис/4-циано(»енид/бутид/*1Н*имидазол а/ 1-бенонл -5-/3»3-бяо/4-терцебутилайШН<жарбойЛ*· 4ей1д/-3*хядро«шрош1^-1Н-аодазол

Оосочеиото в наименованието съединение ое получава оо описаната в Пример 1а/ методика дра използване ва вт»д/1*бензил-6-лшдазоляд/дроци(жят /1иг,39 ммола/ .я-буто литий /150 ммола/ а 4-те|«»бутиламмнамарМммбротбеазея / 18·8τ,77 ммола/ като изходни дродумтя· ¹В № / като Оаза, COClg/t

1.46/,,181/,2.40-2.6О/м,4а/.4.95/ >,2й/,6.30/ ,2Н/6.73/ „IS/, 6.92-|ВУм,21/,7.28-7.3С/м,31/,7.36/4,44/,7.46/ ΜΗΛ 7.60/ А» 41/

Менза л-W 4 _ф4-бис/4-терц« бутз.ламяяомарб<№лл|·в1Д/«4*%*ДЯ*9>©У*^%Д/*ХВ»ишжшол ое получава оо оваля начин

И8Х0ЖН lipWMT.

¹8 ЯМР / няо 6a»a,C0Cl/l

1.45/¼. 18В/.1.46-1.ба/в,2И/,2.22-2.28/и,2Н/, 2.41/1,2··/.2.41 /1,21/,6.00/,,28/.6.31/, ,21/,6.60/4,11/,6.99-7.02/>ι,2 В/,7.307.36/и,ЗН/.7.38/4,41/.7.44/$.1Н/.7.60/<1,4В/

ИС|6вЦ/14,м⁺«/,ИИ 91/W.

б/1-Овш»*-Ь-/4.4-б»о/4-цааяи4внжд/-3-«Л«ИВД/11Мшадазол

1-бензил-&-/4.4-бмс/4*»ер1Ьбутиламанокарб4М<1д/’

4-хидрокоибутид/-1н-ишздазол се нагрява в тиовил хлорид аледваМвв методвжато,оквоава в пример 1 9/ да аолучшшвето ва досо чевото в яаивжваваивето.аьединенив.СжйТ© реакция може да ов оошеотва в мад ацетонитрил дри използване аа 1,2 мола

2.34/_р2Ц/,2.В/ 1_е111/»6«а2/ц>_е1Я/»6«Ж>

*7.00/м.2М/,7Д2/1.2Ц/. 7.W ,1.W.7.2S*7. W М.Ж/.7.Ш1. 2Ц/.вед които / ч _flH/_t7W4W в/ ^4»4-биа/4-^ано_<де1шд/0уТйл/--1Ь-имидазол

1-йвнзи*-5-/4₁4^ж«^МмушвофШД/«3*бЯ емвд/

-1Н-мшдазол хвдрохлорид м хядрогенмра в етавол дрв явдолвваве ва 10 шоцдий/въгжн като катализатор до долудаването ва йродумта.

¹В ЯК? /като на бол, CHgOM/t

2.34/»1ИТв».2Ц/,2.18/,,28/,..77/1.2Ц/,7.27/5,1Н/,7.47/1,4Н/.

7.67/ 1,48/,8.74/4,18/

МС«326/22,И*·/ ,19С/18/,96/100/,81/48/.

Црмир 4

4-/3,3-бйб/4-ц»аио4«имл/ироШ1Д/-1^»м«Да»ол л/4-/3,3-«1<а/4-терц.ву»»ммяно*в₽0оввл/-3-х«Аро1«>л ζ _β · · · · · · · · &Q · · · · ·· . ·

... · ...........

Посоченото 8 наименованието,съединение ее получава от ответното съединение,защитено с бензилна груда/виж пример За/ досредотвом «Шевна реамцня «опявана в дрямерЗа, ^;и Ш> /като За»а, COClg/l

1.44/-,188/,2.45-2,60/11,48/,6.13/:,,08/,6.60/1.18/,7.30/,18/, 7,46/:1,48/,7.50/( ,48/.

<^4^3»$*б»е/4-<шжофенлд/*&^^

4-/3, 3-0ас/-4-терц,бутиламинокарбонилинид/-3хшфшяа^мшд/«11ймшдазол се навряна във тионил хлорид след вайка методиката,описана в Пример 16/ до аодучаването на аро» дукта.

^:й Ш> /като W1 сол, Cr^QH-O^/l з#вб/л,2«/»в.т»1«/^.зв»?.м/|цбн/· WW»M</ ,(Ж, е.84/4ДН/.

в/ W3,3^ac/i-^eHoaeHMa/apouM4/-lB»H^Ka3OK 4*/3,3*бис/4»данШ1ад/^^ зол хадрохлорад ое хидрогенира в етанол при използване на № -ен ааладий/въглек като к талязатор до получаването на дродукс *а· ¹% ЯМР /мето ВС1 сол, СВ^ОВ2.4«.В6/м»2Н/.Й.65/отчетдяв 1 ,Ш^/,4,24/1,1Д/, 7,ШАЖ, *.S^t.4H/.7,6S/U4B/,8,Wd,lB/.

Пример 5

4-3-/4-циаяофенил/-3*/4-трифлуорометилфени.‘/ йропид/*1В»имидазол ^4-/3-/4-Цианофенил/*£»/4-трифдуарометнжекид/>шроде.ня^*1В»ямидоод 4-/В*/4-терц, бутила;(Шнокарбомллфенид/-3-/4-три 1дуорометилфевид/3-хи.лрокоидроайд/*1Н*имидазол ое кшш иа обра тен хладник с фосфорен ак деитахлорд /1*2 екв./ в суж ацетон»37 i .’ . : ..· - -L *:

трал до получаването на ародужта.ДобЙ 97^.............

^ХН да / като база,ШС1у:

S.WUWA<1 и 8.510 /2 ι,заедно 18/,6.767 /^.W.7.307.Щщ2й/ .7.52-?.72/м,7Ц/.

б/4^/4-цйшшдеил/-3-/4-тр<луор^^ ароцид/-1 м.^адазол ^^4-цишочвннд/'-3-/4нгрлфдуор©шт||дивжд/ -2-ирцденид/*1Н-ийдазол ое хадрогеннра в етанол ара използване на lC^-ен даладз^/въглая като катализатор до получаването ма _г ародужта.

* *И W /като Oase.COCiyi

2*30-2.Wm.W· 2.53-2.58/м,28/,4.080/ 1ДД/.в .732 / ,1Ц/, 7.31-7.3 ^м,4Ц/,7. 34*7. OS/м, Ш/ iip»»P 0 ^8,3-бис/4-цйай0феиид/ирош1Д/-111-ж?^дазол а/ 1-бензил*4-/3,^бао/4-оксазоженйд/-3-хвдром©япроаал/-1Н-1шадазол

4,8 г / 0.0187 ЖШВ/ 4—брСШ©^1Н.ЖЛ0К©а80ЛШК в минимално количество сух тетрахидрофуран ое дрябавл на ка към 0,9 г/ 0,0375 мола/ жгмеаиавн стружка ора разбъркване, (2 в азотна атмосфера ,ара ©таШ» те/шратура.След като прибавянего завържа,реакционната смес се разбърква ара ©гала температура в продължеше на 2 ч.Мм леко затоплената реакционна смес ври разбъркване ое ©рябавя на квака разтвор ва 2 г/0,0078 мела/ етил 3-/1*бензил-1Н-а^дазо^жм-4-8Л /арошонат в 10 мл тетрахждрадран.След като прибавянето завърша,реакционната ©ме© а ©е кшн иа обратен хладник в продължеше на 4 ч.За да се опре реакцията към реакционната смес се прибавят 10 мл. вода.Смеата се подкисдява със солна кяселина в продуктът ое утаява като хз.дражлорид.Ута*ШаТ8 се «жлтрува ж промива с вода н s етил аце тат.Точката на топене на продукта като база е 253-255°С» • · · · • · · · _ · · · · е·······--^ХИ Я№ /като бааа, COClj/i

1.4/s ,88/,2.4/5,48/, 4.1/5,48/, 4.9/ <>,ИН/, 6,8 /s,18/,6.9 /! 1.28/, 7.3/ и.аа/. 7.3/1,48/, 7.4А.1Н/ ,7.8 /Щ«/ в/ 1«йаиаи*-4-/3.3-био/4-цлвиозаии/-2“оромам/

-ΙΗ-ймядазол еквивалент vt 1-ббязя*-^3«3-бйс-/4-аж©ааоженйд/ароамд/-ХН-яш1Да8о1 ©е кипи яа обратен хладииж »20 еквявалента таоввл хлорид в ирод^лхеяие иа В чДаовил хлор»* дът ое изварява и към остатъка ее прибавя вода.Водвият ра»твор дърво ее иромвва о диетилов етер в след това ародужта»сод Формата ва хвдрохлорид ое екстрахира е метилен хлорид· ^ХН НМР /като НИ ООЖ, CU^H-d/l

3.4/ 1,28/,4.3/ ь .28/.6.4/ 1,18 /,7,1/ м,28/,7.2/1.2 «/,7.3 /м.38/,7.4/ 5,18/,7.0/^8/,7.7/1,28/, 8.9 Д,1й/ в/ 4*/393-0ас/Ф--циаяо>лнйл/йрокил/*1>>-имида8ол

I екв· от 1-б€йзил-4-/3,0*бис*/4*циаиоф.енйл/* 2-ероаввйд/*111*»йидезол хилрохлорад ое ратая « етаиод/40 мд/ » към разтвора ое прибавя каталитмчко количество 10^-ен каладай/въг лея. Реакционната смее ое разбърква ори температура ч»

40®С във водородна авмооира жмто ареотаие вогдшвието иа водорода.Сместа ое ^илтр/ва и филтратът се изпарява до сухо· Остатъкът,κοκτο представлява ородукта» ое кречиотва с колонна хроматография оъо смес от метилен хлорид -метанол/ 911/ като елуент· ^ХН ЯЖ? /като база,COCipt

2.4/ и,28/,2.8/м,28/,6.7/^,18/,7.3 /4 ,48/,7.6/ d,48/,7.6/^,18/ ^1^^ц»ошевад/*^<еввлбутжд/*1И*амида»ол д/ 1*беизил-5-/1*хадроксй-4-Фенйлбуткд/*Х>^*вш1дазол • · · ·

6.03 г магнезиеви стружки ое шжриват с 60 мл сух тетрахидрофурая.Към ожота се арибевя нь мамх разтвор на 1ч^омо-3-фенвжрошш /60,0 г/ ® 100 мл сух тетрахидрофурав, о такава скорост,че да се воддърже ©мерено реакция*След като прибавянето яа разтвора завърши,реакционната смес ое мш ка •брате» хладник в продължение яа едкя час в след това се ох» жажда до етапна тешшратура.Към реакционната смес на наш се прибавя разтвор на 1*бвйзил-5*зм«даз0лмарба.аде.хид /23,4 г/ в 130 мл тетрахидро4урав,След ката прибавянето врашвечи, реакционната смес се нагрява на обратен хладяла в кродълже* нае на 2 часа, охлажда се и ое излива във студена водаДет* рахидрочураивт ое изпарява и към остатъка се врвбавя кои* центрирана солна киседака.Рродумтът ое екстрахира о метнлеи хлорид и ое изпарява до сухо.

^ХВ .W /ша база, QDClg/i

1,6-1,9/., 4B/.2.W 1,2Н/, 4.40/1. И/,5.1 Μ 6.2 £/AB ,,21/, 6,88/ ,11/,7,05-7.35 /м,ЮН/,7.40/·· ,ΙΚ/.

Следното съединение ое аолучав® fio съшия метод от кщ 1-бромо-3-/4*оксъзол^енял/ароаан а 1*бензил*5ни«дазол* карбалдехид!

1*бемзал-5*/1»хмдроксШМ*/4*аксазол®енил/бутйд/1В*имждазол *Н W /като Oaea,CPCiyi

1.37/ _?.61У1Л2-1.9/ Μί/Л.Ьо А »W,4.1 / ,2Р/,4.47 /1 · 1Ц/.6.2Ц,,2«/, 6.WS.W ,7.03*7.1 / м,2Ь/,7Д5 М2Ц/Л.

25-7.4 /м ,31/,7.47 /ь,1Н/» 7.б4/1,Н/ б/ 1-бензйл-5-/1-оксо-4-ченмлбутял/*Н!*0Ш5дазол

Gue© от 2Ш, 5 г 1-ббнзил-5-/1*хидрожси-4-ф.ено бутлд/*1>ишдазол и 34,4 г хкхкйзмо манганов диокоад в 550 • · · · «л тетрахидрофуран се ши на обратен хледник.при разбъркване, в црод,ляеиве на 4 «.Реакционната смес ое филтрува и филтратът се иаварявв До сух.Кродуктът кристализира из етил ацетат дад Формата н« хадрохлорад.

^ХН Я№ /като ЕС1 сол. CH₃0ixtp:

1.7М.а/ц ,av,i.6i/1 ,a/,a.8i /иги/, 5.75/3,21/, 7.0-7.3 /м ,51/j 7,38/ . .«/, 8.45/,11/, 9.17/,,11/,

Следното съединение се получша по същия метод от 1-бензил-&*/1-хлдрокси-4-/4*аксазолфеявл/буТ1йл/-1Я*вмвдазол: 1«*беНЗИЛ-В-/4-/4-отЗОЖеНИД/-1*ОКООбуТВЛ/-1Нашщазол ^JH W /като база. COCl/l

1.38Λ.61^.1.9§/φ ,W· 2.64/ t .2E/.2.76/UW. 4.08/½ _tW. 5.53Д.ШУ.7.14-7Д8/ м,Ж/.7.22-7,35/ м,4ц/,7.63/^11/.7.74 Л.1Ж/Л.84/4.2Н/ в/ 1-бензил*5-/1-хмдрокои-4->;ен4д/-1-/4-терц· бутзламинокарб<жилфекя^бутвд/*1й*»шдазол

3,0 г р-терц.бутилпминокарбонименмд бромвд се разтварят в 78 мл сух тетршдрофураи и се охлаждат до темве_ И* Ура *70°С.Към разтвора се прибавя на каски разтвор на нбутил «тим /1.вг/ в хексан и сместа се разбърква в продължение на 30 ИИН.К...М сместа.при температура -7О°С ое прибавя разтвор ва 1*бензил-Б*/1-оксо-4-^8нилбутил/-1Н*имадй30л/4,3 г/ в 75 мл тетрахидрофуран и след това сместа се оставя да се затопли до стадна температура и разбъркването продължава цяла но«.Мъм сместа се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид а разтворът се екстрахира с етил ацетпт.Етилацататнзте фракции се събират и ое изпаряват до сухо.

*й Я.® /мото dasa, COCIj/t

1.25.1.38/ М.11/,1.47/,,91/, 1.7-1,8/ .,11/,2,21/ 1,21/,2.85

SA · · · · · · ··· · /t,2H/|4,67M 4.79 /АВ ^21/,6.79-6.8^ /*М,12

0/,7..67/(,21/

Следното съединение се получава по сшя метод от 1-бвязи*»^4»/4<*оксазод^ня1/»1-0М0ббутнл/-ПМшадазол и р.-терц.бутиламинокарбснилфенил бромид!

1-б_:нзял-5-/1-/6-терц,-бутилшшномарбивил»рнил/ *1-хидрокоа-^4^ксазолфенад/-бутил*1В-»мижзол

Ч Ж /пито tea.COCiyj

1,36/ 5,68/,1.47/ ;_Я9/Д.6М./ м,21/Д.14-2.22/ м,2Ц/,2.67

С Д ,20/,4,07/ ¾. ,21/,4.7/ АВ ^2й/,6.7М.8/ м,21/, 7.0-7.35 /м,9Д/, 7.6/^8/.7,8/ 1 ,2Н/.

г/1-беиззж^1«/4*1ШЖ0феня^»4-фвнил-1-бЯб· нид/-1Н-имяжзол

1.96 г 1-бензил»5^/1*хидромо1н4*фейял-1-/4терц,бутяжйшиюж®рбонзМенид/бутил/-1й-ямижзол ое вш «а обратен хладник в ир.,дължеяие на К в 40 мл тионил хлорид. Тяаязжлорядът се иужрява и остатъкът ое разтваря в етил ацетат я се промива о Ш-е» разтвор ка натриев бякарбонат я с вода.Етил ацетапт с@ изпарява и остатъкът ое пречиства ч- хроматографоки.

Ч № /като 1-Ю1 оол,СЙ^1НМ|

2.55/ ,21/,2.76/1· ,21/,5.01/ 5,21/.6.2^/ t ,11/, 6.88-7.34/ « ,120/, 7.54/ 5,117,7.59/-i.21/,8.93/₃ ,11/.

д/ 4-/1-/4*цзаиофенлд/*4«февялбутидМв-имидазол

1-бевмий&</1-/4<»цяаяо^ еня дМ-феяил*1-бут®· иид/—1Н-иммдвзол хидрохлорид / 1,77 г/ се разтваря в етанол и мм разтвора се прибавя каталятично количество 1ι>*@η п©ждий/мгжяДешшоияата смео ое разбърква енергично при стапя» на температура във водородна атюофера докато завърша редук42 цвята ва двойната връзка в де бе нзоиринето. Реакционна! а смес са рвлтрува в ввваряво до оухо»мродумтът са пречиства НИ·

хроматограля.

*Н №№ /пачо НС1 сол, а'₃0Мр«

1.5- 1.65/ м.ад/,1.95-2.16/ м,2Н/,*.6^ мавмлн Х,2Ц/,4.21/ t,Ii!/»7.14-7.2«/ м, бЦ/,7.42/ «.^1/.7.43/5,16/,7.71/4,2й/, 8.7SI/«, ,1Ц/ пример 8

4-/1«/4-цяанифенил/-4-/4-флуорфеииз/бутил/-10^и имилазол а/ 1-бвнзил-5-/4-/4-МУорченвд/-1*халромсибутад/·

1К-1мндазол

1-бензил-£-/4-/4-,глуо₄,_ченвл/-1-хздроксй0утид/

1Н-имидазол ое получава от 1-бр^мо-3-/<1-фЛуорФенид/цроцав в 1-бензил-6-ишшазол карбашхид по метода,опасан в пример 7а/·

Ъ1 W /като база, CUCiy:

1.6- 1.71/ м.<Ш/»1.76-1.84/ м,21/,2.33/1,-4/,4,49/1,11/,6.20 и 6.26/ AB Q ,21/,6.91-7,1 / и,7Ц/. 7.30-7.W м,ЗУ/,7.48 A. 1й/.

IH-ВМВДВЗОЛ

1-бевзв Л-6-/4-/4-флрсрсф311ид/»1»<шобутвд/1Н-ВМВЖ30Л се получава от 1-бензил-5-/4-/4-Флуоро$лнил/*1хйдрожибутил/-1Н-имидазол по методя.одлоав в пример 7б/. *Н ЯМР /като база, CGCIg/i

1.9-2.0/ м,21/,2,58/< ,21/,2.76/€,^/3.52/^ ,2й/. 6.9-7.32 / Μ|δί/,7.63/ ^,11/,7,76/¾ »11/.

в/ 1-бенз«л-5-/4-/4-фДУОр<не-ЧИЛ/*1*хиАрцкои-1 /4-терц.бутилам номарбаввМяш/бутвд/-11>

имидазол

терц,бутиламиноАърбиниженйд/бутид/Чй-имидазол ое получава от 1-бензлл-5-/4-/4-ч.луож@ьл д/-1~омообутил/-1Н-ишдазол до метода ,01Ш0ая в Дример 7в/, *8 Я» /м*в бма. ЙЮ1₃ ♦ Ci^OH -ф/t

1.16-1.36/ м,1В/,1.«7/^.ВД/,1.6-1.в/ м,1Н/,2.16-2.26/ м. 28/,2.62/1 .W.4.74 I ».8О/ АВ ф ,2Ц/,6.80-7.31/ М.1ЗД/, 7.87/(.2^.

тилшийомарбонвлфенид/бутзд/*1Н-ймидазод

12.98 г 1ч?тяж6^^4Чдуор®»вн1и^»1-хвдро11· оа-1-/4нгерц,бутиламиномарб<жил4еви^бутяя-1Н*вмадазол вв разтваря в мтавод /400 мд/в вода /130 мл/.4ам разтворя ое дра· бавят 8.17 г амониев ^ормиат и 1.3 г 1(Ж -ви шцшдзй/вьглей в сместа ое кана на обратен хладнм в цродьлтяйз на три чаоа.

След това реакционната смес ое фялтрува през аадзорда првот в Филтратът ое изпарва до сухи. Остатъкът ое разтваря в етил ацетат .арщова ое ο 2М воден разтвор на натриев хичроксид в с вода,суши ое з се издарям до сухо.

>Н ЖР /като база, QOCI3/1

1,3-1,8 / М.1Н/.1.47/_ь ,98/.1.6-1,6/ ^4/,2.0-2.4/ м.2Д/. 2.4М.6/ М.2Ц/.6.73А .14/<6.91/ €,28/,6.94-7.07/ М.2Д/.7.

43/ 1 .24/.7,80/ % ,18/,7.61/4 ,28/ д/4-/1-/4-цианофенад/-4-/4ннуоро<енад/-1*бут®· имд/-1^-нм1дазоя

16.0 г 4-/W4*wopo^BBBV*l^opoxo»»W4» терц.бут»лвмавокарбонй<енал/бут11д/*16-иммдазов ое разтварят в в вух ацетовитрид/460 мд/*€рибавят ое 18.4 г фос^оре» панта» хлорвд и сместа ве кш яа обратен хладник в продължение яа пет чаоа.След това сместа ое издава във вода а ацетонитрилът ое язд&ррва.Водвият разтвор ое ажалазнра в се екстрахира в • · · · «tu аиим.Енманмаа*· даза ее иромям ее изпарява де оухо.

^ХЕ ОД/дме За;а,(ЮС1у|

2.28/ЗД/,2.63/<,,2«/, 6.04 » 6.46 / 4 Ш8/.6.36 3 6.08 /2 6 .«/.6.08-7.64/ s»,it/.

Следното аждшенис получава ао отдал метод от ^^'4-терц*:бутмж«11оОгбоалШ«йл/*3-хадрожо.й*3-/4-шт шшяужн и д/аройдд/*1й*»«даоол|.

WW4*uaa»^e»MJ^*W4^TwaaeHi|i/Mipo*^ е«-1*ад/-1Ь*»йядазол *8 Я2Р /дата &»a,C9Ciy:

3.38/ 3.48 /2 4,»з«яв2Я/, 3.78 а 3.84/2 й.вяедяо ЛУ.6.25 я 6.36 /28, змже 11/, 6.7-У _& ,17/,6,81 а 6.92/2 1,завжо 21/,7.09 а 7.11 /2 X ваедие 28/,7.:½ ц 7.36 /2 л,завда»Й/, 7.5. 4 7,65/2 Ьзаедке 25/, ?.66/ ,.W.

а/4-/1-/*-има!.и^вняд/-4-/4-рдгоу»,енжд/0/1ад/WW4^a»o^H3^/*W4-ixyopweHM^/3yTajHlIi ададвзол ое .оолучава от ^1^4^адаофеяддМ^4п^ожшд/ •1*бут®»«^-1^змиджшл ао метода _еошюам а йрмиер 7дЛ£обл» 8Ш· ¹Н ЯМР/шла ваза.соау»

1.4-1.65/ м,а/.1.87-1.У^ м,1!/.2.1-к,2 /^,1:/,4.54/¾ ,2Ц/, 3.85/ 4.,18/.8,72/:, .15/,6.22/1,2д/,7.0Й-7.07/ и,а/,7.34/ i, 28/,7.49/ S.M/.7.S5/ .1.,21/.

Следно*а ©шдаенее ое до ошш метод

ОТ WW4ny!.fiHO^H9^W4*«TQMCK<.eH^OpO£-4MH*l*H.a_rMa*

имидазод:

-ИМжтдаоод

*И ЯК»/ мто ЙС1 «и, Ώ^ΟΙΗΐρΐ • · • · · • · · • · · · · • · · • ·

2.43-2.49/ и,2И/,2.65-2.70/ М.21У,3.7^ i ,3^lkW ^.1^,6,87 / d ,28/,7.21/4,.28/.7.29/ % ,14/,7.48/ 4,28/,7466/4,28/,8.77 />Л«/

4-/1-/4-циаво^ени^М^4«^дуоро^енвл/бутяд/»1а· яшдозом e/WW4»payopo^ima/»I«/4»Tep^6^U3MBB(№ap0o<· олреквд/бутил-1^й:ц.дооо.а

1-о® нзйл- W4»/4«pByopo^oHii/»l»x^^M»*W<· терц«^йУ**⁴ламиводарбояо_гшшд/бут^д/*11/*ицил13ол /10 г/ се раз» _ч творя в оцетно кяселйна / юи разтвора се прибавят амониев фсрмвст / 6.3 г/ в 1ф»ея паладий/въглен /1г/ в смес» та о« киаа на обратен хладвм в продължение ва 3 чяса.След като замраа сместа ое филтрува през инфузаряа жрж кръст ъ фжтрапт ее аздарява да сухоаОстаттт се разтваря в еш адош. кромавс се с 2й*ев воден разтвор ва иатрмев хзж» ромсяд в с вода, суши се а се «шшрява да с/хо.Добип 9^.

^JH iW /kata бааа, UJClg/i

1.46/-, ,98/,1.4-1.63/ 14,28/,1.8-2.0/ ,,18/,2.1-2.25/ и,18/, 2.642.66/ M,W.3.9t/ 1,1!:/,£.7й/ч ,11/,6.9-6.9£/ 11,28/,7.027.07/ И.27.7.ИУ 1.28/,7,88/ s ,18/,7.61/ 4,28/ б/4^/1-/4-циен₁>,Ь1^,ид/-4-/4-^.'^ир(мнал/0у»м/1Недшл

4»/^4»Ф^орос;аннд/«1»/4«тер1и бут адаилтокарбо* нил..еив^0утяд/»1Ь»имйддзод/7 г/ се разтварят в сух аивтояитрзл /200 мд/гЦрибзвяг с* з.бг фосфорен аентахлорад » сместа се м» жва шл воде в ацетонвтряльт се взиаряваиВодввят разтвор се mempi в екстрахярв. е етвл ецетат«Етвж#тятнт <ем се °₽^д*№ е вода· оуаз ое и се оаарява до сухс»£обвв 85 пример 10

4»/1-/4*ш1анофени^«4-/4ЧМ9ШИИМшк^1«0утт^ -1Н жмйдйзод, нвомерв а и б • · · ·

-ΙΒ-имидвзол

M г маталевв стружка бе покриват с 50 мл оуж тетрахлдроФураж.Сдад това към ожста ва ваш ое прибавя разтвор жа 4о*7г/ » 200 мл сух тетрахидрофуран *с такава ожороос»чо да ое поддържа умере* »о вшмодейотяле>След мто прабаюето аавър»· янмцишата Сашо се кшш ва обратен хлажяк в продължение ва още един час а олед това се охлажда до ставна те^пе^тура.Тсгава шл цжшшта смес ва каски се прибавя разтвор ва. 1-йавзил*Ь-ишдаг золкарбшехлд / 20*9 г/ в 200 мл тетрихидредран.След като арвбшвето завърши,реапционЕ&та смес ое маз на обратен хлад«mt в ирадъджниз ма 2 чаба* охжада се л ое излаза в ажоту* дож жаожтен разтзор иа шжшпв хлорад.Тетрахмдрофураковата фаза ос отетравява и водната Саза се екстрахира брл пътя с етил атжьбрганжчвнте фази ое събират ,суиа? се й се изпари* ват до сде.Оататъхът се зуонгпдирз в даетзлов етер х ой фжл· трува*Добив В*Ж * ^:н ЯМР /то вам, cociy ι

1.6-1.7/ .,2/,1.76-1,8/ .,2/,2,6/1 ,2/,4.4/ t,1/,6.2 9« 6.26 /АВ ^2/,6.92-7.1/ М.7/, 7.30-7.35 / .,3/,7.4/5,1/ б/1-беизил-5*/4*/4*РДУорофенид/-1*ожообутчдА1Й мшдазол

См^с от 36, Ir l-6easa>*WW4-^<opcC^iV·!* х/^окозбутилАЗН-имилвяол и Ш т манганов дискова в 550 мл тетршоретилев ое кмо.жж пр®. разбъркване* яа обратен хладняк в продължение иа четири часа.реакционната ошс ое филтрува през вШзоряа пръст и фалтрапт о· изпарява до сухо.иродуктът лрл» стилизира яз ацетон под фо^тата ва хадохлорид.

¹П Я№ /то Ома, COClg/i

1.9-2./ .,2/,2.5/1,2/,2.7/1,2/. 5.5/5,2/,6.9-7.32 _ь ДИ/ .......

»/ 1-бевз»>*^^^луо|тежд/-Х*хяд^»жоШ* шаддзод

9Дг о-терц.бутнла«1йакарб<жи<енил бромид ое разтварят е 2 00 мя сух тетрвадрои.урвн я ое охлажда до темдернтурз *7б®С.Към подучения раетвор н® каша ое арлбазя разтвор «а я-бутм «тай / S»S г/ в хшож ι ожета ое разбърква в ародълзенаа на еда чаСшЬря тешер^тура -70¾ жш кема ое дра бавя разтвор на

Шкншдазод /10.4 r/в Ш мл тетрахадрофурсй в смета се оставя да ое затонж до еШ ШВРШ ^а продължава дрез цялата нощ.Кш овеете ое прибавя нася тев разтвор не авовлез хлорид а разтворът ос екстрахира с «тел ацетат. Шлаштатнмта фршщша се азбират и се лшязат до сухо.

*в w / шго &«», <юи_а *ад

1.1S-1.86 / / S ,,&.β -1,9/ .,1^,2.11-06 / и.

2H/.2.S2/ i,28/.4.74 I 4.80/ AB q,2H/,6.8;)-7.31/ И.13Ц/,7.07 / I,2Н/.

r/WW4^yoi^«HW*X-xw^c»-l*^H»piu. бутйжмин^.арбонмл4авил/бутял/-ХХ-Иййдаз0л XwM3WB*WWW^yopo^eiMj^-X-xBBpOBoa*l· /Мерц.бя»лмшомрбш1женяд/бут»л*1Ь*ямйДвзол хждрохлорад /Х2.9£г/ ое разттерл във воден етанол / 400 од/ и се арвбавлт 1,3т 10^-ен ааладяй-зъглен.Към разтвора,сри одейе.нв мамя ссврздв ое прибавя емоннев ^ормиат /8.17 г/«Смеота ое миди иа обратен хлод№ s продължение на 3 часа.Сжд това роамцвоввета ом»а ае <имрува црез инфузорна пръст в жтжретът се изпарява до сухо.остатъкът се разтвора в метален хлоряд,ар<лта се о 2 М-ек разтвор »в натриев хидрипсид и с вида.суо ое и ое изварява до еухо.Добзл 79 /.

*Н Яе/ъато база, OPCIq/i • ···· ·· · • · · · · • · ····· · • · · · · ······· · · · ·

1.3*1.^ м,11/,1.47/ s,91/, 1.6-1.8/ м,11/,2.0-2.3/ м,21/, 2.45-2.6/ Μ,21/,6.78/11/,6.9,1/€.28/,6.94-7.07/ м,28/,7.43 / i,21/,7. 55/ ,11/,7.61/ 4 .28/.

κ/^^4-Η03ΗΜΗΗ^/·4-/4-φ4>ορΗ««β<ί/-1*6/Τβнид/-1В-ишш»зол,изошри а а б

4-/4-/^луоро^ейижМ-хждрокс1-А-/4*терЦ· бутзламв»окарбаии^ен»д/бутид/*1Н-и^идезол /7,6 г/ ое разтваря в тионил хлорид/?© йл/ з ое юшй на обрат- н хладно в арода дълженае на два часа.1вонил хлоридът се мзиароа и остатъкът се разтваря в «тил ацетат.продава ое е 2& -ен разтвор к® натриев хадроксид и е вода«суши се и се изцерява до сухо.Остатъкът кристализира из етил ацетат аод формата но хидрохлорад /азомер а/.Латерната луга ое вромива с 2нв разтвор на натриев хидрожоид и с водя, суди ое и се концентрира.Кш разтвора се ирибавя диетилов етер и утаеният продукт да филтрува /взомер «/.Добив 53% за взомер а и 17% за изомер б.

¹Н W /ката Ш1 сол, CH^-OlM^/i даамер а|2.4/ у21/,2.77/i,28/.6.47/ t,18/,6.92-7.00/ и,21/, 7.05/9,18/,7.08-7.13/ м, 31/,7.21-7.24/ м,21/.7.76-7.78/ и, 21/,3.87/ 4.11/ изодар б 12.61/.21/,2.8^ t ^1/,6.61/ ( ,11/,6.96-7.01/ м,21/,

7.1&.7.ZI/ и,аУ.7.34/ Ι,ΙΪ/,7.4/ ί.ί₍> ,7.71/ I ,21/,9.93/1, lti/.

^1^4чи»яофенид/-з-/4-флуарФенил/-А~ароаеиш/-1Е-кдадазол а/ 1-бензил-Ь-/1*/4-терц.бутйламиникарб&квл· фенил/-3-/4-^.луоро<Инид/-1-хидрокоиаро11йд/1Н-и«ядазол ·· ···· . __ · . · · · — ··· · ··· ···· ·· ··

1-бе»»йл-8*/1*/4м?ерц,бутмам»ожарб<ж«жек1д/-

3-/4-флуоро(Ии>л/*1-хйДрожсйиропй|/-1Е*имздазол се получава от 1«бевзз*Ф/3*/4-Шожвв Bj/-l*oiumpoaiu/-lii-3MW зол /самтезвраз чрез алдолва мовавзаш от 1-бевввл*&>«цтлlii-йиидазол в 4-^луоробужзалдехад.пойждвваа от хидрогевиране/ по метода, омсан в Мршвр в/.

^Х11 Ж/жато ПС1 сол.С^ОМжЛ

1.46/ еЖ2.08-2.W MbW_t2. 56-2.60/ м.2К/.2.79-2.89/ м, li/,5.W4.11/Л.35/< ,11/,6. 91-6. W м,41/.7.07-7.12 / м, 2«/,7.2^7.28/ M,3l/,7.Wcl ,2/,7.74/4 .21/.7.87/4.W.8.8® / 4.1·^/· б/4*/1-/4-*врц.4у*злшайомарбо».йЛ|е«1д/-&«/4члуороф.енид/-1-хйдрожсзироцал/-Н>имядазол

4-/ 1-/4-терц. бутзлашйожарбомлфеяи Д/-3-/4· флуор<^евздА1-хидражсвпродил/-1Я зшдазол ое получава от 1* mH3»^Wl*/4-*epn.6^oa^^p^«e^«W*3-/4-<^opo<,ei»x/ -1*хздрокозврош5д/-1В*з»®дааол по метода.онвовн s прж«р 7г/. ^ХН М/ю*о база. COCl/i

1.46/ь .Ш/.2.26-2.42/ MBW.2.44-2.B/ М.11/.2.63-2.76/ м. 1Д/.6.39/ юрок S.ll/.B.W ^,11/,6.91 /¼ 21/,7.04-7.09/ м, 21/,7.61/¾ ,11/,7. 52/ 1,2/,7.6^4,21/.

Л/4-/1*/4*цдав«М» sM/-WMxyopoa»Bix/-l-<ipo пейад/*1й 1шднзол,жз<жерл а м б 4-Д^4*адцяофенйд/-5^4-флуорофвйил/-1-аро пвйвл/-1й-ишдазол ае получава от 4-/1-/4-те1д.бутма»аожарб(жмлфенял/*1-хв.дрожоанрапил/*1В*вшдазол по метода.описак в при^р 8 д/.Добив ие.бйффодумпт съдържа ззомерзте а и б в съотйоденйе Ш.изошрът а се утаява като хидрохлорад йз етил ацетат.Филтрат** се промива с 2М*ея разтвор ва ватрмв хждрок· сзд.2зомарът б ©е утаява из кониентрийв «тил адтатеи разтвор йод ςορι^τα на база· *Я Я^Р/ииомзр а Дато НС1 сол,Сг^01М₄/|

3<w4Ж М&Ч.1Я/.7.02/ t.2i/.7.ii/d.lP/.7.ie/JcUW.

7. W cUW.7.W I ЛО.91/d ,Ιί/ ¹Н ЯМР.з»ом®р 9 /като id co«_#Qi₃WH^/t 3.64/4.2H/.6.7^bW,7.0|/t..W. 7.23/cUtW· W4.W

7.W4_fW_t7.W4tWt 9.Wdfir· и&ажр 12

4-/3-/4-цмшгафейид/· lV4*W9po^BilV«I*iBpo* аажид/ Имаадазол а/ 1*б@нзил*^^4*г®рф«бутиламииом1рбожил* Ф®1Шд/*1^4^<ороФенвдД1*мдромежи|зовид/* IH -имадазол

1-б®»зо*6-/3*/4*т®рц.бутилашлокарб©й8М®нил/ *1^4^_г<орф®над/*1*Х8драк©мроаидД1Е*«.«дазол ©е иодуяава от 1-б®язил*^3-/4^тврц.бутиммййохарб€тил|внидД1*ок©<жроаил/И1-й^дазод/©мятезлрая аооредством аедолна шмпацм иа 1·

С 0ензйЛ-&*ацетил-12-и^дазол Д 4*еток©йкарбонилбензаоехид_в аоследвана от хйдрогемранв.вреврш®® в съответния киселинен хлорид и оставяне «а продукта да ззаимода»штва с терц.бутиламзн/ и 4**бромофдуороб®нз®и мо метода,описан в пример 7 в/· *Н W /като иаза,Ж1₃ * CHgOlM/l

1.46/¾ .Ш1/.2.2б/4Ь1Ц/.2.4^/4 квинтет,Ki/» 2.04/41.10/. 4.77 и 4.W 2 4 .ДВ ... A _si.21Дб.04-6.о7/ М.2В/.6.97/ t.2Ц/. 7.11/а^Ц/.7.15/<.. .Wt?.^-7.2V м,4>Д 7.02/d u2^»7.&i / 4 йй/

6/4-/W4*repiu бутйлашшоаарбови<«йад/-1-₁/ 4-ф<ороф©нид/*1*хидрокси^ро.Ш|д/*11й»мидазол 4*/3-/4»терц. бутзлам»иок©рб©иилфвии0*1·

С··· · ······· ·· ·· /4Ч=луороценйд/-1-хйдроксиирош1д/*1Ь-имйдазол ее дадучава от 1-бензихн5^^4-терц»бутил№ашокарб^ил|Иви^-1-/4»ФЖарофе· налА1-хздринсаираимл/-11. ймидазол пи «тода.опяада в пример Ил 8 г/.

Яй₽ /като база.Ши!^ ♦ СН^Ж-4 ^/ι

1.4^6 .ЗД/.2<30-2.62/ м.а^,2.7и-2.84/ М.1К/.6.28/ варак ь, 18/Л91/ варак e.W,7.W t .2¾ Лла/4й«/Л46/ д _;|,W,

7.7 Одиран у .1г/ щ/4-/3-/4-Ш1ако(ИяйД/*1-/4-Ф^орфейад/*1-й^®нял/Ч^и^дазол.азомерй а и б ^^4-цвдаоаанид/-1-/4-флуорофея®^-1-аро©е нид/-1К-шодазол се получава от 4-/3*/4-тери*4утлзвш»ожарбониЖ®нидА1^4*Ф<ор^оидМ-хндромсиирацил^1И -шшвзол по метода, описан в пример 8 д/.

¹Н W/aato НС1 ом. CligOii-dpi

3.86 ι 3.7«/ £.ЦМШО 21/.6.548 6.55/24. МММ 1Ц/.7.12 I

7.25/ 2* .заедно 2Д/,7.30-7.44/ м.Ш/Л.67 а 7.оц/ 2 Д.заедно

2У/.7.П и 7.70/ 2у. заедно li/,b.Sl а 9.0ц/ 2¾. заедно W* ирйзлер 13

4^1.4-бш/4чо^офанвд/бутв^«1м-вкндазаж а/ 1-бейзшн^1-ждр<жсз-4-/4-чж©азол*ен>д/ бутад/-1Н-тадазол

0.73 г шоезмеви стружка се покриват с 30 мл сух тетретздрафуран.Сма това към сяеста на капки се прибавя разтвор ва Х-бро^ло-^/Ф-омаазожеийл/иринан /»,1г/ в 70 мл сух тетрахлдро«_;урш.с такава скорост.че да тече умерена реакцшиСлед като завърза прибавянето реакционната сжо се мкж на обратен хдаданм в продалввние на час и дааовина.з ее охлажда до тешена тура около 4Л.ймд това към реакционната смес ое прибавя на капки разтвор на 1-бензил-Ь—имидазолкдрб • · · · · алдехид / к,3 г/ в Ш мл. тетрахидри’/ран.След като прибавянето приключи,реакционната смес се кш на обратен хладамк в дро дьлжевие на 2 часа, охлажда се и се олива в наситен ваден разтвор ва амониев хлорад.Фазите се иззделят.тетрахадроф урановия? разтвор се сувш м се изпарява до сухо.остатькът се претр^ва с нетролеев етер и s ацет<№«Утаеншгт дродукт ое рилтрува. Добив 76 %» *Н SF / ж?о Oasa_eCOCiyt

1.37/ _ъ.6Ц/.1.5Ме2/ _M,<i/_t2.Wt .21/.4.1/ ъ^Н/.4.<7/ ί. W.S.22/^,28/.8.94/ 5 .18/.7.03-7.1/ М.21/.7.1Е/ 1,28/.7.26 -7.4/ М.ЗД/.7.47/ ,.18/.7.84/ (,21/.

б/1-бвнз^л-6-/4-/4-аксазод₄еияд/-1-окообутид/*1Н имядазол

Смес от 11.37 r l-0ma>2Wl*xwQBc»-W< * оксазолченил/бутал/-1й-лмидазол в 11 г шшгшюв диоксид в 180 мл тетрахидро,_;уран се мш ка обратен хладак.дри разбъркване, в продължение на четири часа.₽еамцясжната смес се Филтрува срез кварцов фвлтър и филтратът се изпарява .до сухо.кродуктът се ирекристзлизйра мз етил ацетат под лрмато ва хидрохлорид. Добив 81Р .

*Н ямр/аато aasa.UJCip:

1.38/ ,61/.1.35/ кваетет.41/.2. 64/1 .21/.2.76/1 ,21/.4.69/ =· . 2Н/.6.К/ s ,21/,7.14-7.18/ .,31/,7.2^-7,35/ .,41/, 7.63/¾ ,11/, 7.74/ ,1:/,7.84/( .2Ц/.

в/1-бвнзил-8-/1»4-0ис/4-оксааодоенид/-1-хидрик сибутид/-1^*имвдозал

О.ВЗг магнезиеви стружки се домрмват с 30 мл тетрохидрОфуран.След това към №ta иа наши се дрибавя разтвор иа 1-брош-ч^4*што<евяд/ир(МШ /9.881/ в 70 мл сух • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · тетрахидредран е такава скорост.че *В ’да поддържа умерена реамция.След като прибавянето завърши, реакционната смес да жш на обратен хладих в продължение на час е пиловина в да «ад до температура около 4Л.След това към реакционната смес на каши се прибавя разтвор не 1-бе«зил-Ь^4-/4-окдазсл %енил/-1-<ж:обутид/-111-ймидвзол /7,8г/ в to мл тетрахядрочу* ран.След като прибавянето завържи.реакционната смес да кш яа обратен хладих в аридъжение на 2 часа.охлажда да в да С излива в наситен воден разтвор ва амониев хлврнд.оазите да разделят.тетрахидрарурановият разтвор да суда и да изпарява до сухо.Остатът да аретрива с етил ацетат и ое филтрува· *й ЯМР /като база, OJClg/:

1.28-1.4/ МН/.ЬЗб/ ^.6^.1.3^,18/.1.75-1.^ мДЬ/,2.19 /изместен I ЛШ.57/1 ,W»4.07/ 4,28/.4.10/ s .28/,4.7/41^ , 28/,6.3-6.88/ М.2Е/.7.07/ у ,W/,7.W / Ьа/,7Л?-7.2/ м.48/. 7.31/ 4,2^.7.78/4 .2^,7.82/ г/ 4-/1,4-бис/4-оксазоленил/-1-хидроксибутил/ -1В-вмадазал

1-данзил-&-/1»4*бвс/4-дадазшенил/»1*хидрда шк1утвд/»1В»ималдаов /5,7г/ се разтваря във воден етанол /1оа ао/ и да прибавят О.бг 1(В-ен пеладаШ/въгдавЛри канене,към разтвора на малки порции да прибавя амониев ^ораа? /3,1 г/.

Шеста се жиаи на обратен хладник в продължение на 6 чась.След Това реакционната омда се .илтр/ва през кварцов филтър е дилтра тът ©е изпарява до сухо.0отатъкът се разтваря в етил ацетат. промива да с 2М-ен разтвор на натриев хадроксад и с вада,суши се и се подшшжве с газообразен хлороводород.2Тил ацетатният разтвор се концентрира и утаеният иродужт се ч,илтрува>доозв 92%.

*И ЯйР/ като ВС1 оод.СОО H4/S • · · *

1.301.0 И.Ю.1.6О 5.6Ο.1.&Ο _%,бО.1.?-1.О И.Ю.2.3&2.0 «.20,2.7-2.0 и,20.7.47/Д,20.7.60 d,10.7.30'1.20

3.01/J.2O.8.1OJ.2O.a.6O.·, ,Ю д/4-/1 ,4-бис/4-карбахолдайд/*1*бутеявд/»1В» ишдазол

4-/1, 4-бас/4-оксаз0Л_/еЕкд/-1-хидроксибутид/ -ИМмидазол / 6,7г/ се кш яа обратен хладник с 6 AJ -ея водел разтвор на солна киселина /80 мд/ 8 продължение ва 4 часа.Охладената реакционна смес се ^илтрува л утайката са про «ва о вода.Лобзв 96>.Съотноаение на изомерите/а:б/ 86:1£.

Ж/ като НС1 сол· даатйжумокаид-^/?

2.36 я 2.8^ ^,21/,2,80 12.W ,21/,6.89 и 6.69 / t.Il/,7.06 /•Ф ,11//7.2/А »2Ц/,7.84/ 4,21/, 7.96/ ( ,28/.9.17/ %.11/ е/^1«4-био-4^аноченнд/*1-бутеллд/-1^»

а.мидя$фц

4-/1,^-бис/нарб<жси^ени^*1-бутенкд/-11Мми жаол хидрохлорзд/О.Ьг/ и карбояилдииш1дазод/о,81г/ се разбър жват в сух димеТ1л.ормамяд/2ш/ при ставна тешера-тура в продажение на 2 часа.Газообразей амоняк се премарвя през реажцн овната смес и разбъркването продължава час и половина.ърез дра бавяне ва дзетилоя етер /60 мл / към реакционната смес,продуктът се утаява като адсж.Разтворителите се отливат и истатмът ое аретрива с етилов етер/20 мд/.отдемнтара се и се изпаряват следите от етвра.Остатьмьт се разтваря в сух ацвтонвтрвд/аЗш/, прибавя се фссиорен дектахлорзд/и.43г/ и сместа се кипи на сб ратен хлажиж в продължение на един час.Сместа се изпарява до сухо .прибавя се вода,разтворът се алкализнра и се екстрахира с етил ацетат.Етилацетатната _;аза се промива с вода.суши се а се изпарява до сухо.Остатъкът се пречиства хр<шатографски>добив б^иотноаен е на изомерите/а:б/ 88:12.

шентш ишм ........

Claims (7)

1.Съеданенйе,което е заместен жмвдазол & формула негов изомер он негова нетоксична фарманввтичво приемлива присъединителна сол с оселвна.където Е| означава циано^ означава водород, ^то,1<што}цш8»кйтро,амдао^ошно,три_члуо|же· тил,тлуораиетядр_длуорометлл жла халоген;!* означава водород или група /®ж-\ където 1₃ означал-V/ *^з ва всдород.метил или xaaoreii|B₄ означава водород и £5 означава водород или В₄ и заедно образуват връзка в а означава 1 или 2*

2. Съедамие, съгласно иретемция 1, където 1₄ в

В§ поотделно означават водород·

3»Смдияение,съгласно аретешда 2, където Ж| и ig са в вара-ооловенже на съответната фенална грува·

4»Съсдинеше·съгласно претенция Хнадвто В₄ в % заедни образуват връзва· ис*единежие>съглаоно претенция 4, където В^в

Bg еа в на съответната Шилна група·.

беСъединекие, съгласни шпв в д а е от иретенциа от 1 да Мадвго означава водород·

7.Съе .мнение,съгласни която и да е от претенции от 4 до б, под иормьта на стервовзо^ер илв нетоксична _Аараа2 • · · · ; · · · · · ··· ζ швтгао приемлива присъединителна овя о лжсгшв» *** ***

8аСъед.1яеаяе,съгжсяо претешда 1.което представлява ^--/4-циако₄енид/-3-<*енилсрапил/-11Мшдазол, 4-/3,3-биа/4-циайи._хеяад/проиж^-1^имида8ОЛ,4-/3*/4-циайС4анид

4-/3-/4НШ«Оф«ВЖ^* 3-/4-<₁луоро_ченид/-’2-ароаеаид/-1г>и«идазол длв негов стереоажшер· Х-<^нзз^^о.ч*бис/4-цйан^енид/-^-ириивнил/-1п'-Жйзда зол ш негов стереовзо^ер. ^4»4-бис/4-циано.₁е11Ид/бутил/-11*С амндззол, 1-бензил-5-/Ч.4*бис /4^жйОф.енвд/бут1д/-1Ь-лмидаз^| ^З.З^ис/4-Цйан^еи8л/-<-цроценил/-1*1-ийидааол яж негов атервоиз«1.дар,^^4-цйано*енйд/-3-/4-тр|фдгоромет>жейил/йровадМН-вшдвзол· WW4M4№^«mu^«W4HieiaKttkm^spoi^ /-1В-яшдазол· или негова прс^у дините лна сол с нетоксична, чармацевтичио приемлива киселина·

©.Фармацевтичен състав.садаяой съединение .съгласно шшо а да е от претеншо от 1 до 8· и фармацевтично приеман» носител.

1б.Съвдин?еиве.сьглаано шп и да е от кретеншш от 1 до 8· характеризиращо се с това.че се шшлзва ара метод за медицинско третиране.

И.цриложенае на с’ьбдаг<.ние.съглазяо която а да е от претенции от 1 до 9. за производство ва прекарат за инхибиране на ароматава·

12.£ъед1веже .което е заместен имждазол със следшш формула!

99 9999

9 99 9 /w негов стереоязомер яли присъединителна сол о нетоксйчна.

ι**.

*·* уаомацевтично приемлива киселина .мде то Bj вля означава! циано група * я&у&ш заместител означава водород*метил^штсж оя> нятро.амзно. циано. тр®рлуорометил,ди4луорометил.шяофдуо рометвл яла халогшс>* означава водород яли групата о <ор> ^ауж* -Оф-\ ®3 където Bg означава водород* метил.или халоген>1^ означава водород и Bg означава водород ш В^ и Bg заедно образуват х връзва и у означава цяло число от 0 до 2* ς,. 13.Съединенве.съгласно претевдяя 12.където у означава 1 мя 2*

ХА.Съеж ение .съгласно претенция 13,кьдето В* й Ж₅ поотделим означават водород»

15*Съединение .съгласно претенция 14,мдето Β_χ в Bg поотделно оа в mpa-ножжние на съответната фенилна група*

Х6*Смджет.съгласно претенция 13.мдето В^ и Bg заедно образуват връзха*

17.Съеди!-л; ние .съгласно претенция 16.където В* a fig иоотделно оа в кара -положение на съответната феншша група·

Хб.Съедпренае,съгласно дретенцая 17, където fij означа цашю група»

19. Съединение,съгласно претенцал Χβ,καοτο е жд Форж5та на отереолзомер ала ва присъединителна сол с нетоколч на,лршщевтично -приемлива.киселина.

20. Съедикгние.съгласно която а да е от прегенцав от 12 до 19. » ето В· означава водород.

2 Х.Сьединевае.съгласно аретенцая 12. което представлява 4-/1-/4-цажо1еяад/-4-1:егид/бутзд/-1В-й1ИЖЗОЛ. W1-A /4^eHO^eBaa/-W4*WoW®M3/8yTiK/-XlMw®3oa_t 4-/I-/4цгаШ«й»дМ*/М^ЛУор<жекйЛ/*1*бЯ«'Н2Л/-1Н*яш1дж©л»4/1-/4· аджо<е«д/-4-А-гдуорофенид/-1~ бутони л/-1Л-шадазол,ааомер а.4/1-/4нхиаи<енил/М^4^^рофевадА1-с^еннд/*1&“Ншда<м^ згомер б.4-/1-/4-циана;енйл/-3-/4-^;,луоро;.енид/-1-Дропеняд/ХН-амидаол. 4-Д^4чшанофенвд/-3^4^<оршенад/-1^*рай®кллИМшедмоЛеЖомер е. 4^1^4^жофена^-О-/4-^ор<мн8^· 1-прооевад/-1й-и14ядазол изошр б_#4-/3-/4-цвоофенжд/-1-/4-ф^ороФ®н1Л/*1-сраавн2д/*1п-аш1Жзол ала негов стедоишомер ш драоъедантлна сол о нстоксмчка.фараацевТ1чна-дрпеш»шва кисела лгна.

22. Фармацевтиден състав,характеризиращ се с товз.че во дна съедягенсс,аъглатюекалто и ж е от претенции от 12 до 21 а фартдатачно-приеммв носител·

23. Съединеше,съглйсяо конто и да е от иреташаш от 12 до ^.характеризиращо се с това,че ое използва дра иетод за шдашшсжо третиране.

24»ирилодание на Съединение .^гласно която а да е от претенции от 12 до 22_f3a проазводотвсто на &реаа^₉ за инхибиране на арсшатаза.