HRP920170A2 - New selective aromatase inhibiting 4(5) imidazoles - Google Patents
New selective aromatase inhibiting 4(5) imidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920170A2 HRP920170A2 HR920170A HRP920170A HRP920170A2 HR P920170 A2 HRP920170 A2 HR P920170A2 HR 920170 A HR920170 A HR 920170A HR P920170 A HRP920170 A HR P920170A HR P920170 A2 HRP920170 A2 HR P920170A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- imidazole
- compound according
- cyanophenyl
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- Prior art date
Links
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title claims description 11
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 156
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 28
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- MRBWTJWBRJOYOB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 MRBWTJWBRJOYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JHAPQEPKKUPGAA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CCCC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 JHAPQEPKKUPGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KOTPKKGZQNWBBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 KOTPKKGZQNWBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- VZCAGYHHFBPDOY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylpropyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CNC=N1 VZCAGYHHFBPDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DTDSUERYHSVJKB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 DTDSUERYHSVJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZIRXFAIJRWJWSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-2-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)=CCC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIRXFAIJRWJWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- LYVUWAIDQCZNCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1h-imidazol-5-yl)-4-phenylbutyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)CCCC1=CC=CC=C1 LYVUWAIDQCZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORSRGXAFGYIAPU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCCC1=CNC=N1 ORSRGXAFGYIAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSEMPMZBYRFSJA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 KSEMPMZBYRFSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- SVTAFOMBFGRXGF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CNC=N1 SVTAFOMBFGRXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMXMKKNXGMAESN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)propyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 QMXMKKNXGMAESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSCKCBLDSVUTNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-cyanophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)but-3-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1CCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 MSCKCBLDSVUTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- MNQBLSZOYGNSPV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CNC=N1 MNQBLSZOYGNSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJGZRAWVMPHHAN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 WJGZRAWVMPHHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 78
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 5
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- RRBQRILCDBHUHU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCC1=CC=C(F)C=C1 RRBQRILCDBHUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBGSFCBQZBIKCL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 SBGSFCBQZBIKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZBIOYUSHZRXMD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCC1=CNC=N1 SZBIOYUSHZRXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZLIAGYVFHDVPCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCC1=CC=CC=C1 ZLIAGYVFHDVPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPBMWTZOORQTCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 QPBMWTZOORQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLQNOZHGIDFFAS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 BLQNOZHGIDFFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- PLWLLYFZXKQRDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxypropyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=C(F)C=C1 PLWLLYFZXKQRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSILKXQWUWDIKI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CN=CN1 DSILKXQWUWDIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SYTPXAXERSBEQM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1CCC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 SYTPXAXERSBEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFLBUUWWEGBOKW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N=CNC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 YFLBUUWWEGBOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXRVTZVVSGPFEC-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O HXRVTZVVSGPFEC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- AOGCMZFSDDPNHF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 AOGCMZFSDDPNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRDSFKKHKXNPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-carboxyphenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)but-3-enyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC=C(C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CTRDSFKKHKXNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPYJDFCCSYVNW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KFPYJDFCCSYVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNROJSQZXHMZHN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 YNROJSQZXHMZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABFRAINHLPLRL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-n-tert-butylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 FABFRAINHLPLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNJFKNCGZLKGR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-phenylbut-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)=CCCC1=CC=CC=C1 PPNJFKNCGZLKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFFXICNBRNWAN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-phenylbut-1-enyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)=CCCC1=CC=CC=C1 WLFFXICNBRNWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTEZJICOBLTVPK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-cyanophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)prop-1-enyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CNC=N1 UTEZJICOBLTVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJQHOEPUHRWSDM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 PJQHOEPUHRWSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFABIPOLAZUIHC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BFABIPOLAZUIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQAOZWKTOGXRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CNC=N1 KAQAOZWKTOGXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOUQRGQZYIVCN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 HNOUQRGQZYIVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQFCTQCDSDQGB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ATQFCTQCDSDQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMLJJWMPOAGXOG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-hydroxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 SMLJJWMPOAGXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIYFHSFQEPHGNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-hydroxy-1-phenylpropyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 JIYFHSFQEPHGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHWQLANBSERKE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-phenylprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YNHWQLANBSERKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWNZTMXFIWWFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-phenylprop-1-enyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ARWNZTMXFIWWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITERAUXAKDXMAX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1CCC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ITERAUXAKDXMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCYSBIWTXIZFD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-cyanophenyl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)=CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 LPCYSBIWTXIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNNIEFARSBBBR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-[4-(tert-butylcarbamoyl)phenyl]-1-hydroxybutyl]-n-tert-butylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 AZNNIEFARSBBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLBUSXGDLPYJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)but-3-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCC=C(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 UMLBUSXGDLPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUSULHZSGPXNX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-cyanophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CNC=N1 ALUSULHZSGPXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QIUNMSWQLOLJBK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)CCC1=CN=CN1 Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)CCC1=CN=CN1 QIUNMSWQLOLJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- JSWPRMWAPSFWKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-benzylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound C1=NC(CCC(=O)OCC)=CN1CC1=CC=CC=C1 JSWPRMWAPSFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BHYVHYPBRYOMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LKFQZJFOELEYDS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)CCC1=CNC=N1 LKFQZJFOELEYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJZZGZRPJZAFNQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)CCC1=CNC=N1 XJZZGZRPJZAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJAEPCUJHMKFS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylpropyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CNC=N1 HPJAEPCUJHMKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCZGNDLWQBPHS-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylprop-1-enyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=CCC1=CNC=N1 ORCZGNDLWQBPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJRCTXRFYSHPA-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-(1h-imidazol-5-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1N=CNC=1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JZJRCTXRFYSHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSXTIFSTNTZRV-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)CCCC1=CC=C(F)C=C1 LRSXTIFSTNTZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituirane derivate imidazola, njihove stereoizomere i njihove netoksične, farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina, i njihovu izradu, na farmaceutske sastave koji sadrže iste i na njihovu upotrebu.
Derivati imidazola ovog pronalaska imaju opće formule (Ia) i (Ib):
[image]
u kojoj je R1 CN, R2 je H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F ili halogen; R' je H ili CH2 [image] R3 gdje je R3H, CH3 ili halogen;
R4 je H i R5 je H ili R4 i R5 zajedno formiraju vezu i n je 1 do 2 i
[image]
u kojoj su R1 i R2 CN ili je R1 ili R2 CN a drugi je H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CF3, CHF2, CH2F ili halogen;
R' je H ili -CH2[image] R3 gdje je R3 H, CH3 ili halogen; R4 je H i R5 je H ili R4 i R5 zajedno formiraju vezu a y je 0 do 2.
Spojevi formula (Ia) i (Ib) su najpogodnije para-supstituira-ne i R' je najpogodnije H. Za spojeve formule (Ia) vrijednosti za R2 koje se pretpostavljaju su H, CN, CF3, OCH3 ili halogen; naročito CN ili F. Za spojeve formule (Ib) R1 je najpogodnije CN i R2 je H ili halogen; naročito F. y je najpogodnije 1 ili 2.
Stereoizomeri i netoksične farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ovih spojeva su isto tako unutar opsega pronalaska.
Spojevi formula (Ia) i (Ib) i njihovi stereoizomeri formiraju adicione soli kiselina i sa organskim i neorganskin kiselinama. One mogu da formiraju na taj način mnoge farmaceutski upotrebljive adicione soli kiselina, kao na primjer, kloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formate, tartarate maleate, citrate, benzoate, salicilate, askorbate i slično.
Pronalazak obuhvaća unutar svoga opsega farmaceutske sastave koji sadrže bar neko od spojeva formule (Ia) i (Ib), njihove stereoizomere ili netoksičnu, farmaceutski prihvatljivu sol istoga, i za to kompatibilan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Spojevi formula (Ia) i (Ib) su novi. Opće formule (Ia) i (Ib) su bile objavljene u EP prijavi br. 90303362.9. Spojevi formule (Ia) u kojoj je n 1 a supstituente se razlikuju od CN djelomično su objavljene u EP prijavi br. 88309413.8.
Spojevi ovog pronalaska posjeduju svojstva koja selektivno koče aromatazu, uspoređena s njihovim svojstvima koja koče dezmolazu, i važna su u liječenju bolesti koje su zavisne od estrogena, na primjer rak dojki ili benigna hiperplazija prostate (BPH). Osim toga spojevi ovog pronalaska su neočekivano jači inhibitori aromataze od odgovarajućih spojeva koji nemaju CN supstituent (e) u fenil prstenu(ovima). Zanimljivo je da je selektivnost nezasićenih spojeva formula (Ia) i (Ib) izgleda da se regulira geometrijskom izometrijom tako da je odnos selektivnosti izvjesnih konfiguracija više od jedne tisuće.
Spojevi formule (Ia.) mogu da se izrade reagiranjem ketona formule (IIa)
[image]
u kojoj je R' zaštitna benzilna grupa, n je 1 do 2 i R'2 je H, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F ili halogen, s podesnim reagensom formule (IIIa)
[image]
u kojoj je Hal halogen, naročito brom, i Z je zaštitna grupa, takva kao što je tributilaminokarbonil grupa,-CONHC(CH3)3, ili oksazolin grupa, u pogodnom rastvaraču, na primjer tetra-hidrofuranu, u prisustvu alkil litijuma, na primjer n-butil litijuma, ili magnezijuma da se dobiju spojevi formule (IVa)
[image]
u kojoj su Z, R'2, R' i n kako su definirani za formule (IIa) i (IIIa). Spojevi formule (IVa) se dalje dehidriraju refluksiranjem na primjer sa SOCl2, POCl3 ili PCl5 po izboru u podesnom rastvaraču takvom kao što je acetonitril. Zaštitna grupa Z reagira u isto vrijeme da se formiraju spojevi formule (Va)
[image]
u kojoj su R', n i R'2 su kako su definirani za formulu (IIa) Nezasićeni spojevi (Va) se izoliraju i potom hidrogeniraju. Alternativno oni mogu direktno da se hidrogeniraju u kiseloj sredini bez prethodnog izoliranja. Hidrogeniranje se uobičajeno izvodi na sobnoj temperaturi uz dobro miješanje u alkoholu na primjer etanolu u prisustvu katalizatora u atmosferi vodika. Podesni katalizatori su na primjer oksid platine, paladijum na ugljenu ili Raney-nikl.
Reakcijska shema za ovaj stupanj može se prikazati kao što slijedi:
[image]
u kojoj su R'2, R' i n kako su definirani za formulu (Va). Supstituirana ili nesupstituirana benzilna grupa R' može se također odstraniti hidrogeniranjem. U ovom slučaju hidrogeniranje se izvodi u kiseloj sredini takvoj kao što je smjesa solne kiseline-etanol. Reakcijska shema ovog hidrogeniranja koja vodi do spojeva formule (Ia) u kojoj su R', R4 i R5 svaki vodik može se prikazati kako slijedi:
[image]
u kojoj su R'2 i n kako su definirani za formulu (Va).
Keton formule (IIa) (n=1) može na primjer da se izradi iz 4-(5)-imidazol aldehida i podobnog acetofenona aldolnom kondenzacijom i hidrogeniranjem.
Spojevi (VIIa) mogu isto tako da se izrade iz spojeva (Va) hidrogeniranjem i dvostruke veze i zaštitne benzil grupe istovremeno. Drugi postupak da se odstrani benzilna R' grupa je da spojevi formule (IVa) reagiraju vodik transfer reakcijom u kojoj polazno spojevi (IVa) refluksiraju s amonijum formatom i 10% Pd/C u podesnom alkoholu, takvom kao što je metanol ili etanol, ili njegova vodena otopina. Reakcijska shema može se ilustrirati kao što slijedi:
[image]
u kojoj su Z, R'2 i n kako su definirani za formule (IIa) i (IIIa).
Spojevi formule (VIIIa) mogu. još da se dehidriraju i hidrogeniraju kako je opisano ranije da se formiraju spojevi formule (VIIa).
Drugi postupak za dobivanje spojeva formule (Ia) je refluksiranje spojeva formule (IVa) ili (VIIIa) u podobnom rastvaraču, takvom kao diklormetan, u prisustvu SOCl2 da bi se dobili spojevi formule (IXa)
[image]
u kojoj su R' i H ili zaštitna grupa i Z, R'2 i n kako su definirani za formulu (IVa). Spojevi formule (IXa) mogu osim toga da reagiraju vodik transfer reakcijom ili da se hidrogeniraju da se dobiju spojevi formule (Xa)
[image]
u kojoj su Z, R'2 i n kako su definirani za formulu (IVa). Spojevi formule (Xa) mogu dalje da reagiraju sa SOCl2 da bi se dobili spojevi formule (VIIa).
Spojevi formule (Xa) mogu se dobiti vodik transfer reakcijom iz spojeva formule (IVa) u kojoj polazno spojevi (IVa) refluksiraju se amonijum formatom i 10% Pd/C u kiseloj sredini, takvoj kao što je octena kiselina.
Spojevi formule (Ia) u kojoj je R2 R1 mogu da se izrade reagiranjem estera formule (XIa)
[image]
u kojoj je R' zaštitna benzilna grupa, n je 1 sol 2 i 2 je niža alkil grupa, naročito C1-C3-alkil, s reagensom (IIIa) u podesnom rastvaraču, na primjer tetrahidrofuranu, u prisustvu alkil litijuma, na primjer, n-butil litijuma, ili magnezija da se dobiju spojevi formule (XIIa)
[image]
u kojoj su R', n i Z kako su definirani za formule (XIa) i (IIIa). Spojevi formule (XIIa) mogu još da reagiraju na prethodno opisane načine da se dobiju spojevi formule (XIIIa).
[image]
u kojoj je n 1 do 2.
Polazni spoj formule (XIa) može na primjer da se dobije esterifikacijom odgovarajuće kiseline na uobičajeni način.
Spojevi formule (XIIa) mogu se dobiti i Grignard-ovom reakcijom koja se sastoji u refluksiranju u podesnom rastvaraču estera formule (XIa) sa Grignard-ovim reagensom
[image]
u kojoj je Hal halogen, naročito brom, i Z je oksazolinska grupa.. Grignard-ov reagens se dobiva reagiranjem odgovarajućeg halogenidnog derivata s magnezijem. Podesni rastvarač za reakciju obuhvaća različite etere, prvenstveno tetrahidrofuran.
Spojevi formule (Ia) u kojima je(su) supstituent (i) CN mogu se dobiti dijazotizacijom iz odgovarajućih spojeva gdje je(su) supstituent (i) NH2.
Spojevi formule (Ia) u kojoj je(su) supstituenti NH2 mogu se dobiti hidrogeniranjem odgovarajućih spojeva gdje je(su) supstituent (i) NO2. Spojevi formule (Ia) u kojoj je(su) supstituent (i) NO2 mogu da se dobiju nitracijom.
Spojevi formule (Ib) mogu se dobiti uzastopnom sekvencom reakcija koja se sastoji najprije iz reakcije 4(5)-imidazol aldehida (IIb)
[image]
u kojoj je R' zaštitna benzilna grupa, s arilakilhalogenidom (IIIb)
[image]
gdje je Hal halogen, y je 0 do 2 i W je R'2 ili Z. R'2 je H, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F ili halogen i Z je zaštitna grupa, takva kao što je tert.butilaminokarbonilna grupa, -CONHC(CH3)3, ili oksazolinska grupa u prisustvu magnezija ili alkil litija, takvog kao što je n-butil litij. Ova reakcija vodi do slijedećih spojeva (IVb)
[image]
U reakciji arilalkilhalogenidnog derivata može biti, na primjer, arilalkilbromidni derivat. Podesni rastvarači za reakciju obuhvaćaju različite etere, prvenstveno tetrahidrofuran.
Spojevi formule (IVb) mogu osim toga na primjer da se oksidiraju pomoću mangan dioksida da se dobiju spojevi formule (Vb) koja treba da reagira s podesnim derivatom halogenida (VIb) u pogodnom rastvaraču, takvom kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu alkil litija, na primjer, n-butil litija, ili magnezija da se dobiju spojevi formule (VIIb) u kojoj su R', y, W i Z kako su definirani za formule (IIb), (IIIb) i (IVb). Reakcijska shema za ove stupnjeve može se prikazati kao što slijedi:
[image]
[image]
[image]
Spojevi formule (VIIb) mogu dalje da refluksiraju sa na primjer, SOCl2, POCl3, ili PCl5, po izboru u podesnom rastvaraču, takvom kao što je acetonitril, da se dobiju spojevi formule (VIIIb)
[image]
u kojoj su R' i y kako su definirani prethodno i W je CN ili R'2.
Spojevi fomule (Vb) gdje je W R'2 mogu isto tako da se izrade aldolnom kondenzacijom 4-(5)-acetilimidazola s podesnim aldehidom zatim hidrogeniranjem kondenzacionog proizvoda.
Nezasićeni spojevi (VIIIb) se izoliraju i zatim hidrogeniraju. Alternativno oni mogu direktno da se hidrogeniraju u kiseloj sredini bez prethodnog izoliranja. Hidrogeniranje se obično izvodi na sobnoj temperaturi uz dobro miješanje u alkoholu, na primjer, etanolu, u prisustvu katalizatora u atmosferi vodika. Podesni katalizatori su na primjer oksid platine, paladijum na ugljenu, Raney-nikl.
Reakcijska shema za ovaj stupanj može se prikazati kao što slijedi:
[image]
u kojoj su R', y i W kako su definirani za formulu (VIIIb). Supstituirana ili nesupstituirana benzil grupa R' može se odstraniti isto tako hidrogeniranjem. U ovom slučaju hidrogeniranje se izvodi u kiseloj sredini takvoj kao što je smjesa solne kiseline-etanola. Reakcijska shema za ovo hidrogeniranje koje vodi do spojeva formule (Ib) u kojoj su R', R4 i R5 vodik može se prikazati kao što slijedi:
[image]
u kojoj je W kako je definirano za formulu (VIIIb).
Spojevi formule (Xb) mogu se također dobiti direktno iz spojeva (VIIIb) hidrogeniranjem i dvostruke veze i zaštitne benzilne grupe istovremeno. Drugi postupak za odstranjenje benzilne R' grupe je reagiranje spojeva formule (VIIb) vodikovom transfer reakcijom u kojoj polazni spoj (VIIb) refluksira s amonijevim formijatom i 10% Pd/C u odgovarajućem alkoholu, takvom kao metanol ili etanol, ili njegovom vodenom rastvoru. Reakcijska shema može se prikazati kao što slijedi:
[image]
u kojoj je Z zaštitna grupa kako je prethodno definirano, W je Z ili R'2 i y je 0 do 2.
Spojevi formule (XIb) se dalje dehidriraju kako je prethodno opisano da bi se dobili spojevi formule (XIIb)
[image]
u kojoj je W CN ili R'2 i y je 0 do 2.
Spojevi formula (VIIIb) i (XIIb) u kojima je W CN ili R' mogu se također izraditi iz spojeva formula (VIIb) i (XIb) u kojima je Z oksazolna grupa i W je oksazolna grupa ili R'2 omogućavajući da spojevi reagiraju s podesnom mineralnom kiselinom, prevodeći nagrađenu(e) kiselinsku(e) grupu(e) amidnu(e) grupu(e) uobičajenim postupcima i dalje refluksi-rajući s na primjer, SOCl2 ili POCl3 ili PCl5 po izboru u pogodnom rastvaraču. Spojevi formule (Va) u kojoj je R' H ili zaštitna benzilna grupa mogu se izraditi istim postupkom iz spojeva formula (IVa) i (VIIIa) u kojima je Z oksazolin grupa i R'2 je kako je gore definirano.
Isto tako mogu se istim postupkom dobiti i odgovarajući dicijanosupstituirani spojevi.
Drugi postupak dobivanja, spojeva formule (Ib) je refluksiranje spojeva formule (VIIb) ili (XIb) u pogodnom rastvaraču, takvom kao što je diklormetan, u prisustvu SOCl2 da bi se dobili spojevi formule (XIIIb)
[image]
u kojoj je R' H ili zaštitna grupa i Z, W i y su kako su definirani za formulu (XIb). Spojevi formule (XIIIb) mogu dalje da reagiraju vodikovom transfer reakcijom ili hidrogeniraju da bi se dobili spojevi formule (XIVb)
[image]
u kojoj su Z, W i y kako su definirani za formulu (XIb).
Spojevi formule (XIVb) mogu dalje da reagiraju s na primjer, SOCl2 da bi se dobili spojevi formule (Xb).
Spojevi formule (XIVb) mogu se dobiti vodi kovom transfer reakcijom iz spojeva formule (VIIb) u kojoj polazni spoj (VIIb) refluksira s amonijevim formijatom i 10% Pd/C u kiseloj sredini, takvoj kao što je octena kiselina.
Spojevi formule (Ib) mogu se dobiti reagiranjem 4(5)-imidazol aldehida (IIb) s arilakil halogenidom (XVb)
[image]
u kojoj je y 0 do 2 i Z je zaštitna grupa, takva kao što tert.-butilaminokarbonilna grupa ili oksazolinska grupa, u prisustvu magnezija ili alkil litija, takvim kao što je n-butil litij, koje vodi do slijedećih spojeva (XVIb)
[image]
u kojima je R' zaštitna benzilna grupa. Spojevi formule (XVIb) dalje se oksidiraju da bi se dobili spojevi formule (XVIIb)
[image]
koji mogu dalje reagirati s podesnim halogenidnim derivatom (XVIIIb)
[image]
u kome je W Z ili R'2. R'2 je H, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F ili halogen. Reakcija se izvodi u podesnom rastvaraču, takvom kao što je tetrahidrofuran, u prisustvu alkil litija, na primjer n-butil litija, ili magnezija da se dobiju spojevi formule (XIXb)
[image]
u kojoj su R', Z, W i y kako su definirani za formule (IIb), (XVb) i (XVIIIb). Spojevi formule (XIXb) mogu dalje da reagiraju kako je prethodno opisano da bi se dobili spojevi formule (Ib).
Spojevi formule (Ib) u kojima je (su) supstituent(i) CN mogu se dobiti diazotizacijom iz odgovarajućih spojeva gdje je(su) supstituent(i) NH2.
Spojevi formule (Ib) u kojoj je(su) supstituent(i) NH2 mogu se dobiti hidrogeniranjem odgovarajućih spojeva gdje je(su) supstituent(i) NO2. Spojevi formule (Ib) u kojoj je(su) supstituent(i) NO2 mogu se dobiti nitracijom.
Spojevi formule (Ia) i (Ib), njihove netoksične, farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina ili smjese istih mogu se davati paronteralno, intravenozno ili oralno. Tipično se djelotvorna količina spojeva kombinira s prikladnim farmaceutskim nosačem. Kako se upotrebljava ovdje, izraz "djelotvorna količina" obuhvaća one količine koje daju željenu aktivnost ne izazivajući štetna sporedna djelovanja. Točna količina koja se upotrebljava u posebnoj situaciji zavisi od brojnih faktora takvih kao što su postupak davanja, vrsta sisara, stanja za koje se spoj daje itd., i naravno o strukturi spoja.
Farmaceutski nosači koji se tipično upotrebljavaju sa spojevima ovog pronalaska mogu da budu kruti ili tekući a obično su odabrani prema namjeravanom načinu davanja. Prema tome, na primjer, krute nosače obuhvaćaju laktoza, šećer, želatin i agar, dok tečne nosače obuhvaćaju voda, sirup, kikirikijevo ulje i maslinovo ulje. Druga kombinacija spojeva i nosača može se oblikovati u mnogobrojne prihvatljive oblike, takve kao što su tablete, kapsule, supozitorije, otopine, emulzije i praškovi.
Spojevi pronalaska su naročito vrijedni kao agensi inhibicije aromataze i stoga su korisni u liječenju bolesti koje zavise od estrogena, na primjer rak dojki ili benigna hiperplazija prostate (BHP).
Estrogeni su esencijalni steroidi u fiziologiji i funkcije normalnog razvoja dojki i seksualnih organa kod žena. S druge strane poznato je da estrogeni stimuliraju rast raznih vrsta raka koji zavise od estrogena, naročito vrste raka dojki i maternice, i moga da povećaju opasnost razvoja raka dojke ako se dugo vremena daju pri farmakološkim dozama. Suvišna proizvodnja estradiola može također uzrokovati druge, benigne bolesti u organima koji su zavisni od hormona. Značaj estrogena kao stimulatora rasta raka i/ili regulatora je jasno naglašena činjenicom da su antiestrogeni dostigli centralno mjesto u liječenju raznih vrsta raka dojki bogatih receptorima estrogena. Antiestrogeni djeluju vezivanjem za estrogenske receptore i pri tom inhibirajući biološko djelovanje estrogena. Ovo je bilo postignuto klinički nespecifičnog steroidnom sintezom ihibitora aminoglutetimida. Sinteza estrogena bi se mogla specifično blokirati kočenjem encima aromataze, koji je ključni encim u biokemijskoj putanji sinteze estrogena. Kočenje aromataze je važno pošto više tumora dojki sintetizira estradiol i estron in situ i prema tome ispoljavaju neprekidan potsticaj rasta (Alan Lipton i sar., Cancer 59:770-782, 1987).
Sposobnost spojeva pronalaska da koče encim aromatazu je pokazan postupkom ispitivanja in vitro prema M. Pasanen-u (Biological Research in Pregnancy, knj. br. 2, 1935, str. 94-99). Upotrebljen je encim humane aromataze. Encim je izrađen iz humane placente, koja je bogata encimom. Mikrozomalna frakcija (100000 x g talog) je izrađena centriranjem. Pripravak encima je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. Spojevi koji su navedeni u Tabeli 1 su dodavani zajedno s 100000 dpm 1,2[3H]-androsten-3,17-diona i sistemom koji stvara NADPH. Koncentracije spojeva su bile 0,001; 0,01; 0,1 i 1.0 mM. Inkubacija je-izvođena na 37°C u toku 40 minuta. Aromatizacija 1,2[3H]-androsten-3,17-diona ima za posljedicu proizvodnju 3H2O. Voda s tricijumom i podloga s tricijumom se lako odvajaju pomoću Sep-PakR minikolone, koja absorbira steroid ali omogućava slobodno eluiranje vode. Radioaktivnost je izračunata pomoću tekućeg scintilacionog brojača. Kočenje aromataze je procjenjivano usporedbom 3H2O-radioaktivnosti inhibitora tretiranih uzoraka prema kontrolnim uzorcima koji ne sadrže inhibitor. IC-50 vrijednosti su izračunate kao koncentracije koje koče 50% aktivnosti encima. Ove koncentracije su predstavljene u Tabeli 2.
Aktivnost (dezmolaze) cjepanja bočnog lanca kolesterola (SCC) mjerena je prema postupku Pasanena i Pelkonen-a (Steroids 43: 517-527, 1984). Inkubacije su izvođene u 1,5 Eppendorf plastičnim epruvetama, i kao sklop su upotrebijeni Eppendorf mućkalica, centrifuga i inkubator. U 300μl inkubacionoj zapremnini, izrađen je supstrat (5μM) prema Hanukoglu i Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980), i 100000 dpm radioaktivnog 3H-4-kolesterola (čistoća spoja, je ispitivana HTS) u 0,5% Tween 20, 10 mM MgCl2 5μM cijanoketona i 2 mM NADPH se dodaje. Kontrole su sadržavale sve gornje supstance ali encimski pripravak je inaktiviran prije inkubacije dodavanjem 900μl metanola. Mitohondrijska frakcija (1 mg proteina) iz humane placente ili goveđih adrenalnih žlijezda je upotrebljena kao izvor encima. Poslije 30 min inkubacije na 37°C, reakcija je završena dodavanjem 900μl metanola; Svakom inkubatu se dodaje 1500 dpm obilježivača 14C-4-pregnenolona i epruvete se snažno mućkaju. Poslije 10 min uravnoteživanja, metanolom istaloženi proteini se odvajaju centrifugiranjem (8000 x g u toku 2 min) i gornji bistar dio se otsisa u 1 ml plastičnu injekcionu iglu i ouni na prethodno ekvilibriranu (75% metanola) minikolonu. Kolona se ispire s jednim ml 75% metanola i zatim s 3 ml 80% metanola. 80% metanolni eluat se ispušta u posudu za brojanje i dodaje se 10 ml scintilacione tekućine. Radioaktivnost se broji upotrebljavajući dvostruki program obilježavanja na brojaču tekuće scintilacije (LKB RackBeta). Tipične aktivnosti za encimski preparat placente i goveđih adrenalnih žlijezda, su bile 0,5-3 i 50-100 pmola nagrađenog pregnenolona/mg proteina/min.
U ogledima kočenja, supstanca (krajnji opseg koncentracije od 1 do 1000μM) se dodaje u inkubacionu smjesu u zapremnini 10-20μl, obično kao metanolnu ili etanolnu otopinu. Ista zapremnina otopine se dodaje u kontrolnu inkubacionu posudicu. IC-50 vrijednosti (koncentracija koja uzrokuje 50% kočenja) su određene grafički i predstavljene su u Tabeli 2.
U tabelama su nezasićeni geometrijski izomeri označeni slovima a i b.
[image]
Tabela 2: Kočenje humane aromataze i dezmolaze pomoću testiranih spojeva. IC-50 predstavlja koncentraciju koja koči encim 50/6.
[image]
Dnevna doza za pacijenta se mijenja od oko 20 do oko 200 mg, koja se daje dnevno.
Antitumorno djelovanje je ispitivano in vivo protiv adenokarcinoma dojke štakora izazvanih pomoću DMBA slijedećim postupkom. Adenokarcinomi dojki su izazvani pomoću DMBA kod 52±2 dana starih štakora ženki. Liječenje sa spojevima koja se ispituju započeto je pošto su se pojavili tumori koji mogu da se opipaju. Veličina tumora i količine tumora su procjenjivane jednom tjedno. Veličine tumora u kontrolnoj grupi, koja je tretirana s rastvaračem, uspoređivani su s testiranim grupama. Raspored dnevnog davanja je upotrebljen u toku pet tjedana i životinje su žrtvovane. Procijenjene su promjene u veličinama tumora.
Rezultati su vrednovani kao promjene u veličinama tumora i podijeljene su u četiri grupe: potpuno smanjenje tumora, tumore koji se smanjuju, stabilne tumore i rastuće tumore. Antitumorno djelovanje 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazola i 4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol izomera a je ispitivano i rezultati su predstavljeni u Tabeli 3 i Tabeli 4.
Tabela 3: Relativan broj različitih tipova tumora u kontrolnim i 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazolom (testirani spoj 1) tretiranim grupama tumora dojki štakora izazvanih pomoću DMBA.
[image]
Tabela 4: Relativan broj različitih tipova tumora u kontrolnim i 4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazolom izomera (testirani spoj 2)tretiranim grupama tumora dojki štakora izazvanog pomoću DMBA.
[image]
Akutna toksičnost, LD50, je određena upotrebljavajući mlade odrasle miševe ženke NMRI-soja. Davanje testiranih spojeva je bilo oralno. LD50 vrijednost za 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)propil]-1H-imidazola je bila 210 mg/kg i za 4-[l-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil )-1-propenil izomer a je bilo više od 400 mg/kg.
Slijedeći primjeri prikazuju pronalazak.
1H NMR spektri su određeni pomoću Bruker AC-P300 aparata. Referentna supstanca je bila tetrametilsilan. MS spektri su bili određeni pomoću Kratos MS80RF Autoconsole aparata.
Primjer 1
4-[3-(4-cijanofenil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol
a) l-benzil-5[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-1H-imidazol
4-tert.-butilaminokarbonilbrombenzol (8,16 g, 32 mmola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (240 ml). Otopina se ohladi na -70°C. U atmosferi azota rastvoru se dodaje 2,5 H n-butil litija u heksanu (25,4 ml, 63,6 mmola) održavajući temperaturu na -70°C. Smjesa se mješa 30 minuta. Reakcijskoj smjesi se dodaje 3-(1-benzil-5-imidazolil)propiofenon (7,7 g, 26,6 mmola) u 240 ml THF na -70°C. Smjesa se miješa i ostavi se da se zagrije do sobne temperature. Reakcijskoj smjesi se dodaje zasićena otopina amonijum klorida i THF se otpari. Ostatak se ekstrahira s dietil eterom. Eterski ekstrakti se spoje i tretiraju s 2 M HCl. Istaložena hidrokloridna sol proizvoda se odfiltrira.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1,44 (s, 9H), 2,49-2,61 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7.17-7,41 (m, 9H), 7,46 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,92 (d, 1H).
Istim postupkom su izrađeni slijedeći spojevi:
l-benzil-5[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-5-(4-fluorfenil)-5-hidroksipropil]-1H-imidazol
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1,46 (s, 9H), 2,52 (širok s, 4H), 5,20 (s, 2H), 6.97 (t, 2H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7.42 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,76 (d, 1H).
l-benzil-5-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-trifluormetilfenil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol
1H NMR (kao HC1 sol, MeOH-d4):
1.441 (s, 9H), 2.45-2.65 (m, 4H), 5,326 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.32-7.33 (m, 3H), 7.436 (s, 1H), 7.488 (d, 2H), 7.589 (AB q, 4H), 7.686 (d, 2H), 8.954 (d, 1H).
l-benzil-5-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)propil]-1H-imidazol
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.46 (s, 9H), 2.40-2.0 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.78 (s, 1H).
b) l-benzil-5-[3-(4-cijanofenil)-3-fenil-2-propenil]-1H-imidazol
l-benzil-5-[3-(4-tert. -butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-1H-imidazol (3,4 g) se 1 sat zagrijava u SOCl2 (35 ml) na 70-80°C. Poslije zagrijavanja tionil klorid se otpari. Ostatku se dodaje razblažena Na2CO3 otopina i proizvod se ekstrahira u etil acetatu. Organski sloj se suši i rastvarač se otpari. Prinos 2.48 g, 92%.
Isti rezultat se postiže refluksiranjem polaznog materijala (1 mmol) sa PCl5 (0,8 mmola) u suhom acetonitrilu.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
3.19 i 3.31 (2d, zajedno 2H), 4.95 i 4.98 (2s, zajedno 2H), 6.12 i 6.17 (2t, zajedno 1H), 6.86-6.92 (m, 3H), 7.15-7.20 (2d koji preklapaju, zajedno 2H), 7.23-7.38 (m, 6H), 7.51 i 7.57 (2d, zajedno 2H), 7-61 (s, 1H).
Istim postupkom je izrađen l-benzil-5-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
3.18 i 3.27 (2d, zajedno 2H), 4.98 (s, 2H), 6.11 i 6.15 (2t, zajedno 1H), 6.87-6.90 (m, 3H), 6.96 (t, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.17 i 7.18 (2d, zajedno 2H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.52 i 7.58 (2d, zajedno 2H), među kojima (s, 1H).
c) 4-[3-(4-cijanofenil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol
l-benzil-5-[3-(4-cijanofenil)-3-fenil-2-propenil]-1H-imidazol hidroklorid se hidrogenira u etanolu upotrebljavajući 10% Pd/C kao katalizator.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
2.45-2.54 (m, 2H), 2.69 (istaknut t, 2H), 4.11 (t, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.77 (d, 1H)
MS: 287 (12, M+), 190(16), 183(17), 158(20), 95(12), 82(100)
4-[3-(4-cijanofenil )-3-(4-fluorfenil)propil]-1H-imidazol je isto tako dobijen istim postupkom.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
2.44-2.52 (istaknut q, 2H), 2.66-2.71 (istaknut t, 2H), 4.08 (t, 1H), 7-05 (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7-50 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.78 (d, 1H)
MS: 305 (7, M+), 183(14), 95(7), 82(100).
Primjer 2
4-[3-(4-cijanofenil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol
a) 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-1H-imidazol (3.6 g, 7,7 mmola) se otopi u vodenom etanolu (80 ml) i doda 10% Pd/C (0,36 g). Ključaloj otopini se doda amonijev formijat (1.95 g, 31 mmol). Smjesa se refluksira četiri sata. Poslije refluksiranja rastvarači se upare. Ostatku se doda 2M natrijevog hidroksida i proizvod se ekstrahira u etil acetat, suši i rastvarač se otpari. Prinos 2,7 g, 93-5%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.40 (s, 9H), 2.45-2.60 (m, 4H), 6.14 (širok s, 1H), 7.12-7.53 (m, 1OH).
Istim postupkom su izrađeni slijedeći spojevi:
4-[3-(4-tert.-butilamiaokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.41 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 6.10 (širok s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.89 (t, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 2H).
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-5-(4-trifluormetilfenil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3 + MeOH-d4):
1.435 (s, 9H), 2.623 (m, 4H), 6.304 (širok s, 1H), 6.778 (s, 1H), 7.41-7162 (m, 8H), 7.980 (s, 1H).
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)propil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.45 (s, 9H), 2.50-2.70 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.95 (širok s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
b) 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-5-fenil-2-propenil]-1H-imidazol
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-1H-imidazol (2,5 g, 6,6 mmola) se otopi u metilen kloridu (50 ml) i otopini se doda tionil klorid (3,2 g, 26,9 mmola). Smjesa se refluksira dva sata. Rastvarači se otpare. Ostatku se dodaje 2M natrijev hidroksid i proizvod se ekstrahira u etil acetat i suši. Proizvod se prevodi u njegovu HCl sol pomoću suhe plinovite klorovodonične kiseline i rastvarač se otpari. Prinos 2,14 g, 91%.
1H NMR (kao HCl sol, NeOH-d4):
1.44 i 1.47 (2s, zajedno 9H), 3.54 i 3.57 (2d, zajedno 2H), 6.33 i 6.39 (2t, zajedno 1H), 7.18-7.47 (m, 8H), 7.68 i 7.81 (2d, zajedno 2H), 8.82 (d, 1H)
Pomoću istog postupka dehidratacije su isto tako izrađena dva slijedeća spoja:
4-[3-(4-tert. -butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]-1H-imidazol
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.44 i 1.47 (2s, zajedno 9H), 3-53. i 3.56 (2d, zajedno 2H), 6.29 i 6.38 (2t, zajedno 1H), 7.03 (t, 1.25 H = 2H drugog izo-mera), 7.00-7.34 (m, zajedno 5,75 H = 5H oba .izomera i 2H drugog izomera), 7.68 i 7.81 (2d, zajedno 2H), 8.81 (d, IH).
1-benzil-[3-(4-tert. -butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)--2-propenil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.46 i 1.50 (2s, zajedno 9H), 3.23 i 3.26 (2d, zajedno 2H), 4.96 i 5.29 (2s, zajedno 2H), 5.96 i 6.01 (2 široka s, zajedno 1H), 6.03 i 6.11 (2t, zajedno 1H), 6.88-7.27 (12H), 7.42-7-51(2s, zajedno 1H), 7-60 i 7.68 (2d, zajedno 2H).
c) 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-fenil-2-propenil]-1H-imidazol hidroklorid je hidrogeniran u etanolu upotrebljavajući 10% Pd/C kao katalizator da se dobije proizvod. Prinos 95%.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.43 (s, 9H), w.45-2.52 (izrazit q, 2H), 2.68 (izrazit t, 2H), 4.05 (t, 1H), 7.16-7.37 (m, 6H), 7-38 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.76 (d, 1H).
Istim postupkom je također izrađen 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3- (4-fluorfenil)propil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.44 (s, 9H), 2.30-2.38 (izrazit q, 2H), 2.50 (izrazit t, 2H), 3.92 (t, 1H), 6.06 (širok s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (t, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, 2H).
d) 4-[3-(4-cijanofenil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol refluksira 2 sata u tionil kloridu. Rastvarač se otpari i doda se 2M natrij hidroksid. Proizvod se ekstrahira u etil acetat, suši i rastvarač se otpari. Proizvod se prečišćava brzom kromatografijom (CH2Cl2:MeOH 9:1).
4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)propil]-1H-imidazol se izrađuje na isti način iz 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbo-nilfenil)-5-(4-fluorfenil)propil]-1H-imidazola.
Primjer 3
4-[4,4-bis(4-cijanofenil)butil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-5-[3,3-bis(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol
Naslovni spoj je izrađen postupkom opisanim u primjeru 1a upotrebljavajući etil (1-benzil-5-imidazolil) propionat (10g, 39 mmola), n-butil litijum (150 mmola) i 4-tert.-butilaminokarbonilbrombenzol (18,8 g, 77 mmola) kao polazne materijale.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.45 (s, 18H), 2.40-2.50 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7-36 (d, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, 4H).
1-benzil-5-[4,4-bis(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-4-hidroksibutil]-1H-imidazol je izrađen na isti način upotrebljavajući (1-benzil-5-imidazolil)butirat kao polazni materijal.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.45 (s, 18H), 1.46-1.60 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.38 (d, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (d, 4H).
MS: 580 (14, M+), 91 (100)
b) 1-benzil-5-[4,4-bis-(4-cijanofenil)-3-butenil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[4,4-bis(4-tert.-butilaminokarbonil)-4-hidroksibutil]-1H-imidazol se zagrijava u tionil kloridu prema postupku primjera 1b da se dobije naslovni spoj. Ista reakcija je izvršena u ključalom acetonitrilu upotrebljavajući 1,2 mola PCl5 kao reagens.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
2.34 (q, 2H), 2.58 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), između kojih (s, 1H), 7.66 (d, 2H).
c) 4-[4,4-bis(4-cijanofenil)butil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[4,4-bis(4-cijanofenil)-3-butanel]-1H-imidazol hidroklorid je hidrogeniran u etanolu upotrebljavajući 10% Pd/C kao katalizator da se dobije proizvod.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.60 (kvintet, 2H), 2.18 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.19 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.47 (d, 4H), 7.67 (d, 4H), 8.74 (s, 1H)
MS: 326 (22, M+), 190(18), 96(100), 81(48)
Primjer 4
4-[3,3-bis(4-cijanofenil)propil]-1H-imidazol
a) 4-[3,3-bis(4-tert.-butilaminikarbonil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol
Gornji spoj je izrađen iz odgovarajućeg benzilom zaštićenog spoja (vidi primjer 3a) reakcijom transfera vodika u primjeru 2a).
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.44 (s, 18H), 2.45-2.60 (m, 4H), 6.13 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (d, 4H), 7.58 (d, 4H)
b) 4-[3,3-bis(4-cijanofenil)-2-propenil]-1H-imidazol
4-[3,3-bis(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol je zagrijavan u tionil kloridu prema postupku primjera 1b da se dobije proizvod.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
3.58 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 5H), 7.68 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.84 (d, 1H)
c) 4-[3,3-bis(4-cijanofenil)propil]-1H-imidazol
4-[3,3-bis(4-cijanofenil)-2-propenil]-1H-imidazol hidroklorid se hidrogenira u etanolu upotrebljavajući 10% Pd/C kao katalizator da se dobije proizvod.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
2.49-2.56 (m, 2H), 2.69 (izrazit t, 2H), 4.24 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (d, 4H) 7.69 (d, 4H), 8.78 (d, 1H)
Primjer 5
4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)propil]-1H-imidazol
a) 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)-2-propenil]-1H-imidazol
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-trifluormetilfenil)-5-hidroksipropil]-1H-imidazol refluksira s PCl5 (1,2 ekv) u suhom acetonitrilu da se dobije proizvod. Prinos 97%.
1H NHR (kao baza, CDCl3):
3.424 (d, 2H), 6.461 i 6.510 (2d, zajedno 1H), 6.767 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.52-7.72 (m, 7H)
b) 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-trifluormetilfenil )propil]-1H-imidazol
4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-trifluoimetilfenil)-2-propenil]-1H-imidazol se hidrogenira u etanolu upotrebljavajući 10% Pd/C kao katalizator da se dobije proizvod.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
2.30-2.48 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 4.080 (t, 1H), 6.732 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 5H)
Primjer 6
4-[3,3-bis(4-cijanofenil)propil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-4-[3,3-bis(4-oksazolfenil)-3-hidroksipropil]-1H-imidazol
4,8 g (0,0187 mola) %-bromfeniloksazolina u manjoj zapremini suhog tetrahidrofurana se dokapa u 0,9 g (0,0375 mola) magnezijevih strugotina uz miješanje u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi. Poslije završenog dodavanja reakciona smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. Uz miješanje se u blago zagrijanu reakcionu smjesu dokapa 2 g (0,0078 mola) etil 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)propionata u 10 ml tetrahidrofurana. Poslije završenog dodavanja reakciona smjesa refluksira 4 sata. Da se zaustavi reakcija u reakcionu smjesu se doda 10 ml vode. Smjesa se zakiseli s vodikovim kloridom i proizvod se taloži kao njegova hidrokloridna sol. Talog se filtrira i ispire s vodom i etil acetatom. Točka topljenja proizvoda kao baze je 253-255°C
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1,4 (s, 12H), 2.4 (s, 4H), 4.1 (s, 4H), 4.9 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (dd, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.3 (d, 4H), 7.4 (s, 1H), 7.8 (d, 4H)
b) 1-benzil-4-[3,3-bis(4-cijanofenil)-2-propenil]-1H-imidazol
1 ekv. 1-benzil-4-[3,3-bis(4-oksazolfenil)propil]-1H-imidazola refluksira u 20 ekv. tionil klorida 8 sati. Tionil klorid se otpari i ostatak se izmulja s toluolom. Toluol se otpari i u ostatak se doda voda. Vodena otopina se najprije ispire s di-etil eterom i zatim se proizvod kao HCl sol ekstrahira u metilen klorid.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
3.4 (d, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.4 (t, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 717 (d, 2H), 8.9 (s, 1H)
c) 4-[3,3-bis(4-cijanofenil)propil]-1H-imidazol
1 ekv. 1-benzil-4-[3,3-bis(4-cijanofenil)-2-propenil]-1H-imidazol hidroklorida se otopi u etanolu (40 ml) i doda katalitička količina 10% Pd/C. Reakciona smjesa se miješa na 40°C u atmosferi vodika dok ne prestane absorpcija vodika. Smjesa se filtrira i filtrat se upari do suha. Ostatak koji je proizvod pročišćava se kromatografijom na koloni s metilen klorid-metanolom (9:1) kao eluensom.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
2.4 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (d, 4H), 7.6 (d, 4h), 7.6 (s, 1H)
Primjer 7
4-[1-(4-cijanofenil)-4-fenilbutil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-5-(1-hidroksi-4-fenilbutil)-1H-imidazol
6,03 magnezijevih strugotina se pokrije s 60 ml suhog tetrahidrofurana. Potom se u smjesu dokapa otopina 1-brom-3-fenil-propana (50,0 g) u 100 ml suhog tetrahidrofurana takvom brzinom da se održava blaga reakcija. Po završenom dodavanju, reakciona smjesa refluksira još jedan sat i ohladi se na sobnu temperaturu. Potom se reakcionoj smjesi dokapa rastvor 1-benzil-5-imidazol-karbaldehida (23,4 g) u 130 ml tetrahidrofurana. Po završenom dodavanju, reakciona smjesa refluksira 2 sata, ohladi se i izlije u hladnu vodu. Tetrahidrofuran se otpari i otopina se doda konc. klorovodikova kiselina. Proizvod se ekstrahira u metilen klorid i upari do suha.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.5-1.9 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 4.48 (t, 1H), 5.15 i 5-25 (AB q, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 1OH), 7-40 (s, 1H)
Slijedeći spoj je izrađen istim postupkom iz 1-brom 3-(4-oksazolfenil)propana i 1-benzil-5-imidazolkarbaldehida: 1-benzil-5-[1-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.37 (s, 6H), 1.52-1.9 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 5.22 (q, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.03-7.1 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.84 (d, 2H)
b) 1-benzil-5-(1-okso-4-fenilbutil)-1H-imidazol
Smjesa 27,5 g 1-benzil-5-(1-hidroksi-4-fenilbutil)-1H-imidazola i 34,4 g mangan dioksida u 550 ml tetrahidrofurana refluksira uz miješanje četiri sata. Reakciona smjesa se filtrira i filtrat se upari do suha. Proizvod kristalizira iz etil acetata kao hidro-kloridna sol.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.75-2.2 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 5H), 7.36 (s, 5H), 8.46 (s, IH), 9.17 (s, 1H)
Slijedeći spoj je izrađen istim postupkom iz 1-benzil-5-[1-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-1H-imidazol:
1-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.38 (s, 6H), 1.99 (q, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (d, 2H)
c) 1-benzil-5-[1-hidroksi-4-fenil-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil )butil]-1H-imidazol
3,0 g p-tret-butilaminokarbonil bromida se otopi u 75 ml suhog tetrahidrofurana i ohladi na -70°C. Otopini se dokapa n-butil litija (1,8 g) u heksanu i smjesa se miješa 30 minuta. Smjesi se na -70°C doda 1-benzil-5-(1-okso-4-fenilbutil)-1H-imidazol (4,3 g) u 75 ml tetrahidrofurana i zatim se smjesa ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i miješanje se nastavlja preko noći. Smjesi se dodaje zasićeni amonijev klorid i otopina se ekstrahira s etil acetatom. Etil acetatne frakcije se spoje i upere do suha.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.25-1.35 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.7-1.8 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.67 i 4.79 TAB q, 2H), 6.79-6.82 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 12H), 7.57 (d, 2H)
Istim postupkom se izrađuje slijedeći spoj iz 1-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazola i p-tert.-butilaminokarbonil bromida:
1-benzil-5-[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.36 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.65-1.9 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.7 (AB q, 2H), 6.76-6.8 (m, 2H), 7.0-7.35 (m, 9H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H)
d) 1-benzil-5-[1-(4-cijanofenil)-4-fenil-1-butenil]-1H-imidazol
1.95 g 1-benzil-5-[1-hidroksi-4-fenil-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazola refluksira 2 sata u 40 ml tionil klorida. Tionil klorid se otpari a ostatak se rastvara u etil acetatu i ispira s 5% otopinom natrijevog hidrogen karbonata i s vodom. Etil acetat se otpari a ostatak se prečišćava brzom kromatografijom.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
2.55 (q, 2H), 2.76 (t, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.26 (t, 1H), 6.88-7.34 (m, 12H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.98 (s, 1H)
e) 4-[1-(4-cijanofenil)-4-fenilbutil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[1-(4-cijanofenil)-4-fenil-1-butenil]-1H-imidazol hidroklorid (1.77 g) se otopi u etanolu i doda se katalitička količina 10% Pd/C. Reakciona smjesa se snažno miješa u atmosferi vodika na sobnoj temperaturi dok se na dovrše redokuvanje dvostruke veze i debenzilovanje. Reakciona smjesa se filtrira i upari do suha. Proizvod se očišćava brzom kromatografijom.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.5-1.65 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 2H), 2.65 (iskrivljen t, 2H), 4.21 (t, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 7.42 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.79 (s, 1H)
Primjer 8
4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol se izrađuje iz 1-brom-3-(4-fluorfenil)propana i 1-benzil-5-imidazol karbaldehida istim postupkom koji je opisan u primjeru 7a.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.5-1.75 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 4.49 (t, IH), 5.20 i 5.26 (AB q, 2H), 6.91-7.1 (m, 7H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.48 (s, 1H)
b) 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-l1-oksobutil]-1H-imidazol je izrađen iz 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imi-dazola istim postupkom koji je opisan u primjeru 7b.
1H NMR (kao baza, CLCl3):
1.9-2.0 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.9-7.32 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)
c) 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol je izrađen iz 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazola istim postupkom koji je opisan u primjeru 7c.
1H NMR (kao baza, CDCl3 + MeOH-d4):
1.15-1.35 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.74 i 4.80 (AB q, 2H), 6.80-7.31 (m,13H), 7.57 (d, 2H)
d) 4-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert. -butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol
12.95 g 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-l-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil]-1H-imidazola se otopi u etanolu (400 ml) i otopini se dodaje voda (130 ml), 8,17 g amonijevog formijata i 1,3 g 10% Pd/C i smjesa refluksira tri sata. Reakciona smjesa se zatim filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat se upari do suha. Ostatak se otapa u etil acetatu, ispire s 2M vodenim natrijevim hidroksidom i vodom, suši i upari do suha.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.3-1.5 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (t, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, 2H)
e) 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazol
15,0 g 4-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazola se otopi u suhom acetonitrilu (450 ml). Doda se 15.4 g fosfor pentaklorida i smjesa refluksira pet sati. Smjesa se zatim izlije u vodu i otpari acetonitril. Vodena otopina se zaalkalira i ekstrahira s etil acetatom. Etil acetatna faza se ispira s vodom, suši i upari do suha.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
2.28 (q, 2H), 2.69 (t, 2H), 6.04 i 6.45 (2t, 1H), 6.36 i 6.85 (2s, 1H), 6.89-7.64 (m, 9H)
Istim postupkom je izrađen slijedeći spoj iz 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)propil]-1H-imidazola:
4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-metoksifenil)pro-2-en-1-il]-1H-imidazol
1H NMR (kao baza, CDCl3):
3.38 i 3.48 (2d, zajedno 2H), 3.79-3.84 (2s, zajedno 3H), 6.25 i 6.35 (2H, zajedno 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 i 6.92 (2d,zajedno 2H), 7.09 i 7.11 (2d, zajedno 2H), 7.32 i 7.35 (2d, zajedno 2H), 7.52 i 7-65 (2d, zajedno 2H), 7.66 (s, 1H)
f) 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazol
4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazol j e izrađen iz 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazola istim postupkom opisanim u primjeru 7e. Prinos 80%.
1H NHR (kao baza, CDCl3):
1.4-1.65 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 3.95 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.92 (t, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7-53 (d, 2H)
Slijedeći spoj je izrađen istim postupkom iz 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-metoksifenil)prop-2-en-1-il]-1H-imidazola:
4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-metoksifenil)propil]-1H-imidazol
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
2.43-2.49 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.04 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
Primjer 9
4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazol
a) 4-[4-(4-fluorfenil)-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol
l-benzil-5-[4-(4-fluorfenil )-1-hidroksi-1-(4-tert. -butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol (10 g) se otopi u octenoj kiselini (100 ml). Otopini se doda amonijev formijat (6.3 g) i 10% Pd/C (1 g) i smjesa se refluksira deset sati. Pošto se reakcija završi smjesa se filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat se upari do suha. Ostatak se otapa u etil acetatu, ispire se 2M vodenim natrijevim hidroksidom i vodom, suši i upari do suha. Prinos 92%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.46 (s, 9H), 1.4-1.63 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.5-2.65 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.9-6.95 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, 2H)
b) 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazol
4-[4-(4-fluorfenil)-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol (7g) se otapa u suhom acetonitrilu (200 ml). Dodaje se 3,6 g fosfor pentaklorida i smjesa se izlije u vodu i acetonitril se otpari. Vodena otopina se zaalkalira i ekstrahira s etil acetatom. Etil acetatna faza se ispire s vodom, suši i upari do suha. Prinos 85%.
Primjer 10
4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazol, izomeri a i b
a) 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol
5,4 g magnezijevih strugotina se prelije s 50 ml suhog tetrahidrofurana. Zatim se dokapa otopina 1-brom-3-(4-fluorfenil)propana (48,7 g) u 200 ml suhog tetrahidrofurana u smjesu takvom brzinom da se održava blaga reakcija. Pošto se dodavanje dovrši, reakciona smjesa refluksira još jedan sat i ohladi na sobnu temperaturu. Reakcionoj smjesi se zatim dokapa otopina 1-benzil-5-imidazolkarbaldehida (20,9 g) s 200 ml tetrahidrofurana. Po završenom dodavanju, reakciona smjesa refluksira 2 sata, ohladi se i izlije u hladnu zasićenu amonijevu kloridnu otopinu. Odvoji se tetrafu-ranska faza i vodena faza se ekstrahira tri puta s etil acetatom. Organske faze se spoje, suše i upare do suha. Ostatak se suapendira u dietil eteru i filtrira. Prinos 86%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.5-1.75 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 4.49 (t, 1H), 5.20 i 5.26 (AB qm2H), 6.91-7.1 (m, 7H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.48 (s, 1H)
b) 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazol
Smjesa 36,1 g 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazola i 53 g mangan dioksida u 550 ml tetraklor etilena refluksira uz mješanje četiri sata. Reakciona smjesa se filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat se upari do suha. Proizvod se kristalizira iz acetona kao hidrokloridna sol.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.9-2.0 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.9-7.32 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)
c) 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol
9,9 g p-tert.-butilaminokarbonilfenil bromida se otopi u 200 ml suhog tetrahidrofurana i ohladi na -70°C. Otopini se dokapa n-butil litij (5,3 g) u heksanu i smjesa se miješa jedan sat. Smjesi se na -70°C doda 1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazol (10.4 g) u 200 ml tetrahidrofurana i ostavi se da se smjesa zagrije na sobnu temperaturu mješanje se nastavlja preko noći. Smjesi se dodaje zasićeni amonij klorid i otopina se ekstrahira s etil acetatom. Etil acetatne frakcije se spoje i upare do suha.
1H NMR (kao baza, CDCl3 + MeOH-d4):
1.15-1.35 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.74 i 4.80 (AB q, 2H), 6.80-7.31 (m, 13H), 7.57 (d, 2H)
d) 4-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol hidroklorid (12.95 g) se otopi u vodenom etanolu (400 ml) i doda se 1.3 g 10% Pd/C. U malim porcijama ključaloj otopini se dodaje amonijev formijat (8,17 g). Smjesa se refluksira tri sata. Zatim se reakciona smjesa filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat se upari do suha. Ostatak se otopi u metilen kloridu, ispira se 2M natrijevim hidroksidom i vodom, suši i upari do suha. Prinos 79%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.3-1.5 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (t, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, 2H)
e) 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazol, izomeri a i b
4-[4-(4-fluorfenil)-1-hidroksi-1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)butil]-1H-imidazol (7.6 g) se rastvori u tionil kloridu (75 ml) i refluksira dva sata. Tionil klorid se otpari a ostatak se otopi u etil acetatu, ispire se 2M natrijevom hidroksidnom otopinom i vodom, suši i upari do suha. Ostatak se kristalizira iz etil acetata kao vodikova kloridna sol (izomer a). Matična lužina se ispire s 2M natrijevom hidroksidnom otopinom i vodom, suši i koncentrira. Otopine se dodaje dietil etar i istaloženi proizvod se filtrira (izomer b). Prinos 53% izomera a i 17% izomera b.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
Izomer a: 2.4 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 8.87 (d, 1H)
Izomer b: 2.61 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 6.61 (t, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.93 (d, 1H)
Primjer 11
4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-5-[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol je izrađen iz 1-benzil-5-[3-(4-fluorfenil)-1-oksopropil]-1H-imidazola (koji je sintetiziran aldolnom kondenzacijom iz 1-benzil-5-acetil-1H-imidazola i 4-fluorbenzaldehida zatim hidrogeniranjem) postupkom pisanim u primjeru 7c.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.46 (s, 9H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.07--7.12 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)
b) 4-[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol
4-[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol se izrađuje iz 1-benzil-5[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-3-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazola postupkom opisanim u primjeru 7d.
1H NMR (kao baza CDCl3):
1.46 (s, 9H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 1H), 6.39 (širok s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (t, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
c) 4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol, izomeri a i b
4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol je izrađen iz 4-[1-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazola postupkom opisanim u primjeru 8c. Prinos je bio 96,5%. Proizvod sadrži izomere a i b u odnosu 4:1. Izomer a se taloži kao hidrokloridna sol iz etil acetata. Filtrat se ispire s 2M natrij hidroksidom. Izomer b se taloži iz koncentriranog etil acetatnog rastvora kao baza.
1H NMR, izomer a (kao HCl sol, MeOH-d4):
3.45 (d, 2H), 6.26 (t, 1H), 7.02 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.188 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.91 (d, 1H)
1H NMR, izomer b (kao HCl sol, MeOH-d4):
3.64 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 9.03 (d, 1H)
Primjer 12
4-[3-(4-cijanofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-5-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[3-(4-tert.-butilkarbonilaminofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol je izrađen iz 1-benzil-5-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-oksopropil]-1H-imidazola (koji je sintetiziran aldolskom kondenzacijom iz 1-benzil-5-acetil-1H-imidazola i 4-etoksikarbonilbenzaldehida zatim hidrogeniranjem prevodeći u odgovarajući klorid kiseline i omogućavajući da proizvod reagira s tert.-butilaminom) i 4-bromfluorbenzola postupkom opisanim u primjeru 7c.
1H NMR (kao baza, CDCl3 + MeOH-d4):
1.46 (s, 9H), 2.25 (dt, 1H), 2.45 (d kvintet, 2H), 2.84 (dt, 1H), 4.77 i 4.98 (2d, AB shema, 2H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 4H), 7.32 (dd, 2H), 7.58 (d, 2H)
b) 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol
4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazol je izrađen iz 1-benzil-5-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazola postupkom opisanim u primjeru 8d.
1H NMR (kao baza, CDCl3 + MeOH-d4):
1.45 (s, 9H), 2.30-2.62 (m, 3H), 2.70-2.84 (m, 1H), 6.28 (širok s, 1H), 6.91 (širok s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.75 (širok s, 1H)
c) 4-[3-(4-cijanofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propienil]-1H-imidazol, izomeri a i b
4-[3-(4-cijanofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol je izrađen iz 4-[3-(4-tert.-butilaminokarbonilfenil)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroksipropil]-1H-imidazola postupkom opisanim u primjeru 8e.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
3.56 i 3.72 (2d, zajedno 2H), 6.54 i 6.55 (2t, zajedno 1H), 7.12 i 7.25 (2t, zajedno 2H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.67 i 7.69 (2d, zajedno 2H), 7.11 i 7.70 (2s, zajedno 1H), 8.91 i 9.00 (2s, zajedno 1H)
Primjer 13
4-[1,4-bis(4-cijanofenil)butil]-1H-imidazol
a) 1-benzil-5-[1-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-1H-imidazol
0,73 g magnezijevih opiljaka se prelije s 30 ml suhog tetrahidrofurana. Potom se u smjesu dokapa otopina 1-brom-3-(4-oksazolfenil) propana (9.1 g) u 70 ml suhog tetrahidrofuran takvom brzinom da se održava blaga reakcija. Po završenom dodavanju, reakcija refluksira jedan i pol sat i ohladi se na oko 40°C. Potom se reakcionoj smjesi dokapa otopina 1-benzil-5-imidazolkarbaldehida (2,3 g) u 50 ml tetrahidrofurana. Po završenom dodavanju, reakciona smjesa refluksira 2 sata, ohladi se i izlije u zasićen vodeni amonij kloridni rastvor. Faze se odvoje THF-otopina se suši i upari do suha. Ostatak se triturira s petrolej eterom, odlije i ponovo triturira s petrolej eterom i acetonom. Istaloženi proizvod se filtrira. Prinos 76%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.37 (s, 6H), 1.52-1.9 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 5.22 (q, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.03-7.1 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.84 (d, 2H)
b) 1-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazol
Smjesa 11,37 g 1-benzil-5-[1-hidroksi-4-(4-oksazolfenil)butil]-1H-imidazola i 11 g mangan dioksida refluksira uz mješanje četiri sata u 180 ml tetrakloretilena. Reakciona smjesa se filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat se upari do suha. Proizvod se kristalizira kao hidrokloridna sol iz etil acetata. Prinos 81%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.38 (s, 6H), 1.99 (kvintet, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (d, 2H)
c) 1-benzil-5-[1,4-bis(4-oksazolfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol
0.93 g magnezijevih strugotina se prelije s 30 ml suhog tetrahidrofurana. Zatim se smjesi dokapa otopina 1-brom-3-(4-oksazolfenil) propana (9,88 g) u 70 ml suhog tetrahidrofurana takvom brzinom da se održava blaga reakcija. Po završenom dodavanju, reakciona smjesa refluksira jedan i pol sat i ohladi se na oko 40°C. Zatim se reakcionoj smjesi dokapa otopina 1-benzil-5-[4-(4-oksazolfenil)-1-oksobutil]-1H-imidazola (7.8 g) u 50 ml tetrahidrofurana.
Po završenom dodavanju, reakciona smjesa refluksira 2 sata, okladi se i izlije u zasićenu vodenu amonijevu kloridnu otopinu. Faze se odvoje, THF-otopina se suši i upari do suha. Ostatak se triturira s etil acetatom i filtrira.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
1.28-1.4 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.39 (s, 1H), 1.75-1.9 (m, 1H), 2.19 (iskrivljen t, 2H), 2.57 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.7 (AB q, 2H), 6.8-6.83 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.17-7.2 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)
d) 4-[1,4-bis(4-oksazolfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol
1-benzil-5-[1,4-bis(4-oksazolfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol (5.7 g) se otapa u vodenom etanolu (100 ml) i doda se 0.6 g 10% Pd/C. U malim porcijama se ključaloj otopini dodaje amonijev formijat (3.1 g). Smjesa refluksira 6 sati. Reakciona smjesa se zatim filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat se upari do suha. Ostatak se otapa u etil acetatu, ispire s 2M natrijevim hidroksidom i vodom, suši i zakiseli s klorovodikovim plinom. Etil acetatna otopina se koncentrira i istaloženi proizvod se filtrira. Prinos 92%.
1H NMR (kao HCl sol, MeOH-d4):
1.35-1.5 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.66 (s, 6H), 1.7-1-9 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.85 (s, 1H)
e) 4-[1,4-bis(4-karboksifenil)-1-butenil]-1H-imidazol
4-[1,4-bis(4-oksazolfenil)-1-hidroksibutil]-1H-imidazol (5.7 g) refluksira s 6N vodenim hidrogen kloridom (80 ml) 4 sata. Ohlađena reakciona smjesa se filtrira i talog se ispire s vodom. Prinos 96%. Odnos izomera 85:15 (a:b).
1H NMR (kao HCl sol, DMSO-d6):
2.36 i 2.55 (q, 2H), 2.80 i 2.90 (t, 2H), 6.59 i 6.69 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 9.17 (s, 1H)
f) 4-[1,4-bis(4-cijanofenil)-1-butenil]-1H-imidazol
4-[1,4-bis(karboksifenil)-1-butenil]-1H-imidazol hidroklorid (0,5 g) i karbonildiimidazol (0,81 g) se na sobnoj temperaturi miješaju dva sata u suhom dimetilaformamidu (2 ml). U reakcionu smjesu se uvodi plinoviti amonijak i mješanje se nastavlja jedan i pol sat. Proizvod se taloži kao ulje dodavanjem dietil etera (60 ml) u reakcionu smjesu. Rastvarači se odliju a ostatak se triturira s etil eterom (20 ml), odlije i upari za odstranjivanje tragova etera. Ostatak se otapa u suhom acetonitrilu (20 ml), dodaje fosfor pentaklorid (0,43 g) i smjesa refluksira jedan sat. Smjesa se zatim upari do suha, dodaje se voda i otopina se zaalkalira i ekstrahira s etil acetatom. Etil acetatna faza se ispire s vodom, suši i upari do suha. Ostatak se prečišćava brzom kromatografijom. Prinos 65%.
1H NMR (kao baza, CDCl3):
2.34 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 5.97 i 6.51 (t, 1H), 6.40 i 6.87 (s, 1H), 7.18 (d, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.64 (d, 2H)
Claims (46)
1. Spoj koji je supstituirani imidazol formule
[image]
njegovi stereo izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istoga u kojoj je R1 CN, R2 je H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F ili halogen;
R' jeH ili
[image]
gdje je R3 H, CH3 ili halogen; R4 jeH i R5 jeH ili R4 i R5 uzeti zajedno formiraju vezu i n je 1 do 2.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što su R1 i R2 u para položaju fenilnih grupa.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačeno time, što je R2 H, CN, halogen, CF3 ili OCH3.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačeno time, što je R2 F ili CN.
5. Spoj prema zahtjevu 1 do 4, naznačeno time, što je R' H.
6. Spoj prema zahtjevima 1 do 5, naznačeno time, što su R4 i R5 H.
7. Spoj prema zahtjevima 1 do 5, naznačeno time, što R4. i R5 zajedno formiraju vezu.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačeno time, što je stereo izomer spoja ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[3-(4-cijanofenil)-3-fenilpropil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-C[3,3-bis(4-cijanofenil)propil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)propil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-2-propenil]-1H-imidazol, njegovi stereo izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 1-benzil-5-[3,3-bis(4-cijanofenil)-2-propenil]-1H-imidazol, njegovi stero izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[4,4-bis(4-cijanofenil)butil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što j e 1-benzil-5-[4,4-bis(4-tert.-cijanofenil)butil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[3,3-bis(4-cijanofenil)-2-propenil]-1H-imidazol, njegovi stereo izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-trifluormetilfenil)propil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što je 4-[3-(4-cijanofenil)-3-(4-metoksifenil)propil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
19. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži spoj prema ma kom od zahtjeva 1 do 18 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
20. Postupak za kočenje aromataze, naznačen time, što se osobi kod koje se takvo kočenje želi, daje količina spoja prema ma kom od zahtjeva 1 do 19 da se proizvede željeno kočenje.
21. Spoj prema ma kom od zahtjeva 1 do 18 za primjenu u postupku medicinskog liječenja.
22. Upotreba spoja prema ma kom od zahtjeva 1 do 18 u proizvodnji lijeka za upotrebu u kočenju aromataze,
23. Spoj, naznačeno time, što je supstituirani imidazol formule
[image]
njegovi stero izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog u kojoj su R1 i R2 CN ili je R1 ili R2 CN i drugi H, CH3, OCH3, NO2, NH2, CF3, CHF2, CH2F ili halogen; R' je H ili
[image]
gdje je R3 H, CH3 ili halogen; R4 je H i R5 je H ili R4 i R5 zajedno formiraju vezu y je 0 do 2.
24. Spoj prema zahtjevu 23 u kome je y 1 ili 2.
25. Spoj prema zahtjevu 24 u kome je R' H.
26. Spoj prema zahtjevima 23 do 25 u kome su R1 i R2 su u para položaju fenil grupa.
27. Spoj prema zahtjevu 26 u kome su R1 i R2 CN.
28. Spoj prema zahtjevu 26 u kome je R1 CN i R2 je H ili halogen.
29. Spoj prema zahtjevu 28 u kome je R1 CN i R2 je F.
30. Spoj prema zahtjevima 23 do 29 u kojima su R4 i R5 H.
31. Spoj prema zahtjevima 23 do 29 u kojima R4 i R5 zajedno formiraju vezu.
32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačeno time, što je stereo izomer spoj ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
33. Spoj prema zahtjevu 23,naznačeno time, što je 4-[1-(4-cijanofenil)-4-fenilbutil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
34. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što je 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)butil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
35. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što je 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
36. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što je 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazol izomer a ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
37. Spoj prema zahtjevu 23, naznačena time, što je 4-[1-(4-cijanofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-1H-imidazol izomer b ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
38. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što j e 4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
39. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što je 4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol izomer a ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
40. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što j e 4-[1-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol izomer b ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
41. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što je 4-[3-(4-cijanofenil)-1-(4-fluorfenil)-1-propenil]-1H-imidazol, njegovi stereo izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
42. Spoj prema zahtjevu 23, naznačeno time, što je 4-[1,4-bis(4-cijanofenil)-1-butenil]-1H-imidazol, njegovi stereo izomeri ili netoksična farmaceutski prihvatljiva adiciona sol kiseline istog.
43. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži spoj prema ma kom od zahtjeva 23 do 42 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
44. Postupak kočenja aromataze, naznačen time, što se osobi u kojoj se želi kočenje daje količina spoja prema ma kom od zahtjeva 23 do 43 da se proizvede željeno kočenje.
45. Spoj prema ma kom od zahtjeva 23 do 24 za upotrebu u postupku medicinskog liječenja.
46. upotreba spoja prema ma kom od zahtjeva 23 do 42 u proizvodnji lijeka za upotrebu u kočenju aromataze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919113142A GB9113142D0 (en) | 1991-06-18 | 1991-06-18 | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB919125924A GB9125924D0 (en) | 1991-06-18 | 1991-12-05 | Stereoisomers of an imidazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920170A2 true HRP920170A2 (en) | 1994-08-31 |
Family
ID=26299089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR920170A HRP920170A2 (en) | 1991-06-18 | 1992-06-17 | New selective aromatase inhibiting 4(5) imidazoles |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5559141A (hr) |
| EP (1) | EP0589975A1 (hr) |
| JP (1) | JPH06508119A (hr) |
| KR (1) | KR940701386A (hr) |
| CN (1) | CN1068819A (hr) |
| AU (1) | AU665002B2 (hr) |
| BG (1) | BG98306A (hr) |
| CA (1) | CA2111469A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ280293A3 (hr) |
| FI (1) | FI935658A7 (hr) |
| GB (1) | GB9125924D0 (hr) |
| HR (1) | HRP920170A2 (hr) |
| HU (1) | HUT67325A (hr) |
| IE (1) | IE921963A1 (hr) |
| IL (2) | IL102216A (hr) |
| LT (1) | LT3164B (hr) |
| LV (1) | LV10093B (hr) |
| MX (1) | MX9203000A (hr) |
| NO (1) | NO934688L (hr) |
| NZ (1) | NZ243139A (hr) |
| PT (1) | PT100604A (hr) |
| SI (1) | SI9200113A (hr) |
| SK (1) | SK144393A3 (hr) |
| TW (1) | TW206217B (hr) |
| WO (1) | WO1992022537A1 (hr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| SE9302333D0 (sv) * | 1993-07-06 | 1993-07-06 | Ab Astra | New compounds |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| EP0891333A1 (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6297239B1 (en) * | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| KR20030031132A (ko) | 2000-07-28 | 2003-04-18 | 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 | 피롤 유도체 |
| BRPI0415179A (pt) | 2003-10-07 | 2006-11-28 | Renovis Inc | derivados de amida como ligandos de canal de ìon e composições farmacêuticas e métodos de empregar as mesmas |
| BRPI0606365A2 (pt) * | 2005-02-28 | 2017-06-27 | Renovis Inc | composto ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e estereoisômeros e tautômeros do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição e para preparar um composto, uso de um composto ou um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um mamífero, e, combinação |
| US7576099B2 (en) | 2005-02-28 | 2009-08-18 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| US7902247B2 (en) * | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| CN121127459A (zh) * | 2023-04-25 | 2025-12-12 | 阿尔弗拉生物有限责任公司 | 含咪唑的化合物、其衍生物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5439928A (en) * | 1989-03-30 | 1995-08-08 | Orion-Yhtyma Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
-
1991
- 1991-12-05 GB GB919125924A patent/GB9125924D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-12 EP EP92912309A patent/EP0589975A1/en not_active Withdrawn
- 1992-06-12 JP JP4511061A patent/JPH06508119A/ja active Pending
- 1992-06-12 CA CA002111469A patent/CA2111469A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-12 CZ CS932802A patent/CZ280293A3/cs unknown
- 1992-06-12 AU AU19783/92A patent/AU665002B2/en not_active Ceased
- 1992-06-12 KR KR1019930703934A patent/KR940701386A/ko not_active Withdrawn
- 1992-06-12 WO PCT/FI1992/000184 patent/WO1992022537A1/en not_active Ceased
- 1992-06-12 US US08/167,873 patent/US5559141A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-12 SK SK1443-93A patent/SK144393A3/sk unknown
- 1992-06-15 LV LVP-92-29A patent/LV10093B/en unknown
- 1992-06-15 NZ NZ243139A patent/NZ243139A/en unknown
- 1992-06-16 IL IL10221692A patent/IL102216A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 HR HR920170A patent/HRP920170A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-06-17 TW TW081104752A patent/TW206217B/zh active
- 1992-06-17 PT PT100604A patent/PT100604A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-18 MX MX9203000A patent/MX9203000A/es unknown
- 1992-06-18 SI SI19929200113A patent/SI9200113A/sl unknown
- 1992-06-18 CN CN92105664A patent/CN1068819A/zh active Pending
- 1992-07-01 IE IE196392A patent/IE921963A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-28 LT LTIP175A patent/LT3164B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-16 FI FI935658A patent/FI935658A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 NO NO934688A patent/NO934688L/no unknown
- 1993-12-17 BG BG98306A patent/BG98306A/bg unknown
- 1993-12-17 HU HU9303653A patent/HUT67325A/hu active IP Right Revival
-
1995
- 1995-09-27 IL IL11543995A patent/IL115439A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV10093B (en) | 1995-02-20 |
| MX9203000A (es) | 1993-02-01 |
| FI935658A0 (fi) | 1993-12-16 |
| LV10093A (lv) | 1994-05-10 |
| AU1978392A (en) | 1993-01-12 |
| NO934688D0 (no) | 1993-12-17 |
| HU9303653D0 (en) | 1994-04-28 |
| IL102216A0 (en) | 1993-01-14 |
| GB9125924D0 (en) | 1992-02-05 |
| WO1992022537A1 (en) | 1992-12-23 |
| NO934688L (no) | 1993-12-17 |
| LTIP175A (lt) | 1994-08-25 |
| HUT67325A (en) | 1995-03-28 |
| EP0589975A1 (en) | 1994-04-06 |
| JPH06508119A (ja) | 1994-09-14 |
| NZ243139A (en) | 1994-08-26 |
| IE921963A1 (en) | 1992-12-30 |
| LT3164B (en) | 1995-02-27 |
| SK144393A3 (en) | 1994-11-09 |
| CA2111469A1 (en) | 1992-12-23 |
| FI935658A7 (fi) | 1993-12-16 |
| SI9200113A (en) | 1992-12-31 |
| TW206217B (hr) | 1993-05-21 |
| IL102216A (en) | 1996-06-18 |
| IL115439A0 (en) | 1995-12-31 |
| CN1068819A (zh) | 1993-02-10 |
| AU665002B2 (en) | 1995-12-14 |
| PT100604A (pt) | 1993-10-29 |
| US5559141A (en) | 1996-09-24 |
| BG98306A (bg) | 1994-08-30 |
| KR940701386A (ko) | 1994-05-28 |
| CZ280293A3 (en) | 1994-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5098923A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US5962495A (en) | Selective aromatase inhibiting compounds | |
| WO2000019994A9 (en) | Estrogen receptor ligands | |
| HRP920170A2 (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5) imidazoles | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| AU640817B2 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| NZ238390A (en) | 4,4-bis(trifluoromethyl)imidazolidin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |