BG99608A - Терапевтични средства - Google Patents

Abstract

Съединенията с формула в която m има стойност цяло число от 1 до 3; n е цяло число от 2 до 6; R1 е фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, хидроксигрупи, алкоксигрупи, алканоилни групи, алкилни групи, халогенирани алкилни групи, алкилтиогрупи, алкилсулфинилни групи, алкилсулфонилни групи, цианогрупи, нитрогрупи, в даден случай заместени аминогрупи, вдаден случай заместени сулфамоилни групи, в даден случай заместени карбамоилни групи, или фенил; илиR1 е нафтил; R2 е Н, алкилна група или фенил; R3 е Н, алкилна група, алкенилна група или алкоксиалкилна група; R4 е Н или хидроксигрупа; и R5 е Н илизаедно с R4 представляват връзка, и техните фармацевтично приемливи соли намират приложение при терапията на затлъстяване и на психични разстройства,като депресия и състояния на потиснатост и страх.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови терапевтични средства, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични композиции, които ги съдържат, както и до тяхното използване при терапията на затлъстяване и на психични разстройства, като депресия и състояния на угриженост и страх.

Техническа същност на изобретението

Настоящето изобретение предлага съединения с формула I:

и техни фармацевтично приемливи соли в които m е цяло число от 1 до 3;

η е цяло число от 2 до 6;

R₁ е фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани измежду: халоген; хидрокси-група; алкокси-групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алканоилни групи, съдържащи 2 или 3 въглеродни

J.

атоми; алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; халогенирани алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алкилтио-групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алкилсулфинилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алкилсулфонилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; циано-групи; нитро-групи; аминогрупи, евентуално заместени с 1 или 2 алкилни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атоми; сулфамоилни групи, евентуално заместени с 1 или 2 алкилни групи, , всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атоми; карбамоилни групи, евентуално заместени с 1 или 2 алкилни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или фенил; Ri може да е и нафтил;

R₂ е Н; алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; фенил;

R₃ е Н; алкилни групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми; алкенилни групи, съдържащи от 3 до 6 въглеродни атоми; алкоксиалкилни групи, в които алкокси-групата съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми и алкилната група съдържа от 2 до 4 въглеродни атоми;

R₄ е Н или хидрокси-група; и

R₅ е Н или заедно с R₄ представляват връзка.

При предпочитаните съединения с формула I, η е 4 или 5. При предпочитаните съединения с формула I, m е 1 или 2. При предпочитаните съединения с формула I, Ri е фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани измежду халоген (например флуор, хлор, бром или йод); хидрокси-група; халогенирани алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми, в които халогенът е флуор; алкокси-групи, съдържащи от 1 до 2 въглеродни атоми или фенил; или R, е нафтил. В по-предпочитаните съединения с формула I, R₁ е фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани измежду хлор, флуор, хидрокси-група, трифлуорметил, метокси-група или фенил; или Rt е нафтил. В найпредпочитаните съединения с формула I, R, е фенил, 3-хлорфенил, 4хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-флуорфенил, 3-(трифлуорметил)фенил, 4хидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-бифенилил или 2-нафтил.

При предпочитаните съединения с формула I, R₂ е Н.

При предпочитаните съединения с формула I, R₃ е Н; алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алкенилни групи, съдържащи от 3 до 6 въглеродни атоми; алкоксиалкилни групи, в които алкокси-групата съдържа от 1 до 3 въглеродни атоми и алкилната група съдържа от 2 до 3 въглеродни атоми. В по-предпочитаните съединения с формула I, R₃ е Н, метилни, етилни, пропилни, алилни или 2-метоксиетилни групи.

При предпочитаните съединения с формула I, R₄ е хидрокси-група и R₅ е Н; R₄ и R₅ са едновременно Н; или R₄ и R₅ заедно представляват връзка. В по-предпочитаните съединения с формула I, R₄ и R₅ заедно представляват връзка.

Съединенията с формула I могат да съществуват като соли на фармацевтично приемливи киселини. Примери на такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати, [например (+)-тартрати, (-)тартрати или техни рацемични смеси], сукцинати, бензоати, както и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединенията с формула I и техните соли могат да съществуват под формата на солвати (например хидрати).

Някои съединения с формула I могат да съществуват в повече от една кристални форми и настоящето изобретение включва всяка от тези кристални форми, както и техните смеси.

Съединенията с формула I, съдържащи един или повече хирални центрове, съществуват като различни оптично-активни форми. Ако съединенията с формула I съдържат един хирален център, тогава съществуват две енантиомерни форми и настоящето изобретение включва едновременно енантиомерите и техните смеси. Енантиомерите могат да бъдат разделени чрез методи, познати на специалистите в областта, например чрез получаване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация; получаване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени, например чрез кристализация, газотечна или течна хроматография; селективни реакции на един от енантиомерите с енантиомерно-специфичен реагент, например ензимна естерификация; или газотечна или течна хроматография при хирално обкръжение, например върху хирален носител, като силикагел със свързан хирален лиганд или в присъствието на хирален разтворител. Трябва да се има предвид, че ако активната съставка е трансформирана чрез гореописаните процедури за разделяне, ще бъде необходимо следващо превръщане на продукта до активната му форма. Друга възможност е специфичните енантиомери да бъдат получени чрез асиметрична синтеза при използуване на оптичноактивни реагенти, субстрати, катализатор или разтворители, или чрез превръщането на един от енантиомерите в другия чрез асиметрична трансформация.

Специфични съединения с формула I са:

5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5-(3-хлорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

5-(3,4-дихл орфенил)-1 -азаспиро[ 5,5]ундец-4-ен;

5-(4-флуорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен,·

5-[3-(трифлуорметил)фенил]-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

5-(2-нафтил)-1 -азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

5-(4-хидроксифенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

5-(4-х л орфен ил)-1 -м ет ил -1 -азасп и ро[ 5,5] у ндец-4-ен; 10-(4-хлорфенил)-6-азаспиро[4,5]дец-9-ен; 5-(4-хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5,5]ундекан; 5-(4-хл орфенил)-1 -ет ил -5-х идрокси-1 -азаспиро[5,5]у ндекан; 5-(3-хл орфенил )-5-х идрокси-1 -азаспиро[5,5]ундекан;

5-(3,4-дихлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5,5]ундекан;

-(4-хл орфен ил)-1 -азасп и ро[ 5,5]у н де кан;

5-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[5,5]ундекан;

5-(4-хл орфенил)-1 -пропил-1 -азаспиро[ 5,5]ундец-4-ен;

-алил-5-( 4-хл орфенил)-1 -азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

5-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиетил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

5-фенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5-(4-бифенилил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

4-( 4-хл орфен и л)-1 -азасп и ро[ 4,5] д ец- 3-ен и техни фармацевтично приемливи соли.

Настоящето изобретение включва също фармацевтични композиции, съдържащи терапевтечно ефективно количество от съединенията с формула I, заедно с фармацевтично приемливи разредители или носители.

Използваният оттук нататък термин активно съединения” означава съединение с формула I. При терапевтичата употреба, активното съединение може да бъде прилагано орално, ректално, парентерално или повърхностно, като за предпочитане е оралното приложение. По такъв начин терапевтичните композиции съгласно настоящето изобретение могат да са под формата на всяка от познатите фармацевтични композиции за орално, ректално, парентерално или повърхностно приложение. Фармацевтично приемливите носители, подходящи за използуване за такива композиции са добре познати на специалистите в областта на фармацията. Композициите съгласно настоящето изобретение могат да съдържат 0,1-99% (тегловни) от активното съединение. Композициите съгласно настоящето изобретение обикновено се приготвят като единични дози. За предпочитане е единичната доза на активната съставка да е от 1 до 500 мг. Спомагателните вещества, използувани при приготвянето на тези композиции са известни във фармацията.

Композициите за орално приложение са предпочитаните композиции на настоящето изобретение и те са известните фармацевтични форми за такова приложение, като например: таблетки, капсули, сиропи и водни или маслени суспензии. Спомагателните вещества, използувани при приготвянето на тези композиции са известни във (фармацията. Таблетките могат да бъдат приготвени чрез смесване на активното съединение с инертен разредител, като калциев фосфат, в присъствието на раздробяващи агенти, като например царевично нишесте, както и смазващи средства, като например магнезиев стеарат, след което сместа се таблетира по известни методи. Таблетките могат да бъдат формулиран по начин, известен на специалистите в областта, така че да се осигури отделянето на съединенията съгласно настящето изобретение. Ако е желателно, тези таблетки могат да бъдат снабдени с ентерични покрития по известните методи, например чрез използване на целулозни ацетат-фталати. По подобен начин могат да бъдат приготвени по известните методи капсули, например от твърд или мек желатин, които да съдържат активното съединение с или без добавка на спомагателни вещества, като при желание могат да бъдат снабдени с ентерично покритие по познатите методи.

Удобно е таблетките или капсулите да съдържат от 1 до 500 мг от активното съединение. Други композиции за орално приложение включват например водни суспензии, съдржащи активното съединение във водна среда , в присъствието на нетоксични суспендиращи агенти, като натриева карбоксиметил-целулоза, както и маслени суспензии, съдържащи съединенията на настоящето изобретение в подходящо растително масло, например фъстъчено масло.

Активните съединения могат да бъдат формулиран в гранули с или без допълнителни съставки. Гранулите могат да бъдат поглъщани директно от пациента, или преди поглъщане могат да бъдат добавяни към подходящ течен носител, например вода. Гранулите могат да съдържат дизинтегратори (например фармацевтично приемливи газиращи компоненти, съставени от киселина и карбонат или бикарбонат) за улесняване на диспергирането в течната среда.

Композициите съгласно настоящето изобретение, подходящи за ректално приложение, са известните фармацевтични форми за такова приложение, например супозитории с кокосово масло или на базата на полиетиленгликол.

Композициите съгласно настоящето изобретение, подходящи за парентерално приложение, са известните фармацевтични форми за такова приложение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.

Композиците за повърхностно приложение могат да представляват матрица, в която фармацевтично-активните съединения съгласно настоящето изобретение са разпределени така, че съединенията се поддържат в контакт с кожата с цел съединенията да проникват през нея.

Подходяща композиция за проникване през кожата може да бъде приготвена чрез смесване на фармацевтично-активните съединения с повърхностно двигателно вещество, като минерално масло, петрол и/или восък, например парафинов или пчелен восък, заедно с потенциален повърхностен ускорител, като диметил сулфоксид или пропиленгликол. Друга възможност е активните съединения да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем или мазило. Количеството на активното съединение, съдържащо се във формулировката за повърхностно приложение трябва да бъде такова, че за периода от време, през който се предвижда повърхностната формулировка да бъде в контакт с кожата, да проникне терапевтично ефективно количество на съединението.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат също така да бъдат прилагане чрез непрекъсната инфузия, или от външен източник, например чрез венозна инфузия, или от източник на съединението, разположен в тялото. Вътрешните източници включват съдържащи съединението имплантирани резервоари, които го освобождават постоянно, например чрез осмоза, както и импланти, които могат да бъдат: а) течни, като суспензии или разтвори на съединението във фармацевтично приемливо масло, например под формата на много слабо водоразтворими производни, като додеканоатни соли или естери; б) твърди, под формата на имплантирани носители, например със синтетични смоли или восъчни материали, съдържащи необходимото за инфузия съединение. Носителят може да се състои от едно тяло, съдържащо цялото количество от съединението, или да се състои от няколко тела, всяко от които да съдържа част от съединението, което трябва да бъде приложено. Количеството на активното съединение, присъстващо в източника за вътрешно приложение, трябва да бъде такова, че терапевтично ефективното количество на съединението да се прилага за дълъг период от време.

В някои формулировки може да бъде от полза да се използуват съединенията съгласно настоящето изобретение под формата на частички с много малки размери, например получени чрез флуидно-енергийно смилане.

В композициите съгласно настоящето изобретение активните съединения при желание могат да бъдат съчетани с други съвместими (фармацевтично-активни съставки.

Фармацевтичните композиции, съдържащи терапевтично ефективни количества от съединенията с формула I могат да бъдат използувани за лечение на затлъстяване и психични разстройства, като депресия и състояния на угриженост и страх. Количество на активното съединение, приложено за ден, е в интервала от 1 до 1000 мг, за предпочитане 5 до 500 мг, прилагано в единични или разделени дози един или повече пъти на ден, като точното количество на активното съединение при такова лечение ще зависи от няколко фактора, като например от възрастта на пациента, от сериозността на състоянието и предишната история на заболяването, като винаги се определя от преценката на лекуващия лекар.

В един друг аспект, настоящето изобретение предлага използването на съединения с формула I за производствата на медикаменти, използвани при лечението на затлъстяване и психични разстройства, като депресия и състояния на угриженост и страх.

Сега ще бъдат описани методи за получаването на съединения с формула I. Тези методи представляват следващ аспект на настоящето изобретение.

• « « ·

Съединенията с формула I, в които R₄ и R₅ заедно представляват връзка могат да бъдат получени чрез дехидратиране на съединенията с формула I, в които R₄ е хидрокси-група и R₅ е Н, например в присъствието на: а) сярна киселина, или б) толуен-4-сулфонова киселина и толуен.

Съединенията с (формула I, в които R₃ е алкил, могат да бъдат получени чрез алкилиране на съединения с формула I, в които R₃ е Н, например с алкилхалогенид, евентуално в присъствие на база, например калиев карбонат, или чрез редуктивно алкилиране с алдехид или кетон и мравчена киселина или редуциращ агент като натриев цианборхидрид, или чрез ацилиране на съединения с формула I, в които R₃ е Н, с ацилиращ агент като ацилхалогенид, например ацетилхлорид, или анхидрид на карбоксилна киселина, например оцетен анхидрид, последвано от реакция с редуциращ агент, например боран-метилсулфиден комплекс. Съединенията с формула I, в които R₃ е метил, могат да бъдат получени чрез метилиране на съединения с формула I, в които R₃ е Н, например при използване на формалдехид и мравчена киселина. Съединенията с формула I, в които R₃ е етил, могат да бъдат получени чрез ацилиране на съединения с формула I, в които R₃ е Н, например при използване на оцетен анхидрид, последвано от редукция с боран-метилсулфиден комплекс.

Съединенията с формула I, в които R₃ е алкинил, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения с формула I, в които R₃ е Н, например с алкинилхалогенид, евентуално в присъствието на база, например калиев карбонат.

Съединенията с формула I, в които R₃ е алкоксиалкил, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения с формула I, в които R₃ е Н, например с алкоксиалкилхалогенид, евентуално в присъствието на база, например калиев карбонат.

Съединенията с формула I, в които R₄ и R₅ са едновременно Н могат да бъдат получени чрез редукция на съединенията с формула I, в които R₄ и R₅ заедно представляват връзка, с подходящ редуциращ агент, например водород в присъствието на катализатор 10% паладий върху въглен и в подходящ разтворител, например етанол.

Съединенията с формула I, в които R₄ е хидрокси-група, a R₅ е Н, могат да бъдат получени чрез реакция на съединенията с формула II:

с органометален реагент, например органолитиево съединение с формула III:

R^i III или Grignard’oB реагент с формула IV:

RjMgX IV където X е хлор, бром или йод, в подходяща система от разтворители, последвано от хидролитична разработка.

Съединенията с формула II могат да бъдат получени чрез реакция на съединенията с формула V:

NR₃(CH2)m -CHR₂X:O₂R₇

V ^CO2^R6 • ·

в които R₆ и R₇ са еднакви или различни алкилни групи, съдържащи 1 до 4 въглеродни атома, с база, например натриев алкоксид, при което се получава съединение с формула VI:

VI което след това се обработва с воден разтвор на киселина за получаване на съединението с формула II.

Съединенията с формула II могат да бъдат получени от съединенията с формула V чрез добавяне на база, например натриев алкоксид, последвано от добавяне на воден разтвор на киселина, без да се изолират съединенията с формула VI.

Съединенията с формула V могат да бъдат получени чрез реакция на съединение с формула VII

със съединение с формула VIII

R₇O₂C.CHR₂.(CH₂)_mZ VIII в която Z е напускаща група, например хлор, бром или йод, в присъствието на база, например калиев карбонат.

• ·

Съединенията с формула VII могат да бъдат получени чрез естерификация на съединение с формула IX

соон ,^NHR3

IX с алкохол с формула R₆OH, евентуално в присъствието на киселинен катализатор.

Терапевтичната активност на съединенията съгласно настоящето изобретение е илюстрирана със следващите тестове, направени върху стандартни лабораторни животни.

Тест 1 - мишки

Терапевтичната активност на съединенията с формула I беше показана чрез оценка на способността им да обръщат хипотермичните ефекти на резерпина по следния начин. Мъжки мишки от вида Charles River CD1 с тегло между 18 и 30 г бяха разделени на групи по пет и бяха снабдени с храна и вода ad libitum. След пет часа телесната температура на всяка мишка се мереше орално и мишките бяха инжектирени интраперитониално с резерпин (10 мг/кг) в разтвор на дейонизирана вода, съдържаща аскорбинова киселина (50 мг/мл). Количеството на инжектираната течност беше 10 мл/кг телесно тегло. Девет часа след началото на теста храната беше отстранена, но водата беше все още достъпна ad libitum. Двадесет и четири часа след началото на теста температурата на мишките беше измерена и им беше дадено орално тестираното вещество в обемна доза 10 мл/кг телесно тегло. Съединението беше прилагано като воден разтвор. Три часа по-късно отново беше измерена температурата на всички мишки. Процентната обратимост на причинения от резерпина спад на телесната температура беше изчислена по формулата:

[(Темп, след 27 часа) - (Темп, след 24 часа)] . 100 (Темп, след 5 часа) - (Темп, след 24 часа)

Стойността на процентната обратимост за всяка група от пет мишки беше определена при повече от една големина на дозата, така че да се получи стойността на дозата, която причинява 50% обратимост (ED₅₀). Примери на съединения, за които се получават стойности на ED₅₀ от 30 мг/кг или помалко, са дадени в Таблица 1. За специалистите в областта е разбираемо, че този тест е показателен за съединения, притежаващи антидепресантна активност при хора.

Тест 2 - плъхове

Терапевтичната активност на съединенията с (формула I беше показана чрез оценка на способността им да предпазват от птозис (затваряне на очите), предизвикано от резерпин по следния начин. Мъжки плъхове от вида Charles River CD с тегло между 140 и 180 г бяха разделени по случаен начин по пет в клетка и бяха снабдени с храна и вода ad libitum. Осемнадесет часа преди започването на теста, четири от петте плъха бяха маркирани с писалка, така че всеки от тях да може да бъде идентифициран индивидуално; след това храната беше отстранена. На следващата сутрин, два часа преди теста, плъховете бяха претеглени и с помощта на семи-рандомизиран код беше определен вида на третирането на плъховете. Тестът започваше чрез орално приложение на:

а) тестовото съединение в разтвор на дейонизирана вода при обемна доза 10 мл/кг телесно тегло, последвано от незабавна интравенозна инжекция от 1 мл/кг телесно тегло на резерпин (0,75 мг/кг) в *

разтвор на дейонизирана вода, съдържаща 238 тМ лимонена киселина, 1,02% (обем/обем) Tween 80 и 0,2% (обем/обем) бензилов алкохол (третирана група); или

б) дейонизирана вода в обемна доза 10 мл/кг телесно тегло, последвано от незабавна интравенозна инжекция от 1 мл/кг телесно тегло на резерпин (0,75 мг/кг) в разтвор на дейонизирана вода, съдържаща 238 тМ лимонена киселина, 1,02% (обем/обем) Tween 80 и 0,2% (обем/обем) бензилов алкохол (позитивна контролна група); или

в) дейонизирана вода в обемна доза 10 мл/кг телесно тегло, последвано от незабавна интравенозна инжекция от 1 мл/кг телесно тегло на дейонизирана вода, съдържаща 238 тМ лимонена киселина, 1,02% (обем/обем) Tween 80 и 0,2% (обем/обем) бензилов алкохол (негативна контролна група).

Три часа по-късно плъховете бяха поставени индивидуално в прозрачни наблюдателни кутии (42 х 22 х 22 см) и бяха наблюдавани от лице, незапознато с полученото третиране на всяко животно. Степента на птозис беше оценяване след 45 секунди и след 75 секунди при използване на следните оценки на наблюдателя: 1 = окото е 1/4 затворено, 2 = окото е 1/2 затворено, 3 = окото е 3/4 затворено, 4 = окото е напълно затворено. След това беше изчислявана средна оценка на птозиса за всички еднакво третирани плъхове, обикновено представляващи група от осем плъха. След това средната оценка на птозиса за негативната контролна група беше изваждана от средната оценка на птозиса за позитивната контролна група, за да се получи оценка на птозиса, причинен от резерпина в отсъствие на тестираното вещество. Средната оценка на птозиса за всяка група от третирани плъхове беше определяна при повече

Таблица 1

Пример No	Тест 1: ED50 (мг/кг)	Тест 2: ED50 (мг/кг)
1	Неактивен © 30	11,3
2	-16	8,1
3	10,7	7,7
4	Неактивен © 30	2,2
5	-20	7,0
6	14,1	2,7
1, 23	2,0	1,4
8	16,4	5,1
9	-11	3,9
10	-18	8,5
11	-22	Неактивен © 30
12	11,9	11,9
13	Неактивен @ 30	21,8
14	-12	30,0
15	6,9	3,8
16	9,4	3,3
17	-23	3,1
18	4,8	0,5
19	-14	5,8
20	-26	3,0
21	Неактивен © 30	9,1
22	-30	10,1
24	-11,5	Неактивен © 30
25	Неактивен @ 30	9,9
26	Неактивен © 30	5,6

• · ···· · ···· ♦··· · · · · · · * · · · · · · • * ♦··· ·· · · · .. · · е от една дозировки на тестираното съединение, с оглед да може да се определи стойността на дозата (ED₅₀), при която се получава 50% предотвратяване на индуцирания от резерпина псозис. Примери на съединения, които дават стойносто за ED₅₀ от 30 мг/кг или по-малко, са дадени в Таблица 1. На специалистите в областта е известно, че този тест е показателен за съединения, които имат антидепресивно действие при хора.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението е илюстрирано със следващите Примери, които са дадени само за илюстрация. Крайните продукти на всеки от тези Примери са охарактиризирани по един или повече от следните методи: газо-течна хроматография, елементен анализ, спектроскопия на ядрения магнитен резонанс и инфрачервена спектроскопия.

Пример А

Смес от 1-аминоциклохексан-карбоксилна киселина (62,4 г) и наситен разтвор на хлороводород в етанол (400 мл) се нагрява на обратен хладник за 7 часа, след което се оставя да престои 2 дни при стайна температура. Сместа отново се насища с хлороводород и се нагрява на обратен хладник още 23 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разрежда с вода с лед и се алкализира чрез прибавка на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етер, екстрактите се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава етил 1аминоциклохексанкарбоксилат. Добив 50,6 г.

Смес от етил 1-аминоциклохексанкарбоксилат (37,1 г, получен аналогично на описаното по-горе), калиев карбонат (37 г) и етил 418 бромбутират (42,3 г) се разбърква 10 часа при 100°С, охлажда се до стайна температура и се разрежда с вода и лед. Продуктът се екстрахира с етер, екстрактите се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (46,6 г). Нереагиралият етил 4-бромбутират се отстранява чрез дестилация (т.к. 64 °C при 1,6 мбара) и остатъкът, представляващ етил 1- (3-етоксикарбонилпропиламино)циклохексанкарбоксилат се използва без понататъшно пречистване. Добив 30,5 г.

В етанол (175 мл) се разтваря натрий (8,9 г) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се смесва при стайна температура с етил 1- (З-етокси-карбонилпропиламино)циклохексанкарбоксилат (55,2 г, получен аналогично на описаното по-горе) и разбъркваната течност се нагрява при 145 °C, като образуваният при реакцията етанол се отстранява чрез дестилация. След спиране на отделянето на етанол, остатъкът се разтваря в горещ пропан-2-ол (185 мл). Разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се подкислява до pH 1 чрез прибавка на концентрирана солна киселина. След това разтворът се алкализира чрез прибавка на излишек от твърд калиев карбонат и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава етил 5-оксо-1-азаспиро- [5.5]ундекан-4-карбоксилат. Добив 30,6 г.

Смес от етил 5-оксо-1-азаспиро-{5.5]ундекан-4-карбоксилат циклохексанкарбоксилат (13,9 г, получен аналогично на описаното по-горе), концентрирана солна киселина (50 мл) и вода (50 мл) се нагрява 5 часа при 90-95 °C. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разрежда с вода с лед (50 мл) и се алкализира чрез прибавка на излишек от 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етилацетат и екстрактите се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1азаспиро-[5.5]ундекан-5-он като светлокафяво твърдо вещество. Добив

5,9 г, т.т. 55 °C.

Пример В

В етанол (185 мл) се разтваря натрий (9,4 г) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се смесва при стайна температура с етил 1- (З-етокси-карбонилпропиламино)циклохексанкарбоксилат (52,7 г, получен аналогично на описаното в Пример А) и разбъркваната течност се нагрява при 160 °C, като образуваният при реакцията етанол се отстранява чрез дестилация. След спиране на отделянето на етанол, последните следи от разтворителя се отстраняват под вакуум, при което се получава твърдо вещество. Последното се охлажда до стайна температура, разтваря се в смес от вода (200 мл) и пропан-2-ол (300 мл) и се оставя да престои 48 часа при стайна температура. Разтворът се охлажда с лед и се подкислява до pH 1 чрез прибавка на концентрирана солна киселина. След това разтворът се алкализира чрез прибавка на излишек от твърд калиев карбонат и се оставя да престои 24 часа при стайна температура. Продуктът се екстрахира с етилацетат, екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1азаспиро-[5.5]ундекан-5-он като светлокафяво твърдо вещество. Добив 20,5 г, т.т. 55 °C.

Примери С до I.

Съединенията с обща формула R^gBr, където е дефинирано както в Таблица 2, се получават чрез прикапване в азотна атмосфера на разтвор на съединение с формула R ,Вг (а г) в разтворител (Ь мл), който може да бъде етер (к) или тетрахидрофуран (I), или тяхна смес с метален

I • · · · · · • · · • · · • ♦ ♦ магнезий (c г), отначало при стайна температура, а след започване на екзотермичната реакция при температура на кипене на обратен хладник. След завършване на прикапването, сместа се разбърква d часа при стайна температура.

След това към разбърквания разтвор на F^MgBr се прибавя на капки при 0°С разтвор на 1-азаспиро-[5.5]ундекан-5-он (е г) в разтворител етер (f мл), тетрахидрофуран (f” мл) или тяхна смес. Сместа се разбърква g часа при стайна температура за Примери С до G или при варене на обратен хладник за примери Н и I. След това реакционната смес (охладена ако е необходимо) се обработва за прекъсване на реакцията чрез внимателна прибавка на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Продуктът се екстрахира с етилацетат и екстрактите се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум.

Суровите продукти се пречистват чрез процедури, означени в колоната озаглавена “Nb, при което се получават съединения с формула I, където R₄ е хидрокси-група и R₅e Н (h г).

Забележки към Таблица 2

В колоната озаглавена т.т. (°C), липсата на данни означава, че точката на топене не е била определяна.

2.1 Суровият продукт се разтрива с петролев етер (т.к. 40-60 °C), при което се получава свободната база като твърдо вещество.

2.2 Суровият продукт се разтрива с етилацетат, при което се получава свободната база като твърдо вещество.

2.3 Нискокипящите онечиствания се отстраняват чрез дестилация под вакуум при 100 °C и 0,6 мбара, при което се получава кафяво масло. Маслото се разтрива с етилацетат, при което се получава свободната база като твърдо вещество.

2.4 Суровият продукт се разтрива с етилацетат, при което се получава твърдо вещество, което по-нататък се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография върху силикагел при използване на елуент метанол. Подходящите фракции се комбинират и разтворителят се изпарява под вакуум, при което се получава свободната база като твърдо вещество.

Пример J

Получава се 4-хлорфенилмагнезиев бромид чрез прикалване в азотна атмосфера на разтвор на 4-бромхлорбензен (20,35 г) в етер (160 мл) към метален магнезий (2,6 г), отначало при стайна температура, а след започване на екзотермичната реакция при температура на кипене на обратен хладник. След завършване на прикапването, сместа се разбърква 1 час при стайна температура.

След това разбъркваният разтвор се загрява до температура на кипене на обратен хладник и се прибавя на капки разтвор на 1-азаспиро- [5.5]ундекан-5-он (9,7 г, получен както е описано в Пример А) в толуен (160мл). Едновременно с това етерът се отстранява чрез дестилация, докато вътрешната температура се повиши до около 95 °C. След това реакционната смес се нагрява 2 часа на обратен хладник, остава се да се охлади до стайна температура и се обработва за прекъсване на реакцията с излишек от наситен воден разтвор на амониев хлорид. Продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 300 мл) и комбинираните екстракти се сушат * ♦ · ·

Таблица

С<2 • · · « « ♦ · ·

« Ен —' » Ο eh 2.-	143-145	128-130		170- 171.5
•Q	2.1	2.2	2.2	2.2	2.2	2.3	1 2.4
Д	. 62	co CN	. 55	o o	.15	.89	.20
	σ>		co	τ-i	co	CO	см
Сп	24	2.5	co	24	24	24	24
4-1	ο	100	08	20	09	100	70
4-1	97	340	o	o	20	o	Ο
	.31	o	co	ID	o	o	co
<и	14 .	D	co	(N	co	10.	co
	id	ID	ID	ID	o	ID	ο
Ό	ο	o	c-H	CM	т—1	o	гЧ
и	. 98	.78	σ>		t—1	co	co
	ST	r—1	CO	o	<N	co	<N
Л	co co Λί cn *—·	1Л >4 Г- —	180 (1)	LH — CO --1	100 (k)	Ο — O — r- дг ο -η r-Ч t—1	Ο — Ο — ο Λ! он -—1 —' ΐ—η —
(0	39.7	14.2	36.4	6.37	Ό19.35	60.36	27.8
г—{ Pi	1 Ph O 4 4 s H и 1 CD Ρ'θ	3-хлорфенил	§ 1 и N ω 4Θ 1 Ph O CO Й	1 Ph O 1 CD ^>e<	O 5 ^a ααω tsas-c Ph^ Eh N Eh 1 ω CO S	4-метокси- фенил	2-нафтил
Експ! 1 No ;	u	Q	ω	fa	O		Η

над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтрива с етилацетат. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етилацетат и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-5-хидрокси-1азаспиро[5.5]ундекан като бяло твърдо вещество. Добив 6,7 г, т.т. 158164°С.

Примери 1 до 3

Съединенията с формула I, получени в Примери от С до Е, бяха превърнати в техните хидрохлоридни соли чрез насищане на етерните разтвори на съединенията с хлороводород. Точките на топене на получените хидрохлоридни соли са дадени в Таблица 3.

Таблица 3

Пример No	Изходно вещество	Т.т. (°C)
1	С	>250 (разл.)
2	D	294-295 (разл.)
3	Е	307 (разл.)

Пример 4

Смес от 5-(4-хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (3 г, получен както е описано в Пример С) и оцетен анхидрид (45 мл) се нагрява 16 часа при 90-95 °C. Излишекът от оцетен анхидрид се отстранява под вакуум и остатъкът се разтрива с етер, при което се получава твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване. Филтратът се оставя да престои 1 час при стайна температура, при което се отделя още твърдо вещество, което се събира чрез филтруване.

Сместа от комбинираните твърди вещества (2,3 г) и тетрахидрофуран (21 мл) се нагрява на обратен хладник в азотна атмосфера и се добавя на капки боран-метилсулфиден комплекс (2,3 г) в продължение на 35 минути, като същевременно диметил сулфид а се отстранява чрез дестилация. След завършване на добавянето, сместа се нагрява на обратен хладник 4,5 часа, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се нагрява до 100°С. Добавят се 5 М солна киселина (1,5 мл) и вода (12,4 мл) и разтворът се нагрява при 100°С в продължение на 45 минути. След това сместа се охлажда до стайна температура и се добавя 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (2,3 мл).

След това разтворът се насища с твърд калиев карбонат и продуктът се екстрахира с етер. Екстрактите се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (1,7 г). Маслото се комбинира с още такова масло с аналогична чистота (0,4 г, получено по аналогичен начин) и се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел при използуване на смес от дихлорметан и етилацетат (9:1) като елуент. Подходящите фракции се комбинират, разтворителите се отстраняват под вакуум и полученото масло (1,9 г) се дестилира до получаването на маслообразен продукт. Добив 1,3 г, т.к. 150-155°С при 0,4-0,5 мбара.

Този маслообразен продукт (1,3 г) се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтрива със смес от дихлорметан и етер. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1-етил-5-хидрокси-1азаспиро[5.5]ундекан-хидрохлорид като белезникаво твърдо вещество.

Добив 0,6 г, т.т. 146-148°С.

• · • ♦ ♦ • ·

Пример 5

5-(4-Хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (5,9 г, получен както е описано в Пример С) се разтваря в концентрирана сярна киселина (75 мл) и се разбърква 3 часа при стайна температура. След това сместа бавно се излива във вода с лед (300 мл) и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се суши под вакуум при обикновена температура над фосфорен пентоксид, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен сулфат като бяло твърдо вещество. Добив 6,2 г, т.т. 228-233°С.

Пример 6

Смес от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен сулфат (0,5 г, получен както е описано в Пример 5) и вода (5 мл) се разбъркват при стайна температура, при което отначало се образува подвижна суспензия, която бързо се уплътнява. Прибава се вода (5 мл) за улесняване на подвижността и Екстрактите се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло (1,7 г).

Пример 7

Суспензия от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен сулфат (13 г, получен както е описано в Пример 5) в 1 М воден разтвор на натриев хидроксид (200 мл) се разбърква 1 час при стайна температура, след което свободната база се екстрахира с етер (3 х 150мл). Екстрактите се комбинират, сушат се над магнезиев сулфат, концентрират се до обем от 150 мл и се филтруват. Филтратът се охлажда в лед и се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, • · ··· ··· ·· •· ···· ·· ··· ф ф ффф промива се с етер и се суши под вакуум 24 часа при обикновена температура и 8 часа при 60°С, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив

8,6 г, т.т. > 300°С.

Пример 8

5-(3-Хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (2,5 г, получен както е описано в Пример D) се разтваря в концентрирана сярна киселина (35 мл) и се разбърква 2 часа при стайна температура. След това сместа предпазливо се излива върху лед (100 мл) и получената твърда утайка се отделя чрез филтруване и се суспендира в етилацетат (300 мл). Прибавя се 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (250 мл) и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. Водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат (2 х 200мл). Органичните екстракти се комбинират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се разтваря в етер (100 мл), добавя се активен въглен (1 г), сместа се нагрява на обратен хладник за 5 минути и се филтрува на горещо. Охладеният филтрат се насища с хлороводород и полученото твърдо вещество се отделя, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(3-хлорфенил)-1-азаспиро(5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 2,1 г, т.т. 281-282°С (с разл.).

Пример 9

5-(3,4-Дихлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (3,0 г, получен както е описано в Пример Е) се разтваря в концентрирана сярна киселина (35 мл) и се разбърква 4 часа при стайна температура. След това сместа предпазливо се излива върху лед (100 мл) и получената твърда τι утайка се отделя чрез филтруване и се суспендира в 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (200 мл). Сместа се разбърква 15 минути при стайна температура и продуктът се екстрахира с етер (2 х 250мл). Органичните екстракти се комбинират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Охладеният с лед филтрат се насища с хлороводород и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(3,4-дихлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 2,5 г, т.т. 332°С (с разл.).

Пример 10

5-(4-Флуорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (1,27 г, получен аналогично на описаното в Пример F) се разтваря в концентрирана сярна киселина (25 мл) и се разбърква 2 часа при стайна температура. След това сместа предпазливо се излива върху лед (50 мл) и получената лепкава твърда маса се отделя чрез филтруване. Твърдата маса се разтрива с етер (2 х 50 мл), отделя се чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава твърдо вещество. Последното се разтрива с горещ етер (70 мл), филтрува се, промива се с етер и се суши под вакуум при 60°С, при което се получава 5-(4-флуорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен сулфат като бяло твърдо вещество. Добив 1,3 г, т.т. 195-200°С.

Пример 11

5-Хидрокси-5-[3-(трифлуорметил)фенил]-1-азаспиро[5.5]ундекан (2,2 г, получен както е описано в Пример G) се разтваря в концентрирана сярна киселина (25 мл) и се разбърква 4 часа при стайна температура. След това сместа предпазливо се излива върху лед (100 мл) и получената бяла утайка • · се отделя чрез филтруване и се суспендира в 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (250 мл). Сместа се разбърква 15 минути при стайна температура, след което продуктът се екстрахира с етер (2 х 125 мл). Екстрактите се комбинират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се разтваря в етер и разтворът се филтрува. Филтратът се охлажда в лед, насища се с хлороводород, полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-{3-(трифлуорметил)фенил]-1азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 1,0 г, т.т. >250°С (сублимира).

Пример 12

Смес от 5-хидрокси-5-(2-нафтил)-1-азаспиро[5.5]ундекан (2,1 г, получен както е описано в Пример I), р-толуенсулфонова киселина (1,62 г) и толуен (500 мл) се нагрява на обратен хладник 20 часа, като отделящата се при реакцията вода се отстранява чрез азеотропна дестилация (апарат на Dean-Stark). Прибавя се още толуен (500 мл) и р-толуенсулфонова киселина (2,4 г) и нагряването на обратен хладник продължава още 35 часа. Охладената смес се излива в 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (500 мл) и се разбърква енергично за 5 минути. Прибавя се етилацетат (250 мл) и бъркането продължава още 5 минути. Водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат (2 х 500 мл). Органичните разтвори се комбинират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел при използуване на смес от толуен и триетиламин (95:5) като елуент. Подходящите фракции се комбинират и разтворителите се отстраняват под вакуум. Полученото масло се разтваря в етер, разтворът се филтрува, охлажда се в лед и се ’ » · r · < · ♦ · · « * * *· · • ·· • ·· » • ·· • ·« • ♦ · · « « «

насища c хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(2-нафтил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 1,8 г, т.т. 297-ЗО2°С.

Пример 13

Смес от 5-хидрокси-5-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[5.5]ундекан (2,8 г, получен както е описано в Пример Н), р-толуенсулфонова киселина (2,3

г) и толуен (150 мл) се нагрява на обратен хладник 17 часа, като отделящата се при реакцията вода се отстранява чрез азеотропна дестилация (апарат на Dean-Stark). Охладената смес се излива в 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (500 мл) и се разбърква енергично за 5 минути. Прибавя се етилацетат (250 мл) и бъркането продължава още 5 минути. Водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат (2 х 500 мл). Органичните разтвори се комбинират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум. Полученото масло се разтваря в етер, разтворът се филтрува, охлажда се в лед и се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(4-метоксифенил)-1-азаспиро- [5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 2,7 г, т.т. 257-266°С (с разл.).

Смес от 5-(4-метоксифенил)-1-азаспиро-(5.5]ундец-4-ен хидрохлорид (1,0 г), ледена оцетна киселина (20 мл) и бромоводородна киселина (48%, 20 мл) се нагрява на обратен хладник 6,5 часа, след което се оставя да се охлади. Сместа се неутрализира чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев хидрокарбонат и продуктът се екстрахира с етер (3 хЮО мл). Екстрактите се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел при използуване на смес от толуен и триетиламин (4:1) като елуент. Подходящите фракции се комбинират и разтворителите се отстраняват под вакуум. Полученият продукт се разтваря в етер, разтворът се филтрува, охлажда се в лед и се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава 5-(4-хидроксифенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 0,7 г, т.т. 285-295°С.

Пример 14

5-(4-хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (5,1 г, получен аналогично както е описано в Пример С) се разтваря в концентрирана сярна киселина (70 мл) и се разбърква 4 часа при стайна температура. След това сместа се излива върху лед (300 мл) и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се суспендира във вода (150 мл) и се алкализира чраз добавка на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Полученото твърдо вещество, 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен, се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум при стайна температура.

Сместа от твърдото вещество (4,5 г) и етил формиат (300 мл) се нагрява на обратен хладник 48 часа. Сместа се концентрира под вакуум до малък обем и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се прекристализира из етилацетат (60 мл; горещият разтвор се обезцветява чрез добавяне на активен въглен). Получава се 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро- [5.5]ундец-4-ен формиат като бяло твърдо вещество. Добив 1,7 г, т.т. 136140°С.

Смес от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро-[5.5]ундец-4-ен формиат (1,7

г), мравчена киселина (15 мл) и 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (30 мл) се нагрява 7,5 часа при около 95°С, след което се охлажда в лед. Сместа се алкализира чрез добавка на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 150 мл). Екстрактите се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което бавно се втвърдява при стайна температура. Твърдото вещество се разтрива с етер и сместа се филтрува. Филтратът се изпарява, при което остава маслообразен остатък, който се разтваря в етер, суши се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Останалото масло бавно се втвърдява при стайна температура. Добив 1,3 г.

Твърдото вещество се разтваря в етер (80 мл), разтворът се филтрува и филтратът се охлажда в лед и се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши във вакуум при 70°С, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1метил-1-азаспиро-[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 1,2 г, т.т. 243-248°С (с разл.).

Пример 15

Към разтвор на 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен (1,0 г, получен аналогично както е описано в Пример 14) в етер (25 мл) се добавя разтвор на фумарова киселина (0,4 г) в метанол (35 мл). Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтрива с етер, при което се получава бяло твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум при стайна температура. Получава се 5(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен фумарат като бяло твърдо вещество. Добив 1,1 г, т.т. 175-180,5°С (с разл.).

Пример 16

Разтвор на метансулфонова киселина (0,3 г) в етер (15 мл) се прибавя на капки към охладен разтвор на 5-(4-хлорфенил)-1азаспиро[5.5]ундец-4-ен (0,8 г, получен аналогично както е описано в Пример 14) в етер (25 мл). Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при стайна температура. Получава се 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен метансулфонат като бяло твърдо вещество. Добив 1,0 г, т.т. 226-231,5°С.

Пример 17

Смес от 1-аминоциклопентанкарбоксилна киселина (50,0 г) и наситен разтвор на хлороводород в етанол (350 мл) се нагрява на обратен хладник 6 часа. Сместа се охлажда, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода (150мл). Полученият разтвор се алкализира чрез добавяне на излишек от 5 М воден разтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с етер. Екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава етил 1-аминоциклопентанкарбоксилат. Добив 19,6 г.

Водната фаза се подкислява чрез добавка на 5 М солна киселина и разтворителят се отстранява под вакуум. Твърдият остатък се смесва с наситен разтвор на хлороводород в етанол (230 мл) и сместа се нагрява на обратен хладник 6 часа. Сместа се охлажда, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда със студена вода (100 мл). Сместа се алкализира чрез добавяне на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с етер. Екстрактите се измиват с вода, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава допълнително количество от етил 1-аминоциклопентанкарбоксилат. Добив 24,3 г.

Смес от етил 1-аминоциклопентан-карбоксилат (43,9 г), калиев карбонат (47,8 г) и етил 4-бромбутират (54,5 г) се разбърква 10 часа при 100°С, охлажда се до обикновена температура и се разрежда с вода и лед. Продуктът се екстрахира с етер и екстрактите се измиват с вода, сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което след дестилация дава 1-(3-етоксикарбонилпропиламино)циклопентан-карбоксилат като безцветно масло. Добив 49,5 г, т.к. 109-124°С при 0,6 мбара.

В етанол (170 мл) се разтваря натрий (8,4 г) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се смесва при стайна температура с етил 1- (З-етокси-карбонилпропиламино)циклопентанкарбоксилат (49,5 г) и разбъркваната смес се нагрява при 100 °C. като образуваният при реакцията етанол се отстранява чрез дестилация. След спиране на отделянето на етанол, остатъкът се разтваря в горещ пропан-2-ол (150 мл). разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (200 мл) и се подкислява до pH 1 чрез прибавка на концентрирана солна киселина. След това разтворът се алкализира чрез прибавка на излишек от твърд калиев карбонат и продуктът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава етил 10-оксо-6-азаспиро-{4.5]декан-9-карбоксилат. Добив

7,6 г.

Смес от етил 10-оксо-6-азаспиро-[4.5]декан-9-карбоксилат (7,6 г), концентрирана солна киселина (35 мл) и вода (35 мл) се нагрява 8 часа при 90-95 °C. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разрежда с вода с лед (35 мл) и се алкализира чрез прибавка на излишек от 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етилацетат и екстрактите се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 6-азаспиро-[4.5]декан-10-он. Добив 3,1 г.

Получава се 4-хлорфенилмагнезиев бром и д чрез прикапване в азотна атмосфера на разтвор на 4-бромхлорбензен (9,6 г) в етер (55 мл) към метален магнезий (1,2 г), отначало при стайна температура, а след започване на екзотермичната реакция при температура на кипене на обратен хладник. След завършване на приканването, сместа се разбърква 30 минути при стайна температура. След това се прибавя на капки разтвор на 6-азаспиро-[4.5]декан-10-он (3,1 г, получен както е описано по-горе) в етер (25 мл) при 0°С и сместа се разбърква 24 часа при стайна температура. После сместа се обработва за прекъсване на реакцията чрез бавна прибавка на излишек от наситен воден разтвор на амониев хлорид и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване. Твърдото вещество се суспендира във вода и се алкализира чрез добавка на излишек от 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл), екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 10-(4-хлорфенил)-10хидрокси-6-азаспиро[4.5]декан като белезникаво твърдо вещество. Добив

1,6 г, т.т. 152-155 °C.

10-(4-Хлорфенил)-10-хидрокси-6-азаспиро[4.5]декан (1,6 г) се разтваря в концентрирана сярна киселина (18 мл) и се разбърква 1,5 часа при стайна температура. След това сместа се излива внимателно върху лед и вода (35 мл), разбърква се 1 час при 0°С и се оставя да престои 24 часа при 4°С. Продуктът се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се суши под вакуум при стайна температура, при което се получава 10-(4хлорфенил)-6-азаспиро[4.5]дец-9-ен сулфат като белезникаво твърдо вещество. Добив 1,7 г, т.т. 184-190 °C.

Пример 18

Смес от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен (2,8 г, получен чрез алкализиране на хидрохлоридната сол, получена както е описано в Пример 7), катализатор 10% платина върху въглен (0,24 г), етанол (50 мл) и 2,5 М солна киселина (10 мл) се хидрогенира при 1 атмосфера и стайна температура, докато престане поглъщането на водород (2,5 часа), след което сместа се филтрува за отстраняване на използвания катализатор и разтворителите се отстраняват под вакуум.

Остатъкът се разтваря в етанол (80 мл) и разтворът се прибавя към пресен катализатор 10% платина върху въглен (0,23 г). Сместа се хидрогенира при 1 атмосфера и стайна температура 4 часа, филтрува се за отстраняване на използвания катализатор и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография при намалено налягане върху силикагел при използване като елуент на смес толуен/триетиламин 9:1 и следи от етанол. Подходящите фракции се комбинират и разтворителите се отстраняват под вакуум. Полученият твърд продукт (2,3 г) се суспендира в пропан-2-ол (25 мл) и сместа се нагрява на обратен хладник, филтрува се докато е гореща и се оставя да се охлади. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава бяло твърдо вещество (0,24 г). След концентриране на филтрата се получава втора порция от бяло вещество (0,46 г).

Твърдите вещества се обединяват, разтворят се в етер (35 мл) и разтворът се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се суши във вакуум при 95°С, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундекан хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество. Добив 0,6 г, т.т. 311-312 °C (омекване при 299°С).

Пример 19

Смес от 5-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид (0,6 г, получен както е описано в Пример 13), катализатор 10% платина върху въглен (0,18 г), етанол (40 мл) и вода (20 мл) се хидрогенира при 1 атмосфера и стайна температура, докато престане поглъщането на водород. След което сместа се филтрува за отстраняване на използвания катализатор и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава бяло твърдо вещество (0,6 г). Полученият твърд продукт се разтрива с етер (25 мл), отделя се чрез филтруване и се суши под вакуум, при което се получава 5-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[5.5]ундекан хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 0,5 г, т.т. 287-289 °C (свива се при 285°С).

Пример 20

Смес от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид (2,0 г, получен както е описано в Пример 7), 1-бромпропан (1 мл), калиев карбонат (2,0 г) и диметилформамид (10 мл) се разбъркват при стайна температура 24 часа и при 95°С още 24 часа. Прибавя се още бромпропан (1 мл) и каталитично количество калиев йодид (10 мг) и разбъркването при 95°С продължава още 24 часа. Прибавя се още бромпропан (1 мл) и разбъркването при 95°С продължава още 24 часа.

Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с 1 М воден разтвор на натриев хидроксид (100 мл) и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 50 мл). Обединените екстракти се промиват с вода (2 х 30 мл), сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кафяво масло. Маслото се разтваря в етер (50 мл) и разтворът се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши във вакуум при стайна температура, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1пропил-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 1,9 г, т.т. 245-246 °C (свиване при 230°С).

Пример 21

Смес от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид (2,0 г, получен както е описано в Пример 7), калиев карбонат (2,0 г), алил бромид (2,9 мл) и диметилформамид (25 мл) се разбъркват при 95°С 17 часа, след което се оставя да изстине до стайна температура. Сместа се разрежда с вода (60 мл), алкализира се чрез добавяне на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (50 мл) и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл). Обединените екстракти се сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел, използвайки смес от дихлорметан и технически метилов спирт (99:1) като елуент. Подходящите фракции се комбинират и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълто масло (1,4 г), което се разтваря в етер (50 мл). Разтворът се филтрува и се добавя към леденостуден разтвор на малеинова киселина (0,53 г) в етер (150 мл). Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум при 50°С, при което се получава 1алил-5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен малат във вид на бяло твърдо вещество. Добив 1,2 г, т.т. 130-133°С (свиване при 125°С).

Пример 22

Смес от 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен (1,5 г, получен чрез алкализилане на хидрохлоридната сол, получена както е описано в

Пример 7), калиев карбонат (1,6 г), 2-метоксиетил бромид (2,7 мл) и диметилформамид (28 мл) се разбъркват 67 часа при 95°С, след което се оставя да изстине до стайна температура. Сместа се разрежда с 1 М воден разтвор на натриев хидроксид (150 мл) и продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 150 мл). Обединените екстракти се промиват с вода (2 х 100 мл), сушат се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълто масло (1,6 г). Маслото се комбинира с друга проба (0,2 г, получено по същия начин) и се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел, използвайки смес от толуен и триетиламин (95:5) като елуент. Подходящите фракции се комбинират и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, което се разтваря в етер (50 мл). Разтворът се охлажда в лед и се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум 7 часа при 50°С, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиетил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен - 1,25 хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество. Добив 0,7 г, т.т. 135°С (разл.) (омекване при 95-100°С).

Пример 23

При 0-5°С се насища етанол (4 л) с хлороводород за 4 часа. Прибавя се наведнъж 1-аминоциклохексанкарбоксилна киселина (600 г) и сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник 8 часа, след което се оставя да престои 72 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в вода с лед (1 л) и се алкализира до pH 89 при 0-5°С чрез добавяне на 2 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (4 х 300 мл) и обединените екстракти се сушат върху натриев сулфат. Водните остатъци се алкализират до pH 10 чрез добавяне на още 2 М воден разтвор на натриев хидроксид и полученият допълнителен продукт се екстрахира с дихлорметан (4 х 200 мл). Обединените екстракти се сушат върху натриев сулфат. Изсушените дихлорметанови екстракти се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава етил 1аминоциклохексанкарбоксилат във вид на бледожълто масло. Добив 669 г.

Смес от етил 1-аминоциклохексан-карбоксилат (669 г), калиев карбонат (683,1 г) и етил 4-бромбутират (558 мл) се разбърква 18 часа при 130°С, охлажда се до обикновена температура и се излива във вода и лед (3 л). Продуктът се екстрахира с дихлорметан и комбинираните екстрактите се сушат върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1-(3-етоксикарбонил-пропиламино)циклохексан-карбоксилат като оранжевокафяво масло. Добив 943,2 г.

В етанол (150 мл) се разтваря натрий (8,92 г) и разтворителят се отстранява под вакуум. Добавя се етил 1-(3-етокси-карбонилпропиламино)циклохексанкарбоксилат (50 г) и разбъркваната смес се нагрява при 140 °C, като образуваният при реакцията етанол се отстранява чрез дестилация. След спиране на отделянето на етанол сместа се оставя да се охлади до стайна температура, при което се получава оранжево пенесто вещество. Прибавя се разтвор на концентрирана солна киселина (150 мл) във вода (150мл) и сместа се нагрява 7 часа при 95°С. Добавя се активен въглен и сместа се филтрува на горещо през целит”, охлажда се до стайна температура, промива се с етилацетат (2 х 150 мл) и се алкализира при температура под 20°С чрез прибавка на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (5 х 250 мл) и обединените екстракти се промиват с вода (200 мл), сушат се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1азаспиро-[5.5]ундекан-5-он като бежово твърдо вещество. Добив 18,6 г.

Реакцията беше повторена още два пъти със следните количества:

натрий (159,3 г) етанол (1500 мл) ет ил 1 -(3-етокси карбон ил п роп ил ам и но)циклохексанкарбоксилат (447 г);

После:

концентрирана солна киселина (1000 мл) вода (1000 мл).

Комбиниран общ добив: 245,11 г.

Разтвор на 1-азаспиро-[5.5]ундекан-5-он (132,5 г) в толуен (1900 мл) се прибавя в азотна атмосфера за 45 минути при разбъркване към 4хлорфенилмагнезиев бромид (1 М разтвор в етер; 1904 мл), като етерът се отстранява чрез дестилация със скорост, еквивалентна на тази на прибавянето на толуеновия разтвор. След завършване на прибавянето, сместа се разбърква още 3 часа при 95°С и се охлажда до 20°С. После сместа се обработва за прекъсване на реакцията чрез прикапване на наситен воден разтвор на амониев хлорид (1 л). Сместа се филтрува през целит” и филтърът се промива с вода и етилацетат. Филтратът се разделя и водният слой се екстрахира с етилацетат. Комбинираните органични разтвори се промиват с вода (500 мл) и продуктът се екстрахира с 5 М солна киселина (4 х 250 мл). Това води до утаяване на част от хидрохлоридната сол на продукта; твърдото вещество се отделя чрез филтруване и се промива с етилацетат. Филтратът се разделя и водният слой се промива с етилацетат, комбинира се с твърдата хидрохлоридна сол и се алкализира чрез добавка на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и комбинираните екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава светложълто твърдо вещество (136,6 г). Последното се разтрива с петролев етер (т.к. 40-60°С, 500 мл) до получаване на твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум. По такъв начин се получава 5-(4хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан като светложълто полутвърдо вещество. Добив 105,2 г.

Реакцията беше повторена при използване на:

4- Хлорфенилмагнезиев бромид (1 М разтвор в етер; 1618 мл) 1-азаспиро-[5.5]ундекан-5-он (112,6 г)

Толуен (1,6 л)

Воден разтвор на амониев хлорид (1 л), като разработката беше различна: след прекъсване на реакцията с разтвор на амониев хлорид сместа се филтрува през целит и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира още два пъти с етилацетат и комбинираните органични разтвори се сушат над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава маслообразен продукт. Целитният филтър се вари с етилацетат и сместа се филтрува на горещо през целит. Филтратът се съединява с маслото и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтрива с леденостуден петролев етер (т.к. 60-80°С, 1000 мл) до получаване на твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум. Получава се 5-(4-хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан като бежово твърдо вещество. Добив 129,5 г.

5- (4-Хлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (105,1 г) се прибавя на порции към енергично разбърквана концентрирана сярна киселина (600 мл) за 20 минути, сместа се разбърква още 1 час при стайна температура и след това се излива внимателно върху лед (2 л), при което се утаява бяло твърдо вещество. Сместа се охлажда 2 часа в лед и твърдият продукт се отделя чрез филтруване. Твърдото вещество с~ алкализира чрез прибавка на излишск от 5 М воден разтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира последователно с етер (4 х 200 мл) и с дихлорметан (2 х 250 мл). Комбинираните екстракти се сушат върху натриев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен като полутвърдо вещество. Добив 98 г.

Реакцията беше повторена при използване на 5-(4-хлорфенил)-5хидрокси-1-азаспиро[5.5]ундекан (129,5 г) и концентрирана сярна киселина (600 мл). Добив 122,5 г.

Към разтвор на 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен (98 г) в етер (1 л) се добавя бавно 5 М солна киселина (200 мл) и сместа се разбърква 30 минути при стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се промива със студена вода и след това с дихлорметан, при което се получава белезникаво твърдо вещество. Процедурата се повтаря при използване на останалия 5-(4-хлорфенил)-1азаспиро[5.5]ундец-4-ен, при което се получава допълнително количество от белезникавото твърдо вещество. Комбинираните количества от последното се разбъркват в дихлорметан (1 л) за 1 час, отделят се чрезфилтруване, промиват се с дихлорметан (200 мл) и се сушат във вакуум, при което се получава 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като белезникаво твърдо вещество. Добив 224,3 г, т.т. >300°С.

Пример 24

Разтвор на 2-бромхлорбензен (36,7 мл) в етер (260 мл) се добавя на капки в азотна атмосфера към метален магнезий (3,8 г), отначало при стайна температура, а след започване на екзотермичната реакция при температура на кипене на обратен хладник. След завършване на прикапването, сместа се разбърква 1 час при стайна температура. След това се прибавя разтвор на 1-азаспиро-[5.5]ундекан-5-он (12,5 г, получен както е описано в Пример В) в тетрахидрофуран (200 мл) при стайна температура и сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник 18 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се обработва за прекъсване на реакцията чрез прибавка на излишек от наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 300 мл). Комбинираните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава кафяво масло (46,7 г). Нискокипящите примеси се отстраняват чрез дестилация при <100 °C при ~ 13,3 мбара. Останалото вискозно кафяво масло се разтрива с етилацетат, при което се получава бледосиво твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и се суши при атмосферно налягане. Добив 0,17 г. Филтратът се концентрира при атмосферно налягане, при което се получават още две порции от бледосивото твърдо вещество (0,11 г + 0,47 г). Трите порции твърдо вещество се комбинират, при което се получава 5-хидрокси-5фенил-1-азаспиро[5.5]ундекан като светлосиво твърдо вещество. Добив 0,75 г.

Смес от 5-хидрокси-5-фенил-1-азаспиро[5.5]ундекан (0,75 г), ртолуенсулфонова киселина (1,1 г) и толуен (340 мл) се нагрява при разбъркване на обратен хладник 96 часа, като отделящата се при реакцията вода се отстранява чрез азеотропна дестилация. Добавя се още р-толуенсулфонова киселина (2,2 г) и нагряването на обратен хладник продължава още 144 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и реакцията се прекъсва чрез прибавка на излишек от 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с толуен, екстрактите се комбинират, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава

I маслообразен продукт (1 г).

Така полученото масло се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел при използуване на смес от толуен и триетиламин (95:5) като елуент. Подходящите фракции се комбинират и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава масло (0,34 г). Последното се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава 5-фенил-1-азаспиро[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 0,36 г, т.т. 268-275°С (с разл.).

Пример 25

Около една четвърт от разтвор на 4-бромбифенил (7,2 г) в етер (80 мл) се прибавя в азотна атмосфера към метален магнезий (0,75 г). Прибавят се няколко капки метилйодид и когато екзотермичната реакция започне, сместа се разбърква и се оставя да достигне до кипене на обратен хладник. Остатъкът от разтвора на 4-бромбифенил се прикапва при кипене, след което сместа се оставя да кипи при разбъркване 0,5 час и разтворителят се отстранява чрез дестилация при атмосферно налягане. Прибавя се на капки при обикновена температура разтвор на 1-азаспиро- [5.5]ундекан-5-он (2,1 г, получен както е описано в Пример В) в толуен (120 мл) и сместа се разбърква 18 часа при 95°С. Сместа се обработва за прекъсване на реакцията чрез прибавка на излишек от наситен воден разтвор на амониев хлорид (300 мл), след което продуктът се екстрахира с етер (3 х 300 мл + 1 х 400 мл). Комбинираните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава кафяво полутвърдо вещество (6,74 г). Последното се разтрива с етилацетат, при което се получава твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум. Получава се 5-(4-бифенилил)-5хидрокси-1-азаспиро45.5]ундекан във вид на белезникаво твърдо вещество. Добив 1,3 г.

Смес от 5-(4-бифенилил)-5-хидрокси-1-азаспиро-[5.5]ундекан (1,3 г), толуен (200 мл) и р-толуенсулфонова киселина (0,9 г) се нагрява на обратен хладник при разбъркване 38,5 часа, като образуваната при реакцията вода се отстранява чрез азеотропна дестилация. Добавя се още р-толуенсулфонова киселина (0,9 г) и нагряването на обратен хладник продължава още 18 часа. Добавя се още р-толуенсулфонова киселина (1,8

г) и нагряването на обратен хладник продължава още 72 часа. Сместа се алкализира чрез добавяне на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид (500 мл) и продуктът се екстрахира с етер (200 мл + 300 л). Комбинираните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получава бледокафяво смолисто вещество (1,15 г).

Продуктът се разтваря в смес от етер и етилацетат (1:1, 150 мл) и разтворът се охлажда в лед и се насища с хлороводород. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум 16 часа при стайна температура и 8 часа при 85°С. Получава се 5-(4-бифенилил)-1азаспиро-[5.5]ундец-4-ен хидрохлорид във вид на бледокафяво твърдо вещество. Добив 0,9 г, т.т. 288-292°С (с разл.); (свива се при 280°С).

Пример 26

Смес от етил 1-аминоциклохексан-карбоксилат (58 г, получен както е описано в Пример А), калиев карбонат (59 г) и етил 3-бромпропионат (61,4 г) се разбърква 32,5 часа при 110-135°С, 3,5 часа при 120-145°С и още 3 часа при 145-150°С, след което се излива във вода и лед (600 мл). Продуктът се екстрахира с етер (2 х 400 мл) и комбинираните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълто масло (63,75 г). Маслото се дестилира и се получава етил 1-(2-етоксикарбонилетиламино)циклохексан-карбоксилат във вид на безцветно масло. Добив 26,3 г, т.к. 126-135 °C при 0,95 мбара.

β етанол (280 мл) се разтваря натрий (5,0 г) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се смесва с етил 1-(2-етоксикарбонилетиламино)циклохексан-карбоксилат (26,3 г) и разбъркваната смес се нагрява при 120 °C, като образуваният при реакцията етанол се отстранява чрез дестилация. След спиране на отделянето на етанол сместа се оставя да се охлади леко и се прибавя вода (100 мл) и концентрирана солна киселина (50 мл). Сместа се нагрява 41 часа при 95°С, охлажда се до стайна температура и се алкализира чрез прибавка на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етер (3 х 400 мл) и обединените екстракти се сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава 1-азаспиро-[4.5]декан-4-он като кафяво масло. Добив 12,8 г.

4-Хлорфенилмагнезиев бромид се получава чрез добавяне на капки на разтвор на 4-бромхлорбензен (27 г) в етер (220 мл) в азотна атмосфера към метален магнезий (3,4 г), отначало при стайна температура, а след започване на екзотермичната реакция при температура на кипене на обратен хладник. След завършване на приканването, сместа се разбърква

1,5 час при кипене на обратен хладник. След това се прикапва разтвор на 1-азаспиро-[4.5]декан-4-он (9 г) в толуен (220 мл), като едновременно с това етерът се отстранява чрез дестилация. След завършване на добавянето сместа се разбърква 45 минути при 100-110 °C, след което се оставя да престои 16 часа при стайна температура. После сместа се нагрява още 2 часа при 110 °C и се охлажда до стайна температура. Сместа се обработва за прекъсване на реакцията чрез прибавка на

наситен воден разтвор на амониев хлорид (500 мл), след което продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 300 мл и 1 х 200 мл). Комбинираните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава оранжевокафяво полутвърдо вещество (11,0 г).

Полутвърдото вещество се разтрива с етилацетат, при което се получава твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и се суши във вакуум при 50°С. Получава се 4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-азаспиро- [4.5]декан като бяло твърдо вещество (2,4 г), съдържащо онечистване, идентифицирано като 4-хидрокси-1-азаспиро-[4.5]декан-1,3-диен. Този суров продукт се използва в следващия стадий без пречистване.

Суровият 4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-азаспиро-[4.5]декан (2,2 г) се разтваря в концентрирана сярна киселина (27 мл) и разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. Сместа се излива в лед, при което се получава бяла утайка, която се отделя чрез филтруване, разтваря се във вода и се алкализра чрез добавяне на 5 М воден разтвор на натриев хидроксид. ПродуктъТсе екстрахира с етер (3 х 200 мл), комбинираните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до 100 мл. Разтворът се насища с хлороводород и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум 7 часа при 60°С. Получава се 4-(4-хлорфенил)-1-азаспиро-[4.5]дец-3-ен хидрохлорид като бяло твърдо вещество. Добив 1,1 г, т.т. 225-233°C (с разл.).

Пример 27

Използването на съединенията съгласно настоящето изобретение при изготвянето на фармацевтични композиции е илюстрирано чрез следващото описание. В това описание терминът активно съединение означава всяко съединение от изобретението, но по-специално всяко съединение, което е краен продукт на един от предходните Примери.

а) Капсули

При приготвянето на капсули, 10 тегловни части от активното съединение и 240 тегловни части лактоза се деагрегират и се смесват. Със сместа се пълнят твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза от активното съединение.

б) Таблетки

Таблетките се получават от следните съставки:

Тегловни части

Активно съединение10

Лактоза190

Царевично нишесте22

Поливинилпиролидон10

Магнезиев стеарат3

Активното съединение, лактозата и част от нишестето се деагрегират, смесват се и получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиев стеарат и останалата част от нишестето. След това сместа се пресова в таблетираща машина, при което се получават таблетки, всяка от които съдържа единична доза или част от единичната доза на активното съединение.

в) Таблетки с ентерично покритие

Таблетките се получават по метода, описан по-горе в точка б). Ентеричното покритие на таблетките се нанася по обичайния начин при използване на разтвор на 20% целулозен ацетат-фталат и 3% диетилфталат в етанол:дихлорметан (1:1).

г) Супозитории

За приготвянето на супозитории, 100 тегловни части от активното се включват в 1300 тегловни части триглицеридна супозиторна база и от сместа се формират супозитории, всеки от които съдържа терапевтично ефективно количество от активната съставка.

Claims (32)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединения, представени на формула (I):

   и техни фармацевтично приемливи соли в които m е цяло число от 1 до 3;

   η е цяло число от 2 до 6;

   Rt е фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани измежду: халоген; хидрокси-група; алкокси-групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алканоилни групи, съдържащи 2 или 3 въглеродни атоми; алкидни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; халогенирани алкидни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алкилтио-групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; ад кил сул финия ни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; алкилсулфонилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; циано-групи; нитро-групи; аминогрупи, евентуално заместени с 1 или 2 алкидни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атоми; сулфамоилни групи, евентуално заместени с 1 или 2 алкилни групи, , всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атоми; карбамоилни групи, евентуално заместени с 1 или 2 алкилни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или фенил; Rt може да е и нафтил;

   R₂ е Н; алкилни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми; фенил;

   R₃ е H; алкидни групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми; алкенилни групи, съдържащи от 3 до 6 въглеродни атоми; алкоксиалкилни групи, в които алкокси-групата съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми и алкидната група съдържа от 2 до 4 въглеродни атоми;

   R₄ е Н или хидрокси-група; и

   R₅ е Н или заедно с R₄ представляват връзка.
2. 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, при които R₁ е фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани измежду халоген, хидрокси-група, халогенирани алкидни групи съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми в които халогенът е флуор, алкокси-групи, съдържащи от 1 до 2 въглеродни атоми или фенил; или R, е нафтил.
3. 3. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R, е фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани измежду хлор, флуор, хидрокси-група, трифлуорметил, метоксигрупа или фенил; или Rj е нафтил.
4. 4. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които Rt е фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4флуорфенил, 3-(трифлуорметил)фенил, 4-хидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-бифенилил или 2-нафтил.
5. 5. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R₂ е Н.
6. 6. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R₃ е Н, алкидна група съдържаща от 1 до 3 въглеродни атоми, алкенилна група съдържащи от 3 до 6 въглеродни атоми или алкоксиалкилна група, в които алкокси-групата съдържа от 1 до 3 въглеродни атоми и алкилната група съдържа от 2 до 3 въглеродни атоми.
7. 7. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R₃ е Н, метилни, етилни, пропилни, алилни или 2-метоксиетилни групи.
8. 8. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R₃ е Н.
9. 9. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R₄ е хидрокси-група и R₅e Н; R₄ и R₅ са едновременно Н; или R₄ и R₅ заедно представляват връзка.
10. 10. Съединения с формула I съгласно коя да е от предишните претенции, при които R₄ и R₅ заедно представляват връзка.
11. 11. Съединения с формула I съгласно претенция 1, които са:

    5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5-(3-хлорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

    5-( 3,4-дихлорфенил)-1 -азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

    5-(4-флуорфенил)-1 -азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5-[3-(трифлуорметил)фенил]-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

    5-(2-нафтил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5*(4-хидроксифенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

    5-(4-хлорфенил)-1 -метил-1 -азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 10-(4-хлорфенил)-6-азаспиро[4,5]дец-9-ен;

    5-(4-хлорфенил )-5-хидрокси-1 -азаспиро[5,5]ундекан;

    5-(4-хл орфенил)-1 -етил-5-хидрокси-1 -азаспиро[ 5,5]ундекан; 5-(3-хлорфенил )-5-хидрокси-1 -азаспиро[5,5]ундекан; 5-(3,4-дихлорфенил)-5-хидрокси-1-азаспиро[5,5]ундекан; 5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундекан;

    5-(4-м етоксифенил)-1 -азасп и ро[ 5,5 ]у ндекан; 5-(4-хлорфенил)-1-пропил-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 1-алил-5-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиетил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен; 5-фенил)-1-азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

    5-(4-бифенил ил)-1 -азаспиро[5,5]ундец-4-ен;

    4-(4-хл орфенил)-1 -азаспиро[ 4,5]дец-3-ен и техни фармацевтично приемливи соли.
12. 12. Фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
13. 13. Метод за терапия на затлъстяване, състоящ се в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11, на пациенти нуждаещи се от такова лечение,
14. 14. Метод за терапия на психични разстройства, състоящ се в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11, на пациенти нуждаещи се от такова лечение.
15. 15. Метод съгласно претенция 14 за терапия на депресия.
16. 16. Метод съгласно претенция 14 за терапия на угриженост.
17. 17. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 като медикамент.
18. 18. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 като медикамент за лекуване на затлъстяване.
19. 19. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 като медикамент за лекуване на психични разстройства.
20. 20. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 като медикамент за лекуване на депресия.
21. 21. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 като медикамент за лекуване на угриженост.
22. 22. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 за производство на медикамент за лекуване на затлъстяване.
23. 23. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 за производство на медикамент за лекуване на психични разстройства.
24. 24. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 за производство на медикамент за лекуване на депресия.
25. 25. Употреба на съединение с формула I съгласно коя да е от претенции 1 до 11 за производство на медикамент за лекуване на угриженост.
26. 26. Методи за получаване на съединения с формула I:

    I в които R₄ е хидрокси-група, a R₅ е Н, състоящи се от реакция на съединенията с формула II:

    с органометален реагент, последвано от хидролитична разработка.
27. 27. Метод съгласно претенция 26, при който органометалният реагент е органолитиево съединение с формула III:

    R,Li или Grignard’oB реагент с формула IV:

    R,MgX

    III

    IV
28. 28. Методи за получаване на съединения с формула I, в които R₄ и R₅ заедно представляват връзка, състоящи се от дехидратация на съединение с формула I, в което R₄ е хидрокси-група и R₅ е Н.
29. 29. Методи за получаване на съединения с формула I, в които R₄ и R₅ са Н, състоящи се от редукция на съединение с формула I, в което R₄ и R₅ заедно представляват връзка.
30. 30. Методи за получаване на съединения с формула I, в които R₃ е алкилна група, състоящи се от алкилиране, редуктивно алкилиране или ацилиране на съединение с формула I, в което R₃ е Н.
31. 31. Методи за получаване на съединения с формула I, в които R₃e алкенилна група, състоящи се от реакция на съединение с формула I, в което R₃ е Н, с алкенилхалогенид.
32. 32. Методи за получаване на съединения с формула I, в които R₃ е алкоксиалкилна група, състоящи се от реакция на съединение с формула I, в което R₃ е Н, с алкоксиалкилхалогенид.