JPH08502985A - 治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ、 式中、ｍは、１〜３の整数であり；ｎは、２〜６の整数であり；Ｒ₁は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、シアノ、ニトロ、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいスルファモイル、場合により置換されていてもよいカルバモイル、またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ₁はナフチルであり；Ｒ₂は、Ｈ、アルキルまたはフェニルであり；Ｒ₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルコキシアルキルであり；Ｒ₄は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびにＲ₅は、Ｈであるか、またはＲ₄と一緒になって結合を表す、を有する化合物およびそれらの医薬的に許容される塩類は、肥満ならびに欝および不安症等の情緒疾患の治療において有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療剤 本発明は、新規な治療剤、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、 ならびに肥満および鬱や不安等の情緒疾患の治療におけるそれらの使用に関する 。 本発明は、式Ｉ の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩類を提供するもので、 式中、 ｍは、１〜３の整数であり； ｎは、２〜６の整数であり； Ｒ₁は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ 、２または３個の炭素原子を含むアルカノイル、１〜３個の炭素原子を含むアル キル、１〜３個の炭素原子を含むハロゲン化アルキル、１〜３個の炭素原子を含 むアルキルチオ、１〜３個の炭素原子を含むアルキルスルフィニル、１〜３個の 炭素原子を含むアルキルスルフォニル、シアノ、ニトロ、場合によりそれぞれ１ 〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基により置換されていてもよ いアミノ、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアル キル基により置換されていてもよいスルファモイル、場合によりそれぞれ１〜３ 個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいカ ルバモイル、またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されて いてもよいフェニルであるか、あるいはＲ₁はナフチルであり； Ｒ₂は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を含むアルキルまたはフェニルであり； Ｒ₃は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜６個の炭素原子を含むア ルケニル、またはアルコキシ基が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル基が ２〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキルであり； Ｒ₄は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに Ｒ₅は、Ｈであるか、またはＲ₄と一緒になって結合を表す。 式Ｉの好ましい化合物において、ｎは４または５である。 式Ｉの好ましい化合物において、ｍは１または２である。 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ₁は、 場合により、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはアイオド）、ヒドロ キシ、ハロゲンがフルオロである１〜３個の炭素原子を含むハロゲン化アルキル 、１または２個の炭素原子を含むアルコキシまたはフェニルから選択される１個 以上の置換基により置換されるフェニルであるか、あるいはＲ₁はナフチルであ る。更に好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ₁は、場合によりクロロ、フルオロ 、ヒドロキシ、トリフルオロメチルメトキシまたはフェニルから選択される１個 以上の置換基により置換されるフェニルであるか、あるいはＲ₁はナフチルであ る。特に好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ₁は、フェニル、３−クロロフェニ ル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、 ３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ フェニル、４−ビフェニリルまたは２−ナフチルである。 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ₂はＨである。 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ₃はＨ、１〜３個の炭素原子を含むアルキ ル、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル、またはアルコキシ基が１〜３個の炭 素原子を含み、かつアルキル基が２または３個の炭素原子を含むアルコキシアル キルである。更に好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ₃はＨ、メチル、エチル、 プロピル、アリルまたは２−メトキシエチルである。特に好ましい式Ｉの化合物 において、Ｒ₃はＨである。 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ₄がヒドロキシ、かつＲ₅がＨであるか、Ｒ₄ およびＲ₅がともにＨであるか、またはＲ₄およびＲ₅が一緒になって結合を表す 。更に好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ₄およびＲ₅は一緒になって結合を表す 。 式Ｉの化合物は、医薬的に許容される酸との塩として存在してもよい。そのよ うな塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、 マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩［例えば、（＋） −シュウ酸塩、（−）−シュウ酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物 ］、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のアミノ酸の塩等を含む。 式Ｉの化合物およびそれらの塩類は、溶媒和物（例えば水和物）の形態で存在し てもよい。 式Ｉの化合物のあるものは、１種以上の結晶形態で存在することができ、本発 明はそれぞれの結晶形態およびそれらの混合物を含む。 １個以上のカイラル中心を含む式Ｉの化合物は、異なる光学的活性形態で存在 する。式Ｉの化合物が１個のカイラル中心を有する場合には、該化合物は２種の エナンチオマー形態で存在し、本発明は、エナンチオマー類およびエナンチオマ ーの混合物の両者を含むものである。エナンチオマー類は、当業者に知られてい る方法、例えば結晶化等により分離されうるジアステレオマー塩の形成により； 例えば結晶化、気−液、もしくは液体クロマトグラフィーにより分離されうるジ アステレオマー誘導体もしくは複合体の形成により；例えば酵素的エステル化等 の１種のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬を用いる選択的反応により ；または、例えば固定化されたカイラル性リガンドを伴うシリカ上、もしくはカ イラル性溶媒の存在下等の、カイラル性環境における気−液、もしくは液体クロ マトグラフィーにより分割されてもよい。上述の分離方法によって活性残基が変 換された場合には、該生成物を活性残基に変換するために更に工程を要すること が認識されるであろう。別法として、特定のエナンチオマーが、光学活性試薬、 基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１種の エナンチオマーを他のものに変換することにより合成されてもよい。 式Ｉを有する特定の化合物は： ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン ； ５−（３−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン ： ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４ −エン； ５−（４−フルオロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エ ン； ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデク−４−エン； ５−（２−ナフチル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン； ５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４− エン； ５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１−アザスピロ［５．５］ウンデ ク−４−エン； １０−（４−クロロフェニル）−６−アザスピロ［４．５］デク−９−エン； ５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン； ５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ ［５．５］ウンデカン； ５−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン； ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５． ５］ウンデカン； ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン； ５−（４−メトキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン； ５−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１−アザスピロ［５．５］ウン デク−４−エン； １−アリル−５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデ ク−４−エン； ５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１−アザスピロ ［５．５］ウンデク−４−エン； ５−フェニル−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン； ５−（４−ビフェニリル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン； ４−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン； およびそれらの医薬的に許容される塩類を含む。 本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を、医薬的に許容される希釈剤ま たは担体と共に含有する医薬組成物をも含むものである。 ここにおいて使用されるように、“活性化合物”なる用語は、式Ｉの化合物を 指す。治療的使用において、該活性化合物は、経口的、直腸的、非経口的または 局所的に投与されてよく、好ましくは経口的に投与される。従って、本発明の治 療用組成物は、経口的、直腸的、非経口的または局所的投与のための既知のいず れの形態をとってもよい。そのような組成物にて使用するために好適な医薬的に 許容される担体は、薬学の分野で周知である。本発明の組成物は、重量で０．１ 〜９９％の活性化合物を含んでよい。本発明の組成物は、一般に単位投与形態を もって調製される。好ましくは、活性成分の単位投与量は、１〜５００ｍｇであ る。これらの組成物の調製において使用される賦形剤は、薬学分与で既知の賦形 剤である。経口投与のための組成物は、本発明の好ましい組成物であり、このよ うな投与のための例えば錠剤、カプセル、シロップおよび水性または油性懸濁物 等の既知の医薬的形態がある。これらの組成物の調製において使用される賦形剤 は、薬学分野で既知の賦形剤である。錠剤は、活性化合物を、リン酸カルシウム 等の不活性希釈剤と共に、トウモロコシデンプン等の崩壊剤およびステアリン酸 マグネシウム等の潤滑剤の存在下で混合し、該混合物を既知の方法にて打錠する ことによって調製され得る。錠剤は、本発明の化合物の持続放出を与えるように 、この技術において当業者に既知の方法にて製剤化されてもよい。このような錠 剤は、所望により例えばセルロースアセテートフタレートの使用により、既知の 方法で腸溶性被覆を与えてもよい。同様に、添加される賦形剤を伴うか、または 伴わずに活性化合物を含有する、例えば硬質または軟質ゼラチンカプセル等のカ プセルは、慣用の方法により調製されてよく、また所望により既知の方法におい て腸溶性被覆を与えてもよい。錠剤およびカプセルは、１〜５００ｍｇの活性化 合物をそれぞれ都合良く含むことができる。経口投与のための他の組成物は、例 えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等の非毒性の懸濁剤の存在下で、水 性媒体中に活性化合物を含む水性懸濁物、および例えば落花生油等の適当な植物 油中に本発明の化合物を含む油性懸濁物を包含する。 活性化合物は、付加的な賦形剤を伴うか、または伴わない顆粒に製剤化されて もよい。顆粒は、患者により直接に摂取されてもよく、またはそれらは摂取前に 適当な液体担体（例えば水）に添加されてもよい。顆粒は、液体媒体への分散を 促進するために崩壊剤（例えば酸および炭酸または重炭酸塩から形成される医薬 的に許容される発泡性の組合せ）を含んでもよい。 直腸投与のために好適な本発明の組成物は、ココアバターまたはポリエチレン グリコール基材を用いた座剤等の、このような投与のための既知の医薬的形態で ある。 非経口投与のために好適な本発明の組成物は、適当な溶媒中の滅菌懸濁物また は滅菌溶液等のこのような投与のための既知の医薬的形態である。 局所投与のための組成物は、本発明の薬理学的に活性な化合物が分散される担 体を含んでなり、而して該化合物は、経皮的に投与されるように皮膚との接触が 維持される。好適な経皮的組成物は、医薬的に活性な化合物を鉱油、例えばパラ フィンロウもしくは蜜ロウ等のペトロラタムおよび／またはロウと、ジメチルス ルフォキシドまたはプロピレングリコール等の有効な経皮的促進剤と共に混合す ることにより調製される。別法として、活性化合物は、医薬的に許容されるクリ ームまたは軟膏基材中に分散されてもよい。局所剤型中の活性化合物の量は、治 療的に有効な量の化合物が、局所剤型が皮膚上にあるように意図される期間中に 分配されるように含まれる。 本発明の化合物は、例えば静脈内注入等の外部供給源または体内に装填された 化合物供給源等のいずれかの継続的注入により投与されてもよい。内部供給源は 、例えば浸透性により連続的に放出される注入されるべき化合物を含んだ埋設さ れる貯蔵器および埋設物を包含し、これらは、（ａ）医薬的に許容される油中の 注入されるべき化合物の、例えばドデカン酸塩もしくはエステル等の極めて水溶 性が乏しい誘導体の形態の懸濁物または溶液等の液状物、または（ｂ）例えば注 入されるべき化合物のための合成樹脂またはロウ状物質の埋設支持体の形態での 固形物であってよい。該支持体は、全ての化合物を含む単一体、または放出され るべき化合物の一部をそれぞれ含む一連の数個の物であってもよい。内部供給源 に存在する活性化合物の量は、治療的に有効量の化合物が長期にわたって放出さ れ る様な量でなければならない。 いくつかの剤型において、例えば液体エネルギー製粉によって得られるような 極めて小さい粒子の形態にて本発明の化合物を使用することが有用であり得る。 本発明の組成物において、活性化合物は、所望により他の共存可能な薬理的活 性成分を伴ってもよい。 式Ｉの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物は、肥満および鬱や不安等の情 緒疾患の治療に使用され得る。このような治療において投与される活性化合物の 正確な量は、例えば患者の年齢、症状の重篤度、および過去の病歴等の多くの因 子に依存し、常に投与する治療医の適切な裁量の範囲内にあるであろうが、１日 あたりに投与される活性化合物の量は、１日に１回または複数回をもって単一ま たは分割された投与をもって与えられる１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５０ ０ｍｇの範囲である。 更に別の側面として、本発明は、肥満および鬱や不安等の情緒疾患の治療にお ける使用のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。 式Ｉの化合物の調製方法が、ここに記述される。これらの方法は、本発明の別 の側面を形成する物である。 Ｒ₄およびＲ₅が一緒になって結合を表す式Ｉの化合物は、Ｒ₄がヒドロキシで あり、Ｒ₅がＨである式Ｉの化合物を、例えば（ａ）硫酸、または（ｂ）トルエ ン−４−スルホン酸およびトルエンの存在下において脱水反応に付すことにより 調製される。 Ｒ₃がアルキルである式Ｉの化合物は、Ｒ₃がＨである式Ｉの化合物を、場合に より炭酸カリウム等の塩基の存在下で例えばハロゲン化アルキルを用いてアルキ ル化することにより、あるいは、アルデヒドもしくはケトンおよび蟻酸もしくは シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元的アルキル化することに より、あるいは、Ｒ₃がＨの式Ｉの化合物を、例えば塩化アセチル等のハロゲン 化アシル、または無水酢酸等の無水カルボン酸等のアシル化剤を用いてアシル化 し、続いて例えばボレーン−メチルスルフィド錯体等の還元剤を用いる反応によ り調製され得る。Ｒ₃がメチルである式Ｉの化合物は、Ｒ₃がＨである式Ｉの化合 物を、例えばホルムアルデヒドおよび蟻酸等を用いてメチル化することによ り調製され得る。Ｒ₃がエチルである式Ｉの化合物は、Ｒ₃がＨである式Ｉの化合 物を、例えば無水酢酸等を用いてアシル化し、次いでボレーン−メチルスルフィ ド錯体を用いて還元することにより調製され得る。 Ｒ₃がアルケニルである式Ｉの化合物は、Ｒ₃がＨである式Ｉの化合物を、場合 により炭酸カリウム等の塩基の存在下で例えばハロゲン化アルケニル等を用いた 反応に付すことにより調製され得る。 Ｒ₃がアルコキシアルキルである式Ｉの化合物は、Ｒ₃がＨである式Ｉの化合物 を、場合により炭酸カリウム等の塩基の存在下で例えばハロゲン化アルコキシア ルキル等を用いた反応に付すことにより調製され得る。 Ｒ₄およびＲ₅がともにＨである式Ｉの化合物は、Ｒ₄およびＲ₅が一緒になって 結合を表す式Ｉの化合物を、例えばエタノール等の適当な溶媒中で１０％炭素上 パラジウム触媒の存在下にて水素等の適当な還元剤を使用し、還元することによ り調製され得る。 Ｒ₄がヒドロキシであり、かつＲ₅がＨである式Ｉの化合物は、式II の化合物を、例えば式III Ｒ₁Ｌｉ III の有機リチウム化合物、または式IV Ｒ₁ＭｇＸ IV 式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはアイオドである、 のグリニヤール試薬と適当な溶媒系中にて反応させ、加水分解的に仕上げること によって調製され得る。 式IIの化合物は、式Ｖ 式中、Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なって１〜４個の炭素原子を有するア ルキル基である、 の化合物を、ナトリウムアルコキシド等の塩基と反応させて、式VI の化合物を与え、次いでこれを酸水溶液にて処理して式IIの化合物を与えること によって調製され得る。 式IIの化合物は、例えばナトリウムアルコキシド等の塩基の付加反応、および 続いて酸水溶液の添加により、式IVの化合物を単離することなく調製されてもよ い。 式Ｖの化合物は、式VII の化合物を、式VIII Ｒ₇Ｏ₂Ｃ・ＣＨＲ₂（ＣＨ₂）_mＺ VIII 式中、Ｚは、例えばクロロ、ブロモまたはアイオド等の脱離基である、 の化合物と、例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下に反応させることにより調製 され得る。 式VIIの化合物は、式IX の化合物を、場合により酸触媒の存在下で式Ｒ₆ＯＨのアルコールにてエステル 化することにより調製され得る。 本発明の化合物の治療的活性は、標準的実験動物について行われる下記試験に より例示される。試験１−マウス 式Ｉの化合物の治療的活性は、以下のようにして該化合物のレセルピン （ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）の体温低下効果を逆転する能力を評価することにより示 された。体重１８〜３０ｇの間のチャールズリバーＣＤ１株の雄マウスを５群に 分け、食物および水を随意に与えた。５時間後に各マウスの体温を口内にて測定 し、該マウスにアスコルビン酸（５０ｍｇ／ｍｌ）を含む脱イオン水中のレセル ピン（１０ｍｇ／ｋｇ）の溶液を腹膜内的に注射した。注射した液体量は、１０ ｍｌ／ｋｇ体重であった。試験開始から９時間後に、食物を取り去ったが、水は 随意に入手可能とした。試験開始から２４時間後に、マウスの温度を測定し、マ ウスに試験化合物を経口的に１０ｍｌ／ｋｇの投与体積をもって投与した。該化 合物は、水溶液として投与された。３時間後に、全てのマウスの体温を再度測定 した。次いで、体温におけるレセルピン−誘導低下の逆転の百分率を次式により 計算した： ５０％の逆転を生じる投与量値（ＥＤ₅₀）を得ることを可能とすべく、５匹のマ ウスの各群について逆転の百分率を１種より多くの投与割合について測定した。 ３０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満のＥＤ₅₀値を与える化合物の例を表１に示した。 この試験は、ヒトにおける抗鬱活性を有する化合物を示すものであることは、当 業者に広く理解されるところである。試験２−ラット 式Ｉの化合物の治療的活性は、レセルピンにより誘導される眼瞼下垂（目の閉 じ）を阻害する化合物の能力を以下のようにして評価することによって示された 。体重１４０〜１８０ｇの間のチャールズリバーＣＤ株の雄ラットを無作為に各 ケージに５群に分け、食物および水を随意に与えた。試験開始の１８時間前に、 ５匹のラット中の４匹にペンにて印を付け、各ラットが個々に同定可能となるよ うにし、次いで食物を取り除いた。翌朝、試験の２時間前にラットの体重を測定 し、ラットに対する処置を割り当てるために半無作為コードを使用した。試験は 、次のいずれかを経口的に投与することにより行った： ａ）投与体積１０ｍｌ／ｋｇ体重の脱イオン水中の試験化合物溶液、次いで直ち に、２３８ｍＭのクエン酸、１．０２％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ８０および０．２％ ｖ／ｖのベンジルアルコールを含む脱イオン水中の溶液としてのレセルピン（０ ．７５ｍｇ／ｋｇ）を１ｍｌ／ｋｇ体重にて静脈内注射（処置群）； ｂ）投与体積１０ｍｌ／ｋｇ体重の脱イオン水、次いで直ちに、２３８ｍＭのク エン酸、１．０２％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ８０および０．２％ｖ／ｖのベンジルア ルコールを含む脱イオン水中の溶液としてのレセルピン（０．７５ｍｇ／ｋｇ） を１ｍｌ／ｋｇ体重にて静脈内注射（正の対照群）；または ｃ）投与体積１０ｍｌ／ｋｇ体重の脱イオン水、次いで直ちに、２３８ｍＭのク エン酸、１．０２％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ８０および０．２％ｖ／ｖのベンジルア ルコールを含む脱イオン水を１ｍｌ／ｋｇ体重にて静脈内注射（負の対照群）。 ３時間後に、ラットは個々に透明なパースペックスの箱（４２ｘ２２ｘ２２ｃｍ ）に収容され、各動物が受けた処置を知らないヒトにより観察された。眼瞼下垂 の程度は、４５秒および７５秒後に、次の観察者評価システムを使用して採点さ れた：０＝完全開、１＝目の１／４閉じ、２＝目の１／２閉じ、３＝目の３／４ 閉じおよび４＝目の完全閉じ。次いで、平均眼瞼下垂評点を、全ての同じ処置を 施した通常８匹のラットからなる群について計算した。次いで、負の対照群の平 均眼瞼下垂評点を正の対照群の平均眼瞼下垂評点から差し引いて、試験化合物が ない場合のレセルピンにより誘導される眼瞼下垂評点を得た。処置ラットの各群 についての眼瞼下垂評点は、レセルピン−誘導眼瞼下垂の５０％阻害を生じる投 与量（ＥＤ₅₀）の値を得ることを可能とするべく、試験化合物の１種より多い投 与 量値について測定された。３０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満のＥＤ₅₀値を与える化 合物の例を表１に示した。この試験は、ヒトにおける抗鬱活性を有する化合物を 示すものであることは、当業者に広く理解されるところである。 本発明は、例示のみのために与えられる下記の例によって例示される。これら の例のそれぞれの最終生成物は、以下の方法の１種以上によって特徴付けられた ：気−液クロマトグラフィー、元素分析、核磁気共鳴スペクトルおよび赤外線ス ペクトル。例Ａ １−アミノシクロヘキサンカルボン酸（６２．４ｇ）および飽和塩化水素エタ ノール溶液（４００ｍｌ）の混合物を、還流下で７時間加熱し、次いで環境温度 下に２日間静置した。該混合物を塩化水素にて再度飽和させ、還流下で更に２３ 時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷水にて希釈し、過剰量の５Ｍ水 酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。生成物をエーテル中に抽出し 、抽出物を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去 してエチル １−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを得た。収量５０．６ ｇ。 エチル １−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（３７．１ｇ、上述した と同様の方法にて調製）、炭酸カリウム（３７ｇ）およびエチル ４−ブロモブ チレート（４２．３ｇ）の混合物を１００℃にて１０時間撹拌し、環境温度まで 冷却し、氷水にて希釈した。該生成物をエーテル中に抽出し、抽出物を水にて洗 浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油状物（４６． ６ｇ）を得た。未反応のエチル ４−ブロモブチレートを蒸留（１．６ｍｂａｒ にてｂｐ６４℃）により除去し、残留するエチル １−（３−エトキシカルボニ ルプロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを更に生成することなく使 用した。収量３０．５ｇ。 ナトリウム（８．９ｇ）をエタノール（１７５ｍｌ）に溶解させ、溶媒を減圧 下で除去した。環境温度下にて残渣をエチル １−（３−エトキシカルボニルプ ロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（５５．２ｇ、上述と同様の方 法にて調製）と混合し、該撹拌混合物を１４５℃に加熱し、この間、反応により 形成されるエタノールを留去した。エタノールの生成が停止した時点で、残渣を 熱プロパン−２−オール（１８５ｍｌ）に溶解させた。該溶液を環境温度まで冷 却し、水にて希釈し、濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。次いで該溶液を 過剰量の固体炭酸カリウムの添加により塩基性とし、生成物を酢酸エチル中に抽 出した。抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、エチ ル ５−オキソ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシレート を得た。収量３０．６ｇ。 エチル ５−オキソ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボキシ レート（１３．９ｇ、上記と同様の方法にて調製）、濃塩酸（５０ｍｌ）および 水（５０ｍｌ）の混合物を、９０−９５℃にて５時間加熱した。溶媒を減圧下で 除去し、残渣を氷水（５０ｍｌ）にて希釈し、過剰量の５Ｍ水酸化ナトリウム水 溶液の添加により塩基性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、該抽出物を食 塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して１− アザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オンを、淡褐色固体として得た。収量５ ．９ｇ、ｍｐ５５℃。例Ｂ ナトリウム（９．４ｇ）をエタノール（１８５ｍｌ）に溶解させ、溶媒を減圧 下で除去した。環境温度下にて残渣をエチル １−（３−エトキシカルボニルプ ロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（５２．７ｇ）例Ａの記述と同 様の方法にて調製）と混合し、該撹拌混合物を１６０℃に加熱し、この間、反応 により形成されるエタノールを留去した。エタノールの生成が停止した時点で、 残留する痕跡量の溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを環境温度まで冷却し 、水（２００ｍｌ）およびプロパン−２−オール（３００ｍｌ）の混合物に溶解 し、環境温度にて４８時間静置した。該溶液を氷中にて冷却し、濃塩酸の添加に よりｐＨ１に酸性化した。次いで該混合物を過剰量の固体炭酸カリウムの添加に より塩基性とし、環境温度にて２４時間静置した。生成物を酢酸エチル中に抽出 した。抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、１−ア ザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オンを淡褐色固体として得た。収量２０． ５ｇ、ｍｐ５５℃。例ＣからＩ Ｒ₁が表２に定義される式Ｒ₁ＭｇＢｒの化合物を、窒素下において、エーテル （ｋ）またはテトラヒドロフラン（ｌ）またはそれらの混合物である溶媒（ｂｍ ｌ）中の式Ｒ₁Ｂｒの化合物（ａ ｇ）の溶液を、金属マグネシウム（ｃ ｇ） に滴々添加し、最初は環境温度にて、次いで発熱反応開始後に還流温度にて反応 させることにより調製した。添加完了後に、該混合物を環境温度にてｄ時間撹拌 した。 次いで、エーテル（ｆ’ｍｌ）もしくはテトラヒドロフラン（ｆ”ｍｌ）また はそれらの混合物である溶媒中の１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オ ン（ｅ ｇ）の溶液を、Ｒ₁ＭｇＢｒの撹拌溶液に０℃にて滴々添加した。該混 合物を、例Ｃ〜Ｇにおいては環境温度にて、また例ＨおよびＩにおいては還流下 でｇ時間撹拌した。該反応混合物（必要に応じて冷却）を、次いで飽和塩化アン モニウム水溶液に注意深く添加することによってクェンチングした。生成物を酢 酸エチル中に抽出し、該抽出物を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ 、溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物を、“Ｎｂ”と標記される欄に特定される方法にて精製し、Ｒ₄がヒ ドロキシルであり、Ｒ₅がＨである構造Ｉの化合物（ｈ ｇ）を得た。表２の注記 ｍｐ（℃）と標記される欄において、“ＮＤ”は融点が測定されていないことを 示す。２．１ 粗生成物は、石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）を用いてトリチュレー トされ、遊離塩基を固体として与えた。２．２ 粗生成物は、酢酸エチルを用いてトリチュレートされ、遊離塩基を固体 として与えた。２．３ 低沸点不純物を、０．６ｍｂａｒの減圧下で１００℃にて蒸留すること により除去し、褐色油状物を残した。該油状物を、酢酸エチルを用いてトリチュ レートし、遊離塩基を固体として与えた。２．４ 粗生成物を、酢酸エチルを用いてトリチュレートして固体を与え、これ を更にメタノールを溶出液として使用するシリカ上の調製規模の高速液体クロマ トグラフィーにて更に精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧下で除去して 遊離塩基を固体として得た。 例Ｊ ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを、窒素下において、エーテル （１６０ｍｌ）中の４−ブロモクロロベンゼン（２０．３５ｇ）の溶液を、金属 マグネシウム（２．６ｇ）に滴々添加し、最初は環境温度にて、次いで発熱反応 開始後に還流温度にて反応させることにより調製した。添加完了後に、該混合物 を環境温度にて１時間撹拌した。 次いで、該撹拌混合物を還流温度にて加熱し、トルエン（１６０ｍｌ）中の１ −アザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（９．７ｇ、例Ａに記述される方 法と同様にして調製）を滴々添加し、この間、エーテルを内部温度が約９５℃に 上昇するまで蒸留により除去した。次いで、該混合物を還流下で２時間加熱し、 環境温度まで冷却せしめ、次いで、過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液中に添 加することによりクェンチングした。生成物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）中 に抽出し、該抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下 で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。得られた固体を濾過 により集め、酢酸エチルにて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（４ −クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカンを 白色固体として得た。収量６．７ｇ、ｍｐ１５８−１６４℃。例１〜３ 例Ｃ〜Ｅにて調製された式Ｉの化合物を、該化合物のエーテル溶液を塩化水素 にて飽和させることにより塩酸塩に変換した。得られた塩酸塩の融点を、表３に 示した。 例４ ５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン（３ｇ、例Ｃに記述されるようにして調製）および無水酢酸（４５ｍｌ ）の混合物を、９０−９５℃にて１６時間加熱した。過剰量の無水酢酸を減圧下 で除去し、残渣をエーテルを用いてトリチュレートして固体を得、これを濾過に より収集した。濾液を環境温度にて１時間静置して、更に固体の沈殿を促進し、 これを濾過により収集した。 合わせた固体（２．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）の混合物を 窒素雰囲気下で還流温度まで加熱し、ボレーン−メチルスルフィド錯体（２．３ ｇ）を３５分間で滴々添加し、この間ジメチルスルフィドを留去した。添加完了 後、該混合物を還流下で４．５時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣 を１００℃に加熱した。５Ｍの塩酸（１．５ｍｌ）および水（１２．４ｍｌ）を 添加し、該溶液を１００℃にて４５分間加熱した。次いで、該混合物を環境温度 まで冷却し、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）を添加した。 次いで、該溶液を固体炭酸カリウムにて飽和させ、生成物をエーテル中に抽出 した。抽出物を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で 除去して油状物（１．７ｇ）を得た。該油状物を同様な純度の更なる油状物（０ ．４ｇ、同様な方法にて調製）と合わせ、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの９ ：１混合物を溶出液とするシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにて精製 した。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物（１．９ｇ ）を蒸留して油状物を得た。収量１．３ｇ、０．４−０．５ｍｂａｒにてｂｐ１ ５０−１５５℃。 該油状物（１．３ｇ）をエーテル（２０ｍｌ）の溶解し、該溶液を塩化水素に て飽和させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびエーテルの 混合物にてトリチュレートした。得られた固体を濾過により集め、環境温度にて 減圧下で乾燥させ、５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ −１−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩を灰白色固体として得た。収量０ ．６ｇ、ｍｐ１４６−１４８℃。例５ ５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン（５．９ｇ、例Ｃに記述されるように調製）を、濃硫酸（７５ｍｌ）に 溶解し、環境温度にて３時間撹拌した。次いで、該混合物を氷水（３００ｍｌ） 中に徐々に注入し、得られた固体を濾過により集め、少量の水で洗浄し、五酸化 リンを用い、環境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（４−クロロフェニル）−１ −アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン硫酸塩を白色固体として得た。収量 ６．２ｇ、ｍｐ２２８−２３３℃。例６ ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン 硫酸塩（０．５ｇ、例５に記述されるように調製）および水（５ｍｌ）の混合物 を、環境温度にて撹拌し、最初は流動性である懸濁物を与え、これは急速に濃厚 となった。流動性のために水（５ｍｌ）を添加し、固体を濾過により集め、水（ ５ｍｌ）にて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（４−クロロフェニ ル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン・０．５硫酸塩・２．１水 和物を白色固体として得た。収量０．３ｇ、ｍｐ２０５−２１５℃。例７ １Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル ）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン硫酸塩（１３ｇ、例５に記述 されるのと同様な方法にて調製）の懸濁物を、環境温度にて１時間撹拌し、次い で遊離の塩基をエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）中に抽出した。該抽出物を合わせ、 硫酸マグネシウムにて乾燥させ、１５０ｍｌの体積まで濃縮し、濾過した。濾液 を、氷および飽和塩化ナトリウム中で冷却した。得られた固体を濾過により集め 、エーテルにて洗浄し、環境温度にて２４時間および６０℃にて８時間、減圧下 で乾燥させ、５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク −４−エン塩酸塩を白色固体として得た。収量８．６ｇ、ｍｐ＞３００℃。例８ ５−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン（２．５ｇ、例Ｄに記述されるように調製）を、濃硫酸（３５ｍｌ）に 溶解し、環境温度にて２時間撹拌した。次いで、該混合物を氷上（１００ｍｌ） に注意深く注ぎ、得られた白色沈殿を濾過により集め、酢酸エチル（３００ｍｌ ）に懸濁した。５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を添加し、次いで 、 該混合物を環境温度にて１５分間撹拌した。水性層を分離し、酢酸エチル（２ｘ ２００ｍｌ）にて抽出し、次いで合わせた有機溶液を水にて洗浄し、硫酸マグネ シウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をエーテル（１ ００ｍｌ）に溶解し、活性炭（１ｇ）を添加し、該混合物を還流下で５分間加熱 し、加熱濾過した。冷却した濾液を塩化水素で飽和させ、得られた固体を集め、 エーテルにて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させて５−（３−クロロフェニ ル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を白色固体として得 た。収量２．１ｇ、ｍｐ２８１−２８２℃（分解）。例９ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５． ５］ウンデカン（３．０ｇ、例Ｅに記述されたように調製）を、濃硫酸（３５ ｍｌ）に溶解し、環境温度で４時間撹拌し、次いで該混合物を氷（１００ｍｌ） に注意深く注いだ。得られた白色沈殿を濾過により集め、５Ｍ水酸化ナトリウム 水溶液（２００ｍｌ）に懸濁した。該混合物を環境温度にて１５分間撹拌し、次 いで生成物をエーテル（２ｘ２５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を、水 にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過した。濾液を氷にて冷却し、 塩化水素にて飽和させ、得られた固体を濾過により集め、エーテルにて洗浄し、 環境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−アザ スピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を白色固体として得た。収量２．５ ｇ、ｍｐ３３２℃（分解）。例１０ ５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ ウンデカン（１．２７ｇ、例Ｆに記述されると同様な方法にて調製）を、濃硫酸 （２５ｍｌ）に溶解し、環境温度にて２時間撹拌し、次いで該溶液を氷（５０ ｍｌ）に注意深く注ぎ、粘性の固体を濾過により集めた。該固体をエーテル（２ ｘ５０ｍｌ）にてトリチュレートし、濾過により集め、エーテルにて洗浄し、環 境温度にて減圧下で乾燥させて固体を得、これを熱エーテル（７０ｍｌ）にてト リチュレートし、濾過により集め、エーテルにて洗浄し、６０℃にて減圧下で乾 燥させて５−（４−フルオロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク− ４−エン硫酸塩を白色固体として得た。収量１．３ｇ、ｍｐ１９５−２００℃。例１１ ５−ヒドロキシ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザス ピロ［５．５］ウンデカン（２．２ｇ、例Ｇに記述されるように調製）を、濃硫 酸（２５ｍｌ）の溶解し、環境温度にて４時間撹拌した。該混合物を氷（１００ ｍｌ）に注意深く注ぎ、得られた白色沈殿を濾過により集め、５Ｍの水酸化ナト リウム水溶液（２５０ｍｌ）に懸濁した。該混合物を環境温度にて１５分間撹拌 し、次いで生成物を酢酸エチル（２ｘ１２５ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出 物を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。 得られた油状物をエーテル中に溶解し、該溶液を濾過した。濾液を氷中で冷却し 、塩化水素で飽和させ、エーテルにて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させて ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザスピロ［５．５］ウン デク−４−エン塩酸塩を白色固体として得た。収量１．０ｇ、ｍｐ＞２５０℃（ 昇華）。例１２ ５−ヒドロキシ−５（２−ナフチル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン （２．１ｇ、例Ｉに記述されるように調製）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．６ ２ｇ）およびトルエン（５００ｍｌ）の混合物を、還流下で２０時間加熱し、こ の間、反応にて発生した水を共沸蒸留にて除去した（ディーン−スターク装置） 。更にトルエン（５００ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．４ｇ）を添 加し、還流下で更に３５時間加熱を継続した。冷却した混合物を５Ｍの水酸化ナ トリウム水溶液（５００ｍｌ）に注入し、５分間激しく撹拌した。酢酸エチル（ ２５０ｍｌ）を添加し、撹拌を５分間継続した。水性層を分離し、酢酸エチル（ ２ｘ５００ｍｌ）にて更に抽出した。有機溶液を合わせ、水にて洗浄し、硫酸マ グネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。該油状物を、 トルエン／トリエチルアミン（９５：５）を溶出液として使用するシリカ上での フラッシュクロマトグラフィーにて精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧 下で除去した。得られた油状物をエーテルに溶解し、該溶液を濾過し、濾液を氷 中にて冷却し、塩化水素により飽和させた。得られた固体を濾過により集め、エ ー テルにて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（２−ナフチル）−１− アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を白色固体をして得た。収量１ ．８ｇ）ｍｐ２９７−３０２℃。例１３ ５−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ ウンデカン（２．８ｇ、例Ｈに記述されるように調製）、ｐ−トルエンスルホン 酸（２．３ｇ）およびトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を、還流下で１７時間加 熱し、この間、反応にて発生した水を共沸蒸留にて除去した（ディーン−スター ク装置）。冷却した混合物を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に注 入し、５分間激しく撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加し、撹拌を５分 間継続した。水性層を分離し、酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）にて更に抽出した 。有機溶液を合わせ、水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減 圧下で除去して油状物を得た。該油状物を、エーテルに溶解し、該溶液を濾過し 、濾液を氷中にて冷却し、塩化水素により飽和させた。得られた固体を濾過によ り集め、エーテルにて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（４−メト キシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を白色固 体をして得た。収量２．７ｇ、ｍｐ２５７−２６６℃（分解）。 ５−（４−メトキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エ ン塩酸塩（１．０ｇ）、氷酢酸（２０ｍｌ）および臭化水素酸（４８％、２０ ｍｌ）の混合物を還流下で６．５時間加熱し、次いで冷却させた。該混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和し、生成物をエーテル（３ｘ１０ ０ｍｌ）中に抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒 を減圧下で除去して固体を得、これをトルエン／トリメチルアミン（４：１）を 溶出液として使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。 適切な分画を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をエーテル中に溶 解した。溶液を濾過し、濾液を氷中にて冷却し、塩化水素にて飽和させた。得ら れた固体を濾過により集め、エーテルにて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥さ せて５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４ −エン塩酸塩を白色固体として得た。収量０．７ｇ、ｍｐ２８５−２９５℃。例１４ ５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン（５．１ｇ、例Ｃに記述されるように調製）を、濃硫酸（７０ｍｌ）に 溶解し、環境温度にて４時間撹拌した。該混合物を氷（３００ｍｌ）に注ぎ、得 られた固体を濾過により集め、水（１５０ｍｌ）に懸濁し、５Ｍの水酸化ナトリ ウム水溶液の添加により塩基性化した。得られた固体である５−（４−クロロフ ェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エンを、濾過により集め、 環境温度にて減圧下で乾燥させた。 該固体（４．５ｇ）および蟻酸エチル（３００ｍｌ）の混合物を、還流下で４ ８時間加熱した。該混合物を減圧下で小体積となるまで濃縮し、得られた固体を 濾過により集め、酢酸エチル（６０ｍｌ）（熱溶液を活性炭の添加により脱色し た）から結晶化させて、５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５． ５］ウンデク−４−エン蟻酸塩を白色固体として得た。収量１．７ｇ、ｍｐ１３ ６−１４０℃。 ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン 蟻酸塩（１．７ｇ）、蟻酸（１５ｍｌ）および３７−４０％のホルムアルデヒド 水溶液（３０ｍｌ）の混合物を、約９５℃にて７．５時間加熱し、次いで氷にて 冷却した。該混合物を、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、 生成物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍ１）中に抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マ グネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油状物を残し、これを環境温 度にて徐々に固体化させた。該固体をエーテルを用いてトリチュレートし、該混 合物を濾過した。濾液を蒸発させて油状残渣を残し、これをエーテルに溶解し、 硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して油状物を残し、これを 環境温度にて徐々に固体化させた。収量１．３ｇ． 該固体を、エーテル（８０ｍｌ）に溶解し、該溶液を濾過し、濾液を氷中にて 冷却し、塩化水素にて飽和させた。得られた固体を濾過により集め、エーテルに て洗浄し、７０℃にて減圧下で乾燥させて５−（４−クロロフェニル）−１−メ チル−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を白色固体として得 た。収量１．２ｇ、ｍｐ２４３−２４８℃。（分解）例１５ メタノール（３５ｍｌ）中のフマル酸（０．４ｇ）の溶液を、エーテル（２５ ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク− ４−エン（１．０ｇ、例１４に記述されると同様な方法にて調製）の溶液に添加 した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルを用いてトリチュレートして白色 固体を得、これを濾過により集め、環境温度にて減圧下で乾燥させて５−（４− クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エンフマル酸塩を 白色固体として得た。収量１．１ｇ、ｍｐ１７５−１８０．５℃（分解）。例１６ エーテル（１５ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．３ｇ）の溶液を、エーテル （２５ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウン デク−４−エン（０．８ｇ、例１４に記述されると同様な方法にて調製）の冷却 溶液に滴々添加した。得られた固体を濾過により集め、エーテルにて洗浄し、環 境温度にて減圧下で乾燥させ、５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ ［５．５］ウンデク−４−エンメタンスルホン酸塩を白色固体として得た。収量 １．０ｇ、ｍｐ２２６−２３１．５℃。例１７ １−アミノシクロペンタンカルボン酸（５０．０ｇ）および飽和塩化水素エタ ノール溶液（３５０ｍｌ）の混合物を、還流下で６時間加熱した。該混合物を冷 却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍｌ）にて希釈した。得られた 溶液を過剰量の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、生成物を エーテルにて抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下 で除去してエチル １−アミノシクロペンタンカルボキシレートを得た。収量１ ９．６ｇ。 水性層を５Ｍ塩酸の添加により酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣 を飽和塩酸エタノール溶液（２３０ｍｌ）と混合し、該混合物を還流下で６時間 加熱した。該混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を冷水（１００ｍｌ ）にて希釈した。該混合物を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性 化し、生成物をエーテル中に抽出した。抽出物を水にて洗浄し、硫酸マグネシウ ム にて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して更にエチル １−アミノシクロペンタン カルボキシレートを得た。収量２４．３ｇ。 エチル １−アミノシクロペンタンカルボキシレート（４３．９ｇ）、炭酸カ リウム（４７．８ｇ）およびエチル ブロモブチレート（５４．５ｇ）の混合物 を１００℃にて１０時間撹拌し、環境温度まで冷却し、氷水にて希釈した。生成 物をエーテル中に抽出し、該抽出物を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥 させ、減圧下で溶媒を除去して油状物（６１．１ｇ）を得、これを蒸留してエチ ル １−（３−エトキシカルボニルプロピルアミノ）シクロプロペンカルボキシ レートを無色油状物として得た。収量４９．５ｇ、０．６ｍｂａｒにてｂｐ１０ ９−１２４℃。 ナトリウム（８．４ｇ）をエタノール（１７０ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下 で除去した。残渣を環境温度にてエチル １−（３−エトキシカルボニルプロピ ルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（４９．５ｇ）と混合し、該撹拌混 合物を１００℃に加熱し、この間、反応にて形成されるエタノールを留去した。 エタノール生成が停止した時点で残渣を熱プロパン−２−オール（１５０ｍｌ） に溶解した。該溶液を環境温度に冷却し、水にて希釈し、濃塩酸の添加により ｐＨ１に酸性化した。次いで、該溶液を過剰量の固体炭酸カリウムの添加により 塩基性化し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムにて 乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去してエチル １０−オキソ−６−アザスピロ ［４．５］デカン−９−カルボキシレートを得た。収量７．６ｇ。 エチル １０−オキソ−６−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボキシレ ート（７．６ｇ）、濃塩酸（３５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）の混合物を９０− ９５℃にて８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷水（３５ｍｌ）に て希釈し、過剰量の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。生 成物を酢酸エチル中に抽出し、該抽出物を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して６−アザスピロ［４．５］デカン−１０ −オンを得た。収量３．１ｇ。 ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを、窒素下において、エーテル （５５ｍｌ）中の４−ブロモクロロベンゼン（９．６ｇ）の溶液を、金属マグネ シウム（１．２ｇ）に滴々添加し、最初は環境温度にて、次いで発熱反応開始後 に還流温度にて反応させることにより調製した。添加完了後に、該混合物を環境 温度にて３０分間撹拌した。エーテル（２５ｍｌ）中の６−アザスピロ［４．５ ］デカン−１０−オン（３．１ｇ、上述のように調製）の溶液を０℃にて滴々添 加し、該混合物を環境温度にて２４時間撹拌した。該反応を、過剰量の飽和塩化 アンモニウム水溶液を徐々に添加することによってクェンチングし、得られた固 体を濾過により集めた。該固体を水に懸濁し、過剰量の５Ｍ水酸化ナトリウム水 溶液を添加することによって塩基性化した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍ ｌ）中に抽出し、該抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除 去して１０−（４−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシ−６−アザスピロ［４ ．５］デカンを灰白色固体として得た。収量１．６ｇ、ｍｐ１５２−１５５℃。 １０−（４−クロロフェニル）−１０−ヒドロキシ−６−アザスピロ［４．５ ］デカン（１．６ｇ）を濃硫酸（１８ｍｌ）中に溶解し、環境温度にて１．５時 間撹拌した。該混合物を氷水（３５ｍｌ）に注意深く注ぎ、０℃にて１時間撹拌 し、４℃にて２４時間静置した。生成物を濾過により集め、水にて洗浄し、環境 温度にて減圧下で乾燥させて１０−（４−クロロフェニル）−６−アザスピロ［ ４．５］デク−９−エン硫酸塩を灰白色固体として得た。収量１．７ｇ、ｍｐ１ ８４−１９０℃。例１８ ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン （２．８ｇ、例７に記述されるように調製される塩酸塩を塩基性化して得られる ）、１０％炭素上白金触媒（０．２４ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）および２． ５Ｍ塩酸（１０ｍｌ）の混合物を、１気圧および環境温度にて水素の取り込みが 停止するまで水素添加し、次いで該混合物を濾過して使用された触媒を除去し、 また溶媒を減圧下で除去した。 残渣をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、該溶液に新たな１０％炭素上白金触 媒（０．２３ｇ）を添加した。該混合物を１気圧および環境温度にて４時間水素 添加し、次いで、使用した触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。 残渣を、痕跡量のエタノールを含み、トルエン：トリエチルアミンが９：１であ る混合物を溶出液として使用するシリカ上の減圧フラッシュクロマトグラフィー により精製した。適切な分画を集め、溶媒を減圧下で除去し、固体（２．３ｇ） を残した。該固体をプロパン−２−オール（２５ｍｌ）に懸濁し、混合物を還流 下で加熱し、熱いうちに濾過して後冷却した。得られた固体を濾過により集め、 減圧下で乾燥させて白色固体を得た（０．２４ｇ）。母液の濃縮は、白色固体の 第２の回収物を与えた（０．４６ｇ）。 固体を合わせ、エーテル（３５ｍｌ）に溶解し、該溶液を塩化水素で飽和させ た。得られた固体を濾過により集め、９５℃にて減圧下で乾燥させて５−（４− クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩を白色固体とし て得た。収量０．６ｇ、ｍｐ３１１−３１２℃（２９９℃で軟化）。例１９ ５−（４−メトキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エ ン塩酸塩（０．６ｇ、例１３に記述されるように調製される）、１０％炭素上白 金触媒（０．１８ｇ）、エタノール（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）混合物を 、１気圧および環境温度にて水素の取り込みが停止するまで水素添加した。該混 合物を濾過して使用された触媒を除去し、次いで溶媒を減圧下で除去して白色固 体（０．６ｇ）を残した。該固体をエーテル（２５ｍｌ）を用いてトリチュレー トし、濾過により集め、減圧下で乾燥させて５−（４−メトキシフェニル）−１ −アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩を白色固体として得た。収量０．５ｇ 、ｍｐ２８７−２８９℃（２８５℃にて収縮）。例２０ ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン 塩酸塩（２．０ｇ、例７に記述されるように調製）、１−ブロモプロパン（１ ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の 混合物を、環境温度にて２４時間、および９５℃にて２４時間撹拌した。追加の ブロモプロパン（１ｍｌ）および触媒量のヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加し 、９５℃での撹拌を更に２４時間継続した。追加のブロモプロパン（１ｍｌ）を 添加し、９５℃での撹拌を更に２４時間継続した。 該混合物を環境温度まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ） にて希釈し、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。該抽出物を合 わせ、水（２ｘ３０ｍｌ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を 減圧下で除去して褐色油状物を残した。該油状物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解 し、溶液を塩化水素にて飽和させた。得られた固体を濾過により集め、エーテル にて洗浄し、環境温度にて減圧下で乾燥させて５−（４−クロロフェニル）−１ −プロピル−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を灰白色固体 として得た。収量１．９ｇ、ｍｐ２４５−２４６℃（２３０℃にて収縮）。例２１ ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン 塩酸塩（２．０ｇ、例７に記述されるように調製）、炭酸カリウム（２．０ｇ） 、アリルブロマイド（２．９ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の 混合物を９５℃にて１７時間撹拌し、次いで環境温度まで冷却した。該混合物を 見ず（６０ｍｌ）にて希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の添加 により塩基性化し、次いで生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）にて抽出した 。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐 色の油状物を残し、これをジクロロメタンおよび工業用メタノール添加アルコー ルの９９：１混合物を溶出液として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグ ラフィーにて精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧下で除去して黄色油状 物（１．４ｇ）を残し、これをエーテル（５０ｍｌ）に溶解した。該溶液を濾過 し、氷冷したエーテル（１５０ｍｌ）中のマレイン酸（０．５３ｇ）溶液に添加 した。得られた固体を濾過により集め、５０℃にて減圧下で乾燥させて１−アリ ル−５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エ ンマレイン酸塩を白色固体として得た。収量１．２ｇ、ｍｐ１３０−１３３℃（ １２５℃にて収縮）。例２２ ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン （１．５ｇ、例７に記述されるように調製される塩酸塩を、塩基性化することに より得た）、炭酸カリウム（１．６ｇ）、２−メトキシエチルブロマイド（２８ ｍｌ）の混合物を９５℃にて６７時間撹拌し、環境温度まで冷却した。該混合物 を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にて希釈し、生成物を酢酸エチル （３ｘ１５０ｍｌ）にて抽出した。抽出物を合わせ、水（２ｘ１００ｍｌ）にて 洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を 残した（１．６ｇ）。該油状物を他の試料（０．２ｇ、同様の方法にて調製）と 合わせ、トルエンおよびトリエチルアミンの９５：５混合物を溶出液とするシリ カ上でのフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。適切な分画を合わせ、溶 媒を減圧下で除去して油状物を残し、これをエーテル（５０ｍｌ）に溶解した。 該溶液を氷中で冷却し、塩化水素で飽和させた。得られた固体を濾過により集め 、エーテルにて洗浄し、５０℃にて減圧下で７時間乾燥させて５−（４−クロロ フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク −４−エン １．２５塩酸塩を白色固体として得た。収量０．７ｇ、ｍｐ１３５ ℃（分解）（９５−１００℃にて軟化）。例２３ エタノール（４ １）を０−５℃にて４時間、塩化水素で飽和させた。１−ア ミノシクロヘキサンカルボン酸（６００ｇ）を一度に添加し、該混合物を撹拌し 、還流下で８時間加熱し、次いで環境温度にて７２時間静置した。溶媒減圧下で 除去し、残渣を氷水（１ １）に溶解し、０−５℃にて２Ｍ水酸化ナトリウム水 溶液の添加によりｐＨ８−９に塩基性化した。生成物をジクロロメタン（４ｘ３ ００ｍｌ）中に抽出し、該抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。水 性残渣を更に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性化し 、生成物を更にジクロロメタン（４ｘ２００ｍｌ）にて抽出した。該抽出物を合 わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。乾燥ジクロロメタン抽出物を合わせ、溶 媒を減圧下で乾燥させてエチル １−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを 淡黄色油状物として得た。収量６６９ｇ。 エチル １−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（６９９ｇ）、炭酸カリ ウム（６８３．１ｇ）およびエチル ４−ブロモブチレート（５５８ｍｌ）の混 合物を１３０℃にて１８時間撹拌し、次いで環境温度に冷却し、氷水（３ １） に注いだ。生成物をジクロロメタンにて抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウ ムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してエチル １−（３−エトキシカルボニ ルプロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを、褐色／橙色油状物とし て得た。収量９４３．２ｇ。 ナトリウム（８．９２ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧 下で除去した。エチル １−（３−エトキシカルボニルプロピルアミノ）シクロ ヘキサンカルボキシレート（５０ｇ）を添加し、該混合物を１４０℃にて撹拌し 、この間、反応にて形成されるエタノールを蒸留にて除去した。エタノールの発 生が停止した時点で混合物を環境温度に冷却し、橙色の泡状物を得た。水（１５ ０ｍｌ）中の濃塩酸（１５０ｍｌ）溶液を添加し、該混合物を９５℃にて７時間 加熱した。活性炭を添加し、該混合物を“珪藻土”を通して濾過（熱間）し、環 境温度に冷却し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）にて洗浄し、２０℃より低温に て５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。生成物をジクロロメ タン（５ｘ２００ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を水（２００ｍｌ）にて洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して１−アザスピロ［５ ．５］ウンデカン−５−オンをベージュの固体として得た。収量（１８．６ｇ） 。 該反応を次の規模で更に２回反復した： ナトリウム（１５９．３ｇ） エタノール（１５００ｍｌ） エチル １−（３−エトキシカルボニル プロピルアミノ）シクロヘキサン カルボキシレート（４４７ｇ）； 次いで 濃塩酸（１０００ｍｌ） 水（１０００ｍｌ）。 全体を合わせた収量 ２４５．１１ｇ トルエン（１９００ｍｌ）中の１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オ ン（１３２．５ｇ）の溶液を、窒素下において撹拌される４−クロロフェニルマ グネシウムブロマイド（エーテル中の１Ｍ溶液；１９４０ｍｌ）に４５分間で添 加し、この間、エーテル溶媒をトルエン溶液の添加速度と同じ速度で留去した。 添加完了後、該混合物を９５℃にて更に３次間撹拌し、２０℃まで冷却し、飽和 塩化アンモニウム水溶液（１ ｌ）の滴下による添加にてクェンチングした。該 混合物を“珪藻土”を通して濾過し、濾床を水および酢酸エチルにて洗浄した。 濾液を分離し、水性層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機性溶液を水（５ ００ｍｌ）にて洗浄し、生成物を５Ｍ塩酸（４ｘ２５０ｍｌ）中に抽出した。こ れはいくらかの生成物の塩酸塩の沈殿を生じさせ；この固体を濾過により集め、 酢酸エチルにより洗浄した。濾液を分離し、水性層を酢酸エチルにより洗浄し、 固体塩酸塩と合わせ、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。 生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた抽出物を水にて洗浄し、硫酸ナト リウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して淡黄色の固体（１３６．６ｇ）を 得た。固体を石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）（５００ｍｌ）を用いてトリチ ュレートして固体を得、これを濾過により集め、減圧下で乾燥させて５−（４− クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカンを淡 いクリーム色の固体として得た。収量１０５．２ｇ。 反応を： ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（エー テル中の１Ｍ溶液、１６１８ｍｌ） １−アザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン （１１２．６ｇ） トルエン（１．６ １） 塩化アンモニウム水溶液（１ １） を使用して反復したが、仕上げは異なり：塩化アンモニウム溶液を用いたクェン チング後、該混合物を“珪藻土”を通して濾過し、層を分離した。水性層を更に ２回酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、 溶媒を減圧下で除去して油状物を残した。該“珪藻土”濾床ケーキを酢酸エチル にて煮沸し、該混合物を“珪藻土”にて熱間に濾過した。濾液を油状物と合わせ 、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷冷した石油エーテル（ｂｐ６０−８０℃） （１０００ｍｌ）を用いてトリチュレートして固体を得、これを濾過により集め 、減圧下で乾燥させて５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザ スピロ［５．５］ウンデカンをベージュ色の固体として得た。収量１２９．５ｇ 。 ５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン（１０５．１ｇ）を、激しく撹拌される濃硫酸（６００ｍｌ）に２０分 間で小分けに添加し、次いで該混合物を環境温度にて更に１時間撹拌し、氷（２ ｌ）に注意深く注ぎ、白色固体の沈殿を生じた。該混合物を氷中で２時間冷却し 、固体を濾過により集めた。固体を過剰量の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に添加 により塩基性化し、生成物をエーテル（４ｘ２００ｍｌ）、次いでジクロロメタ ン（２ｘ２５０ｍｌ）にて抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥 させ、溶媒を減圧下で除去して５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［ ５．５］ウンデク−４−エンをクリーム色の固体として得た。収量９８ｇ。 反応を、５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５ ．５］ウンデカン（１２９．５ｇ）および濃硫酸（６００ｍｌ）を用いて反復し た。収量１２２．５ｇ。 ５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を、エーテル（１ ｌ）中の５−（４−クロロフェニ ル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン（９８ｇ ）の溶液にゆっくり添加し、該混合物を環境温度にて３０分間撹拌した。得られ た固体を濾過により集め、冷水、続いてジクロロメタンにより洗浄して灰白色の 固体を得た。該工程を残る５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５． ５］ウンデク−４−エンを使用して反復し、更に灰白色の固体を得た。合わせた 固体をジクロロメタン（１ １）中で１時間撹拌し、濾過により集め、ジクロロ メタン（２００ｍｌ）にて洗浄し、減圧下で乾燥させて５−（４−クロロフェニ ル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を灰白色の固体とし て得た。収量２２４．３ｇ、ｍｐ＞３００℃。例２４ エーテル（２６０ｍｌ）中の２−ブロモクロロベンゼン（３６．７ｍｌ）の溶 液を、窒素下で金属マグネシウム（３．８ｇ）に最初は環境温度で、次いで発熱 反応開始後には還流温度にて滴々添加した。添加完了後、混合物を環境温度にて １時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の１−アザスピロ［５． ５］ウンデカン−５−オン（１２．５ｇ、例Ｂに記述されるようにして調製）の 溶液を、環境温度で添加し、次いで混合物を還流下に１８時間加熱撹拌した。該 混合物を環境温度に冷却し、過剰量の塩化アンモニウム水溶液の添加によりクェ ンチングし、次いで生成物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）にて抽出した。抽出 物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油 状物（４６．７ｇ）を得た。低沸点不純物を、〜１３．３ｍｂａｒにて＜１００ ℃で留去した。粘性の褐色油状物である残渣を酢酸エチル中でトリチュレートし て淡い灰色の固体を得、これを濾過により集め、大気圧下で乾燥させた。収量０ ．１７ｇ。濾液を大気圧にて濃縮して淡い灰色の固体の２つの回収物を得た（０ ．１１ｇ＋０．４７ｇ）。固体の３つの回収物を合わせ、５−ヒドロキシ−５− フェニル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカンを淡い灰色の固体として得た。 収量０．７５ｇ ５−ヒドロキシ−５−フェニル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン（０． ７５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１ｇ）およびトルエン（３４０ｍｌ） の撹拌される混合物を、還流下で９６時間加熱し、この間、反応により形成され る水を共沸により除去した。更に、ｐ−トルエンスルホン酸（２．２ｇ）を添加 し、還流下での加熱を更に１４４時間継続した。該混合物を環境温度まで冷却さ せ、過剰量の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりクェンチンクした。生成 物をトルエンにて抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶 媒を減圧下で除去して油状物を残した（１ｇ）。 該油状物を、トルエンおよびトリエチルアミンの９５：５混合物を溶出液とす るシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。適切な分画を合わ せ、溶媒を減圧下で除去して油状物を残した（０．３４ｇ）。該油状物をエーテ ルに溶解し、該溶液を塩化水素にて飽和させて固体を得、これを濾過により集め 、エーテルにて洗浄し、減圧下で乾燥させて５−フェニル−１−アザスピロ［５ ．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を白色固体として得た。収量０．３６ｇ、ｍｐ ２６８−２７５℃（分解）。例２５ エーテル（８０ｍｌ）中の４−ブロモビフェニル（７．２ｇ）の溶液の約４分 の１を窒素雰囲気下で金属マグネシウム（０．７５ｇ）に添加した。数滴のヨウ 化メタンを添加し、発熱反応が始まった際に混合物を撹拌し、還流温度に達する ことを許容した。４−ブロモビフェニルの溶液の残部を、還流温度にて滴下し、 次いで該混合物を還流温度にて０．５時間撹拌し、溶媒を大気圧で蒸留により除 去した。トルエン（１２０ｍｌ）中のｌ−アザスピロ［５．５］ウンデカン−５ −オン（２．１ｇ、例Ｂに記述されるように調製）の溶液を、環境温度にて滴々 添加し、該混合物を９５℃にて１８時間撹拌した。混合物を過剰量の飽和塩化ア ンモニウム水溶液（３００ｍｌ）の添加によりクェンチングし、生成物をエーテ ル（３ｘ３００ｍｌ＋１ｘ４００ｍｌ）にて抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マ グネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色の半固体を残した（６． ７４ｇ）。該半固体を酢酸エチルを用いてトリチュレートし、減圧下で乾燥させ て５−（４−ビフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデ カンを灰白色の固体として得た。収量１．３ｇ。 ５−（４−ビフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデ カン（１．３ｇ）、トルエン（２００ｍ１）およびｐ−トルエンスルホン酸（０ ．９ｇ）の撹拌される混合物を、還流下で３８．５時間加熱し、この間、反応に おいて形成される水を共沸蒸留により除去した。更にｐ−トルエンスルホン酸（ ０．９ｇ）を添加し、還流下での加熱を更に１８時間継続した。更にｐ−トルエ ンスルホン酸（１．８ｇ）を添加し、還流下での加熱を更に７２時間継続した。 該混合物を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）の添加により塩基性化 し、生成物をエーテル（２００ｍｌ＋３００ｍｌ）にて抽出した。抽出物を合わ せ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して淡い褐色のゴム状 物を残した（１．１５ｇ）。 生成物をエーテルおよび酢酸エチルの１：１混合物（１５０ｍ１）に溶解し、 該溶液を氷中で冷却し、塩化水素にて飽和させた。得られた固体を濾過により集 め、環境温度にて１６時間、８５℃にて８時間、減圧下で乾燥させ、５−（４− ビフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン塩酸塩を淡褐色固 体として得た。収量０．９ｇ、ｍｐ２８８−２９２℃（分解）（２８０℃にて収 縮）。例２６ エチル １−アミノシクロヘキサンカルボキシレ一ト（５８ｇ、例Ａに記述さ れるように調製）、炭酸カリウム（５９ｇ）およびエチル ３−ブロモプロピオ ネート（６１．４ｇ）の混合物を、１１０−１３５℃にて３２．５時間し、１２ ０−１４５℃にて３．５時間、および１４５−１５０℃にて更に３時間撹拌し、 次いで氷水（６００ｍｌ）に注いだ。生成物をエーテル（２ｘ４００ｍｌ）に抽 出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で乾燥さ せて黄色油状物を得た（６３．７５ｇ）。該油状物を蒸留して１−（２−エトキ シカルボニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを無色油状物とし て得た。収量２６．３ｇ、０．９５ｍｂａｒにてｂｐｌ２６−１３５℃。 ナトリウム（５．０ｇ）をエタノール（２８０ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下 で除去した。残渣を、エチル １−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）シ クロヘキサンカルボキシレート（２６．３ｇ）と混合し、該撹拌混合物を１２０ ℃に加熱し、この間、反応にて形成されるエタノールを蒸留にて除去した。エタ ノールの発生が停止した時点で混合物を若干冷却し、水（１００ｍｌ）および濃 塩酸（５０ｍｌ）を添加した。該混合物を９５℃にて４１時間加熱し、次いで環 境温度に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。生成 物をエーテル（３ｘ４００ｍ１）中に抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して１−アザスピロ［４．５］デカン−４− オンを褐色油状物として得た。収量１２．８ｇ。 ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを、エーテル（２２０ｍｌ）中の ４−ブロモクロロベンゼン（２７ｇ）の溶液を金属マグネシウム（３．４ｇ）に 、最初は環境温度にて、次いで発熱反応開始後には還流温度にて窒素雰囲気下で 滴滴添加することにより調製した。添加完了後、該混合物を還流温度にて１．５ 時間撹拌した。トルエン（２２０ｍｌ）中の１−アザスピロ［４．５］デカン− ４−オン（９ｇ）を滴々添加し、この間エーテル溶媒を蒸留により除去した。添 加完了後、該混合物を１００−１１０℃にて４５分間撹拌し、次いで環境温度に て１６時間静置した。該混合物を１４０℃にて更に２時間加熱し、次いで環境温 度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を添加することによ りクェンチングした。生成物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍ１；１ｘ２００ｍｌ） にて抽出し、該抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下 で 除去して橙色／褐色の半固体（１１．０ｇ）を得た。 該半固体を酢酸エチルを用いてトリチュレートし、得られた固体を濾過により 集め、５０℃にて減圧下で乾燥させ、４−ヒドロキシ−１−アザスピロ［４． ５］デカン−１，３−ジエンとして同定される不純物を含有する４−（４−クロ ロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−アザスピロ［４．５］デカンを白色固体 （２．４ｇ）として得た。この粗生成物を精製することなく次の段階にて使用し た。 粗製の４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−１−アザスピロ［４． ５］デカン（２．２ｇ）を濃硫酸（２７ｍｌ）に溶解し、該溶液を環境温度にて １時間撹拌した。該混合物を氷上に注いで白色の沈殿を得、これを濾過により集 め、水に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。生成 物をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）中に抽出し、該抽出物を合わせ、硫酸マグネシ ウムにて乾燥させ、減圧下で１００ｍｌまで濃縮した。該溶液を塩化水素により 飽和し、得られた固体を濾過により集め、減圧下で６０℃にて７時間乾燥させて ４−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン塩酸塩 を白色固体として得た。収量１．１ｇ、ｍｐ２２５−２３３℃（分解）。例２７ 医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用は、以下の記述により例示さ れる。この記述において“活性化合物”なる用語は、本発明のいずれかの化合物 を指すものであるが、特に前述した例の内の最終生成物であるいずれかの化合物 を指す。 ａ）カプセル カプセルの調製において、１０重量部の活性化合物と２４０重量部のラクトー スとが分散化され、調合される。該混合物が硬質ゼラチンカプセルに充填され、 各カプセルは活性化合物の単位投与量または単位投与量の一部分を含む。 ｂ）錠剤 錠剤は、下記の成分から調製される。 重量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよびデンプンのいくらかが分散化され、調合され、 そして得られた混合物がエタノール中のポリビニルピロリドン溶液を使用して顆 粒化される。乾燥顆粒は、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの残部と調 合される。次いで、該混合物が打錠装置で圧縮され、それぞれが活性化合物の単 位投与量または単位投与量の一部分を含む錠剤が得られる。 ｃ）腸溶性被覆錠 錠剤は、上記（ｂ）に記述された方法により調製される。該錠剤は、慣用の方 法によりエタノール：ジクロロメタン（１：１）中の２０％酢酸セルロースフタ レート、および３％ジエチルフタレートの溶液を使用して腸溶性被覆される。 ｄ）座薬 座薬の調製において、１００重量部の活性化合物が、１３００重量部のトリグ リセリド座薬用基材に取り込まれ、該混合物がそれぞれ治療的に有効な量の活性 成分を含む座薬として成形される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ケリガン，フランク イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １， ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 気付

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ、 式中、 ｍは、１〜３の整数であり； ｎは、２〜６の整数であり； Ｒ₁は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ 、２または３個の炭素原子を含むアルカノイル、１〜３個の炭素原子を含むアル キル、１〜３個の炭素原子を含むハロゲン化アルキル、１〜３個の炭素原子を含 むアルキルチオ、１〜３個の炭素原子を含むアルキルスルフィニル、１〜３個の 炭素原子を含むアルキルスルフォニル、シアノ、ニトロ、場合によりそれぞれ１ 〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基により置換されていてもよ いアミノ、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアル キル基により置換されていてもよいスルファモイル、場合によりそれぞれ１〜３ 個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基により置換されていてもよいカ ルバモイル、またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されて いてもよいフェニルであるか、あるいはＲ₁はナフチルであり； Ｒ₂は、Ｈ、１〜３個の炭素原子を含むアルキルまたはフェニルであり； Ｒ₃は、Ｈ、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜６個の炭素原子を含むア ルケニル、またはアルコキシ基が１〜４個の炭素原子を含み、かつアルキル基が ２〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキルであり； Ｒ₄は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに Ｒ₅は、Ｈであるか、またはＲ₄と一緒になって結合を表す、 を有する化合物およびそれらの医薬的に許容される塩類。 ２．Ｒ₁が、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ハロがフルオロであり１〜３個 の炭素原子を含むハロゲン化アルキル、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、 またはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されるフェニルであ るか、あるいはＲ₁がナフチルである請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｒ₁が、場合によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル 、メトキシまたはフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されるフ ェニルであるか、あるいはＲ₁がナフチルである前記請求の範囲のいずれかの１ 項に記載の式Ｉの化合物。 ４．Ｒ₁が、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４− ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニ ル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニリルまたは ２−ナフチルである前記請求の範囲のいずれかの１項に記載の式Ｉの化合物。 ５．Ｒ₂がＨである前記請求の範囲のいずれかの１項に記載の式Ｉの化合物。 ６．Ｒ₃がＨ、１〜３個の炭素原子を含むアルキル、３〜６個の炭素原子を含 むアルケニル、またはアルコキシ基が１〜３個の炭素原子を含み、かつアルキル 基が２または３個の炭素原子を含むアルコキシアルキルである前記請求の範囲の いずれかの１項に記載の式Ｉの化合物。 ７．Ｒ₃がＨ、メチル、エチル、プロピル、アリルまたは２−メトキシエチル である前記請求の範囲のいずれかの１項に記載の式Ｉの化合物。 ８．Ｒ₃がＨである前記請求の範囲のいずれかの１項に記載の式Ｉの化合物。 ９．Ｒ₄がヒドロキシ、かつＲ₅がＨであるか、Ｒ₄およびＲ₅がともにＨである か、またはＲ₄およびＲ₅が一緒になって結合を表す前記請求の範囲のいずれかの １項に記載の式Ｉの化合物。 １０．Ｒ₄およびＲ₅が一緒になって結合を表す前記請求の範囲のいずれかの１ 項に記載の式Ｉの化合物。 １１．式Ｉを有する化合物が： ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン ； ５−（３−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン ； ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４ −エン； ５−（４−フルオロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エ ン； ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデク−４−エン； ５−（２−ナフチル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン； ５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４− エン； ５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１−アザスピロ［５．５］ウンデ ク−４−エン； １０−（４−クロロフェニル）−６−アザスピロ［４．５］デク−９−エン； ５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン； ５−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ ［５．５］ウンデカン； ５−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウ ンデカン； ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５． ５］ウンデカン； ５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン； ５−（４−メトキシフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン； ５−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１−アザスピロ［５．５］ウン デク−４−エン； １−アリル−５−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデ ク−４−エン； ５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１−アザスピロ ［５．５］ウンデク−４−エン； ５−フェニル−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン； ５−（４−ビフェニリル）−１−アザスピロ［５．５］ウンデク−４−エン； ４−（４−クロロフェニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン； および医薬的に許容されるそれらの塩類である請求の範囲第１項に記載の化合物 。 １２．治療的に有効量の式Ｉの化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担 体とともに含有する医薬組成物。 １３．治療的に有効量の前記請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の式 Ｉの化合物を必要とする患者に投与することを含んでなる肥満の治療方法。 １４．治療的に有効量の前記請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の式 Ｉの化合物を必要とする患者に投与することを含んでなる情緒疾患の治療方法。 １５．鬱の治療のための請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．不安症の治療のための請求の範囲第１４項に記載の方法。 １７．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の医薬としての使 用。 １８．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の、肥満治療用の 医薬としての使用。 １９．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の、情緒疾患治療 用の医薬としての使用。 ２０．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の、鬱治療用の医 薬としての使用。 ２１．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の、不安症治療用 の医薬としての使用。 ２２．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の、肥満治療用医 薬の製造における使用。 ２３．請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の化合物の、情緒疾患治療 用医薬の製造における使用。 ２４．鬱治療用医薬の製造における請求の範囲第２３項に記載の使用。 ２５．不安症治療用医薬の製造における請求の範囲第２３項に記載の使用。 ２６．式II： の化合物を、有機金属試薬との反応、次いで加水分解的処理に付すことを含んで なる式Ｉ： （Ｒ₄はヒドロキシであり、Ｒ₅がＨである） の化合物の調製方法。 ２７．有機金属試薬が、式III、 Ｒ₁Ｌｉ III の化合物、または式IV、 Ｒ₁ＭｇＸ IV のグリニヤール試薬である請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８．Ｒ₄がヒドロキシであり、Ｒ₅がＨである式Ｉの化合物の脱水反応を含む 、Ｒ₄およびＲ₅が一緒になって結合を表す式Ｉの化合物の調製方法。 ２９．Ｒ₄およびＲ₅が一緒になって結合を表す式Ｉの化合物の還元反応を含む 、Ｒ₄およびＲ₅がともにＨを表す式Ｉの化合物の調製方法。 ３０．Ｒ₃がＨである式Ｉの化合物のアルキル化、還元的アルキル化、または アシル化反応を含む、Ｒ₃がアルキルを表す式Ｉの化合物の調製方法。 ３１．Ｒ₃がＨである式Ｉの化合物の、ハロゲン化アルケニルとの反応を含む 、Ｒ₃がアルケニルを表す式Ｉの化合物の調製方法。 ３２．Ｒ₃がＨである式Ｉの化合物の、ハロゲン化アルコキシアルキルとの反 応を含む、Ｒ₃がアルコキシアルキルを表す式Ｉの化合物の調製方法。