LU85743A1 - Composes heterocycliques - Google Patents

Description

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A

La présente invention concerne des composés hétérocycliques, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application médicale. En particulier l'inven- * 5 tion concerne les composés qui agissent sur certains i récepteurs à la 3-hydroxytryptamine (5HT).

La 5HT, qui se trouve de façon endogène en * abondance dans les nerfs périphériques et dans les ; plaquettes sanguines, est connue pour provoquer de la ft 10 douleur chez l'homme par une action spécifique sur les récepteurs 5HT situés sur les extrémités des nerfs af-férents primaires. On a montré que les composés qui ont une action antagoniste des effets neuronaux de 5HT possèdent une activité analgésique, par exemple pour 15 soulager la douleur de la migraine, La 5HT provoque P également une dépolarisation de la préparation de nerf t pneumogastrioue isolé de rat par le même mécanisme de r récepteur 5HÎ, et l'inhibition de cet effet est en cor rélation avec un effet analgésique in vivo.

20 On trouve également beaucoup la 5HT dans les voies neuroniques du système nerveux central (SNC) et on sait qu'un trouble de ces voies 5HT altère les syndromes comportementaux, comme l'humeur, l'activité psychomotrice, l'appétit et la mémoire. Comme les ré-25 cepteurs 5HT "neuronaux" du même type que ceux pré-* sents sur les extrémités afférentes primaires sont ^ également présents dans le SNC, on pense que les composés qui sont antagonistes des effets neuronaux de 5HT seront utiles dans le traitement des états comme 30 la schizophrénie, les délires chroniques et psychoses - délirantes, l'anxiété, l'obésité en la manie.

Les traitements existant pour de tels états 1 souffrent d'un certain nombre d’inconvénients. Ainsi, par exemple, les traitements connus pour la migraine 35 comprennent l'administration d'un vasoconstricteur 4 -2- b comme 1'ergotamine, qui est non sélectif et produit une vasoconstriction dans tout le corps· I»'ergotamine possède donc des effets secondaires indésirables et potentiellement dangereux. On peut également traiter 5 la migraine en administrant un analgésique comme l'aspirine ou le paracétamol, généralement en combinaison avec un anti-émétique comme le métaclopramide, mais *· ces traitements sont seulement d'une valeur limitée.

s De même, les traitements existants pour les a r Ί0 désordres psychotiques comme la schizophrénie et les délires chroniques et psychoses délirantes présentent --un certain nombre d'effets secondaires graves comme des effets secondaires extra-pyramidaux.

On a donc besoin d'un médicament sûr et effi-, 15 cace pour le traitement des états faisant intervenir - une atteinte des voies contenant de la 5HT, comme la , migraine ou les désordres psychotiques tels que la ^ schizophrénie, les délires chroniques et psychoses dé lirantes. On pense qu'un composé qui est un antagoniste 20 puissant et sélectif aux récepteurs 5HT "neuronaux" remplira un tel rôle.

On a maintenant trouvé un groupe de 3-imida-zolylméthyltétrahydrocarbazolones qui sont des antago-* nistes puissants et sélectifs aux récepteurs 5HT "neu- 25 ronaux".

. ** L'invention fournit une tétrahydrocarbazolone de formule générale (ï) : p 4 D 3 3C , v - · · ·' N \ I 11 ' l - r- 35 #· 4* * ♦ ·_ * ·. * sv - *v -3- *» *

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OÙ ~ η R représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6, un phényle ou un phényl-alcoyle en C1 à C3, et où 5 l'un des groupes représentés par R2, RJ et R4 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, un cycloalcoyle en CJ à C7, un alcényle en C2 à C6 ou un phényl-alcoyle en C1 à C3 et chacun des deux autres grou-^ pes, qui peut être semblable ou différent, représente 10 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6; et ses sels et produits de solvatation, par exemple hydrates, physiologiquement acceptables.

On comprendra que lorsque R1 représente un groupe alcényle en 03 à 06, la double liaison peut ne 15 pas être adjacente à l'atome d'azote.

J Si l'on se réfère à la formule générale (I), les groupes alcoyle représentés par R1, R2, R3 et R4 T peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, propyle, prop-2-20 yle, butyle, but-2-yle, 2-méthylprop-2-yle, pentyle, pent-3-yle ou hexyle.

Un groupe alcényle peut être, par exemple, un groupe propenyle. Un groupe phényl-alcoyle en Cl à C3 ’ peut-être,par exemple, un groupe benzyle, phénéthyle ou 25 3-phénylpropyle.

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Un groupe cycloalcoyle peut être, par exem-.* pie, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclohep- tyle.

On appréciera que l'atome de carbone en po-30 sition 3 du noyau tétrahydrocarbazolone est asymétrique et peut exister sous la configuration R ou S. L'invention comprend à la fois les formes isomériques individuelles des composés de formule (I) et tous leurs mélanges, y compris les mélanges racémioues.

35 Les sels physiologiquement acceptables appro- nriés des indoles de formule générale (I) conrorennent / - ' 4 -4- ¾ - organiques ou inorganiques, par exemple les chlorhy drates, hromhydrates, sulfates, phosphates, citrates, fumarates et maléates. Les produits de solvatation peuvent être par exemple des hydrates.

5 Une classe uréférée de composés représentés ,Λ par la formule générale (I) est celle où R représente Λ un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, un cyclo- m.

alcoyle en C3 à C6 ou un alcényle en C3 à C6.

Une autre classe préférée de composés repré- 10 sentés par la formule générale 'I) est celle où l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 représente un groupe alcoyle en C1 à C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6 et chacun des deux autres groupes, qui peut être semblable ou différent, représente un 15 atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3.

é- Une autre classe préférée de composés repré- sentés par la formule générale (I) est celle où R re- ? présente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6, cycloalcovle en C5 à C6 ou alcényle en C3 à 2 20 C4 et ou bien R représente un atome d'hydrogène et 3 4'" R^ et/ou R renrésente un groupe alcoyle en C1 à C3, ou 2 v 3 bien R représente un groupe alcoyle en C1 à C3 et Pr 4 et R représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

* Une classe particulièrement préférée de com- 25 posés selon l'invention est celle représentée par la • * formule (la) : s r; p4a p 3a I · *-* 30 /'% ' y • ·-· · \ . - a , l li \ • · · · · / ' ' ' φ * 0 5 Î3.

7. 1b - x 1a ' 55 (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe

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-5- ¾ méthyle, éthyle, propyle, pro-2-yle, pro-2-ényle ou cyclopentyle; E^a représente un atome d'hydrogène et ou bien E^a représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou prop-2-yle et E renresente un atome d'hy- 5 drogène, ou bien E^ renrésente un atome d'hydrogène 4a et E représente un groupe méthyle ou éthyle) et leurs sels et produits de solvatation (par exemple * 1 hydrates) physiologiquement acceptables.

Les composés préférés sont les suivants : iO 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé-thylJ-9-(prop-2-ényl)-4H-carbazol-4-one; 9-cyclopentyl-1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)-méthyll-4H-carbazol-4-one; et 1.2.3.9- tétrahydro-3-[2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé-15 thyl]-9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-one et leurs sels et produits de solvatation physiologiauement accep-tables.

Un composé particulièrement préféré est la 1.2.3.9- tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-2ô 1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one qui peut être représentée par la formule (Ib) ; n ?! * · · «-1 //\ / \ / \!—: · ·-· · N N rIfc: 25 i j] ;; ] \ /f • · · · · . » - / \ / \ / ! • N · Me

Me t et ses sels et produits de solvatation (par exemple 30 hydrates) physiologiquement acceptables. Une forme préférée de ce composé est le chlorhydrate dihydraté.

On appréciera que l'invention s'étend à d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, c'est-à-dire les composés 35 physiologiquement acceptables qui sont transformés in

« I

4 -6- •s» Γ- vivo en le composé parent de formule (I).

Les composés de l'invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des réponses induites * par la 5HT de la préparation de nerf pneumogastrique 5 isolé de rat et agissent ainsi comme antagonistes puissants et sélectifs du type de récepteur 5HT "neuronal" à situé sur les nerfs afférents primaires.

Les composés de l’invention sont utiles comme * analgésiques, par exemple pour soulager la douleur as- Ί0 sociée à la migraine, aux maux de tête et de nombreuses autres formes de douleur pour lesquelles la 5HT est le médiateur endogène.

Des expériences chez l'animal ont montré que les composés de l'invention sont également utiles dans Ί5 le traitement de la schizophrénie, des délires chro-r' - niques et psychoses délirantes et d'autres désordres psychotiques. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la 5HT est largement répandue dans les voies neuronales dans le SNC et on sait qu'une atteinte de ces voies conte-20 nant de la 5HT altère nombre d'autres syndromes de comportement, comme l'humeur, l'appétit et la mémoire. Comme les récepteurs 5HT "neuronaux" du même type que ceux présents sur les extrémités afférentes primaires sont également présents dans le SNC, les composés de 25 l'invention peuvent également être utiles dans le $ traitement des états comme l'anxiété, l'obésité et la , * manie.

En particulier, on a trouvé que les composés de formule (la) tels que définis ci-dessus sont très 50 sélectifs et extrêmement puissants dans leur action.

Ils sont bien absorbés par l'appareil gastro-intestinal et conviennent pour l'administration orale ou rectale. Les composés de formule fia) ne prolongent pas la durée du sommeil chez les souris anesthésiées à la 55 pentobarbitcne, ce qui indique qu'il n'y a pas d'inter- -7- . « · -action indésirable avec les enzymes métabolisant le médicament. De fait ils ne présentent pas d'effets sur le comportement normal, sont non toxiques et ne présentent pas d'effets indésirables sur les souris aux 5 doses allant jusqu'à 1 mg/kg par voie intraveineuse.

Tout en présentant les excellentes propriétés des composés de formule (la), le composé de for-* mule (Xb) lorsqu'on l'administre à des êtres humains ne présente pas d'effets nocifs.

10 Selon un autre aspect, l'invention fournit un procédé de traitement d'"un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par un trouble de la fonction 5HT "neuronale”. Ainsi, par exemple l'invention fournit un procédé de traitement d'un sujet hu-15 main souffrant d'une douleur migraineuse ou d'un dé- sordre psychotique comme la schizophrénie, les délires chroniques et psychoses délirantes.

^ L'invention fournit donc également une com position pharmaceutique comprenant au moins un composé 20 choisi parmi les dérivés de 3-imidazolylméthyltétra-hydrocarbazolone de formule générale (I), leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, par exemple les hydrates, adaptés pour appli-. cation en médecine humaine ou vétérinaire, et formulés 25 pour l'administration par n'importe quelle voie com-^ * * mode.

Ces compositions peuvent être formulées de ï * façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables.

30 Ainsi les composés de l'invention peuvent y être formulés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée à : l'administration par inhalation ou insufflation (par la bouche ou le nez).

35 Pour l'administration orale, les compositions -8- • « + pharmaceutiques peuvent prendre la forme de, par exemple, comprimés ou capsules préparés de façon classique avec des excipients pharmaceutiquement acceptables comme des agents liants (par exemple 1'amidon de maïs 5 prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxy-propylméthylcellulose); des agents de remplissage (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate acide de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); Ί0 des désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium).

Les comprimés peuvent être revêtus par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides„ 15 pour l'administration orale peuvent prendre la forme 5. de, par exemple, solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec aux 5 fins de reconstitution avec de l'eau ou un autre véhi cule approprié avant l'emploi. Ces préparations li-20 quides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiauement acceptables comme 4 des agents de suspension (par exemple le sirop de sor- bitol, les dérivés de cellulose ou les matières gras-• ses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants 25 (par exemple la lécithine ou l'acacia); des véhicules =* non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters ^ gras, l'alcool éthylique ou les huiles végétales frac tionnées); et des agents de conservation (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou 30 l'acide sorbicue). Les préparations peuvent également » contenir des sels tampon, des agents de sapidité, co lorants et adoucissants selon les besoins.

Les préranations pour l'administration orale peuvent être commodément formulées pour donner une li-35 bération contrôlée du composé actif.

* · «v _Q_ ✓ ’ï» « , Four l'administration buccale les composés peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles x formulés de façon classique.

Les composés de l'invention peuvent être for-5 mulés pour l'administration parentérale par injection.

= ‘ Les formulations injectables peuvent être présentées K sous forme posologique unitaire, par exemple dans des ampoules ou des récipients multi-doses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent 10 prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, des agents de stabilisation et/ou des agent:s dispersants. Autre solution, l'ingré-15 dient actif peut être sous forme de poudre aux fins de 4 . reconstitution avec un véhicule approprié ,par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.

1 ' Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme des 20 suppositoires ou des lavements à garder, par exemple contenant des bases suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

Outre les formulations décrites ci-dessus, les composés de l'invention peuvent également être * 25 formulés sous forme de préparation dépôt. Ces formula- * tions à action de longue durée peuvenr être adminis-. * trées par implantation (par exemple par voie sous- cutanée ou intra-musculaire) ou par injection intramusculaire. Ainsi, par exemple, les composés de 1'in-50 vention peuvent être formulés avec des matières poly mères ou hydrophobes appropriées (par exemple sous forme d'émulsion dans une huile acceptable) ou des résines échangeuses d'ions, ou sous forme de dérivés peu solubles, par exemple sous forme d'un sel peu soluble.

, 35 Four l'administration par inhalation les corn- -10- • a t •b posés selon l'invention sont commodément délivrés sous une présentation de liquide de pulvérisation en aérosol à partir de conditionnements sous pression ou d'un nébuliseur, avec utilisation d'un vecteur approprié, 5 par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichloro-«* fluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dio- t xyde de carbone ou d'autres gaz appropriés. Dans le cas d'un aérosol sous pression l'unité posologique peut . * être déterminée en fournissant une soupape pour déli- 10 vrer une quantité mesurée. On peut formuler des capsules et cartouches par exemple de gélatine pour application dans un inhalateur ou insufflâteur contenant -un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et une base poudre appropriée comme le lactose ou l'ami-15 don.

^ . Une dose proposée des composés de l'invention pour administration chez l'homme d'environ 70 kg de : poids corporel) est de 0,05 à 20 mg de préférence de 0,1 à 10 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire que 20 l'on peut administrer, par exemple, 1 à 4- fois par jour. La dose dépend du mode d'administration et du poids corporel du malade. On appréciera qu'il peut être nécessaire de faire des variations posologiques de routine selon l'âge et le poids du malade ainsi eue 25 de la gravité de l'état à traiter.

Pour l’administration orale une dose unitaire contient de préférence de 0,5 à 10 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour l'administration parentérale contient de préférence de 0,1 à 1C mg de 50 l'ingrédient actif.

* Les formulations d'aérosol sont de préfé rence disposées de manière que chaque dose mesurée ou "bouffée" délivrée à partir d'un aérosol sous pression contienne de 0,2 mg à 2 mg d'un composé de l'invention, 35 et chaque dose administrée au moven de capsules et de * -11- J* *

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cartouches dans un insufflâteur ou un inhalateur contient de 0,2 à 20 mg d'un composé de l'invention. La dose quotidienne globale par inhalation est dans l'intervalle allant de 0,4 à 80 mg. L'administration peut 5 se faire en plusieurs fois par ^‘our, par exemple de 5 - 2 à 8 fois, donnant par exemple 1, 2 ou 3 doses à cha que fois.

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Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être administrés en combinaison avec un ou 10 plusieurs autres agents thérapeutiques, comme des agents anti-nauséeux.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) et leurs sels ou produits de solvatation physiologique-15 ment acceptables ou leurs équivalents physiologiquement ü _ acceptables par les procédés généraux présentés plus loin.

- - Selon un premier procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale fl) ou 20 un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables ou un de ses équivalents physiologiquement acceptables en faisant réagir un composé de formule générale (II) :

25 M

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\ / \ / • ·—* · ] i (II j • · · · \· / \ / \ / • "? · 30 Ri (où H est tel que défini ci-dessus et Y représente un substituant réactif) ou un de ses dérivés protégés avec un imicazole de formule générale flll) : J* 4 -12- _ « «

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R1* R3 \ / •-· - UN N ( Il l \ // 'llA'

5 T

D 2 ' (où R , et 3 sont tels que définis ci-dessus') ou un de ses sels.

10 Les exemples de composés de formule (II) em ployés comme produits de départ dans le procédé (À) comprennent les composés où Y représente un groupe choisi entre un groupe alcényle =CH^ ou un groupe de formule CH^Z où Z représente un atome ou groupe faci-15 lement déplaçable comme un atome d'halogène, par exem-,, pie de chlore ou de brome; un groupe acyloxy comme acétoxy, trifluorométhanesulfonyloxy, p-toluènesulfo- - . nyloxy ou métrianesulfonyloxy; un groupe -NR^E RfX , où R^, R^ et R^, qui peuvent être semblables ou diffé-20 rents représentent chacun un alcoyle inférieur, par exemple un méthyle, un aryle, par exemple un phényle ou un aralcoyle, par exemple le benzyle, ou R^ et R^ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés peuvent former un noyau à 5 ou 6 chaînons, par exemple 25 un noyau pyrrolidine, et X représente un anion comme _** un ion halogénure, par exemple chlorure, bromure ou iodure; ou un groupe -RR^R^ où R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, par exemple

Lorsque Y représente le groupe -C^, on peut 30 commodément conduire le procédé dans un solvant approprié, dont les exemples comprennent l'eau; les esters, par exemple l'acétate d'éthyle; les cétones, par exemple l'acétone: ou 'la méthylisobutylcétone; les amid.es, par exemple le diméthylformamide; les alcools, par 35 exemple l'éthanol; et les éthers, par exemple le dio- -13- • » i 0 * xanne ou le tetrahydrofuranne; ou leurs mélangés. Le " procédé peut être conduit à une température de, par exemple, 20 à 100°C.

- Lorsque Y représente le groupe CH^Z, où Z

5 est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, le procédé peut être commodément conduit dans un solvant approprié comme un amide, par exemple le diméthylforma-• * mide; un alcool, par exemple le méthanol ou l’alcool dénaturé industriel; ou un haloalcane, par exemple le 10 dichlorométhane, et à une température allant de -10 à 150°C, par exemple +20 à +100°C.

On peut commodément conduire la réaction d'un comnosé de formule (II) où Y représente le groupe + 5 6 7 - CBUjZ ou Z est le groupe -KR R R X , dans un solvant 15 approprié comme l'eau, un amide, par exemple le dimé-thylformamide; une cétone, par exemple l'acétone; ou un éther, par exemple le dioxanne, et à une température allant de 20 à 150°C.

dn peut commodément conduire la réaction in-20 cluant un composé de formule (II) où Y représente le groupe -CH2Z, où Z est le groupe -KR^Rg. dans un solvant approprié comme l'eau ou un alcool, par exemple le méthanol, ou leurs mélanges, et à une température allant de 20 à 150°C.

25 Selon un autre procédé général (B) on peut . " préparer un composé de formule (I) en oxydant un com posé de formule (IV) * AP14 P3 i ' f • · · ·_» 30 / \ / \ / \ ' t *—? ? V r 'IV ;

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35 (où A représente un atome d'hydrogène ou un groupe ' -14- m m hydroxyle et R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus) ou un de ses sels ou dérivés protégés.

On peut conduire le procédé d'oxydation en utilisant des procédés classiques et les réactifs et 5 conditions réactionnelles doivent être choisis de ma-. * nière telle qu'ils ne provoquent pas une oxydation du „ groupe indole. Ainsi, on conduit de préférence le pro cédé d'oxydation en utilisant un agent oxydant doux.

Lorsqu'on oxyde un composé de formule (IV) 10 où A représente un atome d'hydrogène, les agents oxydants appropriés comprennent les quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2,5,5,6-tétrachloro-1,4—benzoquinone; le dioxyde de sélénium; un réactif oxydant au 15 cérium (IV) comme le nitrate d'ammonium cérique ou un * . agent oxydant au chrome (VI), par exemple une solution d'acide chromique dans l'acétone (par exemple le réac-; - tif de Jones) ou le trioxyde de chrome dans la pyridine-

Lorsqu'on oxyde un composé de formule (IV) 20 où A représente un groupe hydroxyle, les agents oxydants appropriés comprennent les quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-1,4-benzoqui-‘ none; les cétones, par exemple l'acétone, la méthyl- 25 éthylcétone ou la cyclohexanone, en présence d'une base, par exemple le t-butoxyde d'aluminium; un agent oxydant au chrome (VI), par exemple une solution d'acide chromique dans l'acétone (par exemple le réactif de Jones'j ou le trioxyde de chrome dans la r-vridine; 30 un K-halosuccininide, par exemple h-chlcrcsuccinimide ou IT-bromosuccinimide; un dialcoylsulfoxyde par exemple diméthylsulfoxyde en présence d'un agent activant comme le K,I*' -dicyclohexylcarbodiimïde ou un ha loge-nure d'acyle, par exemple le chlorure d'oxalyle ou le 35 cnlorure de tosyle; le complexe pyridine-trioxyde de 4* -15- . * Ί> * soufre; ou un catalyseur de déshydrogénation comme le chromite de cuivre, l'oxyde de zinc, le cuivre ou l'argent.

Les solvants appropriés peuvent être choisis 5 parmi les cétones, par exemple l'acétone ou la buta- - * none; les éthers, par exemple le tétrahvdrofuranne ou „ le dioxanne; les amides, par exemple le aiméthylforma- mide; les alcools, par exemple le méthanol; les hydro-. · carbures, par exemple le benzène ou le toluène; les 10 hydrocarbures halogènes, par exemple le dichlorométhane; et l'eau ou leurs mélanges.

Le procédé est commodément conduit à une tem— pérature allant de -70 à +50°C. On comprendra que le choix de l'agent oxydant a une influence sur la tempé-15 rature réactionnelle préférée.

“ . Selon un autre procédé général (C), on peut transformer un composé de formule (I) selon l'invention “ ou un de ses sels ou dérivés protégés en un autre com posé de formule (I) en utilisant des techniaues clas-20 siques. Ces techniques classiques comprennent l'alcoylation, quibeut être conduite à n'importe quelle position dans un composé de formule fl) où un des radicaux 1 2 E et E , ou les deux, représente un atome d'hydrogène, et l'hydrogénation, qui peut, par exemple, être utili-, 25 sée pour transformer un substituant alcér.yle en un subs- tituant alcoyle. Le terme "alcoylation" comprend l'in- - " troduction d'autres groupes comme des groupes cyclo- alcoyle ou alcényle. Ainsi, rar exemple, on peut trans-former un composé de formule fl) où E représente un Λ pO atome d'hydrogéné en le composé corresrondant où E' représente un alcoyle en CI à C10, un cycloalcoyle en C3 à C?, un alcenyle en CJ> à 06 ou un groupe phényl-alccy-le en CI à C;.

On peut conduire les réactions d'alcoylation 35 ci-dessus en utilisant l'agent alcoylant approprié 4 -16- . «

Si 3 3 choisi parmi les composés de formule R X où R représente un alcoyle en C1 à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6 ou un groupe phényl-alcoyle en C1 à C3, et X représente un groupe sortant comme 5 un halogénure ou un groupe acyloxy tel que défini ci-. - dessus pour T, ou un sulfate de formule (Ra^SO^.

La réaction d'alcoylation est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un amide, par exemple le diméthylformamide; un éther, par 10 exemple le tétrahydrofuranne; ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, de préférence en pré-sence d'une base. Les bases appropriées comprennent, par exemple, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les amides de métaux alcalins 15 comme 1'amide de sodium, les carbonates de métaux al-. câlins comme le carbonate de sodium ou un alcoxyde de métal alcalin comme le méthoxyde, l'éthoxyde ou le t-: - butoxyde de sodium ou de potassium. On peut commodé ment conduire la réaction à une température dans un 20 intervalle allant de -20 à +100°C, de préférence de 0 à 50°C.

On peut conduire l'hydrogénation selon le procédé général (C) en utilisant des procédés classiques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en 25 présence d'un catalyseur en métal noble comme le palladium, le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine ou le rhodium. Le catalyseur peut être porté sur par exemple du charbon de bois ou on peut utiliser un catalyseur homogène comme le chlorure de tris(triphé-30 nylphosphine) rhodium. L'hydrogénation est générale-: ment conduite dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol; un amide, par exemple le diméthyl--fonnamide; un éther, par exemple le dioxarne: ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une tem-55 pérature située dans un intervalle allant de -20 à -17- • « t * 100°C, de préférence de 0 à 50°C.

Il faut apprécier que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éven-5 tuellement présents dans le composé pour éviter les réactions secondaires indésirables. Il est souhaitable que les groupes protecteurs utilisés dans la préparation de composés de formule (I) soient des groupes que l'on puisse facilement séparer à une étape appropriée 10 dans la séquence réactionnelle, commodément à la dernière étape. Ainsi, pendant l'une quelconque des séquences réactionnelles décrites ci-dessus, il peut être-nécessaire de protéger le groupe céto, par exemple sous forme de cétal ou de thiocétal.

15 On peut ainsi préparer les composés de for- I . mule générale (I) selon un autre procédé général (D), comprenant l'enlèvement des groupes protecteurs éven-: - tuels d'une forme protégée d'un composé de formule (I).

On peut conduire la déprotection en utilisant des tech-20 niques classiques comme celles décrites dans "Protec-tive Groups in Organic Chemistry" dir. publ. J.F.W McOmie (Plenum Press, 1973)· Ainsi, on peut enlever un cétal comme un groupe alcoylènecétal par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique. On 25 peut cliver le groupe thiocétal par traitement avec un sel mercurique, par exemple le chlorure mercurique, dans un solvant approprié, comme l'éthanol.

On peut transformer les composés de formule (I) en leurs sels physiologiquement acceptables selon 30 des procédés classiques. Ainsi, par exemple, on peur traiter la base libre de formule générale (I) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équi-·- valente dans un solvant approprié (par exemple l'étha nol aqueux).

35 On peut préparer des équivalents physiologi- * . « -18- •î» quement acceptables d'un composé de formule (I) selon des procédés classiques.

On peut obtenir les énantiomères individuels des composés de l'invention par dédoublement d'un mé-5 lange d'énantiomères, par exemple d'un mélange racé-mique, en utilisant des moyens classiques, comme un acide séparateur optiquement actif; cf par exemple "Sterochemistru of Carbon Coumpounds" par E.L. Eliel , (McGraw Hill 1962) et "‘Tables of Resolving Agents" par 10 S. H. Wilen.

Les exemples d'acides séparateurs optiquement-actifs que l'on peut utiliser pour former des sels avec_ les composés racémiaues comprennent les formes (R) et (S) d'acides carboxyliques et sulfoniques organiques 15 comme les acides tartrique, di-p-toluoyltartrique, ï- camphosulfonique et lactique. On peut séparer les mé langes de sels isomériques obtenus, par exemple, par . cristallisation fractionnée, pour donner les diastéréo- isomères et si on le désire or peut transformer l'iso-20 mère optiquement actif requis en la base libre.

Les procédés indiqués ci-dessus pour préparer les composés de l'invention peuvent être utilisés comme dernière étape principale dans la séquence de * préparation. On peut utiliser les mêmes procédés géné- 25 raux pour l'introduction des groupes désirés à une étape intermédiaire dans la formation par étapes du composé requis, et on appréciera eue ces procédés généraux peuvent être combinés de différentes manières dans de tels procédés à plusieurs étapes. Il faut ns-30 turellement choisir la séquence de réactions dans les procédés à plusieurs étapes de manière que les conditions réactionnelles utilisées n'affectent pas les groupes dans la molécule cui sont souhaités dans le produit final.

35 On peut préparer les produits de départ de « -19- -¾ formule (II) où Y représente le groupe =0^ à partir de composés de formule (II) où Y reurésente le grouoe + 567- CïïyïR R EX par réaction avec une base dans un solvant - approprié. Les exemples de base comprennent les hydro- 5 xydes de métaux alcalins, par exemple l'hvdroxyde de potassium ou les carbonates ou carbonates acides de métaux alcalins, par exemple le carbonate acide de sodium.

On peut former les sels quaternaires à paΓ-ΊΟ tir de l'amine tertiaire correspondante par réaction avec un agent alcoylant comme l'iodure de méthyle ou le diméthylsulfate, si on le préfère dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide (DHF). On peut préparer l'amine tertiaire par réaction d'une 1y tétrahydrocarbazolone de formule générale (V) : n • · , . f \ / \ • · · · ! ' " I (V) 2° % /\ ,\ / • \ · h avec du formaldéhyde et l'amine secondaire correspon-25 dante , si on le désire“ dans un solvant approprié comme . un alcool, par exemple l'éthanol.

On peut prénarer les composés de formule générale (V) par exemple par le procédé décrit par H. Iida et coll. , in J. Org. Chem. 'I960) Yol 4-5, 15, 50 pages 2958-29^-2.

On peut préparer les produits de départ de formule générale (II) où Y représente -CI^Z où Z est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy â partir du dérivé hydroxyméthyle correspondant de formule géné- 55 raie (YI) : 0 -20- /\ Λ /Ch'2°" , î Π î

• · t I

C \\ / \ / \ / 2 · N' · i I .

R1 que l'on peut obtenir en faisant réagir la tétrahydro-, · carbazolone de formule générale (V) avec du formaldé- 10 nyde, de préférence dans un solvant approprié comme un alcool, par exemple l'éthanol, et de préférence en présence d'une base.

Ainsi, on peut obtenir les composés où Z est un atome d'halogène en faisant réagir un composé de 15 formule (VI) avec un agent halogénant comme un triha-* . logénure de phosphore, par exemple le trichlorure de phosphore.

On peut préparer les composés où Z est un groupe acyloxy en faisant réagir un composé de formule 20 (VI) avec un agent acylant approprié comme un anhydride ou un halogénure de sulfonyle tel que le chlorure de sulfonyle.

On peut également préparer les composés de formule (II) où Y représente -C^Z où Z est un atome 25 d'halogène en faisant réagir un composé de formule (II) où Y représente le groupe =CH2 avec l'acide halohydri-que approprie, par exemple l'acide chlorhydrique, commodément dans un solvant approprié comme un éther, par exemple le diéthyléther.

50 On peut préparer les composés de formule gé nérale (IV) en faisant réagir un composé de formule générale (VII) :

_ I

-21- » Ί» *

•S

A

- ' I , • · CH -iZ1 /\_/V 'VII i : - I I! !! ! • · · · 5 \\ / \ / \ / ; · N · : · i >] i i ; (où E et À sont tels Que définis ci-dessus et Z est i | ^ un atome ou groupe facilement déplaçable comme un i 10 atome d'halogène, un groupe acyloxy ou le groupe | -KS^E^R^X” tel que défini ci-dessus pour Z ) avec un ! imidazole de formule (III) selon le mode opératoire ! du procédé (A) ici décrit.

On peut préparer les composés de formule 15 (VII) en réduisant des composés de formule (II) en - utilisant par exemple l'hydrure de lithium-aluminium ou le borohydrure de sodium.

_ „ On peut également préparer les composés de formule (VII) où A représente un atome d'hydrogène en 2C faisant réagir un conposé de formule (VII) où A repré-. sente un groupe hydroxyle avec un halogénure de tosyle (par exemple le chlorure de tosyle) puis en réduisant ; le tosylate obtenu avec de l'hydrure de lithium-alumi nium.

25 Les composés de formule (IV) sont des compo- - ’ ses nouveaux, et en tant eue tels fournissent un autre caractère de l'invention.

» Les exemples suivants précisent l'invention.

Les températures sont en °C. χ,έ 0λ cena esr -pdioué, 30 on sèche les solutions sur îïapS04 et on sèche les solides sous vide sur à 5C* pendant la nuit. On conduit une chromatographie en utilisant la technicue décrite par VÎ.C. Still et coll >. Org. Chem. 1978, 45, 2923-2925), sur kieselgel 9385.

• a 4 -22- ·!» PREPARATION 1

Iodure de 2,3,4,,9-tétrahydro-N,N,N-triinéthyl-4-oxo-1H-earbazole-3-méthanaminiun

On chauffe au reflux pendant 5 heures une 5 solution de 3-[(diméthylamino;néthyl]-1,2,3,9-tétra--hydro-4H-carbazol-4-one (0,53 g) dans 11iodométhane (15 ml) et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne le composé du titre sous la forme d,un solide blanc (0,84 g'· pF 202-205°.

10 PREPARATION 2

Iodure de 2,5,4,9-tétrahydro-N,N,N,9-tétraméthyl-4-oxo-1H-carhazole-5-inéthanaminiuin

On agite au reflux pendant 57 heures une suspension de 3-[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-15 tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one (3,80 g) dans , 1 'iodométhane (100 ml). On concentre la solution ob tenue sous vide pour donner 11iodure de néthanaminium - * du titre sous la forme d'un solide (5,72 g) pF 192°- 195°.

20 PREPARATION 3 1,2,3i9-Tétrahydro-9-méthyl-5-iaéthylène-4H-carbazol-4-one

On traite une solution du produit de la préparation 2 (5,0 g) dans l'eau (20 ml) avec du carbo-25 nate de sodium 2 N (6,55 ml) et on chauffe à 35° pendant 45 minutes. Gn refroidit à 0° la bouillie obtenue et on sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau et on sèche pour donner le composé du titre (2,8 g), Pf 127-129°.

30 PREPARATION 4 2,3,4,9-Tétrahydro-5-méthyl-5-L !/2-méthyl-1H-imidazol-1-yljmethyli-1H-carbazole naléate

On ajoute du bcrohydrure de sodium (90 mg) sous azote à une solution agitée du produit de l'exem-35 pie 7 (500 mg) dans un mélange de méthanol (3 ml) et J*

- I

-25- * * de chloroforme (3 ml). On continue d'agiter pendant 48 heures (on ajoute encore du borohydrure de sodium (250 mg) au bout de 17 heures 1/2 et de 42 heures), puis on répartit la suspension entre de l'acide chlor-5 hydrique 2 N (15 ml) et du chloroforme (3 x 10 ml).

On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de sodium solide, on extrait avec du chloroforme (3 x 10 ml), et on lave les extraits réunis avec de l'eau , (2 x 10 ml) et de la saumure (10 ml), on sèche et on 10 concentre sous vide. La chromatographie sur colonne de la mousse résiduelle (557 mg) en éluant avec un mélange ” de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (300:10:1) donne un solide (200 mg). On dissout cette matière dans l'éthanol absolu au reflux (3 ml) et on 15 ajoute une solution d'acide maléique (80 mg) dans l'é-ί thanol absolu au reflux (1 ml). On filtre la solution chaude, on agite, et on dilue avec de l'éther sec - . (40 ml) pour donner le composé du titre (240 mg), pF 138,5°-140°.

20 PREPARATION 5 2,5,4,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ 2-méthyl-1H-imidazol- 1-yl)méthyli-lH-carbazol-4-ol

On ajoute le produit de l'exemple 7, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de lithium-25 aluminium (7,75 g) dans le tétrahydrofuranne (THF) sec (750 ml). On agite le mélange au reflux pendant 1 heure puis on le refroidit dans de la glace. On dilue avec précaution la suspension avec du THF aqueux (^0 15 %; 100 ml) et de l'eau '100 ml), on concentre 30 sous vide et on extrait le solide résiduel avec du dichlorométhane (2 x 500 ml). On concentre les extraits organiques sous vide et on purifie le solide résiduel (16,4 g) par chromatographie sur colonne à courte trajectoire sur silice (gel de silice 60; Ilerck 7747; 35 500-g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, • · -24- *»· •s d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'une mousse (13,4 g). CCK silice, dichlorométhane/éthanol/ammo-niaque à 0,88 (150:10:1) Rf 0,34 et 0,36 (deux paires 5 de diastéréoisomères), détection u.v. et acide iodo--platinioue.

RM δ [CDCl^ + CD,0D (1 goutte)] 1,6-2,3 et 2,6-3,0 ; a (5H,m), 2,32 et 2,40 (3H, s+s, Ke en 2 isomères diffé rents), 3,52 (3H,s,Kïïe), 3,65-4,3 (2H,m,CHCH2N), 10 4,75-4,85 (1H,m,CH-0H), 6,8-7,8 (CH,m,aromatique).

Exemple 1a

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl '-4H-carbazol-4-one

On agite sous azote à 95° pendant 1 heure 15 3/4 une solution du produit de la préparation 2 (2,0 g) et de 2-méthylimidazole (5,0 g) dans le diméthyl-formamide sec (30 ml), puis on laisse refroidir. On sépare par filtration le solide qui cristallise, on le lave avec du DKF sec glacé (3x2 ml) et de l'é-20 ther sec (2 x 10 ml) puis on sèche. On met en suspension le solide obtenu (0,60 gN dans un mélange d'éthanol absolu (30 ml) et d'acide chlorhydrique éths-nolicue (1 ml), et on chauffe doucement pour obtenir une solution, qu'on filtre tandis qu'elle est chaude. 25 On dilue alors le filtrat avec de l'éther sec pour , * déposer un solide (0,6 g) qu'on recristallise à par tir de l'éthanol absolu pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide (0,27 g), pE 186-187°* Analyse Trouvé : C 61,9; H 6,4; K 11,8.

30 Cy,or,HhQ. HCl.H30 nécessite ^ 1519b 2 C 62,3; H 6,1; K 12,1 %.

On prépare les composés suivants par un procédé analogue à celui exposé en détail au tableau I : * S - -25- ? ί

ΙΓηΤΤΤΤΤΤΓΓΤΤΤ” J

* C0 · ( , u C

- CC * · = I Ον « , <3 ; L, ·Η f φ Ä , ! ** i I ^ ; <f : fO £ CJ ι ί 1 rrt - 'Ci <* ; r' j v* i ^ ^ ; <J * ~ “Ι l t I Ï j j· i 8 U St= % \ T-1 Z i ~ j ^ i ^ i « 5 „ • ^ z £ S ί - 01 j <= i o' 'a s ce > >λ 1 ... ε «

C d£H ' (N 1 |Λ I O

<3 O i c « ό" ! -c" ^ I r-' Π H

U £ , 1 ^ » ( i n - - «-* •û * . ® · rfS 1 *“ ^ ^ H co ftj “ - <*. * , θ'- .Τ'-j iŒ g! __1__^_*= o : < ^ i 5 o «u |i Ί : " ci "* 1 * N * fi . I τ'"! i - ' ! e « « I ml , . cj ,η i—i 1 ^3 _\ -, _> : =„ j- c x = i c x u H g .y ~ = œ * · "Z ^ ’ 2 ' -Z. O , 2 CS 05

w — c , *· σ ; * a λ. x . λ· Ü C

;; O O CS r~ J ! \ £ ' =¾ _I . = J ' * ,. = . J I « f2-i G 1—’ ’S ~ ^ — ^ - . «^ o îü|q ä s ; o i § ' ΙΛ «C i ,Λ ’ ‘ ° ® f- ^ c «u ;- M-ί V - * O O C O | ^ i-l CL* ' ^'wîNiiO'C'C Ocrt ^ Λ w î V\ ΙΓ· | N & ?\ Z. jT U *v ____~ ^ 1 ~ " - - 1 - i a rft - , 1 'Cl) J2 . JÄ I O , , LPi LH « 1^-5 : — ^ ^ ! o ; N C : m 03^33” c, ·* ; " ; ·> - - >, a> p, ό c. ό w l-o , «- : o o o ^-3 'a _ i B ^ H — £ xi _5i‘a:ir,' Ë g—i ο O içs I 3 3 O r*n ·**__j ï! !_> _ u -o <! ; ! jj o W · i j-j /-\ < ' ! '0; Vj ^ c I ’ = U- — JJ& P3CC3Ë - iS = | <! -> .j£-> ^__I_|___;_ 2 3 î: h ùi ÔTi j ‘ ! * 1 " ' ™ ’g "c ° ί _ 1 ί ; I *5 CO -t—ί tvj eu * —i X « . θ' ' CN \C ^ y " S - -S 3 *=!"-: - ‘ - * “ -- — - - - - [ - CTN Ό K 2 --N = co | N I 00 : c 1 03 *3*3 - - ^ i « o—! . . CL· r/s ^ ^ f-5 < *_®_ - u ^-1 j ! I i " -3 —i ._, %c j. _ = > j u \ ί j ; — * a> r> I ! £ i i s_ O -* 3 K = ! f ! = ί =" * = ' _ I jj -·

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CN G U

1» 4 -26- TABLEAU I (Suite) NOTE 1

On prépare les composés 1e et 1f dans la même expérience et on sépare les isomères par chroma- 5 tographie à trajectoire courte (D.F. Taber, J, Org.

Chem,, 1982, 47, 1351) en éluant avec du dichloromé- thane/éthanol/ammoniaaue à 0,88 (300:10:1). On obtient * 1 les données de RKN H suivantes : 10 5 ? , çi . Λ ',· Y . . y · ^ \31 T :î L T ru 7\ Λ Λ /* 5>—y’ • N · RC R3 8 p 1 1 15 d = doublet v „ dd = doublet de doublets s = singlet : “ SPECTRES 1H BHN (obtenus à 250 KHz)

Solvant —--1--—- Déplac0 chimiques de protons choisis (ô ppm et multiplicités jProtons de carbazolone Protons ! Protons ;-- d*imida-d'imidazole ;H-5,6,7,8 CHp-1 et CHp-2 zolyl :- ! j Aromatique H-Jaliphatique :H*2 '

1 H-5,U

1e A UMSO '7 2-8 ο- 2’9η- 1,75- 4,47(dd>9,20s 7,55s 1e d&-BriS0|7,2-8,0^ , ^ 2,3 et • i ! 4,64(dd) _ i ____ 1f :GBC13 !7,15-ε,05 2i% '^C2rdd'£,l?9j6,53s| ;+ ! ! Z&W. i ! ’ _I__j_i_j____ ; ! ; entre autres U.42(dd)! i ! Ί ’-A ivcri tn p p ’:2,9~ 1,6- ‘et 7,61d.

1g d6-3KbC |7,2 8,w , 2,2 -4,73^(1) " et 7,70d -27- ·* EXEMPLE 2 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyI-3-[(2-méthyl-1H-imidazol- 1-yl)méthyl~l-4H-carbazol-4-one maléate . ' On met en suspension de la 1,2,3,9-tétrahydro- | 5 9-méthyl-3-[ (2-méthylimidazol-1-yl)méthyl-4H-carbazol- i ^ 4-one (300 mg) dans l'éthanol chaud (5 ml) et on trai- | te avec de l'acide maléique (116 mg). On refroidit la ! solution et on sépare par filtration le solide cris- i | _ tallin blanc, et on sèche pour donner le composé du j 10 titre (300 mg), pE 132,3°.

! EXEMPLE 3a ! 1,2,3 )9-!Tétrah7dro-3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-4-H-car- ! bazol-4-one j On chauffe à 103° pendant 6 heures une solu- 15 tion du produit de la Préparation 1 (0,84- g) et d'imi-dazole (0,90 g) dans le DMP (25 ml), on refroidit, on * verse dans l'eau (200 ml) et on extrait 6 fois avec de ’ l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait réuni, on sèche et on fait évaporer pour donner un solide que l'on pu-j 20 rifie sur une colonne de silice (Merck 7734·) en éluant avec de l'acétate d'éthyle/'méthanol (4:1). En recristallisant 2 fois à partir de l'acétate d'éthyle/métha-| nol on obtient le composé du titre (0,095 g) sous la I . forme d'un solide cristallin, pF 220-222°.

; 25 -CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammonianue à 0,88 I - * (100:8:1) Rf 0,33, détection u.v. et acide iodoplati- | nique.

On prépare les composés suivants par un procédé analogue tel eue décrit en détail au tableau II.

30 On conduit la salification comme il est dit dans l'exemple 2.

i 2 5 Ml. ßgg -28- c.· * ο "ε o r? 5 r ' ! ! w o* v C1 ^ »'»î rn ►“* Ό vî r* I *-* îü O. 0) JJ - - V Û> S T-l 0) f'. 7. Γ-, I I 1—1 • λ o 1 * "u ό "s y, in ! «** g» i Æ -a0 w N <nn J - J <= - i ; ï I s

r tt to | | ^- S. Λ e «Ir^ttlO

WW C fl Sg f l~·_Γ»_r-" *T ! rT ^ : Ό C tJ O "" P“-~“ , i ï «S 03 jj ε - « t·, f 01 Ί3 *rJ O -H CM , . r- Λ Ό O U - I 1 1 1 7. e 1 Îî Æ P- 13 PC I œ ! oT ; 1 ! » g u r“--r-;----— i . jj jj ·υ Ä w ta ^ — i'ojcjo) O W CO 0)1 5 5 5 t ! t - i "C ΐ I - -1¾ T' K-Ir-ir-l ιλ c otj i—i >, 3 3 3 3-3 33 ~ ^ tir t j ,c ,□ oo ^ 2 o-S^jj cj ^jj*L ^•u’' ! ^ jj~ i « jjS j wjji I -jj 5 ! o o -5 w 2 £^o S EÄ * * ®* i e‘w* ! * a« I * ®* ! *a * \ v *° “ 3 o. -;-r—-i---- -:-— --! κ n u c c itN 5 ·. i, ο i

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On verse goutte à goutte sous azote une so-5 lution de 1,2,3,9-tetrahydrc-3-L(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-é--one '"»,0 g) dans le DMF sec . (10 ml) dans une suspension glacée et agitée d’hydrure de sodium (à 80 % dans l’huile; 0,11 g) dans le DMF _* sec (5 ml), au "bout d’1/2 heure on ajoute du diméthyl- 10 -sulfate f0,p4 ml), et on agite la solution à la température ambiante (Ta) pondant ^ ^eu^es. On sénare par filtration le solide obtenu, on le lave avec du DMF sec glace i2 x 5 ml) et de l’éther sec (3 x 13 ml) et on seche pour donner le com-posé du titre sous la forme 15 d’un solide (C,2p g), pP 225_224° (déc.).

silice, chlor0for3e/Qôth.anol (93/7),

Rf 0,27 détection u.v. et acide iodoplatinicue, iden-- > tiques au produit de l'exeanle 1a.

On préparé l°s composés suivants par un prc-20 cédé analogue en utilisant l’agent alcoylant approprié comme il est dit en détail au tableau III.

-30- | e I ir» i θ' \ ir. J œ { — { c «il , vf Ci -stvC j vs ( v I *> <U 2 —» * ’ θ' i *» « œ j :¾ ; o ] % ^ j ® ί : i ' ~ ; ··» C> ( vC (O- < — .a. L·"' I W 2 1 O > ^ ’ v;~ ! rn ^ 'N *» i ^ nC >C > r- r* i w %0 . in 1 ^ α> ί ; | , " fcsÇ çj | r--i p^vî rsj·^ >o r- 1 *: *Γ·.

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On obtient les données PMN suivantes : π p ' 5 5 ’ü ·' 2 . . . .2-

!' \ / > 5 / \ / V

C \ i ’-t b· ·-· · \ \3, j i> I I , ·' n' V ΡΛ R3 S J : 10 1 d = doublet dd = doublet de doublets s = singlet I bPECTRES ^ H 2KN Γ obtenue s à 250 MHz) i__v - .

15 °olva:rt Déplacts chimiques de protons choisis (δ ppm) et multiplicités

Protons de carbazolone Frotonsj Protons d'ïmida-j d ' imidazole ----‘zolyl -i- : H-5,6,7,8 CH-,-1 et CHP-2 méthylène H-2' H-4‘

'2 7 ! ! 1>t/0VL

20 , AromatiquesH-3 aliphatiques | -i---—------!--j 4g |dfi-DKS017,15-8,1 2,9-5,2 1,9-2,2 ^’29(dd) - 7,55d! ; 6,68(dd) 7165di

i 1 I

4hid6-0MS0 7,2 -8,1 -2,9-5,5 1,5-2,2 |^26(dd^ - \ ^42d ;6,65(dd)i : 7,57d _1 . _j_ , > ' EXEMPLE 5 9-0yclouent:/l-1,2,3,9-tétrahydro-3-[i2-néthyl-1H-30 imidazol-l-yl^éthyl-]-4H-carbazol-4-one naléate

On ajoute une solution de 1,2,3,9-tétrs.hydro- 5-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (1,20 g) dans le BMP sec (9 ml) à une suspension glacée et agitée d'hydrure de sodium (à 80 % dans 55 l'huile; 0,14 g) dans le BMP sec (2 ml) sous azote, * » -52-

A

et on continue d’agiter pendant 1/4 d'heure. On ajoute du bromocyclopentane (0,51 ml) et on chauffe la solution agitée à 100° pendant 18 heures 1/2. On laisse refroidir la solution puis on la répartit entre l'eau 5 (100 ml) et l'acétate d'éthyle (5 x 70 ml). On lave les , extraits organiques réunis avec du carbonate de sodium 2 N (2 x 50 ml), de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche, on fait évaporer jusqu'à siccité et on purifie par chromatographie en éluant avec un mé- * 10 lange de dichlorométhane, d'éthanol, d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) pour donner une huile (0,27 g). On dissout cette huile dans l'éthanol absolu au reflux (7 ml) et on ajoute une solution d'acide maléique (0,10 g) dans l'éthanol absolu au reflux (0,5 ml). On 15 filtre la solution chaude, on agite et on dilue avec de l'éther sec (20 ml). On lave la gomme jaune obtenue avec de l'éther sec (7 x 2ÿ ml) et on laisse reposer les liqueurs-mères et les eaux de lavage réunies. On sépare par filtration le solide qui cristallise à par-20 tir de la solution, on lave avec de l'éther sec (3 x 5 ml) et on sèche pour donner le sel du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,058 g), pF 104,5-106°.

; . Analyse Trouvé : C 65,95; H 6,4; N 8,6.

25 022^2^^0.0^11^0^.0.61120 nécessite _ - C 65,8; H 6,4; R 8,9 %· EXEMPLE 6 1,2,5,9-^étrahydro-5-L(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé-thyl -9-(2--propényl)-4H-carbazol-4-one maléate 30 On ajoute une solution de 1,2,5,9-tétrahydro- 3-['^ 2-mé t hy 1-1 H-imid a zo 1-1-y 1 ) mé t h y 1 ]-4H-c a rb a z ο 1-4-one (1,0 g) dans le DKF sec (6 ml) à une suspension-glacée et agitée a'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile; 0,12 g) dans le DKF sec (2 ml). Au bout 35 d'1/4 d'heure on ajoute du bromure d'allyle, on agite : « 4 -i : - -33- -¾ À

U

Ila solution à 0° pendant 1/4 d'heure, et à la température ambiante pendant 20 heures avant de répartir entre l'eau (75 ml) et l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau 5 (2 x 50 ml), de la saumure (30 ml), on sèche, et on concentre sous vide et on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'étha-; * nol et d'ammoniaque à 0,88 (200:10:1) pour donner un solide (0,4-3 g). On dissout ce solide dans l'éthanol 10 absolu au reflux (2 ml) et on ajoute une solution d'a-

Icide maléique (0,18 g) dans l'éthanol absolu au reflux ·- (1 ml). On filtre la solution chaude, on dilue avec de l'éther sec (4 ml') et on sépare par filtration le solide cristallisé, on lave avec de l'éther sec (3x5 π 15 ml) et on sèche pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. (0,48 g), pi1 150,5°-151°* Analyse Trouvé : G 66,3; H 5,75; N 9,6.

: ^20^21^5°’C^H^O^ nécessite ; C 66,2; H 5,S; K 9,65 %.

jj 20 EXEMPLE 7 j: 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-néthyl-1H-imidazol- 1-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one :] On traite une solution de chlorhydrate de |.j . 3-[ (diméthylamino)méthyl] -1,2,5,9-tétrahydro-9-méthyl- 25 4H-carbazol-4-one (1,7 g) dans l'eau (17 ml) avec du 2-méthylimidazole (1,4 g) puis on chauffe au reflux ! pendant 20 heures. On filtre le mélange refroidi et | on lave le résidu avec de l'eau (3 x 15 ml) pour donner i- le produit brut (1,7 g), ρΡ 221-221,5°. On recristalii- 30 se cette matière à partir du méthanoi pour donner le i = composé du titre (1,4 g). pP 231-252°, identique par j, CCM au produit de l'exemple 4.

! ’ EXEMPLE 8 : 1,2,5,9-Tétrahydro-9-méthyl-5-[(2-méthyl-1H-imidazoI- j· 35 1 -yl ) mé thyl 1 -4H-c a rb a zo 1 -4-one j -54- J* I *

On chauffe au reflux pendant 20 heures une suspension du produit de la préparation 3 (0,5 g) et de 2-méthylimidazole (0,4 g) dans l'eau (5 ml). Or-filtre le mélange réactionnel refroidi et on lave le t 5 résidu avec de l'eau (3 x 10 ml), on sèche et on re-, cristallise à partir du méthanol 08 ml)pour donner le composé du titre (C,3 g), pF 232-234° (déc.), iden- «r tique par CCM au produit de l'exemple 4.

EXEMPLE 9 10 Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-(1-méthyléthyl)- 3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl -4H-carbazol-4-one

On ajoute de l'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile, 0,208 g) à une solution agitée de . 15 h,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé-thyl]-4H-carhazcl-4-one (1,93 g) à 0°C dans le DKF (35 ml) et on agite la suspension obtenue à 0°C pendant 1/4 d'heure. On ajoute alors du 2-bromopropane (0,78 mi) et on continue d'agiter à la température ambiante pen-20 dant la nuit, puis pendant 4 heures à 40°C.

On répartit le mélange réactionnel entre le carbonate de sodium (2IT; 200 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (3 x 75 ml), on sèche, et on fait évapo-25 rer sous vide et on purifie le produit par chromatographie en éluant avec du dichlorométhane: éthanol : ammoniac (100:8:1) pour donner une huile. On dissout cette huile dans l'éthanol (3 ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on dilue avec de l'éther 30 sec pour déposer le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,13 g) pF 230-232°.

Analyse Trouvé : G 65,3; H 6,6; îï 11,1 %.

C^qH^J^O.HCl.O^HpG nécessite C 65,4; H 6,9; lï 11,45 %.

4» -¾ -35- • 4 a EXEMPLE 10

Chlorhydrate de 1,2,5,9-tétrahydro-9-méthyl-3-Tf2-méthyl-IH-imidazol-'l -yl)méthyll-4H-carbazol-4-one dihydraté 5 On traite de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- . 3-[ (2-méthyl-dH~imidazol-1-yl'l,niéthyl]-4H-carbazol-4— one (18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) avec de l'acide chlorhy-driaue concentré (6,25 ml). On filtre le mélange chaud 10 et on dilue le filtrat avec de 1'isopropanol (90 ml) et on agite à la température ambiante pendant 17 heu-res, on refroidit à 2° et on sépare le solide par fil- _ tration (21,6 g). On recristallise à partir d'un mélange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour don- · 15 ner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (6 g). pF 178,5-179,5°.

Analyse Trouvé : C 59,^5; H 6,4-5; N 11,5· ^12^19^0-^01.2^0 nécessite C 59,1; E H,6 ; ïï 11,5 %.

20 Dosage de l'eau : Trouvé : 10,23 %.

C^gH^N^O.HCl^H^O nécessite 9,85 %· ; EXEMPLE 11 1,2,3,9-Tétrahydro-3-r(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé-thyl~|-9-phényl-4H-carbazol-4-one maléate 25 i) Chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-9-nhényl-4H-carbazol-4-one

On agite au reflux sous azote pendant 42 heures une solution de 1,2,3,9-tétrahydrc-9-rhényl-4H-carbazol-4-one (3,90 g) de chlorhydrate de diaéthyl-30 amine (1,50 g) et de paraformaldéhyde (0,60 g) dans l'acide acétique glacial, on laisse refroidir et on concentre sous vide. On agite la gomme brune résiduelle avec de l'eau (50 ml), de l'acétate d'éthyle (50 ml; et ae la saumure (20 ml) pendant 1/4 d'heure, 35 et on sépare par filtration le solide obtenu, on lave '•s—___ * • « -36- * > avec de l'éther sec (4 x $0 ml) et on sèche pour donner le composé du titre (4,2 g). On recristallise deux fois une fraction de ce solide (1,0 g) à partir de l'éthanol absolu (10 ml) pour donner le composé du 5 titre sous la forme d'une poudre fauve (0,59 g), pF 193-194° (déc.)· ii) 1,2,5,9-tétrahydro-3-[i2-méthyI-1H-lmidazol-1-yl)-méthylj-9-i>hényl-4H-carbazol-4-one, maléate

On ajoute du 2-méthyl-1H-inidazole (1,4 g), 10 sous azote, à une suspension agitée de chlorhydrate de 3-L(diméthylanino)méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-9-phényl- --4H-carbazol-4-one (2,0 g) dans l'eau (20 ml). On chauf-_ fe le mélange è 90° pendant 43 heures et on sépare le solvant par décantation du solide fauve. On ajoute du 15 chloroforme au solide, on filtre la suspension à travers iïyflo, on sèche le filtrat er on concentre sous vide. La chromatographie de la mousse fauve résiduelle (2,04 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque â 0,88 (200:10:1) donne une 20 mousse blanche (1,1 g). On traite une solution de cette mousse dans 1'éthanol (3 ml) avec de l'acide maléique (0,4 g) dans l'éthanol (1 ml) puis avec de l'éther sec (40 ml) et on triture la gomme obtenue avec de l'éther sec (2 x 40 ml) pour donner le composé du titre sous 25 la forme d'un solide crème (1,3? g), ρϊ1 165-166° (déc). Analyse Trouvé : C 68,&5; H 5,5; K 8,7.

C23H21K30*C4H4°4 nécessite C 68,8; H 5,3; K 8,9 %. ' EXEMPLE 12 30 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-IH-imidazol- 1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one -phosphate (1:1)

On dissout de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-['2-méthyl-12-imid a z01-1-y1vméthy11-4H-carbazol-4-one (0,61 g) dans un mélange chaud d'acide phosphc— 35 ricue (à 90 %, 0,13 ml) et d'eau (10 ml), on filtre à -37- • < !» Λ - travers Hyflo et on laisse se cristalliser pour donner le composé du titre (0,5 g), pF 225°

Analyse Trouvé : C 55,1; H 5,6; N 10,55· C^gK^NjO.H^PO^ nécessite 5 C 55,2; H 5,7; K 10,7 %.

EXEMPLE 15 1,2,3,9-™étrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4—one citrate (2:1) . On dissout de la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 10 3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4-ïï-carbazol-4- one (0,89 g) dans une solution chaude d’acide citrique (0,58 g) dans l’éthanol (20 ml) et on laisse se cristalliser. On recristallise le solide cristallin obtenu en le dissolvant dans 1'acétone/eau (2:1, 2 ml) et en 15 diluant, avec de l'acétone (20 ml) pour donner le composé du titre (0,6 g), pF 162°.

EXEMPLE 14

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-propyl-1H-imidazol-1 -yl)méthyl] -é-H-carbazol-4—one 20 On ajoute de 1'iodométhane (0,75 ml) à une solution agitée de 3-[(diméthylanino'méthyl]-1,2,3,9-tétrahydro-4-H-carbazol-4~one (2,9 g) dans le DMF sec i'30 ml) et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute une solution de 25 2-propyl-1H-imidazcle (2 g) dans le DîfF (5 ml), et on agite la solution à 100°C pendant 2 jours, on refroidit et on répartit entre le carbonate de sodium (2N, 150 ml) et l'acétate d'éthyle’ (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (100 ml), on sèche 30 et on fait évaporer sous vide. On purifie le résidu = par chromatographie sur colonne en éluant avec du di- chlorométhane:éthanol: ammoniaque (4-00:30:3) pour donner la base libre sous la forme d’un solide (1,2 g).

On dissout un échantillon (0,2 g) dans l'éthanol abso-35 lu (5ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique - t t -38- ΐ» éthéré et on dilue avec de l’éther sec (environ 200 ml) pour donner une huile. Lorsqu'on gratte, l'huile cristallise pour donner un solide (0,15 g)· On cristallise le sel à partir d'un mélange de inéthanol et d'acétate 5 d'isopropyle pour donner le composé du titre (0,08 g) pF 206°-208° C.

Analyse Trouvé : C 65,6; H 6,8; N 12,0.

C^cHo^N70.HC1 0,2Ho0 nécessite ' 5 2 0 65,7; H 6,5i H 12,1 %.

10 RM ô(CD5S0CD5) 0,94(3H,t,CH5), 1,77(2H,sextet, CH2CH2CH5), 1,9-2,15 et 2,95-3,2 (7H,m), 4,32 et 4,71 " (2H, ABX, CHCHgN), 7,1-8,0 (6H, aromatique).

EXEMPLE 15

Chlorhydrate de 1,2,5,9-tétrahydro-5-[(2-propyl-1H-15 imidazol-1-yl'méthyl!-4H-carbazol-4-one

On hydrogène à la pression et la température ambiantes une solution du produit de l'exemple 3g . = (0,03 g) dans le méthanol (15 ml) sur oxyde de palla dium à 10 % sur charbon de bois (pâte aqueuse à 50 %, 20 0,03 g) pendant 4 heures (absorption d'H^ , 5 ml). On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile. La trituration avec de l'éther donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,03 g), pF 199°-203°.

25 Cette matière est identique selon la CCM et la RM au produit de l'exemple 14.

EXEMPLE 16

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-r-ro-Dyl-5-i (2-υ ropvl-1 H-imida zo 1-1 -y 1}métn:»Tl ' -4H-carba zc 1 one 30 Gn ajoute, sous azote, de l'hydrure de so- ~ dium (dispersion à 80 % dans l'huile), à une solution agitée du produit de l'exemple 14 (1,0 g) dans le DKF sec (20 ml) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute du 1-bromopro-35 pane (0,35 ml), et on agite la solution à 40°C pendant ·* -¾ -39-

• I

« 20 heures. On répartit la solution entre le carbonate - de sodium (2N, 150 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (100 ml), - on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une 5 5 huile. On purifie l'huile par chromatographie sur co lonne en éluant avec du dichlorométhane :éthanol:ammoniaque (100:8:1) pour donner la base libre pure sous ; ’ la forme d'une huile. On dissout l'huile dans l'étha nol absolu (5 ml), on acidifie avec de l'acide chlor-10 hydrique éthéré, et on dilue avec de l'éther sec (200 ml). On enlève l'éther par décantation de l’huile ré- --siduelle et on le remplace par une plus grande quantité d'éther sec (200 ml). Lorsqu'on la conserve à 0°C pendant la nuit l'huile cristallise pour donner le com-. 15 posé du titre ^0,53 g) P? 144°-147°C.

RMN ÔÇCD^SOCD^) 0,90 et 0,93(6H,t + t, 2xMe), 1,65-2,2 et 2,9-3,25 f'10H,m), 4,19'2H,t ,CHpCI^N), 4,52 et 4,71 (2H,ABX,CH^CHqN), 7,15-8,1 (6H,m,aromatique)

Analyse Trouvé : 0 66,6·, H 7,7; N 10,0.

20 ¢22^27^30nécessite C 66,3; H 7,4; N 10,5 %.

EXEMPLE 17 1,2,5,9-Tétrahydro-5-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)mé-thyl)-9-propyl-4H-carbazol-4-one maléate 25 On hydrogène à pression et température am biantes une solution du produit de l’exemple 6 (0,86 g) dans un mélange d'éthanol absolu '20 ml) et de dimé-thylformamide sec (5 ml) sur platine à 5 % sur charbon [(0,1 g), pré-réduit dans l'éthanol absolu (10 ml)] 30 pendant 1 heure. (Absorption d'H^ : 70 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'éthanol, et on concentre le filtrat sous vide à environ ; 15 ml. On agite la solution résiduelle, on dilue avec de l'eau (50 ml) et on sépare par filtration le solide 55 précipité, on lave à l'eau (3 x 15 ml) et on sèche pour

• I

-40- *r.

j» donner une poudre (0,7$ g).

~ On dissout cette matière en faisant refluer de l'éthanol absolu (7 ml), on filtre, et on ajoute x une solution d'acide maléique (0,25 g) en faisant re- 5 fluer de l'éthanol absolu (1 ml). On dilue la solu-' tion agitée avec de l'éther sec (50 ml) pour donner le composé du titre (0,84 g), pF 150°-151°·

Analyse Trouvé C 65,8; H 6,1; N 9,3; C^qH^-N^O.C^H^O^ nécessite 10 C 65,9; H 6,2; N 9,6 %.

EXEMPLE 18 1,2,5,9-Tétrahydro-9-méthyl-$-[(2-méthyl-1H-imidazol- " 1-ylvméthyl]-4H-carbazol-4-one (i) $-fChlorométhyl)-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H- 15 carbasol-4-one

On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré (3,0 ml) à une solution agitée et glacée du produit - ' de la préparation 3 (1,90 g) dans le chloroforme (15 ml), et on agite la suspension obtenue dans un ré-20 cipient fermé à la température ambiante pendant 16 heures 1/2, on concentre sous vide et on purifie le solide résiduel (2,27 g) par chromatographie sur colonne en éluant avec du chloroforme pour donner le composé du titre (1,75 g), pF 109-110,5°. Un essai pour cris-25 talliser une fraction de cette matière à partir de l'acétate d'éthyle aboutit à une décomposition partielle.

(ii) 1,2,5,9-Tétrahydro-9-méthyl-5-[(2-méthyl-1S-imidazol-1 -?'l )méthyl1 -4H-carba zol-4-one 30 On agite sous azore à 90° pendant 3 heures " 3/4 une solution de 3-(chlorométhyl)-1,2,3,9-tétra- -hydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one '0,50 g) et de 2-méthyl-lH-imidazole (1,60 g) dans le DKF sec, puis on verse dans l'eau (2$ ml). On agite la suspension pen-35 dant 1 heure, et on sépare le solide par filtration, i * m i •Λ -41- *·<, on lave à l'eau (3 x 20 ml) et on sèche sous vide à 50°. La chromatographie sur colonne de ce solide (0,53 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) donne le 5 composé du titre (0,45 g), pF 228-229°. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par COM et ïtÆ.

EXEMPLE 19 1.2.3.9- 'Létrah7/dro-9-méthyl-3-[ (2-aéthyl-1H-imidazol- 10 1-7yl)méthvl] -4H-carbazol-4—one

On ajoute goutte à goutte sous azote une so-lution de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4--'benzoquinone (170 mg) dans le THF sec 0,5 ml) à une suspension agitée et glacée du produit de la préparation 4 (100 mg) 15 dans un mélange de THF (3,5 ni) et d'eau (0,4 ml). On agite la solution bleue obtenue pendant 1 heure 1/2, puis on concentre sous vide. La chromatographie sur colonne du solide résiduel en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 20 (d50:10:1) donne le composé du titre (4-5 mg). pF 227-228,5°. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CGM et SMK.

EXEMPLE 20 1.2.3.9- Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-dH-imidazol-25 1-yl)méthyll-4H-carhazol-4-one

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,3-dichloro-5,0-dicyano-1,4-henzoquinone (80 mg) dans le THF sec (1,5 ml) sous azote à une suspension agitée et glacée du produit de la préparation 5 (100 mg) dans 30 un mélange de THF' (3,5 ml) et d'eau (0,4 ml). On agite la solution bleue obtenue pendant 1 heure 1/2, puis on 7» — ** concentre sous vide la suspension rouge.

^ La chromatographie sur colonne du solide ré siduel en éluant avec un mélange de dichlorométhane, 35 d'éthanol et d'ammoniac à 0,88 (150:10:1) donne le 7 Λ » t -42- composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,47 g), pE 227,5-229°. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CCW et RKN.

EXEMPLE 21 5 3S-1,2,5,9-gétrahydro-5-L (2-méthylimidazol-1-yl)mé- thyl~j-9-méthyl-4H-carbazol-4-one, maléate

On dissout une solution du produit de l'e-= xemple 7 (0,5 g) dans 30 ml de méthanol chaud et on traite avec une solution chaude d'acide (+)-di-p-10 toluoyl-D-tartrique monohydraté (0,7 g) dans le méthanol (10 ml) et on laisse la solution obtenue se cristalliser pendant la nuit pour donner le sel désiré (0,68 g). On dissout ce sel dans le DME chaud (20 ml), on dilue avec de l'eau chaude (10 ml) et on 15 laisse se cristalliser pendant la nuit. On sépare le produit par filtration, et on sèche sous vide pour donner le sel de l'acide (+)-di-p-toluoyl-I>-tartrique énantiomériquement pur à environ 90 % (comme on le voit par RKN) (0,23 g), pE 231-233°. On répartit un 20 échantillon du sel (0,15 g) entre le bicarbonate de sodium à 8 % (25 ml) et le chloroforme (2 x 25 ml).

On sèche les extraits réunis et on fait évaporer sous vide pour donner la base libre pure (0,07 g). On dissout la base dans le méthanol (5 ml) acidifié avec de 25 l'acide maléique (0,03 g) et on précipite le" sel en ajoutant un excès d'éther sec (80 ni) pour donner le composé du titre (0,062 g), pE 142-145°.

CCM silice, dichiorornéthane/éthanol/ammonia-que à 0,88 (100:8:1), Rf 0,3, détection u.v. et acide 30 iodoplatinique, identiques au produit de l'exemple 7· A.

Le rapport énantiomérique, déterminé par ‘H RLE est de 93:7 (S:R). Un échantillon du sel de maléate ne montre pas de rotation optique significative dans le méthanol. Ls base libre, régénérée à partir du sel de maléate, 55 donne ;ra]fp -14° (c 0,19; MeOH).

-¾ -43- ί k i ' ' f EXEMPLE 22 * 3H-1 ,2,3^-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-1H-imida- zol-1-yl)méthyl~l-4H-carbazol-4-one maléate

On dissout une solution du produit de l'e-5 xemple 7 (0,5 g) dans le méthanol chaud (30 ml) et on ! traite avec une solution chaude d'acide (-)-di-p- ! toluoyl-L-tartriaue monohydraté (0,7 g) dans le métha- | nol (10 ml) et on laisse la solution obtenue se cris talliser pendant la nuit pour donner le sel désiré 10 (0,8 g). On dissout ce sel dans le DMF chaud (20 ml), on dilue avec de l'eau chaude (10 ml) et on laisse se --cristalliser pendant 3 jours. sépare le produit par | filtration, et on sèche sous vide pour donner le sel

i de l'acide (-)-di-p-toluoyl-L-tartriaue (0,26 g), pF

15 170-172°. On répartit un échantillon du sel (0,2 g) ^ entre le bicarbonate de sodium à δ % (25 ml) et le ! chloroforme (2 x 25 ml). On sèche les extraits réunis et on fait évaporer sous vide pour donner la base li-ί bre pure (0,12 g). On dissout la base dans le méthanol [ 20 (5 ml) acidifié avec de l'acide maléique (0,045 g) et \ on précipite le sel en ajoutant un excès d'éther sec r f (80 ml) pour donner le composé du titre (0,08 g), p3? 142-145°.

CGM Silice, dichlorométhane/éthanol/ammoniaque à 0,88 ; 25 (100:8:1), Rf 0,3, détection u.v. et acide iodoplati- ! nique, identiaues au produit de l'exemple 7. Le rapnort j ^ r η énantiomérique, déterminé par Ή RMN, est supérieur à i - 95:5* Un échantillon du sel de maléate ne présente pas de rotation optique significative dans le méthanol. La | 30 base libre, régénérée à partir du sel de maléate, donne j v + 16° (c 0,34; Me OH).

i, t Les exemples suivants précisent des formula- ; tions pharmaceutiques selon 1 'invention,contenant du chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-ifiéthyl-3-[ '2-35 méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one • 1 * -44- ·;» «

A

comme ingrédient actif (1,25 g du chlorhydrate dihy-draté contient 1,00 g de la base libre). D'autres composés de l'invention peuvent être formulés de manière analogue.

5 COMPRIMES POUR L'ADPIKISPRATION ORALE

On peut préparer des comprimés par les procédés normaux comme la compression directe ou la granulation humide.

On peut revêtir les comprimés d'une pellicule 10 avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropyl-méthylcellulose, en utilisant des tech-' niques standard. On peut également revêtir les compri- -més de sucre.

Compression directe 15 Comprimé mg/comprimé - - Ingrédient actif 4,688 28,125

Phosphate acide de calcium BP* 85,06 87,75

Croscarmellose sodique RP 1,8 1,8

Stéarate de magnésium BP 0,45 0,45 20 Poids comprimé 90,0 118,0 * De qualité appropriée à la compression directe.

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille, on mélange avec le phosphate acide de calcium, la croscarmellose 25 sodique et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange obtenu en comprimés en utilisant une machine à comprimer Manesty B5 équipée de poinçons de 5,5 mm à bord plat biseauté.

Comprimé sub-lingual mg/comprimé 50 Ingrédient actif 2,5 - Sucre compressible KF 82,5 ^ Stéarate de magnésium BP 0,5

Poids comprimé 65,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un 55 tamis approprié, on mélange avec les excipients et on -4-5- * 1 Λ -¾ ' comprime en utilisant des poinçons appropriés. On peut * préparer des comprimés d'autres concentrations en mo difiant soit le rapport de l'ingrédient actif aux excipients, soit le poids à la compression et en utili-5 sant des poinçons appropriés.

Granulation humide

Comprimé classique mg/comprimé

Ingrédient actif 2,5

Lactose BP 151,5 iO Amidon BP 30,0

Amidon de maïs prégélatinisé BP 15,0

Stéarate de magnésium BP 1,5

Poids comprimé 200,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un 15 tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'ami-v don et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les ir - poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime 20 alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en 25 utilisant des poinçons appropriés.

Comprimé sub-lingual mg/comprimé

Ingrédient actif 2,5

Mannitol BP 56,5

Hydroxypropylméthylceilulose 5,0 50 Stéarate de magnésium BP 1,5 r Poids comprimé 65,5 * On tamise l'ingrédient actif à travers un & tamis approprié et on mélange avec le mannitol et 1'hydroxypropylméthylceilulose. On ajoute des volumes 35 appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres.

\ -46- * *

Après séchage, on tamise les granules et on les mé-^ lange pour donner des comprimés en utilisant des poin çons appropriés.

On peut préparer des comprimés d'autres con-5 centrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au mannitol ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

CAPSULES mg/capsule

Ingrédient actif 2,5 10 *Amidon 1500 97,0

Stéarate de magnésium BP 1,0

Poids au remplissage 100,0 * Forme d'amidon directement compressible.

On tamise l'ingrédient actif et on mélange 15 avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille n° 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids au remplissage et si nécessaire en modifiant la taille de la capsule de façon 20 appropriée.

SIROP

Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose.

A. Sirop au saccharose mg/5 ml de dose 25 Ingrédient actif 2,5

Saccharose BP 2750,0

Glycérine BP 500,0

Tampon ·

Agent de sapidité Q

30 Colorant \

Agent de conservation

Eau purifiée BP asp 5,0 ml & ^ On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de préser-55 vation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycé- «*· φ·· -47- rine. On chauffe le reste de l’eau pour dissoudre le ^ saccharose puis on refroidit. On combine les deux so lutions, on ajuste au volume et on mélange. On clari- { * fie le sirop par filtration.

5 B. Sans saccharose mg/5 ml de dose

Ingrédient actif 2,5

Hydroxypropylméthylcellulos e USP (viscosité type 4000) 22,5

Tampon ", 10 Agent de sapidité

Colorant γ q.s.

Agent de conservation Adoucissant J

Eau purifiée BP asp 5,0 ml 15 On disperse 1'hydroxypropvlméthylcellulose 5. dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aoueuse contenant 1'ingrédient actif et ^ - les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange. On clarifie 20 le sirop par filtration.

INJECTION

L'injection peut être administrée par voie intra-veineuse ou sous-cutanée.

Injection ^ug/ml 25 Ingrédient actif 50 800

Acide chlorhydrique dilué BP à pH 5,5 à pH 3,5 Injection de chlorure de sodium BP à 1 ml à 1 ml

On dissout l'ingrédient actif dans un volume 30 approprié d'injection de chlorure de sodium BP, on i ajuste le pH de la solution obtenue à 5,5 avec de l'a- «i eide chlorhydrique dilué BP puis on complète la solu- *- tion au volume avec une injection de chlorure de so dium BP et on mélange à fond. On verse la solution 55 dans des ampoules de 5 ml en verre clair de type 1 que -¾ -48- l'on scelle sous une pointe d'air par fusion du verre έ puis qu'on stérilise en passant à l'autoclave à 120° pendant au moins 15 minutes.

! AEROSOL SOUS PEESSIOIT A PC SE MESUREE

5 Aérosol en sus-pension mg/dose par mesurée récipient

Ingrédient actif micronisé 0,250 66 mg

Acide oléique BP 0,020 5,28 mg

Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g 10 Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 g

On micronisé l'ingrédient actif dans un micro--niseur en phase liquide à un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le tri-chlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on -15 mélange le médicament micronisé dans la solution avec r un mélangeur à fort cisaillement. On verse en mesurant la suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium et on fixe par gaufrage des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de suspension, puis on 20 verse sous pression le dichlorodifluorométhane dans les récipients à travers les soupapes.

Aérosol en solution mg/dose par mesurée réservoir

Ingrédient actif 0,25 30,0 mg 25 Ethanol BP 7,500 1,80 g

Trichlorofluorométhane BP 18,875 4-,35 B

Dichlorodifluorométhane BP 48,525 11,65 g (On peut également inclure de l'acide oléique BP sur un agent tensioactif approprié, par exemple le Span 85 30 (trioléate de soroitan)).

On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On verse en mesurant la solution alcoolique dans des récipients pour aérosol appropries, puis on y 35 met le trichlorofluorométhane. On fixe par gaufrage des / I, H ^ j - -49- soupapes de mesure appropriées sur les récipients et on - y met sous pression le dichlorodifluorométhane à travers - la soupape.

Cartouches d’inhalation mg/cartouche | 5 Ingrédient actif (micronisé) 0,5

Lactose BP asp 25,00

On micronisé l'ingrédient actif dans un micro-niseur en phase liouide à un intervalle de taille par-1 ticulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qua- (10 lité normale pour comprimé dans un mélangeur à haute énergie. On verse le mélange de poudre dans des capsuleS-de gélatine dure n° 5 dans une encapsuleuse appropriée. _ f; On administre le contenu des cartouches en utilisant un : inhalateur de poudre.

j !" î l Γ j j ; r “ II' U- r p-'j i-lr u

Claims (11)

1. Composé de formule générale (I) ^ L, —J CXXJ v h R“ R 10 où «j R représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 a G10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6, un phényle ou un phényl-alcoyle en C1 à C3, et où 2 3 4 l'un des groupes représentés par R , R et R est un 15 atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, un cyclo-alcoyle en C3 à C7, un alcényle en C2 à C6 ou un phé-S nyl-alcoyle en C1 à C3 et chacun des deux autres grou- ^ pes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6: 20 et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

2. Composé selon la revendication 1 où R représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en C1 à C6, un cycloalcoyle en C5 à C6 ou un alcényle en C3 à ~ 25 06.

3. Composé selon les revendications 1 et 2 -2 3 4 où l'un des groupes représentés par it , E et H représente un groupe alcoyle en C1 à C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 a 06 et chacun des deux au-30 très groupes, qui peut être semblable ou différent, » représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en - C1 à C3. η

4. Composé selon la revendication 1 où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en 35 C1 à C6, cycloalcoyle en C5 à C6 ou alcényle en C3 à C4 <·» -¾ -51- 2 % 3 et ou bien R représente un atome d'hydrogène et R ^ et/ou R^ représente un groupe alcoyle en C1 à C3, ou 2 x 3 v bien R représente un groupe alcoyle en C1 à C3 et R 4. et R représentent tous deux des atomes d'hydrogene.

5 I .. _rV: R1 10 (où R est tel que défini dans la revendication 1 et T --représente un substituant réactif) ou un de ses dérivés protégés avec un imidazole de formule générale (III) 15 p4 ,3 x_/- < h:: ;iIIi R2'

20 R 2 3 4 (où R , R et R sont tels que définis dans la revendication 1) ou un de ses sels; ou (B) on oxyde un composé de formule (IV)

25 A ^ F.3 I N î: il·;; kX.lJ Ύ R 30 (où A représente un atome d’hydrogène ou un groupe hy- i?? Ί 2 X h droxyle et R , R , R^et R sont tels que définis dans •s la revendication 1) ou un de ses sels ou dérivés protégés; ou 35 (G) on transforme un composé de formule (I) ou un de * -53- b « Λ ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de ^ formule (I); ou (D) on enlève un ou plusieurs groupes protecteurs d'une forme protégée d'un composé de formule (I); 5 et lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous la forme d'un mélange d'énantiomères, on dédouble éventuellement le mélange pour obtenir l'énantiomère désiré ; et/ou lorsque le composé de formule (I) est sous la 10 forme d'une base libre, éventuellement on transforme la base libre en un sel.

5. Composé de formule générale (la) : j J '» *«’ i - a . R,a R2a (où R^a représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, prop-2-ényle ou 5a 15 cyclopentyle; R^ représente un atome d'hydrogène et 2 * ou bien R^3 représente un groupe méthyle, éthyle, pro- ^ 4a pyle ou pro-2-yle et R représente un atome d'hydro- 2a ~ - gène, ou bien R représente un atome d'hydrogène et ** 4a R représente un groupe méthyle ou éthyle; 20 et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

6 - 1,2,3,9-ïétrahydro-9-Eiéthyl-5-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one et ses sels et produits de solvatation physiologiquement accep- 25 tables.

7 - 1,2,3,9-îétrahydro-3-[(2-méthyl-1H-imida-zol-1-yl)méthyl]-9-(p?op-2-ényl)-4H-carbazol-4-one; 9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-1H-imida-zol-yl)méthyl]-4H-c&rbazol-4-one: 30 1,2,5,9-Tétrahydro-3-L2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthylj- ^ 9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-one, v et leurs sels et produits de solvatation physiologique- V. ment acceptables.

8. Procédé de préparation d'un composé de P5 formule générale (I) tel que défini dans la revendica- -52- !» tion 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation — physiologiquement acceptables, procédé dans lequel : > (A) on fait réagir un composé de formule générale (II)

9. Procédé selon la revendication 8(A) où Y représente un groupe alcényle =01^ ou un groupe de formule CE^Z où Z représente un atome ou groupe facilement . 15 déplaçable.

10. Procédé selon la revendication 8(C) où ** l'on transforme un composé de formule (I) ou un de ses * , dérivés protégés en un autre composé de formule (I) par m alcoylation ou hydrogénation. 20

11 - Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables avec au moins un support ou excipient physiologiquement ac-25 ceptable. 1 Λ. / ; \