BR0011324B1 - Agonistas de Adrenoceptores Beta 2, Processo de Preparação dos Mesmos, seu Uso e Composição Farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Agonistas de Adrenoceptores Beta 2, Processo de Preparação dos Mesmos, seu Uso e Composição Farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS DE ADRENOCEPTORES BETA 2, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS".
Compostos Orgânicos Essa invenção refere-se a compostos orgânicos, à sua preparação e a seu uso como produtos farmacêuticos. A invenção proporciona em um aspecto um composto de fórmula I em forma livre ou em forma de sal ou solvato, onde Ar é um grupo de fórmula II R1 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi, R2 e R3 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila, R4, R5, R6 e R7 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, dano, hidróxi, alcóxi, arila, alquila, alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi, alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, alquenila, trialquilsilila, carbóxi, alcoxicarbonila ou -CONR11R12 onde R11R12 onde R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila, ou R4 e R5, R5 e R6, ou R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam denotam um anel carbocíclico ou heterocíclico, R8 é halogênio, -OR13, -CH2OR13 ou -NHR13 onde R13 é hidrogênio, alquila, alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, -COR14, onde R14é hidrogênio, -N(R15)R16, alquila ou alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, ou arila e R15e R16 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila ou alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, ou R13 é -C(=NH)R17, -SOR17 ou -S02R17 onde R17 é alquila ou alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, e R9 é hidrogênio, ou R8 é -NHR18 onde -NHR18 e R9, juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam, denotam um heterociclo de 5 ou 6 membros, R10 é -OR19 ou -NHR19 onde R19 é hidrogênio, alquila ou alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, ou -COR20, onde R20 é -N(R21)R22, alquila ou alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, ou arila, e R21 e R22 são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila ou alquila interrompida por um ou mais heteroátomos, X é halogênio ou halometila ou alquila, Y é carbono ou nitrogênio, n é 1 ou 2, p é zero quando Y é nitrogênio ou 1 quando Y é carbono, q e r são cada um zero ou 1, a soma de q + r é 1 ou 2; e o átomo de carbono marcado com um asterisco* apresenta a configuração R ou S, ou uma mistura dos mesmos, quando R1 é hidróxi ou alcóxi.
Termos usados neste relatório descritivo têm os seguintes significados: "Alquila" denota alquila de cadeia reta ou ramificada, que poderá ser, por exemplo, Ci a Cio alquila tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila de cadeia reta ou ramificada, hexila de cadeia reta ou ramificada, heptila de cadeia reta ou ramificada, nonila de cadeia reta ou ramificada ou decila de cadeia reta ou ramificada. Preferencialmente, alquila é Ci a C4alquila. Alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi poderão ser qualquer dos grupos Ci a C10 alquila acima substituídos por um ou mais halogênio, preferencialmente fiúor ou cloro, átomos, por um ou mais grupos hidróxi ou por um ou mais Cia C10, preferencialmente Ci a C4, grupos alcóxi. "Alquila interrompida por um ou mais heteroátomos" denota alquila de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, C2 a Ci0alquila, em que um ou mais pares de átomos de carbono são ligados a -O-, -NR-, -S-, -S(=0)-ou -S02-, onde R é hidrogênio ou Ci a C10 (preferencialmente Ci a C4) alquila. Tais grupos preferidos são grupos alcoxialquila, preferencialmente grupos CrC4-alcóxi-CrC4alquila. “Alcóxi" denota alcóxi de cadeia reta ou ramificada e poderá ser, por exemplo, Ci a C10 alcóxi tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi ou pentóxi de cadeia reta ou ramificada, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi ou decilóxi. Preferencialmente, alcóxi é Cia C4 alcóxi. "Alquenila" significa alquenila de cadeia reta ou ramificada, que poderá ser não-substituída ou substituída, por exemplo por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais grupos alcóxi, e que poderá ser, por exemplo, C2 a C10 alquenila tais como vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, isobutenila, ou pentenila de cadeia reta ou ramificada, hexenila, heptenila, octenila, nonenila ou decenila. Alquenila preferida é C2 a C4 alquenila. "Arila" denota arila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou naftila não-substituída, ou fenila ou naftila substituída por um ou mais, por exemplo 1 a 4, substituintes selecionados de CrC4alquila, hidróxi, CrC4-alcóxi, halogênio, ou halo-CrC4alquila. Preferencialmente, arila é fenila não-substituída ou fenila substituída por 1 a 2 substituintes selecionados de Ci-C4-alquila ou halogênio. "Alquileno" denota alquileno de cadeia reta ou ramificada que poderá ser, por exemplo, CrCi0-alquileno tais como metileno, etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno ou decileno. Preferencialmente, alquileno é Ci-C4-alquileno. "Alquenileno" denota alquenileno de cadeia reta ou ramificada que poderá ser, por exemplo, C2-Ci0-alquenileno tais como vinileno, prope-nileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, none-nileno ou decenileno. Preferencialmente, alquenileno é C2-C4-alquenileno.
Na fórmula I, n é 1 ou 2, isto é, há grupos 2 ou 4 CH2 no anel fundido ao anel indicado benzeno, de modo que o anel seja um anel de 5 ou de 7 membros. O grupo Ar na fórmula II em que R8 é -NHR18 e -NHR18 e R9 juntamente denota um heterociclo de 5 ou 6 membros poderá ser, por exemplo, um grupo em que Y é carbono, R8 é -NHR18 e -NHR18 e R9 juntamente denota um grupo de fórmula -NH-CO-R23- onde R23 é um grupo alquile-no, alquenileno ou alquilenóxi. um grupo de fórmula -NH-S02-R24 onde R24 é um grupo alquilenóxi, um grupo de fórmula -NH-R25(COOR26) onde R25 é um grupo al-quileno ou alquenileno e R26 é alquila, ou um grupo de fórmula -NH-CO-NH- ou -NH-CO-S-, R10 é -OR19 onde R19é como definido acima, X é alquila, p é 1, q é 1 e r é zero ou 1.
Os grupos alquileno, alquenileno e alquilenóxi preferencialmente apresentam de 1 a 4 átomos de carbono.
Grupos Ar de fórmula II preferidos nos quais R8 é -NHR18, e -NHR18 e R9 juntamente denotam um heterociclo de 5 ou 6 membros, incluem grupos em que Y é carbono, R8 é -NHR18 e -NHR18 e R9 juntamente denotam um grupo de fórmula -NH-CO-C(R27)=C(R28)- ou -NH-C0-CH2-0- ou -NH-CO-CH2- ou -NH-S02-CH2-0- ou -NH-C(COOR26)=CH- ou -NH-CO-NH- ou -NH-CO-S- onde R27 e R28 são, cada um independentemente, hidrogênio ou CrC4-alquila e R26 é CrC4-alquila, R10 é -OH, X é CrC4-alquila, p é 1, q é 1 e rézeroou 1.
Grupos Ar de fórmula II mais preferidos onde R8 é -NHR18, e -NHR18 e R9 juntamente denota um heterociclo de 5 ou 6 membros incluem aqueles das fórmulas em que R29, R30 e R31 são, cada um independentemente, hidrogênio ou Cr C4-alquila, em que Z é -0-, -NH- ou -S-, 0 grupo Ar de fórmula II em que R8 é halogênio e R9 é hidrogênio poderá ser, por exemplo, um grupo de fórmula II em que Y é carbono, R8 é halogênio, preferencialmente cloro, R9 é hidrogênio, R10 é -NHR18 onde R18 é hidrogênio ou CrC4-alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila, X é halogênio ou halometila, preferencialmente cloro ou trifluormetila, e p, q e r são cada 1. Grupos Ar preferidos entre tais grupos incluem aqueles das fórmulas 0 grupo Ar de fórmula II em que R8 é -OR13 e R9 é hidrogênio poderá ser, por exemplo, um grupo de fórmula II em que Y é carbono, R8 é -OR13 onde R13 é hidrogênio, CrC4-alquila, Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila, -COR14 onde R14 é CrC4-alquila, C6-Cio-arila ou -N(R15)R16 onde R15 e R16 são, cada um independentemente, hidrogênio ou CrC4alquila, R10 é -OR19 ou -NHR19 onde R19 é hidrogênio, CrC4-alquila, Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila, ou -COR20 onde R20 é -N(R21)R22, CrC4-alquila, CrC4-alcóxi-CrC4-alquila ou C6-Cio-arila e R21 e R22 são, cada um independentemente, hidrogênio ou CrC4-alquila, p e q são cada 1 e r é zero. Grupos Ar preferidos entre tais grupos incluem aqueles das fórmulas 0 grupo Ar de fórmula II em que R8 é -CH2OR13 poderá ser, por exemplo, um grupo de fórmula II em que Y é carbono, R8 é -CH2OR13 onde R13 é hidrogênio, CrC4-alquila, ou CrC4-alcóxi-Ci-C4-alquila, R9 é hidrogênio, R10 é -OR19 onde R19 é hidrogênio, CrC4-alquila ou Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila ou R10 é -NHR19 onde R19 é hidrogênio, CrC4-alquila ou -COR20 onde R20 é Ci-C4-alquila, C6-Ci0-arila ou -N(R21)R22 onde R21 e R22 são, cada um índependentemente, hidrogênio ou Ci-C4-alquila, p e q são cada 1 e r é zero; ou um grupo de fórmula II em que Y é nitrogênio, R8 é -CH2OR13 onde R13 é hidrogênio, CrC4-alquila ou CrCralcóxi-CrOralquila, R10 é -OR19 onde R19 é hidrogênio, CrC4-alquila ou Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila, p e r são zero e q é 1. Grupos Ar preferidos entre tais grupos incluem aqueles das fórmulas 0 grupo Ar de fórmula II em que R8 é -NHR13 poderá ser, por exemplo, um grupo de fórmula II em que Y é carbono, R8 é -NHR13 onde R13 é hidrogênio, CrCioalquila, CrCioalquila interrompida por 1 a 3 heteroáto-mos, -COR14 onde R14 é hidrogênio, CrCi0-alquila ou CrCio-alquila interrompida por 1 a 3 heteroátomos, ou R13 é -C(=NH)R17, -SOR17 ou -S02R17 onde R17 é CrCio-alquila ou CrCio-alquila interrompida por 1 a 3 heteroátomos, R9 é hidrogênio, R10 é -OR18 onde R18 é hidrogênio, CrC4-alquila ou CrC4-alcóxi-Ci-C4alquila, p e q são cada 1 e r é zero. Grupos Ar preferidos entre tais grupos incluem aqueles de fórmula especialmente aqueles onde R13 é hidrogênio, Ci-C4-alquila, -COR14 onde R14 é hidrogênio ou CrC4-alquila, ou R13 é -S02R17 onde R17 é Ci-C4-alquila.
Grupos Ar especialmente preferidos são aqueles de fórmulas III, IV, V, XII e XV como definidos acima. O grupo R1 na fórmula I poderá ser, por exemplo, hidrogênio, hidróxi ou CrC4-alcóxi tais como metóxi, etóxi, isopropóxi, n-butóxi ou terc-butóxi. Preferencialmente, R1 é hidróxi.
Onde R1 é hidróxi ou alcóxi, o átomo de carbono na fórmula I marcado com um asterisco* preferencialmente, apresenta a configuração R.
Os grupos R2 e R3 na fórmula I poderão ser, por exemplo, cada um independentemente, hidrogênio ou CrC4-alquila, por exemplo, metila ou etila. Na maioria das modalidades preferidas da invenção, R2 é hidrogênio e R3 é hidrogênio ou metila.
Os grupos R4, R5, R6 e R7 na fórmula I poderão ser, por exemplo, cada um independentemente, hidrogênio, cloro, flúor, clorometila, triflu-ormetila, hidróxi, CrCio-alcóxi, Ci-Ci0-alquila, CrCio-alquila interrompida por um ou mais átomos de oxigênio ou enxofre ou um ou mais grupos NH, SO ou SO2, C2-C4-alquenila, trimetilsilila, trietilsilila, fenila, carbóxi, CrC4-alcoxicarbonila, -CONR11R12 (onde R11 e R12 são, cada um independentemente hidrogênio ou CrC4-alquila), ou R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7, juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam, poderão denotar um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros, que é preferencialmente um anel ci-cloalifático que é preferencialmente saturado, ou um anel heterocíclico O de 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de oxigênio. Preferencialmente, R4, R5, R6 e R7 são cada um hidrogênio ou são tais que 0 anel ben-zeno ao qual se ligam é simetricamente substituído, isto é, ou (a) R4 e R7 são idênticos e R5 e R6 são idênticos ou juntamente denotam um anel simétrico, ou (b) R4 e R5 juntamente e R6 e R7 juntamente denotam anéis idênticos. Mais preferencialmente, R4 e R7 são idênticos e são cada um hidrogênio, CrC4-alquila ou CrC4-alcóxi, e cada R5 e R6 são idênticos e são cada um hidrogênio, CrC4-alquila, CrC4-alcóxi ou Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquila, ou R5 e R6 juntamente denotam -(CH2)S- ou -0(CH2)t0- onde s é 3 ou 4 e t é 1 ou 2.
Compostos da invenção especialmente preferidos incluem compostos de fórmula I em que Ar é um grupo de fórmula III, IV, V, XII ou XV, R1 é hidróxi, R2 e R3 são hidrogênio, e R4 e R7 são idênticos e são cada um hidrogênio, CrC4-alquila ou CrC4-alcóxi, e cada R5 e R6 são idênticos e são cada um hidrogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi ou Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila, ou R5 e R6 juntamente denotam -(CH2)4- ou -0(CH2)20-, em forma livre ou forma de sal ou solvato. Em tais compostos, o átomo de carbono na fórmula I marcado com um asterisco*, preferencialmente apresenta a configuração R. Compostos específicos especialmente preferidos são aqueles descritos nos Exemplos adiante.
Os compostos de fórmula (I) são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido benzóico, ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, hidro-xiácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido fumárico, ácido maléico ou ácido succínico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Esses sais poderão ser preparados a partir de compostos de fórmula I através de procedimentos conhecidos de formação de sal.
Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente hidratos. A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula I em forma livre ou forma de sal ou solvato. Eles podem ser preparados por um processo que compreende: (a) para a preparação de um composto onde R1 é hidróxi, (i) reagir um composto de fórmula XVI com um composto de fórmula XVII onde Ar1 é Ar como definido acima ou uma forma protegida do composto, R2, R3, R4, R5, R6, R7e n são como definidos acima e R32 é hidrogênio, ou um grupo protetor de amina, ou (ii) reduzir um composto de fórmula XVIII onde Ar1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima, para converter o grupo ceto indicado em -CH(OH)-; ou (b) para a preparação de um composto onde R1 é hidrogênio, reduzir um composto de fórmula I correspondente onde R1 é hidróxi; ou (c) para a preparação de um composto de fórmula I onde R1 é alcóxi, (i) O-alquilar um composto de fórmula I correspondente onde R1 é hidróxi, ou (ii) reagir um composto correspondente que apresenta uma metade de saída em lugar de R1 com um álcool de fórmula R1H onde R1 é alcóxi; e, opcionalmente, converter um composto de fórmula I resultante sob forma protegida em um composto correspondente sob forma não-protegida; e recuperar o composto de fórmula I resultante em forma livre ou forma de sal ou solvato. A variante de processo (a) (i) poderá ser realizada usando procedimentos conhecidos para reações de epóxido-amina. Ela é convenientemente realizada sem um solvente ou em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto tal como tolueno ou um álcool tal como n-butanol. A temperatura de reação é convenientemente de 25°C a 200°C, preferencialmente de 80°C a 150°C. A temperatura poderá ser alcançada através de aquecimento convencional ou por irradiação de microondas. A variante de processo (a) (ii) poderá ser realizada usando métodos convencionais, por exemplo através de reação com boridreto de sódio sob condições convencionais. A variante de processo (b) poderá ser realizada usando procedimentos conhecidos para redução de álcoois secundários a hidrocarbone-tos. A variante de processo (c) (i) poderá ser realizada usando procedimentos conhecidos para O-alquilação, por exemplo através de reação com um agente de alquilação tal como haleto de alquila sob condições conhecidas. A variante de processo (c) (ii) poderá ser efetuada usando procedimentos conhecidos para reações de deslocamento benzílico, sendo a metade de saída, por exemplo, tosilato, mesilato, halogênio ou hidróxi.
Compostos de fórmula I em forma livre poderão ser convertidos em formas de sai ou solvato e vice-versa, de maneira convencional.
Compostos da invenção poderão ser recuperados da mistura reacional e purificados de maneira convencional. Isômeros, tais como enan-ciômeros, poderão ser obtidos de maneira convencional, por exemplo, através de cristalização fracionária ou síntese assimétrica de materiais de partida correspondentes assimetricamente substituídos, por exemplo, optical-mente ativos.
Compostos de fórmula XVI são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos àqueles usados para a preparação dos compostos conhecidos, por exemplo os procedimentos descritos in Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,1563-1566. Compostos de fórmula XVI nos quais o átomo de carbono indicado pelo asterisco* é quiral poderão ser preparados a partir de um composto de fórmula XIX onde Ar1 e R2 são como definidos acima e L é um átomo ou grupo de saída, como descrito in WO95/25104.
Compostos de fórmula XVI poderão altemativamente ser preparados através de epoxidação de um composto de fórmula XX onde Ar1 e R2 são como definidos acima, utilizando procedimentos convencionais, tais como aqueles usados nos Exemplos adiante.
Compostos de fórmula XX são conhecidos ou poderão ser preparados através de métodos análogos àqueles usados para a preparação de compostos conhecidos, por exemplo aqueles usados nos Exemplos adiante.
Compostos de fórmula XVII são conhecidos ou poderão ser preparados através de métodos análogos àqueles usados para a preparação dos compostos conhecidos. R32 como grupo protetor de amina na fórmula XVII poderá ser um grupo protetor conhecido, por exemplo como descrito in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Segunda Edição, 1991, preferencialmente benzila ou tri-fluoracetila.
Por exemplo, compostos de fórmula XVII, onde R3 é hidrogênio, poderão ser preparados através de redução de uma oxima de fórmula XXI onde R4, R5, R6, R7 e n são como definidos acima. A redução poderá ser realizada através de métodos convencionais para redução de oximas a ami-nas. Por exemplo, a redução poderá ser realizada através de hidrogenação catalítica, preferencialmente, usando paládio sobre carvão vegetal como catalisador. A hidrogenação poderá ser efetuada usando procedimentos conhecidos, por exemplo como descrito por R. D. Sindelar e outros, J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864. Oximas de fórmula XXI poderão ser preparadas como descrito por Sindelar e outros, op. cit., ou por procedimentos análogos.
Compostos de fórmula XVII onde R4 e R7 são hidrogênio podem ser preparados através de reação de um composto de fórmula XXII com um composto de fórmula XIII onde R3, R5, R6, R32 e n são como definidos acima. A reação poderá ser realizada na presença de um catalisador tal como cloreto de tris-(trifenilfosfino)ródio. A temperatura de reação poderá ser, por exemplo, de 60 a 120°C. A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte, por exemplo etanol, quando a temperatura de reação é convenientemente cerca da temperatura de refluxo do solvente. A reação poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo como descritos in WO96/23760. Onde R5 e R6 são trialquilsilila, a reação entre os compostos de fórmulas XXII e XXIII poderá ser realizada na presença de um catalisador complexo metal-carbonila, por exemplo usando o procedimento descrito por K.P.C. Vollhardt e R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058, ou um procedimento análogo. Compostos de fórmula XXII poderão ser preparados como descritos in WO96/23760 ou através de procedimentos análogos, Compostos de fórmula XXIII são conhecidos ou poderão ser preparados através de procedimentos conhecidos.
Compostos de fórmula XVII onde R3 é alquila, particularmente metila, e n é 1, poderão ser preparados através de aminação da 2-alquil-indan-1-ona correspondente usando amônia e K3FeCN6, por exemplo, através de procedimento de Fornum e Carlson, Síntese 1972,191.
Compostos de fórmula XVII como definidos acima onde R4, R5, R6 e R7 são tais que o anel benzeno ao qual se ligam é simetricamente substituído, são novos, diferentes dos compostos onde R4, R5, R6, R7 e R30 são cada um hidrogênio, onde R4 e R7 são metila ou metóxi quando R5, R6 e R30 são cada um hidrogênio, e onde R4, R7 e R30 são hidrogênio quando R5 e R6 são cada um hidróxi, flúor ou cloro. Em particular, intermediários de fórmula XVII preferidos são novos onde (i) R4 e R7 são cada um hidrogênio e R5 e R6 são cada, C2-C4-alquila, C2-C4-alcóxi, CrC4-alcóxi-Ci -C4-alquila ou R5 e R6 juntamente denotam -(CH2)S- ou -0(CH2)t0- onde s é 1 a 4 e t é 1 ou 2; ou (ii) R4 e R7 são cada C2-C4-alquila ou C2-C4-alcóxi e R5 e R6 são cada um hidrogênio, CrC4-alquila, CrC4-alcóxi e R5 e R6 são cada um hidrogênio, CrC4-alquila, CrC4-alcóxi, ou Ci-C4-alcóxi-CrC4-alquila ou R5 e R6 juntamente denotam -(CH2)S- ou -0(CH2),0- onde s é 1 a 4 e t é 1 ou 2.
Compostos de fórmula XVIII são compostos novos que poderão ser preparados através de reação de um composto de fórmula XXIV onde Ar1 é definido acima e Hal é um átomo de halogênio, preferencial- mente cloro ou bromo, com um composto de fórmula XVII como definido acima. A reação poderá ser realizada usando procedimentos convencionais, por exemplo aqueles descritos por Yoshizaki e outros, J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42.
Onde desejado, a proteção de qualquer grupo reativo poderá ser realizada em qualquer estágio apropriado nos processos acima. O grupo protetor é adequadamente um grupo usado de maneira convenional no estado da técnica e poderá ser introduzido e removido usando procedimento convencional. Por exemplo, quando um grupo hidróxi em Ar1 é protegido por um grupo benzila, este poderá ser removido através de hidrogenação catalítica na presença de paládio sobre carvão vegetal usando procedimentos convenionais, tais como aqueles usados adiante nos Exemplos.
Compostos de fórmula I em forma livre, sal ou solvato são úteis como produtos farmacêuticos. Conseqüentemente, a invenção também proporciona um composto de fórmula I em forma livre, sal ou solvato para uso como produto farmacêutico. Os compostos de fórmula I em forma livre, sal ou solvato, daqui por diante referido alternativamente como "agentes da invenção", apresentam boa atividade agonística a adrenoceptor-p2. A atividade agonística a β2, início da ação e duração da ação dos agentes da invenção poderá ser testada usando o ensaio in vitro de strip traqueano de por-quinho-da-índia de acordo com o procedimento de R.A.Coleman e AT.Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. A potência e a seletividade de ligação do adrenoceptor β2 em relação a adrenoceptor β1 podem ser medidas por um ensaio clássico de ligação por filtração de acordo com o procedimento de Current Protocols in Pharmacology (S.J. Enna (editor-in-chef) e outros, John Wiley & Sons, Inc, 1998), ou por determinação de cAMP em células que expressam adrenoceptores β2- ou β1, de acordo com o procedimento de B. January e outros, British J. Pharmacol. 123:701-711 (1998).
Os agentes da invenção apresentam comumente um início rápido de ação e têm uma ação de estimulação prolongada no adrenoceptor β2, compostos dos Exemplos abaixo que apresentam valores de Ki (β2) da ordem de 0,1 a 1.000 nM, que apresentam durações de ação da ordem de 1 maior que 12 horas e que apresentam seletividades de ligação do adreno-ceptor β2 em relação ao adrenoceptor β1 de 1,5 a 500. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 27 e 29 apresentam potências de ligação com β2 e β1 medidas por determinação de cAMP em células que expressam adrenoceptores β2 e β1, representadas por valores de EC5o (β2/β1) (em nM) de 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 e 0,012/0,5, respectivamente. Os compostos dos Exemplos 2, 4, 5, 27 e 29 apresentam T(50%) tempos (em minutos) de > 400 sob concentração de 71 nM, 82 sob 100 nM, 444 sob 100 nM, 222 sob 1,0 nM e 279 sob 10 nM, respectivamente no ensaio in vitro de strip traqueano de porqui-nho-da-índia, onde T(50%) é o tempo para inibição de contração para decair a 50% de seu valor máximo.
Apresentando relação com sua atividade agonística a β2, os agentes da invenção são adequados para uso no tratamento de qualquer condição que é prevenida ou aliviada por ativação do adrenoceptor β2. Em vista de sua atividade seletiva agonística a β2 de longa ação, os agentes da invenção são úteis no relaxamento do músculo liso bronquial e o alívio de broncoconstrução. Alívio de broncoconstrução pode ser medido em modelos tais como os modelos de pletismografia in vivo de Chong e outros, J. Phar-macol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann e outros, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997,156, 766-775 e modelos análogos. Os agentes da invenção são portanto úteis no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas. Em vista de sua longa duração de ação, é possível administrar os agentes da invenção uma vez ao dia no tratamento de tais doenças. Em um outro aspecto, agentes da invenção exibem comu-mente características que indicam uma baixa incidência de efeitos colaterais comumente encontrados em agonistas a β2 tais como taquicardia, tremor e inquietação, sendo tais agentes conseqüentemente adequados para uso em tratamento de demanda (resgate), bem como tratamento profilático de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas.
Tratamento de uma doença de acordo com a invenção poderá ser tratamento sintomático ou profilático. Doenças inflamatórias ou obstruti- vas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese, incluindo tanto asma intrínseca (não-alérgica) quanto asma extrínseca (alérgica). Tratamento de asma é também entendido como abrangendo tratamento de indivíduos, por exemplo, menores de 4 ou 5 anos de idade, que exibem sintomas de respiração difícil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "bebês ofegantes", uma categoria de pacientes estabelecida de importante preocupação médica e agora freqüente-mente identificada como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Por conveniência essa condição asmática particular é referida como "síndrome do bebê ofegante").
Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada por frequência ou gravidade reduzida de ataque sintomático, por exemplo de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, aperfeiçoamento na função pulmonar ou hiperreatividade das vias aéreas aperfeiçoada. Ela poderá adicionalmente ser evidenciada por exigência reduzida de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou destinada a restringir ou abortar ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo antiinflamatório (por exemplo, cor-ticosteróide) ou broncodilatório. Benefício profilático em asma poderá em particular ser visível em indivíduos propensos a "imersão matutina". "Imersão matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é, em um tempo normal substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática anteriormente administrada.
Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas as quais a presente invenção é aplicável incluem síndrome de dificuldade respiratória em adulto (SDRA), doença crônica obstrutiva pulmonar ou das vias aéreas (DCOP ou DCOPVA), incluindo bronquite crônico, ou dispnéia associada a ela, enfisema, bem como exacerbação de hiperreatividade conseqüente das vias aéreas a outra terapia de droga, em particular outra terapia de droga inalada. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupe, crônica ou tisinóide. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas adicionais as quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (doença dos pulmões infla-matória, comumente ocupacional, freqüentemente acompanhada por obstrução, quer crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Apresentando relação com sua atividade agonística a β2, os agentes da invenção são também úteis no tratamento de uma condição que requer relaxamento do músculo liso do útero ou do sistema vascular. Eles são desse modo úteis para a prevenção ou alívio de dores de esforço prematuro na gravidez. Eles são também úteis no tratamento de urticária crônica e aguda, psoríase, conjuntivite alérgica, actinite, febre do feno e masto-cítose.
Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para uso em conjunto com substâncias de drogas antiinflamató-rias ou broncodilatórias, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas acima, por exemplo como potenciadores da atividade terapêutica de tais drogas ou como um meio de reduzir dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais drogas. Um agente da invenção poderá ser misturado com a droga antiinflamatória ou broncodilatória em uma composição farmacêutica fixa ou ele poderá ser administrado separadamente, antes de, simultaneamente com ou após a droga antiinflamatória ou broncodilatória. Tais drogas antiin-flamatórias incluem esteróides, em particular glicocorticosteróides tais como budesonida, beclametasona, fluticasona ou mometasona, e agonistas de receptores de dopamina tais como cabergolina, bromocriptina ou ropinirol. Tais drogas broncodilatórias incluem agentes anticolinérgicos ou antimusca-rínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio. Combinações de agentes da invenção e esteróides poderão ser usadas, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou anti- muscarínicos ou agonistas de receptores de dopamina poderão ser usadas, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
De acordo com o precedente, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas, método este que compreende administrar a um indivíduo, particularmente um ser humano, com necessidade desse tratamento, um composto de fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito acima, Em um outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito acima para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas.
Os agentes da invenção poderão ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo oralmente, por exemplo em forma de um comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo intravenosamente; topicamente à pele, por exemplo no tratamento de psoríase; intranasal-mente, por exemplo no tratamento de febre do feno; ou, preferencialmente, através de inalação, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas.
Em um aspecto adicional, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I em forma livre ou em forma de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de maneira opcional juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais composições poderão ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas no estado da técnica galênica. Desse modo formas de dosagem oral poderão incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica poderão tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inalação poderão compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco. A invenção também inclui (A) um composto de fórmula I como descrito acima em forma livre, ou forma de sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma inalável; (B) um medicamento inalável que compreende tal composto em forma inalável juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável em forma inalável; (C) um produto farmacêutico que compreende tal composto em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação que contém tal composto em forma inalável.
Dosagens empregadas na prática da invenção variarão naturalmente dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração através de inalação são da ordem de 1 a 5.000 μg. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes. Compostos usados nos Exemplos são preparados como seguem: Intermediário 1 - cloridrato de 5.6-dietil-inden-2-ilamina Preparação 1 -3-cloro-1-(3.4-dietilfenil)-1-propanona 1,2-Dietilbenzeno (10,9 g, 74,6 mmoles) e cloreto de propionila (9,7 g, 74,6 mmoles) são adicionados gota a gota a AICI3 (22,3 g, 167,8 mmoles) em nitrometano (75 mL) durante 30 minutos. A mistura reaci-onal é agitada a temperatura ambiente por 2 horas, após 0 que 70 g de gelo e 14 mL de ácido sulfúrico concentrado são adicionados. A fase aquosa é extraída com éter, e as fases orgânicas combinadas extraídas com HCI2N e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica é adicionalmente tratada com carvão vegetal ativado, sulfato de magnésio, e filtrada, e 0 solvente removido a vácuo. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH2); 3,4 (2H, t, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).
Preparação 2 - 2.3-diidro-5.6-dietil-1H-inden-1-ona 3-Cloro-1 -(3,4-dietilfenil)-1 -propanona (15,5 g) é dissolvido em 66 mL de ácido sulfúrico concentrado e aquecido a 90°C por 4 horas. A mistura reacional é esfriada, gelo (70 g) é adicionado, e a solução aquosa extraída duas vezes com tolueno. A camada orgânica é levada com bicar-bonato de sódio, NaCI aquoso saturado, e tratada com carvão vegetal ativado e sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, hexa-no/acetato de etila 10:1), e adicionalmente cristalizado em hexano. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,1 (2H, m, CH2); 2,7 (6H, m, CH2+ CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).
Preparação 3 - 5.6-dietil-3-oxima-1 H-indeno-1.2(3HVdiona 2,3-Diidro-5,6-dietil-1 H-inden-1-ona (5 g, 26 mmoles) em metanol (75 mL) é levada a 40°C, nitrito de n-butila (3,0 g, 28,6 mmoles) é adicionado gota a gota, seguido pela adição de HCI concentrado (1,25 mL). Após 1 hora, a reação é levada a temperatura ambiente e o produto precipitado filtrado, lavado com metanol gelado e secado. RMN de 1H (d6- DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH2); 2,6 (4H, m, CH2CH3); 1,1 (6H, m, CH3). Preparação 4 - cloridrato de 5.6-dietil-indan-2-ilamina 5,6-Dietil-3-oxima-1 H-indeno-1,2(3H)-diona (4,5 g) é adicionada a uma mistura de ácido acético (150 mL), e ácido sulfúrico concentrao (4,5 mL). Pd/C a 5% (1,5 g) é adicionado, a mistura reacional desgaseifica-da com nitrogênio, e hidrogenada por 5 horas. O catalisador é em seguida removido através de filtração, o pH levado a pH 10 com NaOH 4 M, e a solução extraída com clorofórmio. A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio, e o solvente removido a vácuo. O resíduo é redissolvido em uma quantidade mínima de éter, e éter saturado com HCI é adicionado. O precipitado branco é filtrado e secado para produzir o sal de HCI de 5,6-dietil-indan-2-ilamina, um composto de fórmula XVII onde R3, R4 e R7 são H, R5 e R6 são cada um CH3CH2-, R30 é hidrogênio e n é 1. RMN de 1H (d6- DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3); 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, bd, s, CH); 3,5 (2H, dd, CH2); 3,3 (2H, dd, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,4 (6H, t, CH3).
Outros compostos de fórmula XVII são preparados através de procedimentos análogos àqueles usados para Intermediário I ou partindo de compostos disponíveis e usando procedimentos análogos as Preparações 3 e 4. Esses compostos de fórmula XVII são mostrados na tabela seguinte, sendo R3 hidrogênio e n sendo 1 para todos os compostos.
Intermediário 8 - 2-(trifluoracetilamino-5.6-bis(metoximetil1indano De acordo com o procedimento de Magnus e outros (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993) uma solução de 1,4-dimetóxi-2-butina comercial- mente disponível(1,32 g, 11,5 mmoles) em etanol desgaseificado com nitrogênio é aquecida a 80°C com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio (64 mg, 0,07 mmol) e uma solução de 2,2,2-triflúor-N-[1-(2-propinil)-3-butinil]-acetamida (470 mg, 2,32 mmoles); preparada a partir de procedimento da literatura: Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A PCT Int. Appl. WO 9623760) em etanol desgaseificado com nitrogênio (2 ml) são adicionados em porções durante 2 horas. A mistura é agitada sob nitrogênio a 80°C por 3 horas adicionais. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado através de cromatografia flash sobre sílí-ca gel, eluindo com hexano/acetato de etila (2:1) RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,9 (2H, dd); 3,35 (2H, dd); 3,45 (6H, s); 4,57 (4H, s); 4,85 (1H, m); 6,4 (1H, br, s); 7,30 (2H, s).
Intermediário 9 - 2-amino-5,6-bis(metoximetiDindano Uma solução de hidróxido de potássio (150 mg, 2,60 mmoles) em água (0,5 ml) é adicionada a uma solução de 2-(trifluoracetilamino)-5,6-bis(metoximetil)indano (240 mg, 0,75 mmol) em metanol (3 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo por 2,5 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo é dividido entre hidróxido de sódio aquoso (10 mL) e acetato de etila (20 mL). O extrato orgânico é secado (MgS04) e o solvente é removido a vácuo para deixar o produto como um óleo escuro. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,60 (2H, dd); 3,10 (2H, dd); 3,33 (6H, s); 3,75 (1H, m); 4,42 (4H, s); 7,17 (2H, s).
Intermediário 10 - 8-hidróxi-5-[(indan-2-ilamino)-acetil1-1H-auinolin-2-ona 5-(Cloroacetil)-8-hidróxi-2(1H)-quinolinona (25 mg, 0,105 mmol) preparada a partir de procedimento da literatura (Yoshizaki, Shiro; Tanimu-ra, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki. J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42 é reagida pura com indan-2-ilamina (205 mg, 1,21 mmol) a 25°C por 2 horas. A mistura reacional é purificada através de cromatografia flash (sílica, CH2CI2/metanol 9:1). ES + EM m/e 335 (MH+).
Intermediário 11 Esse composto de fórmula XVIII onde Ar é um grupo de fórmula III, R27, R28 e R29 são hidrogênio, R2, R3, R4 e R7 são hidrogênio, e R5 e R6 são cada metóxi, é preparado através de um procedimento análogo àquele usado para preparação do Intermediário 10. ES + EM m/e (MH+):395. Intermediário 12 - 8-benzilóxi-3-metil-5-oxiranil-1H-auinolin-2-ona 8-Hidróxi-3-metil-1H-auinolin-2-ona é preparada de acordo com o procedimento de Wang e outros (T.- C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997,87-90). RMN de 1H (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (s, 3H); 6,84-6,89 (m, 1H); 6,95-7,03 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,71 (s, 1H). 8-Benzilóxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona Brometo de benzila (1,28 mL) é adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio (2,98 g) em uma solução de 8-hidróxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona (1,26 g) em acetona (36 mL) sob temperatura ambiente. A mistura reacional é submetida a refluxo por 18 horas, filtrada, evaporada e purificada através de cromatografia flash em coluna sobre sílica gel, eluindo com metanol a 2% em diclorometano. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,11 (s, 3H); 5,13 (s, 2H); 6,92-6,98 (m, 1H); 7,02-7,08 (m, 2H); 7,29-7,40 (m, 5H); 7,57 (s, 1H); 9,23 (s, 1H). 8-Benzilóxi-5-bromo-3-metil-1H-quinolin-2-ona Uma solução de bromo (0,57 g) em ácido acético (2 mL) é adicionado gota a gota a uma solução de 8-benzilóxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona (0,94 g) e acetato de sódio (0,96 g) em ácido acético (12 mL) sob temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente por 3 horas, evaporada, o resíduo dividido entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL), extraindo 2 x adicionalmente com acetato de etila (5 mL). Extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de magnésio e purificados através de cromatografia flash em coluna sobre sílica gel, eluindo com metanol a 2% em diclorometano. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,27 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,37-7,41 (m, 5H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H). 8-Benzilóxi-3-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona Paládio tetraquis(trifenilfosfino) (30 mg) é adicionado a uma solução de 8-benzilóxi-5-bromo-3-metil-1H-quino!in-2-ona (239 mg) e tributilvi-nilestanho (203 μι) em tolueno (7 mL) sob temperatura ambiente. A mistura reacional é aquecida por 2 horas a 100°C, esfriada sob temperatura ambiente, evaporada e o produto purificado através de cromatografia flash em coluna sobre sílica gel, eluindo com acetato de etila a 2% em diclorometano. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,24 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 5,32-5,39 (m, 1H); 5,61-5,68 (m, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,09 -7,20 (m, 1H); 7,21-7,26 (m, 2H); 7,31-7,43 (m, 4H); 7,89 (s, 1H); 9,20 (s, 1H). 8-Benzilóxi-3-metil-5-oxiranil-1H-auinolin-2-ona A 8-benzilóxi-3-metil-5-vinil-1 H-quinolin-2-ona (300 mg) é adicionada a uma solução de dimetildioxirano 0,1 M em acetona (12,4 mL). Após agitação sob temperatura ambiente por 2 horas, o solvente é removido a vácuo para proprocionar o produto. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,23 (s, 3H); 2,77-2,81 (m, 1H); 3,18-3,23 (m, 1H); 4,17-4,21 (m, 1H); 5,18 (s,2H); 6,91 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
Intermediário 13 - 8-benzilóxi-5-[2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino1-1-hidróxi-etil1-3-metil-1 H-quinolin-2-ona Uma solução do Intermediário 12 (65 mg) e 5,6-dietil-indan-2-ilamina (120 mg) em DMSO (1,5 mL) é aquecida por 18 horas a 90°C. O solvente é removido a vácuo, e o produto purificado através de cromatografia flash sobre sílica gel, eluindo com metanol a 10% em diclorometano. RMN de 13C (d4-CH3OH) ppm: 15,96,17,14; 26,33; 36,77; 53,34; 59,82; 67,33; 71,73; 112,09; 118,98; 121,73; 125,42, 128,74; 129,24; 129,47; 129,61; 131,84; 134,56; 137,52; 137,64; 142,29; 145,94; 164,02. Intermediário 14 - 8-metoximetóxi-6-metil-5-oxiranil-1H-auinolin-2-ona 8-Hidróxi-6-metil-1H-auinolin-2-ona é preparada de acordo com o procedimento de Wang e outros (T.- C. Wang, Y.-L.Chen, K.-H. Lee), C.-C. Izeng Synthesis 1997,87-90). RMN de 1H (d6-DMSO) ppm: 2,26 (s, 3H); 6,45 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,90 (s,1H); 7,78 (d, 1 Η). 5-Bromo-8-hidróxi-6-metil-1H-auinolin-2-ona Uma solução de ácido bromídrico a 45% em ácido acético (324 μι) é adicionada gota a gota a uma solução de 8-hidróxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona (316 mg) em dimetil sulfóxidoa (9 ml_) sob temperatura ambiente. A mistura reacional é deixada em repouso por 18 horas sob temperatura ambiente e o solvente removido a vácuo. RMN de 1H (d6-DMSO) ppm: 2,33 (s, 3H); 6,58 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 10,44 (s, 1H), 10,67 (s, br, 1H). 5-Bromo-8-metoximetóxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona Cloreto de metoximetila (410 μΙ_) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio (1,24 g) em uma solução de 5-bromo-8-hidróxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona (480 mg) em dimetilformamida (9 mL) a 0°C. A mistura reacional é agitada por 18 horas sob temperatura ambiente, filtrada, o solvente removido a vácuo, e o produto purificado através de cro-matografia flash em coluna sobre sílica gel, eluindo com metanol a 2% em diclorometano. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 23,42; 56,52; 95,07; 115,78; 116,19; 119,32; 123,30; 128,13; 132,14; 139,78; 141,78; 161,32. 8-Metoximetóxi-6-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona Cloreto de bis-(trifenilfosfino)paládio (II) (98 mg) é adicionado a uma solução de 5-bromo-8-metoximetóxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona (410 mg) e tributilvinilestanho (603 μι) em dimetilformamida (14 mL) sob temperatura ambiente. A mistura reacional é aquecida por 24 horas a 90°C, evaporada e purificada através de cromatografia flash em coluna sobre sílica gel, eluindo com metanol a 2% em diclorometano. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,19 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 5,18 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,60 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,63-6,69 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 9,78 (s,1H). 8-Metoximetóxi-6-metil-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona é obtida de 8-metoximetóxi-6-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona (186 mg) de acordo com a última etapa do procedimento para o Intermediário 12. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 2,38 (s, 3H); 2,68-2,72 (m, 1H); 3,19-3,23 (m, 1H); 3,43 (s, 3H); 3,97-4,01 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,98 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 9,09 (s,1H).
Intermediário 15 - (R)-2-(4-benzilóxi-3-nitrofenil)-oxirano, é preparado de acordo com o procedimento de R. Hett e outros, Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
Intermediário 16 - (S)-8-benzilóxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona 8-Benzilóxi-5-((S1-2-cloro-1 -hidróxi-etill-1 H-auinolin-2-ona (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, 1 M em tolueno (0,30 mL, 0,30 mmol), é adicionada a THF seco (tetraidrofurano) (10 mL) em um frasco seco em forno. Complexo THF-borano, 1 M em THF(3,05 mL), é em seguida adicionado gota a gota e a solução é agitada sob temperatura ambiente por 15 minutos e então esfriada a 0°C. 8-Benzilóxi-5-cloroacetil-1 H-quinolin-2-ona (1,00 g), preparada como descrito in WO95/25104, é em seguida adicionada em pequenas porções durante um período de 30 minutos. A mistura reacional é agitada a 0°C. A reação mostra-se estar completa através de TLC (cromatografia de camada fina) após 15 minutos. A mistura reacional é resfriada bruscamente com metanol (1 mL), o solvente é removido a vácuo e o resíduo é dividido entre H2S04 0,2 M (100 mL) e CHCb (100 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e 0 solvente é removido a vácuo. Cristalizado a partir de acetato de etila. TLC (sílica, diclorometano/me-tanol25:1 R/= 0,30). (S)-8-Benzilóxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona 8-Benzilóxi-5-((S)-2-cloro-1 -hidróxi-etil)-1 H-quinolin-2-ona (0,55 g) é dissolvido em acetona (20 mL). K2CO3 (0,58 g) é adicionado e a mistura reacional é submetida a refluxo. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 18 horas. O solvente é removido a vácuo e 0 resíduo é dividido entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e 0 solvente é removido a vácuo. O produto é triturado com dietil éter, filtrado e secado. TLC (sílica, diclorometano/meta-nol 25:1 Rf=0,45).
Intermediário 17 - 6.7.8.9-Tetraidro-5H-benzocicloepten-7-ilamina Benzil-(6,7.8.9-tetraidro-5H-benzocicloepten-7-il)-amina 5,6,8,9-Tetraidro-benzocicloepten-7-ona (3,00 g) e benzilamina (2,00 g) são dissolvidos em etanol (50 mL). Uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão vegetal é adicionada e a mistura reacional é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, n-hexano/ace-tato de etila 1:2 Rf= 0,50. 6.7.8,9-Tetraidro-5H-benzocicloepten-7-ilamina Benzil-(6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-7-il)-amina (2,80 g) é dissolvida em metanol (100 mL) e o composto é desprotegido adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão vegetal e colocando a solução sob atmosfera de hidrogênio. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, diclorometano/metanol 25:1 Rf= 0,15.
Intermediário 18 - Benzil-(5.6-dietil-indan-2-in-amina N-(5.6-dietil-indan-2-in-benzamida 5,6-Dietil-índan-2-ilamina (4,10 g) é dissolvido em diclorometano (DCM) (150 mL) e trietilamina (2,41 g) é adicionada. Cloreto de benzoíla (3,20 g) é em seguida adicionado gota a gota e a mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 1 hora, A solução é lavada com HCI 0,2 M (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. Cristalizado a partir de acetato de etila. TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf= 0,85. Benzil-í5.6-dietil-indan-2-ih-amina N-(5,6-dietil-indan-2-il)-benzamida (3,30 g) é dissolvida em THF seco (100 mL). Hidreto de lítio-alumínio, 1 M em THF (22,52 mi) é em seguida adicionado gota a gota. A mistura reacional é agitada sob 50°C. A re- ação mostra-se estar completa através de TLC após 6 horas. A mistura rea-cional é deixada esfriar, derramada lentamente em água gelada (200 mL) e extraída com dietil éter (2 x 150 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,20. Intermediário 19 - (R1-1-(3-amino-4-benzilóxi-fenilV2-fbenzil-(5.6-dietil-indan-2-ih-aminol-etanol (R)-2-fBenzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino1-1-(4-benzilóxi-3-nitro-feniP-etanoi O composto do título é preparado a partir do Intermediário 15 (3,01 g) e do Intermediário 18 (3,10 g) através de um procedimento análogo àquele usado para preparar (S)-8-benzilóxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona no Exemplo 19. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1 Rf = 0,25). ÍR1-1-(3-Amino-4-benzilóxi-fenil)-2-íbenzil-í5.6-dietil-indan-2-ih-amino1-etanol (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-etanol (3,00 g) é dissolvido em THF (50 mL) e tolueno (50 mL). Uma quantidade catalítica de Pt02 é adicionada e a solução é agitada sob uma atmosfera de H2. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 6 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 1:1 R/=0,75).
Intermediário 20 - 1-(3-amino-4-benzilóxi-fenih-2-fbenzil-(5.6-dietil-indan-2-iD-aminol-etanona 2-fBenzil-(5.6-dietil-indan-2-iP-amino1-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-etanona 1-(4-Benzilóxi-3-nitro-fenil)-2-bromo-etanona (2,00 g) (Preparada seguindo procedimento; Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stephen A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128) é dissolvido em metimetilcetona (100 mL). Trietilamina (0,64 g) é adicionada seguido por benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina (1,60 g). A mistura reacional é em seguida submetida a refluxo. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 3 horas. O solvente é removido a vácuo e o produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 R,= 0,75). 1-(3-Amino-4-benzilóxi-fenil1-2-[benzil-(5.6-dietil-indan-2-in-aminol-etanona é preparada a partir de 2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-etanona (1,50 g) através de um procedimento análogo àquele usado para preparar (R)-1-(3-amino-4-benzilóxi-fenil)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol no Exemplo 19. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 48 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,70). RMN de 1H [CDCI3, 400 MHz] d 1,20 (6H, t); 1,60 (2H, amplo); 2,60 (4H, q); 3,00 (4H, m); 3,90 (6H, m); 5,15 (2H, s); 6,80 (1H, d); 6,95 (2H, s); 7,30 (12H, m).
Intermediário 21 - Benzil-(4.5.6.7-tetrametil-indan-2-iD-amina 3-Cloro-1 -í2.3.4.5-tetrametil-fenih-propan-1 -ona é preparada a partir de 1,2,3,4-tetrametil-benzeno e cloreto de 3- cloro propionila através de um procedimento análogo àquele da Preparação 1. RMN de 1H (CD3OD) ppm: 7,5 (1H, s); 4,2 (2H, t); 3,6 (2H, t); 2,6 (3H, s); 2,57 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,5 (3H, s). 4.5.6.7- Tetrametil-indan-1 -ona é preparada a partir de 3-cloro-1-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ona através de um procedimento análogo àquele da Preparação 2. RMN de 1H (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t); 2,9 (2H, t); 2,85 (3H, s); 2,6 (3H, s); 2,55 (3H, s); 2,5 (3H, s). 4.5.6.7- Tetrametil-indan-1.2-diona 2-oxima é preparada a partir de 4,5,6,7-tetrametil-indan-1-ona através de um procedimento análogo àquele da Preparação 3. RMN de 1H (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s); 3,65 (2H, s); 2,7 (3H, s); 2,4 (3H, s); 2,3 (6H, s).
Cloridrato de 2-amino-4.5.6.7-tetrametil-indan-1-ona é preparado a partir de 4,5,6,7-tetrametil-indan-l ,2-diona 2-oxima através de um procedimento análogo àquele da Preparação 2. RMN de 1H (d6-DMSO) ppm: 9,0 (3H, bd s); 4,5 (1H, bd t); 3,7 (1H, dd); 2,8 (3H, s); 2,6 (3H, s); 2,5 (6H, 2 s). N-(4.5.6.7-Tetrametil-1-oxo-indan-2-ih-benzamida Cloreto de benzoíla (1,635 g) é adicionado gota a gota a 4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-diona 2-oxima (2,53 g) e trietilamina (2,25 g) em diclorometano anidro (60 ml) a 0°C. A mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente por 1,5 hora após o que o produto sólido é filtrado e deixado sob agitação com água (150 ml), refiltrado e secado. O filtrado orgânico ó lavado com HC11 M, salmoura a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura a 10% e tratado com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é removido a vácuo e o produto triturado com dietil éter, filtrado e secado. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,8 (2H, d); 7,45 (1H, m); 7,4 (2H, m); 6,8 (1H, bd d); 4,6 (1H, m); 3,8 (1H, dd); 2,8 (1H, dd); 2,55 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,15 (6H, 2s). N-(1-Hidróxi-4.5.6.7-tetrametil-indan-2-il1-benzamida Boridreto de sódio (213 mg) é adicionado a N-(4,5,6,7-tetrametil-1-oxo-indan-2-il)-benzamida (495 mg) em clorofórmio (20 ml) e metanol (20 ml). A mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente por 2 horas, coberta com água (50 ml) e clorofórmio (20 ml) é adicionado. A fase aquosa é lavada com clorofórmio (2x) e as camadas orgânicas combinadas, tratadas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido a vácuo. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m); 7,35 (2H, m); 6,3 (1H, bd d); 5,15 (1H, d); 4,5 (1H, m); 3,7 (1H, bd s); 3,5 (1H, dd); 2,65 (1H, dd); 2,25 (3H, s); 2,15 (9H, 3 s). N-(4.5.6.7-Tetrametil-indan-2-iD-benzamida é preparada a partir de N-(1-Hidróxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida através de um procedimento análogo àquele da Preparação 4. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m); 7,3 (2H, m); 6,25 (1H, bd d); 4,85 (1H, m); 3,35 (1H, dd); 2,80 (1H, dd); 2,1 (12H, 2s). Benzil-(4.5.6.7-tetrametil-indan-2-ih-amina Hidreto de lítio-alumínio 1 M (2,4 ml) em tetraidrofurano é adicionado gota a gota a uma solução de N-(4,5,6,7-tetrametil-1-indan-2-il)-benzamida (352 mg) em THF anidro (10 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura reacional é deixada sob agitação a 50°C por 20 horas, Após 4 horas mais hidreto de lítio- alumínio 1 M (1,2 ml, 1,20 mmol) em THF é adicionado. No resfriamento, a mistura reacional é esfriada rapidamente com água gelada. A fase aquosa é lavada com dietil éter (3x) e as camadas orgânicas combinadas, tratadas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido a vácuo. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,25 (4H, m); 7,15 (1H, m); 3,8 (2H, s); 3,55 (1H, m); 3,1 (2H, dd); 2,7 (2H, dd); 2,1 (12H, 2s).
Intermediário 22 - Benzil-(2.3.5.6.7.8-hexaidro-1H-ciclopentaíb1naftalen-2-il1-amina De acordo com o procedimento de A.F.Abdel-Magid, e outros J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862. Trietilamina (0,87 ml_, 6,17 mmoles) é adicionada a uma suspensão agitada 2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta-[b]naftalen-2-ilamina em 1,2-dicloroetano (30 mL) sob nitrogênio à temperatura ambiente. Benzaldeído (0,52 mL, 5,14 mmoles) é em seguida adicionado seguido por triacetoxiboridreto de sódio (1,64 g, 7,7 mmoles) e ácido acético (0,44 mL, 7,7 mmoles). A reação é agitada sob temperatura ambiente po 18 horas. Após diluição com diclorometano a mistura é lavada com NaOH aquoso (50 mL, 1M) seguido por salmoura. Remoção do solvente e cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano, 2:1) produziu um óleo. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,70 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,68 (dd, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,78 (s, 2H); 6,83 (s, 2H); 7,25 (m, 5H). Intermediário 23 - 2-metil-indan-2-ilamina 2-Amino-2-metil-indan-1 -ona De acordo com o procedimento de Farnum e outros (Synthesis 1972,191-192), água (1,35 L) é agitada a 80°C e desgaseificada através de evacuação periódica e submetida a jato de nitrogênio (3 x). K3FeCN6 (202 9, 615 mmoles) e 2-metil-indan-1-ona (20 g, 137 mmoles) são adicionados. A mistura é agitada rapidamente sob nitrogênio a 80°C enquanto solução aquosa de amônia concentrada (105 mL) é adicionada durante 30 minutos. Agitação é continuada a 80°C por 20 horas. Quando resfriada, a solução é tornada alcalina por meio de adição de hidróxido de sódio (2 g) e extraída com acetato de etila (2 X 200 mL). O extrato orgânico é concentrado a um volume de 200 ml e 0 produto é extraído com HCI aquoso (200 mL, 1M). A fase acídica aquosa é separada, basificada com hidróxido de sódio, e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica é separada, secada (Na2S04) e 0 solvente removido para fornecer um óleo laranja. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,38 (s, 3H); 1,8 (br. s, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,45 (m, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,80 (d, 1H). 2.2.2- T riflúor-N-(2-metil-1 -oxo-indan-2-ih-acetamida 2-Amino-2-metil-indan-1-ona (16,4 g) em THF (100 mL) é esfriada até 0o sob nitrogênio. Trietilamina (21 ml) é adicionada seguido por lenta adição de anidrido trifluoracético (18,5 ml). A reação é agitada sob temperatura ambiente da noite para 0 dia em seguida os solventes são removidos. O resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado com HCI aquoso seguido por NaOH aquoso. O extrato orgânico é secado (MgS04) e 0 solvente é removido. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, acetato de etila) para fornecer um sólido creme. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,52 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 7,05 (br.s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,87 (d, 1H). 2.2.2- Triflúor-N-(2-metil-indan-2-in-acetamida 2,2,2-Triflúor-N-(2-metil-1 -oxo-indan-2-il)acetamida (3,41 g) em ácido acético (25 mL) e H2S04 (0,5 mL) é agitada sob hidrogênio na presença de Pd/C a 10% sob temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é filtrada através de celite e 0 filtrado é concentrado a vácuo. Após diluição com água a mistura é extraída com dietil éter. A fase orgânica é removida, lavada diversas vezes com bicarbonato de sódio aquoso e secada (Na2S04). O solvente é removido para fornecer um óleo que solidifica. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,55 (s, 3H); 3,05 (d, 2H); 3,28 (d, 2H); 6,28 (br.s, 1H); 7,12 (s, 4H). 2-Metil-indan-2-ilamina Uma solução agitada de 2,2,2-triflúor-N-(2-metil-indan-2-il)ace-tamida (6,70 g) e NaOH (4,0 g) em metanol (100 mL) e água (1 mL) é aquecida a 70°C por 2 horas. O solvente é removido e 0 resíduo é dividido entre HCI aquoso (100 mL, 2M) e acetato de etila (100 mL). O extrato aquoso é separado, basificado com NaOH aquoso, e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é separada, secada (MgS04), e 0 solvente é removido para fornecer um óleo laranja que solidifica. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,19 (s, 3H); 1,5 (br.s, 2H); 2,65 (d, 2H); 2,79 (d, 2H); 6,97 (m, 4H).
Intermediário 24 - 2-metil-2.3.5.6.7.8-hexaidro-1H-ciclopentafb1naftalen-2-ilamina 1- (5.6.7.8-Tetraidro-naftalen-2-in-propan-1-ona Cloreto de propionila (17,5 mL) e 1,2,3,3-tetraidronaftaleno (27,5 mL) são adicionados lentamente durante 1 hora a uma solução agitada de AICI3 (61,3 g) em nitrometano (200 mL) a 0°C. Após agitação sob temperatura ambiente por 18 horas a reação é cautelosamente adicionada a uma mistura de gelo e HCI concentrado. O produto é extraído com acetato de etila, lavado com salmoura e secado (Na2S04). RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,15 (t, 3H); 1,72 (m, 4H); 2,72 (m, 4H); 2,88 (q, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,60 (m, 1H). 2- Metil-2.3.5.6.7.8-hexaidro-ciclopenta[b1naftalen-1-ona De acordo com 0 procedimento de Bhattacharya e outros (Synth. Commun. 1996, 26,1775-1784) uma mistura de 1-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-propan-1-ona (37,6 g), hexametilenotetramina (44,9 g) e ani-drido acético (38,8 mL) é aquecido com agitação a 80°C por 23 horas. A mistura é deixada esfriar, e adicionada lentamente a uma mistura de acetato de etila (200 mL) e hidróxido de sódio aquoso (200 mL, 2M). A camada orgânica é separada, lavada com HCI aquoso, salmoura, e secada (Na2S04). O solvente é removido para fornecer um óleo castanho. Este é adicionado cautelosamente a ácido sulfúrico concentrado (120 ml_) e a mistura resultante é aquecida a 55°C por 5 horas seguido por temperatura ambiente por 18 horas. A reação é diluída com água e extraída com diclorometano. Após secagem (Na2S04) o solvente é removido para fornecer um óleo. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano) para fornecer uma mistura de isômeros geométricos contendo 2-metil-1,2,6,7,8,9-hexaidro-ciclopenta[.a.]naftalen-3-ona e o composto do título. RMN de 1H (CDCI3) ppm (mistura): 1,4 (m, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,5-3,0 (m, 6H); 3,35 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,55 (m, 1H). 2.2,2-Triflúor-N-(2-metil-1-oxo-2,3,5,6.7.8-hexaidro-1H-ciclopentafblnaftalen-2-in-acetamida Esse composto é preparado a partir de uma mistura isomérica que contém 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-ciclopenta[b]naftalen-1-ona, de acordo com o procedimento usado para a preparação de 2,2,2-triflúor-.N.-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamída. A mistura isomérica de produtos é recris-talizada a partir de acetato de etila/hexano para fornecer uma mistura 4:1 em favor do composto do título. RMN de 1H (CDCI3) ppm (componente maior): 1,55 (s, 3H); 1,85 (m, 4H); 2,87 (m, 4H); 6,88 (br. s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,57 (s, 1H). TOF EM ES'm/e310 (Μ - H') 2-Metil-2.3.5.6.7.8-hexaidro-1H-ciclopentaíb1naftalen-2-ilamina Uma mistura 4:1 de isômeros geométricos contendo predominantemente 2,2,2-triflúor-.N.-(2-metil-1-oxo-2,3,5,6,7,8-hexaidro-1 H-ciclo-penta[b]naftalen-2-il)-acetamida, é hidrogenada sobre Pd/C em ácido acéti-co/H2S04 e os produtos são saponificados com NaOH de acordo com os procedimentos descritos para a preparação de 2-metil-indan-2-ilamina. A mistura de produto resultante é recristalizada repetidamente a partir de he-xano para fornecer 0 composto do título, um único isômero. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,40 (s, 3H); 1,6 (br.s, NH2); 1,75 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 2,78 (d, 2H); 2,94 (d, 2H); 6,93 (s, 2H).
Intermediário 25 - 2-etil-indan-2-ilamina 2-Etil-indan-1-ona é preparada a partir de benzeno seguindo procedimentos análogos àqueles usados para 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-ciclopenta[b]naftalen-1 -ona. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 0,97 (t, 3H); 1,50 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,75 (dd,1H); 3,25 (q, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,69 (d, 1H). 2-Etil-indan-2-ilamina é preparada a partir de 2-etil-indan-1-ona através de procedimentos análogos àqueles usados para o Intermediário 23. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,05 (t, 3H); 1,5 (br.s, NH2); 2,70 (q, 2H); 2,75 (d, 2H); 3,01 (d, 2H); 7,20 (m, 4H).
Intermediário 26 - 2.5.6-trimetil-indan-2-ilamina 2.5.6-Trimetil-indan-2-ilamina é preparada a partir de 1,2-dimetilbenzeno através de procedimentos análogos àqueles usados para 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,29 (s, 3H); 2,16 (s, 6H); 2,69 (d, 2H); 2,84 (d, 2H); 2,89 (s, 2H).
Intermediário 27 - (R)-1-(3-amino-4-benzilóxi-fenin-2-[benzil-(2-metil-indan- 2- ill-aminol-etil éster do ácido acético (R1-2-rBenzil-(2-metil-indan-2-il1-amino1-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenin-etanol O composto do título é preparado a partir de (R)-2-(4-benzilóxi- 3- nitro-fenil)-oxirano (2,52 g) e benzil-(2-metil-indan-2-il)-amina (2,20 g) através de um procedimento análogo àquele usado para preparar (S)-8-benzilóxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona no Exemplo 19. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (síli-ca, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1 Rf= 0,30). RMN de 1H [CDCI3, 400 MHz] d 1,20 (3H,s); 2,65 (1H, m); 2,75 (1H, m); 2,90 (2H, m); 3,25 (2H, m); 3,60 (1H, d), 3,70 (1H, amplo); 3,80 (1H, d de d); 4,10 (1H, d); 5,20 (2H, s); 7,00 (1H, d); 7,20 (4H, m); 7,35 (11H, m); 7,60 (1H, d). (Βν2-[όθηζϊΙ·(2-ηθ1ϊ1-ίηά3η-2-ίΠ-Βπηίηο1-1-(4-όβηζΐΙόχί-3-ηίίΓθ-ί6ηίΠ·6ίίΙ éster do ácido acético (R)-2-[Benzii-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-etanol (2,75 g) é dissolvido em piridina (15 mL). Anidrido acético (1,66 g) é adicionado e a mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 18 horas. Água (10 mL) é adicionada para esfriar rapidamente a reação. Acetato de etila (250 mL) é adicionado e a solução é lavada com KHSO4 1M (3 x 100 mL), NaHC03 saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e 0 solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1 R,= 0,40). RMN de 1H [CDCI3, 400 MHz] d 1,20 (3H,s); 1,90 (3H, s); 2,80 (3H, m); 3,00 (1H, d); 3,10 (1H, m); 3,20 (1H, d); 3,75 (1H, d); 3,90 (1H, d); 5,20 (2H, s); 5,25 (1H, m); 6,95 (1H, d); 7,10 (4H, m); 7,30 (11H, m); 7,55 (1H, d). (RH-(3-amino-4-benzilóxi-fenin-2-fbenzil(2-metil-indan-2-in-amino1-etil éster do ácido acético O composto do título é preparado a partir de (R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-etil éster do ácido acético (2,90 g) através de um procedimento análogo àquele usado para preparar (R)-1-(3-amino-4-benzilóxi-fenil)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol no Exemplo 19. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 6 horas. O catalisador é filtrado e 0 solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf=0,60). RMN de 1H [CDCI3, 400 MHz] d 1,10 (3H,s); 1,80 (3H, s); 2,70 (3H, m); 3,05 (2H, m); 3,15 (1H, d); 3,65 (2H, amplo); 3,75 (1H, d); 3,90 (1H, d); 4,95 (2H, s); 5,20 (1H, m); 6,40 (2H, m); 6,65 (1H, d); 7,20 (14H, m).
Intermediário 28 - Benzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-in-amina N-(2.5.6-Trimetil-indan-2-il)-benzamida O intermediário 26 é tratado com cloreto de benzoíla em diclo-rometano/trietilamina por 1 hora. A mistura é lavada com HCI1N, em seguida com solução saturada de NaHC03, secada (Na2S04) e evaporada. O resíduo é triturado com éter/hexano para fornecer cristais brancos. RMN de 1H (CDCfe) ppm: 1,60 (s, 3H); 2,18 (s, 6H); 3,02 (d, 2H); 3,30 (d, 2H); 6,17 (br. s, NH); 6,90 (s, 2H); 7,34 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,63 (d, 1H).
Benzil-(2,5.6-trimetil-indan-2-i0-amina A uma solução de N-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-benzamida em THF sob nitrogênio é adicionado LiAIH4 e a mistura submetida a refluxo por 48 horas. Esfriada rapidamente a 0°C com gelo/água e extraída com éter, secada (Na2S04) e solvente removido a vácuo. Purificação através de cro-matografia (sílica, acetato de etila/hexano 1:4) fornece um óleo incolor. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,58 (s, 3H); 1,79 (br.s, NH); 2,40 (s, 6H); 3,00 (d, 2H); 3,20 (d, 2H); 3,99 (s, 2H); 7,15 (s, 2H); 7,37-7,53 (m, 5H). Intermediário 29 - RH-(3-amino-4-benzilóxi-fenin-2-fbenzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-iD-aminol-etil éster do ácido acético (R1-1-(4-Benzilóxi-3-nitro-fenin-2-fbenzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-ilVamino1- etanol Uma mistura de 2-(4-metil-3-nitro-fenil)-oxirano e benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina é aquecida a 110°C por 48 horas. O material é usado sem purificação adicional. ES+EM m/e 538 (MH+). ÍR)-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-2-íbenzil-í2.5.6-trimetil-indan-2-in-amino1-etil éster do ácido acético A uma solução de (R)-1-(4-benzilóxí-3-nitro-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol em píridina é adicionado anidrido acético e a mistura agitada por 18 horas. A mistura reacional é esfriada rapidamente com água e após adição de acetato de etila lavada duas vezes com solução aquosa de KHS04, duas vezes com NaHC03 aquoso e uma vez com salmoura. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano 1:4), ES+ EM m/e 579 (MH+). (Rt-1-(3-amino-4-benzilóxi-fenil)-2-fbenzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-il)-amino)-etil éster do ácido acético (R)-1-(4-benzilóxi-3-nitro-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-ih-aminol-etil éster do ácido acético em uma mistura de THF e tolueno é agitada sob hidrogênio na presença de Pt02 sob temperatura ambiente por 15 horas. A mistura é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado a vácuo. ES+ EM m/e 549 (MH+).
Intermediário 30 - 5.6-dietil-2-metil-indan-2-ilamina N-(5-Acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida Cloreto de alumínio (3,7 g) é dissolvido em nitrometano (12 ml) sob nitrogênio seguido por N-(2-metil-indan-2-il)-benzamida (3,0 g) a 0°C. Cloreto de acetila (0,85 ml) é adicionado gota a gota durante 30 minutos. Após 4 horas sob temperatura ambiente a mistura é esfriada rapidamente com gelo e HCI concentrado, extraída com DCM. As camadas orgânicas são lavadas com HCI diluído e salmoura, Evaporação do solvente produziu o produto desejado. ES+ EM m/e 294 (MH+) N-(5-Etil-2-metil-indan-2-iD-benzamida Uma solução de N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (3,4 g) em etanol (200 ml) e HCI concentrado (2 ml) é agitada sob hidrogênio na presença de Pd/C a 10% sob temperatura ambiente por 48 horas. A mistura é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado a vácuo para fornecer o composto do título. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,20 (t, 3H); 1,60 (s, 3H); 2,55 (q, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 6,35 (br.s, NH); 6,90-7,10 (m, 3H); 7,39 (d, 2H); 7,65 (s, 2H). N-(5-Acetil-6-etil-2-metil-indan-2-in-benzamida é preparada a partir de N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (2,6 g) seguindo o procedimento usado para preparar N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, hexano/acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título. ES+ EM m/e 322 (MH+). N-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida é preparada a partir de N-(5-acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (1,1 g) seguindo o procedimento usado para preparar N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida. ES+ EM m/e 308 (MH+).
Benzil-(5.6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina é preparada a partir de N-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida através de um procedimento análogo àquele usado para preparar benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina no Intermediário 18. ES+ EM m/e 294 (MH+). 5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamina Uma solução de benzil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina (0,48 g) em metanol (10 ml) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de Pd/C a 10% sob temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado a vácuo para fornecer o composto do título. ES+ EM m/e 204 (MH+).
Exemplo 1 (a) (RÍ-8-Benzilóxi-5-[2-(4.7-dimetóxi-indan-2-ilaminoV1-hidróxi-etin-1H-qui-nolin-2-ona (R)-8-Benzilóxi-5-oxiraniIcarboestirila (100 mg, 0,34 mmol), preparada a partir de procedimento de literatura (Beeley, Lee James; Dean, Da-vid Kenneth, PCT Int. Appl. WO 9525104) e 4,7-dimetóxi-indan-2-ilamina (66 mg, 0,34 mmol), preparada a partir de procedimento de literatura (Sindelar, R. D.; Mott, J.; Barfknecht, C. F.; Arneric, S. P.; Flynn, J. R.; Long, J. P.; Bhatnagar, R. K. J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-64), são dissolvidos emtolueno (1 mL). A mistura reacional foi aquecida a 110°C e o solvente é deixado evaporar. O resíduo é em seguida agitado a 110°C por 4 horas. A reação mostra-se estar completa através de TLC. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (silica, diclorometano/metanol 20:1). TLC (silica, diclorometano/metanol 25:1 Rf= 0,10). ES + EM m/e 487 (MH+).
Cloridrato de (R)-8-Hidróxi-5-í2-(4,7-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etin-1H-guinolin-2-ona (R)-8-Benzilóxi-5-[2-(4,7-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-1H-quinolin-2-ona (37 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em metanol (10 mL) e o composto é desprotegido adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão vegetal e colocando a solução sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 4 horas. O catalisador é filtrado, HCI 1 M/dietil éter (equivalente 1,1) é adicionado e o solvente é removido a vácuo. TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf= 0,15). ES + EM m/e 397 (MH+).
Outros compostos de fórmula I são preparados a partir de (R)-8-benzilóxi-5-oxiranilcarboestirila ((R)-2-(4-benzilóxi-3-nitrofenil)-oxirano (Intermediário 15) no Exemplo 11) e o composto de fórmula XVII apropriado através de procedimentos análogos ao Exemplo 1. Esses compostos, em que R1 é OH, R2 e R3 são H, Ar é um grupo de fórmula III em que R29, R30 e R31 são H (exceto no Exemplo 11, onde Ar é um grupo de fórmula XV em que R13 é H) e n é 1 (exceto no Exemplo 9 onde n é 2) são mostrados na tabela seguinte.
Exemplo 10: RMN de 1H (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m); 2,9 (2H, m); 3,15 Exemplo 10: RMN de 1H (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m); 2,9 (2H, m); 3,15 (2H, m); 3,28 (6H, s); 3,7 (1H, m); 4,55 (1H, br, s); 5,15 (1H, m); 6,58 (1H, d); 6,9 (1H, d); 7,11 (2H, s); 7,15 (1H, s); 8,25 (1H,s).
Exemplo 12 8-Hidróxi-5-[1-hidróxi-2-(indan-2-ilamino1-etill-1H-auinolin-2-ona 0 intermediário 10 (18 mg, 0,054 mmol) é dissolvido em metanol (2 mL) e resfriado em gelo. Boridreto de sódio (6 mg, 0,12 mmol) é adicionado durante 2 horas. HCI concentrado é em seguida adicionado até o pH atingir 1, e a mistura reacional ser filtrada. O filtrado é lavado com metanol. As fases líquidas combinadas são evaporadas e redissolvidas duas vezes em metanol. Após remoção do metanol a vácuo, o resíduo é redissolvido em água e o pH levado a 12 com KOH 1N. O solvente é removido a vácuo e o resíduo co-evaporado duas vezes com tolueno. O resíduo é purificado através de cromatografia flash (sílica, CH2CI2/metanol 8:2). ES + EM mie 337 (MH+).
Exemplo 13 5-[2-(5.6-Dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil1-8-hidróxi-1H-auinolin-2- ona Esse composto é preparado a partir do Intermediário 11 através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 12. ES + EM m/e 397 (MH+).
Exemplo 14 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil1-8-hidróxi-3-metil-1H-auinolin- 2-ona Esse composto é preparado a partir do Intermediário 13 (21 mg) através do procedimento de hidrogenação para remoção do grupo benzila usado no Exemplo 1. RMN de 1H (d4-CH3OH) ppm: 1,11 (t, 6H); 2,11 (s, 3H); 2,58 (q, 4H); 3,01-3,37 (m, 6H); 4,10-4,16 (m, 1H); 5,31-5,38 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,21 (d, 1H); 8,13 (s, 1H).
Exemplo 15 5-í2-(5.6-Dietil-indan-2-ilaminoH-hidróxi-etill-8-metoximetóxi-6-metil-1H- auinolin-2-ona Esse composto é obtido do Intermediário 14 (20 mg) e 5,6-dietil-indan-2-ilamina (72 mg) de acordo com o procedimento usado para a preparação do Intermediário 13. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,14 (t, 6H); 2,30 (s, 3H); 2,51 (q, 4H); 2,64-3,16 (m, 6H); 3,41 (s, 3H); 3,60-3,68 (m, 1H); 5,18-5,25 (m, 3H); 6,50 (d, 1H); 7,89-7,94 (m, 3H); 8,68 (d, 2H); 9,15 (s, br, 1H). 5-f2-(5.6-Dietil-indan-2-ilaminoM-hidróxi-etiN-8-hidróxi-6-metil-1H-auinolin-2-ona Ácido clorídrico 3N (1 mL) é adicionado a uma solução de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-metoximetóxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona (12 mg) em isopropanol (1 mL) e tetraidrofurano (1 mL) sob temperatura ambiente e a mistura reacional aquecida por 18 horas a 40°C. O solvente é removido a vácuo, e o produto purificado através de HPLC preparativo em escala sobre uma coluna C8, eluindo com um gradiente água/aceto-nitrila/ácido trifluoracético. RMN de 13C (d4-CH3OH) ppm: 15,97; 20,09; 26,34; 36,87; 51,75; 59,72; 67,33; 118,41; 119,12; 121,21; 125,45; 126,11; 128,60; 133,35; 137,52,137,55; 142,32; 142,50; 145,69; 163,24.
Exemplo 16 8-Hidróxi-5-í2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino1-1-hidróxi-etil1-3.4-diidro-1H- quinolin-2-ona Hidrogenação de uma solução metanol/etanol de 8-hidróxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona (Exemplo 2) com um catalisador de paládio a 10% sobre carbono a 30°C por 48 horas sob uma atmosfera de hidrogênio fornece o composto do título após filtração e evaporação. Purificação adicional é alcançada via HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna 10 μηη 150 mm x 50 mm, eluente: gradiente de ace-tonitrila 10% a 95% em água contendo ácido trifluoracético a 0,1%, detecção UV a 254 nm). RMN de 13C (d6-DMSO) ppm: 15,77; 21,42; 25,01; 30,37; 37,73; 37,83; 53,88; 58,68; 67,37; 113,28; 120,21; 122,08; 124,31; 124,34; 131,01; 138,46,138,52; 139,58; 143,12; 169,44.
Exemplo 17 (ai R)-1-(4-benzilóxi-3-formilamino-fenil)-2-fbenzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-i0-aminol-etil éster do ácido acético Para intermediário 29 em tolueno/THF é lentamente adicionada uma mistura envelhecida de ácido fórmico e anidrido acético e a reação é agitada por 5 horas sob temperatura ambiente. Acetato de etila é adicionado e lavado com uma solução saturada de NaHC03. Purificação através de cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano 1:2) e trituração com éter forneceu cristais esbranquiçados. ES+ EM m/e 577 (MH+). (b) N-(2-Benzilóxi-5-((R)-2-[benzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-il)-amino1-1-hidróxi-etilHenilVformamida O produto do Exemplo 17(a) é suspenso em etanol e uma quantidade catalítica de NaOCH3 em metanol é adicionada. Após duas horas a 70°C o solvente é removido e o resíduo purificado através de cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano 2:3) para fornecer cristais brancos. ES+ EM m/e 535 (MH+), (c) N-f2-Hidróxi-5-fíR1-1-hidróxi-2-(2.5.6-trimetilindan-2-ilamino1-etill-fenill-formamida é preparada a partir do produto do exemplo 17(b) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 34(c). ES+ EM m/e 355 (MH+).
Exemplo 18 ía) 8-Benzilamino-5-f(R1-2-(5.6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino1-1-hidróxi-etin-1H-auinolin-2-ona Uma mistura de 5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamina (0,28 g) e 8-benzilóxi-5-oxiranil-1 H-quinolin-2-ona (0,42 g) em n-butanol (0,7 ml) é colocada em um forno de microondas Prolabo por 75 minutos a 100°C. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, DCM/etanol 5:1) para fornecer o produto desejado. ES+ EM m/e 497 (MH+), 5-[(RV2-(5.6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil1-8-hidróxi-1H-auino- lin-2-ona Uma solução do produto do Exemplo 18(a) (0,20 g) em metanol (20 ml) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de Pd/C a 10% sob temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado a vácuo. Trituração com dietil éter forneceu o produto desejado. ES+ EM m/e 407 (MH+).
Exemplo 19 (a) (S)-8-Benzilóxi-5-f2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil1-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona é preparada a partir do Intermediário 16 (152 mg) e do Intermediário 1 (100 mg) usando um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(a). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf= 0,25). (b) Cloridrato de (S)-5-[2-(5.6-dietil-indan-2-ilaminoV1-hidróxi-etill-1 H-quinolin-2-ona é preparado a partir do produto do Exemplo 19(a) a-través de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(b). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf=0,05).
Exemplo 20 (a) 8-Benzilóxi-5-f(Ryi-hidróxi-2-(6,7.8,9-tetraidro-5H-benzoci-cloepten-7-ilamino)-etil1-1H-auinolin-2-ona é preparada a partir de (R)-8-benzilóxi-5-oxiranilcarboestirila (203 mg) e o Intermediário 17 (110 mg) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(a). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf=0,30). (b) Cloridrato de 5-[(RV1-Hidróxi-2-(6.7.8,9-tetraidro-5H-benzo-cicloepten-7-ilamino)-etil1-1H-8-hidróxi-quinolin-2-ona é preparado a partir do produto do Exemplo 20(a) através do procedimento análogo àquele do E-xemplo 1(b). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 R^= 0,05).
Exemplo 21 (a) fR)-8-Benzilóxi-5-f(SV2-fbenzil-(5.6-dietil-indan-2-i0-amino)-1-hidróxi-etil1-1 H-auinolin-2-ona Uma solução de (R)-8-benzilóxi-5-oxiranilcarboestiríIa (5,00 g) e 2-amino-5,6-dietil-indan (3,87 g) em n-butanol é aquecida por 4 horas a 110oC. Após resfriamento à temperatura ambiente tolueno (100 ml) é adi- cionado e a fase orgânica é lavada com água (3 X 25 ml), carregada em uma coluna de cromatografia em sílica gel e eluída com tolueno seguido por uma mistura de tolueno:etanol:acetato de etila:amônia concentrada (45:10:45:2) para fornecer o composto do título. (b) Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-Hamino)-1-hidróxi-etin-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (R)-8-benzilóxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-1H-quinolin-2-ona (360 mg) é dissolvida em metanol (10 mL) e o composto é desprotegido adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão vegetal e colocando a solução sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 4 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é removido a vácuo. O produto é absorvido em isopro-panol e uma solução de ácido maléico em isopropanol adicionada. O composto do título é obtido após recristalização de etanol. TLC (sílica, diclorome-tano/metanol 10:1) R,= 0,05). ES + EM m/e 393 (MH+).
Exemplo 22 (a) N-(5-((R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)amino1-1-hidróxi-etil)-2-benzilóxi-fenin-formamida é preparada a partir do Intermediário 19 (1,00 g), ácido fórmico (155 mg) e anidrido acético (226 mg) usando um procedimento análogo àquele do Exemplo 21 (a). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,20). (b) N-(5-f(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil1-2-hidróxi-fenilMormamida é preparada a partir do produto do Exemplo 22(a) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(b). TLC (sílica, n-hexano/ acetato de etila 2:1 Rf= 0,05).
Exemplo 23 (a) (R)-2-[Benzil-(5.6-dietil-indan-2-il)-amino1-1-(4-benzilóxi-3-dimetilamino-feniH-etanol O intermediário 19 (0,37 g) é dissolvido em CH3OH (50 mL) e formaldeído, 37% em água (5 mL), dissolvido em água (10 mL), é adicionado. Uma quantidade catalítica de Pt02 é adicionada e a solução é agitada sob uma atmosfera de H2. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. O catalisador é filtrado, e o solvente é removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sí-lica, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,65). (b) Cloridrato de 4-f(R1-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino1-1-hidróxi-etill-2-dimetilamino-fenol é preparado a partir do produto do Exemplo 23(a) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1 (b). RMN de 1H [DMSO, 400 MHz] δ 1,10 (6H,t); 2,55 (4H, q); 3,05 (2H, m); 3,10 (6H, s); 3,20 (4H, m); 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, m); 7,00 (2H,s); 7,15 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,80 (1H, s); 9,20 (1H, amplo); 9,75 (1H, amplo); 11.40 (1H, amplo).
Exemplo 24 (a) (R)-2-fBenzil-(5.6-dietil-indan-2-il)-aminol-1-(4-benzilóxi-3-metilamino-fenill-etanol O produto do Exemplo 22 (260 mg) é dissolvido em dioxano (20 mL). Boridreto de sódio (90 mg) é adicionado seguido pela adição gota a gota de anidrido acético (142 mg). A mistura reacional é agitada a 90°C. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 4 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 fíf= 0,65). fbl Cloridrato de 4-f(R)-2-(5.6-dietil-indan-2-ilaminoH-hidróxi-etill-2-metilamino-fenol é preparado a partir do produto do Exemplo 24(a) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(b). RMN de 1H [DMSO, 400 MHz] δ 1,10 (6H,t); 2,55 (4H, q); 2,85 (3H, s); 3,10 (6H, m); 4,00 (1H, m); 4,90 (1H, m), 7,00 (3H, m); 7,15 (1H, m); 7.40 (1H, m); 9,10 (1H, amplo); 9,60 (1H, amplo); 10,80 (1H, amplo).
Exemplo 25 (a) N-(5-([Benzil-(5.6-dietil-indan-2-in-aminol-acetill-2-benzilóxi-fenil)-mela-nossulfonamida O intermediário 20 (240 mg) é dissolvido em diclorometano (10 mL). Trietilamina (56 mg) é adicionada seguido por cloreto de metanos-sulfonila (58 mg). A mistura reacional é agitada sob temperatura ambiente. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. O solvente é removido a vácuo e o produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,40). (b) N-f5-(fBenzil-í5.6-dietil-indan-2-ilVamino1-1-hidróxi-etil}-2-benzilóxi-fenil1-metanossulfonamida O produto do Exemplo 25(a) (120 mg) é dissolvido em etanol (10 mL). Borídreto de sódio (9 mg) é adicionado e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 3 horas. A mistura reacional é resfriada rapidamente com HCI 2M (1 mL), o solvente é removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (50 mL) e saturado com NaHC03 (50 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido a vácuo. O produto não é purificado adicionalmente. TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 R^= 0,45). (c) Cloridrato de N-(5-í2-í5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etin-2-hidróxi-fenill-metanossulfonamida é preparado a partir do produto do Exemplo 25(b) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(b). RMN de 1H [CDCI3, 400 MHz] δ 1,15 (6H,t); 2,55 (4H, q); 2,95 (3H, s); 3,10 (6H, m); 4,00 (1H, m); 4,85 (1H, m), 6,10 (1H, amplo); 6,90 (2H, d); 7,00 (2H, s); 7,10 (1H, d de d); 7,25 (1H, d); 8,75 (1H, s); 8,95 (1H, amplo); 9,25 (1H, amplo); 10,00 (1H,s).
Exemplo 26 ía) (R1-8-Benzilóxi-5-í(S)-2-fbenzil-(4.5.6.7-tetrametil-indan-2-il)-amino1-1-hidróxi-etil)-1 H-auinolin-2-ona (R)-8-Benzilóxi-5-oxiranilcarboestirila (204 mg) e Intermediário 21 (194 mg) são dissolvidos em n-butanol (0,5 ml) sob nitrogênio. A mistura reacional é aquecida a 110°C por 22 horas. Sob resfriamento o solvente é removido a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, acetato de etila/hexano 50:50). ES+EM m/e 573 (MH+). (b) (R)-8-Hidróxi-5-[(SH-hidróxi-2-(4.5.6.7-tetrametil-indan-2-ilaminol-etil-1 H-quinolin-2-ona é preparada a partir do produto do Exemplo 26(a) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1 (b). RMN de 1H (CD3OD) ppm: 8,55 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,25 (1H, d); 6,9 (1H, d); 5,6 (1H, m); 4,3 (1H, m), 3,7 (2H, q); 3,6 (2H, dd); 3,3 (2H, dd); 2,4 (12H, s).
Exemplo 27 (ai 8-Benzilóxi-5-[(RV 1 -hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino1-etil1-1 H-auinolin-2-ona.
Uma mistura de 8-benzilóxi-5-(R)-oxiranil-1 H-quinolin-2-ona (500 mg) e 2-metil-indan-2-ilamina (276 mg) em n-butanol (1 mL) é submetida à irradiação de microondas, usando um instrumento Prolabo Synthewave 402, por 90 minutos a 110°C. O resíduo é absorvido sobre sílica e o produto é purificado através de cromatografia flash (sílica, clorofórmio/etanol 4:1). RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,30 (s, 3H); 2,65 (s, 1H); 2,95 (dd, 2H); 3,07 (m, 3H); 5,15 (m, 1H); 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, 1H); 7,17 (m, 4H); 7,26 (d, 1H); 7,45 (m, 5H); 8,07 (d, 1H); 8,8-9,5 (br.d, 1H). (b) 8-Hidróxi-5-f(R)-1 -hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil1-1 H-auinolin-2-ona. O produto do Exemplo 27(a) (100 mg, 0,22 mmol) é dissolvido em metanol (20 mL) e é desprotegido adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão vegetal e agitação sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. O catalisador é removido e o solvente é evaporado para fornecer um sólido amarelo. RMN de 1H (d4-CH3OH) ppm: 1,20 (s, 3H); 2,75 (m, 4H); 2,95 (d, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,82 (d, 1H), 7,0 (m, 4H); 7,08 (d, 1H); 8,20 (d,1H).
Exemplo 28 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilaminoVetill-8-hidróxi-1H-auinolin-2-ona.
Esse composto é preparado a partir do produto do Exemplo 2 de acordo com o procedimento de Temple e outros, J. Med. Chem., 19, 626-633(1976). RMN de 1H (d4CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H); 2,55 (q, 4H); 2,96 (dd, 2H); 3,18 (m, 4H); 3,28 (dd, 2H); 3,99 (m, 1H), 6,60 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,00 (s, 2H); 8,07 (d, 1H).
Exemplo 29 (a) 8-Benzilóxi-5-f(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-2.3.5.6.7.8-hexaidro-1 H-ciclopentafb1naftalen-2-ilamino)-etil1-1 H-quinolin-2-ona é preparada a partir de 8-benzilóxi-5-(R)-oxiranil-1 H-quinolin-2-ona (220 mg) e Intermediário 24 (150 mg) através de procedimentos análogos àqueles do Exemplo 27(a). RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,37 (s, 1H); 1,78 (m, 4H); 2,1 (br.s, 2H); 2,72 (m, 5H); 2,80 (dd, 2H); 2,95 (m, 3H), 5,08 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 6,88 (s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,4 (m, 5H), 8,05 (d, 1H). (b) 8-Hidróxi-5-í(R1-1-hidróxi-2-(2-metil-2,3.5.6.7.8-hexaidro-1 H-ciclopentarblnaftalen-2-ilamino1-etiN-1H-auinolin-2-ona é preparada por hi-drogenação do produto do Exemplo 29(a) usando um procedimento análogo àquele do Exemplo 27(b). O produto é purificado através de HPLC (eluição de gradiente H20, CH3CN, CF3COOH). RMN de 1H (d4CH3OH) ppm (sal TFA): 1,65 (s, 3H); 1,85 (m, 4H); 2,85 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 3,4 (m, 4H); 5,48 (t, 1H), 6,83 (d, 1H); 7,03 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
Exemplo 30 (a) 5-f(S1-2-[Benzil-(2.3.5.6.7.8-hexaidro-1H-ciclopentafb1naftalen-2-ih-ami-nol-1 -hidróxi-etil)-8-benzilóxi-1 H-quinolin-2-ona Uma mistura do Intermediário 16 (150 mg) e benzil-(2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amina (142 mg) em tolueno (1 mL) é aquecida a 80°C por 36 horas. O resíduo é purificado através de cromato- grafia (sílica, CHCIs/EtOH, 20:1) para fornecer uma espuma amarela. RMN de 1H (CDCIs) ppm: 1,77 (m, 4H); 2,72 (m, 6H); 3,01 (m, 4H); 3,70 (d, 1H); 3,88 (d, 1H), 4,82 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,8-8 (m, 13H); 9,05 (br.s, 1H). (bl 5-f(SV2-(2.3.5.6.7.8-hexaidro-1 H-ciclopentafb1naftalen-2-ilaminoV1 -hidróxi -etil1-8-hidróxi-1 H-auinolin-2-ona Uma solução do produto do Exemplo 30(a) (150 mg) em metanol (20 ml_) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de Pd/C a 10% (20 mg) sob temperatura ambiente por 5 horas. A reação é filtrada e 0 produto é purificado através de cromatografia (sílica, CHCIs/EtOH 20:1) seguido por cristalização (CH3OH). RMN de 1H (d4CH3OH) ppm: 1,65 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,86 (dd, 2H); 3,1 (m, 4H); 3,82 (m, 1H); 5,25 (m, 1H), 6,55 (d, 1H); 6,78 (s, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).
Exemplo 31 íal ÍR1-2-fbenzil-(2-metil-indan-2-in-amino1-1-(4-benzilóxi-3-me-tanossulfonilamino-feniP- etil éster do ácido acético é preparado a partir do Intermediário 27 (476 mg), trietilamina (231 mg) e cloreto de metanossulfo-nila (210 mg) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 25(b). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,45). (b) N-(5-((R)-2-ÍBenzil-(2-metil-indan-2-in-amino1-1-hidróxi-etil)-2-benzilóxi-feniP-metanossulfonamida O produto do Exemplo 31 (a) (200 mg) é dissolvido em CH3OH (8 mL). K2C03 (138 mg) é adicionado seguido pela adição gota a gota de água (2 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente. A reação mostra-se estar completa através de TLC após 24 horas. Acetato de etila (100 mL) é adicionado e a solução é lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e 0 solvente é removido a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia flash em coluna (sílica, n-hexano/acetato de etila 3:1). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf=0,35). (c) N-(2-Hidróxi-5-f(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino1-etiíl-fenill-metanossulfonamidal é preparada a partir do produto do Exemplo 31 (b) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1 (b). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf= 0,10).
Exemplo 32 (ai (R1-2-fbenzil-(2-metil-indan-2-in-amino1-1-(4-benzilóxi-3-eta-nossulfonilamino-fenil)-etil éster do ácido acético é preparado a partir do Intermediário 27 trietilamina (242 mg) e cloreto de etanossulfonila (247 mg) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 25(b). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 Rf= 0,50). íbl (5-((R1-2-íbenzil-(2-metil-indan-2-iP-amino1-1-hidróxi-etill-2-benzilóxi-fenih-amida de ácido etanossulfônico é preparada a partir do produto do Exemplo 32(a) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 31 (b). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 2:1 R/= 0,40). ícl (2-hidróxi-5-f(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil1-fenilVamida de ácido etanossulfônico é preparada a partir do produto do Exemplo 32(b) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(b). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf= 0,10).
Exemplo 33 íal (R1-2-íbenzil-(2-metil-indan-2-ih-amino1-1-f4-benzilóxi-3-(pro-pano-1-sulfonilamino)-fenin- etil éster do ácido acético é preparado a partir do Intermediário 27 (525 mg), trietilamina (255 mg) e cloreto de 1-propa-nossulfonila (288 mg) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 25(a). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1 R/= 0,25). (b) (5-í(RT2-fbenzil-(2-metil-indan-2-ih-amino1-1-hidróxi-etil)-2-benzilóxi-fenill-amida de ácido propano-l-sulfônico é preparada a partir do produto do Exemplo 33(a) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 31 (b). TLC (sílica, n-hexano/acetato de etila 4:1 R/= 0,15). ícl í2-hidróxi-5-fíR1-1-hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil1-fenill-amida de ácido propano-l-sulfônico é preparada a partir do produto do Exemplo 33(b) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 1(b). TLC (sílica, diclorometano/metanol 10:1 Rf= 0,05).
Exemplo 34 (a) N-(2-Benzilóxi-5-í(2-etil-indan-2-ilamino)acetil1fenill-metanossulfonamida Uma mistura de 2-etil-indan-2-ilamina e N-(2-benzilóxi-5-bromo-acetil-fenil)-metanossulfonamida é agitada em acetonitrila sob temperatura ambiente por 20 horas. O produto é isolado através de filtração. ES+ EM m/e 479 (MH+). (bl N-(2-Benzilóxi-5-í2-í2-etil-indan-2-ilaminol-1-hidróxi-etil1-fenill-metanos-sulfonamida O produto do Exemplo 34(a) é suspenso em uma mistura de etanol e diclorometano. Boridreto de sódio é adicionado a 0°C e a mistura agitada sob temperatura ambiente por 3 horas, em seguida filtrada e cro-matografada (sílica, acetato de etila/etanol 4:1) para fornecer uma espuma branca. ES+ EM m/e 480 (MH+). (cl N-f5-f2-í2-etil-indan-2-ilaminoH-hidróxi-etin-2-hidróxi-fenil}-metanossul-fonamida O produto do Exemplo 34(b) (0,29 g) em metanol (20 mL) é agitado sob hidrogênio na presença de Pd/C a 10% sob temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é filtrada através celite e o filtrado é concentrado a vácuo, em seguida cromatografada (sílica, acetato de etila/etanol 2:1). Após trituração com éter/acetato de etila são obtidos cristais esbranquiçados (100 mg). RMN de 1H (d4CH3OH) ppm: 0,85 (t, 3H); 1,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,95 (m, 4H); 6,80 (d, 1H), 7,05 (m, 5H); 7,30 (s, 1H). ES+EM m/e 491 (MH+) Exemplo 35 (a) (R)-1-(4-benzilóxi-3-metanossulfonilamino-fenih-2-fbenzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-in-aminol-etil éster do ácido acético A uma solução do Intermediário 29 em diclorometano e trietila-mina sob temperatura ambiente é adicionado cloreto de metanossulfonila e a mistura agitada por 18 horas. Ela é em seguida lavada com HCI 0,2 N, solução saturada de NaHC03 e salmoura. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano 1:4). ES'EM m/e 625 (M). íb) N-(2-Benzilóxi-5-l(R1-2-[benzil-(2.5.6-trimetil-indan-2-il1-amino1-1-hidróxi-etilHeniO-metanossulfonamida O produto do Exemplo 35(a) é agitado em metanol/água com K2C03 por 3 dias em seguida solventes removidos a vácuo. O produto é purificado através de cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano 1:2). RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,21 (s, 3H); 2,22 (s, 6H); 2,63-2,82 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 3,20 (br.d, 2H); 3,61 (d, 1H), 3,64 (br. s, 1H); 3,83 (m, 1H); 4,08 (d, 1H); 5,09 (s, 2H); 6,75 (br. s, NH); 6,90-7,05 (m, 4H); 7,25-7,45 (11H). (c) N-l2-Hidróxi-5-f(R)-1-hidróxi-2-(2,5.6-trimetil-indan-2-ilami-noI-etill-feniP-metanossulfonamida é preparada a partir do produto do Exemplo 35(b) através de um procedimento análogo àquele do Exemplo 34(c). ES+ EM m/e 405 (MH+).

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na forma livre ou na forma de sal, na qual R1, R2, R3 e R4 são cada um, independentemente, hidrogênio, Ci-C4-alquila ou Ci-C4-alcóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R4 são idênticos e são, cada um, hidrogênio, C-t-C4-alquila ou CrC4-alcóxi, e R2 e R3 são idênticos e são, cada um, hidrogênio, Ci-C4-alquila ou Ci-C4-alcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: (i) R1 e R4 são, cada um, CH30-, e R2 e R3 são, cada um, H; ou (ii) R1 e R4 são, cada um, H, e R2 e R3 são, cada um, CH3CH2-; ou (iii) R1 e R4 são, cada um, H, e R2 e R3 são, cada um, CH3-; ou (iv) R1 e R4 são, cada um, CH3CH2-, e R2 e R3 são, cada um H; ou (v) R1 e R4 são, cada um, H, e R2 e R3 são, cada um, -CH3(CH2)3-; ou (vi) R1 e R4 são, cada um, H, e R2 e R3 são, cada um, -CH3(CH2)2-,
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na forma livre ou na forma de sal, é (R)-5-[2-(5,6-dietii- indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinoItn-2-ona.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Processo para preparação de um composto apresentando a fórmula I, na forma livre ou na forma de sal, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reagir um composto de fórmula XVI: XVI com um composto de fórmula XVII: XVII na qual R1, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, e R5 é hidrogênio ou um grupo protetor de amina selecionado de benzila e trifluoroacetila, ou (ii) reduzir um composto de fórmula XVIII: XVIII na qual R1, R2, R3 e R4, são como definidos na reivindicação 1, para converter o grupo ceto indicado em -CH(OH)-; e, opcionalmente, converter o composto resultante de fórmula I em um composto correspondente na forma desprotegida; e recuperar o composto resultante de fórmula I na forma livre ou na forma de sal.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição que é prevenida ou aliviada através de ativação do adrenorreceptor β2.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas.
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