BR112012000413B1 - Compostos para tratamento de doenças parasitárias, seus usos, e composição - Google Patents

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Abstract

compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias. a presente invenção refere-se a uma classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos referidos e métodos de usar os compostos referidos para tratar ou prevenir malária.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM REQUERIMENTOS RELACIONADOS
[0001] Este requerimento reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório N° US 61/224,433, depositado em 9 de julho de 2009. Todo o desenvolvimento deste pedido é incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em sua totalidade e para todos os fins.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere a uma classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos referidos e métodos de usar os compostos referidos para tratar ou prevenir malária.
Antecedentes
[0003] A malária é uma doença infecciosa causada por quatro parasitas protozoários: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; e Plasmodium malaria. Estes quatro parasitas são tipicamente transmitidos pela picada de um mosquito fêmea Anopheles infectado. A malária é um problema em muitas partes do mundo e durante as últimas décadas o ônus da malária tem aumentado regularmente. Estima-se que 1 a 3 milhões de pessoas morram de malária a cada ano - principalmente crianças com menos de 5 anos. Este aumento na mortalidade da malária é devido em parte ao fato de que o Plasmodium falciparum, o parasita da malária mais mortífero, adquiriu resistência contra quase todos os fármacos antimalária disponíveis, com a exceção dos derivados de artemisinin.
[0004] A leishmaniose é causada por um ou mais de 20 variedades de protozoários parasitários que pertencem ao gênero Leishmania, e é transmitida pela picada de mosquitos-pólvora fêmeas. A leishmaniose é endêmica em cerca de 88 países, incluindo muitas áreas tropicais e subtropicais.
[0005] Há quatro formas principais de Leishmaniose. A leishmaniose visceral, também denominada kalazar, é a forma mais grave e é causada pelo parasita Leishmania donovani. Os pacientes que desenvolvem leishmaniose visceral podem morrer dentro de meses a menos que recebam tratamento. As duas terapias principais para leishmaniose visceral são os derivados de antimônio estibogluconato de sódio (Pentostam®) e antimoniato de meglumina (Glucantim®). O estibogluconato de sódio tem sido usado por cerca de 70 anos e a resistência a este fármaco é um problema crescente. Além disso, o tratamento é relativamente longo e doloroso, e pode causar efeitos colaterais indesejáveis.
[0006] A Tripanossomíase Africana Humana, também conhecida como doença do sono, é uma doença parasitária transmitida por vetor. Os parasitas envolvidos são protozoários pertencentes ao Gênero Trypanosoma. Eles são transmitidos aos seres humanos por picadas da mosca tsé-tsé (Glossina Genus) as quais adquiriram sua infecção de seres humanos ou de animais abrigando os parasitas patogênicos humanos.
[0007] A doença de Chagas (também denominada Tripanossomíase Americana) é outra doença parasitária humana que é endêmica entre as populações pobres no continente Americano. A doença é causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi, o qual é transmitido aos humanos por insetos que sugam sangue. A doença humana ocorre em dois estágios: o estágio agudo, o qual ocorre logo depois da infecção e o estágio crônico, o qual pode se desenvolver durante muitos anos. Infecções crônicas resultam em vários distúrbios neurológicos, incluindo demência, lesão dos músculos do coração e algumas vezes dilatação do trato digestivo, bem como perda de peso. Não tratada, a doença crônica frequentemente é fatal.
[0008] Os fármacos disponíveis atualmente para tratar a doença de Chagas são Nifurtimox e benznidazol. No entanto, os problemas com estas terapias atuais incluem seus diversos efeitos colaterais, a duração do tratamento, e a necessidade de supervisão médica durante o tratamento. Além disso, o tratamento somente é realmente eficaz quando administrado durante o estágio agudo da doença. Já ocorreu resistência aos dois fármacos de primeira linha. O agente antifúngico Anfotericina b tem sido proposto como um fármaco de segunda linha, mas este fármaco é caro e relativamente tóxico.
[0009] Em vista do precedente, é desejável desenvolver novos compostos como agentes antiparasitários.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00010] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um composto selecionado entre Fórmula Ia, Ib e Ic:
Figure img0001
nas quais:
[00011] n é selecionado entre 0, i, 2, 3 e 4;
[00012] m é selecionado entre 0, i, 2, 3 e 4;
[00013] Ra é selecionado entre hidrogênio, halo, -X3NR7R8, -X3OR8, -X3S(O)0-2R8, -X3C(O)NR7R8, -X3R8, benzila e C6-i0 arila opcionalmente substituído com i a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, Ci-4 alquila, halo-substituído-Ci-4 alquila, Ci-4 alcóxi e halo- substituído-Ci-4 alcóxi; em que X3 é selecionado entre uma ligação e Ci-4 alquileno;
[00014] Rb é selecionado entre hidrogênio e Ci-4 alquila;
[00015] R1 é selecionado entre halo, -OR13, -C(O)OR13, -NR13R14, C6-10 arila e um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 4 a 9 membros contendo até três nitrogênios; em que R13 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila, hidróxi-substituído-C1-6 alquila, C6-10 aril-C0-4 alquila, C3-8 cicloalquil-C0-4 alquila, -X1NHC(O)R15, -X1C(NH)NHR15, -X1C(O)NHR15, -X1NHR15, -X1OR15, -C(O)R15 e -C(O)OR15; em que X1 é selecionado entre uma ligação e C1-4 alquileno; R15 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila e benzila; e R14 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila e hidróxi-substituído-C1-6 alquila; em que qualquer arila ou heterocíclico de R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila, C1-6alcóxi e halo-substituído-C1-6 alcóxi;
[00016] ou R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual R13 e R14 são anexados formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos selecionados entre N, NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido anel heterocíclico formado pela combinação de R13 e R14 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, C1-6 alquila, amino-substituído-C1-6 alquila e halo- substituído-C1-6 alquila;
[00017] R2 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila, amino, C3-8 cicloalquil-C0-4 alquila, C6-10 aril-C0-4 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila, hidróxi-substituído-C1-6 alquila e heterociclil-C0-4 alquila; em que o referido heterociclil é um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos selecionados entre N, NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido C6-10 arila ou heterocíclico de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, ciano, nitro, - NHR17, -(CH2)0-2NHC(O)R17, C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila, amino-substituído-C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; em que R17 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
[00018] R3 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila, C6-10 aril-C0-4 alquila, -X2C(O)OR16, -X2S(O)0-2R16, -X2OR16, -X2C(O)NHR16 e - X2NHC(O)R16; em que X2 é selecionado entre uma ligação e C1-4 alquileno; e R16 é selecionado entre hidrogênio, C1-6 alquila e C 6-10aril- C0-4 alquila; em que o referido arila de R16 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, C16 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e halo-substituído-C1-6 alcóxi;
[00019] ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são anexados forma C3-8 cicloalquila;
[00020] ou R2 e R13 junto com os átomos aos quais R2 e R13 são anexados formam um anel selecionado entre C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fundido heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido heterocíclico da combinação de R2 e R13 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, C1-6 alquila e halo-substituído-C1-6 alquila;
[00021] R4 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
[00022] R5 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são anexados forma C38 cicloalquila;
[00023] R6 é selecionado entre C6-10 arila, C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fundido heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido arila ou heterocíclico de R6 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, hidróxi, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi;
[00024] R7 é selecionado entre hidrogênio e C1-3 alquila;
[00025] R8 é selecionado entre C1-10 alquila (reto ou ramificado), C6 10 aril-C0-4 alquila, C3-8 cicloalquila e um anel mono ou fundido heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido arila ou heterocíclico de R8 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, ciano, hidróxi, C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C(O)OR18, -S(O)0-2R18, -C(O)NHR18, -NHS(O)0-2R18, fenila e um anel heterocíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros contendo até três heteroátomos ou grupamentos selecionados entre N, C(O), NR30, S(O)0-2 e O; em que R30 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; em que o referido arila ou heterocíclico substituinte de R8 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, ciano, hidróxi, C1-6 alquila, halo-substituído-C1-6 alquila e halo-substituído-C1-6 alcóxi; em que R18 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
[00026] R9 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
[00027] R10 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
[00028] R11 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila;
[00029] R12 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alquila; ou R11 e R12 combinam para formar C(O); e os derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) de semelhantes compostos; com a condição de que os seguintes compostos sejam excluídos da invenção: 2-amino-1-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona; 2-(2-metoxifenil)-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-fenil-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(piridin-3-il)-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; e 2-(4-fluorofenil)-N- (2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina.
[00030] Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica a qual contém um composto selecionado entre Fórmula Ia, Ib e Ic ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
[00031] Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratar uma doença em um animal na qual um composto da invenção pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia de doença causada por um parasita (tal como, por exemplo, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malaria, Trypanosoma cruzi ou um parasita do gênero Leishmania tal como, por exemplo, Leishmania donovani) cujo método compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado entre Fórmula Ia, Ib e Ic ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00032] Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto selecionado entre Fórmula Ia, Ib e Ic na fabricação de um medicamento para tratar uma doença causada por um parasita em um animal. A doença pode ser malária, leishmaniose e/ou doença de Chagas.
[00033] Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona um processo para preparar compostos selecionados entre Fórmula Ia, Ib e Ic e os derivados de N-óxido, derivados de profármacos, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[00034] "Alquila" como um grupamento e como um elemento estrutural de outros grupamentos, por exemplo halo-substituído-alquila e alcóxi, pode ser ou de cadeia reta ou ramificado. C1-4-alcóxi inclui metóxi, etóxi, e semelhantes. Alquila halo-substituído inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e semelhantes.
[00035] "Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono do anel. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferencialmente fenila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupamento arila.
[00036] "Heteroarila" é conforme definido para arila onde um ou mais dos membros do anel são um heteroátomo selecionado entre N, O, C(O) e S(O)0-2. Por exemplo heteroarila de 5 a 10 membros inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo- imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
[00037] "Cicloalquila" significa uma montagem de anel saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado contendo o número de átomos do anel indicado. Por exemplo, C3-10 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.
[00038] "Heterocíclico" significa cicloalquila, conforme definido neste requerimento, contanto que um ou mais dos carbonos do anel indicados, sejam substituídos por uma porção selecionada entre -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4 alquila ou um grupamento de proteção de nitrogênio. Por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros conforme usado neste requerimento para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5]dec-8-ila, etc.
[00039] "Halogeno" (ou halo) representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[00040] "Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método de aliviar ou mitigando uma doença e/ou seus sintomas resultantes. Na presente descrição, o termo "tratamento" inclui tanto tratamento profilático ou preventivo bem como tratamento curativo ou supressivo de doença, incluindo tratamento de pacientes em risco de contrair a doença ou suspeitos de terem contraído a doença bem como pacientes doentes. Este termo inclui adicionalmente o tratamento para o adiamento da progressão da doença.
Descrição das Modalidades Preferenciais
[00041] A invenção proporciona uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos referidos e métodos de usar os compostos referidos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com um parasita. Em particular, os compostos podem ser usados para tratar malária, leishmaniose e/ou doença de Chagas.
[00042] Em uma modalidade, com referência a compostos de Fórmula Ia, Ib e Ic: R1 é selecionado entre -OR13, -C(O)OR13, -NR13R14, fenila, piridinila, indolila, azetidinila, 1H-indazolila, piperidinila e pirimidinila; em que R13 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, ciclopropila, fenila, benzila, amino-butila, hidróxi- etila, metóxi-etila, butóxi-etila, metóxi-propila, -C(O)R15, -C(O)OR15, - X1OR15, -X1C(NH)NHR15, -X1NHC(O)R15 e X1C(O)NHR15; em que X1 é selecionado entre uma ligação e C1-4 alquileno; e R15 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, t-butila, trifluorometila e trifluorometil-carbonila; R14 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, isobutila, hidróxi-etila, difluoroetila e isobutila; em que qualquer fenila, benzila ou heterocíclico de R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, metila, etila, trifluorometóxi e trifluorometila; ou R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual R13 e R14 são anexados formam pirrolidinila, morfolino, tiomorfolino e piperidinila; em que o referido heterocíclico da combinação de R13 e R14 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, trifluorometila, hidróxi e amino-etila.
[00043] Em outra modalidade, R2 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, isopropila, propila, isobutila, butila, t-butila, trifluorometila, trifluoro-etila, fenila, benzila, fenetila, ciclobutil-metila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexil-metila, hidróxi-metila e 1-hidróxi-etila; em que o referido fenila, benzila ou fenetila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, metóxi, trifluorometila, hidróxi, amino, nitro, ciano, amino-metila, metil- sulfonil-etila, metil-carbonil-amino, -NHR17, -CH2NHC(O)R17 e - NHC(O)R17; em que R17 é selecionado entre hidrogênio, etila, propila, butila e pentila.
[00044] Em outra modalidade, R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, metil-carbonil-amino-butila, propil-amino-carbonil-metila, carbóxi-metila, propil-amino-carbonil-metila, butil-amino-carbonil- metila, pentil-amino-carbonil-metila, propil-amino-carbonil-etila, trifluorometil-carbonil-amino-butila, fenila, benzil-sulfanil-metila, benzóxi-carbonil-metila, metil-sulfonil-metila, 1-(benzilóxi)etila, benzóxi- carbonil-etila e benzóxi-carbonil-amino.
[00045] Em outra modalidade, R2 e R3 junto com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são anexados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[00046] Em outra modalidade, R2 e R13 junto com os átomos aos quais R2 e R13 são anexados formam piperidinila, ciclobutila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-2H- piran-4-ila, 4-oxoazetidin-2-ila, indolila, 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hidropirimidin-4-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ila, oxopiperidin-3- ila ou 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-ila.
[00047] Em uma modalidade adicional, R4, R5, R9 e R10 são selecionados de modo independente entre hidrogênio e metila; R11 e R12 são ambos hidrogênio; ou R11 e R12 combinam para formar C(O).
[00048] Em uma modalidade adicional, R6 é selecionado entre fenila, ciclo-hexila e piridinila; em que o referido fenila ou piridinila de R6 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, pentila, hidróxi, metila e metóxi.
[00049] Em uma modalidade adicional, R7 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila e isopropila; e R8 é selecionado entre fenila, benzila, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.1]heptila, tetra-hidro-2H-piranila, piridinila, piperidinila, piperazinila, quinolinila, pirrolidinila e pirazolila; em que o referido fenila, benzila, benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.1]heptila, tetra-hidro- 2H-piranila, piridinila, piperidinila, piperazinila, quinolinila, pirrolidinila ou pirazolila de R8 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais selecionados de modo independente entre halo, ciano, metila, etila, t- butila, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetil-amino, difluorometóxi, carbóxi, metóxi-carbonila, metil-sulfonil-amino, metil-sulfonila, metil- amino-carbonila, fenila, piperidinila, piperidinil-metila, piperazinil e piperazinil-metil.
[00050] Em outra modalidade é um composto de Fórmula Id:
Figure img0002
na qual: R1 é -NH2; R2 e R3 são selecionados de modo independente entre hidrogênio e metila; R4 e R5 são selecionados de modo independente entre hidrogênio e metila; R6 é fenila substituído com um fluoro; e R8 é um fenila substituído com 1 a 2 radicais selecionados de modo independente entre cloro e fluoro.
[00051] Em uma modalidade adicional são compostos selecionados entre: 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetil-5,6- di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona; 2-amino-1-(3-(3,4- difluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin- 7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona; e 2-amino-1-(3-(4-clorofenilamino)-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetil-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- il)etanona.
[00052] Em uma modalidade adicional são compostos selecionados entre: 2-amino-1-{3-[(3,5-dimetilfenil)amino]-2-fenil-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(2H- 1,3-benzodioxol-5-ilamino)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[3-(ciclopentilamino)-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[3-(ciclopentilamino)-2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-2-metil-1-[2-fenil-3-(fenilamino)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; metila 4-{[7-(2- amino-2-metilpropanoil)-2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzoato; 2-amino-1-[2-(2-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(4-fluorofenil)amino]-2-fenil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(2,4,6- trifluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-[2-(3,5-difluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(4-pentilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{2-ciclo-hexil-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-3-ilamino)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2- amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 4-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1- ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1-ona; (2R)-2- amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- bromofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(benzilamino)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-(4-clorofenil)-3-(4- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina; N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- oxoetil}acetamida; N,2-bis(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[3-(ciclo-hexilamino)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; N,2-bis(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2,3-bis(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(metilamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(pirrolidin- 1-il)etan-1-ona; 3-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(3-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(3- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(morfolin-4-il)etan-1-ona; 4- {2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}-1$lA{6},4-tiomorfolina-1,1 -diona; 2-(3,3- difluoropiperidin-1-il)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- hidroxietan-1-ona; 7-[(1-aminociclopropil)carbonil]-N,2-bis(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-{1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-metil-1-oxopropan-2-il}acetamida; 2-amino-1-[2-(4-clorofenil)-3- (4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1- ona; 7-benzil-N,2-bis(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 3-amina; benzil N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}carbamato; 2-amino- 3,3,3-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluoro-2- hidroxifenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(4-metoxifenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-bromofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-clorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(3R)- 3-fluoropirrolidin-1-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(3S)-3- fluoropirrolidin-1-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(4- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[4- (trifluorometil)piperidin-1-il]etan-1-ona; 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[3-(trifluorometil)piperidin-1- il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona; 2-[(2,2- difluoroetil)amino]-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-(ciclopropilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-[(2-metilpropil)amino]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2- amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(metilamino)etan-1-ona; 1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2- (metilamino)etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2- amino-1-{3-[(2,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(2,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- hidroxipropan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2R)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[(3R)-piperidin-3-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[(3S)-piperidin-3-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 7-[2-(dietilamino)etil]-2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-{[(2S)- azetidin-2-il]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[(2R)- pirrolidin-2-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2- (4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[(2S)-piperidin-2-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[(2R)-piperidin-2- il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[(3R)-pirrolidin-3-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[(3S)-pirrolidin-3- il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2R)-2-amino- 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1- ona; 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}ciclopropan-1-ol; 1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- hidróxi-3-metilbutan-1-ona; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-6- oxohexil]acetamida; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]- 2,2,2-trifluoroacetamida; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (1S,2S)-2-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]carbonil}ciclopentan-1-ol; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3- fenilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan- 1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidroxibutan-1-ona; (2R)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3,3- dimetilbutan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2,2-difeniletan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-2-(trifluorometil)butan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2- metilpropan-1-ona; 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}ciclopentan-1-ol; 1-{[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]carbonil}ciclo-hexan-1-ol; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-4- fenilbutan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2,2-dimetil-3-(4- metilfenil)propan-1-ona; 4,4,4-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; (2S)-2-ciclo-hexil-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan- 1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona; 2-(3,5- difluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-[3- (trifluorometil)fenil]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metóxi-2- feniletan-1-ona; 2-(4-bromofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan- 1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona; 3,3,3-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metóxi-2-fenilpropan-1-ona; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2- (4-hidroxifenil)etan-1-ona; 2-(2-clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan- 1-ona; 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan- 1-ona; 2-(4-clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxietan-1-ona; (2S)-1-[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-4-metilpentan-1-ona; (3S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi- 3-fenilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona; 7-[(1- aminociclobutil)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminociclopentil)carbonil]-2-(4- fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-[(1-aminociclo-hexil)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-4,4,4-trifluoro-1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-3-metilpentan-1-ona; 2-amino-3,3,3-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-3-ciclo- hexila-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidroxipropan-1-ona; 2-(benzilamino)-1-[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(dipropilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-(dipropilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(metilamino)-3-fenilpropan-1-ona; benzil (4S)-4-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-5-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-5-oxopentanoato; benzil (3S)- 3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4- oxobutanoato; terc-butil N-[(5S)-5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-6-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-6-oxohexil]carbamato; 2-(ciclopropilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; N-[4-({2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}amino)butil]acetamida; 2-(4- fluorofenil)-7-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etil}-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2,6-diamino-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]hexan-1- ona; (2S)-2-amino-3-(4-aminofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; N-[(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]butanamida; N- [(5S)-5-amino-6-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-6-oxohexil]-1-(5-{2-oxo-hexaidro-1H- tieno[3,4-d]imidazolidin-4-il}pentanamido)-3,6,9,12- tetraoxapentadecan-15-amida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- oxopropil]fenil}acetamida; 2-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; (4S)-4-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}azetidin-2-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 2,2,2-trifluoro-N-[(2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi- 1-oxopropan-2-il]acetamida; 6-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-2,4-diona; {2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}uréia; 1-{2-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-oxoetil}guanidina; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(fenilamino)etan-1-ona; (2S)- 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3,3-dimetilbutan-1-ona; (3S)-3-amino-4-(4-bromofenil)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]butan-1-ona; (3S)-3-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5- trifluorofenil)butan-1-ona; 2-(4-clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-(4-clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- fenilpropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-7-{[(6S)-1H,4H,5H,6H,7H- imidazo[4,5-c]piridin-6-il]carbonil}-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-(dimetilamino)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-fenilpropan-1-ona; 2-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-7-[(4-metanossulfonilfenil)metil]-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4- fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[4-(morfolin-4-il)fenil]metil}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]metil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; 7-{[4-(dietilamino)fenil]metil}-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-({4-[3- (dimetilamino)propoxi]fenil}metil)-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[4-(piridin-4-il)fenil]metil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; terc-butil N-[(2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-(4- propanamidofenil)propan-2-il]carbamato; terc-butil N-[(2S)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-1-oxo-3-(propilcarbamoil)propan-2-il]carbamato; N-{4-[(2S)-2- amino-3-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-oxopropil]fenil}propanamida; (4S)-4-amino- 5-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-5-oxo-N-propilpentanamida; (3S)-3-amino-4-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-4-oxo-N-propilbutanamida; 3-amino-4,4,4-trifluoro-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]butan-1-ona; 2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 7-{[(1S,2R)-2- aminociclopentil]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1- ona; N-{4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-oxopropil]fenil}butanamida; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metoxipropan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[(2R)-oxolan-2-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-{[(2S)-oxolan-2- il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-fenoxibutan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-fenoxipropan-1-ona; 2-(3- clorofenóxi)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-(pirimidin-4-il)etan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(3- fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metil-2-(2- metilfenóxi)butan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-[(oxan-4- il)carbonil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-etóxi-1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-3-(4-hidroxifenil)propan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(oxolan-2- il)etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-7-[(oxolan-3-il)carbonil]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-3-[4- (aminometil)fenil]-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-(1-etilpiperidin- 4-il)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(oxolan-3- il)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(oxan-2-il)etan-1-ona; N-(4-cloro-3- fluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; N-({4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- oxopropil]fenil}metil)butanamida; N-({4-[(2S)-2-amino-3-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-oxopropil]fenil}metil)propanamida; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(piperidin-4- il)etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3,3,3- trifluoropropan-1-ona; (2R)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-fenilpropan-1- ona; (2S)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-fenilpropan-1-ona; (2R)-1-[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-fenilbutan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-fenilbutan- 1-ona; 2-ciclopentil-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-feniletan-1-ona; 1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(piridin-4-il)etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1- ona; 2-(3,5-diclorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metil- 2-fenilbutan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(4-metilfenil)etan-1-ona; 2- (4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]- 2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; 1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; benzil (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-4-oxobutanoato; benzil (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-[2- (3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-4-oxobutanoato; terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-(4-nitrofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1- [2-(3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-3-(4-nitrofenil)-1-oxopropan-2-il]carbamato; ácido (3S)-3- {[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-4-oxobutanóico; ácido (3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4- oxobutanóico; terc-butila N-[(2S)-3-(4-aminofenil)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-3-(4-aminofenil)-1- [2-(3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-1-oxopropan-2-il]carbamato; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2,2- dimetilpropan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropan-1-ona; terc-butila N-[(2S)-3-(3-aminofenil)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-1-oxopropan-2-il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-1-oxo-3-(propilcarbamoil)propan-2-il]carbamato; terc-butila N- [(2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-(propilcarbamoil)propan-2- il]carbamato; 4-{[2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3- (pentilcarbamoil)propan-2-il]carbamato; 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina; terc-butila N-[(2S)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-1-oxo-3-(4-pentanamidofenil)propan-2-il]carbamato; terc-butila N- [(2S)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-1-oxo-3-(4-propanamidofenil)propan-2- il]carbamato; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-1-oxo-3-(4- pentanamidofenil)propan-2-il]carbamato; (3S)-3-amino-4-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-4-oxo-N-propilbutanamida; (3S)-3-amino-4-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4-oxo-N- propilbutanamida; (3S)-3-amino-4-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4-oxo-N- pentilbutanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-oxopropil]fenil}pentanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-oxopropil]fenil}propanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-[2-(3- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-oxopropil]fenil}pentanamida; N-{4-[(2S)-2-amino-3-[2-(3- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-oxopropil]fenil}propanamida; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 4-{[7-(2-amino-2- metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; 4-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 4-{[2-(4- fluorofenil)-7-(3-hidróxi-3-metilbutanoil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 2-(3-metilfenil)-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; terc-butila N-[(2S)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-1-oxo-3-[4-(pentilamino)fenil]propan-2-il]carbamato; 2-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-oxo-1-feniletila propanoato; 2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1- feniletila butanoato; 2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feniletila pentanoato; 2-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-[4-(pentilamino)fenil]propan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[4-(3-metilpiperidin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-7-{[4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-7-{[4-(4- fluorofenil)piperidin-1-il]carbonil}-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; etila 1-{[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]carbonil}piperidina-3-carboxilato; N-[2-(dietilamino)etil]-2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazina- 7-carboxamida; 2-(3,4-difluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(3-clorofenil)-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(2,4-difluorofenil)-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-1-{3-[(4- cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-[(2-hidroxipropil)amino]-3-fenilpropan-1-ona; (2S)-1-{3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-[(2-metoxietil)amino]-3-fenilpropan-1-ona; 3-{[(5R,8S)-2,8-dibenzila-3-metila-5-(2-feniletil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]carbonil}piridina; (2R)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-hidroxipropan-1-ona; (2R,3S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- hidroxibutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4- metanossulfonilbutan-1-ona; ácido (3R)-3-amino-4-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4- oxobutanóico; (2R)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metanossulfonilpropan-1- ona; (5R,8R)-2,8-dibenzila-3-metila-5-(2-feniletil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; N-[(1S)-2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1- feniletil]propanamida; N-[(1S)-2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feniletil]butanamida; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)(metil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)(metil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-(butilamino)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-feniletan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(pentilamino)-2-feniletan-1- ona; N-terc-butila-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 3-amina; N-[(1S)-2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-feniletil]-1-(5-{2-oxo- hexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazolidin-4-il}pentanamido)-3,6,9,12- tetraoxapentadecan-15-amida; 3-amino-2-(4-fluorofenil)-7-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (2S)-2- amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metoxipropan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-(piridin-4-il)etan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(1H-indol-1- il)etan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(1-etilpiperidin-4-il)etan-1- ona; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(fenilamino)etan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-(1H-indazol-3-il)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- (propilamino)etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(pentilamino)etan-1-ona; 1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-[(2-metoxietil)amino]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(3- metoxipropil)amino]etan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-fenilpropan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-3-(benzilóxi)-1-{3-[(4-cloro- 3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}butan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(1,3-tiazol-4- il)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(4- fluorofenil)propan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-metilpentan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-(3,4-difluorofenil)propan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-metila-2-(metilamino)propan-1-ona; 7-{[(2S)-azetidin-2- il]carbonil}-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-4-metilpentan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7- [(morfolin-3-il)carbonil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-fenilpropan-1-ona; (2S)-2- amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-ciclobutilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; 4-[(2S)-2-amino-3-{3-[(4-cloro- 3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-3-oxopropil]benzonitrilo; 2-(4-fluorofenil)-6-metila-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(2,5- difluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; N-(3,4-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-fenila-2-(fenilamino)etan-1- ona; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etan-1-ona; (2S)-1- {3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro- 3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro- 3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-fenoxietan-1-ona; 5-({3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}carbonil)piperidin-2-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7- {[(2S)-pirrolidin-2-il]carbonil}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; 3-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; N- (4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7-{[(3S)-pirrolidin-3-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-1-{3-[(4- cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-3-(4-metilfenil)propan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-7- [(2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-il)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-7-{[(2S)-2,3-di- hidro-1H-indol-2-il]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; (3S)-3-amino-4-(4-bromofenil)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}butan-1-ona; (2R)-2-amino-3-(4-bromofenil)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-{[(4- metoxifenil)metil]sulfanil}propan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-7-{[(3R)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-4,4,4-trifluorobutan-1-ona; 2-(2-butoxietóxi)-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 2-etóxi-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(2- metoxietóxi)etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-6-metila-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 5- {[7-(2-amino-2-metilpropanoil)-2-(3-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-fluorobenzonitrilo; N-(4-metilfenil)-2- (piridin-4-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]amino}-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; N-(4-cloro- 3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7-{[(2R)-oxolan-2-il]carbonil}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-(1-metila-1H-indol-3-il)etan-1-ona; (2S)-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-hidróxi-4-metilpentan-1-ona; 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(2- fluorofenil)propan-1-ona; (2R)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; 2-[(3-clorofenil)amino]-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-[(4-metilfenil)amino]etan-1-ona; 2-(4-cloro-3-fluorofenil)- 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(4- metoxifenil)amino]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-(3,4-diclorofenil)etan-1-ona; 2-amino-3,3,3-trifluoro-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-metilpropan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7- [(morfolin-2-il)carbonil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2- amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-[4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(4-clorofenil)etan-1-ona; N-(4-cloro-3- fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-7-[(quinolin-6-il)carbonil]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(4- metilfenil)amino]-2-feniletan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-7-[(4-metilmorfolin-2-il)carbonil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(2-fluorofenil)amino]etan-1- ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metila-2-(fenilamino)propan-1-ona; 2- amino-1-(3-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]amino}-2-(3-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1-ona; (2S)-1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-3-metila-2-(metilamino)butan-1-ona; (2R)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-4-metila-2-(metilamino)pentan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4-metila-2- (metilamino)pentan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-[(2,6-dimetilfenil)amino]-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2-metoxifenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-clorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-[(2,4- dimetilfenil)amino]-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3,4- difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metila-2-[(4-metilfenil)amino]propan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-[benzil(metil)amino]-1-[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- (metilamino)hexan-1-ona; 1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(4-metilfenil)etan-1-ona; (2R)-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-(metilamino)pentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}butan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-4-metilpentan-1- ona; 2-amino-1-[2-(2,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2- amino-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-metilbutan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3- clorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-2-metila-1-{3-[(4-metilfenil)amino]-2- (piridin-4-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; 2- (terc-butilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-3-(4- clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(metilamino)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3- ciclopropila-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2R)-2-(benzilamino)-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]propan-1-ona; (2S)-2-(benzilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-2-ciclopropila-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-3- (3,4-difluorofenil)-1-[2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1- [2-(3,4-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-[(4-metilfenil)amino]propan- 1-ona; 2-amino-1-[2-(2,5-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- diclorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-metilpropan-1-ona; N-(3,4-diclorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-etila-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2R)-1-[2- (4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-3-metila-2-(metilamino)butan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2- amino-1-[2-(2,5-difluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2- amino-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(3,4- difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1- ona; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 4-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; 4-{[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluoro-5-metoxifenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-fluoro- 3,5-dimetilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-3-ciclobutila-1-{3- [(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2R)-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(1,3-tiazol-4- il)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(4- metilfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-(4-fluorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-2-ciclopropila-1- {3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-ciclopropila-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-4-metilpentan-1-ona; (2S)-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; 7-{[(2S)-azetidin-2-il]carbonil}-N-(3,4-difluorofenil)-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S,3S)-2- amino-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-metilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3- [(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- (4-fluorofenil)-N-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; N-(3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-etila-N-(3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2- amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-ciclopropiletan-1- ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-ciclopropilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-ciclobutilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3- [(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-4-metilpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-3-metilpentan-1-ona; (2S)-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2R)-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino- 1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-(4-fluorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-3-(4-metilfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(3,4- difluorofenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3-(1,3-tiazol-4- il)propan-1-ona; 7-{[(2S)-azetidin-2-il]carbonil}-N-(4-clorofenil)-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino- 1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-2-ciclopropila-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-ciclopropila-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-3- ciclobutila-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-4-metilpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- metilpentan-1-ona; (2S)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2R)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino- 2-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4- fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3-(4-metilfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)-1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(1,3-tiazol- 4-il)propan-1-ona; 7-{[(2S)-azetidin-2-il]carbonil}-N,2-bis(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (2S)-2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-3,3-dimetilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-3-ciclobutila-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-4- metilpentan-1-ona; (2S,3S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3- metilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3- [(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(4-metilfenil)propan-1-ona; (2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-3- (3,4-difluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; (2S)-2-amino-1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4- cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}-2-ciclopropiletan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-3-ciclopropilpropan-1-ona; (2S)-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-hidróxi-3- metilbutan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-(4- fluorofenil)etan-1-ona; (2S)-2-amino-1-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-3,3-dimetilbutan-1- ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; N,2- bis(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4- metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4-cloro-3- fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(3-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-3-[(3-fluorofenil)amino]-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (2S)-2-amino-3-(4- fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2,4-dimetilpentan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2- metilpropan-1-ona; (2R)-2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-hidróxi-2- metilpropan-1-ona; 3-[(3,4-diclorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6- ona; 3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 4- {[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-6-oxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; N- (3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-N-[3- (trifluorometil)fenil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2,2,2- trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(3-fluorofenil)amino]-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluoro-3-metilfenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-cloro-3- fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]-2-metilpropan-1-ona; 5-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2- fluorobenzonitrilo; ácido 2-fluoro-5-{[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}benzóico; 2-fluoro-5-{[2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; 5-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-metilbenzonitrilo; ácido 5-{[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-metilbenzóico; 5-{[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-metilbenzonitrilo; 2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-{[3- (trifluorometil)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan- 1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; terc- butila N-{1-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]-2-metila-1-oxopropan-2-il}carbamato; 2-amino-1-[3-(ciclo- hexilamino)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan- 1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 4-{[7-(2- aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-clorobenzonitrilo; 5-{[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-6-oxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2- metilbenzonitrilo; N,2-bis(4-fluorofenil)-5,5,7,8,8-pentametila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-fluoro-5-{[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-6-oxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}benzonitrilo; 2-(4-fluorofenil)-5,5,7,8,8-pentametila-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fluorofenil)-5,5,7,8,8-pentametila-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; terc-butila N-{2-[2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}carbamato; N-(3- fluoro-4-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fluorofenil)-3-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-6- oxo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; (8R)-3- [(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8R)-3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3,4-difluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; N-(3-{[7-(2-aminoacetil)-2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}fenil)metanosulfonamida; 3-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}- N-metilbenzamida; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(3,4,5- trifluorofenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-6,6,7- trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; (8S)-3-[(4- cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-metila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(1,5-dimetila-1H-pirazol-3-il)amino]-2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3- ({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8S)-3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8S)-3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8-metila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8R)-3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-metila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (8R)-3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8-metila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-(quinolin-3-ilamino)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-3-[(4- metanossulfonilfenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-6-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)- 3-[(4-metanossulfonilfenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-N-[4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 5-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4- fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}- 2-fluorobenzonitrilo; 2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N,2-bis(4-fluorofenil)-6,6- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(3,4- difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; 2-fluoro-5-{[2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 2-(3- fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)metil]-5,5-dimetila-N-(4-metilfenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- diclorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-fluoro- 3-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro- 3-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 5-{[7-(2-amino-2- metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-metilbenzonitrilo; 4-{[7-(2-amino-2- metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-clorobenzonitrilo; (2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-5,5- dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]- 2-hidróxi-3-metilbutan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila- 3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-3-[(4- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[(8S)-3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8- (propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[(8R)-3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-metila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[(8S)-3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-metila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 3-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]-2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; (2S)-1-[2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-hidróxi-3-fenilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(1,5-dimetila-1H-pirazol-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[(1-etila-1H-pirazol-5-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[(8R)-3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8-(propan-2-il)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 3-[(3-fluoro-4- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; N,2-bis(4-fluorofenil)-7,8,8- trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-clorofenil)- 2-(4-fluorofenil)-7,8,8-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- amina; N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 5,5,7-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; N-(4-cloro- 3-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-amina; N-(3,4-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 5-{[2-(4-fluorofenil)-5,5,7- trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2- metilbenzonitrilo; 3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-7-[(4- metoxifenil)metil]-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6- ona; 3-[(4-cloro-3-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-7-[(4- metoxifenil)metil]-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6- ona; 3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3- metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5,5,7-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3- [(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3- metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(3- fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1- ona; 2-amino-1-[2-(3-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,5-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-7,8,8-trimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina; 2-amino-1-{3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(4-cloro-3-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 5-{[7-(2-amino-2- metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]amino}-2-metilbenzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3-fluoro-4- metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-(3-{[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-(3-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1- ona; 4-{[7-(2-amino-2-metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 5-{[7-(2- amino-2-metilpropanoil)-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}-2-fluorobenzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3,4- dimetilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(3- metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-[2-(4-fluorofenil)-3-{[3-(trifluorometóxi)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- etilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-(3-{[4-(difluorometóxi)fenil]amino}-2- (4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-{[4-(trifluorometóxi)fenil]amino}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino- 1-{3-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 10-[(3,4- difluorofenil)amino]-11-(4-fluorofenil)-4,4-dimetila-3,6,9,12- tetraazatriciclo[7.3.0.0{2,6}]dodeca-1(12),2,10-trien-5-ona; 10-[(3,4- difluorofenil)amino]-11-(4-fluorofenil)-4,4-dimetila-3,6,9,12- tetraazatriciclo[7.3.0.0{2,6}]dodeca-1(12),10-dien-5-ona; 2-amino-1-[2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-fenilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-etilfenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-{[4- (trifluorometóxi)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-{[3- (trifluorometóxi)fenil]amino}-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1- [2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 3-{[7-(2- aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]amino}benzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3,4-dimetilfenil)amino]- 2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il}etan-1-ona; 4-{[7-(2-aminoacetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]amino}-2- (trifluorometil)benzonitrilo; 2-amino-1-{3-[(3,5-dimetilfenil)amino]-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1- ona; 2-amino-1-(3-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)etan-1- ona; 2-amino-1-(3-{[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)etan-1- ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-fenilciclo-hexil)amino]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-3-{[4-(trifluorometil)ciclo-hexil]amino}-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-terc-butilciclo- hexil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(2- metilciclo-hexil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1- ona; 2-amino-1-[3-(ciclo-heptilamino)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(3,3,5-trimetilciclo-hexil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3- [(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[4-(piperidin-1-il)piperidin-1-il]-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(ciclopentilamino)-2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan- 1-ona; 2-amino-1-[3-(ciclobutilamino)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-3-(oxan-4-ilamino)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[4- (1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin- 7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(2- metilbutil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-{3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4- fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-5,5-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-5,5- dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-5,5- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[(4-clorofenil)(metil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 7-[2- (dimetilamino)etil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-metilfenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-[2-(dimetilamino)etil]-3-[(3- fluoro-4-metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-7-[2- (dimetilamino)etil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-[2-(dimetilamino)etil]-3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3-metilfenil)amino]-7-[2- (dimetilamino)etil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-7-[2- (dimetilamino)etil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-(azetidin-3-ilmetil)-3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-(2-aminoetil)-2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6- ona; 2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-7-(2-hidroxietil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-(3-aminopropil)-3- [(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-7-(3-hidroxipropil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; 3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-7-(3-metoxipropil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-6-ona; ácido 4-{3-[(4-fluoro-3- metilfenil)amino]-2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila-6-oxo-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}butanóico; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)metil]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4- metilfenil)metil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)metil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)metil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan- 1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1- [3-(ciclo-hexilmetil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-3-(4-metilfenil)propan- 1-ona; 2-amino-4-(3-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-amino-4-(4- clorofenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]butan-1-ona; 2-amino-3-ciclo-hexila-1-[2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2- amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2,3-bis(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; N,2-bis(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazina-3- carboxamida; 7-(2-aminoacetil)-N,2-bis(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxamida; 2-amino-1-[3-(4- fluorofenóxi)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(4-clorofenóxi)-2-(4-fluorofenil)- 8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2- amino-1-[3-(3,4-difluorofenóxi)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[3-(4- fluoro-3-metilfenóxi)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-3-[(4-metilfenil)sulfanil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-3-[(3-fluorofenil)sulfanil]-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1- [2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)sulfanil]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- clorofenil)sulfanil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5- dimetilfenil)sulfanil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4- difluorofenil)sulfanil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3- fluorobenzeno)sulfinil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4- fluorobenzeno)sulfinil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-3-[(4-metilbenzeno)sulfinil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-dimetilbenzeno)sulfinil]-2- (4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan- 1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-difluorobenzeno)sulfinil]-2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1- {3-[(4-clorobenzeno)sulfinil]-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; e 2-amino-1-[2-(4-fluorofenil)-8,8- dimetila-3-[(4-metilbenzeno)sulfonil]-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il]etan-1-ona.
[00053] Em uma modalidade da invenção são compostos selecionados entre: N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}-3- fenilpropanamida; N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}-3-{8- oxatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca-1(9),2,4,6,10,12-hexaen-4- il}propanamida; N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4-fluorofenil)amino]-8,8- dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxoetil}-3-(3- fenilpropanamido)propanamida; N-{2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]- 2-oxoetil}-3-(3-{8-oxatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca-1(9),2,4,6,10,12- hexaen-4-il}propanamido)propanamida; N-[3-({2-[2-(4-fluorofenil)-3-[(4- fluorofenil)amino]-8,8-dimetila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]- 2-oxoetil}amino)propil]-3-fenilpropanamida; 5,5-difluoro-3-(3-(2-(2-(4- fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilamino)-3-oxopropil)-7-fenila-5H-dipirrolo[1,2- c:1',2'-f][1,3,2]diazaborinin-4-ium-5-uida; e 5,5-difluoro-2-(3-(6-(2-(2-(4- fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilamino)-6-oxohexilamino)-3-oxopropil)-7-(4- metoxifenil)-1,3-dimetila-5H-dipirrolo[1,2-c:1',2'-f][1,3,2]diazaborinin-4- ium-5-uida.
[00054] Em uma modalidade da invenção são compostos selecionados entre: N-(4-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-ciclo-hexila-N-(2,4,4-trimetilpentan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(difenilmetil)-N-(2,4,4-trimetilpentan- 2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(2-nitrofenil)-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-[2-(tiofen-2-il)fenil]- N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-[2- (difluorometóxi)fenil]-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- amina; 2-(2-bromofenil)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-amina; 2-{2-[2-(dietilamino)etoxi]fenil}-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-[2- (trifluorometil)fenil]-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- amina; 2-(2-{3-[(2,4,4-trimetilpentan-2-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2- il}fenóxi)etan-1-ol; 2-[2-(furan-2-il)fenil]-N-(2,4,4-trimetilpentan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-6-metila-N-(4- metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4- fluorofenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(4- fluorofenil)-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; N-(4- cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3- amina; 2-(4-fluorofenil)-6-metila-N-(4-metilfenil)-5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)- 6-metila-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 8-(3,4- difluorofenilamino)-9-(4-fluorofenil)-2,2-dimetila-5,6-di- hidrodiimidazo[1,2-a:2',1'-c]pirazin-3(2H)-ona; e 8-(3,4- difluorofenilamino)-9-(4-fluorofenil)-2,2-dimetila-1,2,5,6-tetra- hidrodiimidazo[1,2-a:2',1'-c]pirazin-3(10bH)-ona.
[00055] Em uma modalidade adicional da invenção é um método para tratar uma doença relacionada com Plasmodium em um sujeito para prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença relacionada com Plasmodium, compreendendo administrar a um sujeito, in vivo ou in vitro, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção isolado ou em combinação com um segundo agente.
[00056] Em uma modalidade adicional é um método para tratar uma doença relacionada com Plasmodium em um sujeito para prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença relacionada com Plasmodium, compreendendo administrar a um sujeito, in vivo ou in vitro, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto isolado ou em combinação com um segundo agente, em que o composto é selecionado entre: 2-amino-1-(3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenila-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)etanona; 2-(2-metoxifenil)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-fenila-N-(2,4,4-trimetilpentan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; 2-(piridin-3-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina; e 2-(4-fluorofenil)-N-(2,4,4- trimetilpentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina.
[00057] Em uma modalidade adicional, a doença relacionada com Plasmodium a malária.
[00058] Em uma modalidade adicional, o segundo agente é selecionado entre um inibidor de quinase, um fármaco antimalária e um agente anti-inflamatório. O fármaco antimalária é selecionado entre proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquone, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina- dapsone, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinin, arteflene, artemeter, artesunate, primaquina, e pironaridina.
[00059] Em uma modalidade adicional, os compostos da invenção podem ser administrados antes de, simultaneamente com, ou depois do segundo agente.
[00060] Em uma modalidade adicional, o sujeito é um humano.
Farmacologia e Utilidade
[00061] Os compostos da invenção são úteis no tratamento e/ou na prevenção de infecções tais como aquelas causadas por Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; e Plasmodium malaria, trypanosoma cruzi e parasitas do gênero Leishmania, tais como, por exemplo, Leishmania donovani.
[00062] A malária é uma doença infecciosa causada por quatro parasitas protozoários: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; e Plasmodium malaria. Estes quatro parasitas são tipicamente transmitidos pela picada de um mosquito fêmea Anopheles infectado. A malária é um problema em muitas partes do mundo e durante as últimas décadas o ônus da malária tem aumentado regularmente. Estima-se que 1 a 3 milhões de pessoas morram de malária a cada ano - principalmente crianças com menos de 5 anos. Este aumento na mortalidade da malária é devido em parte ao fato de que o Plasmodium falciparum, o parasita da malária mais mortífero, adquiriu resistência contra quase todos os fármacos antimalária disponíveis, com a exceção dos derivados de artemisinin.
[00063] A leishmaniose é causada por um ou mais de 20 variedades de protozoários parasitários que pertencem ao gênero Leishmania, e é transmitida pela picada de mosquitos-pólvora fêmeas. A leishmaniose é endêmica em cerca de 88 países, incluindo muitas áreas tropicais e subtropicais.
[00064] Há quatro formas principais de Leishmaniose. A leishmaniose visceral, também denominada kalazar, é a forma mais grave e é causada pelo parasita Leishmania donovani. Os pacientes que desenvolvem leishmaniose visceral podem morrer dentro de meses a menos que recebam tratamento. As duas terapias principais para leishmaniose visceral são os derivados de antimônio estibogluconato de sódio (Pentostam®) e antimoniato de meglumina (Glucantim®). O estibogluconato de sódio tem sido usado por cerca de 70 anos e a resistência a este fármaco é um problema crescente. Além disso, o tratamento é relativamente longo e doloroso, e pode causar efeitos colaterais indesejáveis.
[00065] A Tripanossomíase Africana Humana, também conhecida como doença do sono, é uma doença parasitária transmitida por vetor. Os parasitas envolvidos são protozoários pertencentes ao Gênero Trypanosoma. Eles são transmitidos aos seres humanos por picadas da mosca tsé-tsé (Glossina Genus) as quais adquiriram sua infecção de seres humanos ou de animais abrigando os parasitas patogênicos humanos.
[00066] A doença de Chagas (também denominada Tripanossomíase Americana) é outra doença parasitária humana que é endêmica entre as populações pobres no continente Americano. A doença é causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi, o qual é transmitido aos humanos por insetos que sugam sangue. A doença humana ocorre em dois estágios: o estágio agudo, o qual ocorre logo depois da infecção e o estágio crônico, o qual pode se desenvolver durante muitos anos. Infecções crônicas resultam em vários distúrbios neurológicos, incluindo demência, lesão dos músculos do coração e algumas vezes dilatação do trato digestivo, bem como perda de peso. Não tratada, a doença crônica frequentemente é fatal.
[00067] Os fármacos disponíveis atualmente para tratar a doença de Chagas são Nifurtimox e benznidazol. No entanto, os problemas com estas terapias atuais incluem seus diversos efeitos colaterais, a duração do tratamento, e a necessidade de supervisão médica durante o tratamento. Além disso, o tratamento somente é realmente eficaz quando administrado durante o estágio agudo da doença. Já ocorreu resistência aos dois fármacos de primeira linha. O agente antifúngico Anfotericina b tem sido proposto como um fármaco de segunda linha, mas este fármaco é caro e relativamente tóxico.
[00068] O filo, Apicomplexa, contém muitos membrosa que são patógenos de humanos ou animais incluindo, mas não limitados a, Plasmodium spp. (Malaria), Toxoplasma gondii (defeitos neurológicos congênitos em humanos), Eimeria spp. (patógenos de aves domésticas e do gado bovino), Cryptosporidia (patógenos oportunistas de humanos e animais), Babesia (parasitas do gado bovino) e Theileria (parasitas do gado bovino). A patogênese associada com estas doenças parasitárias é devida a ciclos repetidos de invasão das células do hospedeiro, replicação intracelular e lise das células do hospedeiro. Portanto, o entendimento da proliferação de parasitas é essencial para o desenvolvimento de novos fármacos e vacinas, por exemplo, para tratar malária.
[00069] Em hospedeiros vertebrados, o parasita passa por duas fases principais de desenvolvimento, as fases hepatocítica e eritrocítica, mas é a fase eritrocítica de seu ciclo de vida que causa patologia grave. Durante a fase eritrocítica, o parasita passa através de uma série de estágios complexa mas bem sincronizada, sugerindo a existência de caminhos de sinalização firmemente regulados.
[00070] O cálcio serve como um mensageiro intracelular para controlar a sincronização e o desenvolvimeno na fase de vida eritrocítica. Os genomas do Plasmodium spp. revelam muitas identidades de sequência com motivos de proteína de ligação/sensibilização de cálcio que incluem Pf39, calmodulina, e proteína quinases dependentes de cálcio (CDPKs). Foi demonstrado que as CDPKs de Plasmodium, CDPK3 e 4 de Plasmodium, estão envolvidas na infecção por mosquito. Foi demonstrado que CDPK4 é essencial para a reprodução sexual no intestino médio do mosquito traduzindo o sinal de cálcio em uma reação celular e regulando a progressão do ciclo celular no gametócito masculino. CDPK3 regula a motilidade de deslizamento dos oocinetos e a penetração da camada que cobre o epitélio do intestino médio. CDPK1 de P. falciparum (PfCDPK1) é expressada durante o estágio de esquizogonia do sangue tardia e no estágio de esporozoíto infeccioso e é secretada para o vacúolo parasitóforo por um mecanismo dependente de acilação. Pode ser miristoilada e é encontrada abundantemente em frações de membrana resistente a detergente isoladas de parasitas na fase de esquizogonia. Análise de identificação de padrão à base de ontologia revela que PfCDPK1 é agrupada com genes associados com qualquer dos dois entre saída de parasitas ou invasão de eritrócitos. A inibição direta de PfCDPK1 pode interromper a progressão do ciclo de vida eritrocítico do parasita na fase de esquizogonia tardia.
[00071] Portanto, a atividade de quinase é distribuída em todos os estágios da maturação do parasita P. falciparum e inibidores de quinase da presente invenção podem ser usados para tratar doenças relacionadas com Plasmodium. Em particular, inibidores de quinase da presente invenção podem ser uma via para tratar malária por inibição da quinase PfCDPK1. O teste celular in vitro, abaixo, pode ser usado para avaliar a atividade dos compostos da invenção contra uma variedade de cepas de parasitas da malária.
[00072] Os compostos da invenção são inativos contra proteína quinase ativada por proteína quinase ativada por mitógeno 2 (MapKap2 ou MK-2). Por exemplo, 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4- fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- il)etanona (exemplo 412) e 2-amino-1-(3-(3,4-difluorofenilamino)-2-(4- fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1- ona (exemplo 29) aporesentam somente 7% e 15% de inibição, respectivamente, em uma única concentração de ponto sobre esta enzima.
[00073] Os compostos da invenção são relativamente inativos contra o receptor canabinoide 1 (CB1). Por exemplo, 2-amino-1-(2-(4- fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)etanona (exemplo 412) e 2-amino-1-(3-(3,4- difluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin- 7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona (exemplo 29) têm uma IC50 de 24 DM e maior do que 30 DM, respectivamente.
[00074] De acordo com o precedente, a presente invenção proporciona adicionalmente um método para prevenir ou tratar malária em um sujeito que necessite de semelhante tratamento, cujo método compreende administrar ao referido sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado entre Fórmula Ia, Ib, Ic ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem necessária variará dependendo do modo de administração, da condição em particular a ser tratada e do efeito desejado.
Administração e Composições Farmacêuticas
[00075] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de quaisquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do sujeito, da potência do composto usado e de outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de a partir de cerca de 0,03 até 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no maior mamífero, por exemplo, humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg até cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma de demora. Formas de unidades de dosagens adequadas para administração oral compreendem a partir de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
[00076] Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular por via enteral, por exemplo, por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parenteral, por exemplo, sob a forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, sob a forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com no mínimo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas em uma maneira convencional por métodos de misturação, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) ligantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose e ou polivinilpirrolidona; caso desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromas e adoçantes. Composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabilizante, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, também podem conter outras substâncias terapeuticamente benéficas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis e absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são sob a forma de uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da velocidade para liberar o composto na pele do hospedeiro em uma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele. Também podem ser usadas formulações transdérmicas de matriz. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e nos olhos, são preferencialmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis de conhecimento geral na técnica. As referidas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de reforço da tonicidade, tampões e preservantes.
[00077] Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). exemplos não limitantes de compostos os quais podem ser usados em combinação com compostos da invenção são fármacos antimalária conhecidos, por exemplo, proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquone, pirimetamina- sulfadoxina, pirimetamina-dapsone, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinin, arteflene, artemether, artesunato, primaquina, pironaridina, etc.
[00078] Onde os compostos da invenção são administrados em combinação com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados logicamente variará dependendo do tipo de cofármaco empregado, no fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e assim por diante.
[00079] A invenção também proporciona algumas combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente o qual é um composto da invenção conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) no mínimo um coagente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
[00080] Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou semelhantes conforme utilizado aqui, neste requerimento de patente, pretendem englobar administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[00081] O termo "combinação farmacêutica" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente sob a forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas quer simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que a administração referida proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica a terapia de coquelte, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos para Produzir os Compostos da Invenção
[00082] A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupamentos funcionais reativos, por exemplo grupamentos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejável nas reações. Grupamentos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática de rotina, por exemplo, vide T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
[00083] Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como nos Esquemas de Reação 1 a 5; R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11 e R12 são conforme definido no Sumário da Invenção. Os seguintes esquemas de reação são dados para serem descrições ilustrativas, e não limitantes, da síntese de compostos da invenção: Esquema de Reação 1: via Sintética Geral por Reação de Ugi de Três Componentes
Figure img0003
[00084] Reagentes e condições: (a) HClO4, MeOH, temperatura ambiente; (b) Pd/C (ou PtO2), H2, MeOH, temperatura ambiente; (c) HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (d) TFA, DCM, temperatura ambiente. Esquema de Reação 2: via Sintética Alternativa por Aminação para Atingir Núcleo
Figure img0004
[00085] Reagentes e condições: (a) HClO4, MeOH, temperatura ambiente; (b) TFA, DCM, temperatura ambiente; (c) Pd2(dba)3, XantPhos, Cs2CO3, Dioxano, 140°C. Esquema de Reação 3: via Sintética Geral por Formação de Imidazol - Modificação de 8,8 Dimetila
Figure img0005
[00086] Reagentes e condições: (a) Cs2CO3, DMF, temperatura ambiente; (b) NH4OAc, Dean-Stark, Tolueno, refluxo; (c) etila 2- bromoacetato, Cs2CO3, DMF, temperatura ambiente; (d) Pd/C, H2, MeOH, temperatura ambiente; (e) LAH ou BH3^Me2S, THF, refluxo; (f) N-Boc-glicina, HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (g) Br2, DCM/AcOH, temperatura ambiente; (h) p-toluidina, Pd2(dba)3, Xantphos, Cs2CO3, Dioxano, 140°C; (i) TFA, DCM, temperatura ambiente.. Esquema de Reação 4: via Sintética Geral por Formação de Imidazol - Modificação de 6,6 Dimetila
Figure img0006
[00087] Reagentes e condições: (a) Cs2CO3, DMF, temperatura ambiente; (b) NH4OAc, Dean-Stark, Tolueno, refluxo; (c) 3-bromo-2- metilprop-1-eno, Cs2CO3, DMF, temperatura ambiente; (d) microondas, AcOH/MsOH, 210°C; (e) N-Boc-glicina, HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (f) Br2, DCM/AcOH, temperatura ambiente; (g) 4-cloroanilina, Pd2(dba)3, Xantphos, Cs2CO3, Dioxano, 140°C; (h) HCl a 6 N, Dioxano, refluxo. Esquema de Reação 5: via Sintética Geral por Formação de Imidazol - Modificação de 5,5 Dimetila
Figure img0007
[00088] Reagentes e condições: (a) Cs2CO3, DMF, temperatura ambiente; (b) NH4OAc, Dean-Stark, Tolueno, refluxo; (c) etila 2- bromoacetato, Cs2CO3, DMF, temperatura ambiente; (d) Pd/C, H2, MeOH, temperatura ambiente; (e) PMBCl, KOH, THF, temperatura ambiente; (f) Mel, NaH, DMF, temperatura ambiente; (g) BH3^Me2S, THF, refluxo; (h) Br2, DCM/AcOH, temperatura ambiente; (i) p- toluidina, Pd2(dba)3, Xantphos, Cs2CO3, Dioxano, 150°C; (j) TFA, 70°C; (k) N-Boc-glicina, HATU, DIEA, DMF, temperatura ambiente; (l) TFA, DCM, temperatura ambiente.
[00089] Descrições detalhadas da síntese de compostos da Invenção são dadas nos exemplos, abaixo.
Processos Adicionais para Produzir Compostos da Invenção
[00090] Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sais dos compostos da invenção, por exemplo, sais de fumarato, podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
[00091] As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou do sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido para a base livre correspondente tratando com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e semelhantes). Um composto da invenção forma de sal base pode ser convertido para o ácido livre correspondente tratando com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[00092] Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção tratando com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfina, boridreto de lítio, boridreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou semelhantes) a 0 a 80°C.
[00093] Derivados de profármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles com conhecimento regular da técnica (por exemplo, para detalhes adicionais vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profármacos apropriadas podem ser preparadas reagindo um composto não derivado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenila carbonato, ou semelhantes).
[00094] Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos por aqueles com conhecimento regular da arte. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupamentos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
[00095] Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra- hidrofurano ou metanol.
[00096] Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Apesar da resolução de enantiômeros poder ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, são preferenciais complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser prontamente separados levando em conta estas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia, ou preferencialmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer meios praticáveis que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada in Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[00097] Em sumário, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um processo, o qual envolve: (a) o do esquema de reação 1, 2, 3, 4 e/ou 5; e (b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção para uma forma não salina; (d) opcionalmente converter uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente converter uma forma N-óxido de um composto da invenção para sua forma não oxidada; (f) opcionalmente resolver um isômero individual de um composto da invenção de uma mistura de isômeros; (g) opcionalmente converter um composto da invenção não derivado em um derivado profármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente converter um derivado profármaco de um composto da invenção para sua forma não derivada.
[00098] Apesar da produção dos materiais de partida não ser particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a métodos conhecidos na técnica ou conforme revelado nos exemplos nas partes que se seguem.
[00099] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que as transformações acima são somente representativas de métodos para preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos de conhecimento geral podem ser usados de modo similar.
Exemplos
[000100] A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelos seguintes exemplos (tabela 2) e intermediários (Compostos de referência - tabela 1) que ilustram a preparação de compostos da invenção. Tabela 1
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Composto de Referência 1 N-(benzo[d][1,3]dioxoI-5-iI)-2-feniIa-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-3-amina
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[000101] O Composto de Referência 1 foi preparado no modo que se
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[000102] Uma solução agitada do Composto 1-1 (685 mg, 10 mmol) em 10 mL de formato de etila foi aquecida até 120°C por 2 horas em um forno de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada por MS para proporcionar 728 mg do Composto 1-2 como óleo marrom depois de neutralização. A uma solução do Composto 1-2 (728 mg, 4,4 mmol) em 20 mL de DCM foram acrescentados DIEA (2,30 mL, 13,2 mmol) e POCl3 (0,45 mL, 4,84 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada por MS para proporcionar 281 mg do Composto 1-3 como sólido amarelo depois de neutralização: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 6,88 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H).
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[000103] A uma solução agitada do composto Composto 1-3 (158 mg, 1,66 mmol) em 10 mL de MeOH foram acrescentados benzaldeído (0,25 mL, 2,49 mmol), 2-aminopirazina (281 mg, 1,91 mmol), e seguida por 1,0 N de HClO4 em MeOH (0,17 mL, 0,17 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi diretamente levada para purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa (mass-triggered). A solução de MeCN/água coletada foi concentrada e secada sobre um liofilizador para proporcionar 296 mg do Composto 1-4 como produto pulverulento: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,91-7,94 (m, 3H), 7,26-7,44 (m, 3H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (br, 1H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H).
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[000104] A uma solução agitada do Composto 1-4 (181 mg, 0,54 mmol) em 10 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (58 mg, 0,054 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. Espectro de RMN de prótons a 400 MHz do produto bruto comprovou que este era o composto do título: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,91-7,94 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,38 (s, 2H).
[000105] Os compostos de referência que se seguem foram preparados ela mesma reação de Ugi de três componentes usada para preparar o Composto de Referência 1, usando materiais de partida apropriados, seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C: o Composto de Referência 2 foi preparado a partir de 2-aminopiridina, benzaldeído e 1-isociano-3,5-dimetilbenzeno; o Composto de Referência 3 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- fluorobenzaldeído e isocianociclopentano; o Composto de Referência 4 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e isocianociclopentano; o Composto de Referência 5 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e isocianobenzeno; o Composto de Referência 6 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e metila 4-isocianobenzoato; o Composto de Referência 7 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 2-fluorobenzaldeído e 1- fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 8 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, benzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 9 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 2,4,6-trifluorobenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 10 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 3,5- difluorobenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 11 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- pentilbenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 12 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, ciclo- hexanocarbaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 13 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- fluorobenzaldeído e 3-isocianopiridina; o Composto de Referência 14 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído e isocianociclo-hexano; o Composto de Referência 15 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído e 1-bromo-4- isocianobenzeno; o Composto de Referência 16 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído e (isocianometil)benzeno; o Composto de Referência 17 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído e isocianofluoro)benzeno; o Composto de Referência 22 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4-fluoro-2- hidróxi benzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 23 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- metilbenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 24 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- metoxibenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 25 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- bromobenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; o Composto de Referência 26 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- clorobenzaldeído e 1-fluoro-4-isocianobenzeno; e o Composto de Referência 29 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 4- fluorobenzaldeído e 1-metila-4-isocianobenzeno. Composto de Referência 18 2,3-bis(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina
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[000106] O Composto de Referência 18 foi preparado pelo modo que se segue:
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[000107] A uma solução de ácido 2-(4-fluorofenil)acético (1,54g, 10 mmol) em 30 mL de DCM seco foi acrescentado lentamente SOCl2 (2,18 mL, 30 mmol), 2 gotas de DMF foram acrescentados. A mistura da reação foi agitada em refluxo por 1 hora antes do solvente ser removido. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de DCM e AlCl3 (2,67 g, 22 mmol) foi acrescentado a 0°C. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Fluorobenzeno (0,94 mL, 10 mmol) em 2 mL de DCM foi acrescentado gota a gota a 0°C. A mistura da reação foi deixada para agitar na mesma temperatura por 2 horas. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de 30 mL de HCl a 0,1 M e 50 g de gelo triturado. A mistura resultante foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM. A solução de DCM combinada foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação para proporcionar 983 mg do Composto 18-1 como sólido amarelo claro: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,04- 8,08 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H).
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[000108] A uma solução do Composto 18-1 (232 mg, 1,0 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (61 μL, 1,2 mmol) em 12 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi submetido diretamente a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 181 mg de sólido amarelo. A massa do produto desejado em cromatografia líquida de alta pressão do preparativo não estava certa e não apresentou o padrão de pico característico de brometos. O pico foi coletado por aquela massa e foi verificado se o composto era a massa correta na cromatografia líquida de alta pressão analítica, e também por RMN de prótons a 400 MHz: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,028,05 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 2H), 6,31 (s, 1H).
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[000109] Uma solução de 2-aminopirazina (57 mg, 0,60 mmol), Composto 18-2 (156 mg, 0,50 mmol) e K2CO3 (83 mg, 0,60 mmol) em 5 mL de EtOH foi agitada a 120°C for 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coletada foi neutralizada. A solução orgânica foi secada e concentrada para proporcionar o Composto 18-3 como óleo amarelo: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H).
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[000110] A uma solução agitada do Composto 18-3 (10 mg, 0,033 mmol) em 6 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (4 mg, 0,0033 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O produto foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o composto do título como óleo amarelo depois de neutralização. Composto de Referência 19 2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
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[000111] O Composto de Referência 19 foi preparado pelo modo que se segue:
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[000112] A uma solução agitada de 2-aminopirazina (571 mg, 6,0 mmol) em 10 mL de MeOH foram acrescentados 4-fluorobenzaldeído (0,97 mL, 9,0 mmol), 2-isociano-2-metilpropano (0,78 mL, 6,9 mmol), e seguidos por 1,0 N de HClO4 em MeOH (0,60 mL, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação para proporcionar o Composto 19-1 como sólido branco: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,04 (s, 9H).
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[000113] Uma solução do Composto 19-1 (284 mg, 1,0 mmol) em 10 mL a 4:1 de DCM e TFA foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o produto foi usado diretamente na etapa seguinte depois de neutralização. Composto de Referência 20 N-(3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a] pirazin-3-amina
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[000114] O Composto de Referência 20 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solução do Composto de Referência 19 (69 mg, 0,30 mmol) em 6 mL de dioxano foram acrescentados 1-bromo-3- fluorobenzeno (66 μL, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol) e Cs2CO3 (196 mg, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi retirado por filtração. O filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar um óleo amarelo depois de neutralização. A uma solução agitada do aduto obtido (64 mg, 0,20 mmol) em 5 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar um sólido amarelo.
[000115] O Composto de Referência 27 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1- bromo-3,5-difluorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 28 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1- bromo-4-(trifluorometil)benzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 30 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1- bromo-4-(trifluorometil)benzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 31 foi preparado a partir do Composto de Referência 11 por uma reação de aminação com 1- bromo-2,4-difluorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C; o Composto de Referência 32 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto de Referência 19 foi preparado: uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 3-fluorobenzaldeído e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA; o Composto de Referência 34 foi preparado por uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 3-fluorobenzaldeído, e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma reação de amidação mediada por HATU com 2-(benziloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico ácido e desproteção mediada por HCl. Composto de Referência 33 2-(4-fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
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[000116] O Composto de Referência 33 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto de Referência 1 foi preparado:
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[000117] A uma solução agitada de 5-bromopirazin-2-amina (313 mg, 1,8 mmol) em 20 mL de MeOH foram acrescentados 4- fluorobenzaldeído (191 μL, 1,8 mmol), e seguido por 1,0 N de HClO4 em MeOH (0,15 mL, 0,15 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora a qual foi seguida por adição de 2- isociano-2-metilpropano (170 μL, 1,5 mmol). A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa direta para proporcionar 299 mg do
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[000118] A uma solução agitada do Composto 33-1 (131 mg, 0,36 mmol) em 10 mL de dioxano foram acrescentados 2,0 M de Me2Zn em tolueno (0,75 mL, 1,5 mmol) e Ni(DPPP)2Cl2 (98 mg, 0,18 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com N2. A mistura da reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura da reação foi extinta com metanol. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar Composto 33-2 como óleo amarelo.
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[000119] A uma solução do Composto 33-2 (9 mg, 0,03 mmol) em 2 mL de DCM foi acrescentado 4 mL de TFA. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o composto do título em produção quantitativa depois de neutralização. Composto de Referência 35 2-(4-fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
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[000120] O Composto de Referência 35 foi preparado pelo modo que se segue:
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[000121] A uma solução de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (46,5 g, 214,29 mmol) em DMF (400 mL), foram acrescentados ácido 2- (benziloxicarbonil)-2-metilpropanoico (55,8 g, 236,4 mmol) e carbonato de potássio (35,4 g, 256,5 mmol). A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 800 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (1 x 800 mL). A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 67 g (84%) de Composto 35-1 como um sólido branco.
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[000122] A uma solução do Composto 35-1 (70 g, 187,7 mmol) em tolueno (700 mL), foi acrescentado NH4OAc (144,5 g, 1,88 mol). A solução resultante foi aquecida até refluxo por 3 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 800 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (1 x 800 mL). A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 58 g (88%) de Composto 35-2 como um sólido branco.
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[000123] A uma solução do Composto 35-2 (58 g, 164,3 mmol) em DMF (400 mL), foram acrescentados carbonato de césio (134 g, 411,0 mmol). Isto foi seguido pela adição de 2-bromoacetato de etila (33 g, 197,6 mmol) gota a gota com agitação em temperatura ambiente em 30 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 700 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (1 x 800 mL). A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Isto resultou em 60 g (83%) de Composto 35-3 como um sólido amarelo.
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[000124] A uma solução do Composto 35-3 (70 g, 159,4 mmol) em metanol (800 mL), foi acrescentado 10% de Pd/C (10 g). A solução resultante foi degaseificada e enchida de volta com hidrogênio. A solução foi agitada por 3 dias a 35°C. Os sólidos foram retirados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou no Composto 35-4 como um sólido branco: 1H RMN: (DMSO, 300 MHz): δ 7,79-7,74 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 1,79 (s, 6H)
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[000125] A uma solução agitada do Composto 40-4 (15 g, 57,9 mmol) em THF (300 mL) foi acrescentado complexo de BH3 Me2S (144,2 mL, 2 M) gota a gota em temperatura ambiente em 30 minutos. A solução resultante foi refluxada por 4 h. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a solução resultante foi diluída com 100 mL de metanol. O pH foi ajustado para 1~2 com ácido clorídrico (12N). A mistura foi refluxada por 1 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de água. O pH foi ajustado para 9~10 com carbonato de potássio aquoso (40 %). A solução resultante foi extraída com 3 x 200 mL de DCM e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas a vácuo. Isto resultou no Composto 35-5 como um sólido branco.
Figure img0047
[000126] A uma solução agitada do Composto 35-5 (7,3 g, 29,8 mmol) em DMF(150 mL) foi acrescentado N-Boc-glicina (17 g, 89,4 mmol), seguida por HATU (37,2 g, 122 mmol) e DIEA (25,3g, 178 mmol). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com 600 mL de acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL x 6), salmoura (30 mL x 3), secada sobre Na2SO4 anídrico e concentrada a vácuo. Isto resultou em produto bruto, o qual foi triturado e sonicado com éter (20 mL x3) para proporcionar o Composto 35-6: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6,) δ 7,77-7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,90 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,40 (s, 9H).
Figure img0048
[000127] A uma solução agitada do Composto 35-6 (3,02 g, 7,51 mmol) em 30 mL de DCM foi acrescentado Br2 (0,43 mL, 8,26 mmol) em 3 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Teste por HPLC/MS mostrou que o produto desejado (II) foi o único pico. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, foi obtido 3,76 g de sólido branco. O produto foi confirmado por RMN de prótons a 400 MHz como sendo o composto do título. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais.
[000128] O Composto de Referência 36 foi preparado por um modo similar ao que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que N-Cbz-glicina foi usada na etapa (f). O Composto de Referência 37 foi preparado por uma reação de Ugi de três componentes entre 2- aminopirazina, 4-fluorobenzaldeído, e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma reação de amidação mediada por HATU com 2- (benziloxicarbonilamino)-2-metilpropanoico ácido e uma desproteção mediada por HCl. O Composto de Referência 38 foi preparado do mesmo modo que o Composto de Referência 19, por uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 4-fluoro-3- metilbenzaldeído, e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA. De modo similar, o Composto de Referência 39 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, 3- cloro-4-fluorobenzaldeído, e 2-isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA. O Composto de Referência 40 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto de Referência 19 foi preparado: uma reação de Ugi de três componentes entre 2- aminopirazina, 4-cloro-3-fluorobenzaldeído, e 2-isociano-2- metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA. Composto de Referência 41 2-(4-fluorofenil)-6,6,7-trimetila-5,6,7,8-tetra-hidro imidazo[1,2-a] pirazina
Figure img0049
[000129] O Composto de Referência 41 foi preparado a partir do Composto 42-2 pelo modo que se segue:
Figure img0050
[000130] A uma solução agitada do Composto 42-2 (500 mg, 2,04 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (10 mL) foi acrescentado formalina (5 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, os quais foram seguidos por adição de NaBH3CN (400 mg, 6,35 mmol, 3,00 equiv) e ácido acético (1 mL, 1,00 equiv). A mistura da reação foi deixada para agitar por um adicional de 1 h em temperatura ambiente. Hidróxido de sódio (aquoso a 1 N) foi acrescentado para neutralizar a mistura. A solução foi extraída com acetato de etila (3x10 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x10 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (40:1). Isto resultou no composto do título como um sólido amarelo claro. Composto de Referência 42 terc-butila 2-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-6,6-dimetila-5,6-di-hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilcarbamato
Figure img0051
[000131] O Composto de Referência 42 foi preparado a partir do Composto 51-2 pelo modo que se segue:
Figure img0052
[000132] A uma solução agitada do Composto 51-2 (1,1 g, 3,38 mmol, 1,00 equiv) em DMF(30 mL) foi acrescentado 3-cloro-2- metilprop-1-eno (500 mg, 5,49 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (560 mg, 4,06 mmol, 1,10 equiv) e KI (1,12 g, 6,75 mmol, 2,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada por 48 horas a 40 °C. A mistura da reação foi diluída com 100 ml de acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura (3x10 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com Éter de Petróleo/EtOAc (5:1) para proporcionar o Composto 42-1 como um sólido amarelo claro.
Figure img0053
[000133] Em um tubo selado de 30 mL, foi colocado o Composto 421 (2,0 g, 5,28 mmol, 1,00 equiv), AcOH (12 mL), MsOH (2 mL). A mistura da reação foi agitada por 12 horas a 260°C (a temperatura do banho de areia). A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 20 ml de água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (3x10 mL). Hidróxido de sódio aquoso (1 N) foi acrescentado para ajustar o pH para 8. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3x10 ml), secadas sobre sulfato de sódio, concentradas a vácuo. O sólido foi coletado por filtração e lavado com 5 mL de n-hexano para proporcionar o Composto 42-2 como um sólido branco.
Figure img0054
[000134] A uma solução agitada do Composto 42-2 (280 mg, 1,14 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc- butoxicarbonil)acético (600 mg, 3,43 mmol, 3,00 equiv), HATU (1,3 g, 3,42 mmol, 3,00 equiv) e DIEA (880 mg, 6,82 mmol, 6,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com 100 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura (3x10 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com DCM/MeOH (10:1) para proporcionar o Composto 42-3 como um sólido marrom: 1H RMN: (300MHz, CDCl3) δ 7,72-7,68 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,05-4,04 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 1,55-1,39 (m, 15H).
Figure img0055
[000135] A uma solução agitada do Composto 42-3 (386 g, 0,96 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (55 μL, 1,06 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (40 g, 0 a 100% de acetato de etila em hexano, 50 minutos, carregamento a seco) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor. Composto de Referência 43 3-bromo-2-(3-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra hidroimidazo[1,2-a]pirazina
Figure img0056
[000136] O Composto de Referência 43 foi preparado a partir do Composto 51-2 pelo modo que se segue:
Figure img0057
[000137] A uma solução do Composto 43-1 (231 mg, 1,0 mmol) em 10 mL de DMF foram acrescentados KOH (168 mg, 3,0 mmol), e PMBCl (405 μL, 3,0 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A mistura da reação foi diretamente levada para purificação por LC/MS para proporcionar o Composto 43-2 como sólido branco depois de neutralização.
Figure img0058
[000138] A uma solução do Composto 43-2 (253 mg, 0,72 mmol) em 15 mL de DMF foram acrescentados 60% de NaH (87 mg, 0,085 mmol), e MeI (0,45 mL, 7,2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi extinta com metanol e diretamente submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar mg do Composto 43-3 como um sólido branco depois de neutralização: 1H-RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 7,477,49 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,75 (s, 6H).
Figure img0059
[000139] A uma solução do Composto 43-3 (170 mg, 0,45 mmol) em 9 mL de THF foi acrescentado 1,0 N de BH3^THF (2,70 mL, 2,70 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em refluxo por 2 horas. Pd/C foi acrescentado (gerado gás). A mistura da reação foi agitada por 1 hora. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O Composto 43-4 bruto foi testado diretamente com RMN de prótons a 400 MHz para comprovar que o produto era o correto. Presumiu-se que o produto teve 100% de rendimento e usado na etapa seguinte sem purificações adicionais.
Figure img0060
[000140] A uma solução agitada do Composto 43-4 (164 g, 0,45 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (26 μL, 0,50 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação ISCO (24 g, 0 a 100% de acetato de etila em hexano, 25 minutos, carregamento a seco) para proporcionar o composto do título como sólido branco. Composto de Referência 44 terc-butila 1-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5,6-di-hidro imidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metila-1-oxopropan-2-ilcarbamato
Figure img0061
[000141] O Composto de Referência 44 foi preparado a partir do Composto 40-5 pelo modo que se segue:
Figure img0062
[000142] A uma solução agitada do Composto 35-5 (1,48 g, 6,04 mmol) e NEt3 (6,0 g, 59,4 mmol,) em DCM (20 mL) foi acrescentado brometo de 2-bromo-2-metilpropanoíla (14 g, 60,9 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. Depois de ser agitada por 3 h em temperatura ambiente, a reação foi em seguida extinta pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anídrico e concentradas a vácuo. Isto resultou em produto bruto como um sólido escuro, o qual foi lavado com EtOAc : Éter de Petróleo (1:10) para remover as impurezas para produzir o Composto 44-1 como um sólido cinza.
Figure img0063
[000143] A uma solução do Composto 44-1 (2,0 g, 5,08 mmol, 1,00 equiv) em DMF(10 mL) foi acrescentado NaN3 (1,0 g, 15,38 mmol, 3,00 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 300 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 3x20 mL de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com Éter de Petróleo/EtOAc (5:1) para proporcionar o Composto 44-2 como um sólido branco.
Figure img0064
[000144] A uma solução agitada do Composto 44-2 (1,2 g, 3,37 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL) foi acrescentado Pd/C (80 mg, 0,75 mmol, 0,20 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os sólidos foram retirados por filtração. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O sólido foi lavado com Éter de Petróleo. Isto resultou no Composto 44-3 como um sólido branco.
Figure img0065
[000145] A uma solução agitada do Composto 44-3 (910 mg, 2,76 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) foi acrescentado anidrido BOC (3,2 g, 14,68 mmol, 5,00 equiv), seguido por NaOH aquoso (1 N, 6 ml, 2,00 equiv) a rt. A solução resultante foi agitada por 24 horas a 40°C. A solução resultante foi concentrada a vácuo. A mistura foi diluída com 60 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 3x10 ml de salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada a vácuo. O sólido foi coletado por filtração e lavado com n-hexano (5 ml) para proporcionar o Composto 44-4 como um sólido branco: 1H-RMN: (300MHz, CDCl3) δ 7,75-7,71 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 3H), 4,84 (s, 1H), 4,09-4,0 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (s, 9H).
Figure img0066
[000146] A uma solução agitada do Composto 44-4 (32 mg, 0,074 mmol) em 3 mL de DCM foi acrescentado Br2 (4,2 μL, 0,082 mmol) em 1 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (4 g, 0 - 60% de acetato de etila em hexano, 16 minutos) para proporcionar o composto do título como óleo incolor. Composto de Referência 45 2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-N-p-tolila-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a] pirazin-3-amina
Figure img0067
[000147] O Composto de Referência 45 foi preparado a partir do Composto de Referência 43 no modo que se segue: A uma solução do Composto de Referência 43 (116 mg, 0,26 mmol) em 8 mL de dioxano foram acrescentados 4-metilanilina (84 mg, 0,78 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), XantPhos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (169 mg, 0,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 150°C sob N2 por 6 horas. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 116 mg de sólido amarelo como sal de TFA. Uma solução do aduto (108 mg, 0,23 mmol) em 2 mL de TFA foi agitada a 70°C por 90 minutos em um forno de microondas. Teste por HPLC mostrou que o material de partida tinha sumido e o produto desejado era o pico maior. TFA foi removido e o resíduo foi submetido diretamente a purificação por cromatografia por cintilação (12 g, 0 a 10% de metanol em DCM com modificação por NH3, 30 minutos) para proporcionar o composto do título como óleo transparente.
[000148] O Composto de Referência 46 foi preparado a partir do Composto 43-4 por uma desproteção mediada por TFA seguida por alquilação. O Composto de Referência 47 foi preparado do mesmo modo que o Composto 48-3 foi preparado seguido por brominação (exceto que o Composto de Referência 51 foi usado na etapa (a)). Composto de Referência 48 2-(4-fluorofenil)-5,5,7-trimetila-7,8-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina- 6(5H)-ona
Figure img0068
[000149] O Composto de Referência 48 foi preparado a partir do Composto de Referência 51 pelo modo que se segue: A uma solução do Composto de Referência 51 (694 mg, 3,0 mmol) em 20 mL de DMF foram acrescentados 60% de NaH (600 mg, 15 mmol), e MeI (1,87 mL, 30 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A solução orgânica foi secada e concentrada para proporcionar o produto sólido branco metilado depois de purificação por cromatografia por cintilação: 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 7,657,69 (m, 2H), 7,14 (s, 1H) 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,70 (m, 6H).
[000150] A uma solução agitada de (I) (216 mg, 0,79 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (45 μL, 0,87 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais. Composto de Referência 49 terc-butila 2-(3-bromo-2-(3-fluorofenil)-5,5-dimetila-5,6-di-hidro imidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilcarbamato
Figure img0069
[000151] O Composto de Referência 49 foi preparado a partir do Composto 43-4 pelo modo que se segue:
Figure img0070
[000152] Uma solução de (I) (365 mg, 1,0 mmol) em 10 mL de TFA foi agitada a 70°C por 20 minutos. Teste por HPLC mostrou que havia material de partida remanescente e foi detectada pequena quantidade do produto desejado. A mistura da reação foi agitada a 75°C por 30 minutos em um forno de microondas. TFA foi removido e o resíduo foi neutralizado para proporcionar cerca de 252 mg do Composto 49-1 (100%) como óleo amarelo.
Figure img0071
[000153] A uma solução agitada do Composto 49-1 (245 mg, 1,0 mmol) e N-Boc-glicina (350 mg, 2,0 mmol) em 10 mL de DMF foram acrescentados HATU (760 mg, 2,0 mmol) e DIEA (0,52 mL, 3,0 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas
[000154] A mistura da reação diluída com acetato de etila e lavada com água. A solução orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (24 g, 0 a 100% de acetato de etila em hexano, 36 minutos) para proporcionar o Composto 49-2 como óleo transparente.
Figure img0072
[000155] A uma solução agitada do Composto 49-2 (312 mg, 0,78 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (57 μL, 1,1 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (25 g, 0 a 100% de acetato de etila em hexano, 32 minutos, carregamento a seco) para proporcionar o composto do título como óleo incolor. Composto de Referência 50 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-7,8,8-trimetila-5,6,7,8-tetra-hidro imidazo[1,2- a]pirazina
Figure img0073
[000156] Composto de Referência 50 foi preparado a partir do Composto 35-5 pelo modo que se segue:
Figure img0074
[000157] A uma solução agitada do Composto 35-5 (2,4 g, 9,80 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (50 ml) foi acrescentado formalina (1,71 g, 21,09 mmol, 2,00 equiv, 37%). A mistura foi agitada a 30 °C por 30 minutos. A esta foi acrescentado NaCNBH3 (1,85 g, 29,37 mmol, 3,00 equiv), ácido acético (590 mg, 9,83 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi diluída com 10 ml de água. O valor do pH da solução foi ajustado para 8 a 9 com carbonato de sódio (saturado). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 100 ml) e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:7) para proporcionar o Composto 50-1 como um sólido branco: 1H RMN: (300MHz, CDCl3) δ 7,69-7,75 (m, 2H), 7,02-7,09(t, J = 9 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,01-4,06(t, J = 5,4Hz, 2H), 3,02-3,07(t, J = 5,4Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,52-1,57 (m, 6H).
Figure img0075
[000158] A uma solução agitada do Composto 50-1 (933 mg, 3,60 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (204 μL, 3,96 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (40 g, 0 a 10% de metanol em DCM, 50 minutos, carregamento a seco) para proporcionar 998 mg (82%) do composto do título como sólido branco. Composto de Referência 51 2-(4-fluorofenil)-7,8-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona
Figure img0076
O Composto de Referência 51 foi preparado pelo modo que se segue:
Figure img0077
[000159] A uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (3,0 g, 13,82 mmol) em DMF (30 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc- butoxicarbonil)acético (2,5 g, 14,29 mmol) e Cs2CO3 (5,0 g, 15,34 mmol). A solução resultante foi deixada para agitar de um dia para o outro a 30°C. A solução resultante foi vertida em 40 ml de água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x20 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O sólido foi lavado com uma mistura de n-hexano/acetato de etila (10:1). Isto resultou no Composto 51-1 como um sólido branco.
Figure img0078
[000160] A uma solução agitada do Composto 51-1 (25,95 g, 75,14 mmol) em tolueno (200 mL), foi acrescentado NH4OAc (110 g, 20,00 equiv). A solução resultante foi aquecida até refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com 800 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com salmoura (3x30 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com 10 mL de Éter de Petróleo/EtOAc (20:1) para proporcionar o Composto 51-2 como um sólido branco.
Figure img0079
[000161] A uma solução agitada do Composto 51-2 (2,58 g, 8,87 mmol) em DMF (30 mL) foi acrescentado 2-bromoacetato de etila (4,4 g, 26,35 mmol, 3,00 equiv) e Cs2CO3 (8,7 g, 26,69 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A solução resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x20 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). Isto resultou no Composto 51-3 como um sólido branco claro.
Figure img0080
[000162] A uma solução agitada do Composto 51-3 (8 g, 19,46 mmol) em metanol (200 mL), foi acrescentado Pd/C (0,8 g). A solução resultante foi degaseificada e enchida de volta com hidrogênio. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os sólidos foram retirados por filtração. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O sólido bruto resultante foi lavado com 100 mL de Éter de Petróleo/EtOAc (1:10). Isto resultou no composto do título como um sólido branco.
[000163] O Composto de Referência 52 foi preparado a partir do Composto de Referência 51 por nitração com ácido nítrico fumegante em TFA. O Composto de Referência 53 foi preparado do mesmo modo que o Composto de Referência 19 foi preparado: uma reação de Ugi de três componentes entre 2-aminopirazina, isonicotinaldeído, e 2- isociano-2-metilpropano seguida por uma desproteção mediada por TFA. A amina livre foi submetida a reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 1-bromo-4-metilbenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por PtO2. O Composto de Referência 54 foi preparado a partir de 2-aminopirazina, 2-metoxibenzaldeído, 1- isociano-4-metilbenzeno pela mesma reação de Ugi de três componentes para preparar o Composto de Referência 1, e em seguida seguida por uma hidrogenação mediada por PtO2. Composto de Referência 55 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-7,8-di-hidroimidazo[1,2-a] pirazin- 6(5H)-ona
Figure img0081
[000164] O Composto de Referência 55 foi preparado a partir do Composto 35-4 no modo que se segue: A uma solução agitada do Composto 35-4 (390 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv) em DCM (20 mL) foi acrescentado NBS (0,28 g, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. O sólido foi retirado por filtração e a mistura foi lavada com uma solução saturada de Na2S2O3 e secada sobre Na2SO4. A mistura foi concentrada a vácuo. Os sólidos foram purificados por cromatografia por sílica gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 1:2) para resultar no composto do título como um sólido branco.
[000165] O Composto de Referência 56 foi preparado a partir do Composto 35-5 reagindo com Boc-OSu em THF a 50°C. O Composto de Referência 57 foi preparado a partir do Composto 35-4 por alquilação usando NaH/MeI. O Composto de Referência 58 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 exceto que (R)-2- (benziloxicarbonil)-3-metilbutanoico ácido foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 59 foi preparado do mesmo modo que o composto 35-4 exceto que 2-bromo-1-(3,4-difluorofenil)etanona foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 60 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 foi preparado exceto que ácido (S)-2-(benziloxicarbonil)propanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 61 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 foi preparado exceto que ácido (S)-2- (benziloxicarbonil) 3-metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 62 foi preparado pelo mesmo modo que o Composto 35-4 foi preparado exceto que ácido (R)-2- (benziloxicarbonil)propanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 63 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que ácido (S)-2- (benziloxicarbonil)-3-metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 64 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que ácido (R)- 2-(benziloxicarbonil)-3-metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 65 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que ácido (S)- 2-(benziloxicarbonil)-3-metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 66 foi preparado através do mesmo método que o Composto de Referência 35 foi preparado exceto que ácido (R)- 2-(benziloxicarbonil)-3-metilbutanoico foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 67 foi preparado do mesmo modo que o Composto de Referência 55 foi preparado exceto que 2-bromo-1-(3- fluorofenil)etanona foi usado na etapa (a). O Composto de Referência 68 foi preparado a partir do Composto de Referência 19 por uma reação de aminação com 1-bromo-2,4-difluorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por Pd/C. O Composto de Referência 69 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 32 foi preparado a partir de uma reação de aminação com 1-bromo-3-fluoro-4- clorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por PtO2. O Composto de Referência 70 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 11 foi preparado a partir de uma reação de aminação com 1-bromo-3-fluoro-4-clorobenzeno seguida por uma hidrogenação mediada por PtO2. O Composto de Referência 71 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 51 em um modo similar ao que o Composto de Referência 49 foi preparado. Composto de Referência 72 3-bromo-7-(2-(dimetilamino)etil)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-7,8-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona
Figure img0082
[000166] O Composto de Referência 72 foi preparado a partir do Composto 35-4 pela seguinte reação:
Figure img0083
[000167] A uma solução do Composto 35-4 (259 mg, 1,0 mmol) em 5 mL de DMF foram acrescentados 60% de NaH (60 mg, 1,5 mmol, e 2- bromo-N,N-dimetiletanamina (228 mg, 1,5 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Teste por LC/MS mostrou que o Composto 35-4 tinha sumido e o produto desejado ([M+1] = 331 era um dos picos principais.
[000168] A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água duas vezes. A solução orgânica foi secada e concentrada. O produto bruto obtido foi usado na etapa seguinte sem purificações adicionais.
[000169] A uma solução agitada de produto bruto obtido a partir da etapa anterior (198 mg, 0,60 mmol) em 3 mL de DCM foi acrescentado Br2 (34 μL, 0,66 mmol) em 1 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Teste por HPLC/MS mostrou que material de partida tinha sumido e o Composto de Referência 72 era o produto principal.
[000170] O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 110 mg do Composto de Referência 72.
[000171] Composto de Referência 73: 3-(4-fluoro-3-metilfenilamino)- 2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila-7,8-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)- ona foi sintetizado a partir do Composto de Referência 67 por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 4-fluoro-3- metilanilina. Composto de Referência 74: terc-butila 3-bromo-2-(4- fluorofenil)-8,8-dimetila-5,6-di-hidro imidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- carboxilato foi preparado a partir do Composto de Referência 56 por uma reação de brominação com Br2. Composto de Referência 75: 2- bromo-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona foi preparado a partir do exemplo 493 por uma reação de amidato com brometo de 2- bromoacetila. Composto de Referência 76 2-(4-fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina.
Figure img0084
[000172] O Composto de Referência 76 foi preparado pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "rt" por "temperatura ambiente" e "Reference Compound 76-1" por "Composto de Referência 76-1".)
Figure img0085
Composto de Referência 76-1
[000173] A uma solução agitada de 5-metilpiridin-2-amina (260 mg, 2,4 mmol) em 20 mL de MeOH foi acrescentado 4-fluorobenzaldeído (0,26 mL, 2,40 mmol), e seguido por 1,0 N de HClO4 em MeOH (0,20 mL, 0,20 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora a qual foi seguida por adição de 2-isociano-2- metilpropano (0,23 mL, 2,0 mmol). A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Teste por HPLC/MS mostrou que o produto desejado Composto de Referência 76-1 era um pico maior.
[000174] A mistura da reação foi submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa direta. Os 62 mg obtidos do aduto de Ugi como sólido amarelo. (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 76-1" por "Composto de Referência 76-1", "Reference Compound 76-2" por "Composto de Referência 76-2", "Reference Compound 76" por "Composto de Referência 76" e "rt" por "temperatura ambiente".)
Figure img0086
[000175] A uma solução do aduto de Ugi (366 mg, 1,23 mmol) em 5 mL de DCM foi acrescentado 5 mL de TFA. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente. Teste por LC/MS apresentou um pico maior com [M+1] = 338, o qual correspondeu ao Composto de Referência 76-2. A mistura da reação foi concentrada para proporcionar 431 mg de sólido amarelo.
[000176] A uma solução do Composto de Referência 76-2 (101 mg, 0,30 mmol) em 3 mL de MeOH e 3 mL de água foi acrescentado KOH (168 mg, 3,0 mmol). A mistura da reação foi agitada a 60°C por 3 horas. Teste por LC/MS apresentou um pico maior com [M+1] = 242, o qual correspondeu ao produto desejado do Composto de Referência 76. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM. A solução orgânica é lavada com NaHCO3, secada e concentrada. O produto foi usado sem purificações adicionais.
Figure img0087
Figure img0088
Exemplo 1 2-amino-1-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2-fenila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona
Figure img0089
[000177] O exemplo 1 foi preparado no modo que se segue: a uma solução agitada de N-BOC-glicina (142 mg, 0,81 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados HATU (308 mg, 0,81 mmol) e DIEA (0,28 mL, 1,62 mmol). Depois de agitar por 10 minutos, o Composto de Referência 1 (180 mg, 0,54 mmol) foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[000178] O solvente foi removido e o produto bruto foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coletado foi concentrada até não haver mais MeCN. A solução aquosa remanescente foi neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM. A solução orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em solvente a 1:1 de MeCN/água, secada sobre um liofilizador para proporcionar 192 mg de produto pulverulento.
[000179] Uma solução da amida obtida acima (265 mg, 0,54 mmol) em 10 mL de DCM e TFA a 4:1 foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coletada foi concentrada até não haver mais MeCN. A solução aquosa remanescente foi neutralizada com NaHCO3 e extraída com DCM. A solução orgânica foi secada e concentrada. Em seguida foi dissolvida em solvente a 1:1 de MeCN/água, e secada sobre liofilizador para proporcionar produto pulverulento. Exemplo 26 N ,2-bis(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Figure img0090
[000180] O exemplo 26 foi sintetizado pelo modo que se segue: a uma solução agitada de 2-aminopirazina (683 mg, 7,18 mmol) em 50 mL de MeOH foram acrescentados 4-fluorobenzaldeído (1,16 mL, 10,8 mmol), 1-fluoro-4-isocianobenzeno (1,0 g, 8,25 mmol), e seguidos por 1,0 N de HClO4 em MeOH (0,72 mL, 0,72 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação. A solução orgânica coletada foi concentrada para proporcionar o composto do título como óleo amarelo. Exemplo 28 N ,2-bis(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina.
Figure img0091
[000181] O exemplo 28 foi sintetizado pelo modo que se segue: a uma solução agitada do exemplo 26 (761 mg, 2,36 mmol) em 10 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (258 mg, 0,24 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O produto foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa. A solução de MeCN/água obtida foi combinada e concentrada para proporcionar o produto final como óleo amarelo depois de neutralização. Exemplo 29 2-amino-1-(3-(3,4-difluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)-5,6-di- hidroimidazo [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona.
Figure img0092
[000182] O exemplo 29 foi sintetizado pelo modo que se segue: A uma solução agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2- metilpropanoico (25 mg, 0,12 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados HATU (46 mg, 0,12 mmol) e DIEA (63 μL, 0,36 mmol). Depois de agitar por 10 minutos, o exemplo 331(21 mg, 0,06 mmol) foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi submetida diretamente a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa. A solução de MeCN/água coletada foi concentrada e neutralizada. O produto obtido (26 mg, 0,05 mmol) em 5 mL de DCM e TFA a 4:1 foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi submetido a purificação por HPLC desencadeada em massa. A solução de MeCN/água coletada foi combinada e MeCN foi removido. Exemplo 32 1 -(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-2-(metilamino)etanona.
Figure img0093
[000183] O exemplo 32 foi preparado a partir do exemplo 28 pelo modo que se segue:
Figure img0094
[000184] Ao exemplo 28 (33 mg, 0,10 mmol) em 10 mL de DCM foram acrescentados Et3N (84 μL, 0,60 mmol) e cloreto 2-cloroacetila (24 μL, 0,30 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS para proporcionar 40 mg do Composto 32-1 como sólido amarelo (100%) depois de neutralização: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63-7,66 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60-6,63 (m, 2H), 4,97-5,14 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,03 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H).
Figure img0095
[000185] Ao Composto 32-1 (20 mg, 0,05 mmol) em 5 mL de DMF foram acrescentados K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol) e 2,0 M MeNH2 (0,30 mL, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS para proporcionar o composto do título como sólido amarelo depois de neutralização. Exemplo 44 1 -(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-2-hidroxietanona
Figure img0096
[000186] O exemplo 44 foi sintetizado pelo modo que se segue: a uma solução do Composto 32-1 (20 mg, 0,05 mmol) em 5 mL de DMF foram acrescentados KI (8 mg, 0,05 mmol) e AcOK (15 mg, 0,15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a purificação por HPLC desencadeada por MS para proporcionar um sólido amarelo. A uma solução do sólido (21 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de metanol e 1 mL de água foi acrescentado LiOH (6 mg, 0,25 mmol). A mistura da reação foi agitada a 40 °C por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente orgânico foi removido. O resíduo foi levada para separação por HPLC desencadeada em massa. A solução de MeCN/água coletada foi concentrada para proporcionar o composto do título como óleo amarelado. Exemplo 113 2-(4-fluorofenil)-N-p-tolila-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- amina
Figure img0097
[000187] O exemplo 113 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solução agitada do exemplo 136 (64 mg, 0,20 mmol) em 5 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar um sólido amarelo. Exemplo 136 2-(4-fluorofenil)-N-p-tolilimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Figure img0098
[000188] O exemplo 136 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solução do Composto de Referência 19 (69 mg, 0,30 mmol) em 6 mL de dioxano foram acrescentados 4-bromotolueno (74 μL, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol) e Cs2CO3 (196 mg, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi retirado por filtração. O filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar cerca de 72 mg do composto do título como óleo amarelo (75%) depois de neutralização. Exemplo 251 (3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)(2-(4-fluorofenil)-3-(p-tolilamino)-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metanona.
Figure img0099
[000189] O exemplo 251 foi preparado a partir do exemplo 113 pelo modo que se segue: (N. do T.: Fazer a seguinte substituição no esquema de Fórmulas abaixo: "Example 113" por "exemplo 113".)
Figure img0100
[000190] A uma solução agitada do exemplo 113 (161 mg, 0,50 mmol) e Et3N (139 μL, 1,5 mmol) em 10 mL de DCM foram acrescentados cloridato de 4-nitrofenila carbono (202 mg, 1,0 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi submetida a separação por HPLC desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coletada foi combinada e concentrada para proporcionar o Composto 251-1 como óleo amarelo: 1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ8,34-8,31 (m, 3H) 7,80-7,75 (m, 2H) 7,54 (m, 2H) 7,35-7,29 (m, 1H) 7,20-7,14 (m, 2H) 6,60-6,50 (m, 2H) 4,93 (s, 1H) 4,74 (s, 1H) 4,07 (s, 1H) 3,92 (s, 1H) 3,81 (m, 2H).
Figure img0101
[000191] Ao Composto 251-1 (20 mg, 0,041 mmol) e Et3N (17 μL, 0,123 mmol) em 2 mL de NMP foram acrescentados N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (15 μL, 0,123 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi submetida a purificação por HPLC desencadeada por MS. A solução de MeCN/água coletada foi combinada e concentrada para proporcionar o composto do título como óleo amarelo. Exemplo 262 N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin- 3-mina
Figure img0102
[000192] O exemplo 262: foi preparado pelo modo que se segue: a uma solução do Composto de Referência 19 (69 mg, 0,30 mmol) em 6 mL de dioxano foram acrescentados 1-bromo-4-clorobenzeno (115 mg, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), Xantphos (11 mg, 0,018 mmol) e Cs2CO3 (196 mg, 0,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi retirado por filtração. O filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar um óleo amarelo depois de neutralização. A uma solução agitada do aduto obtido (68 mg, 0,20 mmol) em 5 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 39 mg (57%) do composto do título como sólido amarelo. Exemplo 266 2-m-tolila-N-p-tolila-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Figure img0103
[000193] O exemplo 266 foi sintetizado pelo modo que se segue: em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de pirazin-2-amina (1,2 g, 12,6 mmol), 3-metilbenzaldeído (1,44 g, 12,0 mmol) e HClO4 (200 mg, 2,0 mmol) em metanol (10 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida à mistura foi acrescentado 1-isociano-4-metilbenzeno (1,2 g, 10,3 mmol). A solução resultante foi deixada para agitar por 12 horas em temperatura ambiente. Depois de remoção do solvente, o resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1) para resultar 1,1 g do aduto de Ugi. A uma solução do aduto de Ugi obtido (1,0 g, 3,18 mmol) em metanol (50 mL) foi acrescentado PtO2 (72 mg, 0,32 mmol). Em seguida a mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtragem e o filtrado foi concentrado a vácuo para resultar no composto do título como um sólido branco. Exemplo 267 (S )-terc-butila 1-(2-(4-fluorofenil)-3-(p-tolilamino)-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-1-oxo-3-(4- (pentilamino)fenil)propan-2-ilcarbamato.
Figure img0104
[000194] O exemplo 267 foi sintetizado a partir do exemplo 113 por uma ligação mediada por HATU com ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(4-nitrofenil)propanoico seguida por hidrogenação mediada por Pd/C para o derivado de anilina. A uma solução agitada do derivado de anilina (33 mg, 0,056 mmol) em 5 mL de THF seca foi acrescentado pentanal (18 μL, 0,168 mmol) sob nitrogênio em temperatura ambiente. NaBH4 (6 mg, 0,168 mmol) foi acrescentado depois de 30 minutos. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em metanol e submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa. A solução de MeCN/água obtida foi combinada e concentrada para proporcionar óleo amarelo. Exemplo 289 (5R,8R)-2,8-dibenzila-3-metila-5-fenetila-7,8-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-6(5H)-ona
Figure img0105
[000195] O exemplo 289 foi preparado no modo que se segue:
Figure img0106
[000196] A uma solução agitada de ácido (R)-2- (benziloxicarbonilamino)-3-fenilpropanoico (5 gm, 1,0 eq.) e hidrocloreto de (R)-etila 2-amino-3-fenilpropanoato (3,83 gm, 1,0 eq.) em 30 mL de DMF foram acrescentados HATU (6,98 gm, 1,1eq.) e DIEA (3,44 ml, 1,1 eq.). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Teste por HPLC/MS mostrou que o produto desejado Composto 289-1 era o único produto, mas estava contaminado com outro pico. A reação foi particionada entre EtOAc e água e em seguida o produto bruto foi purificado com cromatografia por cintilação para proporcionar o Composto 289-1.
Figure img0107
[000197] A uma solução agitada do Composto 289-1 (3 gm, 1,0 eq.) e 9,5 ml de 2 N de NaOH e 30 ml de THF foram misturados. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi acidificada e em seguida particionada entre EtOAc e água e em seguida produto bruto foi usado no estado em que se encontra na etapa seguinte.
Figure img0108
[000198] A uma solução agitada do Composto 289-2 (1 gm, 1,0 eq.) e anidrido acético (0,254 ml, 1,2 eq.) em diclorometano (25 ml) foram acrescentados DIEA (0,756 ml, 4,4 eq.)) e DMAP (13,4 mg, 5 m%). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. LCMS indicou que o produto desejado estava formado. A camada orgânica foi extinta com MeOH e concentrada. A camada orgânica foi lavada com água/EtOAc e usada como produto bruto na etapa seguinte.
Figure img0109
[000199] O Composto 289-3 (0,8 gm, 1,0 eq.) e (R)-etila 2-amino-4- fenilbutanoato (0,596 gm, 1,6 eq.) foram misturados junto com PTSA (10 m%). A reação foi aquecida até 130°C em um equipamento Dean- Stark. Ligeito vácuo foi aplicado de cima para obter vigoroso refluxo. A reação foi aquecida por 2 horas. Tolueno foi removido do braço lateral e o volume foi reposto no vaso principal 3 a 4 vezes para levar a reação até o completamento. LCMS indicou completamento da reação conforme indicado por formação de novo pico. O novo pico não tinha massa. A reação foi concentrada e o produto bruto foi submetido à etapa seguinte.
Figure img0110
[000200] O Composto 289-4 foi dissolvido em piridina e POCl3 foi acrescentado. A reação foi agitada por 48 horas. LCMS indicou que o produto desejado estava formado. A reação foi concentrada. O óleo foi neutralizado com NaHCO3 saturado e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi secada/concentrada e submetida a cromatografia de coluna.
Figure img0111
[000201] A uma solução agitada do Composto 289-5 (0,7 g, 1,0 eq.) em 30 mL de MeOH foi acrescentado Pd/C (0,007 g,). A mistura da reação foi evacuada e enchida de volta com H2. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Teste por HPLC mostrou que todo o material de partida tinha desaparecido e (II) era o pico principal. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido para proporcionar o composto do título. LCMS indicou que a reação tinha racemizado (2 picos). Exemplo 292 N-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metila-5,6,7,8-tetra-hidro imidazo[1,2-a]pirazin-3-amina
Figure img0112
[000202] O exemplo 292 foi preparado pelo modo que se segue: a uma solução agitada de pirazin-2-amina (2,4 g, 25,26 mmol) em 20 ml de MeOH, foram acrescentados 4-fluorobenzaldeído (3,0 g, 24,19 mmol), e HClO4 (70%, 0,4g), em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos os quais foram seguidos por adição de 1-cloro-2-fluoro-4-isocianobenzeno (3,2 g, 20,58 mmol). A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida o solvente foi removido a vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia por sílica gel com diclorometano/metanol para produzir o aduto de Ugi como um sólido amarelo.
[000203] A uma solução do aduto de Ugi obtido (1,2 g, 3,36 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) foi acrescentado hidreto de sódio (1,0 g, 25,00 mmol, 1,20 equiv, 60%) a 0°C. A mistura da reação foi agitada nesta temperatura por 30 minutos, os quais foram seguidos por adição de iodometano (1,7 g, 11,97 mmol, 3,56 equiv). A solução resultante foi deixada para reagir, com agitação, por 30 minutos a 0°C. A mistura da reação foi vertida em 20 ml de água gelada. O sólido foi coletado por filtração e lavado com 10 ml de água para resultar em 1,1 g (88%) do produto de N-metila.
[000204] A uma solução do produto de N-metila (1,0 g, 2,70 mmol, 1,00 equiv) em metanol (100 mL) foi acrescentado PtO2 (30 mg, 0,13 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi deixada para reagir, com agitação, por 8 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram retirados por filtração, e a solução resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (20:1) para resultar em 500 mg (49%) do composto do título como um sólido branco. Exemplo 297 N-terc-butila-2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- amina.
Figure img0113
[000205] O exemplo 297 foi sintetizado a partir do precursor do Composto de Referência 19-1 pelo modo que se segue: a uma solução do Composto de Referência 19-1 (1,0 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL), foi acrescentado PtO2 (80 mg, 0,35 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi evacuada e enchida de volta com hidrogênio, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi aplicado a cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (50:1) para proporcionar 837 mg (83,7%) do composto do título como um sólido branco. Exemplo 412 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona
Figure img0114
[000206] O exemplo 412 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com p-toluidina seguida por uma desproteção mediada por TFA. Síntese do Composto de Referência 35-4: A uma solução agitada do Composto de Referência 35-3 (70 g, 159,45 mmol, 1,00 equiv.) em metanol (800 mL) foi acrescentado Paládio sobre carbono (10g). A solução resultante foi degaseificada e enchida de volta com hidrogênio. A solução foi agitada por 3 dias a 25°C. Os sólidos foram retiraduso por filtragem e lavados com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou no Composto de Referência 35-4 (38 g, 145,56 mmol, 91%) como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ calculada para C14H14FN3O 260, encontrado 260. H-RMN: (DMSO, 300Hz) δ7,79-7,74 (2H, m), 7,13-7,07 (3H, m), 6,35 (H, s), 4,73 (2H, s), 1,79 (6H, s). Síntese do Composto de Referência 35-5: O Composto de Referência 35-4 (5 g, 19,2 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 50 mL de THF, 1 M de complexo de Borano/THF (57 ml, 57 mmol, 3 equiv.) foi acrescentado lentamente e a reação foi refluxada de um dia para o outro. LCMS indicou que a reação estava completa. THF foi removida sob pressão reduzida. A reação foi extinta com MeOH. O produto bruto do Composto de Referência 35-5 (4,5 g, 18,3 mmol, 95%) foi usado na etapa seguinte. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ calculada para C14H17FN3 246, encontrado 246. H-RMN: (DMSO, 300Hz) δ7,75-7,70 (2H, m), 7,4 (s, 1H), 7,14 (2H, J = 9 Hz, t), 3,9 (2H, J = 5,4 Hz, t), 2,51 (2H, J = 5,4 Hz, t), 1,41(6H, s). Síntese do Composto de Referência 35-6: A uma solução agitada do Composto de Referência 35-5 (2,9 g, 11,82 mmol, 1,1 equiv.) e ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (2,27 g, 13 mmol, 1,1 equiv.) em 15 mL de diclorometano foram acrescentados DIEA (2,47 ml, 14,18 mmol, 1,2 equiv.), HATU (5,39 gm, 14,18 mmol, 1,2 equiv.). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. Análise por HPLC/MS mostrou que o produto desejado Composto de Referência 35-6 foi o produto principal. A reação foi diluída 70 ml de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água (1X30 ml), seguida por NaHCO3 saturado (1X30 ml) e finalmente com salmoura (1X30 ml). A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 anídrico, e concentrada a vácuo. O óleo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna com hexanos/acetato de etila (gradiente linear de 0 a 100%) usados como eluente. O produto desejado Composto de Referência 35-6 foi obtido como um óleo (3,3 g, 8,27 mmol, 70%). 1H RMN: (300Hz, DMSO-d6,) δ7,77~7,72 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,20~7,14 (2H, m), 6,84~6,80 (1H, m), 4,07 (2H, s), 3,90 (2H, d,J = 3Hz), 3,70 (2H, s), 1,80 (6H, s), 1,40 (9H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ calculada para C21H28FN4O3 403 encontrado 403. Síntese do Composto de Referência 36: A uma solução do Composto de Referência 35-6 (2,0 g, 4,97 mmol, 1,00 equiv.) em MeCN (20 mL) foi acrescentado NBS (0,88 g, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. HPLC/MS indicou que o produto desejado Composto de Referência 36 foi formado exclusivamente. A reação foi evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 anídrico, e concentrada a vácuo. Os sólidos resultantes foram purificados com cromatografia de coluna usando hexanos/acetato de etila (0 a 100%) como eluente. O composto desejado Composto de Referência 36 foi obtido como um sólido vítreo acinzentado (1,9 g, 3,96 mmol, 80%). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ calculada para C21H27BrFN4O3 482 encontrado 482. H-RMN: (MeOH-d4, 400 Hz) δ7,84-7,81 (2H, m), 7,14 (2H, J = 8,8 Hz, t), 4,09-4,01 (4H, m), 3,81 (2H, J = 4,8 Hz, t),1,89 (6H, s), 1,46(9H, s). Síntese do exemplo 412: Em um frasco de vidro, CS2CO3, 4F-anilina (0,462 g, 4,1 mmol, 2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (0,095 g, 0,104 mmol, 0,05 equiv.), Xantphos (0,120 g, 0,208 mmol, 0,1 equiv.) e dioxano foram agitados por 5 minutos em temperatura ambiente. O Composto de Referência 36 (1 g, 2,08 mmol, 1,0 equiv.) foi acrescentado à mistura da reação depois do qual a mistura da reação foi degaseificada por 15 minutos e em seguida agitada a 120°C sob N2 por 8 horas. Teste por HPLC/MS mostrou que o material de partida Composto de Referência 36 foi consumido e o produto desejado foi formado predominantemente junto com algum Composto de Referência 35-6. A reação foi filtrada para remover os sólidos. A mistura da reação foi concentrada e em seguida purificada poor cromatografia de coluna de fase normal (80 gm de sílica gel) usando um gradiente de 100%-0 até 0-100% de hexano : EtOAc. O produto desejado elutria em 60:40 de EtOAc : hexanos. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida para produzir o derivado Boc (950 mg, 89,3% de produção). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ calculada para C27H32F2N5O3 512 encontrado 512.
[000207] O Boc-composto foi tratado com 20% de TFA em CH2Cl2 (50 ml). A reação foi agitada por 4 horas.) foi acrescentado à mistura. Depois do completamento desta reação (monitorado por LCMS), a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa para produzir o produto como um sal de TFA. A camada de ACN-água foi concentrada para remover todos os solventes. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e cuidadosamente neutralizado por NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com salmoura seguida por água. A camada orgânica foi concentrada para produzir o exemplo 412 (450 mg, 52% para 2 etapas). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ calculada para C22H23F2N5O 412 encontrado 412. H-RMN: (MeOH-d4, 400 Hz) δ7,61- 7,57 (2H, m), 6,94 (2H, J = 8,8 Hz, t), 6,81 (2H, J = 8,8 Hz, t), 6,47 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,42 (2H, m),1,85 (6H, s). Análise Elemental: (exemplo 412 com 0,65 equiv. H2O): C, 62,44; N, 16,55; H, 5,79, (calculado). C =62,54/62,44; N=16,35/16,29; H=5,52/5,61 (experimental). Exemplo 417 2-amino-1-(3-(4-clorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona
Figure img0115
[000208] O exemplo 417 foi preparado a partir do Composto de Referência 36 por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 4-cloroanilina seguida por uma desproteção mediada por HCl a 6 N. Exemplo 331 N-(3,4-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-3-amina
Figure img0116
[000209] O exemplo 331 foi sintetizado a partir do Composto de Referência 19 pelo modo que se segue: em um frasco de fundo redondo de 250 mL de 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do Composto de Referência 19 (1,5 g, 6,12 mmol) e 4-bromo-1,2-difluorobenzeno (2,4 g, 12,44 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foram acrescentados Pd2(dba)3 (170 mg, 0,19 mmol), X-Phos (175 mg, 0,37 mmol) e Cs2CO3 (4 g, 12,28 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi aquecida até 120°C e agitada de um dia para o outro. Os sólidos foram retirados por filtração e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para resultar em 1,9 g (87%) de diarila amina como um sólido marrom.
[000210] A uma solução da diarila amina obtida (1,9 g, 5,33 mmol) em metanol (50 mL) foi acrescentado PtO2 (130 mg, 0,57 mmol). A mistura foi degaseificada e enchida de volta com hidrogênio. A solução resultante foi deixada para reagir, com agitação, de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com DCM/MeOH (50:1) para resultar no composto do título como um sólido marrom. Exemplo 529 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-(p-tolilamino)-5,6-di-hidro imidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona
Figure img0117
[000211] O exemplo 529 foi preparado a partir do exemplo 415 pelo modo que se segue: (N. do T.: Fazer a seguinte substituição no esquema de Fórmulas abaixo: "Example 415" por "exemplo 415".)
Figure img0118
[000212] A uma solução agitada do exemplo 415 (21 mg, 0,06 mmol) e Et3N (83 μL, 0,60 mmol) em 6 mL de DCM seco foi acrescentado brometo de 2-bromo-2-metilpropanoíla (71 μL, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura da reação foi concentrada e submetida a purificação por LC/MS desencadeada em massa diretamente. As soluções obtidas foram concentradas para proporcionar 22 mg (73%) do Composto 529-1 como óleo amarelo depois de neutralização.
Figure img0119
[000213] A uma solução do Composto 529-1 (22 mg, 0,044 mmol) em 3 mL de DMF foi acrescentado NaN3 (8,6 mg, 0,132 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi diretamente submetida a purificação por LC/MS desencadeada em massa diretamente. A solução aquosa de MeCN obtida foi combinada e concentrada para proporcionar 15 mg (75%) do Composto 529-2 como óleo amarelo depois de neutralização.
Figure img0120
[000214] A uma solução do Composto 529-2 (15 mg, 0,033 mmol) em 3 mL de MeOH foi acrescentado 10% de Pd/C (4 mg, 0,003 mmol) em temperatura ambiente. Ar foi removido e H2 foi enchido. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. A mistura da reação foi diretamente submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 15 mg (100%) de óleo amarelo do composto do título. Exemplo 530 terc-butila 1 -(2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)- 2-metila-1-oxopropan-2-ilcarbamato. BocHN
Figure img0121
[000215] O exemplo 530 foi preparado a partir do Composto 540-1 pelo modo que se segue:
Figure img0122
[000216] A uma solução agitada do Composto 540-1 (1,0 g, 4,61 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc- butoxicarbonil)-2-metilpropanoico (1,12 g, 5,52 mmol, 1,20 equiv), EDC (1,06 g, 5,52 mmol, 1,20 equiv), HOBT (1,8 g, 13,24 mmol, 2,87 equiv), DIEA (1,78 g, 13,80 mmol, 2,99 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x150 mL) e a camada combinada orgânica foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10~1:2~1). Isto resultou no composto do título como um sólido amarelo. Exemplo 540 terc-butila 2-(2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)- 2-oxoetilcarbamato.
Figure img0123
[000217] O exemplo 540 foi preparado a partir do Composto de Referência 51 pelo modo que se segue:
Figure img0124
[000218] A uma solução agitada do Composto de Referência 51 (4,2 g, 18,18 mmol, 1,00 equiv) em THF (150 mL) foi acrescentado BH3Me2S (45 mL, 2M) gota a gota em temperatura ambiente em 10 minutos. A solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de metanol. O valor do pH da solução foi ajustado para 1 com HCl concentrado, e a mistura foi refluxada por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de água. Carbonato de potássio foi empregado para ajustar o pH para 10. A solução resultante foi extraída com THF (4x200 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x200 mL), secada sobre sulfato de sódio anídrico e concentrada a vácuo. Isto resultou em 3 g (76%) do Composto 540-1 como um sólido branco.
Figure img0125
[000219] A uma solução agitada do Composto 540-1 (1,0 g, 4,61 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foi acrescentado ácido 2-(terc- butoxicarbonil)acético (1,2 g, 6,86 mmol, 1,49 equiv) e HATU (5,2 g, 13,68 mmol, 2,97 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 300 mg (17%) do composto do título como um sólido branco. Exemplo 556 N-(4-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-6,6,7-trimetila-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,2-a]pirazin-3-amina
Figure img0126
[000220] Exemplo 556 foi preparado a partir do Composto de Referência 41 brominação seguida por uma reação de aminação mediada com Pd2(dba)3 com 4-cloroanilina. O procedimento de brominação é mostrado abaixo:
Figure img0127
[000221] A uma solução agitada do Composto 41-1 (52 mg, 0,20 mmol) em 6 mL de DCM foi acrescentado Br2 (11,3 μL, 0,22 mmol) em 2 mL de ácido acético. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido através de rotavap em uma temperatura não maior do que 20°C. Depois de neutralização, o resíduo foi submetido a purificação por cromatografia por cintilação (40 g, 0 a 10% de metanol em DCM, 50 minutos, carregamento a seco) para proporcionar 59 mg (87%) do composto do título como sólido branco. Exemplo 645 8-(3,4-difluorofenilamino)-9-(4-fluorofenil)-2,2-dimetila-5,6-di- hidrodiimidazo[1,2-a:2',1 '-c]pirazin-3(2H)-ona
Figure img0128
[000222] O exemplo 645 foi preparado a partir do exemplo 29 pelo método que se segue: a uma solução agitada do exemplo 29 (12 mg, 0,03 mmol) foi acrescentado MnO2 (52 mg, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Teste por LC/MS mostrou que o exemplo 29 estava quase sumido e o produto desejado ([M+1] = 526) foi detectado como um dos picos principais. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o exemplo 645. Exemplo 646 8-(3,4-difluorofenilamino)-9-(4-fluorofenil)-2,2-dimetila-1,2,5,6-tetra- hidrodiimidazo[1,2-a:2',1 '-c]pirazin-3(10bH)-ona
Figure img0129
[000223] O exemplo 646 foi preparado a partir do exemplo 29 pelo método que se segue: a uma solução agitada do exemplo 29 (12 mg, 0,03 mmol) foi acrescentado MnO2 (52 mg, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Teste por LC/MS mostrou que o exemplo 29 estava quase sumido e o produto desejado ([M+1] = 528) foi detectado como um dos picos principais. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o exemplo 646. Exemplo 687 7-(2-aminoetil)-2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-7,8- di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona.
Figure img0130
[000224] O exemplo 687 foi preparado a partir do exemplo 688 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "rt" por "temperatura ambiente", "Example 688" por "exemplo 688" e "Example 687" por "exemplo 687".)
Figure img0131
[000225] A uma solução agitada do exemplo 688 (22 mg, 0,05 mmol) e Et3N (42 μL, 0,30 mmol) em 3 mL de DCM foram acrescentados MsCl (12 μL, 0,15 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Teste por HPLC/MS mostrou que o exemplo 688 tinha sumido todo e o produto desejado ([M+1] = 519) foi formado como o único pico principal. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 18 mg de mesilato. A uma solução agitada do mesilato (5 mg, 0,01 mmol) em 2 mL de MeOH foi acrescentado 1 mL de 5 M em MeOH. A mistura da reação foi agitada a 120°C por 20 minutos em um forno de microondas. Teste por HPLC/MS mostrou que o mesilato tinha sumido todo e o exemplo 687 ([M+1] = 440) foi formado como um dos picos principais. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 3 mg do exemplo 687. Exemplo 692 ácido 4-(3-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-2-(3-fluorofenil)-8,8-dimetila-6- oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)butanoico
Figure img0132
[000226] O exemplo 692 foi preparado a partir do Composto de Referência 73 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 73" por "Composto de Referência 73", "microwave" por "microondas", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 692" por "exemplo 692".)
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[000227] A uma solução do Composto de Referência 73 (10 mg, 0,03 mmol) em 3 mL de DMF foram acrescentados KOH (8 mg, 0,12 mmol), e 4-bromobutanoato de etila (24 mg, 0,12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em um forno de microondas a 90°C por 20 minutos. Teste por LC/MS mostrou que ainda havia 50% do material de partida e o éster do produto desejado ([M+1] = 497) foi o produto principal. A mistura da reação foi filtrada e submetida a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o éster como óleo incolor. O éster obtido foi hidrolisado por LiOH para proporcionar o exemplo 692. Exemplo 695 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibenzil)-8,8-dimetila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona.
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[000228] O exemplo 695 foi preparado a partir do Composto de Referência 74 pelas etapas que se seguem:
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[000229] A uma solução do Composto de Referência 74 (21 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de THF seca foi acrescentado 2,5 N (0,025 mL, 0,06 mmol) a -78°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e (II) (41 mg, 0,30 mmol) em 1 mL de THF seca foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada por outras 5 horas enquanto a temperatura aumentou até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o aduto desejado exemplo 695-1 (20 mg, 84%) foi isolado como o produto principal.
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[000230] A uma solução do exemplo 695-1 (10 mg, 0,021 mmol) em 3 mL de i-PrOH foram acrescentados 10% de Pd/C (3 mg, 0,004 mmol) e 1,4-ciclo-hexadieno (20 μL, 0,21 mmol). A mistura da reação foi agitada a 120°C por 3 horas em um tubo-Q. Teste por LC/MS mostrou que o material de partida tinha sumido e houve um pico principal com [M+1] = 466, o qual correspondeu ao produto desejado. O sólido foi retirado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 16 mg do exemplo 695-2 bruto como óleo marrom. O exemplo 695-2 foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para obter 3 mg do exemplo 695-3 ([M+1] = 366). (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "rt" por "temperatura ambiente", "Example 695-3" por "exemplo 695-3", "Example 695" por "exemplo 695".)
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[000231] A uma solução agitada do exemplo 695-3 (4 mg, 0,01 mmol) e ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (5,2 mg, 0,03 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados HATU (12 mg, 0,03 mmol) e DIEA (5,2 μL, 0,03 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Teste por LC/MS mostrou que o material de partida tinha quase sumido e o aduto desejado ([M+1] = 523) foi formado como um dos picos principais. A reação foi submetida a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar o aduto, o qual foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para obter 6 mg do exemplo 695 ([M+1] = 422). Exemplo 700 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5,6-di-hidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-3-p-tolilpropan-1-ona.
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[000232] O exemplo 700 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 700" por "exemplo 700".) THF, -78 oC DCM, Temperatura ambiente
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[000233] A uma solução do Composto de Referência 35 (48 mg, 0,10 mmol) em 3 mL de THF seca foi acrescentado 2,2 N de n-BuLi (0,11 mL, 0,24 mmol) a -78°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e 1-(bromometil)-4-metilbenzeno (111 mg, 0,60 mmol) em 1 mL de THF seca foi acrescentado. A mistura da reação foi agitada por outras 5 horas enquanto a temperatura aumentou até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e aduto. A mistura da reação foi extinta com solução aquosa de NH4Cl e diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi separada, secada e concentrada. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 28 mg do aduto como óleo transparente. Este foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para proporcionar o exemplo 700. Exemplo 704 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-p-tolila-5,6-di-hidroimidazo- [1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona
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[000234] O exemplo 704 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 704" por "exemplo 704".)
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[000235] O Composto de Referência 35 (48 mg, 0,10 mmol), ácido p- tolilborônico (27 mg, 0,20 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol), e 1,0 N de Na2CO3 (0,20 mL, 0,20 mmol) foram combinados em um frasco de 40 mL. 5 mL de THF foi acrescentado. A mistura da reação foi degaseificada por evacuação repetida e reenchida com nitrogênio. E a mistura da reação foi agitada a 70°C por 2 horas. Teste por LC/MS mostrou que o Composto de Referência 35 tinha quase sumido e o aduto desejado foi detectado como um dos picos principais. O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 22 mg do aduto desejado. Este foi submetido a uma desproteção mediada por TFA para proporcionar o exemplo 704. Exemplo 707 N,2-bis(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a] pirazina-3-carboxamida.
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[000236] O exemplo 707 foi preparado a partir do Composto de Referência 74 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 74" por "Composto de Referência 74", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 707" por "exemplo 707".)
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[000237] A uma s°luçã° d° C°mp°st° de Referência 74 (21 mg, 0,05 mm°l) em 3 mL de THF seca f°i acrescentad° 2,5 N de n-BuLi (0,04 mL, 0,10 mm°l) a -78°C. A mistura da reaçã° f°i agitada na mesma temperatura p°r 20 minut°s e 1-flu°r°-4-is°cianat°benzen° (33 μL, 0,30 mm°l) em 1 mL de THF seca f°i acrescentad°. A mistura da reaçã° f°i agitada p°r °utras 5 h°ras enquant° a temperatura aument°u até a temperatura ambiente. Teste p°r LC/MS m°str°u que t°d° ° material de partida tinha sumid° e ° adut° desejad° f°i detectad° c°m° um pic° principal. O sólid° f°i filtrad° e ° s°lvente f°i rem°vid°. O resídu° f°i submetid° a purificaçã° p°r cr°mat°grafia líquida de alta pressã° desencadeada em massa para pr°p°rci°nar 56 mg d° adut° desejad° c°m° óle° marr°m. O adut° f°i submetid° a uma despr°teçã° mediada p°r TFA para °bter 22 mg d° exempl° 707 ([M+1] = 393) c°m° sólid° amarel°. Exempl° 709 2-amin°-1-(3-(4-flu°r°fenóxi)-2-(4-flu°r°fenil)-8,8-dimetila-5,6-di- hidr°imidaz°[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etan°na
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[000238] O exempl° 709 f°i preparad° a partir d° C°mp°st° de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "N,N-dimethylglycine" por "N,N-dimetilglicina", "Dioxane" por "Dioxano", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 709" por
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[000239] A uma solução do Composto de Referência 35 (48 mg, 0,10 mmol) em 5 mL de dioxano foram acrescentados 4-fluorofenol (34 mg, 0,30 mmol), CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), N,N-dimetilglicina (4,1 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (98 mg, 0,30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 120°C sob N2 de um dia para o outro. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o aduto desejado ([M+1] = 513) foi detectado como um pico principal. O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 28 mg do aduto desejado. Este foi desprotegido com TFA para proporcionar o exemplo 709. Exemplo 713 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-(p-toliltio)-5,6-di-hidro imidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona
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[000240] O exemplo 713 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "Dioxane" por "Dioxano", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 713" por "exemplo 713".)
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[000241] A uma solução do Composto de Referência 35 (24 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de dioxano foram acrescentados 4-metilbenzenotiol (17 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), XantPhos (12 mg, 0,02 mmol) e Cs2CO3 (33 mg, 0,10 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 150°C sob N2 de um dia para o outro. Teste por LC/MS mostrou que cerca de 50% do material de partida estava remanescendo e o aduto desejado foi um dos picos principais ([M+1] = 525). O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 32 mg do aduto como óleo marrom. Este foi desprotegido com TFA para proporcionar o exemplo 713. Exemplo 721 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-8,8-dimetila-3-(p-tolilsulfinil)-5,6-di-hidro imidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona
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[000242] O exemplo 721 foi preparado a partir do Composto de Referência 35 pelas etapas que se seguem:\ (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 35" por "Composto de Referência 35", "Dioxane" por "Dioxano", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 721" por "exemplo 721".)
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[000243] A uma solução do Composto de Referência 35 (24 mg, 0,05 mmol) em 3 mL de dioxano foram acrescentados 4-metilbenzenotiol (17 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), XantPhos (12 mg, 0,02 mmol) e Cs2CO3 (33 mg, 0,10 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi degaseificada e agitada a 150°C sob N2 de um dia para o outro. Teste por LC/MS mostrou que cerca de 50% do material de partida estava remanescendo e o aduto desejado foi um dos picos principais ([M+1] = 525). O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 32 mg do aduto como óleo marrom. A uma solução do aduto (32 mg, 0,061 mmol) em 10 mL de DCM foi acrescentado mCPBA (63 mg, 0,37 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Teste por LC/MS mostrou que todo o material de partida tinha sumido e o sulfóxido desejado ([M+1] = 557) foi o pico principal. A mistura da reação foi extinta com solução aquosa de NH4Cl e diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi separada, secada e concentrada. O resíduo foi submetido a uma purificação por cromatografia líquida de alta pressão desencadeada em massa para proporcionar 27 mg do sulfóxido desejado como óleo transparente. Este foi desprotegido com TFA para proporcionar o exemplo 721. Exemplo 730 N-(3-(2-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetila-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-oxoetilamino)propil)-3- fenilpropanamida
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[000244] O exemplo 730 foi preparado a partir do Composto de Referência 75 pelo modo que se segue: (N. do T.: Fazer as seguintes substituições no esquema de Fórmulas abaixo: "Reference Compound 75" por "Composto de Referência 75", "rt" por "temperatura ambiente" e "Example 730" por "exemplo 730".)
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[000245] A uma solução do Composto de Referência 75 (10 mg, 0,02 mmol) em 2 mL de DMF foram acrescentados N-(3-aminopropil)-3- fenilpropanamida (9 mg, 0,04 mmol) e EtβN (21 μL, 0,15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Teste por HPLC/MS mostrou que o material de partida tinha sumido e o produto desejado ([M+1] = 601) foi detectado como um pico principal. A mistura da reação foi submetida a purificação por HPLC desencadeada em massa para proporcionar 8 mg do exemplo 730.
[000246] Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando materiais de partida apropriados, são obtidos os compostos de Fórmula Ia, Ib ou Ic que se seguem, conforme identificado na tabela 2. A tabela 2 também documenta os dados físicos obtidos a partir dos exemplos associados acima.
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Testes
[000247] Os compostos da invenção podem ser testados para medir sua capacidade para inibir a proliferação de parasitemia em eritrócitos infectados. A proliferação é quantificada pela adição de corante verde SYBR Green I (INVITROGEN)® o qual tem uma alta afinidade por DNA de filamento duplo.
[000248] O teste que se segue ilustra a invenção sem limitar de modo algum o âmbito da invenção. Este teste de proliferação de parasita mede o aumento no teor de DNA do parasita usando um corante de intercalação de DNA, SYBR Green®.
[000249] A cepa 3D7 de P. falciparum é cultivada em meio de cultura completo até a parasitemia atingir 3% a 8% com eritrócitos humanos O+. 20 μl de meio de triagem é dispensado em lâminas de teste de 384 cavidades. 50 nl dos compostos da invenção (em DMSO), incluindo controles antimalária (mefloquina, pirimetamina e artemisinin), são em seguida transferidos para as lâminas de teste, bem como DMSO isolado para servir como um controle negativo para inibição. Em seguida 30 μl de uma suspensão de alguns eritrócitos infectados com P. falciparum 3D7 em meio de triagem é dispensada nas lâminas de teste de tal modo que o hematócrito final é 2,5% com uma parasitemia final de 0,3%. As lâminas são colocadas em uma incubadora a 37°C por 72 horas em um ambiente de baixo teor de oxigênio contendo uma mistura gasosa de 93% de N2, 4% de CO2, e 3% de O2. 10 μl de tampão de lise (saponina, triton-X, EDTA) contendo uma solução a 10X de SYBR Green I® em meio RPMI é dispensado nas lâminas. As lâminas são cobertas e mantidas em temperatura ambiente de um dia para o outro para a lise dos eritrócitos infectados. A intensidade da fluorescência é medida (425 nm de excitação, 530 nm de emissão) usando o sistema EnvisionTM (Perkin Elmer). A percentagem de inibição de 50%, EC50, é calculada para cada composto.
[000250] Os compostos da invenção têm uma EC50 de 10 DM ou menos, preferencialmente menos de 1 DM, 750 nM, 500 nM 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM e 50 nM. Os compostos da invenção podem retardar significativamente o aumento na parasitemia.
[000251] Os compostos da invenção podem ser testados para medir sua capacidade para inibir a proliferação do parasita cinetoplastídeo (kinetoplastid) Trypanosoma brucei. A proliferação é quantificada pela adição de Cell Titer Glo (Promega®) uma prova de viabilidade celular luminescente que mede o número de células viáveis em cultura com base na quantificação da quantidade de ATP celular, o qual é um indicador de células metabolicamente ativas.
[000252] O teste que se segue ilustra a invenção sem limitar de qualquer modo o âmbito da invenção. Este teste de proliferação de parasita mede o aumento no crescimento de parasita usando um teste que mede a atividade do ATP, Cell Titer Glo®.
[000253] A cepa de Trypanosoma brucei Lister 427 é cultivada em meio HMI-9 Trypanosome para a forma de T. brucei da corrente sanguínea. 30 μl de meio HMI-9 é dispensado em lâminas de teste de 384 cavidades. 200 nl de compostos da invenção (em DMSO), incluindo controles anti-trypanossoma (Pentamidina e suramin), são em seguida transferidos para as lâminas de teste, bem como DMSO isolado para servir como um controle negativo para inibição. Em seguida 25 μl de uma suspensão de cultura de T. brucei em meio HMI- 9 é dispensado nas lâminas de teste. A concentração final de parasitas em cultura corresponde a 1,7% de atividade de 0,5 uM de ATP com Cell Titer Glo® em meio HMI-9. As lâminas são colocadas em uma incubadora a 37°C por 48 horas em um ambiente atmosférico contendo 5% de CO2. 40 μl de Cell Titer Glo® é dispensado nas lâminas. As lâminas são em seguida lidas para luminescência. A percentagem de inibição de 50%, EC50, é calculada para cada composto.
[000254] Os compostos da invenção têm uma EC50 de 10 DM ou menos, preferencialmente menos de 1 DM, 750 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM e 50 nM. Os compostos da invenção podem retardar significativamente a proliferação de T. brucei. Por exemplo, 2- amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenilamino)-8,8-dimetil-5,6-di- hidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona (exemplo 412) e 2-amino-1- (3-(3,4-difluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidroimidazo [1,2- a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1-ona (Exemplo 29) têm uma EC50 de 10 DM e 7 DM, respectivamente.
[000255] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui, neste requerimento de patente, são para fins ilustrativos somente e que várias modificações ou alteraçõs à luz dos mesmos serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e do alcance deste requerimento e do âmbito das reivindicações anexadas. Todas as publicações, patentes, e requerimentos de patente citados aqui, neste requerimento de patente, são por este incorporados por meio de referência para todos os fins.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Id:
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na qual Ri é -NH2; R2 e R3 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila; R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e metila; R6 é fenila substituída com um flúor; e R8 é uma fenila substituída com 1 a 2 radicais independentemente selecionados dentre cloro e flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-amino-1-(2-(4-flúor-fenil)-3-(4-flúor- fenilamino)-8,8-dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- il)etanona, apresentando a Fórmula:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-amino-1-(3-(3,4-di-flúor-fenilamino)- 2-(4-flúor-fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan- 1-ona, apresentando a Fórmula:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-amino-1-(3-(4-clorofenilamino)-2-(4- flúor-fenil)-8,8-dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etanona, apresentando a Fórmula:
Figure img0283
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(2-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; (2S)-2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]propan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(3-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(3-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(2,4-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(2,4-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(3-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(3-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-diclorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 8,8-dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(4-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-{3-[(4-clorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-di-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 8,8-dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,4-diclorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-[(8R)-3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor- fenil)-8-metil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[(8S)-3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor- fenil)-8-metil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; 2-amino-1-[2-(3-flúor-fenil)-3-[(4-flúor-fenil)amino]- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il]etan-1-ona; (2R)-2-amino-1-{3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor- fenil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}propan-1-ona; 2-amino-1-(3-((3,4-di-flúor-fenil)amino)-2-(4-flúor-fenil)-8,8- dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-metilpropan-1- ona; 2-amino-1-(3-((3-cloro-4-flúor-fenil)amino)-2-(4-flúor-fenil)- 8,8-dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2- metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; 2-amino-1-{3-[(3,5-diclorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-2-metilpropan-1-ona; e 2-amino-1-{3-[(3-clorofenil)amino]-2-(4-flúor-fenil)-8,8- dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}etan-1-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)-3-(4- fluorofenilamino)-8,8-dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)- il)etanona, apresentando a fórmula:
Figure img0284
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para tratar uma doença relacionada com Plasmodium, sendo que o referido composto está opcionalmente em combinação com um segundo agente, selecionado dentre proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amo-diaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinin, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, e pironaridina.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com Plasmodium é malária.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para tratamento da malária, sendo que o referido composto está em combinação com lumefantrina.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada com Plasmodium, sendo que o dito composto está opcionalmente em combinação com um segundo agente, selecionado dentre proguanila, clorproguanila, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amo-diaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinin, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, e pironaridina.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com Plasmodium é malária.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é como definido na reivindicação 6, para tratamento da malária, sendo que o referido composto está em combinação com a lumefantrina.
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