BR112018069578B1 - Compostos de heteroaril-1,2,4-triazol e heteroariltetrazol para controlar ectoparasitas, seus usos, e formulação - Google Patents

Compostos de heteroaril-1,2,4-triazol e heteroariltetrazol para controlar ectoparasitas, seus usos, e formulação Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos da fórmula: (i) em que: x é o ou s; q1 e q2 são independentemente cr5 ou n, contanto que pelo menos um dentre q1 e q2 seja n; y é uma ligação direta ou ch2; r1 é h, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilalquila, benzila opcionalmente substituídas ou oxetan-3-il-ch2-; r2 é fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina opcionalmente substituída; r3 é alquila ou haloalquila; r4 é piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina opcionalmen-te substituída; r5 é h, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, alcó-xic(o)- ou (alcóxi)2ch-; ou um sal dos mesmos. os compostos são úteis para controlar ectoparasitas em animais.

Description

[001] A presente invenção se refere a novos compostos de hete-roaril-1,2,4-triazol e heteroaril-tetrazol, a fórmulas compreendendo os compostos e ao seu uso no controle de ectoparasitas em animais.
[002] A presente invenção está no campo do controle de pestes, em particular o controle de ectoparasitas em animais. As infecções pa-rasitárias resultam no sofrimento significativo para o animal, tanto em consequência da própria infecção como das doenças transmitidas pelos parasitas. Além disso, a infecção parasitária em animais de criação pode resultar na perda econômica significativa. Isto é observado, por exemplo, na indústria de gado, onde a infestação de carrapatos, em particular, causa grandes perdas. Quando os carrapatos se alimentam em grandes quantidades, eles consomem grandes quantidades de sangue, o que pode resultar em anemia e perda de nutrientes. Além disso, a irritação causada pelos carrapatos leva a uma redução na ingestão de alimentos pelo gado. Todos estes fatores afectam negativamente o ganho de peso e a produção de leite (Rajput et al., J. Zhejiang Univ. SCIENCE B, 2006, 7 (11): 912-921). Além disso, os carrapatos causam danos ao couro (Rajput et al.) e predispõem o gado a infecções bacterianas e fúngicas. Sabe-se que várias doenças são transmitidas através de patógenos transmitidos por carrapatos, entre as quais estão as doenças do gado, babesiose bovina, também conhecida como piroplasmose ou febre da água vermelha, e a anaplas- mose bovina, também conhecida como doença da vesícula biliar (Rajput et al.). Essas doenças levam ao menor ganho de peso, diminuição da produção de leite e aumento da mortalidade.
[003] Existem muitos compostos comercialmente disponíveis em uso comum para o controle de ectoparasitas. Para animais de criação, estes incluem amitraz; fluazurona; piretroides sintéticos, por exemplo, permetrina; lactonas macrocíclicas, por exemplo, ivermectina; e orga- nofosfatos. Para animais de companhia, estes incluem fipronila; pire- troides sintéticos; e inibidores do canal de cloreto controlados por GABA, por exemplo, fluralaner. Apesar da ampla faixa de produtos no mercado, ainda existe a necessidade de compostos alternativos que sejam eficazes no controle de ectoparasitas.
[004] O documento WO 2006/004924 descreve uma série de compostos de heteroaril-imidazol que são moduladores do receptor de CXCR3. Os moduladores do receptor de CXCR3 são úteis no tratamento e prevenção de certos distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras.
[005] A presente invenção fornece novos compostos de hetero- aril-1,2,4-triazol e heteroaril-tetrazol que são úteis no controle de pestes, especialmente o controle de ectoparasitas em animais.
[006] A presente invenção fornece compostos de Fórmula I: na qual X é O ou S; Q1 e Q2 são independentemente CR5 ou N, contanto que pelo menos um dentre Q1 e Q2 seja N; Y é uma ligação direta ou CH2; R1 é H; C1-C6alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de: CN, CONH2, COO H, NO2 e -Si(CH3)3; C1-C6haloalquila; C2-C6alquenila; C2-C6haloalquenila; C2-C6 alquinila; C2-C6haloalquinila; C3-C4cicloalquil-C1-C2alquil- em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída com halo ou C1-C3haloalquila; R2 é fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída com um a três substituintes, contanto que o(s) substituin- te(s) não esteja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado X ao grupo , cada qual independentemente selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3tio-haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, CN, CONH2, COOH e C(S)NH2; R3 é C1-C3alquila ou C1-C3haloalquila; R4 é piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1-C3 halo- alquila, C1-C3alcóxi, C3-C4cicloalquila, halo ou hidróxi; R5 é H, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C3-C4cicloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3alcóxiC(O)- ou (C1-C3alcóxi)2CH-; ou um sal dos mesmos.
[007] Em uma modalidade alternativa, a presente invenção forne ce compostos de Fórmula I: na qual X é O ou S; Q1 e Q2 são independentemente CR5 ou N, contanto que pelo menos um dentre Q1 e Q2 seja N; Y é uma ligação direta ou CH2; R1 é H; C1-C6alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de: CN, CONH2, COOH e NO2; C1-C6 haloalquila; C2-C6alquenila; C2-C6haloalquenila; C2-C6alquinila; C2-C6 haloalquinila; C3-C4cicloalquil-C1-C2alquil- em que a C3-C4 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída com halo ou C1-C3 haloalquila; R2 é fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída com um a três substituintes, contanto que o(s) substituin- te(s) não esteja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo , cada qual independentemente selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3tio-haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, CN, CONH2 e COOH; R3 é C1-C3alquila ou C1-C3haloalquila; R4 é piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a pi- ridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1-C3 halo- alquila, C1-C3alcóxi, C3-C4cicloalquila, halo ou hidróxi; R5 é H, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C3-C4cicloalquila ou C1-C3alcóxi; ou um sal dos mesmos.
[008] A presente invenção também fornece uma formulação compreendendo um composto da invenção, ou um sal do mesmo, e pelo menos um veículo aceitável.
[009] A presente invenção fornece um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para uso em terapia. A presente invenção fornece um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para uso no controle de parasitas dentro ou sobre um animal. A presente invenção fornece ainda um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para uso no controle de ectoparasitas em um animal. A presente invenção fornece ainda um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças transmitidas por ectoparasitas.
[0010] A presente invenção fornece o uso de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para a fabricação de um medicamento para controlar parasitas dentro ou sobre um animal. A presente invenção fornece ainda o uso de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para a fabricação de um medicamento para controlar os ecto- parasitas em um animal. A presente invenção fornece ainda o uso de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para a fabricação de um medicamento para prevenir e/ou tratar doenças transmitidas por ectoparasitas.
[0011] A presente invenção fornece o uso de um composto da in venção, ou um sal do mesmo, no controle de parasitas dentro ou sobre um animal. A presente invenção fornece ainda o uso de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, no controle de ectoparasitas em um animal.
[0012] A presente invenção fornece um método para controlar pa rasitas dentro ou sobre um animal em necessidade do mesmo, com-preendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal do mesmo. A presente invenção fornece ainda um método de controle de ectoparasitas em um animal em necessidade do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal do mesmo. A presente invenção fornece ainda um método para prevenir e/ou tratar doenças transmitidas por ectoparasitas compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, a um animal em necessidade do mesmo.
[0013] A presente invenção fornece adicionalmente um método para o controle de pestes compreendendo o contato das pestes ou do seu ambiente com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal do mesmo.
[0014] Quando aqui usado, o termo "C1-C6alquila" se refere a uma cadeia alifática saturada monovalente, linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila e similares.
[0015] Da mesma maneira, o termo "C1-C3alquila" inclui metila, etila, isopropila e similares.
[0016] Quando aqui usado, o termo "C1-C6haloalquila" se refere a uma porção C1-C6alquila substituída com um ou mais átomos de halo- gênio que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem trifluoro- metila, 2-fluoroetila, 3-fluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, 4-clorobutila e similares.
[0017] Da mesma maneira, o termo "C1-C3haloalquila" inclui trifluo- rometila, 2-fluoroetila, 3-fluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila e similares.
[0018] Quando aqui usado, o termo C1-C3tio-haloalquila se refere a uma porção C1-C3haloalquila ligada através de um átomo de enxofre.
[0019] Quando aqui usado, o termo "C3-C4cicloalquila" se refere à ciclopropila ou ciclobutila.
[0020] Quando aqui usado, o termo C3-C4cicloalquil-C1-C2alquil-" se refere a uma C3-C4cicloalquila ligada através de uma cadeia de C1C2 alquila.
[0021] Quando aqui usado, o termo "C2-C6alquenila " se refere a uma cadeia de alquenilo linear ou ramificada tendo de dois a seis átomos de carbono e uma ligação dupla, por exemplo, etenila, prop-1- enila, but-2-enila, e similares.
[0022] Quando aqui usado, o termo "C2-C6haloalquenila" se refere a uma porção C2-C6alquenila substituída com um ou mais átomos de halo que podem ser iguais ou diferentes.
[0023] Quando aqui usado, o termo "C2-C6alquinila" se refere a uma cadeia de alquinila linear ou ramificada com dois a seis átomos de carbono e uma ligação tripla, por exemplo, etinila, prop-2-inila, but- 3-inila e similares.
[0024] Quando aqui usado, o termo "C2-C6haloalquinila" se refere a uma porção C2-C6alquinila substituída com um ou mais átomos de halo que podem ser iguais ou diferentes.
[0025] Quando aqui usado, o termo "halo" se refere a um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor.
[0026] Quando aqui usado, o termo "C1-C3alcóxi" se refere a uma cadeia de alquila linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono ligados a um átomo de oxigênio, por exemplo, etóxi, propóxi, terc- butóxi e similares.
[0027] Quando aqui usado, o termo "C1-C3haloalcóxi" se refere a uma porção C1-C3alcóxi substituída com um ou mais átomos de halo- gênio que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem trifluoro- metóxi, 2-fluoroetóxi, 3-fluoropropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4-clorobutóxi e similares.
[0028] Quando aqui usado, o termo "controlar" se refere a reduzir o número de pestes ou parasitas, eliminar pestes ou parasitas e/ou prevenir ainda mais a infestação por parasitas ou pestes.
[0029] Quando aqui usado, o termo "tratar" se refere à restrição, abrandamento, interrupção ou reversão do progresso ou gravidade de um sintoma ou doença existente.
[0030] Quando aqui usado, o termo "prevenir" se refere à preven ção de um sintoma ou doença em desenvolvimento no animal.
[0031] Quando aqui usado, o termo "animal" pode referir-se a um mamífero e um não mamífero, tal como um pássaro ou peixe. No caso de um mamífero, pode ser um mamífero humano ou não humano. Os mamíferos não humanos incluem, porém, não estão limitados a, animais de criação e animais de companhia. Animais de pecuária incluem, porém, não estão limitados a, gado, camelídeos, porcos, ovelhas, cabras e cavalos. Animais de companhia incluem, porém, não estão limitados a, cães, gatos e coelhos.
[0032] Quando aqui usado, o termo "peste" inclui, porém, não está limitado a pestes de animais e plantas. O termo abrange todas as etapas do ciclo de vida da peste.
[0033] Um "parasita" é uma peste que vive dentro ou sobre o ani mal hospedeiro e beneficia-se da obtenção de nutrientes a custas do animal hospedeiro. Um "endoparasita" é um parasita que vive no animal hospedeiro. Um "ectoparasita" é um parasita que vive no animal hospedeiro. Os ectoparasitas incluem, porém, não estão limitados a, ácaros, insetos e crustáceos (por exemplo, piolhos do mar). A subclasse Acari (ou Acarina) compreende carrapatos e ácaros. Os carrapatos incluem, pórem, não estão limitados a, membros dos seguintes gêneros: Rhipicaphalus (Boophilus) microplus and Rhipicephalus sanguineus; Amblyomma; Dermacentor; Haemaphysalis; Hyalomma; Ixodes; Rhipicentor; Margaropus; Argas; Otobius; e Ornithodoros. Os ácaros incluem, pórem, não estão limitados a, membros dos seguintes gêneros: Chorioptes, por exemplo Chorioptes bovis; Psoroptes, por exemplo, Psoroptes ovis; Cheyletiella; Dermanyssus; por exemplo Dermanyssus gallinae; Ortnithonyssus; Demodex, por exemplo, Demodex canis; Sarcoptes, por exemplo, Sarcoptes scabiei; e Psorerga- tes. Os insetos incluem, pórem, não estão limitados a, membros das ordens: Siphonaptera, Diptera, Phthiraptera, Lepidoptera, Coleoptera e Homoptera. Membros da ordem Siphonaptera incluem, pórem, não estão limitados a, Ctenocephalides felis e Ctenocephalides canis. Os membros da ordem Diptera incluem, pórem, não estão limitados a, Musca spp; gastrófilo, por exemplo Gasterophilus intestinalis e Oestrus ovis; moscas mordedoras; moscas de cavalo, por exemplo, Haemato- pota spp. e Tabunus spp.; haematobia, por exemplo, haematobia irri- tans; Stomoxys; Lucilia; mosquitos-pólvora; e mosquitos. Os membros da classe Phthiraptera incluem, porém, não são limitados a, piolhos sugadores de sangue e piolhos mastigadores, por exemplo, Bovicola Ovis e Bovicola Bovis.
[0034] Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" se refere à quantidade ou dose do composto da invenção, ou um sal do mesmo, que, na administração de dose única ou múltipla ao animal, fornece o efeito desejado no animal.
[0035] Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico assistente, como alguém versado na técnica, pelo uso de técnicas conhecidas e pela observação de resultados obtidos sob cir-cunstâncias análogas. Na determinação da quantidade efetiva, vários fatores são considerados pelo diagnosticador assistente, incluindo, porém, não limitados a: espécie de mamífero; seu tamanho, idade e estado geral de saúde; o parasita a ser controlado e o grau de infestação; a doença específica ou distúrbio envolvido; o grau de ou envolvimento ou a gravidade da doença ou distúrbio; a resposta do indivíduo; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
[0036] Os compostos da invenção podem ser administrados ao animal por qualquer rotina que tenha o efeito desejado incluindo, porém, não limitadas a topicamente, oralmente, parentericamente e sub- cutaneamente. A administração tópica é preferida. As formulações adequadas para administração tópica incluem, por exemplo, soluções, emulsões e suspensões e podem tomar a forma de um derramamento, manchamento, pulverização, precipitação ou imersão por pulverização. Em alternativa, os compostos da invenção podem ser administrados por meio de uma marca auricular ou colar.
[0037] As formas de sal dos compostos da invenção incluem igualmente sais farmaceuticamente aceitáveis e sais veterinariamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis e a metodologia comum para prepará-los são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); and Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977). Alguém versado na técnica da síntese apreciará que os compostos da invenção são facilmente convertidos em e podem ser isolados como um sal, tal como um sal de cloridrato, usando técnicas e condições bem conhecidas por alguém de experiência ordinária na técnica. Adicionalmente, um versado na técnica da síntese apreciará que os compostos da invenção são facilmente convertidos e podem ser isolados como a base livre correspondente do sal correspondente.
[0038] Como alguém de experiência ordinária na técnica apreciará, os compostos de Fórmula I contêm um centro estereogênico que é indicado com um asterisco na estrutura abaixo:
[0039] A presente invenção contempla tanto os racematos como enantiômeros individuais. Os compostos tendo estereoquímica preferida são apresentados abaixo.
[0040] Compostos preferidos de Fórmula I, ou seus sais, incluem compostos tendo uma ou mais das seguintes características: a) Y é uma ligação direta; b) X é O; c) X é S; d) R3 é metila; e) Q1 é N; f) Q2 é CR5 e R5 é H, C1-C3alquila, C1-C3alcóxiC(O)-, ou (C1-C3alcóxi)2CH-; g) Q2 é CR5 e R5 é H, C1-C3alquila, ou (C1-C3alcóxi)2CH-; h) Q2 é CR5 e R5 é H ou C1-C3alquila; i) Q2 é CR5 e R5 é H, metila ou (CH3CH2O)2CH-; j) Q2 é CR5 e R5 é H ou metila; k) Q2 é CR5 e R5 é H; l) Q1 é N, Q2 é CR5 e R5 é H, metila ou (CH3CH2O)2CH-; m) Q1 é N, Q2 é CR5 e R5 é H ou metila; h) R4 é uma 2-piridina; ou 2-pirimidina opcionalmente substituída com C1-C3alcóxi ou halo; o) R4 é uma 2-piridina; ou 2-pirimidina opcionalmente substituída com C1-C3alcóxi; p) R4 é 2-piridina ou 2-pirimidina; q) R4 é 2-pirimidina; r) R1 é H; C1-C6haloalquila; C1-C6alquila opcionalmente substituída com CN ou Si(CH3)3; C3-C6alquinila; C3-C4cicloalquil-C1- C2alquila em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída com halo; s) R1 é H; C1-C6haloalquila; C1-C6alquila opcionalmente substituída com CN ou Si(CH3)3; C3-C6alquinila; ou C3-C4cicloalquil-C1- C2alquil- em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; t) R1 é C1-C6haloalquila; C1-C6alquila; C3-C6alquinila; C3- C4cicloalquil-C1-C2alquil- em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; u) R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropil-CH2, 2,2-diclorociclopropil-CH2-, H, CH3-, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2- ou CN- CH2-; v) R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropil-CH2- ou 2,2-diclo- rociclopropil-CH2-; w) R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropil-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2- ou CH3CH2-; x) R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, ou 2,2-difluorociclopropil-CH2-; x) R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2- ou FCH2CH2CH2-; y) R1 é CH=C-CH2-, ciclopropil-CH2-, H ou CH3; z) R1 é CH=C-CH2- ou ciclopropil-CH2-; aa) R1 é ciclopropil-CH2-; bb) R2 é fenila, 3-piridina ou 4-piridina substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C3haloalquila, C1- C3haloalcóxi, halo, CN ou C(S)NH2, contanto que o(s) substituinte(s) não esteja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao x grupo cc) R2 é fenila, 3-piridina ou 4-piridina substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C3haloalquila, C1- C3haloalcóxi, halo ou CN, contanto que o(s) substituinte(s) não este- ja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo dd) R2 é fenila ou 3-piridina substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C3haloalquila, C1- C3haloalcóxi, halo ou CN, contanto que o(s) substituinte(s) não este- ja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo ee) R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3,5-diclorofenila, 3- trifluorometoxifenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro- 5-trifluorometoxifenila, 5-trifluorometilpiridin-3-ila, 3-bromo-5-trifluoro- metilfenila, 3-ciano-5-trifluorometil-fenila ou 2,6-bis(trifluorometil)piridin- 4-ila; ff) R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3,5-diclorofenila, 3- trifluorometoxifenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro- 5-trifluorometoxifenila, 5-trifluorometilpiridin-3-ila, 3-bromo-5-trifluoro- metilfenila ou 3-ciano-5-trifluorometil-fenila; gg) R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3,5-diclorofenila, 3- trifluorometoxifenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro- 5-trifluorometoxifenila, ou 5-trifluorometilpiridin-3-ila; hh) R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-trifluorome- tilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila, 5-trifluorometil- piridin-3-ila ou 3-ciano-5-trifluorometilfenila; ii) R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-trifluorome- tilfenila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila ou 5-trifluorometilpiridin-3-ila; jj) R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila.
[0041] Compostos preferidos da presente invenção são compostos deFórmula II’: é O ou S; é H; C1-C6haloalquila; substituída com CN ou -Si(CH3)3; C3-C6alquinila; C3-C4cicloalquil-C1- C2alquila em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída por halo; R2 é fenila, 3-piridina ou 4-piridina substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de: C1-C3haloalquila, C1-C3 ha- loalcóxi, halo, CN ou C(S)NH2, contanto que o(s) substituinte(s) não esteja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo R4 é 2-piridina; ou 2-pirimidina opcionalmente substituída com C1-C3alcóxi ou halo; R5 é H, C1-C3alquila, C1-C3alcóxiC(O)- ou (C1-C3 alcó- xi)2CH-, ou um sal dos mesmos.
[0042] Compostos preferidos da presente invenção são compostos de Fórmula II:em que:
[0043] R1 é C1-C6haloalquila; C1-C6alquila; C3-C6alquinila; ou C3- C4cicloalquil-C1-C2alquila em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo;
[0044] R2 é fenila ou 3-piridina substituída com um ou dois substi- tuintes selecionados a partir de C1-C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, halo ou CN, contanto que o(s) substituinte(s) não esteja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo
[0045] R4 é 2-piridina; ou 2-pirimidina opcionalmente substituída com C1-C3alcóxi;
[0046] R5 é H ou C1-C3alquila, ou um sal dos mesmos.
[0047] Compostos particularmente preferidos da presente invenção são compostos de Fórmula II’a ou IIa:em que X, R1, R2, R4 e R5 são como definidos para a Fórmula II’ ou Fórmula II respectivamente; ou um sal dos mesmos.
[0048] Compostos preferidos de Fórmula I, II’ e II’a, ou sais dos mesmos, incluem aqueles em que R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila,CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluoroci- clopropil-CH2-, 2,2-diclorociclopropil-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2-, ou CN-CH2-; R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3,5-diclo- rofenila, 3-trifluorometoxifenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-cianofe- nila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila, 5-trifluorometilpiridin-3-ila, 3-bromo- 5-trifluorometilfenila, 3-ciano-5-trifluorometilfenila ou 2,6-bis(trifluoro- metil)piridin-4-ila; R4 é 2-piridina, ou 2-pirimidina opcionalmente substituída com C1-C3alcóxi; e R5 é H, metila ou (CH3CH2O)2CH-.
[0049] Compostos preferidos de Fórmula I, II’, II, II’a e IIa, ou sais dos mesmos, incluem aqueles em que R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluoro- ciclopropil-CH2- ou 2,2-diclorociclopropil-CH2-; R2 é 3,5-bis(trifluo- rometil)fenila, 3,5-diclorofenila, 3-trifluorometoxifenila, 3-cloro-5- trifluorometilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila, ou 5- trifluorometilpiridin-3-ila; R4 é 2-piridina, ou 2-pirimidina opcionalmente substituída por C1-C3 alcóxi e R5 é H ou metila.
[0050] Outros compostos preferidos de Fórmula I, II’, II, II’a e IIa,ou sais dos mesmos, incluem aqueles em que R1 é ciclopropil-CH2-, n- propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2- ou 2,2- difluorociclopropil-CH2-; R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3,5-dicloro- fenila, 3-trifluorometoxifenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-ciano- metila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila, ou 5-trifluorometilpiridin-3-ila; R4 é 2-piridina, ou 2-pirimidina opcionalmente substituída com C1-C3 alcó- xi; e R5 é H ou metila.
[0051] Outros compostos preferidos de Fórmula I, II’, II, II’a e IIa,ou sais dos mesmos, incluem aqueles em que R1 é ciclopropil-CH2-, n- propila, CH=C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2- ou FCH2CH2CH2-; R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-cloro-5-tri- fluorometoxifenila ou 5-trifluorometilpiridin-3-ila; R4 é 2-piridina ou 2- pirimidina; e R5 é H ou metila.
[0052] Outros compostos preferidos de Fórmula I, II’, e II’a, ou sais dos mesmos, incluem aqueles em que R1 é CH=C-CH2-, ciclopropil- CH2-, H ou CH3; R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila, 3-cloro-5-trifluorome- tilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila, 5-trifluorome- tilpiridin-3-ila ou 3-ciano-5-trifluorometilfenila; R4 é 2-piridina, ou 2-piri- midina; e R5 é H, metila ou (CH3CH2O)2CH-.
[0053] Um composto preferido da presente invenção é N-(ci-clopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluo- rometil) benzamida, ou um sal do mesmo. Um composto especialmente preferido é N-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4- triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida, ou um sal do mesmo. Outro composto preferido da presente invenção é N-prop-2-inil-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida, ouum sal do mesmo. Um composto especialmente preferido é N-prop-2- inil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorome- til)benzamida, ou um sal do mesmo. Outro composto preferido da presente invenção é N-metil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida, ou um sal do mesmo. Um composto especialmente preferido é N-metil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil) benzamida, ou um sal do mesmo.
[0054] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa ra controlar parasitas. Em particular, eles são úteis para controlar ec- toparasitas em um animal. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados para controlar carrapatos em bovinos. Em uma modalidade alternativa, os compostos da presente invenção podem ser usados para controlar carrapatos em ovelhas. Em outra modalidade alternativa, os compostos da presente invenção po-dem ser usados para controlar piolhos em ovelhas. Em outra modali-dade alternativa, os compostos da presente invenção podem ser usa-dos para controlar carrapatos em um cão ou em um gato. Em outra modalidade alternativa, os compostos da presente invenção podem ser usados para controlar pulgas em um cão ou em um gato.
[0055] Em outra modalidade alternativa, os compostos da presente invenção podem ser usados para controlar piolhos em um cão ou um gato.
[0056] Os compostos da presente invenção também podem ser usados para prevenir e/ou tratar doenças, por exemplo, doenças pro-tozoárias, bacterianas e virais, transmitidas por ectoparasitas. Em particular, podem ser usados para a prevenção e/ou tratamento de babes- iose, anaplasmose e doença de Lyme.
[0057] Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos por se-rem ativos contra parasitas ou pestes, incluindo afoxolaner, fluralaner, lotilaner, surolaner, albendazol, cambendazol, fembendazol, fluben- dazol, mebendazol, oxfendazol, parabendazol, tiabendazol, triclaben- dazol, amitraz, demiditraz, clorsulona, closantel, oxiclonazida, rafoxa- nida, cifenotrina, flumetrina, permetrina, ciromazina, derquantel, dian- fenetida, diciclanila, dinotefurano, imidacloprida, nitenpiram, tiameto- xam, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermec- tina, moxidectina, selamectina , milbemicina oxima, emodepsida, epsi- prantel, fipronil, fluazurona, fluhexafona, indoxacarbe, levamisol, lufe- nurona, metaflumizona, metopreno, monepantel, morantel, niclosami- da, nitroscanato, nitroxinila, novalur, oxantel, praziquantel, pirantel, pi- riprol, piriproxifeno, sisapronila, espinosade, espinetoram e triflume- zopirim.
[0058] Os compostos de Fórmula I, II’, II, II’a e IIa podem ser pre parados por alguém de experiência na técnica seguindo técnicas e procedimentos reconhecidos na arte. Mais especificamente, os com-postos de Fórmula I, II’, II, II’a e IIa podem ser preparados como men-cionado nos esquemas, métodos e exemplos mencionados abaixo. Será reconhecido por alguém de experiência na técnica que as etapas individuais nos esquemas seguintes podem ser variadas para fornecer os compostos de Fórmula I, II’, II, II’a e IIa. Os reagentes e materiais de partida estão facilmente disponíveis por um versado na técnica. Todos os substituintes, a menos que especificado de outra maneira, são como previamente definidos.
[0059] Certos centros estereogênicos foram deixados sem especi ficação e certos substituintes foram eliminados nos esquemas seguin-tes por razões de clareza e não se destinam a limitar o ensino dos es-quemas de qualquer forma. Além disso, os enantiômeros individuais podem ser separados ou resolvidos por alguém de experiência na téc-nica em qualquer ponto conveniente na síntese de compostos da in-venção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis por métodos tais como técnicas de cristalização seletiva ou cromatografia quiral (Veja, por exemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Reso-lutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wil- en," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994). Abreviações e Símbolos AcOH: ácido acético aq.: aquoso br: amplo d: dubleto DCC: N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida DIPEA: di-isopropiletilamina DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido ee: excesso enantiomérico eq.: equivalente ES: ionização por eletrovaporização EtOAc: acetato de etila HATU: Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) metile- no]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HOBt: Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho iPrOH: isopropanol J: constante de acoplamento LCMS: cromatografia líquida-espectrometria de massa m/z: relação de massa-para-carga M: molaridade m: multipleto MeOH: metanol NMR: ressonância magnética nuclear q: r.t.: quarteto temperature ambiente Rt: s: tempo de retenção singleto sat.: saturado T: t: temperatura tripleto T3P: Anidrido propilfosfônico THF: tetra-hidrofurano wt.: peso δ: desvio químico À: comprimento de onda
[0060] Compostos de fórmula I’ podem ser preparados como ilus-trado no seguinte esquema onde R1, R2, R3, R4 Q1, Q2 e Y são como previamente definidos.ESQUEMA 1
[0061] Um composto de azol de fórmula (a) é reagido com um ácido carboxílico de fórmula (b) para formar os compostos de fórmu- la I. Por exemplo, uma mistura de um azol de fórmula (a), um ácido carboxílico de fórmula (b), um reagente de acoplamento adequado, tal como T3P®, HATU, DCC ou HOBt, uma base adequada tal como trietilamina ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como acetato de etila ou DMF são misturados em temperaturas que variam de cerca de 0 a 100 °C para fornecer os compostos de fórmula I que podem, em seguida, ser isolados e, se necessário e desejado, puri-ficados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cro- matografia.
[0062] Ácidos carboxílicos de fórmula (b) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos por um técnico versado.
[0063] Os compostos de azol necessários de fórmula (a) podem ser preparados como ilustrado no seguinte esquema, onde R1, R3, R4 Q1, Q2 e Y são como previamente descritos e LG é um grupo de saída adequado.ESQUEMA 2
[0064] Uma amina de fórmula (c) é reagida com um azol substituí- do de fórmula (d) para formar compostos de fórmula (a). Por exemplo, uma mistura de um azol de fórmula (d), uma amina de fórmula (c), uma base adequada, tal como K2CO3, NaH ou DIPEA em um solvente adequado, tal como acetonitrila ou DMF são misturados em temperaturas que variam de cerca de 20 a 120°C para fornecer os compostos de fórmula (a) que podem, em seguida, ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromatografia.
[0065] Alternativamente, um azol substituído de fórmula (d) é reagido com amônia para formar os compostos de fórmula (e). Por exem-plo, uma solução de amônia em um solvente adequado, tal como me-tanol, e um azol substituído de fórmula (d) são misturados em um tubo selado em temperaturas variando de cerca de 0 a 25°C para fornecer os compostos de fórmula (e) que podem, em seguida, ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como trituração.
[0066] O azol substituído de fórmula (e), um composto de formula (f), uma base adequada, tal como K2CO3 ou DIPEA em um solvente adequado, tal como acetonitrila ou DMF são misturados em temperaturas que variam de cerca de 20 a 120 °C para fornecer os compostos de fórmula (a) que podem, em seguida, ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromatografia.
[0067] Aminas de fórmula (c) e compostos de fórmula (f) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos por um técnico versado.
[0068] Os compostos de azol necessários de fórmula (d) podem ser preparados como ilustrado no seguinte esquema, onde R3, R4, R5, Q1, Q2 e Y são como previamente descritos, LG é um grupo de saída adequado. ESQUEMA 3
[0069] Uma amida de fórmula (h) é reagida com um N,N-di-metilamida dimetil acetal (g) para formar os compostos de fórmula (i) que são subsequentemente reagidos com hidrazinas (j) sob condições ácidas para formar os compostos de fórmula (d). Por exemplo, um composto de fórmula (h) e um N,N-dimetilamida dimetil acetal de fór-mula (g) são reagidos em um solvente adequado, tal como CH2Cl2 em refluxo para fornecer compostos de fórmula (i). Após a remoção do solvente, compostos de fórmula (i) são reagidos com uma hidrazina substituída (j) em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou uma mistura de tais solventes em temperaturas de variam de cerca de 20 a 100 °C para fornecer compostos de fórmula (d) que podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificado usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromatografia.
[0070] Alternativamente, um derivado de ácido carboxílico de fór-mula (k) é reagido com uma amina de fórmula (l) e uma base adequa-da, tal como trietilamina ou DIPEA, em um solvente adequado, tal co-mo tolueno, em temperaturas de variam de cerca de 0 a 120 °C. Os compostos resultantes (m) podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromatografia. As amidas resultantes de fórmula (m) e pen- tacloreto de fósforo são reagidas em um solvente adequado, tal como CH2Cl2, em r.t. e em seguida trimetilsilil azida é adicionado à mistura a 0 °C e a mistura é agitada em r.t. para fornecer compostos de fórmula (d) que podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromato- grafia.
[0071] N,N-dimetilamida acetais de fórmula (g), amidas de formula (h), derivados de ácido carboxílico de fórmula (k) e hidrazinas de fór-mula (j) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintesizados por métodos conhecidos pelo técnico versado.
[0072] Compostos de fórmula I’’ podem ser preparados como ilus trado no esquema seguinte onde R1, R2, R3, R4, R5 e Y são como pre-viamente definido.ESQUEMA 4
[0073] Uma amida de fórmula (n) é reagida com uma N,N- de fórmula (g) para formar compostos de fórmula (o) que são subsequentemente reagidos com hidrazinas subs- tituídas de fórmula (j) sob condições acídicas para formar compostos de fórmula I’’. Por exemplo, um composto de fórmula (n) e um N,N- dimetilamida dimetil acetal de fórmula (g) são reagidos em um solvente adequado, tal como CH2Cl2 em refluxo para fornecer compostos de fórmula (o). Após a remoção do solvente, compostos de fórmula (o) são reagidos com uma hidrazina substituída de fórmula (j) em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou uma mistura de tais solventes em temperaturas de variam de cerca de 20 a 100 °C.Os compostos resultantes de fórmula I’’ podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conheci- das na técnica, tal como cromatografia.
[0074] As amidas necessárias de fórmula (n) podem ser preparadas como ilustrado no esquema seguinte, onde R1, R2, R3, e Y são como previamente descrito.ESQUEMA 5
[0075] Uma amino amida de fórmula (p) é reagida com um ácido carboxílico de fórmula (b) para formar compostos de fórmula (n). Por exemplo, uma mistura de uma amino amida de fórmula (p), um ácido carboxílico (b), um reagente de acoplamento adequado, tal como T3P®, HATU, DCC ou HOBt, uma base adequada tal como trietilamina ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como acetato de etila ou DMF são misturados em temperaturas de variam de cerca de 0 a 100 °C para fornecer compostos de fórmula (n) que podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromatografia.
[0076] Alternativamente, um aminoácido de fórmula (q) é reagio com cloreto de tionila em um solvente adequado, tal como MeO H, em r.t. para fornecer amino ésteres de fórmula (r). Os amino ésteres resultantes (r) são reagidos com um aldeído ou uma cetona, um agente de redução adequado, tal como triacetoxiboro-hidreto de só-dio, um agente de desidratação, tal como Na2SO4, em um solvente adequado, tal como ácido acético, em r.t. para fornecer compostos de fórmula (s). Os amino ésteres resultantes de fórmula (s) são em seguida reagidos com um ácido carboxílico de fórmula (b), um rea-gente de acoplamento adequado, tal como T3P®, uma base adequada tal como DIPEA, em um solvente adequado, tal como acetato de etila a cerca de 90 °C para fornecer amido ésteres de fórmula (t) que podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromato- grafia. Os amido ésteres resultantes de fórmula (t) são reagidos com nitreto de magnésio em um solvente adequado, tal como MeOH a cerca de 80 °C em um tubo selado para fornecer compostos de fórmula (n) que podem então ser isolados e, se necessário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica, tal como cromatografia ou extração.
[0077] Compostos de fórmulas (b) e (q) estão comercialmente disponíveis. Os compostos de amino amida necessários de fórmula (p) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como ilustrado no esquema seguinte, onde R1, R3 e Y são como previamente descrito e LG é um grupo de saída adequado.
[0078] Compostos de fórmulas (c) e (h) estão comercialmente dis poníveis.ESQUEMA 6
[0079] Uma amina de fórmula (c) é reagida com uma amida de fórmula (h) para formar compostos de fórmula (p). Por exemplo, uma mistura de uma amina de fórmula (c), uma amida de fórmula (h), uma base adequada, tal como K2CO3 ou DIPEA em um solvente adequado, tal como acetonitrila ou DMF são misturados a 25-80 °C para fornecer compostos de fórmula (p) que podem então ser isolados e, se neces-sário e desejado, purificados usando técnicas bem conhecidas na téc-nica, tal como cromatografia.ESQUEMA 7
[0080] Um cloridrato de amidina de fórmula (q) é reagida com um ácido de fórmula (r) para formar compostos de fórmula (t) que são subsequentemente reagidos com hidrazinas substituída de fórmula (j) sob condições acídicas para formar compostos de fórmula I’’.Preparação 12-[5-(1-Bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]piridina
[0081] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (3,00 mL) a uma solução de 2-brompropanamida (2,28 g) em CH2Cl2 (50 mL) e agitar em refluxo durante 1 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (15 mL/15 mL), adicionar 2- hidrazinopiridina (1,80 g) e agitar a 90 °C durante 2 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre NaHCO3 (aq. sat.) e CH2Cl2. Separar as camadas, extrair a fase aquosa três vezes com CH2Cl2, secar os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer 2-[5-(1-bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]piridina (2,82 g, 74 %). LCMS (método 2): Rt 1,31 min, m/z (ES+) = 253 [M(79Br)+H]+ e 255 [M(81Br)+H]+.Preparação 22-[5-(1-Bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]pirimidina
[0082] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (3,3 mL) a uma solução de 2-brompropanamida (2,5 g) em CH2Cl2 (30 mL) e agitar em refluxo durante 1,5 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (15 mL/15 mL), adicionar 2- hidrazinopirimidina (2,2 g) e agitar a 50 °C durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida e dividir o resíduo entre água e EtOAc. Separar as camadas, lavar a fase orgânica com NaHCO3 (aq. sat.), secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer 2-[5-(1- bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]pirimidina (2,0 g, 48 %). LCMS (método 4): Rt 0,55 min, m/z (ES+) = 254 [M(79Br)+H]+ e 256 [M(81Br)+H]+.Preparação 3N-(Ciclopropilmetil)-1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etanamina
[0083] Adicionar ciclopropanometilamina (8,29 mL) a uma suspensão de 2-[5-(1-bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]piridina (12,2 g) e K2CO3 (20,1 g) em DMF (100 mL) e agitar a mistura a 80 °C durante 2 h. Resfriar a mistura em r.t. e filtrar através de Celite® lavando com EtOAc. Concentrar o filtrado sob pressão reduzida e dividir o resíduo entre água e EtOAc. Separar as camadas e extrair a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-(ciclopropilmetil)-1-[2-(2-piridil)- 1,2,4-triazol-3-il]etanamina (11,4 g, 97 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0,09-0,11 (2 H, m), 0,36-0,47 (2 H, m), 0,83-1,03 (1 H, m), 1,59 (3 H, d, J 6,6 Hz), 2,29 (1 H, dd, J 11,9, 7,5 Hz), 2,50 (1 H, dd, J 11,7, 6,6 Hz), 4,96 (1 H, q, J 6,8 Hz), 7,31 - 7,38 (1 H, m), 7,90 - 7,93 (2 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,52 (1 H, dt, J 4,7, 1,3 Hz).
[0084] Os compostos de Preparações 4-19 apresentados em tabe la 1 podem ser preparados essencialmente como descrito na Pre-paração 3.Tabela 1 Preparação 201-(2-Pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina
[0085] Adicionar amônia (7 M em MeO H, 15 mL) a 2-[5-(1- bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]pirimidina (1,14 g) e agitar em r.t. durante 24 h. Concentrar sob pressão reduzida para fornecer 1-(2-Pirimidin-2- il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (1,27 g, 61 % de pureza, 90 %). LCMS (método 5): Rt 0,35 min, m/z (ES+) = 191 [M+H]+.Preparação 21 (2,2-Difluorociclopropil)metil metanossulfonato
[0086] Adicionar cloreto de metanossulfonila (600 μL) a uma mistura de trietilamina (1,4 mL) e (2,2-difluorociclopropil)metanol (677 mg) em CH2Cl2 (10 mL) a 0 °C e agitar durante 2 h. Aquecer em r.t. e agitar durante a noite. Dividir entre água e CH2Cl2, separar como camadas, extrair a fase aquosa duas vezes com CH2Cl2, secar os extratos orgâ-nicos combinados em Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzi-da para fornecer (2,2-difluorociclopropil)metil metanossulfonato (1,17 g, 86 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,27-1,35 (1 H, m), 1,63 (1 H, tdd, J 11,4, 8,2, 4,9 Hz), 1,97-2,14 (1 H, m), 3,04 (3 H, s), 4,18 - 4,38 (2 H, m).Preparação 22N-[(2,2-Difluorociclopropil)metil]-1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3- il]etanamina
[0087] Adicionar amônia (sat. em MeO H, 1,8 mL) a 2-[5-(1- bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]piridina (1,80 g) em um tubo selado a 0°C e agitar durante 1 h. Permitir aquecer em r.t. e agitar durante a noite. Concentrar sob pressão reduzida e triturar o resíduo em pentano para fornecer 1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etanamina (1,10 g, 82 %).LCMS (método 8): Rt 2,51 min, m/z (ES+) = 190 [M+H]+.
[0088] Adicionar (2,2-difluorociclopropil)metil metanossulfonato (500 mg) a uma mistura de 1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etanamina (660 mg) e K2CO3 (1,11 g) em DMF (5,0 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Diluir com água e extrair três vezes com EtOAc. Lavar os extratos orgânicos com NaCl (aq. sat.), secar em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il] etanamina (250 mg, 32 %). LCMS (método 7): Rt 1,66 min, m/z (ES+) = 280 [M+H]+.Preparação 232-Bromo-N-pirimidin-2-il-propanamida
[0089] Adicionar 2-aminopirimidina (1,72 g) e trietilamina (1,85 mL) a cloreto de 2-bromopropanoíla (900 μL) em tolueno (30 mL) e agitar em refluxo durante 2 h. Resfriar em r.t. e dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer 2-bromo-N-pirimidin-2-il-propanamida (750 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,64 (3 H, d, J 6,7 Hz), 5,03 (1 H, q, J 6,7 Hz), 7,20 (1 H, t, J 4,8 Hz), 8,67 (2 H, d, J 4,9 Hz), 10,42 (1 H, s).Preparação 242-[5-(1-Bromoetil)tetrazol-1-il]pirimidina
[0090] Adicionar pentacloreto de fósforo (360 mg) a uma solução de 2-bromo-N-pirimidin-2-il-propanamida (304 mg) em CH2Cl2 (6,5 mL) e agitar em r.t. durante 5 h. Resfriar a 0 °C, adicionar trimetilsilil azida (280 μL), aquecer em r.t. e agitar durante a noite. Dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e CH2Cl2, separar como camadas e lavar a fase or-gânica com água. Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para for-necer 2-[5-(1-bromoetil)tetrazol-1-il]pirimidina (333 mg, 38 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,20 (3 H, d, J 6,9 Hz), 6,16-6,22 (1 H, m), 7,57 (1 H, t, J 4,9 Hz), 9,00 (2 H, dd, J 4,9, 1,1 Hz).Preparação 25N-(Ciclopropilmetil)-1-(1-pirimidin-2-iltetrazol-5-il)etanamina
[0091] Adicionar K2CO3 (213 mg) e ciclopropilmetanamina (90 μL) a uma solução de 2-[5-(1-bromoetil)tetrazol-1-il]pirimidina (120 mg) em acetonitrila (2,0 mL) e agitar em refluxo durante 3,5 h e em r.t. durante 5 dias. Concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre água e EtOAc, separar como camadas e extrair a fase aquosa com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-(ciclopropilmetil)-1-(1-pirimidin-2-iltetrazol-5-il)etanamina (34 mg, 29 %). LCMS (método 5): Rt 0,56 min, m/z (ES+) = 246 [M+H]+.EXEMPLO 1N-(Ciclopropilmetil)-N-[1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[0092] Adicionar ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (12,1 g) a uma solução de N-(ciclopropilmetil)-1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il] etanamina (10,4 g) e DIPEA (24,6 mL) em EtOAc (415 mL) e agitar a mistura em r.t. durante 10 min. Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 45,7 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir a mistura entre água e EtOAc, separar como camadas e lavar a fase orgânica sequencialmente com água, NaHCO3 (aq. sat.) e NH4Cl (aq. sat.). Secar em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-(ciclopropilmetil)-N-[1- [2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (17,2 g, 83 %). LCMS (método 2): Rt 1,86 min, m/z (ES+) = 484 [M+H]+.
[0093] Os compostos dos Exemplos 2-32 e 50-60 apresentados na tabela 2 podem ser preparados essencialmente como descrito no Exemplo 1.Tabela 2 EXEMPLO 33N-(Ciclopropilmetil)-N-[1-(1-pirimidin-2-iltetrazol-5-il)etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[0094] Adicionar ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (43 mg) e T3P® (> 50 % em peso em EtOAc,130 μL) a uma solução de N- (ciclopropilmetil)-1-(1-pirimidin-2-iltetrazol-5-il)etanamina (30 mg) e DIPEA (73 μL) em EtOAc (1,5 mL) e agitar em r.t. durante 2,5 h. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas e lavar a fase orgânica sequencialmente com água, NaHCO3 (aq. sat.) e NH4Cl (aq. sat.). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(1-pirimidin-2-iltetrazol-5-il)etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (32 mg, 54 %). LCMS (método 2): Rt 1,76 min, m/z (ES+) = 486 [M+H]+.Preparação 262-(Prop-2-inilamino)propanamida
[0095] Adicionar K2CO3 (55 g) e propargilamina (17 mL) a 2-bromopropanamida (20,2 g) em acetonitrila (320 mL) e agitar a 80 °C durante 3,5 h e em r.t. durante a noite. Concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre água e EtOAc, separar como camadas e extrair a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para fornecer 2-(prop-2-inilamino)propanamida (15,7 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (3 H, d, J 7,0 Hz), 1,58 (1 H, br s), 2,23 (1 H, t, J 2,4 Hz), 3,34 (1 H, dd, J 17,1, 2,4 Hz), 3,41 (1 H, q, J 7,0 Hz), 3,49 (1 H, dd, J 17,1, 2,5 Hz), 5,39 (1 H, br s), 6,93 (1 H, br s).Preparação 272-(Ciclopropilmetilamino)propanamida
[0096] Adicionar K2CO3 (1,45 g) e ciclopropilmetanamina (560 μL) a 2-bromopropanamida (490 mg) e em acetonitrila (8 mL) e agitar a 80°C durante 1 h. Resfriar em r.t., filtrar através de Celite® e lavar com acetonitrila. Dividir o resíduo entre água e EtOAc, separar como camadas e extrair a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Se-car os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para fornecer 2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (351 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,06-0,23 (2 H, m), 0,44-0,58 (2 H, m), 0,831,02 (1 H, m), 1,36 (3 H, d, J 6,9 Hz), 1,73 (1 H, br s), 2,42 (1 H, dd, J 12,4, 6,9 Hz), 2,55 (1 H, dd, J 12,1, 6,6 Hz), 3,24 (1 H, q, J 6,9 Hz), 5,39 (1 H, br s), 7,18 (1 H, br s).Preparação 282-(Trimetilsililmetilamino)propanamida
[0097] Adicionar K2CO3 (628 mg) e (aminometil)trimetilsilano (341 mg) a 2-bromopropanamida (456 mg) em acetonitrila (5 mL) e agitar em refluxo durante a noite. Resfriar em r.t., filtrar, lavar com acetonitrila e secar o sólido resultante sob pressão reduzida para fornecer 2- (trimetilsililmetilamino)propanamida (512 mg, 98 %). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 0,05 (9 H, s), 1,31 (3 H, d, J 6,9 Hz), 3,09 (1 H, q, J 6,9 Hz), 5,63 (1 H, br s), 7,04 (1 H, br s).Preparação 292-(Metilamino)propanamida
[0098] Adicionar K2CO3 (4,15 g) e metilamina (2 M em THF, 10 mL) a 2-bromopropanamida (1,53 g) em acetonitrila (30 mL) e agitar a 80 °C durante a noite. Resfriar em r.t., filtrar, lavar com MeOH e secar o sólido resultante sob pressão reduzida para fornecer 2-(meti- lamino)propanamida (792 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (3 H, d, J 6,9 Hz) 1,83 (1 H, br s) 2,18 (3 H, s) 2,77 - 2,90 (1 H, m) 6,92 (1 H, br s) 7,23 (1 H, br s).Preparação 30N-(2-Amino-1-metil-2-oxo-etil)-N-prop-2-inil-3,5-bis(trifluorometil) benzamida
[0099] Adicionar DIPEA (73,7 g) a uma solução de 2-(prop-2- inilamino)propanamida (24,0 g) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (58,9 g) em EtOAc (528 mL). Resfriar a 0 °C e adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 170 mL) gota a gota. Aquecer em r.t. e agitar durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaHCO3 (aq. sat.) e NaOH (aq. 1 M). Secar a fase orgânica em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por trituração com pentano para fornecer N-(2- amino-1-metil-2-oxo-etil)-N-prop-2-inil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (50 g, 72 %). LCMS (método 7): Rt 2,17 min, m/z (ES+) = 367 [M+H]+.
[00100] Os compostos de Preparações 31-40 apresentados na tabela 3 podem ser preparados essencialmente como descrito na Preparação 30.Tabela 3 Preparação 41N-(2-Amino-1-metil-2-oxo-etil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
[00101] Adicionar DIPEA (587 mg) a uma solução de 2-amino- propanamida (661 mg) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (387 mg) em DMF (7 mL). Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 1,79 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Concentrar sob pressão reduzida, dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaHCO3 (aq. sat.) e NaCl (aq. sat.). Secar a fase orgânica em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida para fornecer N-(2- amino-1-metil-2-oxo-etil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (387 mg, 79 %). LCMS (método 4): Rt 1,27 min, m/z (ES-) = 327 [M-H]-.Preparação 42N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-3,5-bis(trifluorometil) benza- mida
[00102] Adicionar DIPEA (0,5 mL) a uma solução de L-alaninamida (263 mg) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (250 mg) em DMF (4 mL). Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 1,0 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Concentrar sob pressão reduzida, dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaHCO3 (aq. sat.) e NaCl (aq. sat.). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida para fornecer N- [(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (299 mg, 94 %). LCMS (método 4): Rt 1,26 min, m/z (ES+) = 329 [M+H]+. Preparação 43Metil 3-amino-2-metil-propanoato
[00103] Adicionar cloreto de tionila (1,41 mL) a uma solução de ácido 3-amino-2-metil-propanoico (87 % de pureza, 1,15 g) em MeOH (10 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Evaporar o solvente para fornecer metil 3-amino-2-metil-propanoato (1,13 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,35 (3 H, d, J 7,3 Hz), 2,95-3,36 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 8,46 (2 H, br s).Preparação 44Metil 3-[[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-(ciclopropilmetil) amino]-2- metil-propanoato
[00104] Adicionar metil 3-amino-2-metil-propanoato (1,13 g) a uma mistura de ciclopropanocarboxaldeído (867 μL) e Na2SO4 (13,8 g) em AcOH (10 mL) e agitar em r.t. durante 20 min. Adicionar NaBH(OAc)3 (6,16 g) e agitar durante 4 h. Dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, ajustar o pH da fase aquosa em >10 com NaOH (aq. 2 M), separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaCl (aq. sat.), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para fornecer metil 3-(ciclopropilmetilamino)-2-metil-propanoato. Dissolver o resíduo e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (3,73 g) em EtOAc (30 mL), adici-onar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc,11,7 mL) e DIPEA (7,56 mL) e agitar a 90 °C durante 3 h. Dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas e extrair a fase aquosa três vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para for-necer metil 3-[[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-(ciclopropilmetil)amino]-2- metil-propanoato (100 mg, 2 %). LCMS (método 1): Rt 2,75 min, m/z (ES+) = 412 [M+H]+.Preparação 45N-(3-Amino-2-metil-3-oxo-propil)-N-(ciclopropilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[00105] Adicionar Mg3N2 (123 mg) a uma solução de metil 3-[[3,5- bis(trifluorometil)benzoil]-(ciclopropilmetil)amino]-2-metil-propanoato (100 mg) em MeOH (2,3 mL) a 0 °C e agitar em um tubo selado durante 1 h. Aquecer a 80 °C e agitar durante 4 dias. Dividir entre água e CHCl3, separar como camadas, lavar a fase orgânica com HCl (aq. 2 M), extrair a fase aquosa três vezes com CHCl3, secar os extratos orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para fornecer N-(3-amino-2-metil-3-oxo-propil)-N-(ciclopropil- metil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (55 mg, 57 %). LCMS (método 1): Rt 2,42 min, m/z (ES+) = 397 [M+H]+.Preparação 46 [(1R)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato
[00106] Adicionar cloreto de p-toluenossulfonila (154 g) e DIPEA (113 mL) to (R)-(+)-lactamida (48,1 g) em CH2Cl2 (1,3 L) a 0°C, aquecer em r.t. e agitar durante 3 dias. Concentrar sob pressão reduzida, dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e dissolver o resíduo em CH2Cl2. Adicionar pentano, filtrar o precipitado e dividir novamente entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida para fornecer [(1R)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil] 4- metilbenzenossulfonato (69,7 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (3 H, d, J 6,9 Hz), 2,43 (3 H, s), 4,70 (1 H, q, J 6,9 Hz), 7,29 (1 H, br s), 7,43 - 7,54 (2 H, m), 7,80 - 7,85 (2 H, m).Preparação 47 (2S)-2-(Prop-2-inilamino)propanamida
[00107] Misturar propargilamina (240 μL), [(1R)-2-amino-1-metil-2- oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato (493 mg) e K2CO3 (790 mg) em acetonitrila (10 mL) e agitar a 30 °C durante 3 dias. Filtrar através de Celite® e lavar com acetonitrila. Concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer (2S)-2-(prop-2- inilamino)propanamida (49 mg, 21 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,37 (3 H, d, J 7,3 Hz,), 1,75 (1 H, br s), 2,24 (1 H, t, J 2,6 Hz), 3,36 (1 H, dd, J 17,2, 2,6 Hz), 3,42 (1 H, q, J 6,9 Hz) 3,49 (1 H, dd, J 17,2, 2,6 Hz), 5,48 (1 H, br s), 6,95 (1 H, br s).Preparação 48 (2S)-2-(Ciclopropilmetilamino)propanamida
[00108] Misturar ciclopropilmetanamina (44 mL), [(1R)-2-amino-1- metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato (69,3 g) e K2CO3 (107 g) em acetonitrila (700 mL) e agitar a 30 °C durante 6 h. Resfriar em r.t., filtrar através de Celite® e lavar com acetonitrila. Concentrar o filtrado sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para for-necer (2S)-2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (29,7 g, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,09-0,18 (2 H, m), 0,44-0,57 (2 H, m), 0,87-0,98 (1 H, m), 1,35 (3 H, d, J 6,9 Hz), 1,60 (1 H, br s), 2,40 (1 H, dd, J 12,1, 7,3 Hz), 2,54 (1 H, dd, J 12,1, 6,6 Hz), 3,21 (1 H, q, J 6,9 Hz), 5,31 (1 H, br s), 7,14 (1 H, br s).Preparação 49 (2S)-2-(Metilamino)propanamida
[00109] Misturar metilamina (2 M em THF, 1,0 mL), [(1R)-2-amino- 1-metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato (243 mg) e K2CO3 (419 mg) em acetonitrila (1 mL) e agitar em r.t. durante 3 dias. Filtrar atra-vés de Celite® e lavar com acetonitrila. Concentrar o filtrado sob pres-são reduzida para fornecer (2S)-2-(metilamino)propanamida (50 % em peso, 46 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (3 H, d, J 6,94 Hz), 1,84 (1 H, br s), 2,19 (3 H, s), 2,86 (1 H, q, J 6,81 Hz), 6,94 (1 H, br s), 7,25 (1 H, br s).Preparação 50N-[(1S)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-prop-2-inil-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[00110] Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 350 μL) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (120 mg) a uma solução de DIPEA (200 μL) e (2S)-2-(prop-2-inilamino)propanamida (49 mg) em EtOAc (1,0 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica com água, NH4Cl (aq. sat.) e NaOH (aq. 1 M). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-[(1S)-2- amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-prop-2-inil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (58 mg, 38 %). LCMS: (método 4) Rt 1,48 min, m/z (ES-) 365 [M-H]-.Preparação 51N-[(1S)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-(ciclopropilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[00111] Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 185 mL) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (64,3 g) a uma solução de DIPEA (109 mL) e (2S)-2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (29,5 g) em EtOAc (590 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica com água, NH4Cl (aq. sat.) e NaOH (aq. 1 M). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por precipitação a partir de CH2Cl2 e pentano para fornecer N-[(1S)-2-amino-1- metil-2-oxo-etil]-N-(ciclopropilmetil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (49,1 g, 62 %). LCMS: (método 4) Rt 1,61 min, m/z (ES+) 383 [M+H]+.
[00112] O composto da Preparação 52 apresentado na tabela 4 pode ser preparado essencialmente como descrito na Preparação 51.Tabela 4Preparação 53N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-3,5-bis(trifluorometil) benzamida
[00113] Adicionar ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (900 mg) e T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 4,2 mL) a uma mistura de L- alaninamida (1,25 g) e DIPEA (1,9 mL) em DMF (15 mL). Agitar em r.t. durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica NaHCO3 (aq. sat.) e NaCl (aq. sat.). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida para fornecer N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-3,5-bis(trifluorometil) benzamida (1,05 g, 92 %). LCMS: (método 4) Rt 1,27 min, m/z (ES+) 329 [M+H]+.
[00114] O composto da Preparação 54 apresentado na tabela 5 pode ser preparado essencialmente como descrito na Preparação 53.Tabela 5EXEMPLO 343-Ciano-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-[5-metil-2-(2-piridil)-1,2,4-triazol- 3-il]etil]benzamida
[00115] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (88 μL) a uma solução de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-ciano-N-(ciclo-propilmetil)benzamida (108 mg) em CH2Cl2 (3,0 mL) e agitar em reflu-xo durante 1 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dis-solver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (1 mL/1 mL), adicionar 2- hidrazinopiridina (87 mg) e agitar a 90 °C durante 2 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre água e EtOAc. Separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaHCO3 (aq. sat.).Extrair as fases aquosas combinadas duas vezes com EtOAc, lavar os extratos orgânicos combinados com NaCl (aq. sat.), secar em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por croma- tografia para fornecer 3-ciano-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-[5-metil-2-(2- piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]benzamida (104 mg, 68 %). LCMS (método 3): Rt 2,66 min, m/z (ES+) = 387 [M+H]+.
[00116] O composto do Exemplo 61 apresentado na tabela 6 pode ser preparado essencialmente como descrito no Exemplo 34.Tabela 6EXEMPLO 35N-Prop-2-inil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[00117] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (2,8 mL) a uma solução de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-N-prop-2-inil-3,5-bis(trifluo- rometil)benzamida (5,00 g) em CH2Cl2 (70 mL) e agitar em refluxo durante 2 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (80 mL/8 mL), adicionar 2-hidra- zinopirimidina (2,48 g) e agitar a 50 °C durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc. Separar como camadas, extrair a fase aquosa três vezes com EtOAc, secar os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por croma- tografia para fornecer N-prop-2-inil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (2,97 g, 46 %). LCMS (método 2): Rt 1,52 min, m/z (ES+) = 469 [M+H]+. HPLC Quiral: coluna Chiral- pak AD-H (250x4,6 mm), heptano/i PrOH/dietilamina 95:5:0,1, razão de fluxo 1 mL/min, r.t., À 240 nm, Rt 13,8 e 16,6 min.
[00118] O composto do Exemplo 36 apresentado na tabela 7 pode ser preparado essencialmente como descrito no Exemplo 35.Tabela 7EXEMPLO 373-cloro-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-5-(trifluorometóxi)benzamida
[00119] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (60 μL) a uma solução de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-cloro-N-(ciclopropilmetil)-5- (trifluorometóxi)-benzamida (106 mg) em CH2Cl2 (5 mL) e agitar em refluxo durante 1 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (1,5 mL/1,5 mL), adicionar 2-hidrazinopirimidina (48 mg) e agitar a 90 °C durante 1 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre NaHCO3 (aq. sat.) e CH2Cl2. Separar como camadas, extrair a fase aquosa três vezes com CH2Cl2, secar os extratos orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer 3-cloro-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometóxi)benzamida (101mg, 59 %). LCMS (método 2): Rt 1,64 min, m/z (ES+) = 467 [M+H]+.
[00120] Os compostos dos Exemplos 38-45 e 62-69 apresentados na tabela 8 podem ser preparados essencialmente como descrito no Exemplo 37.Tabela 8 EXEMPLO 46N-Prop-2-inil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis (trifluorometil)benzamida
[00121] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (32 μL) a uma solução de N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-prop-2-inil-3,5-bis (triflu- orometil)benzamida (58 mg) em CH2Cl2 (0,7 mL) e agitar em refluxo durante 1 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (0,7 mL/0,7 mL), adicionar 2-hidrazinopirimidina (23 mg) e agitar a 50 °C durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc. Separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromato- grafia para fornecer N-prop-2-inil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (38 mg, 58 %). LCMS: (método 4) Rt 1,59 min, m/z (ES) 469 [M+H]+. HPLC Quiral: coluna Chiralpak AD-H (250x4,6 mm), heptano/iPrOH/ dietilamina 95:5:0,1, razão de fluxo 1 mL/min, r.t., À 240 nm, Rt 14,1 min, ee >99 %.EXEMPLO 473-Ciano-N-(ciclopropilmetil)-N -[1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3- il]etil]benzenocarbotioamida 3-Ciano-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-[2- (2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]benzamida
[00122] Adicionar ácido 3-cianobenzoico (81 mg) a uma solução de N-(ciclopropilmetil)-1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etanamina (60 mg) e DIPEA (287 μL) em EtOAc (6 mL) e agitar a mistura em r.t. durante 10 min. Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 534 μL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir a mistura entre água e EtOAc, separar como camadas e lavar a fase orgânica sequencialmente com água, NaHCO3 (aq. sat.) e NH4Cl (aq. sat.). Secar em MgSO4, filtrar, con-centrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer 3-ciano-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-[2-(2-piridil)-1,2,4- triazol-3-il]etil] benzamida (160 mg, 85 %). LCMS (método 1): Rt 2,32 min, m/z (ES+) = 373 [M+H]+.3-Ciano-N-(ciclopropilmetil)-N -[1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3- il]etil]benzenocarbotioamida
[00123] Adicionar reagente de Lawesson (191 mg) a uma solução de 3-ciano-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]benzamida (160 mg) em tolueno (10 mL) e agitar em refluxo durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia e trituração com pentano para fornecer 3- ciano-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-[2-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil] benze- nocarbotioamida (145 mg, 87 %). LCMS (método 1): Rt 2,58 min, m/z (ES+) = 389 [M+H]+.EXEMPLO 70N -(Ciclopropilmetil)-N -[(1S )-1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]- 3,5-bis(trifluorometil)benzenocarbotioamida
[00124] Adicionar reagente de Lawesson (92 mg) a uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (100 mg) em tolueno (5 mL) e agitar em refluxo durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia e trituração com pentano para fornecer N-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-tria-zol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzenocarbotioamida (61 mg, 59%). LCMS (método 4): Rt 2,19 min, m/z (ES+) = 501 [M+H]+.EXEMPLO 713-Carbamotioil- N -metil- N -[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil] benzamida
[00125] Adicionar trietilamina (0,1 mL) e sulfeto de amônio (aq. 4048 % em peso, 126 mg) a uma solução de 3-ciano-N-metil-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida (224 mg) em piridina (2 mL) e agitar a 50 °C durante 1 h. Resfriar em r.t., dividir a mistura entre água e CH2Cl2, separar como camadas e secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer 3-carbamotioil-N-metil-N-[1-(2-piri- midin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida (62 mg, 24 %). LCMS (método 4): Rt 0,41 min, m/z (ES+) = 368 [M+H]+.
[00126] O composto do Exemplo 72 apresentado na tabela 9 pode ser preparado essencialmente como descrito no Exemplo 71.Tabela 9Preparação 55Ácido 2-[[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]amino]propanoico
[00150] Adicionar DL-alanina (918 mg) a uma solução de NaOH (1,74 g) em água (6,0 mL) e acetonitrila (2,0 mL). Resfriar a mistura a 0°C, adicionar cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoíla (2,0 mL) e agitar a 0 °C durante 30 min. Aquecer em r.t. e agitar durante 2 h. Concentrar sob pressão reduzida, adicionar HCl (aq. 12 M, 1,0 mL) e filtrar o sólido resultante. Secar o sólido sob vácuo para fornecer ácido 2- [[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]amino]propanoico (3,00 g, 54 %). LCMS (método 4): Rt 1,52 min, m/z (ES+) = 330 [M+H]+.EXEMPLO 73N-[1-[5-(Dietoximetil)-2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3,5-bis (trifluorometil)benzamida
[00151] Adicionar N,N-di-isopropilamina (3,84 mL) a uma mistura de cloridrato de 2,2-dietoxiacetamidina (1,33 g), ácido 2-[[3,5-bis(tri-fluorometil)benzoil]amino]propanoico (3,00 g) e HATU (3,05 g) em DMF (10 mL). Agitar em r.t. durante 3 h. Adicionar 2-hidrazino- pirimidina (1,20 g) seguido por AcOH (4,18 mL) e agitar a 80 °C durante 1 h. Resfriar em r.t. e diluir com EtOAc (50 mL). Lavar a fase orgânica sequencialmente com NaHCO3 (aq. sat.) e água. Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para fornecer N-[1-[5-(dietoximetil)-2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (900 mg, 23 %). LCMS (método 4): Rt 1,96 min, m/z (ES-) = 531 [M-H]-.
[00152] O composto do Exemplo 74 apresentado na tabela 10 pode ser preparado essencialmente como descrito no Exemplo 73.Tabela 10EXEMPLO 48N-(Ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5- bis(trifluorometil)benzamida (i) 2-(Ciclopropilmetilamino)propanamida
[00153] Adicionar K2CO3 (1,45 g) e ciclopropilmetanamina (560 μL) a 2-bromopropanamida (490 mg) e em acetonitrila (8 mL) e agitar a 80°C durante 1 h. Resfriar em r.t., filtrar através de Celite® e lavar com acetonitrila. Dividir o resíduo entre água e EtOAc, separar como ca- madas e extrair a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Secar os extra-tos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para fornecer 2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (351 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,06-0,23 (2 H, m), 0,44-0,58 (2 H, m), 0,83-1,02 (1 H, m), 1,36 (3 H, d, J 6,9 Hz), 1,73 (1 H, br s), 2,42 (1 H, dd, J 12,4, 6,9 Hz), 2,55 (1 H, dd, J 12,1, 6,6 Hz), 3,24 (1 H, q, J 6,9 Hz), 5,39 (1 H, br s), 7,18 (1 H, br s).(ii) N-(2-Amino-1-metil-2-oxo-etil)-N-(ciclopropilmetil)-3,5-bis(trifluorometil) benzamida
[00154] Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 6,2 mL) e DIPEA (4 mL) a uma mistura de 2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (990 mg) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (2,02 g) em EtOAc (20 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, extrair a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Lavar os extratos orgânicos combinados com NaCl (aq. sat.), secar em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida. Dividir o resíduo entre NaOH (aq. 1 M) e CH2Cl2, separar como camadas, extrair a fase aquosa três vezes com CH2Cl2, secar os extratos orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida para fornecer N-(2-amino-1-metil-2-oxo- etil)-N-(ciclopropilmetil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (2,37 g, 78 %). LCMS: (método 2) Rt 1,52 min, m/z (ES-) = 381 [M-H]-.(iii) N-(Ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
[00155] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (220 μL) a uma solução de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-N-(ciclopropilmetil)-3,5-bis (trifluorometil)benzamida (408 mg) em CH2Cl2 (5 mL) e agitar em refluxo durante 1,5 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (6 mL/0,6 mL), adicionar 2- hidrazinopirimidina (183 mg) e agitar a 50 °C durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dividir o resíduo entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc. Separar como camadas, secar a fase or-gânica em MgSO4, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resí-duo por cromatografia para fornecer N-(Ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (173 mg, 33 %). LCMS (método 5): Rt 2,16 min, m/z (ES+) = 485 [M+H]+. HPLC Quiral: coluna Chiralpak AD-H (250x4,6 mm), hepta- no/i PrOH/dietilamina 95:5:0,1, razão de fluxo 1,3 mL/min, T = 30 °C, À 240 nm, Rt 13,5 e 16,9 min.EXEMPLO 49N-(Ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida(i) [(1R)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato
[00156] Adicionar cloreto de p-toluenossulfonila (154 g) e DIPEA (113 mL) to (R)-(+)-lactamida (48,1 g) em CH2Cl2 (1,3 L) a 0 °C, aquecer em r.t. e agitar durante 3 dias. Concentrar sob pressão reduzida, dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e dissolver o resíduo em CH2Cl2. Adicionar pentano, filtrar o precipitado e dividir novamente entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida para fornecer [(1R)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil] 4- metilbenzenossulfonato (69,7 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (3 H, d, J 6,9 Hz), 2,43 (3 H, s), 4,70 (1 H, q, J 6,9 Hz), 7,29 (1 H, br s), 7,43 - 7,54 (2 H, m), 7,80 - 7,85 (2 H, m).(ii) (2S)-2-(Ciclopropilmetilamino)propanamida
[00157] Misturar ciclopropilmetanamina (44 mL), [(1R)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato (69,3 g) e K2CO3 (107 g) em acetonitrila (700 mL) e agitar a 30 °C durante 6 h. Resfriar em r.t., filtrar através de Celite® e lavar com acetonitrila. Concentrar o filtrado sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para for-necer (2S)-2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (29,7 g, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,09-0,18 (2 H, m), 0,44-0,57 (2 H, m), 0,87-0,98 (1 H, m), 1,35 (3 H, d, J 6,9 Hz), 1,60 (1 H, br s), 2,40 (1 H, dd, J 12,1, 7,3 Hz), 2,54 (1 H, dd, J 12,1, 6,6 Hz), 3,21 (1 H, q, J 6,9 Hz), 5,31 (1 H, br s), 7,14 (1 H, br s). (iii) N-[(1S)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-(ciclopropilmetil)-3,5- bis(trifluorometil)benzamida
[00158] Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 185 mL) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (64,3 mg) a uma solução de DIPEA (109 mL) e (2S)-2-(ciclopropilmetilamino)propanamida (29,5 g) em EtOAc (590 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, lavar a fase orgânica com água, NH4Cl (aq. sat.) e Na- OH (aq. 1 M). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por precipitação a partir de CH2Cl2 e pentano para fornecer N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-(ciclopropilmetil)-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (49,1 g, 62 %). LCMS: (método 4) Rt 1,61 min, m/z (ES+) = 383 [M+H]+. (iv) N-(Ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
[00159] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (25,5 mL) a uma solução de N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-(ciclopropilmetil)- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida (48,7 g) em CH2Cl2 (490 mL) e agitar em refluxo durante 1 h 15 min. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (275 mL/275 mL), adicionar 2-hidrazinopirimidina (16,9 g) e agitar a 50 °C durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, e dividir o re-síduo entre água e EtOAc. Filtrar através de Celite®, separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaHCO3 (aq. sat.), secar a fase orgânica em MgSO4, concentrar sob pressão reduzida e purificar o re-síduo por cromatografia e precipitação a partir de dietil éter e éter de petróleo para fornecer N-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (29,7 g, 48 %). LCMS: (método 4) Rt 1,79 min, m/z (ES) = 485 [M+H]+. HPLC Quiral: coluna Chiralpak AD-H (250x4,6 mm), heptano/iPrOH/dietilamina 95:5:0,1, razão de fluxo 1,3 mL/min, T = 30 °C, À 240 nm, Rt 13,5 min, (Rt para o enantiômero R 16,9 min) ee >99 %.EXEMPLO 75N-Metil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(tri- fluorometil)benzamida (i) [(1R)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato
[00160] Adicionar cloreto de p-toluenossulfonila (891 mg) e DIPEA (2,1 mL) to (R)-(+)-lactamida (891 mg) em CH2Cl2 (10 mL) e agitar em r.t. durante 2 dias. Concentrar sob pressão reduzida, dividir entre NaHCO3 (aq. sat.) e EtOAc, separar como camadas, secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar por cromatografia para fornecer [(1R)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato (1,32 g, 54 %). LCMS: (método 4) Rt 0,71 min, m/z (ES+) = 244 [M+H]+.(ii) (2S)-2-(Metilamino)propanamida
[00161] Misturar metanamina (2 M em THF, 1 mL), [(1R)-2-amino-1- metil-2-oxo-etil] 4-metilbenzenossulfonato (243 mg) e K2CO3 (419 mg) em acetonitrila (1 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Filtrar através de Celite® e lavar com acetonitrila. Concentrar o filtrado sob pressão reduzi- da para fornecer (2S)-2-(metilamino)propanamida (50 % em peso, 46 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (3 H, d, J 6,94 Hz), 1,84 (1 H, br s), 2,19 (3 H, s), 2,86 (1 H, q, J 6,81 Hz), 6,94 (1 H, br s), 7,25 (1 H, br s).(iii) N-[(1S)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-metil-3,5-bis(trifluorometil) benzamida
[00162] Adicionar T3P® (> 50 % em peso em EtOAc, 320 μL) e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (70 mg) a uma solução de DIPEA (140 μL) e (2S)-2-(metilamino)propanamida (50 % em peso, 46 mg) em DMF (1,3 mL) e agitar em r.t. durante a noite. Dividir entre água e EtOAc, separar como camadas, extrair a fase aquosa uma vez com EtOAc, lavar os extratos orgânicos combinados com NaCl (aq. sat.). Secar a fase orgânica em MgSO4, filtrar, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-N- metil-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (90 % em peso de pureza, 82 mg, 80 %). LCMS: (método 4) Rt 1,28 min, m/z (ES-) = 341 [M-H]-.(iv) N-Metil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
[00163] Adicionar dimetilacetal de N,N-dimetilamida (38 μL) a uma solução de N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-N-(metil)-3,5-bis(trifluo- rometil) benzamida (90 % em peso de pureza, 72 mg) em CH2Cl2 (2 mL) e agitar em refluxo durante 1,5 h. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em 1,4-dioxano/AcOH (0,5 mL/0,5 mL), adicionar 2-hidrazinopirimidina (25 mg) e agitar a 50 °C durante a noite. Resfriar em r.t., concentrar sob pressão reduzida, e dividir o resíduo entre água e EtOAc. Filtrar através de Celite®, separar como camadas, lavar a fase orgânica com NaCl (aq. sat.), secar a fase orgânica em MgSO4, concentrar sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia para fornecer N-metil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2- il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (41 mg, 49 %).LCMS: (método 4) Rt 1,50 min, m/z (ES+) = 445 [M+H]+. HPLC Quiral: coluna Diacel Chiralpak IC-3 (150x4,6 mm), TFA a 0,1 % em H2O/TFA a 0,1 % em MeCN 48:52, razão de fluxo 0,3 mL/min, T = 25 °C, À 235 nm, Rt 16,4 min (Rt para o enantiômero R 15,4 min), ee 99,3 %.
Métodos analíticos
[00164] A análise das amostras é feita em cada caso usando um sistema de Autopurificação Waters (HPLC/MS) ou um sistema de Au- topurificação Agilent (HPLC/MS) com uma coluna de fase reversa usando um dos métodos descrito abaixo. As amostras são caracteri-zadas por m/z e tempo de retenção ou por espectroscopia por RMN usando u espectrômetro Bruker Avance 400. Método 1: Coluna: Xterra MS C18 5 μm x 4,6 mm x 50 mm Eluente: água (A) e acetonitrila (B) Razão de fluxo: 0,6 mL/min Gradiente: Método 2: Coluna: Xterra MS C18 5 μm x 4,6 mm x 50 mm Eluente: 0,1 % de ácido fórmico em água (A) e 0,1 % de ácido fórmi- co em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 2 mL/min Gradiente: Método 3: Coluna: Bischoff SC-03-150 Daisogel SP-120-ODS-AP 5,0 μm x3,0 mm xi50 mm Eluente: 0,1 % de ácido fórmico em água (A) e 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 2 mL/min Gradiente: Método 4: Coluna: Xterra MS C18, 5 μm x 4,6 mm x 50 mm Eluente: 0,1 % de ácido fórmico em água (A) e 0,1 % de ácido fórmi- co em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 2 mL/min Gradiente: Método 5: Coluna: XBridge C18 5 μm x 2,1 mm x 50 mm Eluente: 0,1 % de ácido fórmico em água (A) e 0,1 % de ácido fórmi- co em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 0,6 mL/min Gradiente: Método 6: Coluna: XBridge C18 2,5 μm x 2,1 mm x 50 mm Eluente: amônia 0,5 % em água (A) e amônia 0,5 % em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 0,6 mL/min Gradiente: Método 7: Coluna: BEH C18 1,7 μm x 2,1 mm x 50 mm Eluente: acetato de amônio a 5 mM + 0,1 % de ácido fórmico em água (A) e 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 0,55 mL/min Gradiente: Método 8: Coluna: XBridge C18 3,5 μm x 4,6 mm x 50 mm Eluente: amônia 0,1 % em água (A) e amônia 0,1 % em acetonitrila (B) Razão de fluxo: 1,00 mL/min Gradiente:
[00165] Todos os compostos exemplificados dos Exemplos 1 a 49 exibiram um ou mais dos seguintes: maior que 80 % de eficácia (EC80) a 32 ppm no ensaio de pulga de gato in vitro (Ensaio A); maior que 80 % de eficácia (EC80) a 3,2 ppm no ensaio de mosca varejeira de ovelha Australiana in vitro (Ensaio A); ou maior que 80 % de eficácia (EC80) a 10 ppm no ensaio de carrapato de cão in vitro (ensaio A). Todos os compostos exemplificados dos Exemplos 50 a 75 exibiram um ou mais dos seguintes: mais de 50 % de eficácia (EC50) a 10 ppm no ensaio de pulga de gato in vitro (Ensaio B); mais de 50 % de eficácia (EC50) a 10 ppm no ensaio de mosca varejeira de ovelha Australiana in vitro (ensaio B); ou maior que 50 % de eficácia (EC50) a 20 ppm no ensaio de carrapato de cão in vitro (ensaio B).
Atividade in vitro contra Ctenocephalides felis (Pulga de gato) - Ensaio A
[00166] Uma população adulta mista de pulgas é colocada em uma placa de 96 cavidades adequadamente formatada, permitindo que as pulgas acessem e se alimentem de sangue tratado através de um sistema de alimentação artificial. As pulgas são alimentadas com sangue tratado por 24 h, após o que o efeito composto é registrado. A atividade inseticida é determinada com base no número de pulgas mortas recuperadas do sistema de alimentação. Neste teste, os exemplos seguintes mostraram uma eficácia maior que 80 % (EC80) a 100 ppm:
[00167] 1 a 11, 13 a 22, 24 a 32 e 34 a 49.
[00168] Neste teste, o composto do Exemplo 18 mostrou uma EC80 de 10 ppm.
Atividade in vitro contra Ctenocephalides felis (Pulga de gato) - Ensaio B
[00169] Os compostos teste são adicionados a sangue bovino orgânico contido em um recipiente de alimentação artificial. Compostos com atividade inseticida conhecida são incluídos para servir como controles positivos. Pulgas adultas não alimentadas recém-surgidas de uma colônia de laboratório são aspiradas em cada frasco. As gaiolas teste são mantidas usando o aparelho de alimentação artificial para permitir a ingestão do composto. As pulgas são avaliadas quanto à % de mortalidade em 48 horas após a infestação. Pulgas mostrando movimento normal e/ou habilidade de salto são consideradas viáveis e aquelas que não apresentam movimento são classificadas como mortas. Neste teste, os exemplos seguintes mostraram uma eficácia maior que 50 % (EC50) a 10 ppm: 50 a 61, 63 a 73 e 75.
[00170] Neste teste o composto do Exemplo 59 mostrou uma EC50 de 1,6 ppm.
Atividade in vitro contra a Lucilia Cuprina (mosca varejeira da ovelha Australiana) - Ensaio A
[00171] Ovos de varejeira recém-colocados são usados para semear uma microplaca adequadamente formatada contendo as substâncias teste a serem avaliadas quanto à atividade antiparasitária. Cada composto é testado por diluição seriada para determinar sua dose mínima de eficácia. Os compostos teste são incorporados em um meio nutritivo à base de ágar, permitindo o desenvolvimento completo dos ovos em larvas de 3° ínstar. A incubação dura 4 dias a 28 °C e 60 % de umidade relativa. A eclosão dos ovos e o desenvolvimento larval resultante também são registrados para identificar uma possível atividade reguladora do crescimento. Neste teste, os exemplos seguintes mostraram uma eficácia maior que 80 % (EC80) a 32 ppm: 1 a 4, 6 a 33, 35 a 46, 48 e 49.
[00172] Neste teste, o composto do Exemplo 41 mostrou uma EC80 de 1 ppm.
Atividade in vitro contra Lucilia Cuprina (mosca varejeira da ovelha Australiana) - Ensaio B
[00173] Composto formulado em soro bovino é dispensado em cintilação. Um rolo de algodão dental é adicionado a cada frasco para absorver a solução do composto. As larvas de L. cuprina são adicionadas a cada frasco de tratamento. Os frascos são tapados e mantidos por 24 horas em uma câmara ambiental em ciclos adequados de temperatura, umidade e luz/escuridão. As avaliações são feitas apenas às 24 horas porque as larvas mortas após 24 horas podem ser canibalizadas pelas demais vivas. Os frascos são examinados quanto à porcentagem de mortalidade. Neste teste, os exemplos seguintes mostraram uma eficácia maior que 50 % (EC50) a 10 ppm: 50, 51, 53, 56 a 70, 72 e 75.
[00174] Neste teste o composto do Exemplo 59 mostrou uma EC50 de 0,77 ppm.
Atividade in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (Carrapato de cão) - Ensaio A
[00175] Um teste de contato é realizado por microplaca de pré- revestimento com diluição em série do composto, permitindo avaliar a atividade antiparasitária por contato contra carrapatos. Uma população de carrapatos adultos mista é então distribuída para cada cavidade da placa e incubada a 28 °C e 80 % de umidade relativa durante 7 dias, durante os quais o efeito do composto teste é monitorizado. A atividade acaricida é confirmada se e quando os carrapatos adultos estiverem mortos. Neste teste, os exemplos seguintes mostraram mais de 80 % de eficácia (EC80) a 100 ppm: 1 a 4, 6, 9 a 15, 19, 20, 24, 26 a 32, 34 a 43 e 47 a 49.
[00176] Neste teste, o composto do Exemplo 41 mostrou uma EC80 de 32 ppm.
Atividade in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (Carrapato de cão) - Ensaio B
[00177] Uma solução dos compostos teste é utilizada para revestir a parede interna dos frascos de vidro contendo um papel de filtragem no fundo de cada frasco. Um segundo papel de filtragem também é revestido e colocado na tampa do frasco. Os frascos e tampas são deixados secar durante a noite. Cada frasco tratado é infestado de carrapatos. O contato dos carrapatos com resíduos é induzido segurando os frascos em um ambiente controlado e a avaliação é efetuada 48 horas após a aplicação, em comparação com frascos de vidro não tratados e frascos de vidro tratados com solvente. Neste teste, os exemplos seguintes mostraram mais de 50 % de eficácia (EC50) a 20 ppm: 50, 54, 55, 58 a 63, 65, 67 a 70 e 73 a 75.
[00178] Neste teste, o composto do Exemplo 59 apresentou uma EC50 de 14 ppm.
Atividade in vitro contra Rhipicephalus microplus fêmea ingurgitado (Carrapato de bovinos)
[00179] Um teste de contato é realizado por microplacas de 6 cavidades de pré-revestimento com diluição seriada do composto a ser avaliado quanto à atividade antiparasitária. 10 carrapatos fêmeas ingurgitados da cepa Ultimo resistente a organofosforados são distribuídos por cada cavidade em triplicatas. As placas são então incubadas a 28 °C e 80 % de umidade relativa. A avaliação ocorre 28 dias depois, com base na mortalidade, oviposição e larvas eclodidas. Uma indicação da atividade dos compostos teste é mostrada pelo número de fêmeas que: • morrem rapidamente antes da postura dos ovos, • sobrevivem por algum tempo sem por os ovos, • põem ovos nos quais nenhum embrião é formado, • põem ovos nos quais embriões se formam, dos quais ne-nhuma larva eclode, e • põem ovos nos quais os embriões se formam, dos quais larvas normalmente eclodem dentro de 26 a 27 dias.
[00180] Neste teste, os exemplos seguintes mostraram mais de 80 % (EC80) de eficácia a 200 ppm: 1 a 4, 6 a 12, 14 a 25, 35 a 41, 44 a 46 e 48.
Atividade in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus em gerbis da Mongólia (Meriones unguiculatus) (aplicação em spray)
[00181] No dia 0, os gerbis são tratados com o composto teste em uma determinada dose por aplicação de derramamento. No dia +1 (+2), os animais são infestados com ninfas de R.sanguineus. Carrapatos são deixados nos animais até a completa repleção. Sete dias após a infestação, as ninfas que caíram totalmente ingurgitadas são coletadas e contadas. Eles são mantidos até a muda para também avaliar a atividade de regulação do crescimento do composto teste. A eficácia na morte (e regulação do crescimento) é expressa como uma redução do número de carrapatos em comparação com um grupo tratado com placebo, usando a fórmula de Abbott:n = número de carrapatos vivos, T = grupo tratado, Co = grupo contro- le/placebo.
[00182] Neste teste, os seguintes exemplos mostraram mais de 90 % de eficácia (EC90) em 32 mg/kg: 1, 8 a 12, 14, 16, 18 a 20, 23, 26, 28, 29, 31, 35, 37, 39 a 41, 44, 45, 48 e 49.
Atividade in vivo contra carrapatos Rhipicephalus sanguineus (car-rapato de cão) em coelhos
[00183] No dia 0, os coelhos são tratados com o composto teste em uma determinada dose por aplicação em spray em suas orelhas apenas. No dia +1, os animais são infestados em suas orelhas com carrapatos adultos R. sanguineus (razão sexual de 1:1). A avaliação da eficácia é realizada 24 horas, 48 horas e 72 horas após a infestação, contando o número de carrapatos mortos e vivos recuperados dos animais. A eficácia é expressa como comparação com um grupo tratado com placebo utilizando a fórmula de Abbott:n = número de carrapatos, T = grupo tratado, Co = grupo contro- le/placebo.
[00184] Neste teste os exemplos seguintes mostraram mais de 90 % de eficácia (EC90) a 60 mg/m2: 28, 32, 35, 40, 41 e 48.
Atividade in vivo contra piolhos (Polyplax serrata) em camundongos (tópicos)
[00185] Camundongos naturalmente infectados com P. serrata são tratados com o composto teste formulado no dia 0 por aplicação por derramamento. Nos dias +4 e +14, a eficácia é avaliada pela contagem do número de piolhos vivos sob um binocular. A eficácia nos dois momentos é expressa como uma comparação do número de piolhos contados no mesmo camundongo antes do tratamento, usando a fórmula de Henderson & Tilton, tendo também em conta os números de piolhos encontrados em camundongos tratados com a formulação vazia (grupo placebo):n = número de piolhos, T = grupo tratado, Co = grupo controle/placebo.
[00186] Neste teste os exemplos a seguir mostraram mais de 90 % (EC90) de eficácia a 32 mg/kg: 1, 7, 10 a 12, 15 a 21, 24, 25, 27, 28, 30, 35 a 41, 48 e 49.
Atividade de compostos contra infestação experimental por car-rapato com Rhipicephalus (Boophilus) microplus em bovinos
[00187] Estudos são conduzidos para avaliar a atividade curativa e profilática dos compostos contra o carrapato R. (B.) microplus, quando administrado como derramamento em bovinos experimentalmente infestados. Bovinos adultos jovens (aproximadamente 80-250 kg, n = 5 por grupo) são alojados individualmente em baias cobertas, mas expostos às condições ambientais.
[00188] Durante uma fase de aclimatação de 30 dias todos os animais são infestados três vezes por semana na região dorsal do pescoço com aproximadamente 5000 larvas de R. (B.) microplus por infestação. No final do período de aclimatação, os animais são tratados com uma formulação experimental que é vertida na linha dorsal de cada vitelo (Dia 0). Para a formulação experimental o composto é dissolvido - como um exemplo - em álcool benzílico, carbonato de propileno e isopropanol. A dose é ajustada para atingir uma dose pontual de < 10 mg/kg de peso corporal. Após o tratamento, a infestação dos animais com larvas de R. (B.) microplus continua em uma frequência de duas infestações por semana até o final do estudo. A partir do dia 1 após o tratamento, as fêmeas adultas ingurgitadas são colhidas diariamente de cada animal de acordo com Holdsworth et al. (W.A.A.V.P. guidelines for evaluating the efficacy of acaricides against ticks (Ixodidae) on ruminants, Vet Parasitol., 136 (1): 29-43 (2005)). Esta configuração permite avaliar a eficácia curativa (início de eficácia), bem como a proteção residual. A infestação dos animais e a coleta diária dos carrapatos continuam até o Dia de Estudo 77.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual X é O ou S; Q1 é N e Q2 é CR5, ou Q1 é CR5 e Q2 é N, ou Q1 é N e Q2 é N; Y é uma ligação direta ou CH2; R1 é H; C1-C6alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de: CN, CONH2, COO H, NO2 e - Si(CH3)3; C1-C6haloalquila; C2-C6alquenila; C2-C6haloalquenila; C2- C6alquinila; C2-C6haloalquinila; C3-C4cicloalquil-C1-C2alquil- em que a C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída com halo ou C1-C3haloalquila; R2 é fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída com um a três substituintes, contanto que o(s) substituin- te(s) não esteja(m) em qualquer carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo , cada qual independentemente selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3tio-haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, CN, CONH2, COOH e C(S)NH2; R3 é C1-C3alquila ou C1-C3haloalquila; R4 é piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a pi- ridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1-C3 halo- alquila, C1-C3alcóxi, C3-C4cicloalquila, halo ou hidróxi; R5 é H, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C3-C4cicloalquila, C1C3 alcóxi, C1-C3alcóxiC(O)- ou (C1-C3alcóxi)2CH-; ou um sal do mesmo.
2. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que Y é uma ligação direta.
3. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é O.
4. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
5. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Q1 é N, Q2 é CR5 e R5 é H, metila, ou (CH3CH2O)2CH-.
6. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é 2-piridina, ou 2- pirimidina opcionalmente substituída por C1-C3 alcóxi.
7. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 6, ca-racterizado pelo fato de que R4 é 2-pirimidina.
8. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropil-CH2-, n-propila, CH C-CH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2- difluorociclopropil-CH2-, 2,2-diclorociclopropil-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2- ou CNCH2-.
9. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 8, ca-racterizado pelo fato de que R1 é ciclopropil-CH2-,CH=C-CH2-, H ou CH3.
10. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 é 3,5-bis (triflu- orometil)fenila, 3,5-diclorofenila, 3-trifluorometoxifenila, 3-cloro-5- trifluorometilfenila, 3-cianofenila, 3-cloro-5-trifluorometoxifenila, ou 5- trifluorometilpiridin-3-ila, 3-bromo-5-trifluorometilfenila, 3-ciano-5-trifluo- rometilfenila ou 2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-ila.
11. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila.
12. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é N-(ciclopropilmetil)-N-[(1S)-1-(2-piri- midin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorometil)benzamida, N-Prop- 2-inil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3,5-bis(trifluorome- til)benzamida ou N-metil-N-[(1S)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]- 3,5-bis(trifluorometil)benzamida.
13. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreen-de um composto, ou sal, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, e um veículo aceitável.
14. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
15. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso no controle de ectoparasitas em um animal.
16. Uso de um composto, ou de sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para controlar ectoparasitas em um animal em necessidade do mesmo e/ou para prevenir e/ou tratar doenças transmitidas por ectoparasitas em um animal em necessidade do mesmo.
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