BRPI0012032B1 - Derivado do grupo a de estreptograminas, processo de preparação do mesmo, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivado do grupo a de estreptograminas, processo de preparação do mesmo, e composição farmacêutica Download PDF

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Description

"DERIVADO DO GRUPO A DE ESTREPTOGRAMINAS, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO MESMO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA". A presente invenção refere-se a derivados do grupo A de estrentoeraminas de fórmula eeral: assim como seus sais, que apresentam uma atividade antibacteriana particularmente interessante.
Dentre as estreptograminas conhecias, a pristinamicina (RP 7293), antibacteriano de origem natural produzido por Streptomyces pristinaespiralis foi isolado pela primeira vez em 1955. A pristinamicina comercializada sob o nome Pyostacine® é constituída principalmente da pristinamicina IIA associada com a pristinamicina IA.
Um outro antibacteriano da classe das estreptograminas: a virginiamicina foi isolada a partir de Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. A virginiamicina (Staphylomycine ®) é constituída principalmente do fator Mi (VM1) associado ao fator S (VS).
Os derivados hemissintéticos de estreptograminas de estrutura: para os quais n é 0 a 2 foram descritos nas patentes EP 135410 e EP 191662. Associados ao um componente hemissintético do grupo B de estreptograminas, eles manifestam uma sinergia de ação e sua utilizáveis por via injetável.
No pedido de patente internacional WO 99/05165 foram descritos derivados de grupo A de estreptograminas de fórmula geral: em que Ri é um radical-NR'R" ou-NROR'", R2 é hidrogênio, metila ou etila, e a ligação™é uma ligação simples ou uma ligação dupla, que são os agentes antimicrobianos.
No entanto, estes derivados não atingem níveis de atividade especialmente elevados e assim não tem sempre um espectro tão amplo como desejado.
Foi agora descoberto, que os derivados de estreptogramina do grupo A de fórmula geral (I) em que: Ri representa um átomo de halogênio ou um radical azido ou tiocianato, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila ou etila, R3 representa um átomo de hidrogênio, ou o radical de um éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído, e a ligação-—representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma ligação dupla, e seus sais quando eles existem, apresentam uma atividade antibacteriana particularmente potente, sozinhos ou associados com um derivados de estreptogramina de grupo B, e/ou manifestam igualmente um espectro aumentado por comparação ao espectro comum das estreptograminas.
De acordo com a invenção, quando R\ representa um átomo de halogênio, ele pode ser escolhido dentre o flúor, o cloro, o bromo ou o iodo, Quando o radical R3 representa o radical de um éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído, este último pode ser escolhido a título de exemplo dentre os radicais R'3-CO-para os quais R'3 é fenila ou fenilalquila, não substituídos ou substituídos, sobre 0 radical fenila (por um ou vários radicais escolhidos dentre alquila, contendo eventualmente um radical NR'R" cujos radicais R' e R" idênticos ou diferentes podem ser átomos de hidrogênio, ou radicais alquila, podendo formar conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados um radical heterociclila saturado ou insaturados com 3 a 8 encadeamentos, compreendendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido dentre oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o referido heterociclo podendo ele mesmo ser substituído por um ou vários radicais (alquila, hidróxialquila, alcoilóxialquila, alcoilóxicarbonilalquila, arila, heteociclila, heterociclilalquila, saturados ou insaturados, de 3 a 8 encadeamentos, ou-CH2-CO-NR'R"), ou então R ' e/ou R " podem ser um radical hidróxialquila, fenila, heterociclilalquila, saturada ou insaturada de 3 a 8 encadeamentos,-CO-NR-R" em que NR'R" é definido como previamente , ou alquila ou acila substituídos por NR'R" definido como tal acima], ou então R'3 pode ser selecionado dentre os radicais fenila ou fenilalquila, substituídos pelo radical fenila por um ou vários radiais (escolhido dentre alquila, podendo ser substituídos por um radical alquilóxi ou alquiltio eventualmente contendo, ele mesmo, um radical carbóxi ou um radial NR'R" como definidos acima, ou escolhidos dentre acilóxi podendo ser substituído por NR'R " como previamente definido] ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais alquila ou cicloalquila eventualmente substituídos [por um radical carbóxi, carbóxi alquildissulfanila ou um radical NR' R'',-CH2-NR'R'',-CO-NR'R'', ou por um radical alquilóxi carbonila, alquilóxi, ou alquildissulfanila eventualmente substituídos por NR'R" , ou-CO-NR'R", pelo que NR'R" é definido como previamente ] ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais heterociclila saturados ou insaturados de 3 a 8 encadeamentos eventualmente substituídos (por alquila ou acila eles mesmos eventualmente substituídos por NR'R"].
Na fórmula geral (I), salvo indicado em contrário, os radicais ou porções alquila ou acila são retos ou ramificados e contém de 1 a 12 átomos de carbono, os radicais heterociclila podem ser escolhidos notadamente dentre pirrolidinila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, piridila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirizanila, pirimidinila, piridazinila, imidazolidinila, os radicais arila podem ser notadamente escolhidos dentre fenila eventualmente substituída e mais particularmente fenila substituída por alquila, alquilóxi, halogênio, o um radical-CH2OH,-(CH2)n-NH2’ (CH2)n-NHalquila, ou-(CH2)n-N(alquila)2.
Os derivados de estreptogramina de fórmula geral (I) podem ser preparados por halogenação, por transformação em azida ou por transformação em tiocianato, de um derivado de estreptogramina de fórmula geral: em que R2 é definido como previamente, a ligação—representa uma ligação simples (estereoquímica 27R), ou uma ligação dupla, e cuja função hidróxi em posição 14 foi previamente protegida, seguida da eliminação de radical protetor e, conforme o caso, para obter um derivado de fórmula geral (I), em que R3 é diferente do átomo de hidrogênio, introdução do radical de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído (R3) de acordo com os métodos comuns que não altera o resta da molécula.
As reações de halogenação, de transformação em azida ou de transformação em tiocianato podem ser empregadas em presença de um trifluoreto de amino-enxoffe (trifluoreto de dietilamino enxofre, trifluoreto de bis(2-metóxietil)amino enxofre (Deoxofluor ®), trifluoreto de morfolino enxofre, por exemplo), ou altemativamente em presença de tetrafluoreto de enxofre, por meio de um reativo como um halogeneto, um azoteto, ou um tiocianato de metal alcalino adicionado eventualmente com um éter coroa. As reações de fluoração podem ser igualmente empregadas por ação de um agente de fluoração como um fluoreto de enxofre (por exemplo trifluoreto de morfolino enxofre, tetrafluoreto de enxofre (J. Org. Chem. 40 3808 (1975)), trifluoreto de dietilamino enxofre (Tetrahedron 44, 2875 (1988), trifluoreto de bis(2-metóxitetil )amino enxofre (Deoxofluor ® . Altemativamente, as reações de fluoração podem também ser efetuadas por meio de um agente de fluoração como hexafluoropropil dietilamina (JP 2 049 546) ou N-(cloro-2-trifluoro-1,1,2-etil) dietilamina.
Quando se emprega um halogeneto, um azoteto ou um tiocianato de tetra alquilamônio, este último pode ser escolhido, a título de Exemplo, dentre os halogenetos, azotetos ou tioacianatos de trata metilamônio, tetra etil amônio, tetrapropil amônio, tetrabutil amônio (tetra n-butil amônio, por exemplo), tetra pentil amônio, tetra-ciclo-hexil amônio, tributil metil amônio, ou tri-metil propilamônio.
Opera-se em um solvente orgânico, como um solvente clorado (por exemplo diclorometano, dicloroetano, clorofórmio), qu em um éter (tetrahidrofiirano, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre-78 e 40 °C (preferivelmente entre 0 e 30 °C). É vantajoso operar sob argônio ou sob nitrogênio. Entende-se que o emprego do derivado hidróxi de configuração (16S) conduz ao derivado de configuração (16R). A proteção e a desproteção do radical hidróxi em posição 14 é efetuada de acordo com os métodos comuns que não afetam o resto da molécula, notadamente por aplicação dos métodos descritos por T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (2a ed.), A. Wiley-Interscience Publication (1991), ou por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, (1973). Por exemplo, opera-se por proteção por um radical trialquilsilila, alquildifenilsilila (t.butildifenilsilila e t.butildimetilsilila, por exemplo), ou alila que são colocados e eliminados como descrito abaixo nos Exemplos.
Conforme o caso, quando se deseja preparar um produto de fórmula geral (I) para o qual R3 é um éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído, a operação subsequente de esterificação é efetuada de acordo com os métodos comuns que não alteram o radical da molécula. Mais particularmente, a esterificação é empregada por reação do ácido ou de um derivado reativo do ácido (cloreto de ácido, éster reativo, anidrido, por exemplo), em presença ou não de um agente de copulação como uma carbodiimida (diciclo-hexilcarbodiimida, por exemplo), e uma amina terciária (trialquilamina como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou a piridina ou um derivado) e eventualmente um catalisador como 4-N-dimetilamino piridina, a uma temperatura compreendida entre-40 e + 80 °C, em um solvente orgânico como uma amida (dimetilformamida, ou N-metil-2-pirrolidinona, por exemplo), a piridina, um solvente halogenado (por exemplo diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio, por exemplo), ou um éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetóxi etano). Entende-se que as funções podendo interferir com a reação são previamente protegidas, depois liberadas após a reação. O ácido ou o derivado reativo de ácido empregado é preparado como descrito abaixo nos Exemplos ou por analogia com os métodos descritos. O derivado dihidroxilado de estreptogramina do grupo A de fórmula geral (110 pode ser obtido por redução seletiva do componente da pristinamicina natural de fórmula geral: em que R2 é definido como acima e a ligação-—representa uma ligação simples (estereoquímica 27R), ou uma ligação dupla, seguida da separação da forma epímero 16S. A redução é efetuada com vantagem em presença de um agente redutor como um borohidreto alcalino, por exemplo borohidreto de sódio ou o triacetóxiborohidreto de sódio, em um solvente orgânico escolhido dentre os solventes cloratos (por exemplo diclorometano, dicloretano, clorofórmio), o tetrahidrofurano, 0 ácido acético, e os álcoois como metanol, etanol, 2-propanol, a uma temperatura compreendida entre-78 e 40 °C. A separação de forma epímera 16R e a forma epímera 16S é efetuada de acordo com os métodos comuns: por exemplo a separação de formas epímeras pode se efetuar por cromatografia, cromatografia cintilante, cromatografia líquida de alto desempenho, (CLHP), sobre fase quiral ou não, ou cromatografia por divisão centrífuga (CPC), a partir da mistura de epímeros 16R e 16S. ou por cristalização.
Notadamente, a (165) 16-hidróxi pristinamicina IIA pode ser preparada de acordo com F. Le Goffic et col. Eur. J Med -Chimica Therapeutica; Jan. Fev. 16(1), 69-72 (1981).
Os derivados de pristinamicina de fórmula geral (III) correspondem respectivamente à pristinamicina IIA (PIIA), à pristinamicina IIB (PIIB), à pristinamicina IIC (PIIC), à pristinamicina IID (PHD), à pristinamicina IIF (PIIF), e à pristinamicina IIG (PIIG), que são os componentes conhecidos da pristinamicina natural Os componentes PIIF e PIIG foram descritos na patente européia EP 614910. A pristinamicina IIC (PIIC), e a pristinamicina IID (PHD) podem ser obtidas como descrito por J.C. Barriere et col. Expert Opin Invest. Drugs, 3 (2), 115-31 (1994). A preparação e a separação dos componentes de estreptograminas naturais do grupo A (estreptograminas de fórmula geral (III)] é efetuada por fermentação e isolamento dos componentes a partir do mosto de fermentação de acordo com ou por analogia com o método descrito por J. Preud'homme et col. Bull Soc. Chim. Fr, vol. 2, 585 (1968), ou na patente européia EP 614910. Altemativamente, a preparação dos componentes naturais do grupo A pode ser efetiva por fermentação específica, como descrito no pedido de patente FR 2 689 518.
Os derivados de estreptogramina de fórmula geral (I) podem ser purificados conforme o caso pelos métodos físicos como a cristalização, cromatografia ou CPC.
Alguns dos derivados de estreptogramina de fórmula geral (I) podem ser transformados no estado de sais de adição com os ácidos, pelos métodos conhecidos. Entende-se que estes sais, quando eles existem, entram também no quadro da presente invenção.
Coo Exemplos de sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser citados os sais formados com os ácidos minerais (cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos), ou com os ácidos orgânicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, fenilsulfonatos, p-toluenossulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos, ou canforsulfonatos, ou com os derivados de substituição destes compostos).
Os derivados de estreptogramina de acordo com a presente invenção apresentam propriedades antibacterianas e propriedades sinergizantes da atividade anti-bacteriana dos derivados de estreptogramina do grupo B. Eles são particularmente interessantes devido à sua atividade potente sozinhos ou associados.
Quando eles são associados com um componente ou um derivado do grupo B das estreptograminas, estes últimos podem ser escolhidos de acordo com o fato de se desejar obter uma forma administrável ou por via oral ou parenteral, dentre os componentes naturais: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamicina Sl, S3 ou S4, vemamicina B ou C, etamicina ou dentre os derivados de hemissíntese como descritos nas patentes ou pedidos de patente US 4618599, US 4798827, US 5326782, EP 772630 ou EP 770132, notadamente os derivados de estreptograminas de fórmula geral: em que 1. Rb, Rc, Re e Rf são átomos de hidrogênio, Rd éum átomo de hidrogênio ou um radical dimetilamino, e Referida é um radical de estrutura-CH2R'a, para a qual R'a é pirrolidinil-3-tio, piperidil-3-(ou 4-) tio podendo ser substituídos por alquila, alquiltio substituído por 1 ou 2 hidróxi sulfonila, alquilamino, dialquilamino (ele mesmo eventualmente substituído por mercapto ou dialquilamino), ou substituído por 1 ou 2 ciclos piperazina eventualmente substituída, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinila-1, piperidila-2,-3 ou-4, ou pirrolidinila-2 ou-3 (podendo ser substituídos por alquila), ou então Ra é um radical de estrutura =CHR'a para o qual R'a é pirrolidinil-3amino, piperidil-3(ou-4)amino, pirrolidinil-3óxi, piperidil-3(ou-4)óxi, pirrolidinil-3-tio, piperidil-3(ou-4)tio podendo ser substituídos por alquila, ou R'a é alquilamino, alquilóxi ou alquiltio substituídos por 1 ou 2 hidróxissulfonila, alquilamino, dialquilamino (ele mesmo eventualmente substituído por dialquilamino), ou por trialquilamônio, imidazolil-4 ou-5, ou por 1 ou 2 ciclos piperazina eventualmente substituído, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinila-1, piperidila-2,-3 ou-4, ou pirrolidinila-2 ou-3 (podendo ser substituídos por alquila), ou Ra é um radical quinuclidinil-3(ou-4)tiometila ou então 2. Ra é um átomo de hidrogênio e a) seja Rb, Re e Rf são átomos de hidrogênio, Rd é um radical-NHCH3 ou-N(CH3)2 e Rc é um átomo de cloro ou bromo, ou representa um radical-alcenila contendo 3 a 5 átomos de carbono [se Rd é-N(CH3)2], b) seja Rb, Rd, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rc é um halogênio, ou um radical aminomonoalquila, aminodialquila, alquilóxi, trifluorometilóxi, tioalquila, alquila em C 1 a C3 ou trihalogenometila c) seja Rb, Re, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rd é um halogênio, ou um radical etilamino, dietilamino ou metiletilamino, alquilóxi ou trifluorometilóxi, tioalquila, alquila em Ci-Cô, arila ou trihalogenometila d) seja Rb, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rc é halogênio ou um radical aminomonoalquila ou um aminodialquila, alquilóxi ou trifluorometilóxi, tioalquila, alquila em Ci a C3, e Rd é halogênio ou um radical amino, aminomonoalquila ou aminodialquila, alquilóxi ou trifluorometilóxi, tioalquila, alquila Ci-C6 ou trihalogenometila, e) seja Rc, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rb e Rd representam um radical metila ; ou ainda dentre os derivados de hemissíntese do grupo B das estreptograminas de formula geral: em que Y é um átomo de nitrogênio ou um radical =CR3-, Rj é um átomo de hidrogênio, um radical alquila (1 a 8 carbonos), alcenila (2 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 8 carbonos), heterociclila saturada ou insaturada (3 a 8 encadeamentos), fenila, fenila substituída [por um ou vários átomos de halogênio ou radicais hidróxi, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical NR'R", R' e R" idênticos ou diferentes podendo ser átomos de hidrogênio ou radicais alquila (1 a 3 carbonos), ou podendo formar em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, um heterociclo de 3 a 8 encadeamentos contendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido dentre o oxigênio, o enxofre ou o nitrogênio eventualmente substituídos [por um radical alquila, alcénila (2 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 6 carbonos), heterociclila satura ou insaturada (4 a 6 encadeamentos), benzila, fenila ou fenila substituída como definido acima para a definição de R\] ou então quando Y é um radical =CR3-, Ri pode ser também halogenometila, hidróximetila, alquilóximetila, alquiltiometila cuja parte alquila é eventualmente substituída por NR'R", alquilsulfinilmetila, alquilsulfonilmetila, acilóximetila, benzoilóximetila, ciclopropilaminometila ou-(CH2)n NR'R" (n sendo um inteiro de 1 a 4 e R' e R" sendo definidos como acima), ou então se R3 é um átomo de hidrogênio, Ri pode ser também formila, carbóxi, alquilóxicarbonila, ou-CONR'R" para o qual R' e R" são definidos como acima, ou então quando Y é um átomo de nitrogênio, Ri pode ser também um radical-XR° para o qual X é um átomo de oxigênio ou de enxofre, um radical sulfinila ou sulfonila, ou um radical NH e R° é um radical alquila (1 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 6 carbonos), heterociclila saturada ou insaturada(3 a 8 encadeamentos), heterociclilmetila (3 a 8 encadeamentos) cuja parte heterociclila é fixada ao radical metila por um átomo de carbono, fenila, fenila substituída [por um ou vários átomos de halogênio ou radicais hidróxi, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical-(CH2)nNR'R" para 0 qual R' e R" são definidos como acima e n é um inteiro de 2 a 4, ou então, se X representa NH, R' pode também representar o átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila (1 a 3 carbonos), R3 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, carbóxi, alquilóxicarbonila ou carbamoila de estrutura a-CO-NR'R" em que R' e R" são definidos previamente, Ra é um radical metila ou etila, e Rb, Rc e Rd tem as definições abaixo: 1) Rb e Rc são átomos de hidrogênio e Rd é um átomo de hidrogênio ou um radical metilamino ou dimetilamino, 2) Rb é um átomo de hidrogênio, Re é um átomo de hidrogênio, cloro ou bromo, ou representa um radical alcénila (3 a 5C), e Rd é um radical-NMe-R'" para o qual R'" representa um radical alquila, hidróxialquila (2 a 4C), ou alcénila (2 a SC) eventualmente substituído por fenila,,, cicloalquila (3 a 6C)metila, benzila, benzila substituída [por um ou vários átomos de halogênio ou radical hidróxi, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino, ou dialquilamino], heterociclilmetila, ou heterocicliletila, cuja parte heterociclila é saturada ou insaturada e contem 5 a 6 encadeamentos e 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o enxofre, oxigênio ou nitrogênio eventualmente substituído [por um radical alquila, alcénila (2 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 6 carbonos), heterociclila saturada ou insaturada (4 a 6 encadeamentos), fenila, fenila substituída como definido acima, para a definição de R, ou benzila, ou então R representa um radical cianometila, ou-CH2CORe para o qual seja Re é-OR'e, R'e sendo hidrogênio, alquila (1 a 6 carbonos), alcénila (2 a 6 carbonos), benzila ou heterociclilamino cuja parte heterociclila contém 5 a 6 encadeamentos e 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o enxofre, oxigênio ou o nitrogênio, seja Re um radical alquilamino, alquila metil amino heterociclilamino ou heterociclil metil amino cuja parte heterociclila é saturada e contém 5 a 6 encadeamentos e 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o enxofre, oxigênio ou nitrogênio eventualmente substituído por um radical alquila, benzila ou alquilóxicarbonila, 3) Rb é um átomo de hidrogênio, Rd é um radical-NHCH3 ou-N(CH- 3)2 e Rc é um átomo de cloro ou bromo, ou representa um radical alcénila (3 a 5C), [se Rd é-N(CH3)2], 4) Rb e Rd são átomos de hidrogênio e Rc é um átomo de halogênio, ou um radical alquilamino ou dialquilamino, alquilóxi, trifluorometóxi, tioalquila, alquila (1 a 6C) ou trihalogenometila, 5) Rb e Rc são átomos de hidrogênio e Rd é um átomo de halogênio, ou um radical etilamino, dietilamino ou metil etil amino, alquilóxi ou trifluorometóxi, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, alquila (1 a 6C), fenila ou trihalogenometila, 6) Rb é um átomo de hidrogênio e Rc é um átomo de halogênio ou um radical alquilamino ou dialquilamino, alquilóxi ou trifluorometóxi, tioalquila, alquila (1 a 3C), e Rd é um átomo de halogênio ou um radical amino, alquilamino ou dialquilamino, alquilóxi ou trifluorometóxi, tioalquila, alquila (1 a 6C) ou trihalogenometila, 7) Rc é um átomo de hidrogênio e Rb e Rd representam um radical metila, assim como seus sais.
Entende-se que as associações dos derivados de acordo com a invenção estreptograminas do grupo B entram igualmente no quadro da presente invenção.
Os derivados do grupo B das estreptograminas de estrutura (B) podem ser preparados de acordo com métodos descritos no pedido Internacional WO 9943699.
In vitro sobrer Staphylococcus aureus 209P, os derivados de estreptograminas de acordo com a invenção demonstraram ser ativos em concentrações compreendidas entre 0,015 e: 32 pg/ml sozinhos ou associados com um derivado do grupo B como a pristinamicina IB e em concentrações compreendidas entre 0,015 e 32 pg/ml sobre Staphylococcus aureus Schiclia (resistente à meticilina) sozinhos ou associados a pristinamicina IB ; in vivo, eles sinergizam a atividade antimicrobiana da pristinamicina IB sobre as infeções experimentais do camundongo ao Staphylococcus aureus IP8203 em doses compreendidas entre 5 e: 150 mg/kg por via sub cutânea e (DC5o) e a maior parte dente estes igualmente por via oral, em doses compreendidas entre 30 e 150 mg/kg (DC50).
Por fim, os produtos de acordo com a invenção são particularmente interessantes do fato de sua baixa toxicidade. Nenhum dos produtos manifestou toxicidade em doses de 150 mg/kg sobre Staphylococcus aureus IP8203, 2 vezes por dia, por via subcutânea, ou por via oral junto aos camundongos.
De interesse particular são os produtos de fórmula geral (I) em que: Ri representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou iodo ou um radical azido ou tiocianato, R2 representa um radical metila, R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um radical R'3-CO-para 0 qual R3 é fénila ou fenilalquila não substituídos ou substituídos sobre o radical fénila [por um ou vários radicais escolhidos dentre alquila, contendo eventualmente um radical NR'R" cujos radicais R' e R" idênticos ou diferentes podem ser átomos de hidrogênio ou radicais alquila podendo formar em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados um radical heterociclila saturado ou insaturado de 3 a 8 encadeamentos, compreendendo eventualmente. um outro heteroátomo escolhido dentre o oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o referido heterociclo podendo ser ele mesmo substituído por um ou vários radicais (alquila, hidróxialquila, alquilóxialquila, alquilóxicarbonilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila saturados ou insaturados de 3 a 8 encadeamentos ou-CH2-CO-NR'R"), ou então R' et/ou R" podem ser um radical hidróxialquila, fénila, heterociclilalquila saturada ou insaturada de 3 a 8 encadeamentos,-CO-NR'R" para o qual. NR'R" é definido como previamente , ou alquila ou acila substituídos por NR'R" definido como acima], ou então R'3 pode ser um radical fénila substituído por um ou vários radicais [escolhidos dentre alquila, podendo ser substituídos por um radical alquilóxi ou alquiltio eventualmente contendo eles mesmos um radical carbóxi ou um radical NR'R" como definido acima, ou escolhidos dentre acilóxi podendo ser substituído por NR'R" definido como previamente ], ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais alquila ou cicloalquila eventualmente substituídos[por um radical carbóxi, carbóxialquildissulfanila ou por um radical NR'R",-CH2-NR'R",-CO-NR'R", ou por um radical alquilóxicarbonila, alquilóxi, ou alquildissulfanila eventualmente substituídos por NR'R" ou-CO-NRR" para os quais NR'R" é definido como previamente], ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais heterociclila saturados ou insaturados de 3 a 8 encadeamentos eventualmente substituídos [por alquila ou acila elas mesmas eventualmente substituídas por NR'R"], sendo entendido que os heterociclos são escolhidos dentre pirrolidinila, imidazolila, piridila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, e a ligação-~representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma 11 g ação dupla assim como seus sais, quando eles existem e dentre estes produtos, mais especialmente: (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB; (16 R)-16-desoxo-16-tiocianato pristinamicina IIB; (16R)~ 16-desoxo-16-cloro pristinamicina IIB; (16R)-16-azido-16-desoxo pristinamicina IIB; (16RJ-1 6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIa .
Os exemplos seguintes, fornecidos a título não limitativo, ilustram a presente invenção.
Nos Exemplos que seguem, a nomenclatura 16-desoxo pristinamicina IIA (ou IIB) significa a substituição da função cetona em posição 16 por 2 átomos de hidrogênio. Na medida da cromatografia, todas as frações são analisadas por cromatografia em camada fina (CCM), sobre placas de sílica Merck 60E254. As frações correspondentes à uma mesma tarefa em CCM são reagrupadas, depois concentradas a seco, sob pressão reduzida (30 °C, 2,7 kPa). Os resíduos assim obtidos são analisados por técnicas espectroscópicas comuns (RMN, IR, MS) o que permite identificar o produto esperado.
Exemplo 1 (16^-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB A 1,12 g de {\6R)-\ 6-desoxo-16-fluoro- 14-0-(terc-butildifenil-l-il) pristinamicina IIB em solução em 10 cm de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 0,2 cm3 de ácido acético e 0,6 g de fluoreto de tetra n-butilamônio trihidratado. Após 168 horas de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1 g de um óleo marrom que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (90 / 5 / 5 em volume)]. Obtém-se 0,3 g de (16/?j-l6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB, sob forma de um sólido bege claro de ponto de fusão próximo de 125°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, em ppm). 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz:, 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,83 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,98 (mt: 1H); 3,21 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1 H); 3,87 (mt: 1 H); 4,07 (mt: 1 H); 4,5 5 (mt: 1 H); de 4,75 a 4,90 (mt: 3H) 5,14 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH) 5,39 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 5,71 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH) ; 6.00 (mt: IH) ; 6,21 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). A (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 2 g de (165)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB em solução em 50 cm3 de diclorometano, acrescenta-se lentamente a 20°C, sob atmosfera de argônio, 0,464 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto. Após 2 horas de agitação, a mistura de reação é despejada sobre 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, lavada duas vezes com 100 cm3 de água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 2,1 g de um sólido ocre que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / acetonitrila / metanol (100/0/0; 99/ 0,5 /0,5 depois 98 /1 /1 em volume)]. Obtém-se 1,3 g de (1 6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 116°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,00 a 1,15 (mt: 12H) ; 1,29 (s: 3H); de 1,55 a 1,95 (mt 4H) ; 1,96 (mt: IH); 2,13 (mt: IH); 2,24 (mt: IH) ; 2,76 (mt: IH) ; 2,85 (mt IH); 3,03 (mt: IH); 3,39 (mt: IH); 3,80 (mt: IH) ; 4.01 (mt: IH) ; 4,57 (mt 1 H); 4,72 (mt: IH) ; de 4,75 a 4,85 (mt: 2H) ; 5,01 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,38 (d, J = 9 Hz: IH); 5,50 (mt: 1 H); 5,81 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: IH) 5,97 (mt: IH); 6,10 (d, J = 15,5 Hz: IH) ; 6,49 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,63 (d amplo, J = J HP = 7 Hz: 2H); 7,68 (d amplo, J = 7 Hz: 2H); 8,08 (s 1 H). °C cm3 A (16*ST)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 22 g de (165)-16-hidróxi pristinamicina IIB em solução em 200 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 29 cm de diisopropiletilamina, 43,2 cm de terc-bütildifenilclorossilano gota a gota e 1,01 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 22 horas de agitação, a mistura •j de reação é despejada sobre 600 cm de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é decantada depois extraída 2 vezes com 100 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 400 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 70,6,g de um óleo viscoso laranja que é agitado em 600 cm3 de éter diisopropílico durante 16 horas. Após filtragem e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 28 g de (165)-16-hidróxi-14-0-(terc-butiidifeniisi-i-ii) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido rosado, de ponto de fusão próximo de 133°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,00 a 1,05 (mt: 9H); 1,08 (s: 9H); de 1,40 a 1,80 (mt: 3H); de 1,90 a 2,15 (mt 3H); 2,23 (d amplo, J = 14 Hz: IH); 2,75 (mt: IH); 2,83 (dd, J = 17 e 11 Hz: IH) 3, 10 (dd, J = 17 e 2,5 Hz: 1 H); 3,25 (mt: 1 H) ; de 3,60 a 3,75 (mt: 2H) ; 4,49 (mt 1 H); 4,5 6 (mt: 1 H) de 4,60 a 4,70 (mt: 2H) ; 4,87 (mt: 1 H); 5,49 (mt: 1 H) ; 5,74 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH) ; 5,78 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,95 (mt: IH) ; 6,04 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,41 (dd, J = 17 e 4 Hz: IH); de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,64 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 7,69 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 8,11 (s: 1 H). A (1 d^j-l 6-hidróxi pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: Uma suspensão de 11,35 g de borohidreto de sódio em 550 cm de diclorometano, é aquecida em refluxo durante: 20 minutos. Acrescenta-se então, gota a gota, em cerca de 30 minutos, 68,6 cm3 de ácido acético depois uma solução (previamente secada sobre sulfato de sódio) de 52,75 g de pristinamicina 11, em 230 cm3 de diclorometano, em cerca de 45 minutos. A mistura de reação é agitada 4,5 horas em refluxo depois 16 horas a 20°C. Acrescenta-se então à mistura de reação 500 cm de diclorometano e 1500 cm3 de água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com 500 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e o pH é ajustado a 8 por uma adição lenta de 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a fase orgânica resultante é lavada sucessivamente com 1000 cm de água e 1000 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois tratada com negro vegetal 3S, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 50 g de um sólido amarelo claro. A uma solução do sólido, precedente em 900 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 378 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido dc amônio 0,5 M. Após 16 horas de agitação a 20°C, a fase orgânica é decantada, lavada com 1000 cm3 de água depois 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 46 g de um sólido amarelo pálido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (98 / 2 e 97 / 3 em volume)]. Obtém-se 31,68 g de (165)-16-hidróxi pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco rompido de ponto de fusão próximo de 146 °C (decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ emppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,02 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,70 a 1,90 (mt: 3H); 1,76 (s: 3H) ; 1,97 (mt: 2H) ; 2,12 (mt: 1H) ; 2,26 (d amplo: 14,5 Ηζ: 1Η) ; 2,56 (d, J = 3 Hz: IH); 2,76 (mt: IH); 2,90 (dd, J = 16 e 10 Hz: 1H); 3,08 (dd, J = 16 e 3 Hz: 1 H); 3,3 5 (mt: 1 H); 3,82 (mt: 2H) ; 3,99 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); de 4,40 a 4,5 5 (mt 2H); de 4,65 a 4,75 (mt:2H) ; 5,03 (mt: I H) ; de 5,65 a 5,85 (mt: 3H); 6,01 (mt IH); 6,21 (d, J = 16 Hz: IH); 6,46 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,13 (s: IH).
Exemplo 2 (16R)-\ 6-Desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB A 257 g de (\6R)-\ 6-desoxo-l 6-fluoro- 14-0-(terc- butildimetilsi-l-il) pristinamicina IIB em solução em 2500 cm3 de diclorometano, acrescenta-se lentamente., em 40 minutos a 40°C, sob atmosfera de argônio, 970 cm3 de trifluoridrato de trietilamina. Após 2 horas de agitação a 40°C, a mistura de reação é resfriada a 8°C depois hidrolisada por uma acidulação lenta, em 25 minutos, de 1940 cm3 de água. Após 10 minutos de agitação, as fases orgânicas e aquosas são decantadas e a interface leitosa é retomada com 4000 cm de água e 1000 cm de diclorometano. Após agitação das duas fases, a fase orgânica é decantada e as fases aquosas são reunidas depois extraídas com 1000 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e adicionadas a 1500 cm3 de água. O pH da fase aquosa é ajustado a 7 por adição ienta, em 15 minutos a 10°C, de 400 cmJ de uma: solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, diluída com 1500 cm3 de acetato de etila depois lavada com 1000 cm3 de água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída 2 vezes com 1500 cm3 de acetato de etila depois filtrada sobre Célite e sobre vidro sinterizado. Célite ® é enxaguada 4 vezes com 400 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio depois filtradas sobre Célite ® e sobre vidro sinterizado. A célite ® é enxaguada 4 vezes com 800 cm3 de acetato de etila. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar, após secagem em peso constante a 25°C, 218,5 g de (16^-16-desoxo-l 6-fluoro pristinamicina IIB, sob forma de um pó cristalino branco de ponto de fusão próximo de 133°C (decomposição).
Espectro de R.M.N. ‘H (400 MHz, CDC13,5 em ppm) 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,55 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,83 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,76 (mt: IH); 2,98 (mt: IH); 3,21 (mt: IH); 3,48 (mt: 1 H) ; 3,87 (mt: 1 H); 4,07 (mt: 1 H); 4,55 (mt: 1 H); de 4,75 a 4',90 (mt: 3H) 5,14 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,39 (d, J = 9 Hz: 1 H); 5,71 (mt: H) ; 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: 1 H) ; 6,00 (mt: 1 H) ; 6,21 (d, J = 16 Hz: 1 H); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). A (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(terc-butildimetilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 22 g de (165)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildimetilsi-1 -il) pristinamicina IIB em solução em 500 cm3 de diclorometano, acrescenta-se lentamente a 20°C, sob atmosfera de argônio, 6,7 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto. Após 4 horas de agitação e tratamento análogo ao do exemplo 1, obtém-se 25 g de um óleo laranja que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitriia (100 / 0 / 0; 99 / 0,5 / 0,5 a 96 / 2 / 2 em volume)]. Obtém-se 6,6 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(terc-butildimetilsi-1 -il) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo claro fundindo próximo de 128°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. lH (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,04 (s: 3H) ; 0,07 (s: 3H) ; 0,89 (s: 9H) ; 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hi 3H); de 1,50 a 2905 (mt: 5H); 1,79 (s: 3H); de 2, 10 a 2,25 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1 H); 2,90 (mt: 1 H); 3,15 (mt: 1 H); 3,43 (mt: 1 H) ; 3,8 8 (mt: 1 H); 4,09 (mt: IH); 4,59 (mt: IH); 4,75 (mt: IH); 4,79 (dd, J = 10 e 1,5 Hz-1 H); 4,84 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) 5,12 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,34 (d, J = 9 Hz;: 1 H) 5,64 (mt: 1 H); 5,82 (dd, J = 17 e 2 'Hz: 1 H); 5,99 (mt: 1 H); 6,20 (d, J = 16 Hz IH); 6,50 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,09 (s: IH). A (16S)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildimetilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 27 g de (165)-16-hidróxi pristinamicina IIB (preparada como descrito em exemplo 1) em solução em 270 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 44,4 cm3 de díisopropiletilamina e 39,6 g de terc-butildimetilclorossilano em solução em 140 cm3 de diclorometano. Após 17 horas de agitação, a mistura de reação é lavada 3 vezes com 300 cm de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar um óleo laranja que é purificado por cromatografia cintilante [ eluente: diclorometano/ metanol / acetonitrila (100/0/0; 99/ 0,5 / 0,5 a 96 / 2/ 2 em volume). Obtém-se 24 g de (165)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildimetilsi-1 -il) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo claro fundindo próximo de 139 °C (decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,05 (s: 3H) ; 0, 10 (s: 3 H) ; 0,91 (s: 9H) ; 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,02 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,06 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,70 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,71 (s: 3H) ; 2,12 (mt: 1 H); 2,31 (d amplo, J = 14 Hz: IH); de 2,70 a 2,80 (mt: IH); 2,80 (dd, J = 17 e 11 Hz: IH) ; 3,06 (dd, J = 17 e 2,5 Hz: IH) ; 3,30 (mt: IH); 3,79 (mt: 2H) ; 4,47 (t amplo, J = 10 Hz;: IH) 4,52 (s: 1 H) 4,54 (mt: 1 H); de 4,65 a 4,75 (mt: 2H) ; 4,99 (mt: 1 H); 5,69 (mt IH) ; 5,76 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH); 5,78 (d, J = 9 Hz: IH) ; 6,00 (mt: IH) ; 6,20 (d, J = 16 Hz: IH); 6,43 (dd, J = 17 e 4 Hz: IH); 8,12 (s: IH).
Exemplo 3 (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB A uma suspensão de 0,09 g de para-toluenossulfinato de sódio em 6 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 0°C sob atmosfera de argônio, 0,5 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Após 15 minutos de agitação a 20°C, a fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. Ao filtrado, acrescenta-se, a 20°C sob atmosfera de argônio, 0,26 g de (16R)~ 14-O-alil-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina II. e 0,04 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Após duas horas de agitação, acrescenta-se 0,01 g de trietilamina. Após 30 minutos de agitação suplementar, a mistura de reação é concentrada a seco depois purificada por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (90 / 5 / 5 em volume)] para conduzir a 0,2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina 1¾.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J 6,5 Hz: 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) de 1,50 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,62 (d, J 4 Hz: 1 H); 1,83 (s 3H); de 2, 10 a 2,30 (mt 2H); 2,77 (mt: 1 H); 2,98 (mt: 1 H) 3,21 (mt: 1 H); 3,48 (mt: 1 H) ; 3,87 (mt: 1 H) ; 4,06 (mt 1 H) ; 4,5 5 (mt 1 H) ; de 4,75 a 4,85 (mt: 3H) ; 5,14 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1H) ; 5,39 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,72 (mt: 1H) ; 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: IH); 5,98 (mt: IH) ; 6,21 (d, J = 16 Hz: IH); 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 8,11 (s: IH). A (16RJ-14-O-alil-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina II, pode ser preparada do seguinte modo: A 0,8 g de (16SJ-14-O-alil- 16-hidróxi pristinamicina II, em solução em 25 cm3 de diclorometano, acrescenta-se gota a gota, a 0°C, sob atmosfera de argônio, 0,28 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto em solução em 5 cm3 de diclorometano. Após 45 minutos de agitação a 0°C após voltar a 20°C, a mistura de reação é despejada sobre 70 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio a 0°C. A mistura resultante é extraída 100 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é lavada -j sucessivamente com 70 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 70 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois secada sobre sulfato de magnésio. Após filtragem e concentração a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 0,8 g de (167?J-14-O-alil-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina 11, sob a forma de um sólido de cor creme.
Espectro de R. M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0, 96 (d, J = 6,5 Hz: 3 H); 1, 00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,50 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,81 (s 3H) ; 2,16 (mt: 1H) ; 2,29 (mt: IH) ; 2,76 (mt: 1H) ; 2,93 (mt: 1H) ; 3,18 (dt, J 17 e 7 Hz: 1 H) ; 3,45 (mt: 1 H) ; de 3,80 a 3,95 (mt: 2H) de 4,00 a 4,15 (mt 2H) 4,47 (dt, J 9,5 e 4 Hz: 1H) ; 4,59 (mt: IH) ; 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd,. J = 9 e 3-Hz: 1H) ;-de 5,05 a 5,35 (mt 4H); 5,69 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) ; 5,90 (mt: 1 H) ; 6,00 (mt: 1 H) 6,25 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,51 (dd, J 16 e 4 Hz: IH); 8,11 (s: IH). A (165)-14-O-alil- 16-hidróxi pristinamicina 1IB, pode ser preparada do seguinte modo: A 10,6 g de (16S)- 16-hidróxi pristinamicina 11, (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 500 cm3 de 2-butanona, acrescenta-se 19 g de carbonato de potássio e 31,5 cm3 de brometo de alila. A mistura de reação é aquecida em refluxo durante 90 horas. Após resfriamento a 20°C e filtragem, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é retomado com 100 cm3 de água destilada e com 300 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é decantada depois lavada com 100 cm3 de água destilada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 12,5 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em éter dietílico, filtrado e secado (2,7 kPa) a 20°C, para dar 1,4 g de (16^)-14-O-alil- 16-hidróxi pristinamicina II, sob forma de um pó, branco.
Espectro de R.M.N. IH(400 MHz, CDC13, δ em ppm ): 0,97 (d, J=6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,70 a 2.05 (mt: 5H); 1,75 (s: 3H); 2,12 (mt: 1 H) 2,34 (d amplo, J = 16 Hz: 1 H); 2.77 (mt: 1 H); 2,85 (dd, J = 16 e 10 Hz: 1H); 3,09 (dd, J = 16 e 3 Hz: IH); 3,32 (mt: IH) ; de 3,75 a 3,90 (mt: 3H) ; de 4,05 a 4,15 (mt:2H) ; 4,42 (mt: IH) ; 4,53 (mt: IH) ; de 4,65 a 4,75 (mt: 3H) ; de 5,15 a 5,30 (mt: 2H) ; de 5,65 a 5,80 (mt: IH); 5,70 (d amplo, J = 9 Hz IH); 5,80 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH); 5,79 (mt: IH) ; 5,98 (mt: IH); 6,25 (d, J 16 Hz: IH); 6,45 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH); 8,14 (s: IH).
Exemplo 4 (16R)-\ 6-desoxo-16-tiocianato pristinamicina IIB A 0,85g de (\6R)-\6-desoxo-16-tiocianato- 14-0-(terc- butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB em solução em 40 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 5 cm3 de trifluoridrato de trietilamina. Após 20 horas de agitação em refluxo, acrescenta-se 3 cm3 de trifluoridrato de trietilamina e mantém-se o refluxo durante ainda 3 horas. A mistura de reação é então despejada sobre 80 cm3 de água depois neutralizada por adição lenta de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 0,61 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (96 / 4 em volume)]. Obtém-se 0,36 g de (\6R)-\6-desoxo-16-tiocianato pristinamicina IIB, sobforma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 140°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2.05 (mt: 5H) ; l,85-(s: 3H) ; de 2,10 a 2,30 (mt:2H) ; 2,77 (mt: IH) ; 3,15 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH); 3,40 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH); 3,52 (mt: IH) 3,62 (mt: IH) ; 3,83 (mt: IH); 4,02 (mt: IH) ; 4,52 (mt: IH) ; de 4,75 a 4,85 (mt:2H) ; 4.77 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH) ; 5,36 (d, J = 9 Hz: IH); 5,77 (mt: IH); 5,81 (dd, J = 16 e 2 Hz: IH); 6,05 (mt: IH) 6,21 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H). A (16R)~ 16-desoxo-16-tiocianato-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 5,85 g de tiocianato de tetra n-butilamônio, em solução em 70 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 2,6 g de (16S)~ 16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB (preparado como descrito no exemplo, 1) depois, gota a gota, 1,56 cm3 de trifluoreto de dietilamino sulfeto. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é diluída com 100 cm3 de diclorometano. A solução obtida é lavada Λ Λ sucessivamente 2 vezes com 100 cm de água e 100 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 7,6 g de um óleo, amarelo escuro que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: ciclo-hexano / acetato de etila (6 / 4 em volume)]. Obtém-se 0,87 g de (16R)~ 16-desoxo-16-tiocianato-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,05 a 1, 10 (mt: 3H); 1,06 (s: 9H); 1,28 (s: 3H); de 1,70 a 1,95 (mt: 4H); 1,96 (mt: 1 H) ; de 2, 10 a 2,25 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1 H); 3,04 (dd, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,27 (dd, J = 17 e 8 Hz: 1 H) ; de 3,40 a 3,50 (mt:, 2H) ; 3,75 (mt: IH); 3,95 (mt: IH); 4,53 (mt: 1H); 4,67 (mt: IH); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,35 (d, J = 9 Hz: IH); 5,56 (mt: IH); 5,81 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH); 6,04 (mt IH); 6,11 (d, J = 16 Hz: IH); 6,49 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); de 7,30 a 7,50 (mt 6H); 7,63 (d amplo, J = 7 Hz: 2H); 7,69 (mt: 2H); 8,12 (s: 1 H).
Exemplo 5 (\6R)-l 6-desoxo- 16-bromo pristinamicina IIB
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 4, mas a partir de 1,2 g de (16R)-16-desoxo- 16-bromo-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina 1¾ em solução em 30 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 7,5 cm3 de trifluoridrato de trietilamina. Após 25 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 4, obtém-se um sólido alaranjado que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se 0,78 g de um sólido branco que é recristalizado em 5 cm3 de acetonitrila para dar 0,48 g de (16R)-16-desoxo-16-bromo pristinamicina IIB, sob forma de cristais brancos fragmentados de ponto de fusão próximo de 146°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDC13, δ emppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,90 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,32 (mt: IH); 2,77 (mt: 1H); 3,22 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH); 3,44 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH) ; 3,52 (mt: 1H) ; 3,83 (mt: IH) ; 4,09 (mt: IH) ; 4,37 (mt: 1 H); 4,52 (mt: 1 H); de 4,75 a 4,90 (mt: 2H) ; 4,79 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1 H) ; 5,34 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,75 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz:: 1 H); 6,03 (mt IH); 6,22 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,11 (s: IH). A (16R)~ 16-desoxo-16-bromo-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 4, mas a partir de 5,25 g de brometo de tetra n-butilamônio em solução em 60 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 2,5 g de (165)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) depois, lentamente, 1,5 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto. Após 10 minutos de agitação e tratamento análogo ao do Exemplo 4, obtém-se 4,6 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: ciclo-hexano / acetato de etila (6 / 4 em volume)]. Obtém-se 1,38 g de (16i?)-l 6-desoxo-16-bromo-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,07 (s: 9H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,37 (s: 3H) ; de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 2,14 (mt: 1 H) ; 2,31 (mt: 1 H); 2,77 (mt: 1 H); 3,12 (dd, J = 17 e 5,5 Hz: IH); 3,30 (dd, J = 17 e 8 Hz: IH) ; 3,45 (mt: IH); 3,77 (mt: IH); 4,03 (mt: IH) ; 4,23 (mt: IH); 4,55 (mt: IH); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H); 5,33 (d, J = 9 Hz: 1 H) 5,54 (mt: 1 H) ; 5,82 (d amplo, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,00 (mt: 1 H) ; 6,12 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,50 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; de 7,30 a 7,45 (mt: 6H) ; 7,63 (d amplo, J = 7 Hz: 2H) ; 7,69 (d amplo, J = 7 Hz: 2H); 8,08 (s: 1 H).
Exemplo 6 (16R)-16-desoxo-16-cloro pristinamicina IIB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 4, mas a partir de 1,4 g de {\6R)-\6-desoxo-16-cloro- 14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB em solução em 35 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 11 cm3 de trifluoridrato de trietilamina. Após 20 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao Exemplo 4, obtém-se um sólido alaranjado que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se 1 g de um sólido branco ao qual se adiciona 0,5 g obtido de um ensaio idêntico. Após recristalização em 10 cm3 de acetonitrila, obtém-se 1, 12 g de (1 6R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB, sob forma de cristais brancos de ponto de fusão próximo de 142°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,25 (mt:2H); 2,75 (mt: IH) ; 3,10 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH); 3,30 (dd, J = 17 e 6,5 Hz: 1 H) ; 3,5 3 (mt: 1 H); 3,84 (mt: 1 H) ; 4,06 (mt: 1 H) 4,3 7 (mt: IH) ; 4,49 (mt: IH) ; de 4,75 a 4,90 (mt: 3H) ; 5,35 (d, J = 9 Hz: IH); 5,76 (mt: 1 H); 5,83 (dd, J = 17 e 2 Hz: 1 H) ; 5,99 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 15,5 Hz: IR) ; 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,09 (s: IH). A (16R)~ 16-desoxo-16-cloro-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 4, mas a partir de 7,27 g de cloreto de tetra n-butilamônio em solução em 50 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 4 g de (16s)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) depois, gota a gota, 2,44 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto. Após 10 minutos de agitação e tratamento análogo ao do Exemplo 4, obtém-se 4,45 g de um sólido: amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: ciclo-hexano / acetato de etila (55 /45 em volume)]. Obtém-se 0,51 g de (\6R)~ 16-desoxo-16-cloro- 14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina C IIB, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,07 (s: 9H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,33 (s: 3H) ; de 1,70 a 1,90 (mt: 4H) ; 1,96 (mt: 1 H) ; de 2,05 a 2,25 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1 H); 2,98 (dd, J = 17 e 5,5 Hz; I H) ; 3,16 (dd, J 17 e 8 Hz: I H); 3,45 (mt: I H); 3,76 (mt: IH) ; 4,03 (mt: IH); 4,25 (mt: 1H); 4,55 (mt: IH) ; de 4,75 a 4,85 (mt: 3H) ; 5,34 (d, J = 9 Hz: IH); 5,54 (mt: IH) ; 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: IH) ; 5,99 (mt: IH) ; 6,11 (d, J = 16 Hz: IH); 6,50 (dd, J = 16 e 5 Hz;: IH) ; de 7,30 a 7,45 (mt: 6H); 7,63 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 7,68 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 8,08 (s: 1 Η), δ em ppm) Exemplo 7 (16i?)-l 6-desoxo-16-iodo pristinamicina IIB Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 4, mas a partir de 0,83 g de (16flj-l6-desoxo- 16-iodo-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB em solução em 15 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 6,2 cm3 de trifluoridrato de trietilamina. Após 23 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 4, obtém-se 0,9 g de um sólido branco fragmentado que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (98 / 1 / 1 em volume)]. Obtém-se 0,41 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia líquida de alto desempenho sobre coluna Kromasil ® de sílica C 18 5 pm (diâmetro coluna = 2 cm, comprimento coluna = 25 cm) [eluente: gradiente água acetonitrila (80 / 20 a 60 / 40 em volume)]. Obtém-se 0, 18 g de um sólido branco ao qual acrescenta-se 0,12 g obtidos de ensaios equivalentes para dar 0,3 g de (16R)-16-desoxo-16-iodo pristinamicina IIB, sob forma de um sólido bege de ponto de fusão próximo de 140°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDC13 , 6 em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,67 (d, J = 3 Hz: 1 H); 1,73 (mt: 1H); de 1,80 a 2,05 (mt:4H); 1,94 (s: 3H) ; 2,17 (mt: 1H); 2,36 (mt: 1H) ; 2,77 (mt: 1 H); 3,31 (dd, J = 17 e 7 Hz: 1 H) ; de 3,45 a 3,60 (mt: 1 H); 3,53 (dd, J = 17 e 7 Hz: 1H); 3,85 (mt: IH) ; 4,10 (mt: 1H); 4,32 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H) ; 5,31 (d, J = 9 Hz: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: 1 H) ; 6,00 (mt: 1 H) ; 6,21 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz IH); 8,11 (s: 1H). A (16R)~ 16-desoxo-16-iodo-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIB pode ser preparada da maneira seguinte: Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 4, mas a partir de 7,2 g de iodeto de tetra n-butilamônio em solução em 60 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 3 g de (165)-16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB (preparado como descrito no Exemplo 1) depois, gota a gota a 0°C, 1,8 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto. Após 20 minutos de agitação a 0°Ce tratamento análogo ao do exemplo 4, obtém-se 10,5 g de um óleo laranja que é agitado e durante 15 minutos; em 30 cm3 de uma mistura ciclo-hexano / acetato de etila (60 / 40). Após filtragem e concentração filtrado sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 5,5 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: ciclo-hexano / acetato de etila (60 / 40 em volume)].
Obtém-se 1,81 g de (16i?,)-l 6-desoxo-16-iodo-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido, branco de ponto de fusão próximo de 105°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,05 (s: 9H); 1,09, (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,41 (s: 3H); de 1,70 a 1,95 (mt,: 4H) ; 1,96 (mt: 1H); 2,14 (mt: 1H); 2,33 (mt: IH) ; 2,77 (mt: IH) ; 3,20 (dd, J = 17 e 6 Hz: 1H); 3,38 (dd, J = 17 e 8 Hz: IH); 3,45 (mt: IH); 3,79 (mt IH); 4,03 (mt: IH) ; 4,17 (mt: IH); 4,54 (mt: IH); 4,71 (dt, J = 9 e 3 Hz: IH) 4,78 (dd, J = 10 e 2,5 Hz: IH); de 4,75 a 4,85 (mt: IH) ; 5,30 (d, J = 9 Hz: IH) 5,55 (mt: IH) ; 5,81 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH); 5,99 (mt: IH); 6,11 (d, J = 16 Hz: IH); 6,49 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); de 7,30 a 7,45 (mt: 6H) ; 7,63 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 7,69 (dd, J = 7 e 1,5 Hz: 2H) ; 8,08 (s: 1 H).
Exemplo 8 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA A 0,97 g de (\6R)-\ 6-desoxo-16-fluoro- 14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIA em solução em 8 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 0,2 cm3 de ácido acético e 0,6 g de fluoreto de tetra n-butilamônio triidratado. Após 168 horas de agitação, a mistura de reação é despejada sobre 50 cm3 de uma solução aquosa saturada por bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com 30 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (95 / 2,5 / 2,5 em volume)]. Obtém-se 0,3 8 g de um sólido amarelo ao qual acrescenta-se 0,21 g obtido de um ensaio idêntico. Após agitação em éter, filtragem e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 0,58 g de (16R)- 16-desoxo-16-fhioro pristinamicina IIAsob forma de um sólido amarelo claro de ponto de fusão próximo de 11 0°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,99 (mt: 6H); 1,14 (d, J=6,5 Hz: 3H) ; 1,77 (s: 3H) ; de 1,85 a 2,10 (mt: 2H) ; 2,28 (mt: 1H); de 2,65 a 2,90 (mt: 3H); 3,08 (mt: 1 H) ; 3,25 (mt: 1 H) ; 3,98 (d amplo, J = 17 Hz; 1 H); de 4, 10 a 4,25 (mt: 2H); 4,31 (mt: 1 H); de 4,5 5 a 4,80 (Mt: 2H); de 4,90 a 5,00 (mt: 2H) 5,69 (mt: 1 H); 5,96 (d, J = 16 Hz: 1 H); 5,99 (d, J = 16 Hz;: 1 H); 6,17 (t amplo, J 3 Hz: IH); 6,61 (dd, J = 16 e 7 Hz: IH); 7,06 (mt: 1H); 7,93 (s: IH). A (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina J1A Pode ser preparada do seguinte modo: A 65 g de (16S)~ 16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina IIA em solução em 700 cm de diclorometano, acrescenta-se lentamente a 20°C, sob atmosfera de argônio, 20,5 cm3 de trifluoreto de dietilaminossulfeto. Após 3 horas de agitação, a mistura de reação é despejada lentamente sobre 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída 2 vezes com 500 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 67,62 g de um sólido laranja. Após agitação deste sólido em pentano, filtragem e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 65,55 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIA, sob forma de um sólido amarelo laranja.
Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): de 0,95 a 1,05 (mt: 6H); 1,05 (s: 9H); 1,13 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,28 (s: 3H); de 1,80 a 2,10 (mt: 2H); de 2,10 a 2,30 (mt: 1 H); de 2,65 a 2,85 (mt: 3H); de 2,90 a 3,15 (mt: 2H) ; de 3,95 a 4, 10 (mt: 2H) ; 4,16 (mt: 1 H) ; 4,28 (mt: 1 H) de 4,40 a 4,60 (mt: 2H); 4,99 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH); 5,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 5,50 (mt: IH); 5,90 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,00 (d amplo, J= 17 Hz: IH); 6,16 (t, J = 3 Hz: IH); 6,61 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH); 7,02 (t, J = 5,5 Hz: IH); de 7,25 a 7,50 (mt: 6H) ; 7,58 (d amplo, J = 7 Hz;: 2H) 7,67 (d amplo, J = 7 Hz: 2H); 7,89 (s: 1 H). A (165)- 16-hidróxi-14-0-(terc-butildifenilsi-1 -il) pristinamicina pode ser preparada do seguinte modo: Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 10 g de (165)-16-hidróxi pristinamicina IIA em solução em 100 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 13,2 cm3 de diisopropiletilamina, 19,7 cm3 de terc-butildifenilclorossilano gota a gota e 0,46 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação e tratamento análogo ao do exemplo 1, obtém-se 35 g de um óleo marrom que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (96 / 2 / 2 em volume)l. Obtém-se 10,5 g de (165)-16-hidróxi-14-O-(terc-butildifenilsi-l-il) pristinamicina IIA, sob forma de um sólido bege.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): de 0,90 a 1,05 (mt: 6H) ; de 1,05 a 1,15 (mt: 15H) ; de 1,90 a 2,05 (mt: 3H) ; 2,54 (mt: IH); 2,66 (mt: IH); 2,76 (mt: IH); 2,82 (dd, J = 16 e 11 Hz: IH); 3,11 (dd, J = 16 e 3 Hz: IH); 3,28 (mt: 1 H) 3,83 (s amplo: 1 H); de 4,00 a 4,15 (mt: 2H); 4,50 (mt: 1 H); 4,5 7 (mt: IH) ; 4,81 (mt: IH) ; 4,94 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH) ; 5,38 (mt: IH); 5,63 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,88 (dd, J = 16 e 1,5 Hz;: IH); 5,94 (d, J = 16 Hz: IH); 6,01 (t, J = 3 Hz: IH); 6,34 (mt: IH).; 6,47 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; de 7,25 a 7,50 (mt:6H); 7,62 (dd, J = 7 e 1,5 Hz:: 2H) ; 7,68 (dd, J = 7 e 1,5 Hz;: 2H); 8,06 (s: IH). A (165)-16-hidróxi pristinamicina IIA pode ser preparada de acordo com F. O Goffic e coll. Eur. J. Med.-Chimica Therapeutica; January-February,-.16(1), 69-72 (1981).
Exemplo 9 Metanossulfonato de (16R)~ 16-Desoxo-16-íluoro-14-0-[4-(morfolin-4-il metil) benzoil] pristinamicina IIB. A 0,15 g de {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4- Λ il metil) benzoil] pristinamicina IIB em solução em 5 cm de metanol, adiciona-se a 20°C, 2 cm3 de uma solução etanólica de ácido metanossulfônico 0,1 N. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo branco que é agitado em 10 cm3 de éter. Após filtragem, enxague do sólido com 10 cm3 de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 0,15 g metanossulfonato da (16i?j-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfofm-4-il metil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 150°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO dó, δ em ppm): 0,85 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,54 (mt: 1 H) ; de 1,75 a 2,00 (mt: 3H) ; 1,86 (s: 3H) ; de 2,05 a 2,25 (mt: 2H); de 2,30 a 2,45 (mt: 1 H); 2,32 (s: 3H); 2,78 (mt: IH) ; de 3,05 a 3,45 (mt: 6H); de 3,55 a 3,70 (mt: 3H); 3,72 (mt: 1 H); 3,84 (mt: 1 H) ; de 3,90 a 4.05 (mt: 3H) ; 4,47 (mf 2H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1H); 5,55 (d, J = 9,5 Hz: IH) 5,66 (mt: 1 H) ; 5,81 (d amplo, J = 16 Hz: 1 H); 6,00 (mt: 1 H); 6,21 (d, J = 16 Hz I H) 6,64 (dd, J = 16 e 5 Hz: I H); 7,68 (d amplo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 8,08 (d amplo, J = 7.5 Hz: 2H) ; 8,16 (mt: 1 H) ; 8,55 (s: 1 H); 9,95 (mf: 1 H). A (\6R)A6-desoxo-16-fluoro- 14-0-[4-(morfolin-4-il metil) benzoil] pristinamicina IIB pode ser preparada da maneira seguinte: A 2 g de (\6R)-l6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) Λ benzoil] pristinamicina IIB em solução em 50 cm de tetrahidrofurano, λ adiciona-se a 20°C, 0,44 g de iodeto de sódio e 0,5 cm de morfolina. Após 17 horas de agitação em refluxo, a mistura de reação é despejada sobre 50 cm3 de água depois extraída 2 vezes 50 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 2 vezes com 100 cm3 de água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 2,5 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (100/0, 99 / 1 e 98 / 2 em volume)]. Obtém-se um sólido, que é agitado em pentano, filtrado e secado (90 Pa) a 30°C, para dar 1,69 g de (16i?)-l 6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4-il metil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido, fragmentado de ponto de fusão próximo de 120°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm) ; 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: IH); de 2,30 a 2,50 (mt: IH) ; 2,44 (mt: 4H); 2,76 (mt: IH) ; 3,05 (dt, J = 17 e 6 Hz: IH) ; 3,29 (mt: IH) ; 3,49 (mt: IH); 3,55 (s: 2H); 3,71 (mt 4H) ; 3,89 (mt: 1 H); 4,09 (mt: 1 H); 4,52 (mt: 1 H) ; 4,79 (d amplo, J = 10 Hz: 1 H) 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,45 (d, J = 9,5 Hz: 1 H) ; de 5,70 a 5,85 (mt: 1 H) ; 5,82, (d amplo, J = 17 Hz: 1 H) ; 5,94 (mt: IH) ; 6,06 (dt, J = 9,5 e 5 Hz: IH); 6,22 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 7,41 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,98 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,14 (s: IH). A (16/?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 5,32 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 150 cm3 de diclorometano e 2,1 cm3 de trietilamina, adiciona-se a 10°C, 2,84 g de cloreto de 4-(clorometil) benzoíla e 0,095 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é sucessivamente lavada com 50 cm3 de água, 50 cm3 de uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio, 30 cm3 de água e 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 7,2 g de um resíduo bege que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol, acetonitrila, (99 / 0,5 / 0,5 e 98 / 1 /1 em volume). Obtém-se 4,5 g de (16i?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- [4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo claro.
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz:: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s 3H); 2,16 (mt: IH); 2,40 (mt: IH); 2,76 (mt: IH); 3,04 (dt, J = 17 e 6 Hz: IH) 3,29 (mt: 1 H) ; 3,49 (mt: 1 H) ; 3,88 (mt: 1 H) 4,09 (mt-1 H); 4,53 (mt: 1 H); 4,62 (s: 2H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H); 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J nF= 48 Hz: IH); 5,44 (d, J = 9,5 Hz: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH) ; 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: 1 H); 5,94 (mt: 1 H); 6,06 (dt, J = 9,5 e 5 Hz: 1 H) ; 6,22 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 7,47 (d, J = 8 Hz: 2H) ; 8,02 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,14 (s: IH).
Exemplo 10 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(imidazol-l-il metil) benzoil] pristinamicina IIB.
Operando de modo análogo ao descrito no Exemplo 9, mas a partir de 0,499 g de 116/?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 30 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,11 g de iodeto de sódio e 0,099 g de imidazol. Após 17 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 0,5 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em éter, filtrado e secado (90 Pa) a 20°C, para dar 0,289 g de (\6R)-l6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(imidazol-l-il metil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 136°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s 3H); 2,16 (mt: IH); 2,39 (mt: IH) ; 2,76 (mt: IH); 3.04 (td, J = 17 e 6 Hz: IH) 3,28 (mt: IH); 3,49 (mt: IH); 3,87 (mt: IH); 4,08 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: IH); 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH); 5,17 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 H z: IH) ; 5,19 (s: 2H); 5,43 (d, J = 9 Hz: IH); 5,78 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: 1 H); 5,94 (mt: 1 H); 6.05 (mt: 1 H) ; 6,22 (d, J = 16 Hz;: 1 H) ; 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH) ; 6,90 (s: 1 H); 7,13 (s: IH) ; 7,20 (d, J8 Hz: 2H) 7,58 (s: IH); 8,01 (d, J 8 Hz: 2H); 8,14 (s: IH).
Exemplo 11 (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- [4-(4-metilpiperazin-1 -il metil) benzoil )pristinamicina IIB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 90 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,44 g de iodeto de sódio e 0,65 cm3 de metilpiperazina em solução em 10 cm3 de tetrahidrofurano. Após 20 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 2,4 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (99 / 1 em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em 15 cm3 de éter, filtrado e secado (90 Pa) a 20°C, para dar 1 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-metilpiperazin-1 -il metil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo pálido com ponto de fusão próximo de 160°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. JH (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,25 (mt: 6H) ; 1,95 (s 3H) ; de 2,30 a 2,50 (mt: IH); 2,40 (s: 3H) ; 2,62 (mf: 8H); 2,76 (mt: IH) ; 3,04 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,29 (mt: 1 H); 3,49 (mt: 1 H) ; 3,59 (s: 2H) ; 3,88 (mt: 1 H) ; 4,08 (mt: 1 H) ; 4,52 (mt: 1 H) ; 4,79 (d amplo, J = 10 Hz: 1 H) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH); 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1H); 5,44 (d, J = 9,5 Hz: 1 H) ;'de 5,70 a 5,85 (mt: 1 H); 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: 1 H) ; 5,95 (mt: 1 H) ; 6,105 (dt, J = 9,5 e 6 Hz: 1H) ; 6,22 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH) 7,40 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 8,14 (s: 1 H).
Exemplo 12 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(dietilaminometil) benzoil] pristinamicina UB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 0,55 g de (16i?)-l6-desoxo-16-fluoro- 14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 30 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,12 g de iodeto de sódio e 0, 17 cm de dietilamina. Após 15,5 horas de agitação emrefluxo e tratamento análogo ao do no exemplo 9, obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia-cintilante[eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se um sólido, que é agitado em 20 cm3 de pentano, filtrado e secado (90 Pa) a 20°C, para dar 0,14 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(dietilaminometil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo pálido de ponto de fusão próximo de 150°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,03 (mt: 9H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s: 3H) ; 2,16 (mt: 1 H) ; 2,40 (mt: I H) ; 2,52 (q, J = 7 Hz: 4H); 2,77 (mt: IH) ; 3,05 (td, J = 17 e 6 Hz: 1 H) ; 3,28 (mt: 1 H) ; 3,48 (mt: 1 H) ; 3,61 (s: 2H) ; 3,89 (mt: 1 H) ; 4,09 (mt: IH) ; 4,53 (mt: IH) ; 4,79 (d amplo, J = 10 Hz: IH) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,17 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,44 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,77 (mt: 1 H); 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz;: 1 H); 5,92 (mt: 1 H); 6,05 (mt: 1 H); 6,21 (d, J = 6 Hz: IH); 6,50 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 7,42 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,96 (d, J = 8 Ηζ: 2Η); 8,14 (s: 1 Η).
Exemplo 13 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[((2<Sj-2-hidróximetil) pirrolidin-l-il metil] benzoil} pristinamicina IIB
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 45 cm de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,22 g de iodeto de sódio e 0,29 cm de L-pirolinol em solução em 5 cm de tetrahidrofurano. Após 12 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 1,25 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (98 / 2 em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em 10 cm3 de éter, filtrado e secado (90 Pa) a 20°C, para dar 0,4 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- (4-[((2»S)-2-hidróximetil) pirrolidin-l-il metil] benzoil} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 158°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Ηζ: 3H) ; 1,01 (d, J = 6,5 Ηζ: 3H) ; 1, 10 (d, J 6,5 Ηζ: 3H) ; de 1,55 a 2,05 (mt: 8H); 1,96 (s 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,29 (mt: 1H); 2,41 (mt: IH); 2,77 (mt: 2H) ; 2,96 (mt 1H); 3,05 (td, J = 17 e 6 Ηζ: 1H) ; 3,29 (mt: 1H) ; de 3,40 a 3,55 (mt 3H) ; 3,66 (dd, J= 11 et4Hz: IH); 3,88 (mt: IH) ;4,02 (d, J= 13 Ηζ: I H); 4,09 (mt: IH); 4,53 (mt: 1 H) ; 4,79 (dd, J = 10 e 2 Ηζ: 1 H) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3 Ηζ: 1 H) 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Ηζ: IH) ; 5,45 (d, J = 9,5 Ηζ: I H) ; 5,78 (mt: I H) 5,82 (dd, J = 16 e 2 Ηζ: I H); 5,95 (mt: IH); 6,05 (mt I H) 6,22 (d, J = 16 Ηζ IH); 6,52 (dd, J = 16 e 5 Ηζ: IH) ; 7,38 (d, J = 8 Ηζ: 2H) ; 7,98 (d, J = 8 Ηζ 2H); 8,14 (s: 1 H).
Exemplo 14 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(2-picolilaminometil) benzoil] pristinamicina IIB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 2 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIb (preparada como descrito em no exemplo 9) em solução em 20 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,44 g de iodeto de sódio, e 1,2 cm3 de 2-(aminometil) piridina. Após 17 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 2,1 g de um sólido amarelo escuro que é purificado por duas cromatografias cintilantes sucessivas [eluente: respectivamente diclorometano / metanol / acetonitrila (92 / 4 / 4 a 95 / 2,5 / 2,5, em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em éter, filtrado e secado (90 Pa) a 20°C, para dar 1,59 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(2-picolilaminometil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 106°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s 3H); 2,16 (mt: 1 H) ; 2,40 (mt: 1 H) ; 2,77 (mt: 1 H); 3,05 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1 H) 3,29 (mt: 1 H) ; 3,49 (mt-1 H) ; 3,90 (mt: 1 H) ; 3,92 (s: 2H); 3,93 (s: 2H); 4, 10 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J = 9 e 3,5 Hz: 1 H) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf =-48 Hz: 1 H) ; 5,45 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,79 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H); 5,92 (mt: 1 H) ; 6,06 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 7,18 (dd, J = 8 e 5 Hz: 1H) ; 7,30 (d, J = 8 Hz: IH); 7,45 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,65 (dt, J = 8 e 2 Hz: IH); 7,99 (d, J 8 Hz: 2H); 8,14 (s: IH); 8,58 (d amplo, J = 5 Hz: IH).
Exemplo 15 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(pirrolidin-1 -il) benzoil] pristinamicina IIB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 50 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,22 g de iodeto de sódio e 0,24 cm de pirrolidina. Após 7 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente diclorometano / metanol (99 / 1 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em 10 cm3 de pentano, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 0,4 g de (16/^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(pinOlidm—1-il) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 170°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,81 (mt 4H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1 H) ; 2,40 (mt: 1 H) ; 2,53 (mt: 4H) ; 2,76 (mt: 1 H) 3,04 (td, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,28 (mt: 1 H); 3,48 (mt: 1 H); 3,68 (s: 2H); 3,88 (mt: 1 H); 4,09 (mt: 1 H) ; 4,53 (mt: 1 H) ; 4,79 (dd, J = 10 e 1 Hz; 1 H) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,17 (dupleto desmultiplicado, J Hf = 48 Hz: I H); 5,45 (d, J = 9,5 Hz;: 1 H); 5,77 (mt: 1 H); 5,81 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: 1 H) ; 5,95 (mt: 1 H) ; 6,05 (mt: IH); 6,22 (d, J = 16 Hz; IH); 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: 1H); 7,42 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,97 (d, J = 8 Hz: 2H) ; 8,14 (s: 1 H).
Exemplo 16 (16i?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(piperidin-l il) benzoil] pristinamicina IIB
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 0,75 g de (16i?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 20 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,16 g de iodeto de sódio, e 0,22 cm3 de piperidina. Após 15 horas de agitação a 66°Ce tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 1 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em éter dietílico depois em pentano, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 0,33 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(piperidin--l-il) benzoil] pristinamicina IIB, sob a forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 11 0°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,35 a 1,70 (mt: 6H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s: 3H) ; 2,16 (mt: 1H); de 2,30 a 2,50 (mt: 5H); 2,76 (mt 1 H); 3,05 (td, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,29 (mt: 1 H); 3,49 (mt: 1 H) ; 3,52 (s: 2H) 3,89 (mt: IH) ; 4,09 (mt: IH); 4,53 (mt: IH) ; 4,79 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH) 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,45 (d, J = 9,5 Hz: IH) ; 5,77 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: IH); 5,93 (mt: IH) 6,05 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1 H) ; 7,40 (d, J 8 Hz: 2H); 7,97 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,14 (s: IH).
Exemplo 17 (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[(2-hidróxietil) aminometil] benzoil} pristinamicina IIB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 0,8 g de (16^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito em no exemplo 9) em solução em 20 cm3 de tetrahidrofurano, de 0,17 g de iodeto de sódio e de 0,14 cm3 de etanolamina e, após 16 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 0,8 g de um sólido bege que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (95 / 5 e 90 / 10 em volume)]. Após agitação em éter, filtragem e secagem (90 Pa), obtém-se 0,36 g de um sólido branco que é purificado por cromatografia líquida de alto desempenho sobre coluna Hyperil ® 5 μ m (diâmetro coluna = 2 cm, comprimento coluna = 25 cm) [eluente: gradiente diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se 0,129 g de (16i^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[(2-hidróxietil) aminometil] benzoil} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 194°C (decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm) ; 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3 H); 2,16 (mt: 1 H) ; 2,3 9 (mt: 1 H) ; 2,76 (mt: 1 H) ; 2,81 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 3,04 (td, J = 17 e 6 Hz: IH); 3,28 (mt: 1H) ; 3,48 (mt: IH); 3,67 (t, J = 5,5 Hz: 2H ); de 3,85 a 3,95 (mt: IH) ; 3,88 (s: 2H); 4,09 (mt: IH) ; 4,52 (mt: IH) ; 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,17 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH) ; 5,44 (d, J = 9,5 Hz: IH) ; 5,78 (mt: IH); 5,81 (d amplo, J = 16 Hz 1 H); 5,93 (mt: 1 H) ; 6,05 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 16 Hz: 1 H); 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 7,40 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,99 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,13 (s: IH).
Exemplo 18 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- (4-[(2-dietilamino) etiltiometil] benzoil } pristinamicina IIB A 0,46 cm3 de 2-dietilaminoetanotiol em solução em 10 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 0°C, 0,82 cm3 de uma solução de butil lítio (2,5 M em hexano). Após 15 minutos de agitação, acrescenta-se, gota a gota em 15 minutos, 1,4 g de (\6R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 15 cm3 de tetrahidrofurano. Após 6,5 horas de agitação a 0°Ce 15 horas a 20°C, acrescenta-se gota a gota uma solução, previamente preparada como precedentemente mas a partir de 0,153 cm3 de 2-dietilaminoetanotiol e de 0,205 cm3 de uma solução de butil lítio (2,5 M em hexano) em 0,5 cm3 de tetrahidrofurano. Após 3,5 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é retomado em 20 cm3 de diclorometano. Esta solução é lavada com 50 cm3 de água depois decantada. A fase aquosa é extraída com 20 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 2 vezes; 70 cm3 de água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,6 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (92 / 4 / 4 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em pentano, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, 0,926 g de (16^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[(2-dietilamino) etiltiometil] benzoil} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido bege de ponto de fusão próximo de 84°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. [H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): de 0,90 a 1,05 (mt: 12H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,96 (s: 3H) ; 2,16 (mt: 1 H) ; 2,40 (mt: 1H); 2,50 (mt: 6H); 2,62 (mt: 2H); 2.76 (mt: IH) ; 3,05 (dt, J = 17 e 6 Hz 1 H) 3,29 (mt: 1 H) ; 3,49 (mt: 1 H); 3.77 (s: 2H); 3,89 (mt: 1 H); 4,09 (mt: 1 H) 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1H) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 5,17 (dupleto desmultiplicado, J Hf = 48 Hz;: IH); 5,45 (d, J = 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: IH) 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz; 1 H); 5,92 (mt: 1 H) ; 6,05 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 16 Hz; IH); 6,52 (dd, J = .17 e 5 Hz: IH); 7,40 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz 2H); 8,14 (s: 1 H).
Exemplo 19 (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(carbóximetiltiometil) benzoil] pristinamicina IIB, A 0,4 cm3 de ácido, mercaptoacético em solução em 10 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 0 °C, 4,64 cm3 de uma solução de butil lítio. (2,5 M em hexano). Após 15 minutos de agitação, abaixa-se a temperatura da mistura de reação a-50°Ce acrescenta-se, em gota a gota lento, 2 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 9) em solução em 10 cm3 de tetrahidrofurano. Após 3 horas de agitação a-50°Ce 15 horas a 20°C, abaixa-se novamente a temperatura da mistura de reação a-50°C e acrescenta-se, gota a gota, uma solução, previamente preparada como precedentemente a-50°C, mas a partir de 0,2 cm de ácido mercaptoacético e de 2,32 cm de uma solução de butil lítio (2,5 M em hexano) em 5 cm3 de tetrahidrofurano. Após 5 horas de agitação a-50°C, a mistura de reação é despejada sobre 100 cm3 de água e o pH é ajustado a 3-4 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N. Após adição de 20 cm3 de diclorometano e 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a fase orgânica é decantada e a fase aquosa extraída com 20 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 2,1 g de um sólido amarelo, que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (90 / 5 / 5 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em éter, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 0,21 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(carbóximetil-tiometil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 142°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz; 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s 3H); 2,17 (mt: 1 H); 2,39 (mt: 1 H); 2,76 (mt: 1 H); 3,05 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1 H) 3,08 (s:2H); 3,28 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 3,88 (s:2H); 4,10 (mt: IH) ; 4,52 (mt: IH) ; 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH); 4,83 (dd, J = 9 e 3,5 Hz: IH); 5,19 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz;: IH); 5,44 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,78 (mt: 1 H) ; 5,83 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) ; 6,00 (mt: 1 H) ; 6,05 (mt: 1 H) ; 6,22 (d, J = 16 Hz; 1 H); 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1 H); 7,41 (d, J 8 Hz;: 2H) ; 7,97 (d, J 8 Hz: 2H); 8,16 (s: IH).
Exemplo 20 (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- (4-[(2-dietilamino) etóximetil] benzoil} pristinamicina IIB
A 1 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 15 cm de diclorometano, adiciona-se a 20°Ç, 0,6 g de ácido 4-((2-dietilamino) ; etóximetil) ; benzóico, 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina, 0,43 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e 2 g de sulfato de magnésio. Após 40 horas de agitação a 20°C, acrescenta-se 0,24 g de ácido 4-((2-dietilamino) etóximetil) benzóico, 0,025 g de 4-dimetilaminopiridina e 0,2 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida. Após 3 horas de agitação suplementar a 20°C, a mistura de reação é filtrado e Insolúvel enxaguado com 20 cm3 de diclorometano. O filtrado é lavado 3 vezes 100 cm3 de água, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado depois concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,5 g de um sólido bege que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitrila (90 / 5/ 5e84/8/8em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em 20 cm3 de éter, filtragem e secagem, 0,86 g de um sólido branco que é colocado em solução em 20 cm3 de diclorometano. A solução obtida é lavada duas vezes com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 0,67 g de (16i?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[(2-dietilamino) etóximetil benzoil} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 76°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,05 (t, J = 7 Hz: 6H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s:.3H); 2,16 (mt: IH) ; 2,40 (mt: IH) ; 2,60 (q, J = 7 Hz: 4H) ; 2,72 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 2,77 (mt: 1 H); 3,04 (dt, J = 17,5 e 6 Hz: 1 H) ; 3,29 (mt: IH); 3,49 (mt: IH); 3,59 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,89 (mt: IH); 4,09 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,59 (s:2H); 4,79 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3,5 Hz: IH); 5,18 (dupleto desmultiplicado, J Hf = 48 Hz: IH); 5,45 (d, J = 9 Hz: IH); 5,78 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: 1 H); 5,92 (mt: 1 H); 6,05 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6@51 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 7,41 (d, J = 8 Hz: 2H) ; 7,99 (d, J 8 Hz: 2H); 8,14 (s: ΙΗ). Ο ácido 4-[(2-dietilamino) etóximetil] benzóico pode ser preparado do seguinte modo: A 3,67 g 4-[(2-dietilamino) etóximetil] benzoato de metila em solução em 50 cm3 de metanol, adiciona-se a 20°C, 28 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após 2,5 horas de agitação a 20°C, ajusta-se o pH mistura de reação a 5 por adição de 29 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. A mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 50 cm3 de metanol. Após filtragem do insolúvel, o filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 50 cm3 de diclorometano. Após filtragem do insolúvel, o filtrado é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, para dar 3,5 g de ácido 4-[(2-dietilamino) etóximetil] benzóico, sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. *Η (3 00 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): 1,07 (t, J = 7,5 Hz: 6H) ; 2,79 (q, J = 7,5 Hz: 4H) ; 2,93 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,66 (t, J = 6,5 Hz: 2H) 4,57 (s: 2H); 7,42 (d, J 8 Hz: 2H); 7,92 (d, J = 8 Hz: 2H). O 4-[(2-dietilamino) etóximetil] benzoato de metila pode ser preparado do seguinte modo: A 5,8 cm3 de Ν,Ν-dietiletanolamina em solução em 15 cm3 de dimetilformamida, adiciona-se a 0°C, 2,64 g de hidreto de sódio (à 60 % em peso em óleo de vaselina). Após 1 horas de agitação a 0°C, acrescenta-se gota a gota em 20 minutos, 10 g de 4-(bromometil) benzoato de metila em solução em 10 cm3 de dimetilformamida, depois 50 cm 3 de dimetilformamida. Após 17 horas de agitação-a 20°C, acrescenta-se 100 cm3 de metanol depois a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar uma óleo amarelo que é diluído em 200 cm3 de acetato de etila. A solução obtida é lavada com 300 cm3 de água. A fase aquosa é decantada depois extraída com 100 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 2 vezes 500 cm3 de água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 10 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (96 / 4 e 90 / 10 em volume)]. Obtém-se assim 3,67 g de 4-[(2-dietilamino) etóximetil benzoato de metila, sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ emppm): 1,02 (t, J = 7,5 Hz: 6H) ; 2,58 (q, J = 7,5 Hz: 4H) ; 2,70 (t, J 6 Hz: 2H) ; 3,57 (t, J 6 Hz: 2H) ; 3,88 (s: 3H) 4,56 (s: 2H); 7,38 (d, J = 8 Hz 2H); 7,99 (d, J = 8 Hz 2H).
Exemplo 21 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-l 4-0-[3-(morfolin-4-il metil) benzoil] pristinamicina IIB
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 1 g de (16RJ-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB em solução em 25 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,212 g de iodeto de sódio e 0,253 cm3 de morfolina. Após 16 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 1 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitrila (100/0/0 depois 98/1/1 em volume)]. Obtém-se assim 0,8 g de um sólido amarelo que dá, após agitação em 10 cm3 de éter, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 0,68 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(morfolin-4-il metil) ; benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 198C (decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI3 , δ em ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s: 3H) ; 2,17 (mt: 1 H); de 2,35 a 2,50 (mt: 1 H); 2,46 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1 H) ; 3,05 (td, J = 17 e 6 Hz; 1 H) ; 3,29 (mt: 1 H) ; de 3,45 a 3,60 (mt: 1 H); 3,54 (s: 2H); 3,72 (mt: 4H); 3,88 (mt: IH); 4,10 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,79 (dd, J = 10 e 1, 5 Hz;: 1 H) ; 4,83 (dd, J 9 e 3 Hz;: 1 H) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz:: IH); 5,45 (d, J = 9 Hz;: IH) ; 5,79 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH); 5,93 (mt: IH); 6,06 (mt: IH); 6,22 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz; IH); 7,40 (t, J 8 Hz:: 1 H) ; 7,56 (d amplo, J = 8 Hz: 1 H); 7,92 (d amplo, J = 8 Hz: IH); 7,96 (s amplo: 1 H) ; 8,14 (s: 1 H). A (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro- 14-0-[3-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 5 g de (1 6R)-l6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 250 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 2 cm de trietilamina, 2 cm de cloreto de 3-(clorometil) benzoila e 0,23 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 24 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é lavada 3 vezes 120 cm3 de água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um sólido amarelo que é agitado em 50 •3 Λ cm de éter. Após filtragem, enxague do sólido 2 vezes com 10 cm de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 5,56 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro- 14-0-[3-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 190°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96(d,J=6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,80 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s 3H); 2,17 (mt: IH); 2,40 (mt: IH); 2,76 (mt: IH) ; 3,05 (dt, J = 17 e 6 Hz: IH) 3,29 (mt: 1 H); 3,50 (mt: 1 H); 3,88 (mt: 1 H); 4, 10 (mt: 1 H); 4,53 (mt: 1 H); 4,63 (s: 2H); 4,79 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H); 4,84 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H); 5,18 (dupleto desmultiplicado, J Hf? = 48 Hz: 1 H); 5,45 (d, J = 9,5 Hz: 1 H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1 H); 5,82 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: 1 H) ; 5,92 (mt: 1 H); 6,07 (dt, J = 9,5 e 5 Hz: 1H) ; 6,23 (d ,J = 16 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; 7,46 (t, J = 8 Hz: 1H) ; 7,61 (d amplo, J = 8 Hz: 1 H); 7,99 (d amplo, J = 8 Hz;: 1 H) ; 8,04 (s amplo: 1 H) ; 8,14 (s IH).
Exemplo 22 A 0,450 g de (16R)-\6-desoxo-16-íluoro-14-0-[3-(imidazol-l-il metil) benzoil pristinamicina IIB em solução em 10 cm3 de etanol, adiciona- ■j se a 20°C, 6,28 cm de uma solução etanólica de ácido metanossulfônico 0,1 N. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob Λ pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 7 cm de éter. Após filtragem, lavagem do sólido 2 vezes com 2 cm3 de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 0,479 g metanossulfonato da (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(imidazol-l-il metil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 160°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1, 11 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s 3H); 2,17 (mt: IH); 2,37 (mt: IH); 2,77 (mt: IH); 2,86 (s: 3H); 3,05 (mt: IH); 3,29 (mt: IH); 3,53 (mt: IH); 3,85 (mt: IH); 4,11 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,80 (d amplo, J = 10 Hz: I H) ; 4,84 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,18 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz:: IH) de 5,35 a 5,50 (mt: 3H); 5,82 (mt: IH) ; 5,86 (d amplo, J = 17 Hz: IH); 6,07 (mt: IH); 6,11 (mt: IH); 6,22 (d, J = 16 Hz: IH); 6,55 (dd, J = 17 e 5 Hz: 1 H) ; 7, 10 (s amplo: 1 H) ; 7,43 (s amplo: 1 H) 7,54 (mt: 2H) ; 7,95 (s amplo 1 H) ; 8,09 (mt: 1 H); 8,12 (s: 1 H); 9,11 (s amplo: 1 H). A (\6R)-l6-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(imidazol-1-il metil) benzoil] pristinamicina IIB pode ser preparada da maneira seguinte Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 1,2 g de (16i?j-l 6-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(clorometil) benzoil pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 21) em solução em •5 30 cm de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,263 g de iodeto de sódio e 0,238 g de imidazol. Após 16 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 0,9 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitrila (98/1/1 depois 96/2/2 depois, 90 / 5 / 5 em volume)]. Obtém-se assim 0,53 g de (16φ-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(imidazol-l-il metil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 125°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz; 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,95 (s 3H) ; 2,16 (mt: 1H); 2,38 (mt: IH) ; 2,76 (mt: 1H); 3,04 (dt, J = 17 e 6 Hz: IH) 3,28 (mt: IH); 3,50 (mt: IH); 3,86 (mt: 1H); 4,10 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,79 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H) ; 4,83 (dd, J = 9 e 4 Hz: 1 H) ; 5,17 (s: 2H) ; 5,17 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,43 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,79 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: IH); 5,97 (mt: IH); 6,06 (mt: IH); 6,22 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1 H) ; 6,91 (mf: 1 H) ; 7,11 (s amplo: 1 H); 7,32 (d amplo, J = 8 Hz: IH); 7,44 (t, J = 8 Hz: IH) ; 7,57 (s amplo: IH); 7,88 (s amplo: IH); 7,99 (d amplo, J = 8 Hz:: IH); 8,14 (s: IH).
Exemplo 23 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro- 14-0-[3-(dietilaminometil) benzoil] pristinamicina IIB
Operando de um modo análogo ao descrito no exemplo 9, mas a partir de 1 g de (16/?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(clorometil) benzoil] pristinamicina IIB (preparada como descrito em exemplo 21) em solução em 25 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,217 g de iodeto de sódio e 0,3 cm3 de dietilamina. Após 16 horas de agitação em refluxo e tratamento análogo ao do exemplo 9, obtém-se 1 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografía cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitrila (100/0/0 depois 98 /1 /1 em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em pentano, filtrado e secado (2,7 kPa), a 20°C, para dar 0,313 g de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(dietilaminometil) benzoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 11 5°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,05 a 1, 75 (mt: 9H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,97 (s 3 H) ; 2,16 (mt: 1 H); 2,41 (mt: 1 H); 2,5 6 (mt: 4H) ; 2,77 (mt: 1 H) ; 3,05 (td, J 17 e 6 Hz: 1 H); 3,29 (mt: 1 H); 3,49 (mt: 1 H); 3,64 (s amplo: 2H); 3,89 (mt: 1 H); 4,10 (mt: IH); 4,53 (mt: IH) ; 4,79 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz;: 1 H) 5,19 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,46 (d, J = 9,5 Hz: IH); 5,78 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) ; 5,94 (mt: 1 H) ; 6,06 (mt: 1 H); 6,23 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1 H) ; 7,40 (t, J = 8 Hz: 1 H) ; 7,62 (mt: IH); 7,91 (d, J = 8 Hz: IH); 7,97 (s amplo: IH); 8,14 (s: IH).
Exemplo 24 (167?>16-Desoxo-l 6-fluoro-14-0-[4-(morfofin-4-il metil) fenilacetil ] pristinamicina IIB A 0,87 g de (16R>16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4- (halogenometil) fenilacetil] pristinamicina IIB ( mistura de derivados clorado e bromado) em solução em 5 cm3 de dimetilformamida, adiciona-se a 20°C, 0,25 cm3 de morfolina e alguns cristais de iodeto de sódio. Após 15 minutos de agitação a 85°C, a mistura de reação é despejada sobre 90 cm3 de água. A fase aquosa é decantada depois extraída 2 vezes com 50 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas sucessivamente com 30 cm3 de água e 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 0,91 g de um sólido castanho alaranjado que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (92 / 4 / 4 em volume)] para dar 0,46 g de um sólido amarelado que é retomado em 5 cm3 de diclorometano. Após filtragem sobre Célite ®, a Célite® é enxaguada com diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 0,42 g de um sólido amarelo que é agitado 15 minutos em 5 cm3 de água. Após filtragem e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 0,38 g de (\6R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4-il metil); fenilacetil pristinamicina IIb, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 100°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. ‘H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96(d,J=6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,85 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt:2H) ; 2,44 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,97 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); 3,22 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: IH) ; 3,48 (s: 2H).; 3,59 (s: 2H) ; 3,71 (mt: 4H) ; 3,8 5 (mt: 1 H) ; 4,04 (mt: 1 H) ; 4,5 2 (mt: 1 H) ; 4,7 8 (d amplo, J = 10 Hz: IH) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 5,06 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,31 (d, J = 9 Hz: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH); 5,75 (mt: IH) ; 5,81 (d amplo, J = 17 Hz: 1 H) ; 5,93 (mt: 1 H) ; 6,18 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,5 1 (dd, J = 17 e 4 Hz: IH); 7,22 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,29 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,12 (s: IH). A (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(halogenometil) ; fenilacetil] pristinamicina IIB (mistura de derivados clorado e bromado) pode ser preparada da maneira seguinte: A 2 g de (1 6R)-\6-desoxo-16-fluoro , pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 60 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 1,3 cm3 de diisopropiletilamina e 1,75 g de cloreto de 4-(bromometil)fenilacetila em 5 minutos. Após 16 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é lavada sucessivamente 2 vezes com 25 cm3 de água e 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 2,79 g de um sólido alaranjado que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)] para dar 1,3 g de um sólido amarelo que é retomado em 50 cm3 de acetato de etila. A solução obtida é lavada duas vezes com 25 cm3 de uma solução aquosa satura da de bicarbonato de sódio depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, para dar 1,04 g de (167^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(halogenometil) fenilacetil] pristinamicina IIB (mistura de derivados clorado e bromado), sob forma de um sólido amarelo. O cloreto de 4-(bromometil)fenilacetila pode ser preparado de acordo com o pedido de patente EP 274 999.
Exemplo 25 Metanossulfonato da (116-Desoxo-16-fluoro-14-0-[(2-imidazol-11-il etóxi)acetil] pristinamicina IIB A 0,19 g de (16R>16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(2-imidazol-l-il etóxi)acetil] pristinamicina IIB em solução em 8 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 0,26 cm3 de uma solução etanólica de ácido metanossulfônico 1,09 N. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo oleoso que é agitado em 5 cm3 de éter dietílico. O solvente é em seguida eliminado sob pressão reduzida (2,7 kPa).0 sólido assim obtido é agitado em 5 cm3 de éter dietílico depois filtrado, enxaguado com éter dietílico e secado sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 0, 189 g metanossulfonato da (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(2-imidazol-l-il etóxi)acetil] pristinamicina IIB, sob forma de um pó bege de ponto de fusão próximo de 11 5°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm) ; 0,95 (mt: 6H) 1, 12 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); de 1,50 a 2,25 (mt: 7H) ; 1,86 (s: 3H); 2,79 (mt: 1 Η) 2,83 (s: 3H) 3,02 (mt: IH); 3,26 (mt: 1H); 3,58(mt: 1 H); 3,72 (mt: 1H) ; de 3,80 a 3,90 (mt 2H); de 4,00 a 4,15 (mt: 3H); 4,34 (mt: 1 H) de 4,50 a 4,60 (mt: 2H); de 4,80 a 4,90 (mt: 2H) ; de 4,90 a 5,00 (mt: 1H); 4,94 (d amplo, J = 10 Hz: 1H); de 5,75 a 5,95 (mt: 2H); 6,06 (d amplo, J = 16 Hz: 1H); 6,12 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,65 (dd, J 16 e 5 Hz: 1H); 6,95 (mt: IH); 7,30 (s amplo: IH); 7,36 (s amplo: IH); 8,12 (s: 1 H) ; 9,18 (s amplo: 1 H); 14,73 (mf amplo: 1 H). A (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(2-imidazol-l-il etóxi) acetil] pristinamicina IIB: pode ser preparada do seguinte modo A 1,3 g de (167?)-1 6-desoxo-16-fluoro-14-0-[2- cloroetóxiacetil] pristinamicina IIB em solução em 6,5 cm3 de sulfóxido de dimetila, adiciona-se a 20 °C, 0,41 g de imidazol e alguns cristais de iodeto de sódio. Após 4 horas de agitação a 60°C, acrescenta-se 0,3 g de iodeto de sódio. Após ainda 4 horas de agitação a 60°C, 72 horas a 85°C depois 60 horas a 20°C, a mistura de reação é despejada sobre uma mistura de 35 cm3de água e gelo depois adicionada com 0,17 g de bicarbonato de sódio. Após filtragem, lavagem do sólido com água, depois secagem ao ar, obtém-se um resíduo oleoso que é diluído em 30 cm3 de diclorometano. Após concentração sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 1,23 g de um sólido amarelo que é purificado por chromatografia cintilante sobre sílica Amicon® ; 20-40 A [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (88 / 6 / 6 em volume)]. Obtém-se assim 0,64 g de 167?)-16-desoxo-16-fluoro- 14-0-[(2-imidazol-l-il etóxi)acetil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo pálido.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); de 2, 10 a 2,30 (mt:: 2H); 2,76 (mt: 1 H) ; 2,99 (dt, J = 17 e 6,5 Hz: 1 H); 3,24 (mt: 1 H); 3,51 (mt: 1 H); de 3,75 a 3,90 (mt: 3H) ; 4,03 (AB limite 2H); 4,07 (mt: 1 H) 4,17 (t, J = 5 Hz: 2H) ; 4,55 (mt: 1 H) ; de 4,75 a 4,85 (mt: 2H) ; 5, 70 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Ηζ: 1 Η) ; 5,24 (d, J = 9 Ηζ: 1 Η); 5,78 (mt: 1 Η) ; de 5,80 a 5,95 (mt: 1 Η) ; 5,87 (dd, J = 16 e 2 Ηζ: 1 H) ; 6,18 (d, J = 16 Ηζ: 1 H);; 6f,31 (mt: IH); 6,56 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1H); 7,01 (s: IH); 7,08 (s: IH); 7,59 (s: IH); 8,12 (s: IH). A (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[2-cloroetóxiacetil] pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 5,32 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito em no exemplo 1) em solução em 130 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 3,1 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 0,61 g de 4-dimetilaminopiridina e 2,08 g de ácido 2-cloroetóxiacético em o solução em 20 cm de diclorometano. Após 1 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é filtrada e o resíduo é enxaguado por diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 7,68 g de um sólido laranja que é purificado por cromatografia cintilante sobre sílica Amicon ® 20-40 [eluente: diclorometano / acetato de etila (50 / 50 em volume)]. Obtém-se assim 4,68 g de (\6R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[2-cloroetóxiacetila pristinamicina IIB sob a forma de um pó branco.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Ηζ: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Ηζ: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Ηζ: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,90 (s: 3H); 2,15 (mt: IH); 2,26 (mt: IH); 2,76 (mt: IH); 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: IH); 3,24 (mt: IH) ; 3,50 (mt: IH) ; 3,67 (t, J = 6 Ηζ: 2H); de 3,80 a 3,90 (mt: IH) 3,83 (t, J = 6 Hz: 2H); 4,05 (mt: 1 H) 4,14 (AB limite, J = 13 Hz: 2H); 4,5 2 (mt 1 H) ; 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz; 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz:: 1 H) ; 5,12 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz; IH) ; 5,31 (d amplo, J = 9 Hz: IH) ; 5,78 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz;: IH); de 5,85 a 5,95 (mt: 2H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz; IH) ; 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido 2-cloroetóxiacético pode ser preparado de acordo com E. J. Corey e Christofer J. Helal, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 28, pp. 4837-4840, 1996.
Exemplo 26 (16/^-14-0-( 3,3 -Dimetil-3 - [4,6-dimetil-2-(4-morfolin-4-il butirilóxi)fenil] propionil}-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB A 1,6 g de (16/^-14-0-(3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropionil} -16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB, em solução em 8 cm3 de sulfóxido de dimetila, adiciona-se a 20°Ce sob atmosfera de argônio, 0,48 cm3 de morfolina. Após 30 minutos de agitação a 60°C, a mistura de reação é despejada sobre 300 cm3 de uma mistura água-gelo. O precipitado é isolado por filtragem, enxaguado por duas vezes 20 cm3 de água destilada, depois dissolvido em 150 cm3 de diclorometano. A solução obtida é lavada por três vezes 20 cm3de água destilada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,7 g de um resíduo que é purificado por cromatografia-cintilante [eluente: diclorometano / metanol (94 / 6 em volume)]. Obtém-se um sólido, que, após agitação em éter diisopropílico, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, conduz a 0,52 g de (16/?>14-0-{3,3-dimetil-3-[4,6-dimetil-2-(4-morfolin-4-ilbutirilóxi)fenil]propionil} -16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 88°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI, δ em ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,40 a 1,60 (mt: 1H) ; 1,56 (s: 3H); l,58(s: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 7H); l,80(s: 3H);2,14(mt: IH); 2,25 (s: 3H) ; de 2,40 a 2,50 (mt: 6H) ; 2,54 (s: 3H) ; 2,63 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; de 2,70 a 2,80 (mt: 1 H) ; 2,75 (d, J = 15 Hz: 1 H) 2,85 (d, J = 15 Hz: 1 H) 2,91 (mt: 1 H) 3,15 (mt: IH); 3,45 (mt: 1H) ; 3,73 (t, J = 5 Hz;: 4H) ; 3,86 (mt IH) ; 4,01 (mt IH); 4,53 (mt: IH); de 4,70 a 4,95 (mt: IH); 4,77 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH); 4,80 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) 5,11 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,66 (mt: IH) ; 5,71 (mt: IH) ; 5,81 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH) ; 5,93 (mt: 1Η) ; 6,12 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J = 17 e 5 Hz: 1H); 6,61 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 6,81 (s amplo: IH); 8,12 (s: 1H). A (16R)~ 14-0-(3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3 -dimetil-propionil}-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB, pode ser preparada da maneira seguinte: A 2,7 g de ácido 3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropiônico em solução em 150 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 1,2 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 2,06 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina II, (preparada como descrito no exemplo 1) e 0,07 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 18 horas de agitação, a mistura de reação é filtrado para eliminar o insolúvel. O filtrado é lavado por quatro vezes 25 cm3 de água destilada, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado depois concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 4,6 g de um resíduo que é purificado por duas cromatografias cintilantes sucessivas (eluente: diclorometano / metanol, 96/4 depois 97/3 em volume). Obtém-se 1,6 g de (16RJ-14-0- {3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropionil}-16-desoxo-16-fluoro, pristinamicina IIB, sob forma de um sólido creme.
Espectro de R.M.N. IH(40OM,Hz, CDCI, δ em ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,45 a 2,05 (mt: 12H) ; 1,79 (s 3H); 2, 13 (mt: 1 H); 2,24 (s: 3H); 2,29 (mt: 2H); 2,54 (s: 3H); de 2,70 a 2,90 (mt: 5H); 2,91 (mt: IH); 3,15 (mt: IH); 3,45 (mt: IH); 3,56 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,86 (mt: 1 H); 4,01 (mt: 1 H); 4,53 (mt: 1 H); de 4,75 a 4,95 (mt: IH) ; 4,77 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH); 4,80 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH); 5,12 (d, J = 9 Hz: IH); de 5,60 a 5,75 (mt: 2H) ; 5,81 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) ; 5,92 (mt: 1 H) 6,13 (d, J 16 Hz IH) ; 6,50 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; 6,59 (d, J = 1,5 Hz: IH); 6,82 (d, J = 1,5 Hz 1 H); 8,12 (s: 1 H). O ácido 3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropiônico pode ser preparado da maneira seguinte: A 2,3 g de 3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropanal em solução em 200 cm3 de acetona, acrescenta-se gota a gota a 20°C, uma solução de 1 g de permanganato de potássio em uma 1 Λ mistura de 46 cm de água destilada e de 30 cm de acetona. Após 24 horas •3 de agitação, a mistura de reação é adicionada com 100 cm de água destilada, acidulada até pH 1-2 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, depois extraída cinco vezes 100 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,7 g de ácido 3-[2-(4-bromobutirilóxi).-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropiônico sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, δ em ppm); (2 conformeros em proporções 80-20): 1,58 e 1,59 (2 s: 6H em totalidade); 2,23 e 2,24 (2 s: 3H em totalidade) ; 2,29 (mt: 2H) ; 2,54 e 2,55 (2 s: 3H em totalidade); 2,78 (t, J = 7 Hz 2H) 2,84 e 2,87 (2 s: 2H em totalidade); 3,55 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 6,57 e 6,59 (2 s amplos 1 H em totalidade); 6,81 e 6,83 (2 s amplos: IH em totalidade). O 3 - [2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil] -3,3- dimetilpropanal pode ser preparado da maneira seguinte: A 3,1 g de clorocromato de piridínio em suspensão em 900 cm3 de diclorometano, acrescenta-se gota a gota, a 24°C, 2,5 g de 3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenill-3,3-dimetilpropan-l-ol em solução em 160 cm3 de diclorometano. Após 2 horas de agitação a 24°C, a mistura de reação é filtrada sobre 630 g de sílica (granulometria 0,063-0,2 mm) em eluente sucessivamente com diclorometano puro, depois uma mistura de diclorometano e de acetato de etila (80 / 20 em volume). Obtém-se assim 2,4 g de 3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropanal sob forma de um óleo viscoso incolor.
Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCI, δ em ppm); (2 conformeros em proporções 80-20): 1,57 (s: 6H); 2,25 (s 3H) ; 2,29 (mt: 2H) ; 2,55 (s: 3H) ; 2,78 (t, J = 7 Hz: 2H) ; de 2,80 a 2,90 (mt: 2H) 3,56 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,59 e 6,61 (2 s amplos: IH em totalidade) ; 6,85 e 6,87 (2 s amplos: IH em totalidade); 9,55 (s amplo: IH). O 3 - [2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilpropan-l-ol pode ser preparado da maneira seguinte: A 5,4 g de 4-bromobutirato de 2-{3-(terc-butildimetilsililóxi]) 1, l-dimetilpropil}-3,5-dimetilfénol em solução em 60 cm3 de diclorometano, acrescenta-se gota a gota, a 0°C, sob atmosfera de argônio, 2,24 cm3 de trifluoridrato de trietilamina. Após 42 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é filtrada sobre 750 g de sílica (granulometria 0,063-0,2 mm) em eluente sucessivamente com diclorometano, depois com uma mistura diclorometano / acetato de etila (90 / 10 em volume). Obtém-se assim 2,6 g de 3-[2-(4-bromobutirilóxi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropan-l-o 1 sob forma de um óleo viscoso incolor.
Espectro de R.M.N. IH (400 MHz, CDC13, δ em ppm); (2 conformeros em proporções 80-20) ; 1,50 e 1,52 (2 s: 6H em totalidade) de 2,00 a 2,10 (mt: 2H) ; 2,23 e 2,24 (2 s: 3H em totalidade) ; 2,30 (mt: 2H) ; 2,54 (s: 3H); 2,78 (t, J = 7 Hz: 2H)de 3,50 a 3,60 (mt: 4H) ; 6,55 e 6,56 (2 s amplos: IH em totalidade); 6,82 e 6,84 (2 s amplos: 1 H em totalidade). O 4-bromobutirato de 2-{3-(terc-butildimetilsililóxi)-l,l-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol pode ser preparado do seguinte modo: A 3,22 g de 2-{3-(terc-butildimetilsililóxi)-l, 1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol em solução em 60 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio e por pequenas porções, 0,32 g de hidreto de sódio (à 75 % em de óleo mineral), depois 15 minutos 1,16 cm3 de cloreto de 4-bromobutirila. Após 40 minutos de agitação, acrescenta-se 100 cm3 de éter, 10 cm3 de água destilada e 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após agitação, a fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é filtrado sobre 75 g de sílica (granulometria 0,063-0,2 mm) em eluente sucessivamente com ciclo-hexano, depois com uma mistura ciclo-hexano / acetato de etila (90 / 10 em volume). Obtém-se assim 2 g de 4-bromobutirato de 2-{3-(terc-butildimetilsililóxi)-l,l-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol sob forma de um óleo incolor.
Espectro de R.M.N. IH (300 MHz, CDC13, δ em ppm); (2 conformeros em proporções 80-20): 0,00 e 0,03 (2 s: 6H em totalidade); 0,87 e 0,89 (2 s: 9H em totalidade); de 1,45 a 1,55 (mt: 6H) ; 2,05 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 2,24 e 2,25 (2 s: 3H em totalidade) ; 2,31 (mt: 2H); 2,54 (s: 3H); 2,77 (t, J = 7,5 Hz: 2H); de 3,40 a 3,65 (mt: 4H) ; 6,56 e 6,58 (2 s amplos: IH em totalidade) ; 6,81 e 6,83 (2 s amplos: IH em totalidade). O 2- (3-(terc-butildimetilsililóxi)-1,1 -dimetilpropil} -3,5- dimetil-fenol pode ser preparado de acordo com Amsberry K. L., Gerstenberger A. E., Borchardt R. T., Pharm. Res. 1091, 8(4), 455-61.
Exemplo 27 Metanossulfonato da (16R)-\ 6-Desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4il) butiril pristinamicina IIb A 0,453 g de (167^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4il) butiril] pristinamicina IIB em solução em 10 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 6,58 cm3 de uma solução etanólica de ácido metanossulfônico 0,1 N. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 10 cm3 de éter etílico. Após filtragem, enxague do sólido com 4 cm3 de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 0,506 g metanossulfonato da (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4il) butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 122°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. lH (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,00 (mt: 5H) ; 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 4H) ; 2,48 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,77 (mt: 1 H); 2,82 (s: 3H) 2,88 (mt: 2H) ; 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); 3,13 (mt: 2H); 3,23 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); de 3,45 a 3,60 (mt: 3H); 3,82 (mt: IH); de 3,95 a 4,20 (mt: 514); 4,53 (mt: 1H); 4,79-(dd, J = 10 e 2 Hz: IH) ; 4,83 (dd, J = 9 e 3,5 Hz: IH); 5,11 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,28 (d, J = 10 Hz: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: 2H); 5,84 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH); 6,09 (mt: IH) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: IH) 6,53 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,11 (s: IH). A (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(morfolin-4il) butiril pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 1,3 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 35 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 0,512 g de cloridrato de ácido 4-(morfolin-4-il) butírico e 0,343 cm3 de trietilamina em solução em 35 cm3 diclorometano, 0503 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,03 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 16 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é retomado em 10 cm3 de diclorometano depois filtrado. O filtrado é diluído com 40 cm3 de diclorometano, lavada com 50 cm3 de água depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitrila (98/1/1 depois 96 /2/2 depois 94 / 3 / 3 em volume)]. Obtém-se assim, 0,584 g de um sólido branco que é retomado em 20 cm3 de diclorometano. A solução obtida é lavada com 20 cm3 de água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar, após agitação em pentano, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, 0,524 g de (16RJ-16-desoxo- 16-fluoro-14-0-[4-(morfofín-4il)butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 1 00°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1, 10 (d, J 6,5 Hz: 3H) ; de I, 60 a 2,05 (mt: 7H) ; 1,89 (s 3H) ; 2,16 (mt: 1H); 2,23 (mt: IH) ; 2,35 (mt:4H); 2,43 (mt: 4H); 2,76 (mt 1 H) 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1 H) ; 3,24 (mt: 1 H); 3,49 (mt: 1 H); 3,71 (mt: 4H) 3,85 (mt: IH); 4,07 (mt: IH); 4,54 (mt: IH) ; 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH) 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH); 5,11 (dupleto desmultiplicado, J FIF = 48 Hz: IH) ; 5,30 (d, J = 9 Hz: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH); 5,76 (mt: IH); 5,81 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: 1 H) ; 5,95 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: 1 H); 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: 1 H); 8,12 (s: IH). O cloridrato do ácido 4-(morfolin-4il)butírico pode ser preparado de acordo com Raj K. Razdan, Barbara Zitko Terris, Harry G. Pars, J. Med. Chem. 1976, 19 (4), 454-46 1.
Exemplo 28 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0 (4-imidazol-l-il butiril) pristinamicina IIB A 600 mg de (16R)-14-0-(4-bromobutiril)-l 6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB em solução em 2,5 cm3 de dimetilformamida, acrescenta-se 150 mg de imidazol. Após 4 horas de agitação a 60°C, acrescenta-se 0,5 g de imidazol suplementar e a agitação é seguida 2 horas a 65°C. A mistura é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resido que é retomado com 20 cm3 de água distilada e 25 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é decantada depois lavada duas vezes com 20 cm3 de água distilada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1, 13 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (98—2 em volumes depois 95-5 em volumes)]. Obtém-se assim 325 mg de um produto que é agitado em éter dietílico, filtrado pois secado a 20°C(90 Pa) para dar 248 mg de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(4-imidazol-l-il butiril) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido bege com ponto de fusão a 125°C.
Espectro de R.M.N. lU (400 MHz, CDCI 39 δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,90 (s: 3H); de 2,00 a 2,35 (mt: 2H); 2,08 (mt: 2H); 2,26 (mt: 2H) ; 2,76 (mt: 1 H) ; 2,99 (dt, J = 17 e 6,5 Hz: 1 H); 3,24 (mt: 1 H) ; 3,5 0 (mt: 1 H); 3,94 (mt: 1 H) ; 4, 01 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 4,06 (mt: 1 H); 4,54 (mt: 1 H); 4,79 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H); 5,71 (dupleto desmultiplicado, JHF= 48 Hz: IH); 5,28 (d, J = 9 Hz: 1 H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1 H); 5,78 (mt: 1 H); 5,84 (dd, J = 16 e 1,5 Hz:: 1 H) ; 6,09 (mt: 1H) ; 6,20 (d, J = 16 Hz: IH) 6,53 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; 6,91 (s IH); 7,07 (s: IH); 7,44 (s: IH); 8,12 (s: IH). A (167?)- 14-0-(4-Bromobutiril)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 5 g de (167?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito em exemplo 1) em solução em 150 cm3 de diclorometano, acrescenta-se 2,64 cm3 de trietilamina depois 2,3 cm3 de cloreto do ácido 4-bromobutírico. Após 18 horas de agitação a 25°C, acrescenta-se 1,32 cm3 de trietilamina e 1,15 cm3 de cloreto do ácido, 4-bromobutírico suplementar. A mistura de reação é agitada durante 2 horas a 25°C depois lavada 2 vezes com 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 8,19 g de um óleo castanho que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (97-3 em volume)]. Obtém-se assim 3,4 g de um produto que é agitado em éter diisopropílico, filtrado, secado depois repurificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em éter diisopropílico, filtragem e secagem a 20°C(90 Pa), 1,32 g de (16R)~ 14-0-(4-bromobutiril)-16-desoxo-16,fluoro pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco fragmentado utilizado como tal.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDCI 39 δ em ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H); 2,17 (mt: 2H); 2,49 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1 H); 2,99 (mt: 1 H); 3,24 (mt: 1 H) de 3,45 a 3,5 5 (mt: 1 H); 3,47 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,86 (mt: 1 H) ; 4,06 (mt: 1 H); 4,54 (mt: 1 H) ; 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,13 (dupleto desmultiplicado, J ., = 48 Hz: 1 H); 5,3 1 (d, J = 9 Hz: 1 H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1 H) ; 5,77 (mt: 1 H); 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) 5,93 (mt: IH); 6,20 (d, J = 15 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; 8,12 (s 1H).
Exemplo 29 (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro[4-0- {4-[4-(pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazin-l-il) butiril) pristinamicina IIB A 680 mg de (16i?)-14-0-(4-bromobutiril)-l 6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 28) em solução em 3 cm de dimetilformamida, acrescenta-se 590 mg de 1-(pirrolidinocarbonilmetil) piperazina. Após 4 horas de agitação a 60°C, a mistura é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é retomado com 40 cm3 de água distilada 20 cm3 de diclorometano. Após adição de cloreto de sódio, a fase aquosa é decantada depois extraída 2 vezes com 20 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1 g de um sólido marrom que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Obtém-se assim 650 mg de um produto que é agitado em éter dietílico durante 1 hora, filtrado depois secado a 20°C(90 Pa), para dar 413 mg de (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4- [4-(pirrolidin-1 -il carbonilmetil) ; piperazin-1 il) ; butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco fragmentado com ponto de fusão a 128°C.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 11 H); 1,88 (s: 3H) ; de 2, 10 a 2,35 (mt: 2H); 2,32 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,40 (mf 2H); de 2,50 a 2,70 (mf: 8H); 2,75 (mt: 1 H) ; 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,12 (s: 2H); 3,24 (mt: IH); de 3,40 a 3,55 (mt: 5H); 3,86 (mt: IH); 4,06 (mt: IH) ; 4,53 (mt: IH); 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) ; 5,09 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH) ; 5,29 (d, J = 9 Hz: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH); 5,75 (mt: IH) ; 5,83 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: IH); 6,05 (mt: IH); 6,18 (d, J = 16 Hz: 1 H); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH) ; 8,12 (s: 1 H).
Exemplo 30 Metanossulfonato de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[5-(morfolin-4-il) pentanoil] pristinamicina IIB A 0,79 g de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[5-(morfolin-4il) pentanoil] pristinamicina IIB em solução em 15 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 11 cm3 de uma solução etanólica de ácido metanossulfônico 0,1 N. Após 20 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 10 cm3 de éter. Após filtragem, enxague do sólido com 5 cm3 de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 0,89 g metanossulfonato da (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[5-(morfolin-4-il) pentanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco fragmentado de ponto de fusão próximo de 120°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. [H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, δ em ppm): 0,85 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,94 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); de 1,45 a 1,70 (mt: 5H) ; de 1,70 a 2,25 (mt: 6H) ; 1,77 (s: 3H) ; 2,32 (s: 3H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,77 (mt: IH); de 2,95 a 3,50 (mt: 8H); de 3,50 a 3,70 (mt: 4H); 3,80 (mt: 1H); de 3,90 a 4,05 (mt: 3H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,42 (d, J 9,5 Hz: 1 H) ; 5,62 (mt: 1 H); 5,75 (mt: 1 H); 5,80 (d amplo, J = 16 Hz: IH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz: IH); 6,62 (dd, J = 16 e 4 Hz: 1H) ; 8,15 (mt: IH) 8,5 2 (s: 1 H); 9,46 (mf amplo: 1 H). A (16 R)-16-desoxo-l 6-fhioro- 14-0-[5-(morfolin-4il) pentanoil] pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo A 2 g de (1 6R)-\ 6-desoxo-l 6-fluoro-14-0-(5-cloropentanoil) pristinamicina IIB em solução em 30 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,46 g de iodeto de sódio, e 0,54 cm3 de morfolina. Após 27 horas de agitação em refluxo, acrescenta-se 0,54 cm3 de morfolina suplementar. Após 16 horas de agitação suplementar em refluxo , acrescenta-se 1 cm3 de dimetilformamida e 0,54 cm3 de morfolina. Após ainda 24 horas de agitação em refluxo, a mistura de reação é diluída com 20 cm3 de diclorometano e lavada com 50 cm3 de água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com 50 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 3 vezes 150 cm de água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 2 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (92 / 4 / 4 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em pentano, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, 0,81 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[5-(morfolin-4il) pentanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido bege.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,52 (mt: 2H) ; de 1,55 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H) ; 2,32 (mt: 4H); 2,42 (mf: 4H) ; 2,76 (mt: 1 H); 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,24 (mt: 1 H) ; 3,48 (mt:: IH); 3,72 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,86 (mt: IH); 4,07 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz;: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,71 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,30 (d, J = 9 Hz: 1H) ; de 5,70 a 5,85 (mt: 2H) ; 5,82 (dd, J = 16,5 e 2 Hz; IH) ; 5,96 (mt: 1 H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,51 (dd, J = 16,5 e 5 Hz: 1 H) ; 8,12 (s IH). A (16i?)-l 6-desoxo-16-fluoro-14-0-(5-cloropentanoil) pristinamicina IIB pode ser preparada da maneira seguinte A 4 g de (167?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no Exemplo 1) em solução em 100 cm de diclorometano, adiciona-se a 28°C, 2,1 cm3 de trietilamina, 2 cm3 de cloreto de 5-cloropentanoila e 0,18 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 2 horas de agitação a 28°C, a mistura de reação é despejada sobre 100 cm3 de água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com 100 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 2 vezes com 200 cm3 de água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 6 g de um sólido marrom que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (98 / 2 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em pentano, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, 3,77 g de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(5-cloropentanoil) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,65 a 2,05 (mt: 9H) ; 1,89 (s: 3H) ; 2,15 (mt: IH); 2,24 (mt: IH) ; 2,33 (t, J = 7 Hz:2H); 2,76 (mt: IH); 2,99 (mt: IH); 3,24 (mt: IH); 3,49 (mt: IH); 3,55 (t, J = 7 Hz': 2H); 3,86 (mt: IH) ; 4,06 (mt: 1 H); 4,52 (mt: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz;: 1 H); 5,71 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,3 0 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; de 5,75 a 5,85 (mt: 1 H); 5,76 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: 1 H); 5,96 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,13 (s: IH).
Exemplo 31 Metanossulfonato da pentanoil] pristinamicina IIB (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-0- [5-(imidazol-1 il) A 0,66 g de (16R)-16-desoxo-16-fhioro-14-0-[5-(imidazol--l-il) pentanoil] pristinamicina IIB em solução em 10 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 10,2 cm3 de uma solução etanólica de ácido metanossulfônico 0,095 N. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 20 cm3 de éter. Após filtragem, lavagem do sólido com 5 cm3 de éter dietílico, e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 0,712 g metanossulfonato da (16R)~ 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0- [5-(imidazol-l-il) pentanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 126°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. ’H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm: O, 85 d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,94 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,40 a 1,60 (mt: 3H); de 1,70 a 2,30 (mt: 8H); 1,76 (s: 3H) ; 2,32 (s: 3H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 2,77 (mt 1 H); de 3, 10 a 3,40 (mt: 2H) ; 3,5 8 (mt: 1 H) ; 3,67 (mt: 1 H) ; 3,80 (mt: 1 H) 3,97 (mt: IH) ; 4,21 (t, J = 7 Hz: 2H); de 4,65 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,08 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,40 (d, J = 9 Hz: I H) 5,61 (mt: 1 H); 5,73 (mt: IH) ; 5,80 (d amplo, J = 16 Hz: IH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,63 (dd, J = 16 e 4 Hz: 1 H); 7,72 (s amplo: 1 H) 7,80 (s amplo: 1 H) ; 8,15 (t, J = 6 Hz: 1 H) ; 8,52 (s 1 H) ; 9,14 (s amplo: 1 H). A (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[5-(imidazol~ 1 -il) pentanoil] pristinamicina IIB pode ser preparada da maneira seguinte A 1,4 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(5-cloropentanoil) pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 30) em solução em 20 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 0,29 g de imidazol e 0,32 g de iodeto de sódio. Após 20 horas de agitação em refluxo, acrescenta-se 1 cm3 de dimetilformamida e 0,29 g de imidazol. Após 8,5 horas de agitação suplementar em refluxo, acrescenta-se 0,29 g de imidazol Após ainda 15,5 horas de agitação em refluxo, a mistura de reação é diluída Λ Λ com 50 cm de diclorometano depois lavada com 100 cm de água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com 50 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,6 g de um sólido laranja que é purificado por duas cromatografias cintilantes sucessivas, [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em éter etílico, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, 0,66 g de (16/?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[5-(imidazol—1-il) pentanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo.
Espectro de R.M.N. ’H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 11 (d, J = 6,5 Hz 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 9H) ; 1,90 (s 3H); de 2, 10 a 2,25 (mt: 2H) 2,31 (t, J = 7 Hz:: 2H); 2,76 (mt: 1 H); 3,00 (mt 1H); 3,25 (dt, J = 17 e 5,5 Hz 1H); 3,51 (mt: 1H) ; 3,84 (mt: 1H) 3,94 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 4,06 (mt: 1H) ; 4,56 (mt: 1H) ; de 4,75 a 4,90 (mt:2H); 5,06 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) 5,24 (d, J = 9 Hz: 1 H) de 5,75 a 5,90 (mt: 2H) ; 5,90 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: 1 H) 6,17 (d, J = 15 Hz: 1 H) 6,52 (mt: 1 H); 6,5 7 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 6,89 (s: IH); 7,06 (s: IH); 7,45 (s: IH); 8,10 (s: IH).
Exemplo 32 (16R)-\ 6-Desoxo-16-fluoro-14-0- {5-[4-(pirrolidin-l-il carboniltmetil) piperazinil-il] pentanoil} pristinamicina IIB A 1,8 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0(5-cloropentanoil) pristinamicina IIB (preparada como descrito em no exemplo 30) em solução em 20 cm3 de dimetilformamida, adiciona-se a 20°C, 1,1 g de (pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazina e 0,42 g de iodeto de sódio. Após 27,5 horas de agitação a 50°C, acrescenta-se 0,55 g de (pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazina. Após 27,5 horas de agitação suplementar a 54°C, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é diluído em 100* cm de diclorometano. A solução obtida é lavada 4 vezes com 300 cm3 de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,61 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se assim, após agitação em pentano, filtragem e secagem (2,7 kPa), 0,726 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {5-[4-(pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazin-l-il] pentanoil} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido bege de ponto de fusão próximo de 100°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. lH (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J 6,5 Hz: 3H) ; 1,51 (mt: 2H); de 1,55 a 1,80 (mt: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 8H) ; 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,23 (mt: 1H) ; de 2,2 5 a 2,40 (mt: 4H); 2,5 0 (mf: 4H); 2,5 8 (mf: 4H); 2,76 (mt: 1 H) ; 2,99 (dt, J 17 e 6 Hz: 1 H) 3,11 (s: 2H) ; 3,24 (mt: 1 H) ; de 3,45 a 3,55 (mt: 5H) ; 3,86 (mt IH) ; 4,06 (mt: IH) ; 4,53 (mt: IH) ; 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,09 (dupleto desmultiplicado, J RF = 48 Hz: 1 H); 5,3 0 (d, J = 9 Hz: 1 H) de 5,75 a 5,90 (mt: 1 H) ; 5,75 (mt: 1 H) ; 5,83 (dd, J 17 e 1,5 Hz: 1 H) ; 6,04 (mt IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,53 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH).
Exemplo 33 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(RR,S<S/)-trans-2-(morfolinometil)-1 -ciclopropano carbonil] pristinamicina 11, mistura de dois diastereoisômeros em proporções 50/50. A 2,1 g de (16i?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina II, (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 80 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 1,1 g de ácido (RR,S$-trans-2-(morfolinometil)-l-ciclopropano carboxílico, 1,24 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,73 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 16 horas de agitação, a mistura de reação é filtrada para eliminar insolúvel, depois concentrada à seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 4,2 g de um resíduo que é purificado por cromatografía cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (98 / 2 a 95 / 5 em volume)]. Obtém-se um sólido que é agitado em éter diisopropílico, filtrado e secado (2,7 kPa) a 0 °C, para dar 1,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(RR,S5)-trans-2-(morfolino-metil)-l-ciclopropano carbonil] pristinamicina 11, mistura de dois diastereoisômeros em proporções 50/50, sob forma de um pó branco indefinido.
Espectro de R.M.N. ‘H (400 MHz, CDC13, δ em ppm). Observamos a presença de dois diastereoisômeros em proporções 50-50: 0,77 (mt: IH); 0,96 (d, J = 6,5 Hz; 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,24 (mt: 1 H) ; 1,41 (mt: 1H); 1,52 (mt: 1H) ; de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,87 (s: 3H) ; de 2,05 a 2,45 (mt: 4H) ; 2,50 (mf 4H); 2,76 (mt: 1 H); 2,99 (mt: 1 H) ; 3,24 (mt: 1 H) 3,49 (mt: 1H); 3,73 (t, J ='5 Hz: 4H) ; 3,84 (mt: IH) ; 4,06 (mt: IH) ; 4,53 (mt: IH) ; de 4,75 a 4,85 (mt: 2H) ; 5,09 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,3 0 (mt: 1 H); de 5,70 a 5,85 (mt: 3H) ; 5,96 e 6,03 (2 mts: IH em totalidade) ; 6,19 (d, J = 16 Hz, IH); 6,51 (mt: IH); 8,12 (s: IH). O ácido (RR,SS)-trans-2-(morfolinometil)-1 -ciclopropano carboxílico pode ser preparado da maneira seguinte: A 1,0 g de (PR,SiS)-trans-2-(morfolinometil)-l-ciclopropano carbóxilato de etila em solução em 50 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 10 cm3 de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após 2 horas de agitação a 80°C, etanol é concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) e a fase aquosa residual é lavada com 50 cm3 de acetato de etila. A fase aquosa é ajustada a pH 6 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Por duas vezes o resíduo é recoberto com 50 cm3 de tolueno e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é retomado com 50 cm3 de etanol a 50°C, o insolúvel é eliminado por filtragem e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 0,9 g de ácido (7tR,1S'5y)-íran5-2-(morfolino metil)-l-ciclopropano carboxílico sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. ]H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,68(mt: IH); l,20(mt: IH); 1,46 (mt: 1H); 1,56 (mt IH) ; 2,28 (dd, J = 13 e 8 Hz: IH); 2,60 (dd, J = 13 e 5 Hz: 1 H) 2,66 (mf: 2H) 2,77 (mf: 2H) ; 3,78 (t, J = 5 Hz: 4H). O (RR,S5^-tetra-2-(morfolinometil)-1 -cielopropano carbóxilato de etila pode ser preparado do seguinte modo: A 2,82 g de (RR,SÓ)-trans-2-formil-I-ciclopropano carbóxilato Λ de etila em solução de 100 cm de diclorometano, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 1,74 cm3 de morfolina e 6,36 g de tris(acetato-0)hidridoborato de sódio. Após 4 horas de agitação, acrescenta-se 100 cm3 de água destilada. Após agitação a fase orgânica é decantada, depois lavada com 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 1,1 g de (RR,SÓ>trans-2-(morfolinometil)-1 -cielopropano carbóxilato de etila, sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,76 (mt: 1 H); de 1,20 a 1,3 5 (mt: 4H) ; 1,44 (mt: 1 H) ; 1,54 (mt 1 H) ; 2,31 (dd, J = 13 e 7 Hz 1 H) 2,36 (dd, J = 13 e 7 Hz: IH) ; 2,50 (t amplo, J 5 Hz: 4H); 3,73 (t, J = 5 Hz: 4H); 4,13 (mt 2H).
Exemplo 34 (16R>16-desoxo-16-fluoro-14-0-[6-(imidazol-l il) hexanoil] pristinamicina IIB A 1,42 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(6-bromohexanoil) pristinamicina IIB em solução em 7 cm3 de sulfóxido de dimetila, adiciona-se a 20°C, 0,34 g de imidazol e alguns cristais de iodeto de sódio. Após 2 horas de agitação a 53°C depois 16 horas a 20°C, a mistura de reação é despejada sobre 35 cm3 de água e filtrada sobre vidro sinterizado. Insolúvel é lavado com água e dissolvido em 70 cm3 de acetato de etila. A solução resultante é extraída com 25 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N. A fase aquosa é decantada, extraída com 10 cm3 de acetato de etila depois neutralizada com 0,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N. A fase aquosa é então extraída 2 vezes com 25 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas-são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas nesta pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1 g de um sólido amarelo pálido que é purificado por chromatografia cintilante [eluente: diclorometano metanol / acetonitrila (88 / 6 /6 em volumes)]. Obtém-se 0,59 g de um sólido branco que é retomado em 5 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é filtrada sobre Célite®. A Célite ® é enxaguada com diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20@C, para dar 0,58 g de (16f?j-16-desoxo-16-fluoro-14-0-16-(imidazol-l il) hexanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão próximo de 90°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. lH (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,27 (mt:2H) ; de 1,60 a 2,10 (mt: 5H); 1,63 (mt: 2H) ; 1,78 (mt: 2H) ; 1,88 (s: 3H) ; de 2, 10 a 2,25 (mt: 2H); 2,27 (t, J 7 Hz;: 2H); 2,75 (mt: IH) ; 3,00 (mt: IH) ; 3,25 (dt, J = 17 e 5 Hz: IH) 3,51 (mt: 1 H); 3,82 (mt: 1 H); 3,94 (t, J = 7 Hz;: 2H); 4,08 (mt: 1 H); 4,5 8 (mt 1 H) ; de 4,75 a 4,8 5 (mt: 2H) ; 5,07 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz; 1 H) ; 5,20 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; de 5,75 a 5,85 (mt: 2H) ; 5,90 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: 1 H) ; 6,18 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,56 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 6,77 (mt: IH) ; 6,90 (s: IH); 7,10 (s: IH); 7,45 (s: IH); 8,12 (s: IH). A (16R)-16-desoxo-16-fluoro- 14-0-(6-bromohexanoil) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo: A 5,32 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 150 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 28°C, 1,7 cm3 de trietilamina e 1,8 cm3 de cloreto de 6-bromohexanoíla. Após 21,5 horas de agitação a 23 °C, acrescenta-se 0,43 cm3 de trietilamina e 0,45 cm3 de cloreto de 6-bromohexanoila. Após 21 horas de agitação suplementar a 28°C, a mistura de reação é despejada sobre 50 cm3 de água. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 8,05 g de um sólido castanho que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (96 / 2 / 2 em volume)]. Obtém-se assim 5,6-g de (16φ-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(6-bromohexanoil) pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo pálido.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3 H) ; 1,48 (mt: 2H) ; de 1,60 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,24 (mt: IH); 2,31 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1 H); 2,99 (mt: 1 H); 3,24 (mt: 1 H) ; 3,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,49 (mt: 1 H); 3,86 (mt: 1 H); 4,06 (mt: 1 H); 4,53 (mt: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H); 5,11 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,3 1 (d, J = 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,75 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH) 5,95 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J= 16 Hz: 1 H) ; 6,51 (dd, J= 17e4Hz: 1 H) ; 8,13 (s IH).
Exemplo 35 {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-1 4-0.-[6-(4-metilpiperazin-l il) hexanoil] pristinamicina IIB A 1,42 g de (16φ-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(6- bromohexanoil) pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 34) em solução em 7 cm3 de sulfóxido de dimetila, adiciona-se a 20OC, 0,67 cm3 de N-metilpiperazina. Após 0,5 horas de agitação a 60°C, a mistura de reação é despejada sobre 35 cm de água congelada e extraída 50 cm de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto, de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,2 g de um sólido laranja que é dissolvido em 30 cm3 de acetato de etila. A solução resultante é extraída sucessivamente com 20 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N e 10 cm3 de água. As fases aquosas são reunidas e neutralizadas com 0,4 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N. A fase aquosa é extraída 2 vezes com 25 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 0,94 g de um sólido amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (90 /10 em volume)]. Obtém-se assim 0,27 g de um sólido branco que é retomado em 5 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é filtrada sobre Célite ®, A Célite® é enxaguada por diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 0,26 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- [6-(4-metilpiperazin-I il) hexanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 95°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz:: 3H) ; 1,33 (mt: 2H) ; 1,51 (mt: 2H) ; de 1,55 a 2,05 (mt: 7H) ; 1,88 (s: 3H) ; de 2, 10 a 2,65 (mt: 14H) ; 2,29 (s: 3H) ; 2,76 (mt: 1 H) ; 2,99 (mt: 1 H); 3,24 (mt: 1 H) ; 3,48 (mt: 1 H) ; 3,86 (mt: 1 H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz:: 1H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH); 5,10 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH) ; 5,30 (d, J = 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5985 (mt: 1 H); 5,75 (mt: 1 H) ; 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz;: 1 H); 5,98 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,13 (s: IH).
Exemplo 36 (16 R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-0- {6-[4-(pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazin-l-il] hexanoil} pristinamicina IIB A 1,35 g de (\6R)-\ 6-desoxo-16-fluoro-14-0-(6- bromohexanoil) pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 34) em solução em 7 cm3 de sulfóxido de dimetila, adiciona-se a 20°C, 1,18 g de (pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazina. Após 3 horas de agitação a 60°C, a mistura de reação é despejada sobre 35 cm3 de água congelada depois extraída 2 vezes 25 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,53 g de um resíduo semelhante a goma que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (90 / 10 em volume)]. Obtém-se 0,96 g de um goma colante que é retomada em 10 cm3 de diclorometano. Esta solução é filtrada sobre Célite ®. A Célite é enxaguada por diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar uma goma que é agitada sucessivamente em éter dietílico e pentano. Após filtragem depois secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 0,78 g de (16R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-{6-[4-(pirrolidin-l-il carbonilmetil) piperazin-l-il] hexanoil} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido amarelo de ponto de fusão próximo de 80°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,32 (mt: 2H); 1,50 (mt: 2H); de 1,60 a 2,05 (mt: 11 H); 1,88 (s: 3H); de 2, 10 a 2,40 (mt: 6H); 2,50 (mf: 4H); 2,59 (mf: 4H); 2,76 (mt: 1 H); 2,99 (mt: 1 H) ; 3,12 (s: 2H).; 3,24 (mt: 1 H) ; de 3,40 a 3,5 5 (mt: 5H) ; 3,86 (mt: 1 H); 4,05 (mt: 1 H) ; 4,52 (mt: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5, 70 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,30 (d, J = 9 Hz: IH); de 5,75 a 5,90 (mt: IH); 5,75 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH); 6,02 (mt: IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: 1 H); 8,13 (s: IH).
Exemplo 37 Metanossulfonato da heptanoil] pristinamicina IIB (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- [7-(imidazol-1 il) A 1,96 g de {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[7-(imidazol-1-il) heptanoil] pristinamicina IIB em solução em 10 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 2,7 cm de um solução etanólica de ácido metanossulfônico 1 N. Após 10 minutos de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é agitado em 10 cm3 de éter. Após filtragem, lavagem do sólido com 5 cm3 de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 2,13 g metanossulfonato da (16R)~ 16-desoxo-1,6-fluoro-14-0-[7-(imidazol—1-il) heptanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido creme de ponto de fusão próximo de 110°C (decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,98 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,25 a 1,45 (mt: 4H); de 1,55 a 2,05 (mt:9H); 1,88 (s: 3H) ; de 2,10 a 2,30 (mt:2H) ; 2,28 (t, J = 7,5 Hz; 2H) ; 2,76 (mt: 1H); 2,85 (s: 3H) ; 3,00 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,51 (mt: 1 H); 3,84 (mt: 1 H); 4,05 (mt: 1 H); 4,18 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,49 (mt: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1H) ; 4,82 (dd, J = 9 et-3 Hz: IH) ; 5,09 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) 5,28 (d, J = 9,5 Hz: 1 H) ; de 5,70 a 5,85 (mt: 2H) ; 5,84 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H); 6,13 (mt: 1 H); 6,18 (d, J = 16 Hz: 1 H); 6,5 3 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 7,13 (s: IH); 7,41 (s: IH); 8,12 (s: IH); 8,92 (s: IH). A (16/^-16-desoxo-16-fluoro-14-0- [7-(imidazol-1 -il) heptanoil] pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo:) A 3,2 g de (16i?J-l6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 100 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 23°C, 1,49 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 0,075 g de 4-dimetilaminopiridina, 1,68 g de cloridrato de ácido 7-(imidazol- -1-il) heptanóico e 1 cm3 de trietilamina,. Após 84 horas de agitação a 23 °C, a mistura de reação é filtrada e o insolúvel é enxaguado com diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo oleoso que é diluído em-100 cm de acetato de etila. A solução resultante é lavada sucessivamente 2 vezes com 40 cm3 de água e 40 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto, de sódio, depois extraída com 60,cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N. A fase aquosa acida é então extraída com 20 cm3 de acetato de etila, ajustada a pH 8 por adição de 6 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N depois extraída 2 vezes com 40 cm3 de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 3,05 g de um sólido amarelo pálido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol / acetonitrila (86 / 7 / 7 em volume)]. Obtém-se assim, 2,58 g de um sólido que é retomado em 10 cm3 de diclorometano. Esta solução é filtrada sobre Célite®. A Célite ® é enxaguada por diclorometano. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar, 2,58 g de (16RJ-16-desoxo- 16-fluoro-l 4-0-[7-(imidazol—1-il) heptanoil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 80°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 0,99 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,25 a 1,40 (mt: 4H) ; de 1,55 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H) @ de 2, 10 a 2,30 (mt: 2H) ; 2,27 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 2,76 (mt: 1H) ; 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,48 (mt: IH) ; 3,85 (mt: 1 H) 3,93 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,06 (mt: 1 H); 4,53 (mt: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz;: 1 H); 5,09 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz 1 H) 5,29 (d, J = 9 Hz: 1 H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 5,83 (dd, J = 16,5 e 2 Hz; 1 H) 6,17 (mt: 1 Η); 6,19 (d, J = 15 Ηζ: 1 Η); 6,52 (dd, J = 16,5 e 5 Hz;: 1 H); 6,90 (s: IH); 7,06 (s: IH); 7,45 (s: IH); 8,12 (s: IH). O cloridrato do ácido 7-(imidazol-l il) heptanóico pode ser preparado de acordo com Kinji Iizuka e al, J. Med. Chem., Vol. 24, No. 10, pag. 113 9 a 1148 (198 1).
Exemplo 38 (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro- 14-0-(4-metilpiperazin-1 il)carbonil acetil pristinamicina IIB A 2,5 g de (16R)- 16-desoxo-l 6-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 100 cm3 de diclorometano, acrescenta-se, a 20°C sob atmosfera de argônio, 1,74 g de ácido 4-metilpiperazin-l-il carbonil acético, 1,44 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,09 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 18 horas de λ agitação, a mistura de reação é adicionada com 50 cm de diclorometano, filtrada para eliminar o insolúvel, depois lavada por quatro vezes 50 cm de água destilada. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo (3,4 g) é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (97 / 3 e 92 / 8 em volume)]. Obtém-se um sólido branco que dá, após agitação em éter dietílico, filtragem e secagem (2,7 kPa), 1,3 g de (1 6R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-(4-metilpiperazin~ 1 -il) carbonil acetil pristinamicina IIB sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. I H (500 MHz, CDC13 , δ em ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,70 a 2,00 (mt: 5H) ; 1,89 (s: 3H); 2,15 (mt: IH); de 2,25 a 2,35 (mt: IH); 2,31 (s: 3H); 2,40 (mt: 4H) ; 2,76 (mt: IH); 3,01 (dt, J = 16 e 6 Hz: IH); 3,23 (mt: IH); de 3,40 a 3,55 (mt: 5H); 3,66 (mt: 2H); 3,87 (mt: 1 H); 4,05 (mt: 1 H); 4,53 (mt: 1 H); 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,14 (dupleto desmultiplicado, J Hf = 48 Hz: 1 H) 5,34 (d, J = 9,5 Hz: IH) ; 5,77 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: IH) ; 5,88 (dt, J 9,5 e 5 Hz: IH) ; 5,95 (mt: IH); 6,20 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,51 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido 4-metilpiperazin-l-il carbonil acético pode ser preparado do seguinte modo A 4,5 g de 4-metilpiperazin-l-il-carbonil acetato de etila em solução em 100 cm de etanol, acrescenta-se, a 20°C, 23 cm de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N. Após 24 horas de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é retomado com 50 cm3de água destilada e a solução é lavada por quatro vezes com 50 cm de diclorometano. A fase aquosa é levada a pH 5-6 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, extraída por duas vezes 50 cm3 de diclorometano, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Por três vezes o resíduo é recoberto com 100 cm 3 de tolueno e levado a seco nas mesmas condições. Obtém-se 4,6 g de um resíduo pastoso amarelo que é agitado em 50 cm3 de etanol próximo de 60°C. O insolúvel é eliminado por filtragem e o filtrado é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 3,5 g de ácido 4-metil-piperazin-1-il carbonil acético sob forma de um massa colante, higroscópica usada como tal.
Espectro de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm: 2,21 (s: 3H) ; 2,29 (t, J = 5 Hz: 2H); 2,34 (t, J = 5 Hz: 2H); de 3,30 a 3,50 (mt: 4H); 3,39 (s: 2H). O 4-metil-piperazin-I-il carbonil acetato de etila pode ser preparado de acordo com Morren H., Trolin S., Denayer R., Grivsky E., Bull. Soc. Chim. Belg. 1950, 59, 228-232.
Exemplo 39 (16 R)-14-0- [4-Carbóxibutiril)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB
A 400 mg de (16RJ-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 2 cm3 de piridina, adiciona-se a 20°C, 258 mg de anidrido glutárico e 84,5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação, a piridina é evaporada sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o óleo obtido é retomado com 20 cm3 de acetato de etila. A solução resultante é lavada com 2 vezes 10 cm3 de água destilada depois por uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N. A fase aquosa é extraída com acetato de etila depois decantada. A fase orgânica é lavada com água destilada depois 2 vezes com 2 cm3 de uma solução saturada em cloreto de sódio. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar um sólido amarelo claro que é agitado em 20 cm3 de éter dietílico, filtrado depois secado sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 363 mg de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (97-3 em volume)] para dar 100 Mg de (16/?)-14-0-[4-carbóxibutiril)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 98°C.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1, 10 (d, J 6,5 Hz: 3H) ; de 1,55 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s 3H); 2,17 (mt: 1H) ; 2,25 (mt: IH) ; 2,37 (t, J = 7 Hz:2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz 2H); 2,77 (mt: 1 H) ; 3,00 (td, J 17 e 6 Hz: IH); 3,25 (mt: 1 H) ; 3,50 (mt: IH) 3,86 (mt: 1 H) ; 4,08 (mt: 1 H); 4,53 (mt: 1 H) ; 4,79 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1 H) 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,13 (dupleto desmultiplicado, JHF =48 Hz: 1 H); 5,31 (d, J = 9,5 Hz: IH); de 5,75 a 5,90 (mt: IH) ; 5,77 (mt: IH); 5,83 (dd, J = 17 e 2 Hz: IH); 5,97 (mt: 1 H); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,53 (dd, J = 17 e 5 Hz: 1 H); 8,14 (s: IH).
Exemplo 40 Cloridrato da (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil pristinamicina IIB A 615 mg de (16^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4- 3 metilpiperazin-l-il carbonil)propionil] pristinamicina IIB dissolvida em 6 cm de metilisobutil cetona, acrescenta-se uma solução de éter clorídrico 3 N até obtenção de um precipitado abundante. Este é filtrado, enxaguado 2 vezes com 2 cm de metilisobutil cetona depois 3 vezes 10 cm de éter dietílico. Após secagem a 50°C(90 Pa), obtém-se 600 mg de cloridrato de {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-1 -il carbonil)propionil] pristinamicina IIB, sob forma de um pó branco com ponto de fusão a 160 °C. A (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil] pristinamicina IIB pode ser preparada do modo seguinte: Em um frasco de três gargalos colocado sob nitrogênio acrescenta-se, 450 mg de ácido 4-(4-metilpiperazin-l il)-4-oxo butírico, 1 g de (16R)~ 16-desoxo-l 6-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 470 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 140 mg de 4-dimetilaminopiridina depois 20 cm3 de diclorometano. A reação é agitada a 20°C durante 48 horas. A mistura de reação é então diluída com 10 cm3 de diclorometano depois despejada sobre 50 cm3 de água destilada. A mistura obtida é filtrada sobre algodão. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa extraída 2 vezes com 5 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,66 g de uma mistura que é purificada por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Obtém-se assim 975 mg de um produto que é agitado em 10 cm3 de éter dietílico, filtrado e secado, depois repurificado por cromatografia cintilante [eluente: acetato de etila-metanol (93-7 em volume)]. As frações são concentradas para dar um sólido que é retomado com 10 cm3 de éter dietílico e agitada 30 minutos. O sólido branco obtido é filtrado, enxaguado por éter dietílico depois secado a 50°C (90 Pa) para dar 500 mg de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0- [3 -(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil] pristinamicina UB, sob forma de um pó branco com ponto de fusão a 130°C.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDC'31 5 em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,88 (s 3H); 2,15 (mt: IH) de 2,20 a 2,45 (mt: 5H) ; 2,31 (s: 3H); de 2,50 a 2,75 (mt 4H); 2,76 (mt: IH); 3,00 (mt: 1H); 3,23 (mt: IH); de 3,40 a 3,55 (mt: IH) ; 3,50 (mt: 2H); 3,63 (mt: 214); 3,87 (mt: IH); 4,06 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H); 5,14 (dupleto desmultiplicado, J . = 48 Hz: IH) ; 5,33 (d, J = 9,5 Hz: IH) ; de 5,75 a 5,90 (mt: IH) ; 5,75 (mt: IH) ; 5,81 (d amplo, J = 16 Hz: IH); 5,96 (mt: IH) ; 6,20 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido 4-(4-metilpiperazin-l il)-4-oxo butírico pode ser preparado do modo seguinte: Λ Adiciona-se a 20 cm de dioxano, 1,17 g de anidrido succínico depois 1,19 cm3 de N-metilpiperazina. Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente, o precipitado obtido é filtrado, depois enxaguado sucessivamente por um mínimo de dioxano, 2 vezes com 10 cm3 de éter dietílico. Após secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se l,09g de ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxo butírico, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 114 °C
Exemplo 41 (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro-14-0- {3 - [4-(piridin-2il) piperazin-l-il carbonil] pionil} pristinamicina IIB
Opera-se como no exemplo 40, mas a partir de 240 mg de ácido, 4-oxo-4-[4-(piridin-2il) piperazin-l-il)] butírico, 400 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 190 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 46 mg de 4-diinetilaminopiridina depois 6 cm3 de diclorometano. Após 66 horas de agitação e tratamento análogo ao do Exemplo 40, obtém-se 655 mg de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Isola-se um sólido que é agitado 20 minutos em 4 cm3 de éter dietílico. O sólido branco obtido é filtrado, enxaguado por éter dietílico depois secado a 50°C(90 Pa) para dar 308 mg de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-{3-[4-(piridin-2il) ; piperazin-l-il carbonil]propionil} pristinamicina IIB, sob forma de um pó, branco de ponto de fusão próximo de 140°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDCI, δ em ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,65 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,88 (s: 3H);2,15 (mt: IH);2,30(mt: IH); de 2,55 a 2,80 (mt:4H); 2,76 (mt: 1H); 3,00 (mt: IH) ; 3,23 (mt: IH) ; 3,46 (mt: 1H) ; 3,51 (mt: 2H) ; 3,63 (mt: 4H) ; 3,75 (mt: 2H) ; 3,87 (mt: 1 H) ; 4,06 (mt: 1 H) ; 4,53 (mt.: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: IH); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH); 5,14 (dupleto desmultiplicado, J HI = 48 Hz: 1 H) ; 5,34 (d, J = 9,5 Hz: _ 1 H) ; de 5,75 a 5,90 (mt: 1 H); 5,75 (mt: 1 H) ; 5,81 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: 1 H) ; 5,96 (mt: 1 H) ; 6,20 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1 H) ; de 6,60 a 6,70 (mt: 2H); 7,52 (mt: 1 H); 8,12 (s: 1 H); 8,21 (dd, J = 5 e 1,5 Hz: IH). O ácido 4-oxo-4-[4-(piridin-2il) piperazin-l-il)] butírico pode ser preparado do modo seguinte: Adiciona-se a 15 cm3 de dioxano, 0,97 g de anidrido succínico depois 1,5 cm3 de 1 -(2-piridil) piperazina. Após 4,5 horas de agitação a 20°C, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C para dar um sólido que é recristalizado a quente em 33 cm3 de acetona. Após filtragem, o sólido é enxaguado sucessivamente por um mínimo de acetona e por éter dietílico, depois secado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 986 mg de ácido 4-oxo-4-[4-(piridin-2il) piperazin-l-il)] butírico sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 134°C.
Exemplo 42 (16^9-16-desoxo-16-fluoro-14-0-(3- [4-(pirrolidin-1 -il- carbonilmetil)piperazin-l-il carbonil]propionil} pristinamicina IIB
Operando como no exemplo 40 mas a partir de 750 mg de ácido 4-oxo-4-[4-(2-oxo-2-pim>lidin-l-il etil) piperazin-l-il)] butírico, 1 g de (16i?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito em Exemplo 1), 190 mg de Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida, 60 mg de 4-dimetilaminopiridina depois 20 cm3 de diclorometano. Após 25 horas de agitação, acrescenta-se 95 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 95 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementar depois a agitação prossegue durante 19 horas. Após tratamento, obtém-se 1,54 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. As frações são concentradas para dar 530 mg de um sólido que é retomado com 5 cm3 de éterfrietílico. O sólido branco obtido é filtrado, enxaguado por éter dietílico depois secado a 50°C(90 Pa) para dar 480 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- (3-[4-(pirrolidin-1 -il-carbonilmetil)piperazin-1 -il carbonil] propionil} pristinamicina IIB, sob forma de um pó branco com ponto de fusão a 132°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDCI 33 δ em ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 9H) ; 1,88 (s 3H) ; 2,14 (mt: 1 H) 2,28 (mt: 1 H) ; de 2,45 a 2,75 (mt: 8H) ; 2,76 (mt: 1 H); 3,00 (td, J = 17 e 6 Hz;: 1H); 3,14 (s: 2H) ; 3,25 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 7H) ; 3,66 (mt: 2H) ; 3,87 (mt: 1 H) ; 4,05 (mt: 1 H); 4,52 (mt: 1 H); 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1 H) ; 4,81 (dd, J = 9 e 3 Hz:: 1 H); 5,12 (dupleto desmultiplicado, JH, =48 Hz: IH); 5,33 (d, J = 9,5 Hz: IH); 5,74 (mt: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH); 5,81 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: IH); 6,00 (mt: IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido 4-oxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il etil)-piperazin-l-il] butírico pode ser preparado do modo seguinte: Em um balão mantido sob atmosfera de nitrogênio, adiciona- se a 20 cm3 de dioxano, 0,72 g de anidrido succínico depois 1,5 cm de 1-(pirrolidinocarbonilmetil) piperazina a 95%. Após 4,75 horas de agitação a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 2,4 g de ácido 4-oxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il etil) piperazin-l-il] butírico sob forma de uma pasta amarelo pálido usada como tal.
Exemplo 43 (I6i2>-16-desoxo-14-0-[3 -(2-dimetilaminoetilcarbamoil) propionil]-16-fluoro pristinamicina IIB
Operando como no Exemplo 40 mas a partir de 170 mg de ácido N-(2-dimetilaminoetil)succinâmico, 400 mg de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito: no exemplo 1), 190 mg de N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 46 mg de 4-dimetilaminopiridina depois 6 cm3 de diclorometano, obtém-se após 18 horas de agitação e tratamento análogo ao do Exemplo 40, 580 mg de um sólido que é retomado com 15 cm3 de diclorometano e 100 cm3 de água destilada. Acrescenta-se ácido clorídrico O, 1 M de modo a ajustar o pH a 4. A fase aquosa é extraída com 2 vezes; 5 λ cm de diclorometano depois; ajustada a pH 7 por adição de uma solução de bicarbonato de sódio. Após decantação, a fase aquosa é extraída 3 vezes com 10 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar um sólido que é agitado em 5 cm3 de éter dietílico, filtrado depois secado a 50°C(90 Pa). Obtém-se 112 mg de (16R)-\6-desoxo-14-0-[3-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)]propionil]-16-fluoro pristinamicina IIB, sob forma de um pó branco com ponto de fusão a 114°C(decomposição) Espectro de R.M.N. !Η (400 MHz, CDC13, Ô em ppm: 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); de 2, 10 a 2,35 (mt: 2H) ; 2,24 (s: 6H); de 2,3 5 a 2,75 (mt: 4H); 2,41 (t, J = 6 Hz;: 2H) ; 2,77 (ml: 1 H); 3,00 (td, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,23 (mt: 1 H); 3,33 (q, J = 6 Hz;: 2H) ; 3,47 (mt: 1 H); 3,87 (mt: 1 H); 4,07 (mt: 1 H); 4,54 (mt: 1 H) ; 4,78 (d amplo, J = 10 Hz;: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H); 5,13 (dupleto desmultiplicado, J,F 48 Hz: 1 H); 5,32 (d, J = 9,5 Hz;: 1 H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1 H); 5,75 (mt: 1 H) 5,82 (d amplo, J = 17 Hz: 1 H); 5,98 (mt: 1 H); de 6, 10 a 6,25 (mt: 1 H) ; 6,20 (d, J 16 Hz: IH); 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,13 (s: IH). O ácido N-(2-dimetilaminoetil)succinâmico pode ser preparado do modo seguinte: Adiciona-se a 15 cm de dioxano, 1,4 g de anidrido succímco depois 1,5 cm3 de 2-dimetilaminoetilamina. Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar um resíduo que é retomado a quente em 40 cm3 de metil etilcetona. Após resfriamento, a fração solubilizada eliminada. A goma residual é cristalizada a quente em 15 cm3 de acetona. Após filtragem, o sólido é enxaguado por um mínimo de acetona depois éter dietílico, secado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C para dar 2,03 g de ácido N-(2-dimetilaminoetil)succinâmico sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 155°C.
Exemplo 44 (16R)~ 14-0-(3-carbóxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB
Operando como no exemplo 39 mas a partir de 5 g de (\6R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito em exemplo 1), de 2,82 g de anidrido succínico, de 1,15 g de 4-dimetilaminopiridina e de 25 cm3 de piridina e após 4 horas 50 minutos de agitação, obtém-se uma óleo amarelo alaranjado que é agitado 18 horas em éter dietílico para dar uma pó branco fragmentado. Este sólido é filtrado depois agitado em éter dietílico, filtrado e secado a 30 °C(90 Pa), para dar 4,96 g de sólido. Um grama deste sólido é agitada 1 horas em 10 cm3 de diclorometano, filtrado depois enxaguado a éter dietílico. O sólido obtido é lavado 3 vezes com água destilada depois éter dietílico para dar 820 mg de (16R)-14-0-[3-carbóxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina I1B, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 192 °C.
Espectro de R.M.N. ]H (400 MHz, CDCI 39 δ em ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H) ; 1,89 (s: 3H); 2,16 (mt: IH); 2,27 (mt: IH); de 2,55 a 2,70 (mt: 4H) ; 2,77 (mt: IH); 3,00 (td, J = 17 e 6 Hz: 1 H); 3,25 (mt: 1 H) ; 3,50 (mt: 1 H) ; 3,87 (mt: 1 H) ; 4,07 (mt IH); 4,52 (mt: IH); 4,79 (dd.5 J = 10 e 1,5 Hz: IH); 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) 5,12 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: IH); 5,33 (d, J = 9,5 Hz::\ IH); de 5,75 a 5,90 (mt: IH); 5,77 (mt: IH); 83 (d amplo, J = 17 Hz: IH); 5,96'(mt: IH) ; 6,20 (d, J = 16 Hz: IH); 6,53 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,13 (s: IH).
Exemplo 45 Cloridrato da (\6R)- 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-[4-(2- morfolinoetil carbamoil)butiril)] pristinamicina IIb A 280 mg de (\6R)~ 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-[4-(2- morfolinoetilcarbamoil) butiril] pristinamicina IIB em solução em 3 cm3 de metil isobutil cetona, adiciona-se a 4°C, 0,2 cm3 de éter clorídrico 3M. O precipitado formado é filtrado sobre vidro sinterizado No. 4, enxaguado várias vezes por metil isobutil cetona depois por éter dietílico. O pó branco obtido é secado a 20°C(90 Pa) para dar 268 mg de cloridrato de (16Rj-16-desoxo- 16-fluoro- 14-0-[4-(2-morfolinoetilcarbamoil)butiril)] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 134°C. A (16i?)-l 6-desoxo-16-fluoro-14-0- [4-(2-morfolino etilcarbamoil)butiril] pristinamicina IIB pode ser preparada do modo seguinte: A 1 g de ácido 5-(2-morfolinoetilamino)-5-oxo pentanoíco em solução em 4,0 cm3 de diclorometano, adiciona-se 459 mg de {\6R)-\6- desoxo-16-fluoro pristinamicina IIb (preparada como descrito em no exemplo 1), 388 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, depois 23 mg de 4-dimetilaminopiridina. A reação é agitada a 20°C durante 48 horas. A diciclo-hexil uréia formada é então filtrada sobre vidro sinterizado NO. 4 depois enxaguada por 'acetato de etila. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar, 1,35 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Obtém-se assim 490 mg de um produto que é purificado novamente por cromatografia cintilante sobre alumina [eluente: acetato de etila-metanol (98-2 em volume)]. As reações são concentradas sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um sólido que é retomado por éter dietílico e agitado durante 18 horas. O sólido branco obtido é filtrado, enxaguado por duas vezes éter dietílico depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 294 mg de (1 6i?)-14-0-[4-(2-morfolino etilcarbamoil)butiril]-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB sob a forma de um pó branco._ Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, CDCI, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,90 (s 3H); 1,95 (mt: 2H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,25 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,37 (mt 2H) ; 2,47 (mt: 6H); 2,76 (mt: 1 H); 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz;: 1 H) ; 3,24 (mt: 1 H) 3,36 (dt, J 7 e 6 Hz;: 1 H) ; 3,48 (mt: 1 H) ; 3,71 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,85 (mt: 1 H); 4,07 (mt: 1 H) ; 4,54 (mt: 1 H) ; 4,79 (d amplo, J 10 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,12 (dupleto desmultiplicado, J , = 48 Hz: 1 H); 5,3 0(d, J = 9 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 5,82 (d amplo, J = 17 Hz: 1 H); 6,00 (mt: 2H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: 1H). O ácido 5-(2-morfolinoetilamino)-5-oxo pentanóico pode ser preparado do modo seguinte: Adiciona-se a 10 cm3 de dioxano, 1,517 g de anidrido glutárico depois, gota a gota, 1,75 cm3 de N-(2-aminoetil)morfolina. A agitação prossegue 20°C durante 0,75 hora. O sólido branco formado é filtrado, lavado sucessivamente por dioxano e de éter dietílico, depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 1,94 g de ácido 5-(2-morfolinoetilamino)-5-oxo pentanóico sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 96 °C.
Exemplo 46 Cloridrato de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {(37?ó)-3- metil-4- [4-(pirrolidin-1 -il-carbonilmetil)piperazin-1 -il carbonil]butiril} pristinamicina 1¾ Em um balão colocado sob nitrogênio, introduz-se 1 g de (167?)-16-desoxo- 16-fluoro pristinamicina IIb (preparada como descrito no exemplo 1) e 40 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida até dissolução depois adiciona-se a 20°C, 620 mg de ácido 3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-,pirrolidin-l-il etil)-piperazin-l-il-pentanóico, 389 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida depois 45 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 24 horas de agitação a 20°C, acrescenta-se 124 mg de ácido 3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil)piperazin-l-il pentanóico, 78 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e 9 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementares. A reação é agitada a 20°C durante 24 horas, depois a mistura de reação é filtrada, enxaguada com acetato de etila e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é agitado 1 horas em uma mistura de 30 cm3 de acetato Λ de etila e de 6 cm de diclorometano depois filtrado. O insolúvel é filtrado e enxaguado com acetato de etila. Os filtrados são reunidos depois sucessivamente lavados 2 vezes com 5 cm3 de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e com 10 cm3 de água saturada em cloreto de sódio. A fase orgânica resultante é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O sólido amarelado obtido é agitado em 40 cm3 de éter dietílico durante 18 horas, filtrado depois purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Obtém-se assim um produto que é agitado em éter dietílico, filtrado depois secado a 30°C (90 Pa), para dar 610 mg de (16R>16-desoxo-16-fluoro-14-0-{(3RS>3-metil-4-[4-(pirrolidin-l-il-carbonilmetil)piperazin-l-il carbonil]butiril} pristinamicina IIb, sob forma de um pó branco. A este sólido, dissolvido em 3 cm3 de etanol absoluto, acrescenta-se 0,25 cm3 de éter clorídrico 3 M depois 10 cm3 de éter dietílico. Os solventes são evaporados sob pressão reduzida e o sólido resultante é concentrado em 20 cm3 de éter dietílico. Após filtragem e secagem a 25°C(90 Pa), obtém-se 610 mg de cloridrato de {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-{(3RiSJ-3-metil-4-[4-(pirrolidin-l-il-carbonilmetil) piperazin-l-il carbonil]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a f80°C.
Espectro de R.M.N. *Η (400 MHz, (CD3)1 SO d6, δ emppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 0,90 a 1,00 (mt: 6H); 1,06 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,58 (mt: 1H); de 1,70 a 2,50 (mt: 15H) ; 1,80 (s: 3H) 2,78 (mt: 1 H) ; de 3,00 a 3,50 (mt: 1 OH) 3,40 (mt: 4H); 3,65 (mt: IH); 3,72 (mt: IH); 3,81 (mt: IH); 3,95 (mt: IH); 4,15 (mf: 2H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,10 (dupleto desmultiplicado, J ., = 48 Hz: IH) ; 5,43 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,66 (mt: IH) ; 5,76 (mt: IH); 5,83 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH) 6,20 (d, J = 16 Hz: IH); 6,63 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH); 8,04 (t, J = 6 Hz: IH) 8,48 (s: 1 H) ; de 9,85 a 10,50 (mf muito espalhado: 1 H). O ácido (3RiS)-3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il etil) piperazin-l-il pentanóico pode ser obtido do modo seguinte: Adiciona-se a 10 cm de dioxano, 1,6 g de anidrido 3-metil glutárico depois 2,62 g de pirrolidinocarbonilmetil piperazina. Após 8 horas de agitação acrescenta-se 320 mg de anidrido 3-metil glutárico suplementar depois agitação prossegue a 20°C durante 18 horas. O solvente é então evaporado sob pressão reduzida depois o óleo resultante é secado a 45°C(90 Pa) para dar 4,5 g de ácido, (3RÓ)-3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il etil)piperazin-l-il] pentanóico, sob forma de um óleo laranja usado como tal.
Exemplo 47 Cloridrato da (16/?> 16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4- metilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB
Operando como no Exemplo 45 mas a partir de 580 mg de ácido 5-(4-metilpiperazin—l-il)-5-oxo pentanóico, 1,21 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 700 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 170 mg de 4-dimetilaminopiridina em 25 cm3 de diclorometano, obtém-se um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol 95, / 5 em volume)]. Obtém-se assim, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, 1,45 g de (1 6R)- 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-[4-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB. A este sólido dissolvido em 8 cm3 de metilisobutilcetona, acrescenta-se éter clorídrico 3N até precipitação completa. O sólido obtido é filtrado, enxaguado sucessivamente com 3 vezes; 2 cm3 de metilisobutilcetona e 3 vezes com 10 cm3 de éter dietílico, depois secado (90 Pa) a 50°C, para dar l,24g de cloridrato da (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 165°C (decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, (CD,),SO d6, δ em ppm): 0,86 (mt: 3H) ; 0,94 (d, J=6,5 Hz: 3H); l,04(d,J=6,5Hz: 3H); 1,52 (mt: IH); de 1,65 a 2,15 (mt: 7H); 1,77 (s: 3H) ; 2,20 (mt: 1 H) ; de 2,25 a 2,45 (mt: 4H); de 2,70 a 2,80 (mt: 1 H) 2,76 (s 3H) ; de 2,80 a 3, 10 (mt: 3H) de 3, 10 a 3,50 (mt: 5H) 3,60 (d amplo, J 14 Hz: 1 H) ; 3,68 (mt: 1 H) ; 3,81 (mt 1 H) ; de 3,90 a 4, 10 (mt 2H) ; 4,43 (mf IH) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,10 (dupleto desmultiplicado, J lf 48 Hz: IH); 5,43 (d, J = 9 Hz:: 1 H) 5,61 (mt: 1 H) ; 5,74 (mt: 1 H) 5,80 (d amplo, J 16 Hz: 1 H) 6,19 (d, J = 16 Hz; 1 H) ; 6,62 (dd, J = 1’6 e 4 Hz 1 H); 8,17 (mt: 1 H); 8,5 2 (s 1 H); 10,91 (mf: 1 H). O ácido: 5-(4-metilpiperazin--l-il)-5-oxo pentanóico pode ser preparado do modo seguinte: Adiciona-se a 20 cm3 de dioxano, 1,6 g de anidrido 3-metil glutárico depois 2,62 g de piperazin-l-il carbóximetil pirrolidina. Após 8 horas de agitação acrescenta-se 3 20 mg de anidrido 3-metil glutárico suplementar depois a agitação prossegue a 20°C durante 18 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida depois óleo resultante é secado a 45°C(90 Pa) para dar 4,5 g de ácido 5-(4-metilpiperazin-l il)-5-oxo pentanóico, sob forma de um óleo laranja usado como tal.
Exemplo 48 Cloridrato da (16R)-\ 6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4- etilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB A 390 mg de (167^-16-desoxo-16-fluoro-14-0- [4-(4-etilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB em solução em 5 cm3 de metil isobutil cetona, adiciona-se a 20°C, 0,35 cm3 de éter clorídrico 3 Μ. O precipitado formado é filtrado, enxaguado sucessivamente com um mínimo de metil isobutil cetona e com éter dietílico, depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 340 mg de cloridrato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-etilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 150°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, (CD,),SO Λ δ em ppm): 0,87 (mt: 3H) ; 0,95 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,05 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,25 (t amplo, J = 7 Hz: 3H) ; 1,53 (mt 1H); de 1,65 a 2,15 (mt: 7H); 1,79 (s: 3H); 2,20 (mt: IH); de 2,30 a 2,45 (mt 4H); 2,77 (mt: 1 H); de 2,80 a 3,5 5 (mt: 1 OH) ; 3,61 (d amplo, J = 15 Hz;: 1 H); 3,69 (mt: 1 H); 3,82 (mt: 1 H) ; 3,96 (mt: 1 H); 4,04 (d amplo, J = 13,5 Hz: IH); 4,48 (d amplo, J = 13,5 Hz: IH); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,10 (dupleto desmultiplicado, J H, = 48 Hz: IH); 5,43 (d, J = 9 Hz: IH); 5,62 (mt: IH); 5,75 (mt: IH) ; 5,81 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,63 (dd, J = 16 e 4 Hz;: IH); 8,15 (mt: 1 H); 8,51 (s: 1 Η); 10, 16 (mf amplo: 1 H). A (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-etilpiperazin-1 -il carbonil)butiril] pristinamicina IIb pode ser preparada do modo seguinte: Operando como no exemplo 45 mas a partir de 430 mg de ácido 5-(4-etilpiperazin-lil)-5-oxo pentanóico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIb (preparada como descrito no exemplo 1), 390 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 23 mg de 4-diinetilaminopiridina em 40 cm3 de diclorometano, e após adição de 50 mg de sulfato de magnésio, acrescenta-se após 27 horas de agitação, 43 mg de ácido 5-(4-etilpiperazin— l-il)-5-oxo pentanóico, 39 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 2,3 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementares. Após 4 horas de reação suplementares e tratamento, obtém-se 1,16 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol 95/5 em volume)]. Obtém-se assim, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, 260 mg de produto puro e 420 mg de um sólido que é repurifícado com 2 cromatografias CLHP semi-preparativas [sílica Hypersil 5 μΜ, eluente diclorometano / metanol (95 / 5 em volume) depois em gradiente diclorometano metanol (97 / 3 depois 95 / 5 em volume)]. Os dois lotes assim obtidos são reunidos para dar 390 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-etilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco. O ácido 5-(4-etilpiperazin-l-il)-5-oxo pentanóico pode ser preparado do modo seguinte: Acrescenta-se sob argônio a 10 cm3 de dioxano, 1,5 g de 1-etilpiperazina depois 1,5 g de anidrido glutárico em solução em 5 cm3 e dioxano. A agitação prossegue a 25 °C durante 19 horas. Os solventes são evaporados sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um óleo castanho que é agitado em éter dietílico. O sólido obtido é filtrado, enxaguado por éter dietílico depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 1,95 g de ácido 5-(4- etilpiperazin— l-il)-5-oxo pentanóico sob forma de um sólido rosado higroscópico utilizado como tal.
Exemplo 49 (16R)-16-desoxo-14-0-[4-(4-etóxicarbonilmetilpiperazin-1 -il carbonil)butiril]-16-fluoro pristinamicina IIB
Em um frasco colocado sob nitrogênio, introduz-se 1 g de (\6R)-l6-desoxo- 16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) e 30 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida até dissolução depois resfriada. Adiciona-se a 20°C, 540 mg de ácido 5-[4-(etóxicarbonilmetil piperazin--l-il)]-5-oxo pentanoíco em solução em 10 cm3 de diclorometano, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina depois 390 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida. Após 18 horas de agitação a 20°C, acrescenta-se 54 mg de ácido 5-[4-(etóxicarbonilmetilpiperazin— l-il)]-5-oxo pentanóico, 39 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 2,3 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementares. A reação é agitada a 20°C durante 2 dias, depois a mistura de reação é filtrada, enxaguada com diclorometano e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O sólido resultante é agitado 20 horas em 40 cm3 de éter dietílico, filtrado, secado a 20°C(90 Pa) depois purificado por cromatografia cintilante [eluente diclorometano-metanol (98-2 em volume)]. Obtém-se assim produto que é agitado em éter dietílico, filtrado depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 640 mg de (16/?)-16-desoxo-14-0-[4-(4-etóxicarbonilmetilpiperazin-l-il carbonil)butiril]-16-fluoro pristinamicina IIB sob forma de um pó, branco. A este sólido dissolvido em 7 cm3 de metil etil cetona, acrescenta-se 0,35 cm3 de éter clorídrico 3 Μ. O precipitado obtido é filtrado sobre vidro sinterizado NO. 3, enxaguado 3 vezes com 10 cm3 de metil etil cetona depois 3 vezes com 15 cm3 de éter dietílico. Após secagem a 20°C(90 Pa), obtém-se 450 mg de cloridrato de (16i?)-l 6-desoxo-14-0-[4-(4-etóxicarbonilmetil piperazin-l-il carbonil)butiril-16-fluoro pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 156°C.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, (CD,),SO d6, δ em ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,06 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,27 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,57 (mt: IH); de 1,70 a 2,35 (mt: 8H); 1,79 (s: 3H); 2,37 (mt: 4H) ; 2,78 (mt: IH) ; de 2,90 a 3,5 0 (mt: 12H) ; 3,65 (mt: 1 H) ; 3,72 (mt: 1 H) ; 3,81 (mt: 1 H); 3,9 5 (mt 1 H) ; 4,23 (q, J 7 Hz: 2H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5, 10 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,42 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,66 (mt: 1 H); 5,76 (mt: 1 H); 5,82 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,63 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH) ; 8,03 (t, J = 6 Hz: IH); 8,48 (s: IH). O ácido, 5-[4-(etóxicarbonilmetilpiperazin—l-il)]-5-oxo pentanóico pode ser obtido do modo seguinte Em um balão mantido sob Em um balão mantido sob atmosfera de argônio, adiciona-se a 10 cm3 de dioxano, 1,5 g de anidrido glutárico depois 2,26 g de N-etóxicarbonilmetilpiperazina em solução em 5 cm3 de dioxano. Após 2 horas de agitação a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar 3,66 g de ácido 5-[4-(etóxicarbonilmetilpiperazin—l-il)]-5-oxo pentanoíco, sob forma de um óleo laranja usado como tal.
Exemplo 50 (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[4-(pirrolidin-1 -il-carbonilmetil)piperazin-l-il carboniljbutiril} pristinamicina IIB
Operando como no Exemplo 46 mas a partir de 1,75 g de ácido 5-oxo-5-[4-(2-ox o-2-pirrolidin-l-il etil)piperazin-l-il] pentanóico, de 2,5g de (16R)-l 6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), de 1,16 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, e de 113 mg de 4-dimetilaminopiridina em 100 cm3 de diclorometano, obtém-se após 4 horas de agitação a 20°Ce após tratamento análogo ao do exemplo 46, um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95/5 em volume)]. Obtém-se, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, depois agitação do sólido obtido em éter dietílico durante 18 horas, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 2,46g de (1 6R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[4-(pirrolidin-l-il-carbonilmetil)piperazin-l-il carbonil]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um pó amarelo pálido com ponto de fusão a 13 5°C.
Espectro de R.M.N. Ή (500 MHz, CDCI, δ em ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d,J=6,5Hz: 3H); l,10(d, J=6,5 Hz: 3H) ;de 1,65 a 2,05 (mt: 11H) ; l,89(s: 3H); de 2, 10 a 2,30 (mt: 2H); 2,37 (mt: 4H); 2,54 (t, J 5 Hz: 2H); 2,57 (t, J = 5 Hz: 2H); 2,76 (mt: IH); 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz: I H) 3,14 (s: 2H) ; 3,23 (mt: IH) ; 3,48 (mt: 7H) ; 3,66 (t, J = 5 Hz: 2H) ; 3,86 (mt: IH) ; 4,06 (mt: IHf; 4,53 (mt: IH); 4,79 (dd, J = 10 e 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) ; 5,10 (dupleto desmultiplicado, J HI 48 Hz: IH); 5,30 (d, J = 9 Hz: IH) ; de 5,70 a 5,85 (mt 3H) ; 6,06 (mt: IH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,52 (dd, J = 16,5 e 5 Hz: IH) 8,12 (s: 1 H). O ácido 5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il etil)piperazin-l-il] pentanoíco pode ser preparado do modo seguinte.
Adiciona-se a 10 cm3 de dioxano seco, 1,52 g de anidrido glutárico depois 2,62 g de pirrolidino carbonilmetil piperazina. Após 4 horas de agitação, o precipitado formado é diluído com 10 cm3 de dioxano depois agitada 1 hora. O insolúvel é filtrado sobre vidro sinterizado No. 4, enxaguado várias vezes com éter dietílico, depois secado (90 Pa) a 20°C para dar 3,36 g de ácido 5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il etil)piperazin-l-il] pentanóico sob forma de um sólido branco.
Exemplo 51 Cloridrato da (\6R)~ 16-Desoxo-l6-fluoro-14-0-[4-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il carbonil)butiril)] pristinamicina IIB A 680 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il carbonil)butiril)] pristinamicina IIB em solução em 12 cm3 de metil isobutil cetona e a quantidade suficiente de etanol para dissolver o produto a quente, adiciona-se a 20°C, 0,58 cm3 de éter clorídrico 3 Μ. A mistura é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C e o sólido obtido é agitada 1,5 horas em 10 cm3 de éter dietílico. O sólido é filtrado sobre vidro sinterizado NI4, depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 650 mg de cloridrato de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(cis-3,5-dimetilpiperazin-l-il carbonil)butiril)] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido, branco com ponto de fusão a 205°C.
Espectro de R.M.N. *H (600 MHz, (CD,),SO d6, δ em ppm: 0,87 (mt: 3H) ; 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,27 (d, J = 6,5 Hz: 6H); 1,53 (mt: IH); de 1,65 a 1,85 (mt: 3H); 1,78 (s: 3H) ; de 1,85 a 2,00 (mt: 3H) ; 2,11 (mt: 1H) ; 2,21 (mt: IH); de 2,25 a 2,50 (mt: 5H) ; 2,61 (mt: IH) ; 2,78 (mt: IH); de 3,05 a 3,30 (mt: 4H) ; 3,61 (d amplo, J = 15 Hz: 1 H) ; 3,69 (mt: 1 H); 3,82 (mt: 1 H); de 3,90 a 4,05 (mt: 2H) ; 4,50 (d amplo, J = 13,5 Hz;: IH); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,71 (dupleto desmultiplicado, J , = 48 Hz: 1 H); 5,44 (d, J = 9 Hz: 1 H); 5,62 (mt: 1 H) ; 5,75 (mt: IH); 5,81 (d amplo, J = 15,5 Hz: IH) ; 6,20 (d, J = 15 Hz: IH); 6,63 (dd, J = 15,5 e 4 Hz: IH); 8,17 (t, J = 6 Hz: IH); 8,52 (s: IH); 9,14 (mt: IH) 9,5 6 (mt: 1 H). A (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- [4-(3,5 -dimetilpiperazin-1-il carbamoil) butiril)] pristinamicina UB pode ser preparada de a modo seguinte: Operando como no exemplo 45 mas a partir de 470 mg de ácido 5-(3,5 dimetilpiperazin-l-il)-5-oxo pentanóico, 1 g de (16R)-l6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 430 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina mais em uma mistura de 40 cm3 de diclorometano e de 5 cm3 dimetilformamida, e após 60 horas de agitação, isola-se 2,5 g de um óleo castanho que é purificado por cromatografia, cintilante [eluente: diclorometano,-metanol (97/3 em volume)]. Obtém-se assim, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, depois agitação do sólido obtido em 10 cm3 de éter dietílico, filtragem e secagem (90 Pa), a 50°C, 680 mg de 16R)~ 16-(deoxo-16-fluoro-14-0-[4-(3,5-dimetilpiperazin-1 -il carbonil) butiril)] pristinamicina IIB sob forma de um sólido branco. O ácido 5-(3,5 dímetilpiperazin-l-il) 5-oxo pentanóico pode ser preparado do modo seguinte: Acrescenta-se sob argônio a uma mistura de 30 cm3 de dioxano e 5 cm3 de diclorometano 1,5 g de 2,6-dimetilpiperazina. Após agitação, o insolúvel residual é filtrado e colocado em um frasco de três gargalos. Acrescenta-se gota a gota, 1,5 g de anidrido glutárico e solução em 10 cm3 de dioxano depois a agitação prossegue a 25 °C durante 2 horas. Os solventes são evaporados sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um sólido que é retomado com 100 cm3 de éter dietílico, filtrado, enxaguado com éter dietílico depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 2,19 g de ácido 5-(3, dimetilpiperazin—l-il)-5-oxo pentanóico sob forma de um sólido branco usado como tal.
Exemplo 52 Cloridrato da (16R) 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-(4-[4-(metil fenil carbamoilmetil) piperazin-l-il-carbonil)] butiril} pristinamicina IIB A 470 mg de (16R- 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0- {4-[4- (metilfenil carbamoilmetil)piperazin-l-il carbonil)]butiril} pristinamicina IIB, em solução em 5 cm3 de metil isobutil cetona, adiciona-se a 4°C, 0,3 cm3 de éter clorídrico 3M. Após uma horas de agitação, o precipitado formado é filtrado sobre vidro sinterizado No. 4 depois enxaguado sucessivamente por um mínimo de metilisobutil cetona e por éter dietílico sólido obtido é secado a 20°C(90 Pa) para dar 463 mg de cloridrato ((16R)- 16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-{4-[4-(metilfenil carbamoilmetil)piperazin-il carbonil)]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão próximo de 155 °C.
Espectro de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)2 SO d6, 6 em ppm) 0,87 (mt: 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,53 (mt: 1H); de 1,65 a 1,85 (mt: 31 ; 1,77 (s: 3H) de 1,85 a 2,05 (mt: 3H) ; 2,11 (mt: 1H); 2,19 (mt: 1H); 2,34 (m 4H); 2,78 (mt: IH); de 2,85 a 3,55 e de 3,80 a 4,05 (mt: 1 IH em totalidade) ; 3,26 (: 3H) ; 3,60 (d amplo, J = 15 Hz: 1 H) ; 3.69 (mt: 1 H) ; 3,81 (mt: 1 H) ; 3,95 (mt: 1 H de 4,25 a 4,60 (mf: 1 H) ; de 4.70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (dupleto desmultiplicado, 1,48 Hz: IH); 5,42 (d, J = 9,5 Hz: IH) ; 5,62 (mt: IH) ; 5,74 (mt: IH) ; 5,81 (dd, J 16 e 2 Hz: IH); 6,19 (d, J = 15,5 Hz: IH); 6,63 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH) ; de 7,25 a 7,60 (mt: 5 H) ; 8,14 (mt: 1 H) ; 8,52 (s: 1 H); 10,13 (mf espalhado). A (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[4-(metilfenil carbamoilmetil) piperazin-l-il carbonil)]butiril} pristinamicina IIb pode ser preparada do modo seguinte;
Operando como no exemplo 45 mas a partir de 653 mg de ácido 5-[4-(metil-fenil carbamoilmetil) piperazin-l-il]-5-oxo pentanóico, 1 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 388 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida em solução em 10 cm de diclorometano adicionados gota a gota em 3 horas, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina em 50 cm3 de diclorometano, e após 22 horas de agitação, obtém-se 1,49 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (97/3 em volume)]. Obtém-se assim, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, depois agitação do sólido obtido em éter dietílico, filtragem e secagem (90 Pa) a 50°C, 470 mg de (16/?J-16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[4-(metil fenil carbamoilmetil)piperazin-l-il carbonil)]butiril pristinamicina IIb, sob forma de um sólido branco. O ácido 5-[4-(metilfenil carbamoilmetil) piperazin-I-il]-5-oxo pentanoíco pode ser obtido do seguinte modo: Adiciona-se a 15 cm3 de dioxano, 1,517 g de anidrido glutárico depois 1,715 g de N-[2-(piperazin-l-il)acetil-N-metilanilina. Após 19 horas de agitação, a 25°C, o precipitado branco formado é filtrado sobre vidro sinterizado N4, enxaguado com dioxano depois éter dietílico depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 2 g de ácido 5-[4-(metilfenil carbamoilmetil)piperazin-l-il-5-oxo pentanoíco sob forma de um sólido branco usado como tal.
Exemplo 53 Cloridrato da (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[4-(2- metóxietil) piperazin-I-il carbonil]butiril} pristinamicina IIb Em um balão colocado sob nitrogênio acrescenta-se, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) e 40 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida até dissolução depois resfriada. Adiciona-se a 0°C, 485 mg de ácido, 5-[4-(2-metóxietil)piperazin-l-il]-5-oxo pentanóico, depois 45 mg de 4-dimetilaminopiridina. Acrescenta-se em seguida, gota a gota, durante 3 horas, 388 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida em solução em 10 cm3 de diclorometano. Após 18 horas de agitação a 20°C, acrescenta-se 48 mg acide, 5-[4-(2-metóxietil)piperazin-l-il]-5-oxo pentanóico e 38 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida suplementares em solução em 5 cm3 de diclorometano. A reação é agitada a 20°C durante 3 horas, depois a mistura de reação é filtrada, enxaguada com acetato de etila e o filtrado concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é agitada 0,5 horas em 40 cm3 de acetato de etila depois filtrado. O insolúvel é enxaguado com acetato de etila. Os filtrados são reunidos depois lavados com 10 cm3 de uma solução aquosa de água saturada em cloreto, de sódio, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O sólido obtido é agitado em 40 cm3 de éter diisopropílico durante 18 horas depois filtrado e novamente agitado em uma mistura de 40 cm3 de éter diisopropílico e de 10 cm3 de éter etílico. O sólido resultante é filtrado depois purificado por cromatografia-cintilante [eluente: diclorometano-metanol (97-3 em volume)].
Obtém-se assim um produto que é agitado em 40 cm3 de éter diisopropílico, filtrado depois secado a 30°C(90 Pa) para dar 815 mg de (16^-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[4-(2-metóxietil)piperazin-1 -il carbonil]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um pó branco. A este sólido dissolvido em 4 cm3 de etanol absoluto, Λ 1 acrescenta-se 0,35 cm de éter clorídrico 3 M depois lentamente 20 cm de éter dietílico. Os solventes são evaporados sob-pressão reduzida e o sólido resultante agitados em 20 cm3 de éter dietílico. Após filtragem e secagem a 20°C(90 Pa), obtém-se 800 mg de cloridrato de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[4-(2-metóxietil)piperazin-l-il carbonilbutiril} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 170°C.
Espectro de R.M.N. (400 MHz, (CD,),SO dó, δ em ppm): 0,86 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); 1,52 (mt: 1 H); de 1,65 a 2,05 (mt: 6H) ; 1,77 (s: 3H) ; de 2,05 a 2,30 (mt: 2H) ; 2,37 (mt: 4H) ; 2,78 (mt: IH) ; de 2,85 a 3,55 (mt: 13H) ; 3,59 (mt: 1H) ; de 3,65 a 3,75 (mt: 3H) ; 3,81 (mt: 1H) ; de 3,90 a 4, 10 (mt: 2H) ; 4,42 (d amplo, J = 13 Hz: 1 H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5, 70 (dupleto desmultiplicado, J = 48 Hz: 1 H) ; 5,43 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,61 (mt: 1 H) ; 5,74 (mt: IH) ; 5,81 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: 1H); 6,20 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,64 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH) ; 8,18 (t, J = 6 Hz: IH); 8,52 (s: IH) ; 10,46 (mf amplo IH). O ácido 5 [4-(2-metóxietil)piperazin-l-il]-5-oxo pentanóico pode ser obtido do modo seguinte: Adiciona-se a 13 cm3 de dioxano, 1,52 g de anidrido glutárico depois 1,92 g de l-(2-metóxietil)piperazina em solução em 3 cm3 de dioxano. Após 5 horas de agitação a temperatura ambiente, acrescenta-se 300 mg de anidrido glutárico suplementar depois a agitação prossegue a 20°C, durante 18 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante secado a 20°C(90 Pa) para dar 3,4 g de ácido 5-[4-(2-metóxietil)piperazin-l- il]-5-oxo pentanóico, sob forma de uma laca laranja usada como tal.
Exemplo 54 Cloridrato da (16/?)-16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4- propilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB
Operando como no exemplo 46 mas a partir de 0,5 g de ácido 5-oxo-5-(4-propilpiperazin— 1-il) pentanóico, de 1 g de (16f?)-i6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), de 430 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, e de 23 mg de 4-dimetilaminopiridina em 50 cm3 de diclorometano, obtém-se após 4 horas de agitação a 20°Ce após filtragem e evaporação a seco sob pressão reduzida do solvente (2,7 kpa) a 20°C, um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (97/3 em volume)]. Obtém-se, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, depois agitação do sólido obtido em éter dietílico, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 960 mg de (16 R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-propilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um pó branco. A este sólido dissolvido em 10 cm3 de metil etil cetona, acrescenta-se 0,75 cm3 de éter clorídrico 3 Μ. O precipitado obtido é filtrado sobre vidro sinterizado NO. 3, enxaguado 2 vezes com 10 cm3 metil etil cetona depois 2 vezes com 15 cm de éter dietílico. Após filtragem e secagem a 20°C(90 Pa), obtém-se 700 mg de cloridrato de (1 6R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0[4-(4-propilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 145°C.
Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD,),SO d6, δ em ppm: 0,86 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 0,90 a 1,00 (mt: 6H) ; 1,04 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,54 (mt: IH) ; de 1,60 a 2,25 (mt: 1 OH) ; 1,78 (s: 3H); de 2,30 a 2,45 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1 H) de 2,80 a 3,10 (mt: 6H); 3,21 (mt: 1 H) ; de 3,40 a 3,5 5 (mt: 3 H) ; 3,60 (mt: 1 H) 3,68 (mt: 1 H); 3,82 (mt: 1 H); de 3,90 a 4, 10 (mt: 2H); 4,45 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (dupleto desmultiplicado, J ., = 48 Hz: 1 H) ; 5,41 (d, J = 9 Hz: 1 H) 5,61 (mt: 1 H) ; 5,74 (mt: 1 H); 5,80 (d amplo, J = 16 Hz: 1 H); 6,19 (d, J = 15,5 Hz 1 H); 6,62 (dd, J = 16 e 4 Hz: 1 H) ; 8,14 (t amplo, J = 5,5 Hz: 1 H) ; 8,48 (s: 1 H) 10,41 (mf amplo 1 H). O ácido 5-oxo-5-(4-propilpiperazin—1-il) pentanóico pode ser obtido do modo seguinte: Em um balão mantido sob atmosfera , de argônio, adiciona-se a 10 cm3 de dioxano, 1,5 g de anidrido glutárico depois 1,66 g de N-propilpiperazina em solução em 5 cm3 de dioxano. Após 2,5 horas de agitação a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida 1 depois óleo resultante é adicionado de 100 cm3 de éter dietílico. Após uma horas de agitação, o sólido obtido é filtrado, secado a 20°C(90 Pa) para dar 2,47 g de ácido 5-oxo-5-(4-propilpiperazin—1-il) pentanóico sob forma de um sólido branco usado como tal.
Exemplo 55 (16R)-\ 6-Desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[4-(3-imidazol 1-il propil)piperazin-l-il carboniljbutiril} pristinamicina IIB
Em um balão colocado sob nitrogênio acrescenta-se, 1,42 g de (16i?)-14-0- {4-[4-(3-cloropropil)piperazin-1 -il carboniljbutiril} -16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB, 6 cm3 de dimetilformamida, 0,24 g de imidazol e 10 mg de iodeto de sódio. A mistura é aquecida a 75°C durante 5 horas depois agitada 60 horas a 20 °C. Adiciona-se então a 20°C, 0,12 g de imidazol suplementar em solução em 2 cm3 de DMF e agitação prossegue 4 horas a 75°C depois 18 horas a 20°C. A mistura obtida é então concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O sólido resultante é retomado com 50 cm3 de diclorometano e a solução obtida é lavada duas vezes com 40 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida para dar 1,14 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (gradiente 95/5 depois 90 / 10 em volume)]. Obtém-se assim um sólido que é agitado em éter dietílico durante 40 horas, filtrado depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 290 mg de (16/?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[4-(3-imidazol-l-il propil)piperazin-l-il carbonil]butiril} pristinamicina IIb sob forma de um sólido branco fragmentado com ponto de fusão a 122°C.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDC’31 δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,45 a 2,05 (mt: 9H) ; 1,88 (s 3H) ; de 2,10 a 2,30 (mt: 2H) ; 2,29 (t, J = 7 Hz;: 2H) ; 2,37 (mt: 8H); 2,76 (mt IH); 2,99 (mt: IH); 3,23 (mt: IH); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,62 (mt: 2H); 3,86 (mt: IH); de 4,00 a 4,10 (mt: IH); 4,05 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 4,53 (mt: IH) ; 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: I H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: I H) ; 5,12 (dupleto desmultiplicado, J hf =48 Hz: IH); 5,31 (d, J = 9 Hz: IH); 5,75 (mt: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) ; 6,00 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J 16 Hz: 1 H) ; 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: 1 H) ; 6,93 (mf: 1 H) ; 7,08 (s amplo: 1 H); 7,50 (s amplo: 1 H) ; 8,12 (s 1 H). A (16/?)-14-0- (4-[4-(3-cloro.propil)piperazin-l-il carbonil butiril}-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB pode ser obtida operando como no exemplo 46 mas a partir de 0,94 g de ácido 5-[4-(3-cloropropil)piperazin—l-il)]-5-oxo pentanoíco, de 1,5 g de (16/?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), de 460 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, e de 23 mg de 4-dimetilaminopiridina em 40 cm3 de diclorometano. Obtém-se assim, após 23 horas de agitação a 20°C, uma suspensão que é filtrada. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar um sólido que é agitado em éter diisopropílico, filtrado depois dissolvido em 50 cm3 de diclorometano. A solução obtida é lavada com 30 cm3 de água destilada, decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 1,42 g de (16Λ>14-0-{4-[4-(3- cloropropil)piperazin-l-il carboniljbutiril} -16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIb, sob forma de um sólido amarelo usado como tal. O ácido, 5-[4-(3-cloropropil)piperazin--l-il)l-5-oxo pentanóico pode ser obtido do modo seguinte: Em um balão mantido sob atmosfera de argônio, adiciona-se a 15 cm3 de dioxano, 1,5 g de anidrido glutárico depois 2,13 g de N-(cloropropil) piperazina em solução em 5 cm de dioxano e 1 cm de diclorometano. Após 2 horas de agitação a 20°C, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 20°C, para dar 3,75 g de ácido 5-[4-(3-cloropropil)piperazin—l-il)]-5-oxo pentanóico sob forma de um óleo amarelo usado como tal Exemplo 56 Cloridrato da (167^)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(2- morfolinoetóxi carbonil)]butiril} pristinamicina IIB A 550 mg de {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(2-morfolinoetóxicarbonil)l butiril} pristinamicina IIB em solução em 5,5 cm3 de metilisobutil cetona, adiciona-se a 4°C, 0,42 cm3 de éter clorídrico 3 M. Após uma hora de agitação, o precipitado formado é filtrado sobre vidro sinterizado N'4, enxaguado sucessivamente com metilisobutil cetona e éter dietílico e depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 458 mg de cloridrato da (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- [4-(2-morfolinoetóxicarbonil)]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 168°C.
Espectro de R.M.N. *H (500 MHz, (CD,),SO d6, δ em ppm) ; 0,85 (mt: 3H) ; 0,94 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,50 (mt: 1 H) ; de 1,70 a 1,85 (mt: 3H); 1,77 (s: 3H); de 1,85 a 2,05 (mt: 3H); 2,09 (mt: 1H); 2,19 (mt: IH); 2,38 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,77 (mt: IH); de 3,10 a 3,50 (mt: 8H); 3,58 (d amplo, J = 15 Hz;: 1 H) 3,68 (mt: 1 H) ; de 3,70 a 3,85 (mt: 3H); de 3,90 a 4,00 (mt: 3H) 4,39 (mt: 2H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,09 (dupleto desmultiplicado, J HI = 48 Hz; 1 H) ; 5,42 (d, J - 9 Hz;: 1 H) ; 5,60 (mt: 1 H); 5,74 (mt: 1 H); 5,8 0 (d amplo, J = 16 Hz: IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,62 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH) ; 8,17 (mt: 1H) 8,5 2 (s: 1 H) \ 10, 5 0 (mf espalhado: 1 H). A (16/^-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(2- morfolinoetóxicarbonil)]butiril} pristinamicina IIb pode ser obtida do modo seguinte: Operando como no exemplo, 45 mas a partir de 461 mg mono éster (2-morfolinoetil) do ácido glutárico, 1 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 388 mg de N,N-diciclo-hexilcarbodiimida, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina em 40 cm3 de diclorometano, e após 22 horas de agitação, obtém-se 1,33 g de um sólido que é purificado por duas cromatografias cintilantes sucessivas [eluente respectivamente diclorometano / metanol (97/3 em volume) e diclorometano metanol (98 / 2 em volume)]. Após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa), agitação do sólido obtido em éter dietílico, filtragem e secagem (90 Pa),. A 20°C, obtém-se 550 mg de (167?)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(2-morfolinoetóxicarbonil)]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco. O mono éster (2-morfolinoetil) do ácido glutárico pode ser obtido do modo seguinte: Adiciona-se a 10 cm de dioxano, 1,517 g de anidrido glutárico depois 1,61 cm3 de Ν-2-hidróxietilmorfolina. Após 19 horas de agitação a 25°C, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o produto obtido é secado a 55°C(90 Pa) para dar 3,18 g mono éster (2-morfolin-4-il-etil) do ácido glutárico sob forma de um óleo castanho usado como tal.
Exemplo 57 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- (4-[4-(2- morfolinoetil)piperazin-l-il carbonil]butiril} pristinamicina IIB
Operando como no exemplo 46 mas a partir de 0,7 g de ácido 5-[4-(2-morfolinoetil piperazin— l-il)l-5-oxo pentanóico, de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), de 460 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, e de 23 mg de 4-dimetilaminopiridina em 40 cm3 de diclorometano, obtém-se após 4 horas de agitação a 20°C, uma suspensão que é filtrada. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar uma pó bege que é purificado por cromatografia cintilante [eluente:: diclorometano-metanol (96/4 em volume)]. Obtém-se, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, depois agitação do sólido, obtido em éter diisopropílico durante 36 horas, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 750 mg de um sólido. Este sólido é novamente agitado em uma mistura de 20 cm3 de éter diisopropílico e de 10 cm3 de éter dietílico durante: 60 horas. Após filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, o sólido obtido é agitado a 60°C, em; 60 cm3 de éter diisopropílico durante 1,5 horas depois filtrado e secado (90 Pa) a 20°C para dar 0,55 g de (16R>16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[4-(2-morfolinoetil)piperazin-l-il carbonil]butiril} pristinamicina IIB, sob forma de um pó amarelo claro com ponto de fusão a 116°C
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, CDCI 39 δ em ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1.55 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,38 (mt: 4H); de 2,40 a 2,60 (mt: 12H); 2,76 (mt: 1H); 2,98 (mt: IH); 3,23 (mt: IH); de 3,40 a 3.55 (mt: 3H); 3,61 (mt: 2H) ; 3,72 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,86 (mt: IH); 4,06 (mt: IH) ; 4,54 (mt: IH); 4,79 (dd, J = 10 e 1,5 Hz: 1 H) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,12 (dupleto desmultiplicado, J , = 48 Hz IH); 5,30 (d, J = 9 Hz: IH) ; 5,75 (mt: IH); de 5,75 a 5,85 (mt: IH); 5,82 (dd, J 17 e 1,5 Hz: IH); 5,96 (mt: IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH) ; 6,51 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido 5-[4-(2-morfolinoetil piperazin—l-il)]-5-oxo pentanoíco pode ser obtido do modo seguinte: Em um balão mantido sob atmosfera de argônio, adiciona-se a 10 cm 3de dioxano, 1,5 g de anidrido glutárico depois 2,62 g de l-(2-morfolinoetil) piperazina em solução em 10 cm3 de dioxano. Após 60 horas de agitação a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante é adicionado de 100 cm3 de éter dietílico. Após resfriamento a-40°C, o produto se concreta. A agitação é então seguida 1 hora a 20°C. O sólido obtido é filtrado, enxaguado com éter dietílico depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 3,57 g de ácido, 5-[4-(2-morfolinoetil piperazin— l-il)]-5-oxo pentanóico sob forma de um sólido branco usado como tal.
Exemplo 58 Cloridrato da {\6R)-\ 6-desoxo-16-fluoro-14-0-[(3RiS)-3 - metil-4-(4-metilpiperazin-I-il carbonil butiril] pristinamicina IIB
Operando como no exemplo 46 mas a partir de 516 mg de ácido, 3-metil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-5-oxo pentanóico, de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito: em Exemplo 1), de 467 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, e de 54 mg de 4-dimetilaminopiridina em 40 cm3 de diclorometano, obtém-se 1,25 g de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se, após concentração a seco das frações sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, depois; agitação do sólido obtido em éter diisopropílico durante 18 horas, filtragem e secagem (90 Pa) a 20°C, 730 mg de (16i?)-16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-[(3RS)-3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il carbonil butiril pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco. Este é dissolvido em 3,5 cm3 de etanol absoluto ao qual acrescenta-se 0,34 cm3 de éter clorídrico 3 M. Acrescenta-se em seguida 35 cm3 de éter dietílico e a suspensão obtida é agitada 2 horas a 20°C. O sólido é filtrado, enxaguado a éter dietílico, depois secado a 45°C(90 Pa) para dar 645 mg de cloridrato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(3R£)-3-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il carbonil)butiril] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 185°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD,),SQ dó, δ em ppm): 0,85 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 0,90 a 1,00 (mt: 6H); 1,03 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; 1,51 (mt: 1 H); de 1,70 a 2,45 (mt: 1 IH); 1,77 (s: 3H) ; de 2,70 a 3,50 (mt: 9H); 2,77 (s amplo: 3H); 3,59 (mt: 1 H) ; 3,68 (mt: 1 H); 3,80 (mt: 1 H); de 3,90 a 4,20 (mf espalhado: 1 H); 3,97 (mt: 1 H); 4,44 (mf espalhado 1 H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; 5,09 (dupleto desmultiplicado, J = HF = 48 Hz: 1 H) ; 5,43 (d, J = 9 Hz: 1 H); 5,61 (mt: 1 H); 5,75 (mt: 1 H); 5,80 (d amplo, J = 16 Hz: 1H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,62 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH) ; 8,17 (t, J = 5,5 Hz: 1 H) ; 8,5Í (s: 1 H); 10,49 (mf amplo: 1 H). O ácido (3R5)-3-metil-5-(4-metilpiperazin--l-il)-5-oxo pentanóico pode ser obtido do modo seguinte: Adiciona-se a 20 cm3 de dioxano, 1,6 g de anidrido 3-metil glutárico depois 1,48 cm3 de N-metilpiperazina. Após 4 horas de agitação, acrescenta-se 320 mg de anidrido 3-metil glutárico suplementar. A agitação prossegue a 20°C durante 18 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 50°C. O óleo resultante é secado a 50°C(90 Pa) para dar 3,1 g de ácido (3RS)-3-metil-5-(4-metilpiperazin—l-il)-5-oxo pentanóico, sob forma de uma laca amarela usada como tal.
Exemplo 59 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(RR,SS)-trans-2-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)-l-ciclobutano carbonil] pristinamicina II., (mistura 50/50 dos dois diastereoisômeros) A 2,1 g de (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina 11, (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 100 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 2,0 g de ácido (RR, SS)-trans-2-(4-rnetilpiperazin-l-il-carbonil)-1 -ciclobutano carboxílico, 1,24 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,49 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 24 horas de agitação, a mistura de reação é filtrado para eliminar o insolúvel. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 5,2 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (97 / 3 depois 95/5 em volume)]. Obtém-se, após agitação em éter diisopropílico, 0,26 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[(RR,SS)-trans-2-(4-rnetilpiperazin-l-il carbonil)-1-ciclobutano carbonil] pristinamicina 11, (mistura 50/50 de duas diastereoisômeros), sob forma de um pó quase branco.
Espectro de R.M.N. IH (400 MHz, CDC13, δ em ppm); (2 diastereoisômeros em os proporções 50-50): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 11 (d, J 6,5 Hz; 3H) ; de 1,55 a 2,45 (mt: 15H) ; 1,90 (s: 3H) ; 2,29 e 2,30 (2 s: 3H em totalidade); 2,77 (mt: 1H); 2,98 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); 3,23 (mt: 1H); de 3,30 a 3,75 (mt: 7H); 3,86 (mt: 1 H); 4,06 (mt: 1 H) ; 4,5 5 (mt: 1 H) ; de 4,75 a 4,85 (mt: 2H) ; 5,11 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,3 0 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; de 5,70 a 5,85 (mt: 3H) ; 5,96 e 6,02 (2 mts IH em totalidade) ; 6,20 (d, J = 16 Hz:: IH) ; 6,52 (mt: IH); 8,12 (s: IH). O ácido (RR,&S)-trans-2-(4-metilpiperazin-l-il-carbonil)-l-ciclobutano carbóxilíco, pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 1,8 g de dicloreto do ácido (RR, SS)-trans- λ 7,2-ciclobutano dicarboxílico, em 50 cm de diclorometano, adiciona-se, gota a gota, a 25°C, sob atmosfera de argônio, 1,1 cm3 de 1-metilpiperazina. Após 4 horas de agitação, adiciona-se 10 cm3de água. destilada. Após 1 horas de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo, que é retomado com 20 cm3de água destilada. Esta solução é levada a pH 10 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de ■2 sódio 1 N. A solução obtida é extraída com 50 cm de acetato de etila, levada a pH 5-6 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N depois concentrada a seco, sob pressão reduzida .(2,7 kPa). Em duas vezes o resíduo é recuperado com 50 cm3 de tolueno levado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é retomado com 50 cm3 de etanol a 50°C, o insolúvel é eliminado por filtragem e o filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 2,4 g de ácido (RR, 5'5/)-trans-2-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)-l-ciclobutano carboxílico, sob forma de um óleo amarelado. O dicloreto do ácido (RR,SS)-trans-l,2-ciclobutano dicarboxílico pode ser preparado da maneira seguinte: A 1,5 g de ácido (RR,SS)-trans-1,2-ciclobutano dicarboxílico, acrescenta-se, a 20 °C, 2,2 cm3 de cloreto de sulfonila, depois aquece-se em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação é em seguida concentrada sob •3 pressão reduzida (2,7 kPa). Par duas vezes o resíduo é recoberto com 50 cm de diclorometano e levado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 1,8 g de dicloreto do ácido (RR,SS)-tx2tí\s-1,2-ciclobutano dicarboxílico, sob forma de um óleo amarelo.
Exemplo 60 Metanossulfonato da (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro-14-0-( 1 -metilpiperidin-4-il-carbonil) pristinamicina IIA A 1,06 g de (16i?J-16-desoxo-l 6-fluoro pristinamicina IIA (preparada como descrito no exemplo 8), 0,23 g de ácido l-metil-4-piperidino carboxílico, 0,123 g de 4-dimetilaminopiridina em solução em 40 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 0,516 g de N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida. Após 24 horas de agitação, a mistura de reação é lavada com 50 cm3 de água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se um produto que é retomado com 35 cm3 de etanol e 13,4 cm3 de uma solução aquosa de ácido metanossulfônico 0,1 N depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), agitado em éter dietílico, filtrado, e concentrado para dar um resíduo que é agitado em 25 cm3 de diclorometano e 10 cm3 de uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é então, separada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é retomado com 20 cm3 de etanol e 10 cm3 de uma solução aquosa de ácido metanossulfônico 0,1 N. A solução é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 0,65 g metanossulfonato da (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-( 1 -metilpiperidin-4-il-carbonil) pristinamicina IIA , sob forma de um sólido, creme.
Espectro de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2 SO d6 a uma temperatura de 383 K, δ em ppm): 0,93 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); 1, 13 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,75 a 2,30 (mt: 7H); 1,84 (s: 3H) ; 2,40 (s: 3H) ; de 2,55 a 2,85 (mt: 4H) ; 2,81 (s: 3H) ; de 2,90 a 3,55 (mt: 6H) ; 3,79 (d amplo, J = 16,5 Hz: 1H) ; 3,94 (dt, J = 16,5 e 6,5 Hz: 1 H) ; de 4,05 a 4,25 (mt: 2H); 4,81 (dd, J = 9 e 3 Hz; 1 H); 4,99 (dupleto desmultiplicado J hf = 48 Hz: 1H); 5,33 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 5,75 (dt, J = 9,5 e 5 Hz: IH); 5,81 (mt: IH); 5,92 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH); 6,10 (d, J = 16 Hz: IH); 6,28 (t, J = 3 Hz: IH); 6,63 (dd, J = 16 e 6,5 Hz: IH) ; 7,43 (mf: IH) ; 8,45 (s: 1 H) ; de 8,8 5 a 9,45 (mf muito espalhado: 1 H). O ácido l-metil-4-piperidino carboxílico pode ser preparado do seguinte modo: A 7,60 g de l-metil-4-piperidino carbóxilato de etila em solução em 35 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 12,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N. Após 20 horas de agitação, a mistura de reação é concentrada a volume reduzido, depois neutralizada com 12,5 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N e por fim concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é agitado em 60 cm3 de etanol anidro, depois filtrado. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 Kpa) a 20°C, para dar 6,3 g de ácido l-metil-4-piperidino carboxílico, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): 1,56 (mt: 2H); 1,78 (mt: 2H); 1,98 (dt, J = 11,5 e 2,5 Hz: 2H); 2,13 (mt: 1 H) ; 2,18 (s 3H) 2,74 (d amplo, J = 11,5 Hz: 2H). O l-metil-4-piperidinocarbóxilato de etila pode ser preparado do seguinte modo: A 9,2 g de cloridrato de 4-piperidino carbóxilato de etila em solução em 80 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 12,5 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N. Após 5 minutos de agitação, a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois resfriada a 5°C. Acrescenta-se então sob argônio 7,0 cm de formaldeído e 14,2 g (introduzidos em duas vezes) de triacétóxiborohidreto de sódio. Após 1 horas de agitação com vigor a 20°C, a mistura de reação é diluída com 50 cm3 de água, alcalinizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N depois decantada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C ', para dar 7,6 g de l-metil-4-piperidino carbóxilato de etila, sob forma de um óleo incolor.
Espectro de R.M.N. 1H(250 MHz, CDC13 , 6 em ppm): 1,24(t,J=7HZ: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 6H); de 2,15 a 2,30 (mt: 1 H) ; 2,25 (s: 3H); 2,81 (d amplo, J = 11,5 Hz; 2H) ; 4,13 (q, J = 7 Hz: 2H).
Exemplo 61 (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[ 1 -(dimetilaminoacetil )piperidina-4-carbonill pristinamicina IIB A 1,1 g de (16i?)-l 6-desoxo-16-fluoro pristinamicina II, (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 50 cm3 de diclorometano, acrescenta-se, a 20°C, sob atmosfera de argônio, 0,51 g de ácido l-(dimetilaminoacetil)-piperidina-4-carboxílico, 0,5 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,15 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 48 horas de agitação, acrescenta-se 0,5 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina suplementares. Após 48 horas de agitação, a mistura de reação é filtrada para eliminar o insolúvel. O filtrado é concentrado a seco, sob pressão reduzida (2,7,kPa), para dar 1,8 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol (97 / 3 depois 95 / 5 em volume)]. Obtém-se, após agitação em éter dietílico, 0,38 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[ 1 -(dimetilaminoacetil)piperidina-4-carbonil] pristinamicina 11. sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0996 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,05 (mt: 9H) ; 1,89 (s: 3H) ; de 2,10 a 2,3 5 (mt: 2H) ; 2,2 8 (s: 6H); 2,52 (mt: 1 H) ; 2,77 (mt: 1 H); 2,80 (mt: 1H); 3,00 (dt, J = 17 e 6 Hz: 1H); de 3,05 a 3,20 (mt: IH); 3,10 (AB, J = 14 Hz: 2H) ; 3,25 (mt: 1 H) 3,50 (mt: 1 H) ; 3,85 (mt: 1 H); de 4,00 a 4, 10 (mt:' 2H) ; 4,38 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: IH) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5, 10 (dupleto desmultiplicado, J RF = 48 Hz: 1 H) ; 5,29 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; de 5,70 a 5,90 (mt: 3H) ; 5,93 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,52 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido l-(dimetilaminoacetil)piperidina-4-carboxílico pode ser preparado do seguinte modo: A 4,5 g de l-(dimetilaminoacetil)piperidina-4-carbóxilato de etila em solução em 50 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C, 25 cm3 de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após 16 horas de agitação a 50°C, o etanol é eliminado sob pressão reduzida (2,7 kPa) e a fase aquosa residual é extraída com 50 cm3 de acetato de etila. A fase aquosa é então levada a pH 6 por adição de ácido clorídrico 1 N, depois é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Par duas vezes o resíduo é recoberto com 50 cm de tolueno e levado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é retomado com 50 cm3 de etanol a 50°C e o insolúvel é eliminado por filtragem. O filtrado é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 4,2 g de ácido l-(dimetilamino acetil)piperidina-4-carboxílico sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. IH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): de 1,50 a 1,80 (mt: 2H) ; 1,93 (mt: 2H) ;de 2,40 a 2,60 (mt: 1 H); 2,51 (s: 6H); 2,78 (mt: 1 H) ; 3,07 (mt 1 H); 3,25 (d, J= 14,5 Hz: IH); 3,55 (d, J= 14,5 Hz: IH); 3,84 (d amplo, J= 14Hz:; 4,3 9 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H). O l-(dimetilaminoacetil)piperidina-4-carbóxilato de etilapode ser preparado do modo seguinte: Λ A uma solução de 2,3 g de N,N-dimetilglicina, 3,2 cm de piperidina-4-carbóxilato de etila, 3,4 cm3 de trietilamina e de 0,27 g de hidrato de hidróxibenzotriazol, em 100 cm3 de diclorometano, acrescenta-se, a 20°C, sob atmosfera de argônio, 4,6 g de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. Após 18 horas de agitação, a mistura de reação é lavada com duas vezes 100 cm3 de água destilada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 4,6 g de I-(dimetilaminoacetil)piperidina-4-carbóxjlato de etila sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO d6 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, δ em ppm: 1,22 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 1,55 (mt: 2H) ; 1,88 (mt:2H); 2,3 7 (s: 6H) ; 2,60 (mt: 1 H) ; de 2,90 a 3,15 (mt: 2H); 3,34 (s: 2H) ; de 3,90 a 4,15 (mt: 2H); 4,11 (q, J = 7 Hz: 2H).
Exemplo 62 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[ 1 -(imidazol-1 -il acetil)piperidina-4-carbonil] pristinamicina IIB A 0,8 g de (16jR)-1 6-desoxo-16-fluoro-14-0-( 1-cloroacetil piperidina-4-carbonil) pristinamicina IIB em solução em 20 cm3 de dimetilformamida, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 0,15 g de imidazol e 0,18 g de iodeto de potássio. Após 16 horas de agitação, acrescenta-se 100 cm3 de diclorometano. A mistura resultante é lavada por duas vezes 50 cm3 de solução aquosa de hidróxido de sódio 0, 1 N. A fase orgânica é decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 0,9 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se, após agitação em éter diisopropílico, filtragem e secagem (2,7 kPa) a 20°C, 0,38 g de {\6R)-\(s-desoxo-16-fluoro-14-0-[ 1 -(imidazol-1 -il acetil)piperidina-4-carbonil] pristinamicina IIb , sob forma de um pó branco.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): 0986 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,04 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; de 1,35 a 2,30 (mt: 1 IH) ; 1,78 (s: 3H); 2,67 (mt: 1H); de 2,75 a 2,85 (mt: 2H); de 3,10, a 3,35 (mt: 3H); 3,61 (d amplo, J = 15 Hz: 1 H) ; 3,70 (mt: 1 H) ; 3,81 (mt: 2H) ; 3,97 (mt: 1 H); 4,18 (mt: 1 H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H) ; de 4,95 a 5,20 (mt: 1 H); 5,00 (AB limite 2H) ; 5,43 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,62 (mt: 1 H) ; de 5,70 a 5,80 (mt: 1 H) ; 5,80 (dd, J = 16 e 2 Hz: 1 H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,63 (dd, J = 16 e 4 Hz: 1 H) ; 6,86 (s: 1 H) 7,05 (s: IH); 7,52 (s:IH); 8,13 (mt: IH); 8,52 (s: IH). A (16i^-16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-( 1-cloroacetil piperidina-4-carbonil) pristinamicina IIB pode ser preparada do seguinte modo A 1,1 g de (16i?J-16-desoxo-l 6-fluoro pristinamicina IIb (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 50 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 201C sob atmosfera de argônio, 0,62 g de ácido 1-cloroacetil piperidina-4-carboxílico, 0,62 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 16 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é filtrada para eliminar o insolúvel. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,8 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se assim 0,25 g de (16RJ-16-desoxo-16-fluoro-14-0-( 1 -cloroacetil piperidina-4-carbonil) pristinamicina 11, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. IH(400 MHz, CDCI, 5enppm): 0,96 (d, J= 6.5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz; 3Η) ; de 1,70 a 2.05 (mt: 9H); 1,89 (s 3H); de 2,10 a 2,30 (mt:2H); 2,55 (mt: 1H); 2,77 (mt: IH) ; de 2,90 a 3,05 (mt 2H); de 3,15 a 3,3 5 (mt: 2H); 3,51 (mt: 1 H); de 5.75 a 3,90 (mt: 2H) ; de 4,00 a 4,15 (mt: 1 H) ; 4,07 (s: 2H) ; 4,31 (mt: 1 H) ; 4,52 (mt: 1 H); 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: 1 H); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5, /0 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H); 5,29 (d, J = 9 Hz: 1H); de 5.75 a 5,90 (mt: 3H) ; 5,92 (mt: 1H) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH). O ácido 1-cloroacetil piperidina-4-carboxílico pode ser preparado do seguinte modo: A 2,3 g de 1-cloroacetil piperidina-4-carbóxilato de etila em solução em 25 cm3 de etanol, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 10 cm3 de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após 16 horas de agitação, o etanol é eliminado sob pressão reduzida (2,7 kPa). Acrescenta-se então ao resíduo 30 cm3 de água destilada e do ácido clorídrico 1 N até pH 4. A solução obtida é concentrada a seco, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Por duas vezes o resíduo é recoberto com tolueno e levado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 3 g de ácido 1-cloroacetil piperidina-4-carboxílico sob forma de uma pasta branca.
Espectro de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6, δ emppm ; de 1,25 a 1,65 (mt: 2H); de 1,70 a 1,95 (mt: 2H); 2,40 (mt: 1 H); 2,79 (mt: 1 H) 3,11 (mt: 1 H) 3,75 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H); de 4,05 a 4,2 5 (mt: 1 H); 4,3 6 (AB limite, J = 13 Hz 2H). O 1-cloroacetil piperidina-4-carbóxilato de etila pode ser preparado do seguinte modo: A 15,7 g de piperidina-4-carbóxilato de etila em solução em 200 cm3 de diclorometano e 14 cm3 de trietilamina, acrescenta-se, gota a gota λ em 10 minutos, a 0°Ce sob atmosfera de argônio, 8 cm de cloreto de cloroacetila. Após 18 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é sucessivamente lavada com 100 cm3 de água destilada, 100 cm3 de uma Λ solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 100 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 22 g de I-cloroacetil piperidina-4-carbóxilato de etila sob forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI, 5 emppm): 1,29 (t, J = 7 Hz: 3H) ; de 1,60 a 1,85 (mt: 2H) ; 1,95 (mt: 2H) ; 2,54 (mt: 1H); 2,89(mt: IH); 3,19 (mt: IH) 3,81 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H); 4,05 (AB limite, J 12 Hz: 2H); 4,13 (q, J = 7 Hz 2H); 4,31 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H).
Exemplo 63 (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[ 1 -(4-morfolin-4-il-butiril)piperidina-4-carbonil] pristinamicina IIB: Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo 60 mas a partir de 1,80 g de (16RJ-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 1,20 g de ácido l-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidina-4-carboxílico, 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina, 30 cm3 de dimetilformamida, e 0,82 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida. Após tratamento, o produto bruto é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)] depois por duas cromatografias sobre coluna de alumina CBTI [eluente: respectivamente acetato de etila / metanol (98 / 2 em volume) e acetonitrila / éter diisopropílico (50/ 50 em volume)] para dar 0, 12 g de (1 6R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[ 1 -(4-morfofin-4-il-butiril)piperidina-4-carbonil]pristinamicina IIB, sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. IH (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm. Observamos a presença de rotâmeros em proporções 60-40: 0,87 (mt: 3H) ; 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,04 (mt: 3H) ; de 1,20 a 2,30 (mt: 13H); 1,70 e 1,78 (2 s: 3H em totalidade); 2,27 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,33 (mt: 6H) ; 2,62 (mt: IH) ; de 2,70 a 2,80 (mt: 2H); 3,10 (mt: IH); 3,24 (mt: IH); de 3,50 a 4,00 (mt: 6H); 3,57 (mt: 4H); 4,22 (mt: IH); de 4,70 a 4,90 (mt: 2H) ; 5,09 e de 5,40 a 5,55 (respectivamente dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz e mt: I H em totalidade); de 5,40 a 5,70 (mt: 2H) ; de 5,70 a 5,85 (mt: 2H) ; 6,19 e 6,24 (2 d, J = 16 Hz;: IH em totalidade); 6,63 (dd, J = 16 e 4,5 Hz: I H) ; 8,12 e 8,22 (respectivamente mt e t, J = 6 Hz: 1 H em totalidade) ; 8,47 e 8,5 1 (2 s: 1 H em totalidade).' O ácido l-(4-morfolin-4-il-butiril)piperidina-4-carboxílico pode ser preparado do seguinte modo: A 1,30 g de l-(4-morfolin-4-il-butiril)piperidina-4-carbóxilato de etila em solução em 20 cm de etanol, acrescenta-se 6,0 cm de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após 1,5 horas de agitação a 50°C, a mistura de reação é concentrada quase a seco, diluída em 20 cm de água, e o pH ajustado a 5 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Após concentração a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 1,6 g de ácido l-(4-morfolin-4-il-butiril)-4-piperidino carboxílico, sob a forma de uma pasta quase branca.
Espectro de R.M.N. IH(400 MHz, (CD3)2SOd6,ô em ppm): 1,33 (mt: IH); 1,46 (mt: 1 H) ; 1,64 (mt: 2H) ; 1,80 (mt: 2H) ; de 2,20 a 2,40 (mt: 8H) ; 2,43 (mt: 1 H) 2,69 (mt: 1 H); 3,05 (mt: 1 H) 3,5 5 (t, J = 4,5 Hz: 4H); 3,79 (d amplo, J = 13,5 Hz 1 H); 4,2 0 (d amplo, J = 13,5 Hz 1 H). O l-(4-morfolin-4-il-butiril)piperidina-4-carbóxilato de etila pode ser preparado do seguinte modo: A 1,0 g de ácido 4-morfofinobutírico, 0,78 g de isonipécotato de etila, 2,1 cm3 de trietilamina, e de 20 mg de hidrato de hidróxibenzotriazol, em solução em 80 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, 0,95 g de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em solução em 20 cm3 de diclorometano. Após 20 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é lavada com 20 cm3 de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar uma óleo amarelo pálido que é purificado por cromatografia sobre uma coluna de alumina CBTI [eluente: diclorometano / metanol (97 / 3 em volume)]. Obtém-se assim 1,30 g de l-(4-morfolin-4-il-butiril)-4-piperidino carbóxilato de etila, sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): 1,20 (t, J = 7 Hz: 3H) de 1,25 a 1,60 (mt: 2H) ; 1,65 (mt: 2H); 1,84 (mt: 2H); de 2,20 a 2,40 (mt 8H) 2,59 (mt: 1H); 2,70 (mt: IH); 3,08 (mt: IH) ; 3,57 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,82 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H); 4,08 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 4,24 (d amplo, J = 14 Hz: 1 H). O ácido 4-morfolinobutírico pode ser preparado de acordo com P. A. Cruickshank, e col., J. Amer. Chem. Soc., 83. 2 891 (196 1).
Exemplo 64 (16 R)-16-desoxo-16-fluoro- 14-0-[cis-4-(4-morfolino-butirilamino)-l-ciclo-hexanocarbonil] pristinamicina IIB: Opera-se de modo análogo ao descrito no Exemplo 60 mas a partir de 3,2 g de {\6R)-\6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 2,0 g de ácido cis-4-(4-morfolino-butirilamino)-l-ciclo-hexanocarboxílico, 0,40 g de 4-dimetilaminopiridina, 75 cm3 de dimetilformamida, e 1,50 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida. Após tratamento, o produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de alumina CBTI [eluente: gradiente diclorometano / metanol (100/0 depois 98 2 em volume)], depois por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano metanol (100/0 ; 98 / 2 ; 95 / 5 depois 90 / 10 em volume)] e novamente por cromatografia sobre alumina CBTI [eluente: acetato de etila / metanol (99 / 1 em volume)]. Obtém-se assim 0,40 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0-[cis-4-(4-morfolino-butirilamino)-1 -ciclo-hexanocarbonil] pristinamicina UB, sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 1 H (500 MHz, (CD3)2S0 dó, δ em ppm: 0, 86 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,94 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,35 a 1,70 (mt: 8H); de 1,75 a 2,25 (mt: 9H) ; 1,78 (s: 3H) ; 2,08 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,22 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 2,31 (mf: 4H) ; 2,48 (mt: 1 H) ; 2,77 (mt: 1 H); de 3,15 a 3,3 0 (mt: 2H) ; 3,5 6 (t, J 5 Hz: 4H); 3,62 (d amplo, J = 15 Hz: 1 H) ; de 3,65 a 3,75 (mt: 2H); 3,82 (int: 1 H) ; 3,95 (mt: 1 H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,42 (d, J = 9,5 Hz: 1 H) ; 5,62 (mt: 1 H) ; 5,75 (mt: 1 H); 5,80 (d amplo, J = 16 Hz: IH) ; 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,62 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH) ; 7,65 (d, J 7,5 Hz: IH); 8,12 (t, J = 6 Hz: IH); 8,51 (s: IH). O ácido, cis-4-(4-morfolinobutirilamino)-l-ciclo-hexanocarboxílico pode ser preparado do modo seguinte: A 1,30 g de cis-4-(4-morfolino-butirilamino)-l-ciclo- λ hexanocarbóxilato de metila em solução em 20 cm de etanol, acrescenta-se 6,0 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após 1,5 horas de agitação a 50°C, a mistura de reação é concentrada quase a seco, diluída em seguida em 20 cm3 de água e o pH ajustado a 5 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Após concentração a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 1,5 g de ácido m-4-(4-morfolino-butirilamino)-1-ciclo-hexanocarboxílico, sob a forma de uma pasta quase branca, usada como tal na etapa seguinte.
Espectro de R.M.N. IH (400 MHz, CDCI, δ em ppm: de 1,50 a 1,75 (mt: 6H) ; de 1,85 a 2,00(mt:4H);2,25 (t, J=7,5 Hz: 2H);2,44(mt: IH);2,61 (t,J= 7,5 Hz: 2H) ; 2,72 (mf: 4H) ; 3,80 (mt: 4H) ; 3,96 (mt: 1 H) ; 6,72 (d, J = 8 Hz: 1 H). O cis-4-(4-morfolino-butirilamino)-I-ciclo-hexanocarbóxilato de metila pode ser preparado do modo seguinte: Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo 63, mas a partir de 4,20 g de cloridrato de cis-4-aminociclo-hexano-l-carbóxilato de metila, 4,0 g de ácido, 4-morfolinobutírico, 50 mg de hidrato de hidróxibenzotriazol, 11,2 cm3 de trietilamina, 200 cm3 de diclorometano, e de 4,2 g de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. Após tratamento análogo ao do exemplo 60, o produto bruto é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)] para dar 5,0 g de cis-4-(4-morfolinobutirilamino)-l-ciclo-hexanocarbóxilato de metila, sob a forma de um óleo amarelo.
Espectro de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8'en ppm): de 1,40 a 2,00 (mt: 1 OH); 2, 10 (t, J = 7,5 Hz 2H) ; 2,25 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,34 (mf: 4H) ; de 2,45 a 2,60 (mt: 1 H) ; 3,59 (t, J5 Hz: 4H) ; 3,65 (s: 3H) ; 3,72 (mt: 1 H) ; 7,68 (d, J = 7 Hz: IH). O cloridrato de cis-4-aminociclo-hexano-l-carbóxilato de metila pode ser preparado do seguinte modo: A 50 cm3 de metanol resfriado a-10°C, acrescenta-se gota a gota 5 cm3 de cloreto de sulfonila. Após 10 minutos de agitação a 20°C, acrescenta-se lentamente por frações 5,0 g de ácido cis-4-aminociclo-hexano-1-carboxílico. Após 2 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 7,5 g de cloridrato de cis-4-aminociclo-hexano-l-carbóxilato de metila, sob a forma de um pó branco.
Espectro de R.M.N. IH (500 MHz, (CD3)2SO d6 a uma temperatura de 373 K, δ em ppm). Observa-se uma mistura de diastereoisômeros em proporções 80-20: 1,46 e de 1,60 a 1,70 (2 mts 4H em totalidade) ; 1,85 e de 1,95 a 2,15 (2 mts: 4H em totalidade); 2,30 e 2,60 (2 mts IH em totalidade); 3,00 e 3,13 (2 mts: IH em totalidade) 3,64 e 3,67 (2 s: 3Η em totalidade); 8,12 (mf: 3H).
Exemplo 65 (16R)-16-desoxo-16-fluoro 14-0-[N-(4-metilpiperazin-1 -il carbonil) glicinil ] pristinamicina IIB A 3 g de (1 6R)-\6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 100 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20OC, 1,21 g de N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida, 1,07 g de N-(4-metilpiperazin-l-il carbonil) glicina, e 0,13 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 24 horas de agitação a 20°C, acrescenta-se 0,6 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,065 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 24 horas de agitação suplementar a 20°C, a mistura de reação é filtrada e o insolúvel é lavado com 70 cm3 de diclorometano. Após dois outros ciclos de lavagem/filtragem, o filtrado é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é dissolvido em 50 cm de etanol e o pH é ajustado a 2 por adição de ácido metanossulfônico. Após concentração sob pressão reduzida (2,7 kPa), O resíduo é retomado em 50 cm3 de água e extraído com 2 vezes 50 cm3 de acetato de etila. A fase aquosa é decantada, ajustada a pH 8 / 9 por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N depois extraída 3 vezes com 60 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 cm3 de água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 2 g de um óleo vermelho que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: gradiente diclorometano / metanol / acetonitrila (90 / 5/ 5a80/10/10em volume)]. Obtém-se assim, 0,222 g de um sólido amarelo que é agitado durante 2 horas em 20 cm3 de éter dietílico para dar, após filtragem, lavagem 2 vezes com 10 cm3 de éter dietílico e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), 0,181 g de (16R)-\ 6-desoxo-16-fluoro-14-0-[N-(4-metilpiperazin-1 -il carbonil) ; glicinil] pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 140°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, CDCI3, 6 em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz;: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz:: 3H) ; 1,09 (d, J = 6,5 Hz; 3H) ; de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H) ; 2,15 (mt: IH) ; de 2,20 a 2,35 (mt: 1H); 2,31 (s: 3H) ; 2,40 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1 H) ; 2,99 (dt, J = 17 e 6 Hz:: 1 H) 3,23 (mt: 1 H); 3,43 (mt: 4H) ; 3,49 (mt: IH); 3,85 (mt: 1H) ; 3,94 (dd, J = 18 e 5 Hz: IH); de 4,00 a 4,10 (mt:2H) ; 4,54 (mt: IH); 4,78 (d amplo, J = 10 Hz: IH) ; 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: IH) ; 4,91 (mt: 1 H) ; 5,13 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz;: 1 H); 5,3 2 (d, J = 9 Hz: 1 H) ; 5,77 (mt: 1 H) ; 5,82 (d amplo, J = 17 Hz;: 1 H); 5,86 (mt: 1 H); 5,95 (mt: 1 H) ; 6,19 (d, J 16 Hz; 1 H); 6,51 (dd, J = 17 e 4 Hz: 1 H) ; 8,12 (s: 1 H). A N-(4-metilpiperazin-l-il carbonil) glicina pode ser preparada da maneira seguinte: A 0,15 g de paládio sobre carvão 5 % em suspensão em 100 cm3 de metanol, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 2,36 g de N-(4-metilpiperazin-l-il carbonil) glicinato de benzila. Após 2,5 horas de agitação Λ a 22°C, sob 1,6 bar de hidrogênio, acrescenta-se 50 cm de água e filtra-se sobre Clareei. O bolo é lavado 3 vezes com 70 cm3 de água a 60°C. O filtrado é em seguida concentrado a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 50°C. O resíduo é secado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50°C, para dar 1,5 g de N-(4-metilpiperazin-l-il carbonil) glicina Espectro de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4 , δ em ppm: 2,65 (s: 3H); 2,98 (mt: 4H); 3,51 (mt: 4H); 3,68 (s2H). O N-(4-metilpiperazin-l-il carbonil) glicinato de benzila pode ser preparado da maneira seguinte: A 3 g de cloridrato cloreto de 4-metilpiperazin-l-il carbonila em solução em 150 cm3 de tetrahidrofurano, adiciona-se a 20°C, 4,2 cm3 de trietilamina e 3,02 g de cloridrato de glicinato de benzila. Após 16 horas de agitação a 60°C, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é retomado em 70 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é sucessivamente lavada duas vezes com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 70 cm3de água, depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,9 g de N-(4-metilpiperazin-l-il carbonil) glicinato de benzila, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO dó, δ em ppm: 2,18 (s: 3H) ; 2,25 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,30 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,80 (d, J = 6 Hz: 2H); 5,13 (s: 2H); 7,02 (t, J = 6 Hz: IH); de 7,30 a 7,45 (mt: 5H).
Exemplo 66 (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0- {4-[(3-carbóxi) propildissulfanil butil} pristinamicina IIB A 1,75 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina 11, (preparada como descrito no exemplo 1) em solução em 50 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C, sob atmosfera de argônio, 1,25 g de ácido 4,4’-ditiodibutanóico, 1,03 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,06 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 18 horas de agitação, a mistura de reação é adicionada com 70 cm de diclorometano depois filtrada para eliminar o insolúvel. O filtrado é então concentrada a seco, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 3,3 g de um resíduo que é purificado por duas cromatografias cintilantes sucessivas [eluente: diclorometano / metanol (96 / 4 e 97,5 / 2,5 em volume)]. Obtém-se um resíduo que é retomado com 25 cm3 de água destilada depois dissolvido por adição de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase aquosa (pH 7-8) é lavada por quatro vezes 50 cm3 de acetato de etila depois acidulada por uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N até pH 2-3. Nota-se um precipitado pastoso que é dissolvido por adição de 250 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 0,7 g de (\6R)-\6-desoxo-16- fluoro-14-0- {4-[(3-carbóxi)propildissulfanil] butiril} pristinamicina IIB sob a forma de um sólido branco.
(\6R)-l 4-0-(3-Carbóxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA
Espectro de R.M.N. IH(400 MHz, CDCI, 6 em ppm): 0,96(d, J=6,5Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz:: 3H); 1, 11 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,50 a 2,30 (mt: 1 IH); 1,90 (s: 3H); de 2,35 a 2,55 (mt: 4H) ; de 2,65 a 2,85 (mt: 5H) ; 3,04 (mt: IH); 3,26 (dt, J 17 e 5 Hz: IH); 3,56 (mt: IH); 3,85 (mt: 1H); 4,07 (mt: IH); 4,53 (mt: IH); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H) ; 5,08 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz; IH) ; 5,29 (d, J = 9 Hz: 1 H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1 H) ; 5,79 (mt: 1 H); 5,88 (dd, J = 16 e 1,5 Hz: IH); de 6,10 a 6,25 (mt: IH); 6,17 (d, J = 15,5 Hz: IH); 6,58 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 8,13 (s: IH).
Exemplo 67 (\6R)-l 6-desoxo-16-fluoro-14-0- {4- [3 -(4-metilpiperazin-1 -il carbonil)propil-dissulfanil] butiril} pristinamicina IIB A 1 g de (16i?j-16-desoxo-16-fluoro-14-0-{4-[(3-carbóxi)propildissulfanil] butiril} pristinamicina IIB (preparada como descrito em Exemplo 70) em solução em 93 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 0,97 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, 0,5 cm3 de I-metil-piperazina e 0,08 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 96 horas de agitação, a mistura de reação é filtrada para eliminar o insolúvel. O filtrado é concentrado a seco, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 2 g de um resíduo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / metanol (96 / 4 em volume)]. Obtém-se 0,5 g de (\6R)-\6-desoxo-16-fluoro-14-0- (4- [3 -(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propildissulfanil]butiril} pristinamicina IIB sob forma de um sólido, branco.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13,6 em ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,65 a 2,10 (mt: 9H) ; 1,88 (s: 3H) ; 2,15 (mt: IH) ; 2,24 (mt: IH) ; 2,32 (s: 3Η) ; de 2,35 a 2,50 (mt: 8H) ; de 2,70 a 2,80 (mt: 1 H) ; 2,71 (t, J = 7,5 Hz 2H) ; 2,75 (t, J = 7 Hz; 2H) ; 3,00 (mt 1H); 3,24 (mt: IH) ; de 3,40 a 3,55 (mt: 3H) ; 3,64 (t, J = 5 Hz: 2H); 3,86 (mt 1H); 4,06 (mt: IH); 4,55 (mt: IH); 4,78 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH); 4,82 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1 H) ; 5,11 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,3 0 (d, J = 9,5 Hz: 1 H) ; de 5,75 a 5,85 (mt: 1 H); 5,76 (mt: 1 H); 5,81 (dd, J = 16 e 2 Hz:: 1 H); 6,01 (mt IH); 6,19 (d, J = 16 Hz: IH); 6,52 (dd, J = 16 e 5 Hz: IH); 8,12 (s: IH).
Exemplo 68 (16 7?) 14-0-(3-carbóxipropionil) 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIa Coloca-se em um frasco de três gargalos, 560 mg de (167?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIa (preparada como descrito no exemplo 8) em solução em 3 cm3 de piridina depois adiciona-se a 20°C, 286 mg de anidrido succínico depois 120 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 18 horas de agitação, a mistura de reação é despejada sobre 50 cm3 de água destilada e 10 cm3 de diclorometano. Acrescenta-se em seguida a quantidade suficiente de ácido clorídrico 0, 1 N para ajustar o pH a 4. A mistura é filtrada sobre algodão para retirar o insolúvel depois decantada. A fase aquosa é lavada duas vezes com 10 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, adicionadas de metanol para completar a solubilização, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 670 mg de um sólido que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (97-3 em volume)]. Obtém-se assim 530 m de um produto que é novamente purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)] para dar um sólido branco que é agitado 15 minutos em 5 cm3 de éter dietílico, filtrado depois secado a 50 °C(90 Pa). Obtém-se 147 mg de (167?)-14-0-(3-carbóxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA , sob forma de um sólido branco de ponto de fusão próximo de 156°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. Ή (400 MHz, CDCI 39 δ em ppm ; 0,99 (mt: 6H) ; 1, 13 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,83 (s: 3H) ; de 1,90 a 2,10 (mt: 2H) ; 2,27 (mt: IH) ; de 2,50 a 2,90 (mt: 7H); 3,08 (mt: IH); 3,28 (mt: IH); 4,00 (d amplo, J = 18 Hz: IH); 4,12 (mt: 1 H); 4,2 0 (mt: 1 H); 4,3 0 (mt: 1 H); 4,72 (dupleto desmultiplicado, J.F =48 Hz: IH); de 4,85 a 5,00 (mt: 2H); 5,67 (mt: IH); 5,71 (mt: IH); 5,96 (d, J = 16 Hz: IH) ; 5,98 (d, J 17 Hz: 1 H); 6,18 (t amplo, J = 2 Hz: I.H); 6,61 (dd, J = 17 e 7 Hz: 1 H); 7,02 (mt: 1 H); 7,96 (s: 1 H).
Exemplo 69 Cloridrato da (16/^-l6-Desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil] pristinaniicina IIA A 355 mg de (16i?J-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil pristinamicina IIA dissolvida em 3,5 cm3 de etanol absoluto, acrescenta-se 0,167 cm3 de éter clorídrico 3 M depois, lentamente, 7 cm3 de éter dietílico até precipitação ocorrer. Após 15 minutos de agitação, o produto é filtrado, enxaguado com o mínimo de uma mistura etanol-éter (1/2) depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 305 mg de cloridrato da (16R)~ 16-desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-1 -il carbonil)propionil pristinamicina IIA , sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 192 °C.
Espectro de R.M.N. !H (400 MHz, (CD,),SO d6, δ em ppm) ; 0,87 ( d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1, 10 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,78 (s: 3H) ; 1,93 (mt: 1 H) ; 2,02 (mt: IH) ; 2,18 (mt: IH) ; de 2,50 a 2,80 (mt: 7H) ; 2,78 (s: 3H) ; de 2,80 a 3,55 (mt: 8H) ; 3,66 (d amplo, J = 16 Hz: IH) ; de 3,90 a 4,25 (mt: 3H); 4,14 (mt: IH); de 4,25 a 4,55 (mf: IH) ; 4,77 (dd, J = 9 e 1,5 Hz: IH); 5,05 (dupleto desmultiplicado, J ., = 48 Hz: 1 H) ; 5,3 8 (d, J = 9,5 Hz: 1 H); 5,71 (mt: 2H); 5,88 (d, J = 16 Hz: IH); 6,12 (d, J= 16 Hz: IH); 6,36 (t amplo, J= 2 Hz: IH) ; 6,62 (dd, J 16 e 5,5 Hz: IH); 8,03 (mt: IH); 8,61 (s: IH); 10,58 (mf: IH). A (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil] pristinamicina IIa pode ser preparada do modo seguinte: Em um balão colocado sob nitrogênio, introduz-se 848 mg de (1 di?j-16-desoxo-l 6-fluoro pristinamicina IIA (preparada como descrito em exemplo 8), 24 cm3 de diclorometano e 352 mg de ácido 4-(4-metil piperazin--l-il)-4-oxo butírico. A mistura obtida é aquecida até dissolução depois acrescenta-se, a temperatura ambiente, 360 mg de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida depois 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 18 horas de agitação a 20°C, acrescenta-se 36 mg de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 20 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementar. O meio de reação é então agitada a 20°C durante 1 semana depois filtrado, enxaguado com acetato de etila e concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Um óleo espesso obtido é retomado com 15 cm3 de acetato de etila e 30 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 30 cm3 de água destilada, decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 1,05 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)]. Obtém-se assim 840 mg de um produto que é agitado em 16 cm3 de éter dietílico durante 18 horas, filtrado depois secado a 20°C(90 Pa) para dar 640 mg de (16i^-16-desoxo-l 6-fluoro-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)propionil] pristinamicina IIA sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 130°C. O ácido 4-(4-metilpiperazin-l il)-4-oxo butírico pode ser preparado do modo seguinte,: Adiciona-se a 20 cm3 de dioxano, 1,17 g de anidrido succínico depois 1,19 cm3 de N-metilpiperazina. Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente, o precipitado obtido é filtrado, enxaguado por um mínimo de dioxano depois, sucessivamente, 2 vezes com 10 cm3 de acetona e 10 cm3 de éter dietílico. Após secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, obtém-se 1,09 g de ácido 4-(4-metilpiperazin—l-il)-4-oxo butírico sob forma de um sólido branco com ponto de fusão a 114°C.
Exemplo 70 (167^-14-0-(4-Carbóxibutiril)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA A 1,05 g de (\6R)~ 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA (preparada como descrito no exemplo 8) em solução em 5,5 cm3 de piridina, adiciona-se a 20°C sob atmosfera, de argônio, 0,68 g de anidrido glutárico e 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Após 24 horas de agitação, a mistura de reação é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar um resíduo que é retomado com 110 cm3 de acetato de etila e 55 cm3 de água. destilada. A fase orgânica é decantada, lavada sucessivamente por duas vezes 55 cm3 de água destilada, 55 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, duas vezes 55 cm3 de água destilada e duas vezes 55 cm 3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtragem, a fase orgânica é concentrada a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,95 g de um resíduo que é dissolvido em 100 cm de diclorometano e extraída 100 cm de uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 1%. A emulsão obtida é adicionada com 500 cm 3 de acetato de etila para permitir a decantação. A fase aquosa é então separada, lavada novamente por três vezes 100 cm3 de acetato de etila, acidulada por uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N até obtenção de um pH próximo de 2 depois extraída três vezes por diclorometano, (200, 100 e 100 cm3). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 0,33 g de (16i?)-l4-0-(4-carbóxibutiril) 16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA sob forma de um sólido bege com ponto de fusão a 116°C(decomposição).
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI, δ em ppm: 0,98 (mt: 6H); 1, 12 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,80 a 2, 10 (mt: 4H); 1,82 (s: 3H) ; de 2,15 a 2,45 (mt: 5H) ; de 2,65 a 2,90 (mt: 3H) ; 3,08 (mt: 1 H) 3,26 (dt, J = 16 e 3,5 Hz: 1 H); 3,99 (d amplo, J 18 Hz: 1 H); de 4,05 a 4,3 5 (mt 3H); 4,71 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) de 4,85 a 5,00 (mt: 2H); de 5,60 a 5,75 (mt: 2H); 5,96 (d, J = 16 Hz: IH); 5,98 (d amplo, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,18 (t, J = 3 Hz: 1 H) ; 6,61 (dd, J = 16 e 7 Hz: 1 H) ; 7,09 (t, J = 5,5 Hz: 1 H) ; 7,95 (s: IH).
Exemplo 71 (16RJ-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-metilpiperazin-1 -il carbonil)butiril pristinamicina IIA A 1 g de (1 6R)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA (preparada como descrito no exemplo, 8) em solução em 30 cm3 de diclorometano, adiciona-se a 20°C sob atmosfera de argônio, 0,48 g de ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)butírico, 0,48 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida e 0, 14 g de 4-diinetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação a 20°C, a mistura de reação é despejada sobre 50 cm3 de água destilada e 10 cm de diclorometano. A mistura resultante é filtrada para eliminar o insolúvel. A fase orgânica é decantada depois a fase aquosa é extraída por duas vezes 10 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,6 g de um resíduo que é purificado por duas cromatografias cintilantes sucessivas [eluente: diclorometano / metanol (95 / 5 em volume)]. Obtém-se após agitação em éter dietílico, filtragem e secagem (2,7 kPa), 0,6 g de (1 6R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0-[4-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)butiril] pristinamicina IIA sob forma de um sólido pastoso, de ponto de fusão próximo de 120°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (500 MHz-, CDC13, a em ppm): 0,99 (mt: 6H); 1, 13 (d, J = 6,5 Hz;: 3H); 1,84 (s: 3H); de 1,90 a 2, 10 (mt: 2H); 1,92 (mt: 2H) ; de 2,15 a 2,45 (mt: 9H) ; 2,30 (s: 3H) ; de 2,65 a 2,90 (mt: 3Η) ; 3,07 (mt: IH) ; 3,27 (dt, J = 15 e 3,5 Hz: 1 H); 3,46 (mt: 2H) ; 3,63 (mt: 2H) ; 3,99 (d amplo, J = 17,5 Hz;: 1 H); de 4, 10 a 4,25 (mt: 2H); 4,30 (mt: IH) ; 4,71 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz;: 1H); 4,90 (d, J = 9,5 Hz; IH);,4,95 (dd, J = 10 e 2 Hz: IH); 5,65 (dt, J = 9,5 e 4 Hz: IH) 5,72 (mt: 1 H) ; 5,96 (d, J = 16 Hz;: 1 H); 5,9 8 (d amplo, J = 16,5 Hz; 1 H); 6,17 (t, J = 3 Hz: 1 H) ; 6,60 (dd, J = 16,5 e 7 Hz;: 1 H) ; 7,02 (t, J = 5,5 Hz: 1 H) ; 7,94 (s IH). O ácido 4-(4-metilpiperazin-l-il carbonil)butírico pode ser preparado de acordo com DE 78-2851953.
Exemplo 72 (16R)~ 16-Desoxo-16-fluoro-14-0- (QR, 2R)-[2-(4- metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 -ciclo-hexanocarbonil} pristinamicina IIB: Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo 60 mas a partir de 0,83 g de (16i?,)-l 6-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), 0,40 g de ácido (IR, 2i?)-2-[(4-metilpiperazin— l-il)-carbonil] I-ciclo-hexanocarboxílico, 0,10 g de 4-dimetilaminopiridina, 30 cm3 de diclorometano, e 0,40 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida. Após tratamento análogo ao do exemplo 60, o produto bruto é purificado por cromatografia cintilante [eluente: diclorometano / acetonitrila / metanol (90 / 5 / 5 em volume)] depois por cromatografia sobre coluna de alumina CBT 1 [eluente: acetato de etila / metanol (98 / 2 em volume)] para dar 0,40 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-0- {(]R, 2R)-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil]-l-ciclo-hexanocarbonil} pristinamicina IIB, sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, a em ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; de 1,20 a 1,45 (mt: 4H); de 1,55 a 2,45 (mt: 17H); 1,83 (s: 3H); 2,50 (mt: IH); de 2,70 a 2,85 (mt: 3H) ; 3,00 (mt: 1 H) 3,22 (mt: 1 H); 3,44 (mt: 1 H) ; de 3,45 a 3,65 (mt: 4H) ; 3,8 8 (mt: 1 H) ; 4,04 (mt: 1 H) ; 4,53 (mt: 1 H) ; de 4,70 a 4,85 (mt: 2H) ; 5, 10 (dupleto desmultiplicado, J hf = 48 Hz: 1 H) ; 5,29 (d, J = 10 Hz: 1 H) ; de 5,65 a 5,80 (mt: 2H) ; 5,81 (d amplo, J = 16 Hz: 1H); 6,02 (mt: IH); 6,18 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J = 16 e 4 Hz: IH) 8,12 (s: 1 H). O ácido (IR, 2i^-2-[(4-metilpiperazin— l-il)-carbonil]-l-ciclo-hexano carboxílico pode ser preparado do seguinte modo: A 0,50 g de anidrido (-)-trans-l,2-ciclo-hexanodicarboxílico em solução a-15°C em 20 cm3 de dioxano, acrescenta-se sob atmosfera de argônio, 0,37 cm de N-metilpiperazina em solução em 5 cm de dioxano. Após 1,25 horas a 20 °C, a mistura de reação é filtrada, o sólido é lavado com 20 cm3 de éter dietílico, secado sob pressão, depois secado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 20°C, para dar 0,65 g de ácido (IR, 2R)-2-(4-metilpiperazin—l-il)-carbonil] 1-ciclo-hexano carboxílico, sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): de 1,20 a 1,60 (mt: 4H); de 1,65 a 1,90 (mt: 3H); de 2,05 a 2,35 (mt: 3H) 2,37 (s: 3H) ; de 2,70 a 2,95 (mt 5H); 3,43 (mt: 1 H); 3,84 (d amplo, J = 13,5 Hz 1 H) ; 4,3 0 (d, J = 12,5 Hz: 1 H).
Exemplo 73 (16R)~ 16-Azido-16-dessoxo pristinamicina IIb Operando como no Exemplo 4, mas a partir de azoteto de tetra n-butil amônio, obtém-se a (16i?)-16-azido-16-desoxo-pristinamicina IIB, sob forma de um sólido branco com ponto de íusão próximo de 135 °C (decomposição).
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H) ; 1,0 1 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 1,65 (mt: IH); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s:3H); 2,15 (mt: IH) ; 2,77 (mt: IH) ; 2,90 (dd, J = 17 e 6 Hz: IH); 3,15 (dd, J = 17 e 7 Hz: IH); 3,49 (mt: IH); 3,88 (mt: IH) ; de 3,95 a 4,15 (mt: 2H) ; 4,54 (mt: 1 H) ; de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 4,83 (dd, J = 9 e 3 Hz 1H) ; 5,37 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 5,75 (mt: IH); 5,82 (dd, J = 17 e 1,5 Hz: IH) 5,97 (mt: 1 H); 6,22 (d, J = 16 Hz: 1 H) ; 6,52 (dd, J = 17 e 5 Hz .: 1 H) ; 8,15 (s IH). A presente invenção refere-se igualmente às composições farmacêuticas contendo pelo menos um derivado de estreptogramina de acordo com a invenção, no estado puro, associada a pelo menos um derivado de estreptogramina de grupo B, conforme o caso sob forma de sal, e/ou sob forma de uma associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis.
As composições de acordo com a invenção podem ser usadas por via oral, parenteral, tópica, retal ou em aerossóis.
Como composições sólidas para a administração oral podem ser usados os comprimidos, as pílulas, as cápsulas de gelatina, os pós ou granulados. Nestas composições, o produto ativo de acordo com a invenção, geralmente sob forma de associação é misturado a um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem compreender substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo, um lubrificante como estearato de magnésio ou um revestimento destinado a uma liberação controlada.
Como composições líquidas para administração oral, pode-se usar soluções farmaceuticamente aceitáveis, suspensões , emulsões, xaropes, e elixires contendo diluentes inertes como água ou óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender substâncias diferentes de diluentes, por exemplo produtos umectantes, adoçantes ou aromatizantes.
As composições para administração parenteral podem ser soluções estéreis ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se empregar propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, particularmente azeite de oliva, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo oleato de etila. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, particularmente agentes umectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode ser feita de vários modos, por exemplo com a ajuda de um filtro bacteriológico, por irradiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento do emprego em água estéril ou outro meio estéril injetável.
As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções ou aerossóis.
As composições para administração retal são supositórios ou cápsulas retais, que contém além do princípio ativo, excipientes como manteiga de cacau, glicerídeos semi-sintéticos, ou polietileno glicóis.
As composições podem igualmente ser aerossóis. Para o uso sob forma de aerossóis líquidos, as composições podem ser soluções estéreis estáveis ou composições sólidas dissolvidas no momento do emprego na água estéril apirogênica, em soro ou qualquer outro veículo farmaceuticamente aceitável. Para uso sob forma de aerossóis secos destinados a serem diretamente inalados, o princípio ativo é finamente dividido e associado a um diluente ou veículo sólido hidrossolúvel de uma granulometria de 30 a 80 pm, por exemplo dextrano, manitol ou lactose.
Em terapêutica humana, os novos derivados de estreptogramina de acordo com a invenção são particularmente úteis no tratamento de infecções de origem bacteriana. As doses dependem do efeito procurado e da duração do tratamento . O médico irá determinar a posologia que eles estima a mais apropriada em função do tratamento, em função da idade, peso, grau de infecção, e outros fatores apropriados ao indivíduo a tratar. Geralmente, as doses estão compreendidas entre 0,5 e 3 g do produto ativo em 2 ou 3 administrações por dia, por via oral ou parenteral para um adulto. O Exemplo seguinte ilustra uma composição de acordo com a invenção.
EXEMPLO

Claims (15)

1. Derivado do grupo A de estreptograminas, caracterizado pelo fato de ter a fórmula geral: em que Ri representa um átomo de halogênio ou um radical azido ou tiocianato, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um radical metila ou etila, R3 representa um átomo de hidrogênio, ou o radical de um éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído, e a ligação ™ representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma ligação dupla, e seus sais quando eles existem.
2. Derivado de grupo A das estreptograminas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 radical R3 de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído, é um radical R'3-CO-para os quais R'3 representa fenila ou fenilalquila, não substituídos ou substituídos, sobre o radical fenila (por um ou vários radicais escolhidos dentre alquila, contendo eventualmente um radical NR'R" cujos radicais R' e R" idênticos ou diferentes podem ser átomos de hidrogênio, ou radicais alquila, podendo formar conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados um radical heterociclila saturado ou insaturados com 3 a 8 encadeamentos, compreendendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido dentre oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o referido heterociclo podendo ele mesmo ser substituído por um ou vários radicais (alquila, hidróxialquila, alcoilóxialquila, alcoilóxicarbonilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila, saturados ou insaturados, de 3 a 8 encadeamentos, ou-CH2-CO-NR'R"), ou então R ' e/ou R " podem ser um radical hidróxialquila, fenila, heterociclilalquila, saturada ou insaturada de 3 a 8 encadeamentos,-CO-NR'-R" em que NR'R" é definido como previamente , ou alquila ou acila substituídos por NR'R" definido como tal acima], ou então R'3 pode ser selecionado dentre os radicais fenila ou fenilalquila, substituídos pelo radical fenila por um ou vários radiais (escolhido dentre alquila, podendo ser substituídos por um radical alquilóxi ou alquiltio eventualmente contendo, ele mesmo, um radical carbóxi ou um radial NR'R" como definidos acima, ou escolhidos dentre acilóxi podendo ser substituído por NR'R " como previamente definido] ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais alquila ou cicloalquila eventualmente substituídos [por um radical carbóxi, carbóxi alquildissulfanila ou um radical NR' R",-CH2-NR'R",-CO-NR'R", ou por um radical alquilóxi carbonila, alquilóxi, ou alquildissulfanila eventualmente substituídos por NR'R" , ou-CO-NR'R", pelo que NR'R" é definido como previamente ] ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais heterociclila saturados ou insaturados de 3 a 8 encadeamentos eventualmente substituídos (por alquila ou acila eles mesmos eventualmente substituídos por NR'R"].
3. Derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com a uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou iodo ou um radical azido ou tiocianato, R2 representa um radical metila, R3 representa um átomo de hidrogênio, ou um radical R'3-CO-para o qual R3 é fenila ou fenilalquila não substituídos ou substituídos sobre o radical fenila [por um ou vários radicais escolhidos dentre alquila, contendo eventualmente um radical NR'R" cujos radicais R' e R" idênticos ou diferentes podem ser átomos de hidrogênio ou radicais alquila podendo formar em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados um radical heterociclila saturado ou insaturado de 3 a 8 encadeamentos, compreendendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido dentre o oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o referido heterociclo podendo ser ele mesmo substituído por um ou vários radicais (alquila, hidróxialquila, alquilóxialquila, alquilóxicarbonilalquila, arila, heterociclila, heterociclilalquila saturados ou insaturados de 3 a 8 encadeamentos ou-CH2-CO-NR'R"), ou então R' et/ou R'' podem ser um radical hidróxialquila, fenila, heterociclilalquila saturada ou insaturada de 3 a 8 encadeamentos,-CO-NR'R" para o qual. NR'R" é definido como previamente , ou alquila ou acila substituídos por NR'R" definido como acima], ou então R'3 pode ser um radical fenila substituído por um ou vários radicais [escolhidos dentre alquila, podendo ser substituídos por um radical alquilóxi ou alquiltio eventualmente contendo eles mesmos um radical carbóxi ou um radical NR'R" como definido acima, ou escolhidos dentre acilóxi podendo ser substituído por NR'R" definido como previamente ], ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais alquila ou cicloalquila eventualmente substituídosfpor um radical carbóxi, carbóxialquildissulfanila ou por um radical NR'R",-CH2-NR'R",-CO-NR'R", ou por um radical alquilóxicarbonila, alquilóxi, ou alquildissulfanila eventualmente substituídos por NR'R" ou-CO-NR'R" para os quais NR'R" é definido como previamente], ou então R'3 pode ser escolhido dentre os radicais heterociclila saturados ou insaturados de 3 a 8 encadeamentos eventualmente substituídos [por alquila ou acila elas mesmas eventualmente substituídas por NR'R"], sendo entendido que os heterociclos são escolhidos dentre pirrolidinila, imidazolila, piridila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, e a ligação ™ representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma ligação dupla, assim como seus sais, quando eles existem.
4. Derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que se trata de (16/?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIB.
5. Derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que se trata de (16/?)-16-desoxo-16-tiocianato pristinamicina IIB.
6. Derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que se trata de (16/?)-16-desoxo-16-cloro pristinamicina IIB.
7. Derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que se trata de (16/?)-16-azido-16 desoxo-pristinamicina IIB.
8. Derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que se trata de (16/?)-16-desoxo-16-fluoro pristinamicina IIA.
9. Processo de preparação de um derivado do grupo A das estreptograminas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se halogena, em que se transforma em azida ou em que se transforma em tiocianato, um derivado de estreptogramina de fórmula geral: em que R2 é definido como previamente, a ligação-~representa uma ligação simples (estereoquímica 27R), ou uma ligação dupla, e cuja função hidróxi em posição 14 foi previamente protegida, seguida da eliminação de radical protetor e, conforme o caso, para obter um derivado de estreptogramina do grupo A, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 é diferente do átomo de hidrogênio, introdução do radical de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, ou heterocililalifático podendo ser substituído (R3) e que se transforma eventualmente em um sal quando eles existem.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que se opera em presença de um trifluoreto de enxofre por meio de um reativo como um halogeneto, um azoteto, ou um tiocianato de tetra alquil amônio, trialquil benzilamônio, tri alquil fenil amônio, ou por meio de um halogeneto, um azoteto ou um tiocianato de metal alcalino adicionado eventualmente por um éter coroa.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que se opera, para a fluoração, por ação de um agente de fluoração escolhido dentre um fluoreto de enxofre, hexafluoropropil dietilamina ou N-(cloro-2-trifluoro-l,l,2-etil) dietil-amina.
12. Processo de acordo com uma das reivindicações 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a esterificação é realizada por ação de um ácido ou de um derivado funcional de um ácido selecionado dentre cloreto ácido, éster reativo e um anidrido, se necessário, na presença ou não de um agente de copulação como uma carbodiimida, de uma amina terciária e de um catalisador como dimetilamino piridina.
13. Processo de acordo com uma das reivindicações 9, 10 ou 12, caracterizado pelo fato de que o trifluoreto de aminoenxofre pode ser escolhido dentre o trifluoreto de dietilamino enxofre, o trifluoreto de bis(2-metóxietil)amino enxofre ou o trifluoreto de morfolino enxofre.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um derivado de estreptogramina do grupo A de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no estado puro, ou sob forma de associação com pelo menos um derivado de estreptogramina de grupo B, conforme o caso sob forma de sal, e/ou sob forma de associação com um ou vários diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o derivado da estreptogramina do grupo B é escolhido dentre os componentes naturais: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamicina Sl, S3 ou S4, vemamicina B ou C, etamicina ou dentre derivados de hemissíntese de fórmula geral: 1) Rb, Rc, Re e Rf são átomos de hidrogênio, Rd é um átomo de hidrogênio ou um radical dimetilamino, e Referida é um radical de estrutura-CH2R'a, para a qual R'a é pirrolidinil-3-tio, piperidil-3-(ou 4-) tio podendo ser substituídos por alquila, alquiltio substituído por 1 ou 2 hidróxi sulfonila, alquilamino, dialquilamino (ele mesmo eventualmente substituído por mercapto ou dialquilamino), ou substituído por 1 ou 2 ciclos piperazina eventualmente substituída, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinila-1, piperidila-2,-3 ou-4, ou pirrolidinila-2 ou-3 (podendo ser substituídos por alquila), ou então Ra é um radical de estrutura =CHR'a para o qual R'a é pirrolidinil-3amino, piperidil-3(ou-4)amino, pirrolidinil-3óxi, piperidil-3(ou-4)óxi, pirrolidinil-3-tio, piperidil-3(ou-4)tio podendo ser substituídos por alquila, ou R'a é alquilamino, alquilóxi ou alquiltio substituídos por 1 ou 2 hidróxissulfonila, alquilamino, dialquilamino (ele mesmo eventualmente substituído por dialquilamino), ou por trialquilamônio, imidazolil-4 ou-5, ou por 1 ou 2 ciclos piperazina eventualmente substituído, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinila-1, piperidila-2,-3 ou-4, ou pirrolidinila-2 ou-3 (podendo ser substituídos por alquila), ou Ra é um radical quinuclidinil-3(ou-4)tiometila ou então 2) Ra é um átomo de hidrogênio e a) seja Rb, Re e Rf são átomos de hidrogênio, Rd é um radical-NHCH3 ou-N(CH3)2 e Rc é um átomo de cloro ou bromo, ou representa um radical-alcenila contendo 3 a 5 átomos de carbono [se Rd é-N(CH3)2], b) seja Rb, Rd, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rc é um halogênio, ou um radical aminomonoalquila, aminodialquila, alquilóxi, trifluorometilóxi, tioalquila, alquila em Q a C3 ou trihalogenometila c) seja Rb, Re, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rd é um halogênio, ou um radical etilamino, dietilamino ou metiletilamino, alquilóxi ou trifluorometilóxi, tioalquila, alquila em CpCô, arila ou trihalogenometila d) seja Rb, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rc é halogênio ou um radical aminomonoalquila ou um aminodialquila, alquilóxi ou trifluorometilóxi, tioalquila, alquila em Ci a C3, e Rd é halogênio ou um radical amino, aminomonoalquila ou aminodialquila, alquilóxi ou trifluorometilóxi, tioalquila, alquila CpC6 ou trihalogenometila, e) seja Rc, Re e Rf representam um átomo de hidrogênio e Rb e Rd representam um radical metila ; ou ainda dentre os derivados de hemissíntese do grupo B das estreptograminas de formula geral: em que Y é um átomo de nitrogênio ou um radical =CR3-, Ri é um átomo de hidrogênio, um radical alquila (1 a 8 carbonos), alcenila (2 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 8 carbonos), heterociclila saturada ou insaturada (3 a 8 encadeamentos), fenila, fenila substituída [por um ou vários átomos de halogênio ou radicais hidróxi, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical NR'R", R' e R" idênticos ou diferentes podendo ser átomos de hidrogênio ou radicais alquila (1 a 3 carbonos), ou podendo formar em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, um heterociclo de 3 a 8 encadeamentos contendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido dentre o oxigênio, o enxofre ou o nitrogênio eventualmente substituídos [por um radical alquila, alcenila (2 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 6 carbonos), heterociclila satura ou insaturada (4 a 6 encadeamentos), benzila, fenila ou fenila substituída como definido acima para a definição de Ri] ou então quando Y é um radical =CR3-, Ri pode ser também halogenometila, hidróximetila, alquilóximetila, alquiltiometila cuja parte alquila é eventualmente substituída por NR'R", alquilsulfinilmetila, alquilsulfonilmetila, acilóximetila, benzoilóximetila, ciclopropilaminometila ou-(CH2)n NR'R" (n sendo um inteiro de 1 a 4 e R' e R" sendo definidos como acima), ou então se R3 é um átomo de hidrogênio, Ri pode ser também formila, carbóxi, alquilóxicarbonila, ou-CONR'R" para o qual R' e R" são definidos como acima, ou então quando Y é um átomo de nitrogênio, Ri pode ser também um radical-XR 0 para o qual X é um átomo de oxigênio ou de enxofre, um radical sulfinila ou sulfonila, ou um radical NH e R' é um radical alquila (1 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 6 carbonos), heterociclila saturada ou insaturada (3 a 8 encadeamentos), heterociclilmetila (3 a 8 encadeamentos) cuja parte heterociclila é fixada ao radical metila por um átomo de carbono, fenila, fenila substituída [por um ou vários átomos de halogênio ou radicais hidróxi, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical-(CH2)nNR'R" para o qual R' e R" são definidos como acima e n é um inteiro de 2 a 4, ou então, se X representa NH, R' pode também representar o átomo de hidrogênio, R2 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila (1 a 3 carbonos), R3 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, carbóxi, alquilóxicarbonila ou carbamoila de estrutura a-CO-NR'R" em que R' e R" são definidos previamente, Ra é um radical metila ou etila, e Rb, Rc e Rd tem as definições abaixo: 1) Rb e Rc são átomos de hidrogênio e Rd é um átomo de hidrogênio ou um radical metilamino ou dimetilamino, 2) Rb é um átomo de hidrogênio, Re é um átomo de hidrogênio, cloro ou bromo, ou representa um radical alcenila (3 a 5C), e Rd é um radical-NMe-R'" para o qual R'" representa um radical alquila, hidróxialquila (2 a 4C), ou alcenila (2 a SC) eventualmente substituído por fenila,,, cicloalquila (3 a 6C)metila, benzila, benzila substituída [por um ou vários átomos de halogênio ou radical hidróxi, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, amino, alquilamino, ou dialquilamino], heterociclilmetila, ou heterocicliletila, cuja parte heterociclila é saturada ou insaturada e contem 5 a 6 encadeamentos e 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o enxofre, oxigênio ou nitrogênio eventualmente substituído [por um radical alquila, alcenila (2 a 8 carbonos), cicloalquila (3 a 6 carbonos), heterociclila saturada ou insaturada (4 a 6 encadeamentos), fenila, fenila substituída como definido acima, para a definição de R, ou benzila, ou então R representa um radical cianometila, ou-CH^CORe para o qual seja Re é-OR'e, R'e sendo hidrogênio, alquila (1 a 6 carbonos), alcenila (2 a 6 carbonos), benzila ou heterociclilamino cuja parte heterociclila contém 5 a 6 encadeamentos e 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o enxofre, oxigênio ou o nitrogênio, seja Re um radical alquilamino, alquila metil amino heterociclilamino ou heterociclil metil amino cuja parte heterociclila é saturada e contém 5 a 6 encadeamentos e 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre o enxofre, oxigênio ou nitrogênio eventualmente substituído por um radical alquila, benzila ou alquilóxicarbonila, 3) Rb é um átomo de hidrogênio, Rd é um radical-NHCH3 ou-N(CH- 3)2 e Rc é um átomo de cloro ou bromo, ou representa um radical alcenila (3 a 5C), [se Rd é-N(CH3)2], 4) Rb e Rd são átomos de hidrogênio e Rc é um átomo de halogênio, ou um radical alquilamino ou dialquilamino, alquilóxi, trifluorometóxi, tioalquila, alquila (1 a 6C) ou trihalogenometila, 5) Rb e Rc são átomos de hidrogênio e Rd é um átomo de halogênio, ou um radical etilamino, dietilamino ou metil etil amino, alquilóxi ou trifluorometóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquila (1 a 6C), fenila ou trihalogenometila, 6) Rb é um átomo de hidrogênio e Rc é um átomo de halogênio ou um radical alquilamino ou dialquilamino, alquilóxi ou trifluorometóxi, tioalquila, alquila (1 a 3C), e Rd é um átomo de halogênio ou um radical amino, alquilamino ou dialquilamino, alquilóxi ou trifluorometóxi, tioalquila, alquila (1 a 6C) ou trihalogenometila, 7) Rc é um átomo de hidrogênio e Rb e Rd representam um radical metila, assim como seus sais.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775288B1 (fr) * 1998-02-26 2000-03-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6596717B2 (en) * 2000-12-21 2003-07-22 Aventis Pharma S.A. Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
US7232799B2 (en) 2000-12-21 2007-06-19 Aventis Pharma Sa Streptogramin derivatives and compositions thereof
JP2007517056A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 セプラコア インコーポレーテッド ピロール及びピラゾールｄａａｏ阻害剤
US7565200B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-21 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Systems and methods for selecting stimulation sites and applying treatment, including treatment of symptoms of Parkinson's disease, other movement disorders, and/or drug side effects
NZ569608A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
US20070203111A1 (en) 2006-01-06 2007-08-30 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CA2688493C (en) 2007-05-31 2016-04-19 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN103508981A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 北京美倍他药物研究有限公司 新的哌嗪衍生物及其医药用途
EP3661504A4 (en) * 2017-08-01 2021-10-13 The Regents of The University of California METHODS FOR THE PREPARATION OF STREPTOGRAMINE COMPOSITIONS AND THE USE OF THE SAME
KR102107659B1 (ko) 2018-12-07 2020-05-07 경상대학교 산학협력단 Mmagnu1 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵균 또는 비결핵 항산균 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP7647110B2 (ja) * 2020-01-22 2025-03-18 日油株式会社 ポリエーテルエステル化合物
CA3180078A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Universita Degli Studi Di Trento New therapy for the treatment of tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE1001013A4 (fr) * 1987-10-22 1989-06-13 Icp Internat Inst Of Cellular Derives de synergimycines de types a et b, procede pour leur preparation et utilisation de ceux-ci.
IL121821A (en) * 1993-02-17 2000-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses
FR2766489B1 (fr) * 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

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