ES2207535T3 - Derivados de estreptograminas, su preparacion y composiciones que los contienen. - Google Patents

Derivados de estreptograminas, su preparacion y composiciones que los contienen.

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ES2207535T3
ES2207535T3 ES00949570T ES00949570T ES2207535T3 ES 2207535 T3 ES2207535 T3 ES 2207535T3 ES 00949570 T ES00949570 T ES 00949570T ES 00949570 T ES00949570 T ES 00949570T ES 2207535 T3 ES2207535 T3 ES 2207535T3
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Jean Bouquerel
Pascal Desmazeau
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Yves Ribeill
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Abstract

Un derivado del grupo A de las estreptograminas de fórmula general: en la que: - R1 representa un átomo de halógeno o un radical azido o tiocianato, - R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, - R3 representa un átomo de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar sustituido, y - el enlace representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y sus sales cuando existen.

Description

Derivados de estreptograminas, su preparación y composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados del grupo A de las estreptograminas de fórmula general:
1
así como sus sales, que presentan una actividad antibacteriana particularmente interesante.
Entre las estreptograminas conocidas, se ha aislado la pristinamicina (RP 7293), antibacteriano de origen natural producido por Streptomyces pristinaespiralis por primera vez en 1995. La pristinamicina comercializada bajo el nombre de Pyostacine® está constituida principalmente por pristinamicina IIA asociada a la pristinamicina IA.
Otro antibacteriano de la clase de las estreptograminas: la virginiamicina, se ha aislado a partir de Streptomyces virginae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamicina (Staphylomycine®) está constituida principalmente por factor M_{1} (VM1) asociado al factor S (SV).
Se han descrito derivados hemisintéticos de estreptograminas de estructura:
2
para los que n es 0 a 2 en las patentes EP 135410 y EP 191662. Asociados a un componente hemisintético del grupo B de las estreptograminas, manifiestan una sinergia de acción y son utilizables por vía inyectable.
En la solicitud de patente internacional WO 99/05165 se han descrito derivados del grupo a de las estreptograminas de fórmula general:
3
en la que R_{1} es un radical -NR'R'' o -NR'OR''', R_{2} es hidrógeno, metilo o etilo, y el enlace 
\quimic
es un enlace sencillo o un enlace doble, que son agentes antimicrobianos.
Sin embargo estos derivados no alcanzan niveles de actividad especialmente elevados y además no tienen siempre un espectro tan amplio como se espera.
Se ha encontrado ahora, que los derivados de estreptograminas del grupo A de fórmula general (I) en la que:
-
R_{1} representa un átomo de halógeno o un radical azido o tiocianato,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo,
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático pudiendo estar sustituido, y
-
el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
y sus sales cuando existen, presentan una actividad antibacteriana particularmente potente, solos o asociados a un derivado de estreptogramina del grupo B, y/o manifiestan igualmente un espectro ampliado por comparación con el espectro habitual de las estreptograminas.
Según la invención, cuando R_{1} representa un átomo de halógeno, puede elegirse entre flúor, cloro, bromo o yodo;
cuando el radical R_{3} representa el resto de un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar sustituido, este último puede elegirse a título de ejemplo entre los radicales 
\hbox{R' _{3} -CO-}
para los que R'_{3} es fenilo o fenilalquilo no sustituidos o sustituidos sobre el radical fenilo [con uno o varios radicales elegidos entre alquilo, portando eventualmente un radical NR'R'' en el que los radicales R' y R'' idénticos o diferentes pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, que comprenden eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido con uno o varios radicales (alquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones o -CH_{2}-CO-NR'R''), o bien R' y/o R'' pueden ser un radical hidroxialquilo, fenilo, heterociclilalquilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, -CO-NR'R'' para el que NR'R'' se define como anteriormente, o alquilo o acilo sustituidos con NR'R'' definido tal como antes], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales fenilo o fenilalquilo sustituidos sobre el radical fenilo con uno o varios radicales [elegidos entre alquilo, que pueden estar sustituidos con un radical alquiloxi o alquiltio portando eventualmente un radical carboxi o un radical NR'R'' tal como se ha definido antes, o elegidos entre aciloxi que puede estar sustituido con NR'R'' definido tal como anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituidos [con un radical carboxi, carboxialquil-disulfanilo o con un radical NR'R'', -CH_{2}-NR'R'', -CO-NR'R'', o con un radical alquiloxicarbonilo, alquiloxi, o alquildisulfanilo eventualmente sustituidos con NR'R'' o -CO-NR'R'' para los que NR'R'' es tal como se ha definido anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales heterociclilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones eventualmente sustituidos [con alquilo o acilo eventualmente sustituidos con NR'R''].
En la fórmula general (I), salvo mención especial, los radicales o porciones alquilo o acilo son lineales o ramificados y contienen 1 a 12 átomos de carbono, los radicales heterociclilo pueden elegirse principalmente entre pirrolidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirizanilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolidinilo, los radicales arilo pueden elegirse principalmente entre fenilo eventualmente sustituido y más particularmente fenilo sustituido con alquilo, alquiloxi, halógeno, o con un radical -CH_{2}OH, 
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} -NH _{2} ,}
-(CH_{2})_{n}-NHalquilo o -(CH_{2})_{n}-N(alquilo)_{2}.
Los derivados de estreptograminas de fórmula general (I) pueden prepararse por halogenación, por transformación en azida o por transformación en tiocianato, de un derivado de estreptogramina de fórmula general:
4
en la que R_{2} se define como anteriormente, el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y en la que la función hidroxi en posición 14 se ha protegido previamente, seguida de eliminación del radical protector y llegado el caso, para obtener un derivado de fórmula general (I) en el que R_{3} es distinto del átomo de hidrógeno, introducción del resto de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede sustituirse (R_{3}) según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula.
Se pueden llevar a cabo las reacciones de halogenación, de transformación en azida o de transformación en tiocianato en presencia de un trifluoruro de aminoazufre (trifluoruro de dietilamino-azufre, trifluoruro de bis(2-metoxi-etil)-aminoazufre, (Deoxofluor®), trifluoruro de morfolino-azufre por ejemplo) o alternativamente en presencia de tetrafluoruro de azufre, por medio de un reactivo como un halogenuro, un nitruro o un tiocianato de tetra-alquilamonio, de tri-alquil-bencilamonio o de tri-alquil-fenilamonio o por medio de un halogenuro, de un nitruro o de un tiocianato de metal alcalino al que se ha añadido eventualmente un éter corona. Las reacciones de fluoración pueden igualmente llevarse a cabo por acción de un agente de fluoración como un fluoruro de azufre [por ejemplo trifluoruro de morfolino de azufre, tetrafluoruro de azufre (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), trifluoruro de dietilaminoazufre (Tetrahedron, 44, 2875, (1988)), trifluoruro de bis(2-metoxi-etil)-aminoazufre Deoxofluor®). Alternativamente las reacciones de fluoración pueden también efectuarse por medio de un agente de fluoración como hexafluoropropil-dietilamina (JP 2 039 546) o N-(2-cloro-1,1,2-trifluoro-etil)-dietilamina.
Cuando se emplea un halogenuro, un nitruro o un tiocianato de tetra-alquilamonio, este último puede elegirse, a título de ejemplo, entre halogenuros, nitruros o tiocianatos de tetra-metilamonio, tetra-etilamonio, tetra-propilamonio, tetra-butilamonio (tetra-n-butilamonio por ejemplo), tetra-fenilamonio, tetra-ciclohexilamonio, tri-etil-metilamonio, tri-butilamonio, o tri-metil-propilamonio.
Se opera en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado (por ejemplo diclorometano, dicloroetano, cloroformo) o en un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -78ºC y 40ºC (preferentemente entre 0 y 30ºC). Es ventajoso operar bajo argón o bajo nitrógeno. Se entiende que el uso del derivado hidroxi de configuración (16S) conduce al derivado de configuración (16R).
La protección y desprotección del radical hidroxi en posición 14 se efectúa según los métodos habituales que no afectan al resto de la molécula, principalmente por aplicación de los métodos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª ed.), A. Wiley- Interscience Publication (1991), o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Por ejemplo se opera por protección por un radical trialquilsililo, alquildifenilsililo (t-butil-difenil-sililo y t-butil-dimetil-sililo por ejemplo) o alilo que sitúan y se eliminan como se describe posteriormente en los ejemplos.
Llegado el caso, cuando se desea preparar un producto de fórmula general (I) para el que R_{3} es un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar sustituido, la operación posterior de esterificación se efectúa según los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula. Más particularmente la esterificación se lleva a cabo por reacción del ácido o de un derivado reactivo del ácido (cloruro de ácido, éster reactivo, anhídrido por ejemplo), en presencia o no de un agente de acoplamiento como una carbodiimida (diciclohexil-carbodiimida por ejemplo) y de una amina terciaria (trialquilamina como trietilamina o diisopropil-etilamina, o piridina o un derivado) y eventualmente un catalizador como 4-N-dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre -40ºC y +80ºC en un disolvente orgánico tal como una amida (dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona por ejemplo), piridina, un disolvente halogenado (diclorometano, dicloroetano o cloroformo por ejemplo) o un éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano). Se entiende que las funciones que pueden interferir con la reacción se protegen previamente, luego se liberan después de la reacción.
El ácido o el derivado reactivo del ácido empleado se prepara como se describe después en los ejemplos o por analogía con los métodos descritos.
El derivado dihidroxilado de estreptogramina del grupo A de fórmula general (II) puede obtenerse por reducción selectiva del componente de la pristinamicina natural de fórmula general:
5
en la que R_{2} se define como antes y el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble, seguida de la separación de la forma 16S.
La reducción se efectúa ventajosamente en presencia de un agente reductor tal como un borohidruro alcalino por ejemplo borohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro de sodio, en un disolvente orgánico elegido entre los disolventes clorados (por ejemplo diclorometano, dicloroetano o cloroformo), tetrahidrofurano, ácido acético y alcoholes como metanol, etanol, o 2-propanol, a una temperatura comprendida entre -78ºC y 40ºC.
La separación de la forma epímera 16R y de la forma epímera 16S se efectúa según los métodos habituales; por ejemplo la separación de las formas epímeras pueden efectuarse por cromatografía, cromatografía flash, cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC), sobre fase quiral o no, o cromatografía por reparto centrífugo (CPC), a partir de la mezcla de epímeros 16R y 16S. O por cristalización.
Principalmente la (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{A} puede prepararse según F. Le Goffic et al.; Eur. J. Med. -Chimica Therapeutica; January-February, -16(1), 69-72 (1981).
Los derivados de pristinamicina de fórmula general (III) corresponden respectivamente a la pristinamicina IIA (PIIA), pristinamicina IIB (PIIB), pristinamicina IIC (PIIC), pristinamicina IID (PIID), pristinamicina IIF (PIIF) y pristinamicina IIG (PIIG) que son componentes conocidos de la pristinamicina natural. Los componentes PIIF y PIIG se han descrito en la patente europea EP 614910.
La pristinamicina IIC (PIIC), y pristinamicina IID (PIID) pueden obtenerse como se ha descrito por J. C. Barrière et al. Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1994).
La preparación y la separación de las componentes de las estreptograminas naturales del grupo A [estreptograminas de fórmula general (III)] se efectúa por fermentación y aislamiento de los constituyentes conocidos a partir del caldo de fermentación según o por analogía con el método descrito por J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585 (1968) o en la patente europea EP 614910. Alternativamente la preparación de los componentes naturales del grupo A puede efectuarse por fermentación específica, como se ha descrito en la solicitud de patente FR 2 689 518.
Los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) pueden purificarse llegado el caso por métodos físicos tales como cristalización, cromatografía o CPC.
Algunos de los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) pueden transformarse al estado de sales de adición con los ácidos, por los métodos conocidos. Se entiende que estas sales, cuando existen, entran también en el marco de la presente invención.
Se pueden citar como ejemplos de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, las sales formadas con ácidos minerales (hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos) o con ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos,
p-toluensulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o canforsulfonatos, o con derivados de sustitución de estos compuestos).
Los derivados de estreptogramina según la presente invención presentan propiedades antibacterianas y propiedades sinergizantes de la actividad antibacteriana de los derivados de estreptogramina del grupo B. Son particularmente interesantes por el hecho de su potente actividad solos o asociados.
Cuando se asocian con un componente o un derivado del grupo B de las estreptograminas, estos últimos pueden elegirse según se desee obtener una forma administrable por vía oral o parenteral, entre los componentes naturales: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginamicina SI, S3 o S4, vernamicina B o C, etamicina o entre derivados de hemisíntesis tales como se han descrito en las patentes o solicitudes de patente US 4618599, US 4798827, US 5326782, EP 772630 o EP 770132, principalmente derivados de estreptograminas de fórmula general:
6
en la que,
1.
Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a para el que R'a es 3-pirrolidinil-tio, 3-(o 4-)piperidiltio que puede estar sustituidos con alquilo, alquiltio sustituido por 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (eventualmente sustituido por mercapto o dialquilamino), o sustituido con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- o 4-piperidilo, o 2-pirrolidinilo o 3- (que pueden estar sustituidos con alquilo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a para el que R'a es 3-pirrolidinilamino, 3-(o 4-)piperidilamino, 3-pirrolidiniloxi, 3-(o 4-)piperidiloxi, 3-pirrolidiniltio, 3-(o 4-)piperidiltio, que pueden estar sustituidos con alquilo, o R'a es alquilamino, alquiloxi o alquiltio sustituidos por 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (eventualmente sustituido con dialquilamino), o con trialquilamino, 4- o 5-imidazolilo, o con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituida, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- o 4-piperidilo, o 2-pirrolidinilo o 3- (que pueden estar sustituidos con alquilo), o
Ra es un radical 3-(o 4-)quinuclidinil-tiometilo o bien
2. Ra es un átomo de hidrógeno y
a)
o bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o bromo, o representa un radical alquenilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es -N(CH_{3})_{2}]
b)
o bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical monoalquilamino, dialquilamino, alquiloxi, trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3} o trihalogenometilo
c)
o bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metil-etilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6}, arilo o trihalogenometilo,
d)
o bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical monoalquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6}, arilo o trihalogenometilo,
e)
o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo;
o también entre los derivados de hemisíntesis del grupo B de las estreptograminas de fórmula general:
7
en la que
Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (1 a 8 carbonos), alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 8 carbonos), heterocicliclo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones), fenilo, fenilo sustituido [con uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino] o un radical NR'R'', R' y R'' idénticos o diferentes que pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo (1 a 3 carbonos), o que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 3 a 8 eslabones que contienen eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno eventualmente sustituido [con un radical alquilo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), bencilo, fenilo o fenilo sustituido tal como se ha definido antes para la definición de R_{1}]
o bien cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} puede ser también halogemometilo, hidroximetilo, alquiloxi-metilo, alquil-tiometilo en el que la parte alquilo está eventualmente sustituida con NR'R'', alquilsulfinil-metilo, alquilsulfonil-metilo, aciloxi-metilo, benzoiloxi-metilo, ciclopropil-aminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'' (siendo n un número entero de 1 a 4 y definiéndose R' y R'' como antes), o bien si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1} puede ser también formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, o -CONR'R'' para el que R' y R'' son tal como se han definido antes,
o bien cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1} puede ser también un radical -XR^{0} para el que X es un átomo de oxígeno o de azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo, o un radical NH y R^{0} es un radical alquilo (1 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones), heterociclilmetilo (3 a 8 eslabones), en el que la parte heterociclilo está unida a un radical metilo por un átomo de carbono, fenilo, fenilo sustituido [con uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino] o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' para el que R' y R'' son tal como se han definido antes y n es un número entero de 2 a 4, o bien, si X representa NH, R^{0} puede también representar el átomo de hidrógeno,
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (1 a 3 carbonos),
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, carboxi, alquiloxicarbonilo o carbamoilo de estructura
-CO-NR'R'' en la que R' y R'' son tal se han definido anteriormente,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen las definiciones a continuación:
1)
Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
2)
Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), y Rd es un radical -NMe-R''' para el que R''' representa un radical alquilo, hidroxialquilo (2 a 4C), o alquenilo (2 a 8C) eventualmente sustituido con fenilo, cicloalquilo(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido [con uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo en el que la parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno o nitrógeno eventualmente sustituido [con un radical alquilo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones, fenilo, fenilo sustituido tal como se ha definido antes para la definición de R_{1} o bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo, o -CH_{2}CORe para el que o bien Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alquilo (1 a 6 carbonos), alquenilo (2 a 6 carbonos), bencilo o heterociclilmetilo en el que la parte heterociclilo contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno o nitrógeno o bien Re es un radical alquilamino, alquil-metilamino, heterociclilamino o heterociclil-metilamino en el que la parte heterociclilo está saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno o nitrógeno eventualmente sustituido con un radical alquilo, bencilo o alquiloxicarbonilo,
3)
Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
4)
Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi, trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) o trihalogeno-metilo,
5)
Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metil-etilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo 1 a 6, fenilo o trihalogenometilo,
6)
Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo (1 a 3C), y Rd es un átomo de halógeno, o un radical amino, alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) o trihalogeno-metilo,
7)
Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo, así como sus sales.
Se entiende que las asociaciones de los derivados según la invención y de las estreptograminas del grupo B entran igualmente en el alcance de la presente invención.
Los derivados del grupo B de las estreptograminas de estructura (B) pueden prepararse según los métodos descritos en la solicitud internacional WO 9943699.
In vitro sobre Staphylococcus aureus 209P, los derivados de estreptograminas según la invención se mostraron activos a concentraciones comprendidas entre 0,015 y 32 \mug/ml solos o asociados a un derivado del grupo B como la pristinamicina IB y a concentraciones comprendidas entre 0,015 y 32 \mug/ml sobre Staphylococcus aureus Schiclia (resistente a la meticilina) solos o asociados a la pristinamicina IB; in vivo, sinergizan la actividad antimicrobiana de la pristinamicina I_{B} sobre las infecciones experimentales de ratón a Staphylococcus aureus IP8203 a dosis comprendidas entre 5 y 150 mg/kg por vía subcutánea (DC_{50}) y la mayoría de entre ellos igualmente por vía oral, a dosis comprendidas entre 30 y 150 mg/kg (DC_{50}).
Finalmente, los productos según la invención son particularmente interesantes por el hecho de su baja toxicidad. Ningún de los productos ha manisfestado toxicidades a dosis de 150 mg/kg sobre Staphylococcus aureus IP8203, 2 veces al día, por vía subcutánea o por vía oral en ratón.
Son de un interés particular los productos de fórmula general (I) para los que:
-
R_{1} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un radical azido o tiocianato,
-
R_{2} representa un radical metilo,
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, o un radical R'_{3}-CO- para el que R'_{3} es fenilo o fenilalquilo no sustituidos o sustituidos sobre el radical fenilo [con uno o varios radicales elegidos entre alquilo, que portan eventualmente un radical NR'R'' en el que los radicales R' y R'' idénticos o diferentes pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, que comprende eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno, pudiendo dicho heterociclilo estar sustituido con uno o varios radicales (alquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonylalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones o -CH_{2}-CO-NR'R''), o bien R' y/o R'' pueden ser un radical hidroxialquilo, fenilo, heterociclilalquilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, -CO-NR'R'' para el que NR'R'' es tal como se ha definido anteriormente, o alquilo o acilo sustituidos con NR'R'' definido tal como antes], o bien R'_{3} puede ser un radical fenilo sustituido con uno o varios radicales [elegidos entre alquilo, que puede estar sustituido con un radical alquiloxi o alquiltio que portan eventualmente un radical carboxi o un radical NR'R'' tal como se ha definido antes, o elegidos entre alquiloxi que puede estar sustituido con NR'R'' tal como se ha definido anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre los radicales alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituidos [con un radical carboxi, carboxialquil-disulfanilo o con un radical NR'R'', -CH_{2}-NR'R'', -CO-NR'R'', o con un radical alquiloxicarbonilo, alquiloxi, o alquildisulfanilo eventualmente sustituidos con NR'R'' o -CO-NR'R'' para los que NR'R'' es tal como se ha definido anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre los radicales heterociclilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones eventualmente sustituidos [con alquilo o acilo eventualmente sustituidos con NR'R''], entendiéndose que los heterociclilos se eligen entre pirrolidinilo, imidazoilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, y
-
el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
así como sus sales cuando existen;
y entre estos productos, más especialmente:
- (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B};
- (16R)-16-desoxo-16-tiocianato-pristinamicina II_{B};
- (16R)-16-desoxo-16-cloro-pristinamicina II_{B};
- (16R)-16-azido-16-desoxo-pristinamicina II_{B};
- (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A}.
Los ejemplos siguientes, dados a título no limitativo, ilustran la presente invención.
En los ejemplos que siguen, la nomenclatura 16-desoxo-pristinamicina IIA (o IIB) significa la sustitución de la función cetona en posición 16 por 2 átomos de hidrógeno. A lo largo de la cromatografía, todas las fracciones se analizaron por cromatografía de capa fina (CCM), sobre placas de sílice Merck 60F254. Las fracciones correspondientes a una misma mancha en CCM se juntaron luego se concentraron hasta sequedad, bajo presión reducida (30ºC; 2,7 kPa). Los residuos así obtenidos se analizaron por las técnicas espectroscópicas habituales (RMN, IR, MS) lo que permitió identificar el producto obtenido.
Ejemplo 1 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
A 1,12 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,2 cm^{3} de ácido acético y 0,6 g de fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado. Después de 168 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de un aceite marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,3 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beis claro que fundía cerca de 125ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H); 1,83 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,98 (mt: 1H); 3,21 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 3H); 5,14 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,39 (d, J= 9 Hz; 1H); 5,71 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 2 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,464 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminosulfuro. Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió sobre 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó, se lavó 2 veces con 100 cm^{3} de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,1 g de un sólido ocre que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/acetonitrilo/metanol (100/0/0; 99/0,5/0,5 luego 98/1/1 en volúmenes)]. Se obtuvieron 1,35 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 116ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,00 a 1,15 (mt: 12H); 1,29 (s: 3H); de 1,55 a 1,95 (mt: 4H); 1,96 (mt: 1H); 2,13 (mt: 1H); 2,24 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,85 (mt: 1H); 3,03 (mt: 1H); 3,39 (mt: 1H); 3,80 (mt: 1H); 4,01 (mt: 1H); 4,57 (mt: 1H); 4,72 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,01 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,38 (d, J= 9 Hz; 1H); 5,50 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,97 (mt: 1H); 6,10 (d, J= 15,5 Hz; 1H); 6,49 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,63 (d ancho J= 7 Hz; 2H); 7,68 (d ancho J= 7 Hz; 2H); 8,08 (s: 1H).
La (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la siguiente manera:
A 22 g de (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} en disolución en 200 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 29 cm^{3} de diisopropiletilamina, 43,2 cm^{3} de terc-butil-difenilclorosilano gota a gota y 1,01 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 22 horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió sobre 600 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó luego se extrajo 2 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con 400 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 70,6 g de un aceite viscoso naranja que se agitó en 600 cm^{3} de éter diisopropílico durante 16 horas. Después de filtración y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 28 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido rosado, que fundía cerca de 133ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,00 a 1,05 (mt: 9H); 1,08 (s: 9H); de 1,40 a 1,80 (mt: 3H); de 1,90 a 2,15 (mt: 3H); 2,23 (d ancho J= 14 Hz; 1H); 2,75 (mt: 1H); 2,83 (dd, J= 17 y 11Hz: 1H); 3,10 (dd, J= 17 y 2,5 Hz: 1H); 3,25 (mt: 1H); de 3,60 a 3,75 (mt: 2H); 4,49 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); de 4,60 a 4,70 (mt: 2H); 4,87 (mt: 1H); 5,49 (mt: 1H); 5,74 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,78 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,04 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,41 (dd, J= 17 y 4 Hz: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,64 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 7,69 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 8,11 (s: 1H).
La (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Se calentó una suspensión de 11,35 g de borohidruro de sodio en 550 cm^{3} de diclorometano a reflujo durante 20 minutos. Se añadieron entonces, gota a gota, en aproximadamente 30 minutos, 68,6 cm^{3} de ácido acético luego una disolución (previamente secada sobre sulfato de sodio) de 52,75 g de pristinamicina II_{B} en 230 cm^{3} de diclorometano, en aproximadamente 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 horas a reflujo luego 16 horas a 20ºC. Se añadieron entonces a la mezcla de reacción 500 cm^{3} de diclorometano y 1500 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 500 cm^{3} de diclorometano. Se reunieron las fases orgánicas y el pH se ajustó a 8 por adición lenta de 1000 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica resultante se lavó sucesivamente con 1000 cm^{3} de agua y 1000 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio luego se trató con negro vegetal 3S, se secó sobre sulfato se sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 50 g de un sólido amarillo claro. A una disolución del sólido precedente en 900 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 378 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de amonio 0,5 M. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, la fase orgánica se decantó, se lavó con 1000 cm^{3} de agua luego 1000 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato se sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 46 g de un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (98/2 y 97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron 31,68 g de (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco roto que fundía cerca de 131ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,02 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,07 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 1,90 (mt: 3H); 1,76 (s: 3H); 1,97 (mt: 2H); 2,12 (mt: 1H); 2,26 (d ancho J= 14,5 Hz; 1H); 2,56 (d, J= 3 Hz: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,90 (dd, J= 16 y 10 Hz: 1H); 3,08 (dd, J= 16 y 3 Hz: 1H); 3,35 (mt: 1H); 3,82 (mt: 2H); 3,99 (d, J= 2,5 Hz: 1H); de 4,40 a 4,55 (mt: 2H); de 4,65 a 4,75 (mt: 2H); 5,03 (mt: 1H); de 5,65 a 5,85 (mt: 3H); 6,01 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,46 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 2 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
A 257 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 2500 cm^{3} de diclorometano, se añadieron lentamente, en 40 minutos a 40ºC, bajo atmósfera de argón, 970 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina. Después de 2 horas de agitación a 40ºC, la mezcla de reacción se enfrió a 8ºC luego se hidrolizó por adición lenta, en 25 minutos, de 1940 cm^{3} de agua. Después de 10 minutos de agitación, las fases orgánicas y acuosas se decantaron y la interfase lechosa se retomó con 4000 cm^{3} de agua y 1000 cm^{3} de diclorometano. Después de agitación de las dos fases, la fase orgánica se decantó y las fases acuosas se reunieron luego se extrajeron con 1000 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron y se añadieron a 1500 cm^{3} de agua. El pH de la fase acuosa se ajustó a 7 por adición lenta, en 15 minutos a 10ºC, de 400 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó, se diluyó con 1500 cm^{3} de acetato de etilo luego se lavó con 1000 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con 1500 cm^{3} de acetato de etilo luego se filtró sobre Celite® sobre frita. La Celite ® se enjuagó 3 veces con 400 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio luego se filtraron sobre Celite® sobre frita. La Celite® se enjuagó 4 veces con 800 cm^{3} de acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar, después de secado hasta peso constante a 25ºC, 218,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo cristalino blanco que fundía cerca de 133ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H); 1,83 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,98 (mt: 1H); 3,21 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 3H); 5,14 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,39 (d, J= 9 Hz; 1H); 5,71 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero a partir de 22 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 500 cm^{3} de diclorometano, se añadieron lentamente a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 6,7 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminosulfuro. Después de 4 horas de agitación y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 1, se obtuvieron 25 g de un aceite naranja que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (100/0/0; 99/0,5/0,5 a 96/2/2 en volúmenes)]. Se obtuvieron 6,6 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido amarillo claro que fundía cerca de 128ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,04 (s: 3H); 0,07 (s: 3H); 0,89 (s: 9H); 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,05 (mt: 5H); 1,79 (s: 3H); de 2,10 a 2,25 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,90 (mt: 1H); 3,15 (mt: 1H); 3,43 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,59 (mt: 1H); 4,75 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,84 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,34 (d, J= 9 Hz; 1H); 5,64 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,99 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,50 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,09 (s: 1H).
La (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 27 g de (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 270 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 44,4 cm^{3} de diisopropiletilamina y 39,6 g de terc-butil-dimetil-clorosilano en disolución en 140 cm^{3} de diclorometano. Después de 17 horas de agitación, la mezcla de reacción se lavó 3 veces con 300 cm^{3} de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite naranja que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (100/0/0; 99/0,5/0,5 a 96/2/2 en volúmenes)]. Se obtuvieron 24 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo claro que fundía cerca de 139ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,05 (s: 3H); 0,10 (s: 3H); 0,91 (s: 9H); 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,02 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,06 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,71 (s: 3H); 2,12 (mt: 1H); 2,31 (d ancho J= 14 Hz: 1H); de 2,70 a 2,80 (mt: 1H); 2,80 (dd, J= 17 y 11 Hz: 1H); 3,06 (dd, J= 17 y 2,5 Hz: 1H); 3,30 (mt: 1H); 3,79 (mt: 2H); 4,47 (t ancho J= 10 Hz; 1H); 4,52 (s: 1H); 4,54 (mt: 1H); de 4,65 a 4,75 (mt: 2H); 4,99 (mt: 1H); 5,69 (mt: 1H); 5,76 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,78 (d, J= 9 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,43 (dd, J= 17 y 4 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
Ejemplo 3 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
A una disolución de 0,09 g de para-toluensulfinato de sodio en 6 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 0ºC bajo atmósfera de argón, 0,5 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N. Despues de 15 minutos de agitación a 20ºC, la fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Al filtrado se añadieron, a 20ºC bajo atmósfera de argón, 0,26 g de (16R)-14-O-alil-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} y 0,04 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Después de dos horas de agitación, se añadieron 0,01 g de trietilamina. Después de 30 minutos de agitación suplementaria, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad luego se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)] para conducir a 0,2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,05 (mt: 5H); 1,62 (d, J= 4 Hz: 1H); 1,83 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 2,98 (mt: 1H); 3,21 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H); 5,14 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,39 (d, J= 9 Hz; 1H); 5,72 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,98 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,11 (s: 1H).
La (16R)-14-O-alil-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 0,8 g de (16S)-14-O-alil-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} en disolución en 25 cm^{3} de diclorometano, se añadieron gota a gota, a 0ºC, bajo atmósfera de argón, 0,28 cm^{3} de trifluoruro de dietil-aminosulfuro en disolución en 5 cm^{3} de diclorometano. Después de 45 minutos de agitación a 0ºC luego vuelta a 20ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 70 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0ºC. La mezcla resultante se extrajo con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con 70 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 70 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 0,8 g de (16R)-14-O-alil-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido de color crema.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,05 (mt: 5H); 1,81 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,29 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,93 (mt: 1H); 3,18 (dt, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); de 3,80 a 3,95 (mt: 2H); de 4,00 a 4,15 (mt: 2H); 4,47 (dt, J= 9,5 y 4 Hz: 1H); 4,59 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); de 5,05 a 5,35 (mt: 4H); 5,69 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,90 (mt: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,25 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,11 (s: 1H).
La (16S)-14-O-alil-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 10,6 g de (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 500 cm^{3} de 2-butanona, se añadieron 19 g de carbonato de potasio y 31,5 cm^{3} de bromuro de alilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 horas. Después de enfriamiento a 20ºC y filtración, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se retomó con 100 cm^{3} de agua destilada y con 300 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decantó luego se lavó con 100 cm^{3} de agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 12,5 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (90/5 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en éter dietílico, se filtró y se secó (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 1,4 g de (16S)-14-O-alil-16-hidroxi-pristinamicina II_{B} en forma de un polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,97 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,07 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,75 (s: 3H); 2,12 (mt: 1H); 2,34 (d ancho J= 16Hz; 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,85 (dd, J= 16 y 10 Hz: 1H); 3,09 (dd, J= 16 y 3 Hz: 1H); 3,32 (mt: 1H); de 3,75 a 3,90 (mt: 3H); de 4,05 a 4,15 (mt: 2H); 4,42 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,65 a 4,75 (mt: 3H); de 5,15 a 5,30 (mt: 2H); de 5,65 a 5,80 (mt: 1H); 5,70 (d ancho J= 9 Hz: 1H); 5,80 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,79 (mt: 1H); 5,98 (mt: 1H); 6,25 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,45 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 4 (16R)- 16-Desoxo-16-tiocianato-pristinamicina II_{B}
A 0,85 g de (16R)-16-desoxo-16-tiocianato-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 40 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 5 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina. Después de 20 horas de agitación a reflujo, se añadieron 3 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina y se mantuvo el reflujo durante 3 horas todavía. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre 80 cm^{3} de agua luego se neutralizó por adición lenta de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,61 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (96/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,36 g de (16R)-16-desoxo-16-tiocianato-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 140ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,85 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 3,15 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,40 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,52 (mt: 1H); 3,62 (mt: 1H); 3,83 (mt: 1H); 4,02 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 4,77 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 5,36 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-tiocianato-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 5,85 g de tiocianato de tetra-butilamonio en disolución en 70 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 2,6 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) luego, gota a gota, 1,56 cm^{3} de trifluoruro de dietil-aminosulfuro. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con 100 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se lavó sucesivamente 2 veces con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 7,6 g de un aceite amarillo oscuro que se purificó por cromatografía flash [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (6/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,87 g de (16R)-16-desoxo-16-tiocianato-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,05 a 1,10 (mt: 3H); 1,06 (s: 9H); 1,28 (s: 3H); de 1,70 a 1,95 (mt: 4H); 1,96 (mt: 1H); de 2,10 a 2,25 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 3,04 (dd, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,27 (dd, J= 17 y 8 Hz: 1H); de 3,40 a 3,50 (mt: 2H); 3,75 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,67 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,35 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,56 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,04 (mt: 1H); 6,11 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,49 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,63 (d ancho, J= 7 Hz: 2H); 7,69 (mt: 2H); 8,12 (s: 1H).
Ejemplo 5 (16R)-16-Desoxo-16-bromo-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, pero a partir de 1,2 g de (16R)-16-desoxo-16-bromo-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 30 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 7,5 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina. Después de 25 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 4 se obtuvo un sólido naranja que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,78 g de un sólido blanco que se recristalizó en 5 cm^{3} de acetonitrilo para dar 0,48 g de (16R)-16-desoxo-16-bromo-pristinamicina II_{B}, en forma de cristales blanco roto que fundía cerca de 146ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,90 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,32 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 3,22 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,44 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,52 (mt: 1H); 3,83 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,37 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 2H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,34 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 6,03 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,11 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-bromo-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, pero a partir de 5,25 g de bromuro de tetra-n-butilamonio en 60 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 2,5 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 4) luego, lentamente, 1,5 cm^{3} de trifluoruro de dietilamino-sulfuro. Después de 10 minutos de agitación y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 4, se obtuvieron 4,6 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (6/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron 1,38 g de (16R)-16-desoxo-16-bromo-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H);1,07 (s 9H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,37 (s: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 2,14 (mt: 1H); 2,31 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 3,12 (dd, J= 17 y 5,5 Hz: 1H); 3,30 (dd, J= 17 y 8 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,77 (mt: 1H); 4,03 (mt: 1H); 4,23 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H); 5,33 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,54 (mt: 1H); 5,82 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,12 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,45 (mt: 6H); 7,63 (d ancho, J= 7 Hz: 2H); 7,69 (d ancho, J= 7 Hz: 2H); 8,08 (s: 1H).
Ejemplo 6 (16R)-16-Desoxo-16-cloro-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, pero a partir de 1,4 g de (16R)-16-desoxo-16-cloro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 35 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 11 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina. Después de 20 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 4 se obtuvo un sólido anaranjado que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvo 1 g de un sólido blanco al que se añadieron 0,5 g obtenidos de un ensayo idéntico. Después de cristalización en 10 cm^{3} de acetonitrilo se obtuvieron 1,12 g de (16R)-16-desoxo-16-cloro-pristinamicina II_{B}, en forma de cristales blancos que fundía cerca de 142ºC (dec.).
\newpage
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,25 (mt: 2H); 2,75 (mt: 1H); 3,10 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,30 (dd, J= 17 y 6,5 Hz: 1H); 3,53 (mt: 1H); 3,84 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,37 (mt: 1H); 4,49 (mt: 1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 3H); 5,35 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,83 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,99 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 15,5 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,09 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-cloro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, pero a partir de 7,27 g de cloruro de tetra-n-butilamonio en disolución en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 4 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 4) luego, gota a gota, 2,44 cm^{3} de trifluoruro de dietilamino-sulfuro. Después de 10 minutos de agitación y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 4, se obtuvieron 4,45 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (55/45 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,51 g de (16R)-16-desoxo-16-cloro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,07 (s: 9H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,33 (s: 3H); de 1,70 a 1,90 (mt: 4H); 1,96 (mt: 1H); de 2,05 a 2,25 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 2,98 (dd, J= 17 y 5,5 Hz: 1H); 3,16 (dd, J= 17 y 8 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,76 (mt: 1H); 4,03 (mt: 1H); 4,25 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H); 5,34 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,54 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,99 (mt: 1H); 6,11 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,45 (mt: 6H); 7,63 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 7,68 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 8,08 (s: 1H).
Ejemplo 7 (16R)-16-Desoxo-16-yodo-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, pero a partir de 0,83 g de (16R)-16-desoxo-16-yodo-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 15 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 6,2 cm^{3} de trifluorohidrato de trietilamina. Después de 23 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 4, se obtuvieron 0,9 g de un sólido blanco roto que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/1/1 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,41 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía líquida de alta eficacia sobre columna Kromasil® de sílice C18 5 \mum (diámetro de columna= 2 cm, longitud de columna= 25 cm) [eluyente: gradiente agua/acetonitrilo (80/20 a 60/40 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,18 g de un sólido blanco al que se añadieron 0,12 g obtenidos de ensayos equivalentes para dar 0,3 de (16R)-16-desoxo-16-yodo-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beis que fundía cerca de 140ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,67 (d, J= 3 Hz: 1H); 1,73 (mt: 1H); de 1,80 a 2,05 (mt: 4H); 1,94 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,36 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 3,31 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); de 3,45 a 3,60 (mt: 1H); 3,53 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,85 (mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,32 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 3H); 5,31 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,11 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-yodo-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, pero a partir de 7,2 g de yoduro de tetra-n-butilamonio en disolución en 60 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 3 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) luego, gota a gota, 1,8 cm^{3} de trifluoruro de dietilamino-sulfuro. Después de 20 minutos de agitación a 0ºC y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 4, se obtuvieron 10,5 g de un aceite naranja que se agitó durante 15 minutos en 30 cm^{3} de una mezcla ciclohexano/acetato de etilo (60/40). Después de filtración y concentración del filtrado bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 5,5 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (60/40 en volúmenes)]. Se obtuvieron 1,81 g de (16R)-16-desoxo-16-yodo-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 105ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,05 (s: 9H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,41 (s: 3H); de 1,70 a 1,95 (mt: 4H); 1,96 (mt: 1H); 2,14 (mt: 1H); 2,33 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 3,20 (dd, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,38 (dd, J= 17 y 8 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,79 (mt: 1H); 4,03 (mt: 1H); 4,17 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,71 (dt, J= 9 y 3 Hz: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2,5 Hz: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,55 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,99 (mt: 1H); 6,11 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,49 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,45 (mt: 6H); 7,63 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 7,69 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 8,08 (s: 1H).
Ejemplo 8 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
A 0,97 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 8 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,2 cm^{3} de ácido acético y 0,6 g de fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado. Después de 168 horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 30 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,38 g de un sólido amarillo al que se añadieron 0,21 g obtenidos en un ensayo idéntico. Después de agitación en éter, filtración y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 0,58 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo claro que fundía cerca de 110ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,99 (mt: 6H); 1,14 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,77 (s: 3H); de 1,85 a 2,10 (mt: 2H); 2,28 (mt: 1H); de 2,65 a 2,90 (mt: 3H); 3,08 (mt: 1H); 3,25 (mt: 1H); 3,98 (d ancho, J= 17 Hz; 1H); de 4,10 a 4,25 (mt: 2H); 4,31 (mt: 1H); de 4,55 a 4,80 (mt: 2H); de 4,90 a 5,00 (mt: 2H); 5,69 (mt: 1H); 5,96 (d, J= 16 Hz; 1H); 5,99 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,17 (t ancho, J= 3 Hz; 1H); 6,61 (dd, J= 16 y 7 Hz: 1H); 7,06 (mt: 1H); 7,93 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{A} puede prepararse de la manera siguiente:
A 65 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{A} en disolución en 700 cm^{3} de diclorometano, se añadieron lentamente a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 20,5 cm^{3} de trifluoruro de dietilamino-sulfuro. Después de 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió sobre 1000 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 500 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 67,62 g de un sólido naranja. Después de agitación de este sólido en pentano, filtración y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 65,55 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{A}, en forma de un sólido amarillo naranja.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,95 a 1,05 (mt: 6H); 1,05 (s: 9H); 1,13 (d, J= 6,5 Hz; 3H); 1,28 (s: 3H); de 1,80 a 2,10 (mt: 2H); de 2,10 a 2,30 (mt: 1H); de 2,65 a 2,85 (mt: 3H); de 2,90 a 3,15 (mt: 2H); de 3,95 a 4,10 (mt: 2H); 4,16 (mt: 1H); 4,28 (mt: 1H); de 4,40 a 4,60 (mt: 2H); 4,99 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,05 (d, J= 9 Hz; 1H); 5,50 (mt: 1H); 5,90 (d, J= 16 Hz; 1H); 6,00 (d ancho J= 17 Hz; 1H); 6,16 (t, J= 3 Hz; 1H); 6,61 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 7,02 (t, J= 5,5 Hz; 1H); de 7,25 a 7,50 (mt: 6H); 7,58 (d ancho J= 7 Hz; 2H); 7,68 (d ancho J= 7 Hz; 2H); 7,89 (s: 1H).
La (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{A} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero a partir de 10 g de (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{A} en disolución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 13,2 cm^{3} de diisopropiletilamina, 19,7 cm^{3} de terc-butil-difenil-clorosilano gota a gota y 0,46 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 1, se obtuvieron 35 g de un aceite marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (96/2/2 en volúmenes)]. Se obtuvieron 10,5 g de (16S)-16-hidroxi-14-O-(terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina II_{A}, en forma de un sólido beis.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,90 a 1,05 (mt: 6H); de 1,05 a 1,15 (mt: 15H); de 1,90 a 2,05 (mt: 3H); 2,54 (mt: 1H); 2,66 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,82 (dd, J= 16 y 11 Hz: 1H); 3,11(dd, J= 16 y 3 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,83 s ancho; 1H); de 4,00 a 4,15 (mt: 2H); 4,50 (mt: 1H); 4,57 (mt: 1H); 4,81 (mt: 1H); 4,94 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 5,38 (mt: 1H); 5,63 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,88 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,94 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,01 (t, J= 3 Hz: 1H); 6,34 (mt: 1H); 6,47 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); de 7,25 a 7,50 (mt: 6H); 7,62 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 7,68 (dd, J= 7 y 1,5 Hz: 2H); 8,06 (s: 1H).
La (16S)-16-hidroxi-pristinamicina II_{A} puede prepararse según F. Le Goffic et al.; Eur. J. Med.-Chimica Therapeutica; January-February, -16(1), 69-72 (1981).
Ejemplo 9 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
A 0,15 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 5 cm^{3} de metanol, se añadieron a 20ºC, 2 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 0,1N. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo blanco que se agitó en 10 cm^{3} de éter. Después de filtración, enjuagado del sólido con 10 cm^{3} de de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 0,15 g de metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 150ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,85 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,54 (mt: 1H); de 1,75 a 2,00 (mt: 3H); 1,86 (s: 3H); de 2,05 a 2,25 (mt: 2H); de 2,30 a 2,45 (mt: 1H); 2,32 (s: 3H); 2,78 (mt: 1H); de 3,05 a 3,45 (mt: 6H); de 3,55 a 3,70 (mt: 3H); 3,72 (mt: 1H); 3,84 (mt: 1H); de 3,90 a 4,05 (mt: 3H); 4,47 (mf: 2H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,55 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,66 (mt: 1H); 5,81 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,64 (dd, J= 16 y 5 Hz: 2H); 7,68 (d ancho, J= 7,5 Hz: 2H); 8,08 (d ancho, J= 7,5 Hz: 2H); 8,16 (mt: 1H); 8,55 (s: 1H); 9,95 (mf: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la
manera siguiente:
A 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,44 g de yoduro de sodio y 0,5 cm^{3} de morfolina. Después de 17 horas de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 cm^{3} de agua luego se extrajo 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron 2 veces con 100 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,5 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (100/0,99/1 y 98/2 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en pentano, se filtró y se secó (90 Pa) a 30ºC, para dar 1,69 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco roto que fundía cerca de 120ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); de 2,30 a 2,50 (mt: 1H); 2,44 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 3,05 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,55 (s: 2H); 3,71 (mt: 4H); 3,89 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,79 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 1H); 5,82 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 5,94 (mt: 1H); 6,06 (dt, J= 9,5 y 5 Hz: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,41 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,98 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 5,32 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 150 cm^{3} de diclorometano y 2,1 cm^{3} de trietilamina, se añadieron a 10ºC, 2,84 g de cloruro de 4-(clorometil)-benzoilo y 0,095 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 50 cm^{3} de agua, 50 cm^{3} de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%, 30 cm^{3} de agua y 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 7,2 g de un residuo beis que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (99/0,5/0,5 y 98/1/1 en volúmenes)]. Se obtuvieron 4,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo claro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,04 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,62 (s: 2H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,44 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,94 (mt: 1H); 6,06 (dt, J= 9,5 y 5 Hz: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,47 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,02 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 10 (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 0,499 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,11 g de yoduro de sodio y 0,099 g de imidazol. Después de 17 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvieron 0,5 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en éter, se filtró y se secó (90 Pa) a 20ºC, para dar 0,289 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 136ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,39 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,04 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,17 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,19 (s: 2H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,94 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 6,90 (s: 1H); 7,13 (s: 1H); 7,20 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,58 (s: 1H); 8,01 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 11 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 90 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,44 g de yoduro de sodio y 0,65 cm^{3} de metilpiperazina en disolución en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvieron 2,4 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (99/1 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en 15 cm^{3} de éter, se filtró y se secó (90 Pa) a 20ºC, para dar 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo pálido que fundía cerca de 160ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,25 (mt: 6H); 1,95 (s: 3H); de 2,30 a 2,50 (mt: 1H); 2,40 (s: 3H); 2,62 (mf: 8H); 2,76 (mt: 1H); 3,04 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,59 (s: 2H); 3,88 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,79 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,44 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,05 (dt, J= 9,5 y 6 Hz: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,40 (d, J= 8,5 Hz: 2H); 7,97 (d, J= 8,5 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 12 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-dietilamino-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 0,55 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,12 g de yoduro de sodio y 0,17 cm^{3} de dietilamina. Después de 15,5 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en 20 cm^{3} de pentano, se filtró y se secó (90 Pa) a 20ºC, para dar 0,14 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-dietilamino-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo pálido que fundía cerca de 150ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,52 (q, J= 7 Hz: 4H); 2,77 (mt: 1H); 3,05 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,61 (s. 2H); 3,89 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,17 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,44 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,92 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,21 (d, J= 6 Hz: 1H); 6,50 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,42 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,96 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 13 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[((2S)-2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il-metil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 45 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,22 g de yoduro de sodio y 0,29 cm^{3} de L-propinol en disolución en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 12 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvieron 1,25 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (98/2 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en 10 cm^{3} de éter, se filtró y se secó (90 Pa) a 20ºC, para dar 0,4 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[((2S)-2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il-metil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 158ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 8H); 1,96 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,29 (mt: 1H); 2,41 (mt: 1H); 2,77 (mt: 2H); 2,96 (mt: 1H); 3,05 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,66 (dd, J= 11 y 4 Hz: 1H); 3,88 (mt: 1H); 4,02 (d, J= 13 Hz: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,38 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,98 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 14 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-picolilamino-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,44 g de yoduro de sodio y 1,2 cm^{3} de 2-(aminometil)-piridina. Después de 17 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvieron 2,1 g de un sólido amarillo oscuro que se purificó por dos cromatografías flash sucesivas [eluyente: respectivamente diclorometano/metanol/acetonitrilo (92/4/4 y 95/2,5/2,5 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en éter, se filtró y se secó (90 Pa) a 20ºC, para dar 1,59 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-picolilamino-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 106ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 3,05 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,90 (mt: 1H); 3,92 (s: 2H); 3,93 (s: 2H); 4,10 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3,5 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,79 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,92 (mt: 1H); 6,06 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,18 (dd, J= 8 y 5 Hz: 1H); 7,30 (d, J= 8 Hz: 1H); 7,45 (d, J= 9 Hz: 2H); 7,65 (dt, J= 8 y 2 Hz: 1H); 7,99 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H); 8,52 (d ancho, J= 5 Hz: 1H);
Ejemplo 15 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(pirrolidin-1-il)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,22 g de yoduro de sodio y 0,24 cm^{3} de pirrolidina. Después de 7 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (99/1 en volúmenes)]. Se obtuvo así, después de agitación en 10 cm^{3} de pentano, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 0,4 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(pirrolidin-1-il)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 170ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,81 (m: 4H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,53 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 3,04 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,68 (s: 2H); 3,88 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,17 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,42 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,97 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 16 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(piperidin-1-il)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 0,75 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,16 g de yoduro de sodio y 0,22 cm^{3} de piperidina. Después de 15 horas de agitación a 66ºC y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvo 1 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvo así, después de agitación en éter dietílico luego en pentano, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 0,33 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(piperidin-1-il)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 110ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,35 a 1,70 (mt: 6H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); de 2,30 a 2,50 (mt: 5H); 2,76 (mt: 1H); 3,05 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,52 (s: 2H); 3,89 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,93 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,40 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,97 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 17 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[(2-hidroxi-etil)-aminometil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 0,8 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, de 0,17 g de yoduro de sodio y de 0,14 cm^{3} de etanolamina y, después de 16 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvieron 0,8 g de un sólido beis que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (95/5 y 90/10 en volúmenes)]. Después de agitación en éter, filtración y secado (90 Pa), se obtuvieron 0,36 g de un sólido blanco que se purificó por cromatografía líquida de alta eficacia sobre columna Hypersil® 5 \mum (diámetro de columna= 2 cm, longitud de columna= 25 cm) [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,129 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[2-hidroxi-etil)-aminometil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 194ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,39 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,81 (t, J= 5,5 Hz: 2H); 3,04 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,67 (t, J= 5,5 Hz: 2H); de 3,85 a 3,95 (mt: 1H); 3,88 (s: 2H); 4,09 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (d ancho J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,17 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,44 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,81 (d ancho J= 16 Hz: 1H); 5,93 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,40 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,99 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 18 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-([2-dietil-amino)-etiltiometil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}
A 0,46 cm^{3} de 2-dietilamino-etanotiol en disolución en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 0ºC, 0,82 cm^{3} de una disolución de butil-litio (2,5M en hexano). Después de 15 minutos de agitación, se añadieron gota a gota en 15 minutos, 1,4 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 9) en disolución en 15 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 6,5 horas de agitación a 0ºC y 15 horas a 20ºC, se añadieron gota a gota una disolución, previamente preparada como anteriormente pero a partir de 0,153 cm^{3} de 2-dietilamino-etanotiol y de 0,205 cm^{3} de una disolución de butil-litio (2,5M en hexano) en 0,5 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 3,5 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se retomó con 20 cm^{3} de diclorometano. Esta disolución se lavó con 50 cm^{3} de agua luego se decantó. La fase acuosa se extrajo con 20 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron dos veces con 70 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,6 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (92/4/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en pentano, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, 0,926 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-([2-dietil-amino)-etiltiometil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beis que fundía cerca de 84ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,90 a 1,05 (mt: 12H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,50 (mt: 6H); 2,62 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 3,05 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,77 (s: 2H); 3,89 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,17 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,92 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,40 (d, J= 8,5 Hz: 2H); 7,97 (d, J= 8,5 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 19 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4(carboximetil-tiometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
A 0,4 cm^{3} de ácido mercaptoacético en disolución en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 0ºC, 4,64 cm^{3} de una disolución de butil-litio (2,5M en hexano). Después de 15 minutos de agitación, se bajó la temperatura de la mezcla de reacción a -50ºC y se añadieron, gota a gota lentamente, 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 19) en disolución en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de agitación a -50ºC y 15 horas a 20ºC, se bajó de nuevo la temperatura de la mezcla de reacción a -50ºC y se añadieron, gota a gota, una disolución, previamente preparada como anteriormente a -50ºC, pero a partir de 0,2 cm^{3} de ácido mercaptoacético y 2,32 cm^{3} de una disolución de butil-litio (2,5M en hexano) en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 5 horas de agitación a -50ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 100 cm^{3} de agua y el pH se ajustó a 3-4 por adición de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,1N. Después de adición de 20 cm^{3} de diclorometano y 20 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 20 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,1 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en éter, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 0,21 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4(carboximetil-tiometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 142ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,39 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,05 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,08 (s: 2H); 3,28 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 3,88 (s: 2H); 4,10 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3,5 Hz: 1H); 5,19 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,44 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,83 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,41 (d, J= 8,5 Hz: 2H); 7,97 (d, J= 8,5 Hz: 2H); 8,16 (s: 1H).
Ejemplo 20 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dietil-amino)-etoximetil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}
A 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 15 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 0,6 g de ácido 4-((2-dietil-amino)-etoximetil)-benzoico, 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina, 0,43 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 2 g de sulfato de magnesio. Después de 40 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 0,24 g de ácido 4-((2-dietil-amino)-etoximetil)-benzoico, 0,025 g de
4-dimetilaminopiridina y 0,2 g de N,N'-diclohexilcarbodiimida. Después de 3 horas de agitación suplementarias a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró y el insoluble se enjuagó con 20 cm^{3} de diclorometano. El filtrado se lavó tres veces con 100 cm^{3} de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,5 g de un sólido beis que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 y 84/8/8 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en 20 cm^{3} de éter, filtración y secado, 0,86 g de un sólido blanco que se puso en disolución en 20 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se lavó 2 veces con 50 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,67 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dietil-amino)-etoximetil]-benzoil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 76ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,05 (t, J= 7 Hz: 6H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,60 (q, J= 7 Hz: 4H); 2,72 (t, J= 6,5 Hz: 2H); 2,77 (mt: 1H); 3,04 (dt, J= 17,5 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,59 (t, J= 6,5 Hz: 2H); 3,89 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,59 (s: 2H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3,5 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,92 (mt: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,41 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,99 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,14 (s: 1H).
El ácido 4-[(2-dietil-amino)-etoximetil]-benzoico puede prepararse de la manera siguiente:
A 3,67 g de 4-[(2-dietil-amino)-etoximetil]-benzoato de metilo en disolución en 50 cm^{3} de metanol, se añadieron a 20ºC, 28 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de 2,5 horas de agitación a 20ºC, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 5 por adición de 29 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se agitó en 50 cm^{3} de metanol. Después de filtración del insoluble, el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se agitó en 50 cm^{3} de diclorometano. Después de filtración del insoluble, el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, para dar 3,5 g de ácido 4-[(2-dietil-amino]etoximetil)-benzoico, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,07 (t, J= 7,5 Hz: 6H); 2,79 (q, J= 7,5 Hz: 4H); 2,93 (t, J= 6,5 Hz: 2H); 3,66 (t, J= 6,5 Hz: 2H); 4,57 (s: 2H); 7,42 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,92 (d, J= 8 Hz: 2H).
El 4-[(2-dietil-amino)-etoximetil]-benzoato de metilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 5,8 cm^{3} de N,N'-dietil-etanolamina en disolución en 15 cm^{3} de dimetilformamida, se añadieron a 0ºC, 2,64 g de hidruro de sodio (al 60% en peso en aceite de vaselina). Después de 1 hora de agitación a 0ºC, se añadieron gota a gota en 20 minutos, 10 g de 4-(bromometil)-benzoato de metilo en disolución en 10 cm^{3} de dimetilformamida, luego 50 cm^{3} de dimetilformamida. Después de 17 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 100 cm^{3} de metanol luego la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite amarillo que se diluyó en 200 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución obtenida se lavó con 300 cm^{3} de agua. La fase acuosa se decantó luego se extrajo con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron dos veces por 500 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 10 g de un aceite amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (96/4 y 90/10 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 3,67 g de 4-[(2-dietil-amino)-etoximetil]-benzoato de metilo, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,02 (t, J= 7,5 Hz: 6H); 2,58 (q, J= 7,5 Hz: 4H); 2,70 (t, J= 6 Hz: 2H); 3,57 (t, J= 6 Hz: 2H); 3,88 (s: 3H); 4,56 (s: 2H); 7,38 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,99 (d, J= 8 Hz: 2H).
Ejemplo 21 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,212 g de yoduro de sodio y 0,253 cm^{3} de morfolina. Después de 16 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvo 1 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (100/0/0 luego 98/1/1 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 0,8 g de un sólido amarillo que dió, después de agitación en 10 cm^{3} de éter, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 0,68 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 198ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); de 2,35 a 2,50 (mt: 1H); 2,46 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 3,05 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); de 3,45 a 3,60 (mt: 1H); 3,54 (s: 2H); 3,72 (mt: 4H); 3,88 (mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,79 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,93 (mt: 1H); 6,06 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,40 (t, J= 8 Hz: 1H); 7,56 (d ancho, J= 8 Hz: 1H); 7,92 (d ancho, J= 8 Hz: 1H); 7,96 (s ancho: 1H); 8,14 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 250 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 2 cm^{3} de trietilamina, 2 cm^{3} de cloruro de 3-(clorometil)-benzoilo y 0,23 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 24 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó 3 veces por 120 cm^{3} de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido amarillo que se agitó en 50 cm^{3} de éter. Después de filtración, enjuagado del sólido 2 veces por 10 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 5,56 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 190ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,80 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,40 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,05 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,63 (s: 2H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,84 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,45 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,92 (mt: 1H); 6,07 (dt, J= 9,5 y 5 Hz, 1H); 6,23 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,46 (t, J= 8 Hz: 1H); 7,61 (d ancho, J= 8 Hz: 1H); 7,99 (d ancho, J= 8 Hz: 1H); 8,04 (s ancho: 1H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 22 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
A 0,450 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 10 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 6,28 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 0,1N. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo blanco que se agitó en 7 cm^{3} de éter. Después de filtración, lavado del sólido 2 veces con 2 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 0,479 g de metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,11 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,96 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,37 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,86 (s: 3H); 3,05 (mt: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,53 (mt: 1H); 3,85 (mt: 1H); 4,11 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,80 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,84 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,18 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); de 5,35 a 5,50 (mt: 3H); 5,82 (mt: 1H); 5,86 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 6,07 (mt: 1H); 6,11 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,55 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 7,10 (s ancho: 1H); 7,43 (s ancho: 1H); 7,54 (mt: 2H); 7,95 (s ancho: 1H); 8,09 (mt: 1H); 8,12 (s: 1H); 9,11 (s ancho: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 1,2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 21) en disolución en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,263 g de yoduro de sodio y 0,238 g de imidazol. Después de 16 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvieron 0,9 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/1/1 luego 96/2/2 luego 90/5/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 0,53 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(imidazol-1-il-metil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 125ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,95 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,38 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,04 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 4 Hz: 1H); 5,17 (s: 2H); 5,17 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,79 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,97 (mt: 1H); 6,06 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,91 (mf: 1H); 7,11 (s ancho: 1H); 7,32 (d ancho, J= 8 Hz: 1H); 7,44 (t, J= 8 Hz: 1H); 7,57 (s ancho: 1H); 7,88 (s ancho: 1H); 7,99 (d ancho, J= 8 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 23 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(dietil-aminometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 9, pero a partir de 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(clorometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 21) en disolución en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,217 g de yoduro de sodio y 0,3 g de dietilamina. Después de 16 horas de agitación a reflujo y tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 9, se obtuvo 1 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (100/0/0 luego 98/1/1 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en pentano, se filtró y se secó (2,7 kPa), a 20ºC, para dar 0,313 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(dietil-aminometil)-benzoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 115ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,05 a 1,15 (mt: 9H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,97 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,41 (mt: 1H); 2,56 (mt: 4H); 2,77 (mt: 1H); 3,05 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,29 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,64 (s ancho: 2H); 3,89 (mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,19 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,46 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,94 (mt: 1H); 6,06 (mt: 1H); 6,23 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,40 (t, J= 8 Hz: 1H); 7,62 (mt: 1H); 7,91 (d, J= 8 Hz: 1H); 7,97 (s ancho: 1H); 8,14 (s: 1H).
Ejemplo 24 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenilacetil]-pristinamicina II_{B}
A 0,87 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(halogeno-metil)-fenilacetil]-pristinamicina II_{B} (mezcla de derivados clorado y bromado) en disolución en 5 cm^{3} de dimetilformamida, se añadieron a 20ºC, 0,25 cm^{3} de morfolina y algunos cristales de yoduro de sodio. Después de 15 minutos de agitación a 85ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 90 cm^{3} de agua. La fase acuosa se decantó luego se extrajo 2 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron sucesivamente con 30 cm^{3} de agua y 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 0,91 g de un sólido marrón-anaranjado que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (92/4/4 en volúmenes)] para dar 0,46 g de un sólido amarillo que se retomó en 5 cm^{3} de diclorometano. Después de filtración sobre Celite®, la Celite® se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,42 g de un sólido amarillo que se agitó 15 minutos en 5 cm^{3} de agua. Después de filtración y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 0,38 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenilacetil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 100ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,85 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,44 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,97 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,22 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 1H); 3,48 (s: 2H); 3,59 (s: 2H); 3,71 (mt: 4H); 3,85 (mt: 1H); 4,04 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,06 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,31 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,81 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 5,93 (mt: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 4 Hz: 1H); 7,22 (d, J= 8 Hz: 2H); 7,29 (d, J= 8 Hz: 2H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(halogeno-metil)-fenilacetil]-pristinamicina II_{B} (mezcla de derivados clorado y bromado) puede prepararse de la manera siguiente:
A 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preprarada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 60 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,3 cm^{3} de diidopropiletilamina y 1,75 g de cloruro de 4-(bromometil)-fenilacetilo en 5 minutos. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente 2 veces con 25 cm^{3} de agua y 25 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 2,79 g de un sólido naranja que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)] para dar 1,3 g de un sólido amarillo que se retomó con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución obtenida se lavó 2 veces con 25 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, para dar 1,04 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(halogeno-metil)-fenilacetil]-pristinamicina II_{B} (mezcla de derivados clorado y bromado), en forma de un sólido amarillo.
El cloruro de 4-(bromometil)-fenilacetilo puede prepararse según la solicitud de patente EP 274 999.
Ejemplo 25 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(2-imidazol-1-il-etoxi)-acetil]-pristinamicina II_{B}
A 0,19 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(2-imidazol-1-il-etoxi)-acetil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 8 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 0,26 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 1,09N. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo aceitoso que se agitó en 5 cm^{3} de éter dietílico. El disolvente se eliminó a continuación bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido así obtenido se agitó en 5 cm^{3} de éter dietílico luego se flitró, se enjuagó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,189 g de metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(2-imidazol-1-il-etoxi)-acetil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo beis que fundía cerca de 115ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (mt: 6H); 1,12 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,25 (mt: 7H); 1,86 (s: 3H); 2,79 (mt: 1H); 2,83 (s: 3H); 3,02 (mt: 1H); 3,26 (mt: 1H); 3,58 (mt: 1H); 3,72 (mt: 1H); de 3,80 a 3,90 (mt: 2H); de 4,00 a 4,15 (mt: 3H); 4,34 (mt: 1H); de 4,50 a 4,60 (mt: 2H); de 4,80 a 4,90 (mt: 2H); de 4,90 a 5,00 (mt: 1H); 4,94 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); de 5,75 a 5,95 (mt: 2H); 6,06 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,12 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,65 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,95 (mt: 1H); 7,30 (s ancho: 1H); 7,36 (s ancho: 1H); 8,12 (s: 1H); 9,18 (s ancho: 1H); 14,73 (mf ancho: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(2-imidazol-1-il-etoxi)-acetil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,3 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[2-cloroetoxi-acetil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 6,5 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añadieron a 20ºC, 0,41 g de imidazol y algunos cristales de yoduro de sodio. Después de 4 horas de agitación a 60ºC, se añadieron 0,3 g de yoduro de sodio. Después de 4 horas más de agitación a 60ºC, 72 horas a 85ºC luego 60 horas a 20ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de 35 cm^{3} de agua y hielo luego se añadieron 0,17 g de bicarbonato de sodio. Después de filtración, lavado del sólido con agua luego secado al aire, se obtuvo un residuo aceitoso que se diluyó en 30 cm^{3} de diclorometano. Después de concentración bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 1,23 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash sobre sílice Amicon® 20-40 \ring{A} [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (88/6/6 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 0,64 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(2-imidazol-1-il-etoxi)-acetil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo pálido.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6,5 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,51 (mt: 1H); de 3,75 a 3,90 (mt: 3H); 4.03 (AB límite: 2H); 4,07 (mt: 1H); 4,17 (t, J= 5 Hz: 2H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,24 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); de 5,80 a 5,95 (mt: 1H); 5,87 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,31 (mt: 1H); 6,56 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,01 (s: 1H); 7.08 (s: 1H); 7,59 (s: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[2-cloroetoxi-acetil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 5,32 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 130 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 3,1 g N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 0,61 g de 4-dimetilaminopiridina y 2,08 g de ácido 2-cloroetoxi-acético en disolución en 20 cm^{3} de diclorometano. Después de 1 hora de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 7,68 g de un sólido naranja que se purificó por cromatografía flash sobre sílice Amicon® 20-40 \ring{A} [eluyente: diclorometano/acetato de etilo (50/50 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 4.68 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[2-cloroetoxi-acetil]-pristinamicina II_{B} en forma de un polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 5H); 1,90 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,26 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,67 (t, J= 6 Hz: 2H); de 3,80 a 3,90 (mt: 1H); 3,83 (t, J= 6 Hz: 2H); 4,05 (mt: 1H); 4,14 (AB límite: J= 13 Hz: 2H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,31 (d ancho, J= 9 Hz: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); de 5,85 a 5,95 (mt: 2H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido 2-cloroetoxi-acético puede prepararse según E. J. Corey and Christopher J. Helal, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 28, pp. 4837-4840, 1996.
Ejemplo 26 (16R)-14-O-{3,3-Dimetil-3-[4,6-dimetil-2-(4-morfolin-4-il-butiriloxi)-fenil]-propionil}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
A 1,6 g de (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propionil}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en disolución en 8 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añadieron a 20ºC y bajo atmósfera de argón, 0,48 cm^{3} de morfolina. Después de 30 minutos de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 300 cm^{3} de una mezcla agua-hielo. El precipitado se aisló por filtración, se enjuagó dos veces con 20 cm^{3} de agua destilada, luego se disolvió en 150 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se lavó tres veces con 20 cm^{3} de agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,7 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (94/6 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido, que después de agitación en éter diisopropílico, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, condujo a 0,52 g de (16R)-14-O-{3,3-dimetil-3-[4,6-dimetil-2-(4-morfolin-4-il-butiriloxi)-fenil]-propionil}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 88ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,40 a 1,60 (mt: 1H); 1,56 (s: 3H); 1,58 (s: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 7H); 1,80 (s: 3H); 2,14 (mt: 1H); 2,25 (s: 3H); de 2,40 a 2,50 (mt: 6H); 2,54 (s: 3H); 2,63 (t, J= 7,5 Hz: 2H); de 2,70 a 2,80 (mt: 1H); 2,75 (d, J= 15 Hz: 1H); 2,85 (d, J= 15 Hz: 1H); 2,91 (mt: 1H); 3,15 (mt: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,73 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,86 (mt: 1H); 4,01 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,70 a 4,95 (mt: 1H); 4,77 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,80 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,66 (mt: 1H); 5,71 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,93 (mt: 1H); 6,12 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 6,61 (d, J= 1,5 Hz: 1H); 6,81 (s ancho: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propionil}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 2,7 g del ácido 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propiónico en disolución en 150 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,2 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 2,06 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) y 0,07 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el insoluble. El filtrado se lavó cuatro veces con 25 cm^{3} de agua destilada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 4,6 g de un residuo que se purificó por dos cromatografías flash sucesivas (eluyente: diclorometano/metanol, 96/4 luego 97/3 en volúmenes). Se obtuvieron 1,6 g de (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propionil}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido crema.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,45 a 2,05 (mt: 12H); 1,79 (s: 3H); 2,13 (mt: 1H); 2,24 (s: 3H); 2,29 (mt: 2H); 2,54 (s: 3H); de 2,70 a 2,90 (mt: 5H); 2,91 (mt: 1H); 3,15 (mt: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,56 (t, J= 6,5 Hz: 2H); 3,86 (mt: 1H); 4,01 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,75 a 4,95 (mt: 1H); 4,77 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,80 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,60 a 5,75 (mt: 2H); 5,81 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,92 (mt: 1H); 6,13 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,59 (d, J= 1,5 Hz: 1H); 6,82 (d, J= 1,5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propiónico puede prepararse de la manera siguiente:
A 2,3 g de 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propanal en disolución en 200 cm^{3} de acetona, se añadieron gota a gota a 20ºC, una disolución de 1 g de permanganato de potasio en una mezcla de 46 cm^{3} de agua destilada y 30 cm^{3} de acetona. Después de 24 horas de agitación, a la mezcla de reacción se añadieron 100 cm^{3} de agua destilada, se aciduló hasta pH 1-2 por adición de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N, luego se extrajo cinco veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron 2,7 g de ácido 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propiónico en forma de un aceite incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); (dos confórmeros en proporciones 80-20): 1,58 y 1,59 (2s: 6H en total); 2,23 y 2,24 (2s: 3H en total); 2,29 (mt: 2H); 2,54 y 2,55 (2s: 3H en total); 2,78 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,84 y 2,87 (2s: 2H en total); 3,55 (t, J= 6,5 Hz: 2H); 6,57 y 6,59 (2s anchos: 1H en total); 6,81 y 6,83 (2s anchos: 1H en total).
El 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propanal puede prepararse de la manera siguiente:
A 3,1 g de clorocromato de piridinio en suspensión en 900 cm^{3} de diclorometano, se añadieron gota a gota, a 24ºC, 2,5 g de 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propan-1-ol en disolución en 160 cm^{3} de diclorometano. Después de 2 horas de agitación a 24ºC, la mezcla de reacción se filtró sobre 630 g de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm) eluyendo sucesivamente con diclorometano puro, luego una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Se obtuvieron así 2,4 g de 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propanal en forma de un aceite viscoso incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); (2 confórmeros en proporciones 80-20): 1,57 (s: 6H); 2,25 (s: 3H); 2,29 (mt: 2H); 2,55 (s: 3H); 2,78 (t, J= 7 Hz: 2H); de 2,80 a 2,90 (mt: 2H); 3,56 (t, J= 6 Hz: 2H); 6,59 y 6,61 (2s anchos: 1H en total); 6,85 y 6,87 (2s anchos: 1H en total); 9,55 (s ancho: 1H).
El 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propan-1-ol puede prepararse de la manera siguiente:
A 5,4 g de 4-bromobutirato de 2-{3-(terc-butil-dimetilsililoxi])-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol en disolución en 60 cm^{3} de diclorometano, se añadieron gota a gota, a 0ºC, bajo atmósfera de argón, 2,24 g de trifluorhidrato de trietilamina. Después de 42 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró sobre 750 g de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm) eluyendo sucesivamente con diclorometano, luego con una mezcla diclorometano/acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Se obtuvieron así 2,6 g de 3-[2-(4-bromobutiriloxi)-4,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-propan-1-ol en forma de un aceite viscoso incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); (2 confórmeros en proporciones 80-20): 1,50 y 1,52 (2s: 6H en total); de 2,00 a 2,10 (mt: 2H); 2,23 y 2,24 (2s: 3H en total); 2,30 (mt: 2H); 2,54 (s: 3H); 2,78 (t, J= 7 Hz: 2H); de 3,50 a 3,60 (mt: 4H); 6,55 y 6,65 (2s anchos: 1H en total); 6,82 y 6,84 (2s anchos: 1H en total).
El de 4-bromobutirato de 2-{3-(terc-butil-dimetilsililoxi])-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol puede prepararse de la manera siguiente:
A 3,22 g de 2-{3-(terc-butil-dimetilsililoxi])-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol en disolución en 60 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón y en pequeñas porciones, 0,32 g de hidruro de sodio (al 75% en aceite mineral), luego 15 minutos más tarde 1,16 cm^{3} de cloruro de 4-bromobutirilo. Después de 40 minutos de agitación, se añadieron 100 cm^{3} de éter, 10 cm^{3} de agua destilada y 10 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de agitación, la fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se filtró sobre 75 g de sílice (granulometría 0,063-0,2 mm) eluyendo sucesivamente con ciclohexano/acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Se obtuvierona así 2 g de 4-bromobutirato de 2-{3-(terc-butil-dimetilsililoxi])-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol en forma de un aceite viscoso incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); (2 confórmeros en proporciones 80-20): 0,00 y 0,03 (2s: 6H en total); 0,87 y 0,89 (2s: 9H en total); de 1,45 a 1,55 (mt: 6H); 2,05 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,24 y 2,25 (2s: 3H en total); 2,31 (mt: 2H); 2,54 (s: 3H); 2,77 (t, J= 7,5 Hz: 2H); de 3,40 a 3,65 (mt: 4H); 6,56 y 6,58 (2s anchos: 1H en total); 6,81 y 6,83 (2s anchos: 1H en total).
El 2-{3-(terc-butil-dimetilsililoxi])-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol puede prepararse según Amsberry K.L., Gerstenberger A. E., Borchardt R. T., Pharm. Res. 1991, 8(4), 455-61.
Ejemplo 27 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il)-butiril]-pristinamicina II_{B}
A 0,453 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il)-butiril]-pristinamicina II_{B} en disolución en 10 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 6,58 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 0,1N. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo blanco que se agitó en 10 cm^{3} de éter etílico. Después de filtración, enjuagado del sólido con 4 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 0,506 g de metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 122ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,00 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 4H); 2,48 (t, J= 7 Hz: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,82 (s: 3H); 2,88 (mt: 2H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,13 (mt: 2H); 3,23 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); de 3,45 a 3,60 (mt: 3H); 3,82 (mt: 1H); de 3,95 a 4,20 (mt: 5H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3,5 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,28 (d, J= 10 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 2H); 5,84 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 6,09 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,11 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il)-butiril]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,3 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 35 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 0,512 g de hidrocloruro de ácido 4-(morfolin-4-il)-butírico y 0,343 cm^{3} de trietilamina en disolución en 35 cm^{3} de diclorometano, 0503 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,03 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se retomó con 10 cm^{3} de diclorometano luego se filtró. El filtrado se diluyó en 40 cm^{3} de diclorometano, se lavó con 50 cm^{3} de agua luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (98/1/1 luego 96/2/2 luego 94/3/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, 0,584 g de un sólido blanco que se retomó con 20 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se lavó con 20 cm^{3} de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar, después de agitación en pentano, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, 0,524 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(morfolin-4-il)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido que fundía cerca de 100ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,23 (mt: 1H); 2,35 (mt: 4H); 2,43 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,71 (mt: 4H); 3,85 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El hidrocloruro del ácido 4-(morfolin-4-il)-butírico puede prepararse según Raj K. Razdan, Barbara Zitko Terris, Harry G. Pars, J. Med. Chem. 1976, 19 (4), 454-461.
Ejemplo 28 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-(4-imidazol-1-il-butiril)-pristinamicina II_{B}
A 600 mg de (16R)-14-O-(4-bromobutiril)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en disolución en 2,5 cm^{3} de dimetilformamida, se añadieron 150 mg de imidazol. Después de 4 horas de agitación a 60ºC, se añadieron 0,5 g de imidazol suplementario y la agitación se continuó 2 horas a 65ºC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se retomó con 20 cm^{3} de agua destilada y 25 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decantó luego se lavó 2 veces con 20 cm^{3} de agua destilada. Las fase orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,13 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (98-2 luego 95-5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 325 mg de un producto que se agitó en éter dietílico, se filtró luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 248 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(4-imidazol-1-il)-butiril)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beis que fundía a 125ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,90 (s: 3H); de 2,00 a 2,35 (mt: 2H); 2,08 (mt: 2H); 2,26 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6,5 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,94 (mt: 1H); 4,01 (t, J= 7 Hz: 2H); 4,06 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,28 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,78 (mt: 1H); 5,84 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,09 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,91 (s: 1H); 7,07 (s: 1H); 7,44 (s: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-14-O-(4-bromobutiril)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 150 cm^{3} de diclorometano, se añadieron 2,64 cm^{3} de trietilamina luego 2,3 cm^{3} de cloruro del ácido 4-bromobutírico. Después de 18 de agitación a 25ºC, se añadieron 1,32 cm^{3} de trietilamina y 1,15 cm^{3} de cloruro del ácido 4-bromobutírico suplementarios. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25ºC luego se lavó 2 veces con 100 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 8,19 g de un aceite marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, 3,4 g de un producto que se agitó en éter diisopropílico, se filtró, se secó luego se repurificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en éter diisopropílico, filtración y secado a 20ºC (90 Pa), 1,32 g de (16R)-14-O-(4-bromobutiril)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco roto que se emplea tal cual.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H); 2,17 (mt: 2H); 2,49 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); de 3,45 a 3,55 (mt: 1H); 3,47 (t, J= 6,5 Hz: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,13 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,31 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,93 (mt: 1H); 6,20 d, J= 15 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
Ejemplo 29 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il)-butiril}-pristinamicina II_{B}
A 680 mg de (16R)-14-O-(4-bromobutiril)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 28) en disolución en 3 cm^{3} de dimetilformamida, se añadieron 590 mg de 1-(pirrolidin-carbonilmetil)-piperazina. Después de 4 horas de agitación a 60ºC, la mezcla se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se retomó con 40 cm^{3} de agua destilada y 20 cm^{3} de diclorometano. Después de adición de cloruro de sodio, la fase acuosa se decantó luego se extrajo 2 veces con 20 cm^{3} de diclorometano. Las fase orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de un sólido marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 650 mg de un producto que se agitó en éter dietílico durante 1 hora, se filtró luego se secó a 20ºC (90Pa), para dar 413 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il)-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco roto que fundía cerca de 128ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 11H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H); 2,32 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,40 (mf: 2H); de 2,50 a 2,70 (mf: 8H); 2,75 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,12 (s: 2H); 3,24 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 5H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,29 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,83 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
Ejemplo 30 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(morfolin-4-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B}
A 0,79 g (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(morfolin-4-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 15 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 11 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 0,1N. Después de 20 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se agitó en 10 cm^{3} de de éter. Después de filtración, enjuagado del sólido con 5 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 0,89 g del metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(morfolin-4-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco roto que fundía cerca de 120ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})SO d6, \delta en ppm): 0,85 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,94 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,45 a 1,70 (mt: 5H); de 1,70 a 2,25 (mt: 6H); 1,77 (s: 3H); 2,32 (s: 3H); 2,39 (t, J= 7 Hz: 1H); 2,77 (mt: 1H); de 2,95 a 3,50 (mt: 8H); de 3,50 a 3,70 (mt: 4H); 3,80 (mt: 1H); de 3,90 a 4,05 (mt: 3H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,42 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,62 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,15 (mt: 1H); 8,52 (s: 1H); 9,46 (mf ancho: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(morfolin-4-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(5-cloropentanoil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,46 g de yoduro de sodio y 0,54 cm^{3} de morfolina. Después de 27 horas de agitación a reflujo, se añadieron 0,54 cm^{3} de morfolina suplementaria. Después de 16 horas de agitación suplmentarias a reflujo, se añadió 1 cm^{3} de dimetilformamida y 0,54 cm^{3} de morfolina. Después de todavía 24 horas de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se diluyó con 20 cm^{3} de diclorometano y se lavó con 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron 3 veces con 150 cm^{3} de de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (92/4/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en pentano, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, 0,81 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(morfolin-4-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beis.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,52 (mt: 2H); de 1,55 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H); 2,32 (mt: 4H); 2,42 (mf: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,72 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,86 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 5,82 (dd, J= 16,5 y 2 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16,5 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(5-cloropentanoil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 4 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 100 cm^{3} de de diclorometano, se añadieron a 28ºC, 2,1 cm^{3} de trietilamina, 2 cm^{3} de cloruro de 5-cloropentanoilo y 0,18 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 2 horas de agitación a 28ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 100 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron 2 veces con 200 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 6 g de un sólido marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (98/2 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en pentano, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, 3,77 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(5-cloropentanoil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 9H); 1,89 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,24 (mt: 1H); 2,33 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,55 (t, J= 7 Hz: 2H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 31 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(imidazol-1-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B}
A 0,66 g (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(imidazol-1-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 10 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 10,2 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 0,095N. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se agitó en 20 cm^{3} de éter. Después de filtración, lavado del sólido con 5 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 0,712 g del metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(imidazol-1-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 126ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})SO d6, \delta en ppm): 0,85 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,94 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,40 a 1,60 (mt: 3H); de 1,70 a 2,30 (mt: 8H); 1,76 (s: 3H); 2,32 (s: 3H); 2,37 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,77 (mt: 1H); de 3,10 a 3,40 (mt: 2H); 3,58 (mt: 1H); 3,67 (mt: 1H); 3,80 (mt: 1H); 3,97 (mt: 1H); 4,21 (t, J= 7 Hz: 2H); de 4,65 a 4,80 (mt: 2H); 5,08 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,40 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,61 (mt: 1H); 5,73 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 7,72 (s ancho: 1H); 7,80 (s ancho: 1H); 8,15 (d, J= 16 Hz: 1H); 8,52 (s: 1H); 9,14 (s ancho: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(imidazol-1-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,4 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(5-cloropentanoil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 30) en disolución en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 0,29 g de imidazol y 0,32 g de yoduro de sodio. Después de 20 horas de agitación a reflujo, se añadieron 1 cm^{3} de dimetilformamida y 0,29 g de imidazol. Después de 8,5 horas de agitación suplementarias a reflujo, se añadieron 0,29 g de imidazol. Después de todavía 15,5 horas de agitación a reflujo, la mezcla de reacción se diluyó con 50 cm^{3} de diclorometano luego se lavó con 100 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,6 g de un sólido naranja que se purificó por dos cromatografías flash sucesivas [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en éter etílico, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, 0,66 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[5-(imidazol-il)-pentanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,11 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 9H); 1,90 (s: 3H); de 2,10 a 2,25 (mt: 2H); 2,31 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,25 (dt, J= 17 y 5,5 Hz: 1H); 3,51 (mt: 1H); 3,84 (mt: 1H); 3,94 (t, J= 7 Hz: 2H); 4,06 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 2H); 5,06 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,24 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 2H); 5,90 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,17 (d, J= 15 Hz: 1H); 6,52 (mt: 1H); 6,57 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,89 (s: 1H); 7,06 (s: 1H); 7,45 (s: 1H); 8,10 (s: 1H).
Ejemplo 32 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{5-[4-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il)-pentanoil}-pristinamicina II_{B}
A 1,8 g (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(5-cloropentanoil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 30) en disolución en 20 cm^{3} de dimetilformamida, se añadieron a 20ºC, 1,1 g de (pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazina y 0,42 g de yoduro de sodio. Después de 27,5 horas de agitación a 50ºC, se añadieron 0,55 g de (pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazina. Después de 27,5 horas de agitación suplementarias a 54ºC, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se diluyó en 100 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se lavó 4 veces por 300 cm^{3} de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,61 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de agitación en pentano, filtración y secado (2,7 kPa), 0,726 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{5-[4-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il)-pentanoil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beis que fundía cerca de 100ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,51 (mt: 2H); de 1,55 a 1,80 (mt: 3H); de 1,75 a 2,05 (mt: 8H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,23 (mt: 1H); de 2,25 a 2,40 (mt: 4H); 2,50 (mf: 4H); 2,58 (mf: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,11 (s: 2H); 3,24 (mt: 1H); de 3,45 a 3,55 (mt: 5H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,83 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 6,04 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
Ejemplo 33 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carbonil]-pristinamicina II_{B}, mezcla de dos diastereoisómeros en las proporciones 50/50
A 2,1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 80 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón, 1,1 g de ácido (RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carboxílico, 1,24 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,73 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 16 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el insoluble, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 4,2 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (98/2 a 95/5 en volúmenes)]. Se obtuvo un sólido que se agitó en éter diisopropílico, se filtró y se secó (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 1,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carbonil]-pristinamicina II_{B}, mezcla de dos diastereoisómeros en las proporciones 50/50, en forma de un polvo blanquecino.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm). Se observó la presencia de dos diastereoisómeros en las proporciones 50/50: 0,77 (mt: 1H); 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,24 (mt: 1H); 1,41 (mt: 1H); 1,52 (mt: 1H); de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,87 (s: 3H); de 2,05 a 2,45 (mt: 4H); 2,50 (mf: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,73 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,84 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,30 (mt: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 3H); 5,96 y 6,03 (2 mts: 1H en total); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (mt: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido (RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,0 g de (RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carboxilato de etilo en disolución de 50 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 10 cm^{3} de una disolución acuosade hidróxido de sodio 1N. Después de 2 horas de agitación a 80ºC, el etanol se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa residual se lavó con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH 6 por adición de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Por dos veces el residuo se recubrió con 50 cm^{3} de tolueno y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se retomó con 50 cm^{3} de etanol a 50ºC, el insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 0,9 g de ácido (RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carboxílico en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,68 (mt: 1H); 1,20 (mt: 1H); 1,46 (mt: 1H); 1,56 (mt: 1H); 2,28 (dd, J= 13 y 8 Hz: 1H); 2,60 (dd, J= 13 y 5: 1Hz); 2,66 (mf: 2H); 2,77 (mf: 2H); 3,78 (t, J= 5 Hz: 4H).
El (RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carboxilato de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 2,82 g de (RR,SS)-trans-2-formil-1-ciclopropan-carboxilato de etilo en disolución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón, 1,74 g cm^{3} de morfolina y 6,36 g de tris(acetato-O)hidridoborato de sodio. Después de 4 horas de agitación, se añadieron 100 cm^{3} de agua destilada. Después de agitación la fase orgánica se decantó, luego se lavó con 100 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 1,1 g de (RR,SS)-trans-2-(morfolin-metil)-1-ciclopropan-carboxilato de etilo, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,76 (mt: 1H); de 1,20 a 1,35 (mt: 4H); 1,44 (mt: 1H); 1,54 (mt: 1H); 2,31 (dd, J= 13 y 7 Hz: 1H); 2,36 (dd, J= 13 y 7 Hz: 1H); 2,50 (t ancho; J= 5 Hz: 4H); 3,73 (t; J= 5 Hz: 4H); 4,13 (mt: 2H).
Ejemplo 34 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[6-(imidazol-il-metil)-hexanoil]-pristinamicina II_{B}
A 1,42 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(6-bromohexanoil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 7 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añadieron a 20ºC, 0,34 cm^{3} de imidazol y algunos cristales de yoduro de sodio. Después de 2 horas de agitación a 53ºC luego 16 horas a 20ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 35 cm^{3} de agua y se filtró sobre vidrio fritado. El insoluble se lavó con agua y se disolvió en 70 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución resultante se extrajo con 25 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,1N. La fase acuosa se decantó, se extrajo con 10 cm^{3} de acetato de etilo luego se neutralizó con 0,5 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5N. La fase acuosa se extrajo entonces 2 veces con 25 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (88/6/6 en volúmenes)] Se obtuvieron 0,59 g de un sólido blanco que se retomó en 5 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se filtró sobre Celite®. La Celite® se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 0,58 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[6-(imidazol-il-metil)-hexanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 90ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,27 (mt: 2H); de 1,60 a 2,10 (mt: 5H); 1,63 (mt: 2H); 1,78 (mt: 2H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,25 (mt: 2H); 2,27 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,75 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,25 (dt, J= 17 y 5 Hz: 1H); 3,51 (mt: 1H); 3,82 (mt: 1H); 3,94 (t, J= 7 Hz: 2H); 4,08 (mt: 1H); 4,58 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,07 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,20 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 2H); 5,90 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,56 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,77 (mt: 1H); 6,90 (s: 1H); 7,10 (s: 1H); 7,45 (s: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[6-bromohexanoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 5,32 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 150 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 28ºC, 1,7 cm^{3} de trietilamina y 1,8 cm^{3} de cloruro de
6-bromohexanoilo. Después de 21,5 horas de agitación a 23ºC, se añadieron 0,43 cm^{3} de trietilamina y 0,45 cm^{3} de cloruro de 6-bromohexanoilo. Después de 21 horas de agitación suplementarias a 28ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 8,05 g de un sólido marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (96/2/2 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 5,6 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(6-bromohexanoil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo pálido.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,48 (mt: 2H); de 1,60 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,24 (mt: 1H); 2,31 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,41 (t, J= 7 Hz: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,31 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 4 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 35 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-hexanoil]-pristinamicina II_{B}
A 1,42 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(6-bromohexanoil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 34) en disolución en 7 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añadieron a 20ºC, 0,67 cm^{3} de N-metilpiperazina. Después de 0,5 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 35 cm^{3} de agua helada y se extrajo con 50 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 25 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,2 g de un sólido naranja que se disolvió en 30 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución resultante se extrajo sucesivamente con 20 cm^{3} de una disolución de cloruro de hidrógeno 0,1N y 10 cm^{3} de agua. Las fases acuosas se reunieron y se neutralizaron con 0,4 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5N. La fase acuosa se extrajo 2 veces con 25 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,94 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (90/10 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 0,27 g de un sólido blanco que se retomó en 5 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se filtró sobre Celite®. La Celite® se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 0,26 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-hexanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 95ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,33 (mt: 2H); 1,51 (mt: 2H); de 1,55 a 2,05 (mt: 7H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,65 (mt: 14H); 2,29 (s: 3H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 s 5,85 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,98 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 36 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{6-[4-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il]-hexanoil}-pristinamicina II_{B}
A 1,35 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(6-bromohexanoil)-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 34) en disolución en 7 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añadieron a 20ºC, 1,18 cm^{3} de (pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazina. Después de 3 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 35 cm^{3} de agua helada luego se extrajo 2 veces con 25 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,53 g de un residuo gomoso que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (90/10 en volúmenes)] Se obtuvieron 0,96 g de una goma pegajosa que se retomó en 10 cm^{3} de diclorometano. Esta disolución se filtró sobre Celite®. La Celite® se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar una goma que se agitó sucesivamente en éter dietílico y pentano. Despues de filtración luego secado bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 0,78 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{6-[4-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il]-hexanoil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo que fundía cerca de 80ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,32 (mt: 2H); 1,50 (mt: 2H); de 1,60 a 2,05 (mt: 11H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,40 (mt: 6H); 2,50 (mf: 4H); 2,59 (mf: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,12 (s: 2H); 3,24 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 5H); 3,86 (mt: 1H); 4,05 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 s 5,90 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 6,02 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 37 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[7-(imidazol-1-il)-heptanoil]-pristinamicina II_{B}
A 1,96 g (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[7-(imidazol-1-il)-heptanoil]-pristinamicina II_{B} en disolución en 10 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 2,7 cm^{3} de una disolución etanólica de ácido metanosulfónico 1N. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se agitó en 10 cm^{3} de éter. Después de filtración, lavado del sólido con 5 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 2,13 g de metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[7-(imidazol-1-il)-heptanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido de color crema que fundía cerca de 110ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,98 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,25 a 1,45 (mt: 4H); de 1,55 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,28 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,85 (s: 3H); 3,00 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,51 (mt: 1H); 3,84 (mt: 1H); 4,05 (mt: 1H); 4,18 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 4,49 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,28 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 5,84 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,13 (mt: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,13 (s: 1H); 7,41 (s: 1H); 8,12 (s: 1H); 8,92 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[7-(imidazol-1-il)-heptanoil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 3,2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 23ºC, 1,49 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 0,075 g de
4-dimetilaminopiridina, 1,68 g de hidrocloruro de ácido 7-(imidazol-1-il)-heptanoico y 1 cm^{3} de trietilamina. Después de 84 horas de agitación a 23ºC, la mezcla de reacción se filtró y el insoluble se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo aceitoso que se diluyó en 100 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución resultante se lavó sucesivamente 2 veces con 40 cm^{3} de agua y 40 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio luego se extrajo con 60 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,1N. La fase acuosa ácida se extrajo entonces con 20 cm^{3} de acetato de etilo, se ajustó a pH 8 por adición de 6 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N luego se extrajo 2 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,05 g de un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (86/7/7 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, 2,58 g de un sólido que se retomó con 10 cm^{3} de diclorometano. Esta disolución se filtró sobre Celite®. La Celite® se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar, 2,58 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[7-(imidazol-1-il)-heptanoil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 80ºC (dec.). Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,25 a 1,40 (mt: 4H); de 1,55 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,27 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,85 (mt: 1H); 3,93 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,29 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 5,83 (dd, J= 16,5 y 2 Hz: 1H); 6,17 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 15 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16,5 y 5 Hz: 1H); 6,90 (s:1H); 7,06 (s:1H); 7,45 (s:1H); 8,12 (s:1H).
El hidrocloruro del ácido 7-(imidazol-1-il)-heptanoico puede prepararse según Kinji Iizuka et al., J. Med. Chem., Vol. 24, Nº10, páginas 1139 a 1148 (1981).
Ejemplo 38 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil-pristinamicina II_{B}
A 2,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron, a 20ºC bajo atmósfera de argón, 1,74 g de ácido 4-metilpiperazin-1-il-carbonil-acético,1,44 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,09 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas de agitación, se añadieron a la mezcla de reacción 50 cm^{3} de diclorometano, se filtró para eliminar el insoluble, luego se lavó cuatro veces con 50 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo (3,4 g) se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (97/3 y 92/8 en volúmenes)]. Se obtuvo así un sólido blanco que dió, después de agitación en éter dietílico, filtración y secado (2,7 kPa), 1,3 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,00 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); de 2,25 a 2,35 (mt: 1H); 2,31 (s: 3H); 2,40 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 3,01 (dt, J= 16 y 6 Hz: 1H); 3,23 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 5H); 3,66 (mt: 2H); 3,87 (mt: 1H); 4,05 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,14 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,34 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 5,88 (dt, J= 9,5 y 5 Hz: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,12 (s:1H).
El ácido 4-metilpiperazin-1-il-carbonil-acético puede prepararse de la manera siguiente:
A 4,5 g de 4-metilpiperazin-1-il-carbonil-acetato de etilo en disolución en 100 cm^{3} de etanol se añadieron, a 20ºC, 23 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1 N. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se retomó en 50 cm^{3} de agua destilada y la disolución se lavó cuatro veces por 50 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se llevó hasta pH 5-6 por adición de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N, se extrajo dos veces con 50 cm^{3} de diclorometano, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se recubrió por tres veces el residuo de 100 cm^{3} de tolueno y se llevó hasta sequedad en las mismas condiciones. Se obtuvieron 4,6 g de un residuo pastoso amarillo que se agitó en 50 cm^{3} de etanol cerca de 60ºC. El insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 3,5 g de ácido 4-metilpiperazin-1-il-carbonil-acético en forma de una masa pegajosa, higroscópica empleada tal cual.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,21 (s: 3H); 2,29 (t, J= 5 Hz: 1H); 2,34 (t, J= 5 Hz: 1H); de 3,30 a 3,50 (mt: 4H); 3,39 (s:2H).
Ejemplo 39 (16R)-14-O-(4-Carboxibutiril)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
A 400 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) en disolución en 2 cm^{3} de piridina, se añadieron a 20ºC, 258 mg de anhídrido glutárico y 84,5 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación, la piridina se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) y el aceite obtenido se retomó con 20 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución resultante se lavó 2 veces por 10 cm^{3} de agua destilada luego con una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,1N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo luego se decantó. La fase orgánica se lavó con agua destilada luego 2 veces con 2 cm^{3} de una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar un sólido amarillo claro que se agitó en 20 cm^{3} de éter dietílico, se filtró luego se secó bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 363 mg de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes)] para dar 100 mg de (16R)-14-O-[4-carboxibutiril)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco que fundía a 98ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,25 (mt: 1H); 2,37 (t, J= 7 Hz: 1H); 2,42 (t, J= 7 Hz: 1H); 2,77 (mt: 1H); 3,00 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,25 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,86 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,13 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,31 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,83 (dd, J= 17 y 2 Hz: 1H); 5,97 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 8,14 (s:1H).
Ejemplo 40 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{B}
A 615 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{B} disueltos en 6 cm^{3} de metil-isobutil-cetona, se añadieron una disolución de éter clorhídrico 3N hasta obtención de un precipitado abundante. Este se filtró, se enjuagó 2 veces con 2 cm^{3} de metil-isobutil-cetona luego 3 veces con 10 cm^{3} de éter dietílico. Después de secado a 50ºC (90 Pa), se obtuvieron 600 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco que fundía a 160ºC.
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
En un matraz de fondo redondo de tres bocas bajo nitrógeno se añadieron, 450 mg de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-butírico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 470 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 140 mg de 4-dimetilaminopiridina luego 20 cm^{3} de diclorometano. La reacción se agitó a 20ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 10 cm^{3} de diclorometano luego se vertió sobre 50 cm^{3} de agua destilada. La mezcla obtenida se filtró sobre algodón. La fase orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con 5 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 1,66 g de una mezcla que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 975 mg de un producto que se agitó en 10 cm^{3} de éter dietílico, se filtró y se secó, luego se repurificó por cromatografía flash [eluyente: acetato de etilo-metanol (93-7 en volúmenes)]. Las fracciones se concentraron para dar un sólido que se retomó con 10 cm^{3} de éter dietílico y se agitó 30 minutos. El sólido blanco obtenido se filtró, se enjuagó con éter dietílico luego se secó a 50ºC (90 Pa) para dar 500 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco que fundía a 130ºC.
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Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); de 2,20 a 2,45 (mt: 5H); 2,31 (s: 3H); de 2,50 a 2,75 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,23 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 1H); 3,50 (mt: 2H); 3,63 (mt: 2H); 3,87 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,14 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,33 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,81 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s:1H).
El ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-butírico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron a 20 cm^{3} de dioxano, 1,17 g de anhídrido succínico luego 1,19 cm^{3} de N-metilpiperazina. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtró, luego se enjuagó sucesivamente con un mínimo de dioxano, 2 veces con 10 cm^{3} de acetona y con 10 cm^{3} de éter dietílico. Después de secado bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 1,09 g de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-butírico, en forma de un sólido blanco que fundía a 114ºC.
Ejemplo 41 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{3-[4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il-carbonil]-propionil}-pristinamicina II_{B}
Se opera de la misma manera que en el ejemplo 40, pero a partir de 240 mg de ácido 4-oxo-4-[4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butírico, 400 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 190 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 46 mg de 4-dimetilaminopiridina luego 6 cm^{3} de diclorometano. Después de 66 horas de agitación y tratamiento análogo al que se ha descrito en el ejemplo 40, se obtuvieron 655 mg de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Se aisló un sólido que se agitó 20 minutos en 4 cm^{3} de éter dietílico. El sólido blanco obtenido se filtró, se enjuagó con éter dietílico luego se secó a 50ºC (90 Pa) para dar 308 mg de (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{3-[4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il-arbonil]-propionil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco que fundía cerca de 140ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,30 (mt: 1H); de 2,55 a 2,80 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 3,00 (mt: 1H); 3,23 (mt: 1H); 3,46 (mt: 1H); 3,51 (mt: 2H); 3.63 (mt: 4H); 3,75 (mt: 2H); 3,87 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,14 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,34 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); de 6,60 a 6,70 (mt: 2H); 7,52 (mt: 1H); 8,12 (s:1H); 8,21 (dd, J= 5 y 1,5 Hz: 1H).
El ácido 4-oxo-4-[4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butírico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron a 15 cm^{3} de dioxano, 0,97 g de anhídrido succínico luego 1,5 cm^{3} de 1-(2-piridil)-piperazina. Después de 4,5 horas de agitación a 20ºC, el disolvente se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC para dar un sólido que se recristalizó en caliente en 33 cm^{3} de acetona. Después de filtración, el sólido se enjuagó sucesivamente con un mínimo de acetona, y con éter dietílico, luego se secó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 986 mg de ácido 4-oxo-4-[4-(piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butírico en forma de un sólido blanco que fundía a 134ºC.
Ejemplo 42 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{3-[4-(pirrolidin-1-il)-carbonilmetil)-piperazin-1-il-carbonil]-propionil}-pristina- micina II_{B}
Operando como en el ejemplo 40 pero a partir de 750 mg de ácido 4-oxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il)]-butírico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 190 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 60 mg de 4-dimetilaminopiridina luego 20 cm^{3} de diclorometano. Después de 25 horas de agitación, se añadieron 95 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 95 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementarios luego la agitación se continuó 19 horas. Después de tratamiento, se obtuvieron, 1,54 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Las fracciones se concentraron para dar 530 mg de un sólido que se retomó con 5 cm^{3} de éter dietílico. El sólido blanco obtenido se filtró, se enjuagó con éter dietílico luego se secó a 50ºC (90 Pa) para dar 480 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{3-[4-(pirrolidin-1-il)-carbonilmetil)-piperazin-1-il-carbonil]-propionil}-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco que fundía a 132ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); 2,14 (mt: 1H); 2,28 (mt: 1H); de 2,45 a 2,75 (mt: 8H); 2,76 (mt: 1H); 3,00 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,14 (s: 2H); 3,25 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 7H); 3,66 (mt: 2H); 3,87 (mt: 1H); 4,05 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,81 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,33 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,74 (mt: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s:1H).
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El ácido 4-oxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-butírico puede prepararse de la manera siguiente:
En un matraz de fondo redondo mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 20 cm^{3} de dioxano, 0,72 g de anhídrido succínico luego 1,5 cm^{3} de 1-(pirrolidin-carbonilmetil)-piperazina a 95%. Después de 4,75 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 2,4 g de ácido 4-oxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-butírico en forma de una pasta amarilla pálida empleada tal cual.
Ejemplo 43 (16R)-16-Desoxo-14-O-[3-(2-dimetil-aminoetil-carbamoil)-propionil]-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
Operando como en el ejemplo 40 pero a partir de 170 mg de ácido N-(2-dimetilaminoetil)-succinámico, 400 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 190 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 46 mg de 4-dimetilaminopiridina luego 6 cm^{3} de diclorometano, se obtuvieron, después de 18 horas de agitación, y tratamiento análogo al del ejemplo 40, 580 mg de un sólido que se retomó con 15 cm^{3} de diclorometano y 100 cm^{3} de agua destilada. Se añadió cloruro de hidrógeno 0,1N de manera a ajustar el pH a 4. La fase acuosa se extrajo 2 veces con 5 cm^{3} de diclorometano luego se ajustó a pH 7 por adición de un disolución de bicarbonato de sodio. Después de decantación, la fase acuosa se extrajo 3 veces con 10 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar un sólido que se agitó en 5 cm^{3} de éter dietílico, se filtró luego se secó a 50ºC (90 Pa). Se obtuvieron 112 mg de (16R)-16-desoxo-14-O-[3-(2-dimetil-aminoetil-carbamoil)-propionil]-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco que fundía a 114ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,97 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H); 2,24 (s: 6H); de 2,35 a 2,75 (mt: 4H); 2,41 (d, J= 6 Hz: 2H); 2,77 (mt: 1H); 3,00 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,23 (mt: 1H); 3,33 (q, J= 6 Hz: 2H); 3,47 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,13 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,32 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,82 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 5,98 (mt: 1H); de 6,10 a 6,25 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
El ácido N-(2-dimetil-aminoetil)-succinámico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron a 15 cm^{3} de dioxano, 1,4 g de anhídrido succínico luego 1,5 cm^{3} de 2-dimetilamino-etilamina. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar un residuo que se retomó en caliente con 40 cm^{3} de metil-etilcetona. Después de enfriamiento, la fracción disuelta se eliminó. La goma residual se cristalizó en caliente en 15 cm^{3} de acetona. Después de filtración, el sólido se enjuagó con un mínimo de acetona, luego con éter dietílico, se secó bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC para dar 2,03 mg del ácido N-(2-dimetil-aminoetil)-succinámico en forma de un sólido blanco que fundía a 155ºC.
Ejemplo 44 (16R)-14-O-(3-Carboxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
Operando como en el ejemplo 39 pero a partir de 5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), de 2,82 g de anhídrido succínico, de 1,15 g de 4-dimetilaminopiridina y de 25 cm^{3} de piridina y después de 4 horas 50 minutos de agitación, se obtuvo un aceite anaranjado que se agitó 18 horas en éter dietílico para dar un polvo blanco roto. Este sólido se filtró luego se agitó en éter dietílico, se filtró y se secó a 30ºC (90 Pa), para dar 4,96 g de un sólido. Un gramo de este sólido se agitó 1 hora en 10 cm^{3} de diclorometano, se filtró luego se enjuagó con éter dietílico. El sólido obtenido se lavó 3 veces con agua destilada luego con éter dietílico para dar 820 mg de (16R)-14-O-(3-carboxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 192ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,97 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,27 (mt: 1H); de 2,55 a 2,70 (mt: 4H); 2,77 (mt: 1H); 3,00 (td, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,25 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,33 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,83 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 45 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etil-carbamoil)-butiril)]-pristinamicina II_{B}
A 280 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etil-carbamoil)-butiril)]-pristinamicina II_{B} en disolución en 3 cm^{3} de metil-isobutil-cetona, se añadieron a 4ºC, 0,2 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. El precipitado formado se filtró sobre vidrio fritado Nº 4, se enjuagó varias veces con metil-isobutil-cetona luego con éter dietílico. El polvo blanco obtenido se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 268 mg de hidrocloruro de la (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etil-carbamoil)-butiril)]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco que fundía a 134ºC.
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etil-carbamoil)-butiril]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 1 g de ácido 5-(2-morfolin-etilamino)-5-oxo-pentanoico, en disolución en 40 cm^{3} de diclorometano, se añadieron 459 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 388 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, luego 23 mg de 4-dimetilaminopiridina. La reacción se agitó a 20ºC durante 48 horas. La diciclohexilurea formada se filtró entonces sobre vidrio fritado Nº 4 luego se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 1,35 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 490 mg de un producto que se purificó de nuevo por cromatografía flash sobre alúmina [eluyente: acetato de etilo-metanol (98-2 en volúmenes)]. Las fracciones se concentraron bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar un sólido que se retomó en éter dietílico y se agitó 18 horas. El sólido blanco obtenido se filtró, se enjuagó dos veces con éter dietílico luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 294 mg de (16R)-14-O-[4-(2-morfolin-etil-carbamoil)-butiril]-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en forma de un polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 5H); 1,90 (s: 3H); 1,95 (mt: 2H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,25 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,37 (mt: 2H); 2,47 (mt: 6H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,24 (mt: 1H); 3,36 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,71 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,85 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,79 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 5,82 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 6,00 (mt: 2H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s:1H).
El ácido 5-(2-morfolin-etilamino)-5-oxo-pentanoico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron a 10 cm^{3} de dioxano, 1,517 g de anhídrido glutárico luego, gota a gota 1,75 cm^{3} de N-(2-aminoetil)-morfolina. La agitación se continuó a 20ºC durante 0,75 horas. El sólido blanco formado se filtró, se lavó sucesivamente con dioxano y éter dietílico, luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 1,94 g de ácido 5-(2-morfolin-etilamino)-5-oxo-pentanoico en forma de un sólido blanco que fundía a 96ºC.
Ejemplo 46 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metil-4-[4-pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}
En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, se introdujeron 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) y 40 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se calentó hasta disolución luego se añadieron a 20ºC, 620 mg de ácido 3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico, 389 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, luego 45 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 24 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 124 mg de ácido 3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico, 78 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 9 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementarios. La reacción se agitó a 20ºC durante 24 horas, luego la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se agitó 1 hora en una mezcla de 30 cm^{3} de acetato de etilo y de 6 cm^{3} de diclorometano luego se filtró. El insoluble se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. Los filtrados se reunieron luego sucesivamente se lavaron 2 veces con 5 cm^{3} de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y con 10 cm^{3} de agua saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido amarillo obtenido se agitó en 40 cm^{3} de éter dietílico durante 18 horas, se filtró luego se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Se obtuvo así un producto que se agitó en éter dietílico, se filtró luego se secó a 30ºC (90 Pa), para dar 610 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metil-4-[4-pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco.
A este sólido, disuelto en 3 cm^{3} de etanol absoluto, se añadieron 0,25 cm^{3} de éter clorhídrico 3M luego 10 cm^{3} de éter dietílico. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida y el sólido resultante se concentró en 20 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtración y secado a 25ºC (90 Pa), se obtuvieron 610 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metil-4-[4-pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido que fundía a 180ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,88 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 0,90 a 1,00 (mt: 6H); 1,06 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,58 (mt: 1H); de 1,70 a 2,50 (mt: 15H); 1,80 (s: 3H); 2,78 (mt: 1H); de 3,00 a 3,50 (mt: 10H); 3,40 (mt: 4H); 3.65 (mt: 1H); 3,72 (mt: 1H); 3,81 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); 4,15 (mf: 2H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,66 (mt: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,83 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,04 (t, J= 6 Hz: 1H); 8,48 (s: 1H); de 9,85 a 10,50 (mf muy expandidos: 1H).
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El ácido (3RS)-3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
Se añadieron a 10 cm^{3} de dioxano, 1,6 g de anhídrido 3-metil-glutárico luego 2,62 cm^{3} de pirrolidin-carbonilmetil-piperazina. Después de 8 horas de agitación se añadieron 320 mg de anhídrido 3-metil-glutárico suplementarios luego la agitación se continuó a 20ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó entonces bajo presión reducida luego el aceite resultante se secó a 45ºC (90 Pa) para dar 4,5 g de ácido (3RS)-3-metil-5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico en forma de un aceite naranja empleado tal cual.
Ejemplo 47 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}
Operando como en el ejemplo 45 pero a partir de 580 mg de ácido 5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, 1,21 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 700 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 170 mg de 4-dimetilaminopiridina en 25 cm^{3} de diclorometano, se obtuvo un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, 1,45 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}. A este sólido disuelto en 8 cm^{3} de metil-isobutil-cetona, se añadió éter clorhídrico 3N hasta precipitación completa. El sólido obtenido se filtró, se enjuagó sucesivamente 3 veces con 2 cm^{3} de metil-isobutil-cetona y 3 veces con 10 cm^{3} de éter dietílico, luego se secó (90 Pa) a 50ºC, para dar 1,24 g de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 165ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86 (mt: 3H); 0,94 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,52 (mt: 1H); de 1,65 a 2,15 (mt: 7H); 1,77 (s: 3H); 2,20 (mt: 1H); de 2,25 a 2,45 (mt: 4H); de 2,70 a 2,80 (mt: 1H); 2,76 (s: 3H); de 2,80 a 3,10 (mt: 3H); de 3,10 a 3.50 (mt: 5H); 3.60 (d ancho, J= 14 Hz: 1H); 3,68 (mt: 1H); 3,81 (mt: 1H); de 3,90 a 4,10 (mt: 2H); 4,43 (mf: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,61 (mt: 1H); 5,74 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8.17 (mt: 1H); 8,52 (s: 1H); 10,91 (mf: 1H).
El ácido 5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron a 20 cm^{3} de dioxano, 1,6 g de anhídrido 3-metil-glutárico luego 2,62 cm^{3} de piperazin-1-il-carboximetil-pirrolidina. Después de 8 horas de agitación se añadieron 320 mg de anhídrido 3-metil-glutárico suplementarios luego la agitación se continuó a 20ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó entonces bajo presión reducida luego el aceite resultante se secó a 45ºC (90 Pa) para dar 4,5 g de ácido 5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, en forma de un aceite naranja empleado tal cual.
Ejemplo 48 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-etilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}
A 390 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-etilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]- pristinamicina II_{B} en disolución en 5 cm^{3} de metil-isobutil-cetona, se añadieron a 20ºC, 0,35 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. El precipitado formado se filtró, se enjuagó sucesivamente con un mínimo de metil-isobutil-cetona y con éter dietílico, luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 340 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-etilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 150ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,87 (mt: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,25 (t ancho, J= 7 Hz: 3H); 1,53 (mt: 1H); de 1,65 a 2,15 (mt: 7H); 1,79 (s: 3H); 2,20 (mt: 1H); de 2,30 a 2,45 (mt: 4H); 2,77 (mt: 1H); de 2,80 a 3,55 (mt: 10H); 3,61 (d ancho, J= 15 Hz: 1H); 3,69 (mt: 1H); 3,82 (mt: 1H); 3,96 (mt: 1H); 4,04 (d ancho, J= 13,5 Hz: 1H); 4,48 (d ancho, J= 13,5 Hz: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,62 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,15 (mt: 1H); 8,51 (s: 1H); 10,16 (mf ancho: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-etilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando como en el ejemplo 45 pero a partir de 430 mg de ácido 5-(4-etilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 390 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina en 40 cm^{3} de diclorometano, y después de adición de 50 mg de sulfato de magnesio, se añadieron después de 27 horas de agitación, 43 mg de de ácido 5-(4-etilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, 39 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 2,3 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementarios. Después de 4 horas de reacción suplementarias y tratamiento, se obtuvieron 1,16 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol 95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, 260 mg de un producto puro y 420 mg de un sólido que se repurifica por 2 cromatografías CLPH semi-preparativas [sílice Hypersil 5 \mum, eluyente: diclorometano-metanol (95/5 en volúmenes)] luego en gradiente diclorometano/metanol (97/3 luego 95/5 en volúmenes)]. Los dos lotes así obtenidos se reunieron para dar 390 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-etilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
El ácido 5-(4-etilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron bajo argón 10 cm^{3} de dioxano, 1,5 g de 1-etilpiperazina luego 1,5 g de anhídrido glutárico en disolución en 5 cm^{3} de dioxano. La agitación se continuó a 25ºC durante 19 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite marrón que se agitó en éter dietílico. El sólido obtenido se filtró, se enjuagó con éter dietílico luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 1,95 g de ácido 5-(4-etilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico en forma de un sólido rosado higroscópico empleado tal cual.
Ejemplo 49 (16R)-16-Desoxo-14-O-[4-(4-etoxi-carbonilmetil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-16-fluoro-pristinamicina II_{B}
En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, se introdujeron 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1) y 30 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se calentó hasta disolución luego se enfrió. Se añadieron a 20ºC, 540 mg de ácido 5-[4-(etoxi-carbonil-metil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico en disolución en 10 cm^{3} de diclorometano, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina luego 390 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Después de 18 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 54 mg de ácido 5-[4-(etoxi-carbonil-metil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico, 39 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 2,3 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementarios. La reacción se agitó a 20ºC durante 2 días, luego la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con diclorometano y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido resultante se agitó 20 horas en 40 cm^{3} éter dietílico, se filtró, se secó a 20ºC (90 Pa) luego se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes)]. Se obtuvo así un producto que se agitó en éter dietílico, se filtró luego se secó a 20ºC (90 Pa), para dar 640 mg de (16R)-16-desoxo-14-O-[4-(4-etoxi-carbonilmetil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en forma de un polvo blanco.
A este sólido disuelto en 7 cm^{3} de metil-etil-cetona, se añadieron 0,35 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. El precipitado obtenido se filtró sobre vidrio fritado Nº 3, se enjuagó 3 veces con 10 cm^{3} de metil-etil-cetona luego 3 veces con 15 cm^{3} de éter dietílico. Después de secado a 20ºC (90 Pa), se obtuvieron 450 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-14-O-[4-(4-etoxi-carbonilmetil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-16-fluoro-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco que fundía a 156ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,88 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,06 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,27 (t, J= 7 Hz: 3H); 1,57 (mt: 1H); de 1,70 a 2,35 (mt: 8H); 1,79 (s: 3H); 2,37 (mt: 4H); 2,78 (mt: 1H); de 2,90 a 3,50 (mt: 12H); 3,65 (mt: 1H); 3,72 (mt: 1H); 3,81 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); 4,23 (q, J= 7 Hz: 2H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,42 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,66 (mt: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,03 (t, J= 6 Hz: 1H); 8,48 (s: 1H).
El ácido 5-[4-(etoxi-carbonil-metil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico puede prepararse de la manera siguiente:
En un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de argón, se añadieron 10 cm^{3} de dioxano, 1,5 g de anhídrido glutárico luego 2,26 g de N-etoxi-carbonil-metil-piperazina en disolución en 5 cm^{3} de dioxano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 3,66 g de un ácido 5-[4-(etoxi-carbonil-metil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico, en forma de un aceite naranja empleado tal cual.
Ejemplo 50 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirrolidin-1-il-carbometil-metil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristina- micina II_{B}
Operando como en el ejemplo 46 pero a partir de 1,75 g de ácido 5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico, 2,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 1,16 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y 113 mg de 4-dimetilaminopiridina en 100 cm^{3} de diclorometano, se obtuvo después de 4 horas de agitación a 20ºC y tratamiento como en el ejemplo 46, un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, luego agitación del sólido en éter dietílico durante 18 horas, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 2,46 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirrolidin-1-il-carbometil-metil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B} en forma de un polvo amarillo pálido que fundía a 135ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 11H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,37 (mt: 4H); 2,54 (t, J= 5 Hz: 2H); 2,57 (t, J= 5 Hz: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,14 (s: 2H); 3,23 (mt: 1H); 3,48 (mt: 7H); 3,66 (t, J= 5 Hz: 2H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,70 a 5,85 (mt: 3H); 6,06 (mt: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16,5 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido 5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico puede prepararse de la siguiente manera:
Se añadieron a 10 cm^{3} de dioxano seco, 1,52 g de anhídrido glutárico luego 2,62 g de pirrolidin-carbonilmetil-piperazina. Después de 4 horas de agitación, el precipitado formado se diluyó con 10 cm^{3} de dioxano luego se agitó 1 hora. El insoluble se filtró sobre vidrio fritado Nº 4, se enjuagó varias veces con éter dietílico, luego se secó (90 Pa) a 20ºC para dar 3,36 g de ácido 5-oxo-5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-pentanoico en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 51 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril)]-pristinamicina II_{B}
A 680 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril)]-pristinamicina II_{B} en disolución en 12 cm^{3} de metil-isobutil-cetona y la cantidad suficiente de etanol para disolver el producto en caliente, se añadieron a 20ºC, 0,58 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. La mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC y el sólido obtenido se agitó 1,5 horas en 10 cm^{3} de éter dietílico. El sólido se filtró sobre vidrio fritado Nº 4, luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 650 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril)]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 205ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (600 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,87 (mt: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,27 (d, J= 6,5 Hz: 6H); 1,53 (mt: 1H); de 1,65 a 1,85 (mt: 3H); 1,78 (s: 3H); de 1,85 a 2,00 (mt: 3H); 2,11 (mt: 1H); 2,21 (mt: 1H); de 2,25 a 2,50 (mt: 5H); 2,61 (mt: 1H); 2,78 (mt: 1H); de 3,05 a 3,30 (mt: 4H); 3,61 (d ancho, J= 15 Hz: 1H); 3,69 (mt: 1H); 3,82 (mt: 1H); de 3,90 a 4,05 (mt: 2H); 4,50 (d ancho, J= 13,5 Hz: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,44 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,62 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,81 (d ancho, J= 15,5 Hz: 1H); 6,20 (d, J= 15 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 15,5 y 4 Hz: 1H); 8,17 (t, J= 6 Hz: 1H); 8,52 (s: 1H); 9,14 (mt: 1H); 9,56 (mt: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il-carbamoil)-butiril)]-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando como en el ejemplo 45 pero a partir de 470 mg de ácido 5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 430 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina pero en una mezcla de 40 cm^{3} de diclorometano y 5 cm^{3} de dimetilformamida, y después de 60 horas de agitación, se aislaron 2,5 g de un aceite marrón que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, luego agitación del sólido obtenido en 10 cm^{3} de éter dietílico, filtración y secado (90 Pa), a 50ºC, 680 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il-carbamoil)-butiril)]-pristinamicina II, en forma de un sólido blanco.
El ácido 5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron bajo argón a una mezcla de 30 cm^{3} de dioxano y 5 cm^{3} de diclorometano, 1,5 g de 2,6-dimetilpiperazina. Después de agitación, el insoluble residual se filtró y el filtrado se colocó en un matraz de tres bocas. Se añadieron gota a gota, 1,5 g de anhídrico glutárico en disolución en 10 cm^{3} de dioxano luego la agitación se continuó a 25ºC durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida (2,7 kPa) par dar un sólido que se retomó en 100 cm^{3} de éter dietílico, se filtró, se enjuagó con éter dietílico luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 2,19 g de ácido 5-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico en forma de un sólido blanco empleado tal cual.
Ejemplo 52 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metil-fenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il-carbonil)]-buti- ril}-pristinamicina II_{B}
A 470 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metil-fenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il-carbonil)]-buti-
ril}-pristinamicina II_{B}, en disolución en 5 cm^{3} de metil-isobutil-cetona, se añadieron a 4ºC, 0,3 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. Después de una hora de agitación, el precipitado formado se filtró sobre vidrio fritado Nº 4 luego se enjuagó sucesivamente con un mínimo de metil-isobutil-cetona y con éter dietílico. El sólido obtenido se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 463 mg de hidrocloruro de la (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metil-fenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il-carbonil)]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 155ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,87 (mt: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,05 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,53 (mt: 1H); de 1,65 a 1,85 (mt: 3H); 1,77 (s: 3H); de 1,85 a 2,05 (mt: 3H); 2,11 (mt: 1H); 2,19 (mt: 1H); 2,34 (mt: 4H); 2,78 (mt: 1H); de 2,85 a 3,55 y de 3,80 a 4,05 (mt: 11H en total); 3,26 (s: 3H); 3,60 (d ancho, J= 15 Hz: 1H); 3,69 (mt: 1H); 3,81 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); de 4,25 a 4,60 (mf: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,42 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,62 (mt: 1H); 5,74 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 15,5 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); de 7,25 a 7,60 (mt: 5H); 8,14 (s: 1H); 8,52 (s: 1H); 10,13 (mf expandido).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metil-fenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il-carbonil)]-butiril}-pristina-
micina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
Operando como en el ejemplo 45 pero a partir de 653 mg de ácido 5-[4-(metilfenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 388 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida en disolución en 10 cm^{3} de diclorometano añadidos gota a gota en 3 horas, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina en 50 cm^{3} de diclorometano, y después de 22 horas de agitación, se obtuvieron 1,49 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, luego agitación del sólido obtenido en éter dietílico, filtración y secado (90 Pa) a 50ºC, 470 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metil-fenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il-carbonil)]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
El ácido 5-[4-(metilfenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
Se añadieron a 15 cm^{3} de dioxano, 1,517 g de anhídrido glutárico luego 1,715 g de N-[2-(piperazin-1-il]-N-metilanilina. Después de 19 horas de agitación, a 25ºC, el precipitado blanco se filtró sobre vidrio fritado Nº 4, se enjuagó con dioxano luego con éter dietílico luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 2 g de ácido 5-[4-(metilfenil-carbamoilmetil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico en forma de un sólido blanco empleado tal cual.
Ejemplo 53 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinami- cina II_{B}
En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno se añadieron, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), y 40 cm^{3} de diclorometano. La mezcla se calentó hasta disolución luego se enfrió. Se añadieron a 20ºC, 485 mg de ácido 5-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico luego 45 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se añadieron entonces, gota a gota, durante 3 horas, 388 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida en disolución en 10 cm^{3} de diclorometano. Después de 18 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 48 mg de ácido 5-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico y 3 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida suplementarios en disolución en 5 cm^{3} de diclorometano. La reacción se agitó a 20ºC durante 3 horas, luego la mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con acetato de etilo y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se agitó 0,5 horas en 40 cm^{3} de acetato de etilo luego se filtró. El insoluble se enjuagó con acetato de etilo. Los filtrados se reunieron luego se lavaron con 10 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se agitó una primera vez en 40 cm^{3} de éter diisopropílico durante 18 horas luego se filtró de nuevo en una mezcla de 40 cm^{3} de éter diisopropílico y de 10 cm^{3} de éter etílico. El sólido resultante se filtró luego se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes)]. Se obtuvo así un producto que se agitó en 40 cm^{3} de éter diisopropílico, luego se filtró se secó a 30ºC (90 Pa) para dar 815 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco.
A este sólido disuelto en 4 cm^{3} de etanol absoluto, se añadieron 0,35 cm^{3} de éter clorhídrico 3M luego lentamente 20 cm^{3} de éter dietílico. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida y el sólido resultante se agitó en 20 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtración y secado a 20ºC (90 Pa), se obtuvieron 800 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía a 170ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,52 (mt: 1H); de 1,65 a 2,05 (mt: 6H); 1,77 (s: 3H); de 2,05 a 2,30 (mt: 2H); 2,37 (mt: 4H); 2,78 (mt: 1H); de 2,85 a 3,55 (mt: 13H); 3,59 (mt: 1H); de 3,65 a 3,75 (mt: 3H); 3,81 (mt: 1H); de 3,90 a 4,10 (mt: 2H); 4,42 (d ancho, J= 13 Hz: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,61 (mt: 1H); 5,74 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,64 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,18 (t, J= 16 Hz: 1H); 8,52 (s: 1H); 10,46 (mf ancho: 1H).
El ácido 5-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
Se añadieron a 13 cm^{3} de dioxano, 1,52 g de anhídrido glutárico luego 1,92 g de 1-(-metoxietil)-piperazina en disolución en 3 cm^{3} de dioxano. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 30 mg de anhídrido glutárico suplementarios luego la agitación se continuó a 20ºC, durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el aceite resultante se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 3,4 g de ácido 5-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanoico, en forma de una laca naranja empleada tal cual.
Ejemplo 54 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-propil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}
Operando como en el ejemplo 46 pero a partir de 0,5 mg de ácido 5-oxo-5-(4-propil-piperazin-1-il)-pentanoico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 430 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 23 mg de 4-dimetilaminopiridina en 50 cm^{3} de diclorometano, se obtuvo después de 4 horas de agitación a 20ºC y después de filtración y evaporación hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, luego agitación del sólido obtenido en éter dietílico, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 960 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-propil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco.
A este sólido disuelto en 10 cm^{3} de metil-etil-cetona, se añadieron 0,75 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. El precipitado obtenido se filtró sobre vidrio fritado Nº 3, se enjuagó 2 veces con 10 cm^{3} de metil-etil-cetona luego 2 veces 15 m^{3} de éter dietílico. Después de filtración y secado a 20ºC (90 Pa), se obtuvieron 700 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-propil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía a 145ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 0,90 a 1,00 (mt: 6H); 1,04 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,54 (mt: 1H); de 1,60 a 2,25 (mt: 10H); 1,78 (s: 3H); de 2,30 a 2,45 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); de 2,80 a 3,10 (mt: 6H); 3,21 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,60 (mt: 1H); 3,68 (mt: 1H); 3,82 (mt: 1H); de 3,90 a 4,10 (mt: 2H); 4,45 (d ancho, J= 14 Hz: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,41 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,61 (mt: 1H); 5,74 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 15,5 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,14 (t ancho, J= 5,5 Hz: 1H); 8,48 (s: 1H); 10,41 (mf ancho: 1H).
El ácido 5-oxo-5-(4-propil-piperazin-1-il)-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
En un matraz de fondo redondo mantenido bajo atmósfera de argón, se añadieron a 10 cm^{3} de dioxano, 1,5 g de anhídrido glutárico luego 1,66 g de N-propil-piperazina en disolución en 5 cm^{3} de dioxano. Después de 2,5 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida luego al aceite resultante se añadieron 100 cm^{3} de éter dietílico. Después de una hora de agitación, el sólido obtenido se filtró, se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 2,47 g de ácido 5-oxo-5-(4-propil-piperazin-1-il)-pentanoico en forma de un sólido blanco empleado tal cual.
Ejemplo 55 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(3-imidazol-1-il-propil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}
En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno se añadieron, 1,42 g de (16R)-14-O-{4-[4-(3-cloropropil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, 6 cm^{3} de dimetilformamida, 0,24 g de imidazol y 10 mg de yoduro de sodio. La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 horas luego se agitó 60 horas a 20ºC. Se añadieron entonces a 20ºC, 0,12 g de imidazol suplementario en disolución en 2 cm^{3} de DMF y la agitación se continuó 4 horas a 75ºC luego 18 horas a 20ºC. La mezcla obtenida se concentró entonces hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido resultante se retomó con 50 cm^{3} de diclorometano y la disolución obtenida se lavó 2 veces con 40 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para dar 1,14 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95/5 luego 90/10 en volúmenes)]. Se obtuvo así, un sólido que se agitó en éter dietílico durante 40 horas, se filtró luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 290 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(3-imidazol-1-il-propil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco roto que fundía a 122ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,45 a 2,05 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,29 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,37 (mt: 8H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (mt: 1H); 3,23 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,62 (mt: 2H); 3,86 (mt: 1H); de 4,00 a 4,10 (mt: 1H); 4,05 (t, J= 7 Hz: 2H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,31 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,75 (mt: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 6,93 (mf: 1H); 7,08 (s ancho: 1H); 7,50 (s ancho: 1H); 8,12 (s: 1H).
La (16R)-14-O-{4-[4-(3-cloropropil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} puede obtenerse operando como en el ejemplo 46 pero a partir de 0,94 g ácido 5-[4-(3-cloropropil)-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico, 1,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 460 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y 23 mg de 4-dimetilaminopiridina en 40 cm^{3} de diclorometano. Se obtuvo así, después 23 horas de agitación a 20ºC, una suspensión que se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar un sólido que se agitó en éter diisopropílico, se filtró luego se disolvió en 50 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se lavó con 30 cm^{3} de agua destilada, se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 1,42 g de (16R)-14-O-{4-[4-(3-cloropropil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido amarillo empleado tal cual.
El ácido 5-[4-(3-cloropropil)-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
En un matraz de fondo redondo mantenido bajo atmósfera de argón, se añadieron a 15 cm^{3} de dioxano, 1,5 g de anhídrido glutárico luego 2,13 g de N-(cloropropil)-piperazina en disolución en 5 cm^{3} de dioxano y 1 cm^{3} de diclorometano. Después de 2 horas de agitación a 20ºC, el disolvente se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, para dar 3,75 g de ácido 5-[4-(3-cloropropil)-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico en forma de un aceite amarillo empleado tal cual.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etoxi-carbonil)]-butiril]-pristinamicina II_{B}
A 550 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etoxi-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B} en disolución en 5,5 cm^{3} de metil-isobutil-cetona, se añadieron a 4ºC, 0,42 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. Después de una hora de agitación, el precipitado formado se filtró sobre vidrio fritado Nº 4, se enjuagó sucesivamente con metil-isobutil-cetona y éter dietílico luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 458 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etoxi-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía a 168ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,85 (mt: 3H); 0,94 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,50 (mt: 1H); de 1,70 a 1,85 (mt: 3H); 1,77 (s: 3H); de 1,85 a 2,05 (mt: 3H); 2,09 (mt: 1H); 2,19 (mt: 1H); 2,38 (mt: 2H); 2,42 (t, J= 7 Hz: 2H); 2,77 (mt: 1H); de 3,10 a 3,50 (mt: 8H); 3,58 (d ancho, J= 15 Hz: 1H); 3,68 (mt: 1H); de 3,70 a 3,85 (mt: 3H); de 3,90 a 4,00 (mt: 3H); 4,39 (mt: 2H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,42 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,60 (mt: 1H); 5,74 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,17 (mt: 1H); 8,52 (s: 1H); 10,50 (mf expandido: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etoxi-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B} puede obtenerse de la manera siguiente:
Operando como en el ejemplo 45 pero a partir de 451 mg del mono éster (2-morfolin-etil) del ácido glutárico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 388 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina en 40 cm^{3} de diclorometano, y después de 22 horas de agitación, se obtuvieron 1,33 g de un sólido que se purificó por dos cromatografías flash sucesivas [eluyente: respectivamente diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes) y diclorometano/metanol (98/2 en volúmenes)]. Después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa), agitación del sólido obtenido en éter dietílico, filtración y secado (90 Pa), a 20ºC, se obtuvieron 550 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolin-etoxi-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco.
El del mono éster (2-morfolin-etil) del ácido glutárico puede obtenerse de la manera siguiente:
Se añadieron a 10 cm^{3} de dioxano, 1,517 g de anhídrido glutárico luego 1,61 cm^{3} de N-2-hidroxi-etil-morfolina. Después de 19 horas de agitación a 25ºC, el disolvente se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa) y el producto obtenido se secó a 55ºC (90 Pa) para dar 3,18 g del mono éster (2-morfolin-4-il-etil) del ácido glutárico en forma de una aceite marrón empleado tal cual.
Ejemplo 57 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-morfolin-etil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}
Operando como en el ejemplo 46 pero a partir de 0,7 g de ácido 5-[4-(2-morfolin-etil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 460 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y 23 mg de 4-dimetilaminopiridina en 40 cm^{3} de diclorometano, se obtuvo, después de 4 horas de agitación a 20ºC, una suspensión que se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar un polvo beis que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (96/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, luego agitación del sólido obtenido en éter diisopropílico durante 36 horas, filtración y secado (90 Pa), a 20ºC, 750 mg de un sólido. Este sólido se agitó de nuevo en una mezcla de 20 cm^{3} de éter diisopropílico y de 10 cm^{3} de éter dietílico durante 60 horas. Después de filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, el sólido obtenido se agitó a 60ºC, en 60 cm^{3} de éter diisopropílico durante 1,5 horas luego se filtró y se secó (90 Pa) a 20ºC para dar 0,55 de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-morfolin-etil)-piperazin-1-il-carbonil]-butiril}-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo amarillo claro que funcía a 116ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 7H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,38 (mt: 4H); de 2,40 a 2,60 (mt: 12H); 2,76 (mt: 1H); 2,98 (mt: 1H); 3,23 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,61 (mt: 2H); 3,72 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,54 (mt: 1H); 4,79 (dd, J= 10 y 1,5 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,12 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,75 (mt: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,96 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido 5-[4-(2-morfolin-etil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
En un matraz de fondo redondo mantenido bajo atmósfera de argón, se añadieron a 10 cm^{3} de dioxano, 1,5 g de anhídrido glutárico luego 2,62 g de 1-(2-morfolin-etil)-piperazina en disolución en 10 cm^{3} de dioxano. Después de 60 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Al aceite resultante se añadieron 100 cm^{3} de éter dietílico. Después de enfriamiento a -40ºC, el producto se concretó. La agitación se continuó entonces 1 hora a 20ºC. El sólido obtenido se filtró, se enjuagó con éter dietílico luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 3,57 g de ácido 5-[4-(2-morfolin-etil-piperazin-1-il)]-5-oxo-pentanoico en forma de un sólido blanco empleado tal cual.
Ejemplo 58 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}
Operando como en el ejemplo 46 pero a partir de 516 mg de ácido 3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 467 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y 54 mg de 4-dimetilaminopiridina en 40 cm^{3} de diclorometano, se obtuvieron 1,25 g de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron, después de concentración hasta sequedad de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, luego agitación del sólido obtenido en éter diisopropílico durante 18 horas, filtración y secado (90 Pa) a 20ºC, 730 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco. Este se disolvió en 3,5 cm^{3} de etanol absoluto al que se añadieron 0,34 cm^{3} de éter clorhídrico 3M. Se añadieron entonces 35 cm^{3} de éter dietílico y la suspensión obtenida se agitó 2 horas a 20ºC. El sólido se filtró, se enjuagó con éter dietílico, luego se secó a 45ºC (90 Pa) para dar 654 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía a 185ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,85 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 0,90 a 1,00 (mt: 6H); 1,03 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,51 (mt: 1H); de 1,70 a 2,45 (mt: 11H); 1,77 (s: 3H); de 2,70 a 3,50 (mt: 9H); 2,77 (s ancho: 3H); 3,59 (mt: 1H); 3,68 (mt: 1H); 3,80 (mt: 1H); de 3,90 a 4,20 (mf expandido: 1H); 3,97 (mt: 1H); 4,44 (mf expandido: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,61 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,17 (t, J= 5,5 Hz: 1H); 8,52 (s: 1H); 10,49 (mf expandido: 1H).
El ácido (3RS)-3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico puede obtenerse de la manera siguiente:
Se añadieron a 20 cm^{3} de dioxano, 1,6 g de anhídrido 3-metil-glutárico luego 1,48 cm^{3} de N-metilpiperazina. Después de 4 horas de agitación, se añadieron 320 mg de anhídrido 3-metil-glutárico suplementarios. La agitación se continuó a 20ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida (2,7 kPa), a 50ºC. El aceite resultante se secó a 50ºC (90 Pa) para dar 3,1 g de ácido (3RS)-3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-5-oxo-pentanoico, en forma de una laca amarilla empleada tal cual.
Ejemplo 59 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-1-ciclobutan-carbonil]-pristinamicina II_{B} (mezcla 50/50 de los dos diastereoisómeros)
A 2,1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), en disolución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 2,0 g de ácido (RR,SS)-trans-2-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-1-ciclobutan-carboxílico, 1,24 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,49 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el insoluble. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 5,2 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (97/3 luego 95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron, después de agitación en éter diisopropílico, 0,26 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-1-ciclobutan-carbonil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanquecino.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm); (2 diastereoisómeros en proporciones 50/50): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,11 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,45 (mt: 15H); 1,90 (s: 3H); de 2,29 a 2,30 (2s: 3H en total); 2,77 (mt: 1H); 2,98 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,23 (mt: 1H); de 3,30 a 3,75 (mt: 7H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,70 a 5,85 (mt: 3H); 5,96 y 6,02 (2 mts: 1H en total); 6,20 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (mt: 1H); 8,12 (s: 1H).
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El ácido (RR,SS)-trans-2-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-1-ciclobutan-carboxílico, puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 1,8 g de dicloruro del ácido (RR,SS)-trans-1,2-ciclobutan-dicarboxílico, en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron, gota a gota, a 25ºC, bajo atmósfera de argón, 1,1 cm^{3} de 1-metil-piperazina. Después de 4 horas de agitación, se añadieron 10 cm^{3} de agua destilada. Después de 1 hora de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se retomó con 20 cm^{3} de agua destilada. Esta disolución se llevó a pH 10 por adición de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La disolución obtenida se extrajo con 50 cm^{3} de acetato de etilo, se llevó a pH 5-6 por adición de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N luego se concentró hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa). Por dos veces se recubrió el residuo con 50 cm^{3} de tolueno y se llevó hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se retomó con 50 cm^{3} de etanol a 50ºC, el insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 2,4 g de ácido (RR,SS)-trans-2-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-1-ciclobutan-carboxílico, en forma de un aceite amarillo.
El dicloruro del ácido (RR,SS)-trans-1,2-ciclobutan-dicarboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,5 g del ácido (RR,SS)-trans-1,2-ciclobutan-dicarboxílico, se añadieron, a 20ºC, 2,2 cm^{3} de cloruro de sulfonilo, luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida (2,7 kPa). Por dos veces el residuo se recubrió con 50 cm^{3} de diclorometano y se llevó hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 1,8 g de dicloruro del ácido (RR,SS)-trans-1,2-ciclobutan-dicarboxílico, en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 60 Metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(1-metilpiperidin-4-il-carbonil)-pristinamicina II_{B}
A 1,06 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 0,23 g de ácido 1-metil-4-piperidin-carboxílico, 0,123 g de 4-dimetilaminopiridina en disolución en 40 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 0,516 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de reacción se lavó con 50 cm^{3} de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) parar dar un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvo un producto que se retomó con 35 cm^{3} de etanol y 13,4 g de una disolución acuosa de ácido metanosulfónico 0,1N luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se agitó en éter dietílico, se filtró, y se concentró para dar un residuo que se agitó en 25 cm^{3} de diclorometano y 10 cm^{3} de una disolución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó entonces luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se retomó en 20 cm^{3} de etanol y 10 cm^{3} de una disolución acuosa de ácido metanosulfónico 0,1N. La disolución se conentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 0,65 g del metanosulfonato de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(1-metilpiperidin-4-il-carbonil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido de color crema.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 a una temperatura de 383K, \delta en ppm): 0,93 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,13 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,75 a 2,30 (mt: 7H); 1,84 (s: 3H); 2,40 (s: 3H); de 2,55 a 2,85 (mt: 4H); 2,81 (s: 3H); de 2,90 a 3,55 (mt: 6H); 3,79 (d ancho, J= 16,5 Hz: 1H); 3,94 (dt, J= 16,5 y 6,5 Hz: 1H); de 4,05 a 4,25 (mt: 2H); 4,81 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 4,99 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,33 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,75 (dt, J= 9,5 y 5 Hz: 1H); 5,81 (mt: 1H); 5,92 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); 6,10 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,28 (t, J= 3 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 6,5 Hz: 1H); 7,43 (mf: 1H); 8,45 (s: 1H); de 8,85 a 9,45 (mf muy expandido: 1H).
El ácido 1-metil-4-piperidin-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 7,60 g de 1-metil-4-piperidin-carboxilato de etilo en disolución en 35 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 12,5 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N. Después de 20 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta volumen reducido luego se neutralizó con 12,5 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 4N y finalmente se concentró. El residuo se agitó en 60 cm^{3} de etanol anhidro, luego se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 6,3 g de ácido 1-metil-4-piperidin-carboxílico, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,56 (mt: 2H); 1,78 (mt: 2H); 1,98 (dt, J= 11,5 y 2,5 Hz: 2H); 2,13 (mt: 1H); 2,18 (s: 3H); 2,74 (d ancho, J= 11,5 Hz: 2H).
El 1-metil-4-piperidin-carboxilato de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 9,2 g de hidrocloruro de 4-piperidin-carboxilato de etilo en disolución en 80 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 12,5 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N. Después de 5 minutos de agitación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se enfrió a 5ºC. Se añadieron entonces bajo argón 7,0 cm^{3} de formaldehído y 14,2 g (introducidos en dos veces) de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 1 hora de agitación vigorosa a 20ºC, la mezcla de reacción se diluyó con 50 cm^{3} de agua, se alcalinizó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4N luego se decantó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 7,6 g de 1-metil-4-piperidin-carboxilato de etilo, en forma de un aceite incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,24 (t, J= 7 Hz: 3H); de 1,65 a 2,05 (mt: 6H); de 2,15 a 2,30 (mt: 1H); 2,25 (s: 3H); 2,81 (d ancho, J= 11,5 Hz: 2H); 4,13 (q, J= 7 Hz: 2H).
Ejemplo 61 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carbonil]-pristinamicina II_{B}
A 1,1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), en disolución en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,51 g de ácido 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carboxílico, 0,5 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,15 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 48 horas de agitación, se añadieron 0,5 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina suplementarios. Después de 48 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el insoluble. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 1,8 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (97/3 luego 95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron, después de agitación en éter dietílico, 0,38 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carbonil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,05 (mt: 9H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,35 (mt: 2H); 2,28 (s: 6H); 2,52 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,80 (mt: 1H); 3,00 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); de 3,05 a 3,20 (mt: 1H); 3,10 (AB, J= 14 Hz: 2H); 3,25 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H); 3,85 (mt: 1H); de 4,00 a 4,10 (mt: 2H); 4,38 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,29 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,70 a 5,90 (mt: 3H); 5,93 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 4,5 g de 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en disolución en 50 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC, 25 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de 16 horas de agitación a 50ºC, el etanol se eliminó bajo presión reducida (2,7 kPa) y la fase cuosa residual se extrajo con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se llevó a pH 6 por adición de cloruro de hidrógeno 1N, luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Por dos veces el residuo se recubrió con 50 cm^{3} de tolueno y se llevó hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se retomó con 50 cm^{3} de etanol a 50ºC y el insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 4,2 g de ácido 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,50 a 1,80 (mt: 2H); 1,93 (mt: 2H); de 2,40 a 2,60 (mt: 1H); 2,51 (s: 6H); 2,78 (mt: 1H); 3,07 (mt: 1H); 3,25 (d, J= 14,5 Hz: 1H); 3,55 (d, J= 14,5 Hz: 1H); 3,84 (d ancho, J= 14 Hz: 1H); 4,39 (d ancho, J= 14 Hz: 1H).
El 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A una disolución de 2,3 g de N,N-dimetilglicina, 3,2 cm^{3} de piperidin-4-carboxilato de etilo, 3,4 cm^{3} de trietilamina y de 0,27 g de hidrato de hidroxibenzotriazol, en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 4,6 g de hidrocloruro de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida. Después de 18 horas de agitación, la mezcla de reacción se lavó dos veces con 100 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron 4,6 g de 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,22 (t, J= 7 Hz: 3H); 1,55 (mt: 2H); 1,88 (mt: 2H); 2,37 (s: 6H); 2,60 (mt: 1H); de 2,90 a 3,15 (mt: 2H); 3,34 (s: 2H); de 3,90 a 4,15 (mt: 2H); 4,11 (q, J= 7 Hz: 2H).
Ejemplo 62 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[1-(imidazol-1-il-acetil)-piperidin-4-carbonil]-pristinamicina II_{B}
A 0,8 g de (16R)-desoxo-16-fluoro-14-O-(1-cloroacetil-piperidin-4-carbonil)-pristinamicina II_{B} en disolución en 20 cm^{3} de dimetilformamida, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,15 g de imidazol y 0,18 mg de yoduro de potasio. Después de 16 horas de agitación, se añadieron 100 cm^{3} de diclorometano. La mezcla resultante se lavó dos veces con 50 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1N. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,9 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron, después de agitación en éter diisopropílico, filtración y secado (2,7 kPa) a 20ºC, 0,38 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[1-(imidazol-1-il-acetil)-piperidin-4-carbonil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,04 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,35 a 2,30 (mt: 11H); 1,78 (s: 3H); 2,67 (mt: 1H); de 2,75 a 2,85 (mt: 2H); de 3,10 a 3,35 (mt: 3H); 3,61 (d ancho, J= 15 Hz: 1H); 3,70 (mt: 1H); 3,81 (mt: 2H); 3,97 (mt: 1H); 4,18 (mt: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); de 4,95 a 5,20 (mt: 1H); 5,00 (AB límite: 2H); 5,43 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,62 (mt: 1H); de 5,70 a 5,80 (mt: 1H); 5,80 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,63 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 6,86 (s: 1H); 7,05 (s: 1H); 7,52 (s: 1H); 8,13 (mt: 1H); 8,52 (s: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(1-cloroacetil-piperidin-4-carbonil)-pristinamicina II_{B} puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), en disolución en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,62 g de ácido 1-cloroacetil-piperidin-4-carboxílico, 0,62 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el insoluble. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 1,8 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, 0,25 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-(1-cloroacetil-piperidin-4-carbonil)-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 9H); 1,89 (s: 3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,55 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); de 2,90 a 3,05 (mt: 2H); de 3,15 a 3,35 (mt: 2H); 3,51 (mt: 1H); de 3,75 a 3,90 (mt: 2H); de 4,00 a 4,15 (mt: 1H); 4,07 (s: 2H); 4,31 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,29 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 3H); 5,92 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido 1-cloroacetil-piperidin-4-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 2,3 g de 1-cloroacetil-piperidin-4-carboxilato de etilo en disolución en 25 cm^{3} de etanol, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón, 10 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de 16 horas de agitación, el etanol se eliminó bajo presión reducida (2,7 kPa). Se añadieron entonces 30 cm^{3} de agua destilada y de cloruro de hidrógeno 1N hasta pH 4. La disolución obtenida se concentró hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa). Por dos veces el residuo se recubrió con tolueno y se llevó hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 3 g de ácido 1-cloroacetil-piperidin-4-carboxílico en forma de una pasta blanca.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,25 a 1,65 (mt: 2H); de 1,70 a 1,95 (mt: 2H); 2,40 (mt: 1H); 2,79 (mt: 1H); 3,11 (mt: 1H); 3,75 (d ancho, J= 14 Hz: 1H); de 4,05 a 4,25 (mt: 1H); 4,36 (AB límite, J= 13 Hz: 2H).
El 1-cloroacetil-piperidin-4-carboxilato de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 15,7 g de piperidin-4-carboxilato de etilo en disolución en 200 cm^{3} de diclorometano y 14 cm^{3} de trietilamina, se añadieron, gota a gota en 10 minutos, a 0ºC y bajo atmósfera de argón, 8 cm^{3} de cloruro de cloroacetilo. Después de 18 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 100 cm^{3} de agua destilada, 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 22 g de 1-cloroacetil-piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,29 (t, J= 7 Hz: 3H); de 1,60 a 1,85 (mt: 2H); 1,95 (mt: 2H); 2,54 (mt: 1H); 2,89 (mt: 1H); 3,19 (mt: 1H); 3,81 (d ancho, J= 14 Hz: 1H); 4,05 (AB límite, J= 12 Hz: 2H); 4,13 (q, J= 7 Hz: 2H); 4,31 (d ancho, J= 14 Hz: 1H).
Ejemplo 63 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carbonil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 60 pero a partir de 1,80 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 1,20 g de ácido 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carboxílico, 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina, 30 cm^{3} de dimetilformamida, y 0,82 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Después de tratamiento, el producto bruto se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)] luego por dos cromatografías sobre columna de alúmina CBT1 [eluyente: respectivamente acetato de etilo/metanol (98/2 en volúmenes) y acetonitrilo/éter diisopropílico (50/50 en volúmenes)] para dar 0,12 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[1-(morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carbonil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Observamos la presencia de dos rotámeros en las proporciones 60-40: 0,87 (mt: 3H); 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,04 (mt: 3H); de 1,20 a 2,30 (mt: 13H); 1,70 y 1,78 (2s: 3H en total); 2,27 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,33 (mt: 6H); 2,62 (mt: 1H); de 2,70 a 2,80 (mt: 2H); 3,10 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); de 3,50 a 4,00 (mt: 6H); 3,57 (mt: 4H); 4,22 (mt: 1H); de 4,70 a 4,90 (mt: 2H); 5,09 y de 5,40 a 5,55 (respectivamente doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz y mt: 1H en total); de 5,40 a 5,70 (mt: 2H); de 5,70 a 5,85 (mt: 2H); 6,19 y 6,24 (2d, J= 16 Hz: 1H en total); 6,63 (dd, J= 16 y 4,5 Hz: 1H); 8,12 y 8,22 (repectivamente mt y t, J= 6 Hz: 1H en total); 8,47 y 8,51 (2s: 1H en total).
El ácido 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,30 g de 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carboxilato de etilo en disolución en 20 cm^{3} de etanol, se añadieron 6,0 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de 1,5 horas de agitación a 50ºC, la mezcla de reacción se concentró casi hasta sequedad, se diluyó en 20 cm^{3} de agua destilada, y el pH se ajustó a 5 por adición una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N. Después de concentración hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 1,6 g de ácido 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carboxílico, en forma de una pasta blanquecina.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (mt: 1H); 1,46 (mt: 1H); 1,64 (mt: 2H); 1,80 (mt: 2H); de 2,20 a 2,40 (mt: 8H); 2,43 (mt: 1H); 2,69 (mt: 1H); 3,05 (mt: 1H); 3,55 (t, J= 4,5 Hz: 4H); 3,79 (d ancho, J= 13,5 Hz: 1H); 4,20 (d ancho, J= 13,5 Hz: 1H).
El 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carboxilato de etilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,0 g de ácido 4-morfolin-butírico, 0,78 g de isonipeconato de etilo, 2,1 cm^{3} de trietilamina, y 20 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, en disolución en 80 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 0,95 g de hidrocloruro de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida en disolución en 20 cm^{3} de diclorometano. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó con 20 cm^{3} de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite amarillo pálido que se purificó por cromatografía flash sobre una columna de alúmina CBT1 [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en volúmenes)]. Se obtienen así 1,30 g de 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite amarillo pálido.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,20 (t, J= 7 Hz: 3H); de 1,25 a 1,60 (mt: 2H); 1,65 (mt: 2H); 1,84 (mt: 2H); de 2,20 a 2,40 (mt: 8H); 2,59 (mt: 1H); 2,70 (mt: 1H); 3,08 (mt: 1H); 3,57 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,82 (d ancho, J= 14 Hz: 1H); 4,08 (q, J= 7 Hz: 2H); 4,24 (d ancho, J= 14 Hz: 1H).
El ácido 4-morfolin-butírico puede prepararse según P.A. Cruickshank, et al., J. Amer. Chem. Soc., 83, 2891 (1961).
Ejemplo 64 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carbonil]-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 60 pero a partir de 3,2 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 2,0 g de ácido cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carboxílico, 0,40 g de 4-dimetilaminopiridina, 75 cm^{3} de dimetilformamida, y 1,50 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Después de tratamiento, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre columna de alúmina CBT1 [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (100/0 luego 98/2 en volúmenes)] luego por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol (100/0; 98/2; 95/5 luego 90/10 en volúmenes)] y de nuevo por cromatografía sobre alúmina CBT1 [eluyente: acetato de etilo/metanol (99/1 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 0,40 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carbonil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,94 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,04 (mt: 3H); de 1,35 a 1,70 (mt: 8H); de 1,75 a 2,25 (mt: 9H); 1,78 (s: 3H); 2,08 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,22 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,31 (mf: 4H); 2,48 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); de 3,15 a 3,30 (mt: 2H); 3,56 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,62 (d ancho, J= 15 Hz: 1H); de 3,65 a 3,75 (mt: 2H); 3,82 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 5,09 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,42 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,62 (mt: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,80 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 7,65 (d, J= 7,5 Hz: 1H); 8,12 (t, J= 6 Hz: 1H); 8,51 (s: 1H).
El ácido cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 1,30 g de cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carboxilato de metilo en disolución en 20 cm^{3} de etanol, se añadieron 6,0 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de 1,5 horas de agitación a 50ºC, la mezcla de reacción se concentró casi hasta sequedad, se diluyó en 20 cm^{3} de agua y el pH se ajustó a 5 por adición una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N. Después de concentración hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtuvieron 1,5 g de ácido cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carboxílico, en forma de una pasta blanquecina, empleada tal cual.
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Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt: 6H); de 1,85 a 2,00 (mt: 4H); 2,25 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,44 (mt: 1H); 2,61 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,72 (mf: 4H); 3,80 (mt: 4H); 3,96 (mt: 1H); 6,72 (d, J= 8 Hz: 1H).
El cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carboxilato de metilo puede prepararse de la manera siguiente:
Se operó de manera análoga a la descrita en el ejemplo 63, pero a partir de 4,20 g de hidrocloruro de cis-4-amino-1-ciclohexan-carboxilato de metilo, 4,0 g de ácido morfolin-butírico, 50 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, 11,2 cm^{3} de trietilamina, 200 cm^{3} de diclorometano, y 4,2 g de hidrocloruro de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida. Después de tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 60, el producto bruto se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)] para dar 5,0 g de cis-4-(4-morfolin-butirilamino)-1-ciclohexan-carboxilato de metilo, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,40 a 2,00 (mt: 10H); 2,10 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,25 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,34 (mf: 4H); de 2,45 a 2,60 (mt: 1H); 3,59 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,65 (s: 3H); 3,72 (mt: 1H); 7,68 (d, J= 7 Hz: 1H).
El de hidrocloruro de cis-4-amino-ciclohexan-1-carboxilato de metilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 50 cm^{3} de metanol enfriado a -10ºC, se añadieron gota a gota 5 cm^{3} de cloruro de sulfonilo. Después de 10 minutos de agitación a 20ºC, se añadieron lentamente por fracciones 5,0 g de ácido cis-4-aminociclohexan-1-carboxílico. Después de 2 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 7,5 g de hidrocloruro de cis-4-amino-ciclohexan-1-carboxilato de metilo, en forma de un polvo blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 a una temperatura de 373K, \delta en ppm). Se observó una mezcla de diastereoisómeros en las proporciones 80-20: 1,46 y de 1,60 a 1,70 (2 mts: 4H en total); 1,85 y de 1,95 a 2,15 (2 mts: 4H en total); 2,30 y 2,60 (2 mts: 1H en total); 3,00 y 3,13 (2 mts: 1H en total); 3,64 y 3,67 (2s: 3H en total); 8,12 (mf: 3H);
Ejemplo 65 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicinil]-pristinamicina II_{B}
A 3 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), en disolución en 100 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, 1,21 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1,07 g de N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicina, y 0,13 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 24 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 0,6 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,065 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 24 horas de agitación suplementarias a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró y el insoluble se lavó con 70 cm^{3} de diclorometano. Después de otros dos ciclos de lavado/filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se disolvió en 50 cm^{3} de etanol y el pH se ajustó a 2 por adición de ácido metanosulfónico. Después de concentración bajo presión reducida (2,7 kPa), el residuo se retomó con 50 cm^{3} de agua y se extrajo dos veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decantó, se ajustó a pH 8/9 por adición de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N luego se extrajo 3 veces con 60 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con 50 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2 g de un aceite rojo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: gradiente diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 a 80/10/10 en volúmenes)]. Se obtuvieron así, 0,222 g de un sólido amarillo que se agitó durante 2 horas en 20 cm^{3} de éter dietílico para dar, después de filtración, lavado 2 veces con 10 cm^{3} de éter dietílico y secado bajo presión reducida (2,7 kPa), 0,181 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicinil]-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 140ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,60 a 2,05 (mt: 5H); 1,89 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); de 2,20 a 2,35 (mt: 1H); 2,31 (s: 3H); 2,40 (mt: 4H); 2,76 (mt: 1H); 2,99 (dt, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,23 (mt: 1H); 3,43 (mt: 4H); 3,49 (mt: 1H); 3,85 (mt: 1H); 3,94 (dd, J= 18 y 5 Hz: 1H); de 4,00 a 4,10 (mt: 2H); 4,54 (mt: 1H); 4,78 (d ancho, J= 10 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 4,91 (mt: 1H); 5,13 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,32 (d, J= 9 Hz: 1H); 5,77 (mt: 1H); 5,82 (d ancho, J= 17 Hz: 1H); 5,86 (mt: 1H); 5,95 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J= 17 y 4 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
La N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicina puede prepararse de la manera siguiente:
A 0,15 g de paladio sobre carbono 5% en suspensión en 100 cm^{3} de metanol, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón, 2,36 g de N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicinato de bencilo. Después de 2,5 horas de agitación a 22ºC, bajo 1,6 bar de hidrógeno, se añadieron 50 cm^{3} de agua y se filtró sobre Clarcel. La torta se lavó 3 veces con 70 cm^{3} de agua a 60ºC. El filtrado se concentró entonces hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), a 50ºC. El residuo se secó bajo presión reducida (2,7 kPa), a 50ºC, para dar 1,5 g de N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicina.
\newpage
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 2,65 (s: 3H); 2,98 (mt: 4H); 3,51 (mt: 4H); 3,68 (s: 2H).
El N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicinato de bencilo puede prepararse de la manera siguiente:
A 3 g de hidrocloruro de cloruro de 4-metilpiperazin-1-il-carbonilo en disolución en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añadieron a 20ºC, 4,2 cm^{3} de trietilamina y 3,02 g de hidrocloruro de glicinato de bencilo. Después de 16 horas de agitación a 60ºC, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo se retomó con 70 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lavó sucesivamente 2 veces con 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 70 cm^{3} de agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,9 g de N-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-glicinato de bencilo, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,18 (s: 3H); 2,25 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,30 (t, J= 5 Hz: 4H); 3,80 (d, J= 6 Hz: 2H); 5,13 (s: 2H); 7,02 (t, J= 6 Hz: 1H); de 7,30 a 7,45 (mt: 5H).
Ejemplo 66 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[(3-carboxi)-propil-disulfanil]-butiril}-pristinamicina II_{B}
A 1,75 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), en disolución en 50 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 1,25 g de ácido 4,4'-ditiobutanoico, 1,03 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,06 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas de agitación, se añadieron a la mezcla de reacción 70 cm^{3} de diclorometano luego se filtró para eliminar el insoluble. El filtrado se concentró entonces hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 3,3 g de un residuo que se purificó por dos cromatografías flash sucesivas [eluyente: diclorometano/metanol (96/4 y 97,5/2,5 en volúmenes)]. Se obtuvo un residuo que se retomó en 25 cm^{3} de agua destilada luego se disolvió por adición de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa (pH 7-8) se lavó cuatro veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo luego se aciduló con una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N hasta pH 2-3. Aparece un precipitado pastoso que se disuelve por adición de 250 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,7 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[(3-carboxi)-propil-disulfanil]-butiril}-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,11 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 2,30 (mt: 11H); 1,90 (s: 3H); de 2,35 a 2,55 (mt: 4H); de 2,65 a 2,85 (mt: 5H); 3,04 (mt: 1H); 3,26 (dt, J= 17 y 5 Hz: 1H); 3,56 (mt: 1H); 3,85 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H); 5,08 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,29 (d, J= 9 Hz: 1H); de 5,75 a 5,90 (mt: 1H); 5,79 (mt: 1H); 5,88 (dd, J= 16 y 1,5 Hz: 1H); de 6,10 a 6,25 (mt: 1H); 6,17 (d, J= 15,5 Hz: 1H); 6,58 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s: 1H).
Ejemplo 67 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propil-disulfanil]-butiril}-pristinamicina II_{B}
A 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[(3-carboxi)-propil-disulfanil]-butiril}-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 70), en disolución en 93 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,97 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 0,5 cm^{3} de 1-metil-piperazina y 0,08 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 96 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el insoluble. El filtrado se concentró hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 2 g de un residuo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (96/4 en volúmenes)]. Se obtuvieron 0,5 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propil-disulfanil]-butiril}-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,65 a 2,10 (mt: 9H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,24 (mt: 1H); 2,32 (s: 3H); de 2,35 a 2,50 (mt: 8H); de 2,70 a 2,80 (mt: 1H); 2,71 (t, J= 7,5 Hz: 2H); 2,75 (t, J= 7 Hz: 2H); 3,00 (mt: 1H); 3,24 (mt: 1H); de 3,40 a 3,55 (mt: 3H); 3,64 (t, J= 5 Hz: 2H); 3,86 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,55 (mt: 1H); 4,78 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 4,82 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,11 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,30 (d, J= 9,5 Hz: 1H); de 5,75 a 5,85 (mt: 1H); 5,76 (mt: 1H); 5,81 (dd, J= 16 y 2 Hz: 1H); 6,01 (mt: 1H); 6,19 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 16 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
Ejemplo 68 (16R)-14-O-(3-Carboxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A}
Se situaron en un matraz de fondo redondo de tres bocas, 560 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 8) en disolución en 3 cm^{3} de piridina luego se añadieron a 20ºC, 286 mg de anhídrido succínico luego 120 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 cm^{3} de agua destilada y 10 cm^{3} de diclorometano. Se añadieron entonces la cantidad suficiente de cloruro de hidrógeno 0,1N para ajustar el pH a 4. La mezcla se filtró sobre algodón para retirar el insoluble luego se decantó. La fase acuosa se lavó 2 veces con 10 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se les añadió metanol para completar la disolución, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 670 mg de un sólido que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (97-3 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 530 mg de un producto que se purificó de nuevo cromatografía flash [eluyente: diclorometano/metanol (95-5 en volúmenes)] para dar un sólido blanco que se agitó 15 minutos en 5 cm^{3} de éter dietílico, se filtró luego se secó a 50ºC (90 Pa). Se obtuvieron 147 mg de (16R)-14-O-(3-carboxipropionil)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 156ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,99 (mt: 6H); 1,13 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,83 (s: 3H); de 1,90 a 2,10 (mt: 2H); 2,27 (mt: 1H); de 2,50 a 2,90 (mt: 7H); 3,08 (mt: 1H); 3,28 (mt: 1H); 4,00 (d ancho, J= 18 Hz: 1H); 4,12 (mt: 1H); 4,20 (mt: 1H); 4,30 (mt: 1H); 4,72 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); de 4,85 a 5,00 (mt: 2H); 5,67 (mt: 1H); 5,71 (mt: 1H); 5,96 (d, J= 16 Hz: 1H); 5,98 (d, J= 17 Hz: 1H); 6,18 (t ancho, J= 2 Hz: 1H); 6,61 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 7,02 (mt: 1H); 7,96 (s: 1H).
Ejemplo 69 Hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{A}
A 355 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{A} disueltos en 3,5 cm^{3} de etanol absoluto, se añadieron 0,167 cm^{3} de éter clorhídrico 3N luego, lentamente, 7 cm^{3} de éter dietílico hasta precipitación del producto. Después de 15 minutos de agitación, el producto se filtró, se enjuagó con el mínimo de una mezcla etanol-éter (1/2) luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 305 mg de hidrocloruro de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{A}, en forma de un sólido blanco que fundía a 192ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,87 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,78 (s: 3H); 1,93 (mt: 1H); 2,02 (mt: 1H); 2,18 (mt: 1H); de 2,50 a 2,80 (mt: 7H); 2,78 (s: 3H); de 2,80 a 3,55 (mt: 8H); 3,66 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); de 3,90 a 4,25 (mt: 3H); 4,14 (mt: 1H); de 4,25 a 4,55 (mf: 1H); 4,77 (dd, J= 9 y 1,5 Hz: 1H); 5,05 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz: 1H); 5,38 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,71 (mt: 2H); 5,88 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,12 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,36 (t ancho, J= 2 Hz: 1H); 6,62 (dd, J= 16 y 5,5 Hz: 1H); 8,03 (mt: 1H); 8,61 (s: 1H).; 10,58 (mf: 1H).
La (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{A} puede prepararse de la manera siguiente:
En matraz de fondo redondo situado bajo nitrógeno, se introdujeron 848 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 8), 24 cm^{3} de diclorometano y 352 mg de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-butírico. La mezcla obtenida se calentó hasta disolución luego se añadieron, a temperatura ambiente, 360 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida luego 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. Después de 18 horas de agitación a 20ºC, se añadieron 36 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 20 mg de 4-dimetilaminopiridina suplementarios. El medio de reacción se agitó entonces a 20ºC durante 1 semana luego se filtró, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró hasta sequedad, bajo presión reducida (2,7 kPa). El aceite espeso obtenido se retomó con 15 cm^{3} de acetato de etilo y 30 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lavó 3 veces con 30 cm^{3} de agua destilada, se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró luego se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, para dar 1,05 g de un aceite amarillo que se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes)]. Se obtuvieron así 840 mg de un producto que se agitó en 16 cm^{3} de éter dietílico durante 18 horas, se filtró luego se secó a 20ºC (90 Pa) para dar 640 mg de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-propionil]-pristinamicina II_{A} en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 130ºC.
El ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-butírico puede prepararse de la manera siguiente:
Se añadieron a 20 cm^{3} de dioxano, 1,17 g de anhídrido succínico luego 1,19 cm^{3} de N-metilpiperazina. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtró, se enjuagó con un mínimo de dioxano luego, sucesivamente, 2 veces con 10 cm^{3} de acetona y 10 cm^{3} de éter dietílico. Después de secado bajo presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtuvieron 1,09 g de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-butírico en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 114ºC
Ejemplo 70 (16R)-14-O-(3-Carboxibutirill)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A}
A 1,05 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 8) en disolución en 5,5 cm^{3} de piridina, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón, 0,68 g de anhídrido glutárico y 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se retomó con 110 cm^{3} de acetato de etilo y 55 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decantó, se lavó sucesivamente dos veces con 55 cm^{3} de agua destilada, 55 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,1N, dos veces con 55 cm^{3} de agua destilada y dos veces con 55 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio y filtración, la fase orgánica se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron 0,95 g de un residuo que se disolvió en 100 cm^{3} de diclorometano y se extrajo con 100 cm^{3} de disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 1%. Se añadieron a la emulsión obtenida 500 cm^{3} de acetato de etilo para permitir la decantación. La fase acuosa se separó entonces, se lavó de nuevo tres veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo, se aciduló con una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N hasta obtención de un pH próximo a 2 luego se extrajo tres veces con diclorometano (200, 100 y 100 cm^{3}). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtuvieron así 0,33 g de (16R)-14-O-(3-carboxibutirill)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A} en forma de un sólido beis que fundía a 116ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,98 (mt: 6H); 1,12 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,80 a 2,10 (mt: 4H); 1,82 (s: 3H); de 2,15 a 2,45 (mt: 5H); de 2,65 a 2,90 (mt: 3H); 3,08 (mt: 1H); 3,26 (dt, J= 16 y 3,5 Hz: 1H); 3,99 (d ancho, J= 18 Hz: 1H); de 4,05 a 4,35 (mt: 3H); 4,71 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); de 4,85 a 5,00 (mt: 2H); de 5,60 a 5,75 (mt: 2H); 5,96 (d, J= 16 Hz: 1H); 5,98 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,18 (t, J= 3 Hz: 1H); 6,61 (dd, J= 16 y 7 Hz: 1H); 7,09 (t, J= 5,5 Hz: 1H); 7,95 (s: 1H).
Ejemplo 71 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{A}
A 1 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 8) en disolución en 30 cm^{3} de diclorometano, se añadieron a 20ºC bajo atmósfera de argón, 0,48 g de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butírico, 0,48 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 0,14 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 cm^{3} de agua destilada y 10 cm^{3} de diclorometano. La mezcla resultante se filtró para eliminar el insoluble. La fase orgánica se decantó luego la fase acuosa se extrajo dos veces con 10 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), para dar 1,6 g de un residuo que se purificó por dos cromatografías flash sucesivas [eluyente: diclorometano/metanol (95/5 en volúmenes)]. Se obtuvieron después de agitación en éter dietílico, filtración y secado (2,7 kPa), 0,6 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-[4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butiril]-pristinamicina II_{A} en forma de un sólido pastoso que fundía cerca de 120ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,99 (mt: 6H); 1,13 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,84 (s: 3H); de 1,90 a 2,10 (mt: 2H); 1,92 (mt: 2H); de 2,15 a 2,45 (mt: 9H); 2,30 (s: 3H); de 2,65 a 2,90 (mt: 3H); 3,07 (mt: 1H); 3,27 (dt, J= 15 y 3,5 Hz: 1H); 3,46 (mt: 2H); 3,63 (mt: 2H); 3,99 (d ancho, J= 17,5 Hz: 1H); de 4,10 a 4,25 (mt: 2H); 4,30 (mt: 1H); 4,71 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 4,90 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 4,95 (dd, J= 10 y 2 Hz: 1H); 5,65 (dt, J= 9,5 y 4 Hz: 1H); 5,72 (mt: 1H); 5,96 (d, J= 16 Hz: 1H); 5,98 (d ancho, J= 16,5 Hz: 1H); 6,17 (t, J= 3 Hz: 1H); 6,60 (dd, J= 16,5 y 7 Hz: 1H); 7,02 (t, J= 5,5 Hz: 1H); 7,94 (s: 1H).
El ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il-carbonil)-butírico puede prepararse según DE 78-2851953.
Ejemplo 72 (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-ciclohexan-carbonil}-pristinami- cina II_{B}:
Se operó de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 60 pero a partir de 0,83 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} (preparada como se ha descrito en el ejemplo 1), 0,40 g de ácido (1R,2R)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-ciclohexan-carboxílico, 0,10 g de 4-dimetilaminopiridina, 30 cm^{3} de diclorometano, y 0,40 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Después de tratamiento análogo al descrito en el ejemplo 60, el producto bruto se purificó por cromatografía flash [eluyente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (90/5/5 en volúmenes)] luego por cromatografía sobre columna de alúmina CBT1 [eluyente: acetato de etilo/metanol (98/2 en volúmenes)] para dar 0,40 g de (16R)-16-desoxo-16-fluoro-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-ciclohexan-carbonil}-pristinamicina II_{B} en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,20 a 1,45 (mt: 4H); de 1,55 a 2,45 (mt: 17H); 1,83 (s: 3H); 2,50 (mt: 1H); de 2,70 a 2,85 (mt: 3H); 3,00 (mt: 1H); 3,22 (mt: 1H); 3,44 (mt: 1H); de 3,45 a 3,65 (mt: 4H); 3,88 (mt: 1H); 4,04 (mt: 1H); 4,53 (mt: 1H); de 4,70 a 4,85 (mt: 2H); 5,10 (doblete desdoblado, J_{HF}= 48 Hz; 1H); 5,29 (d, J= 10 Hz: 1H); de 5,65 a 5,80 (mt: 2H); 5,81 (d ancho, J= 16 Hz: 1H); 6,02 (mt: 1H); 6,18 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,50 (dd, J= 16 y 4 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
El ácido (1R,2R)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-ciclohexan-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente:
A 0,50 g de anhídrido (-)-trans-1,2-ciclohexan-dicarboxílico en disolución a -15ºC en 20 cm^{3} de dioxano, se añadieron bajo atmósfera de argón, 0,37 cm^{3} de N-metilpiperazina en disolución en 5 cm^{3} de dioxano. Después de 1,25 horas a 20ºC, la mezcla de reacción se filtró, el sólido obtenido se lavó con 20 cm^{3} de éter dietílico, se secó por succión, luego se secó bajo presión reducida (2,7 kPa), a 20ºC, para dar 0,65 g de ácido (1R,2R)-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]-1-ciclohexan-carboxílico, en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,20 a 1,60 (mt: 4H); de 1,65 a 1,90 (mt: 3H); de 2,05 a 2,35 (mt: 3H); 2,37 (s: 3H); de 2,70 a 2,95 (mt: 5H); 3,43 (mt: 1H); 3,84 (d ancho, J= 13,5 Hz: 1H); 4,30 (d, J= 12,5 Hz: 1H).
Ejemplo 73 (16R)-16-Azido-16-desoxo-pristinamicina II_{B}
Operando de una manera análoga a la del ejemplo 4, llevado a cabo a partir de nitruro de tetra n-butilamonio, se obtuvo la (16R)-16-azido-16-desoxo-pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco que fundía cerca de 135ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,96 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J= 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J= 6,5 Hz: 3H); de 1,50 a 1,65 (mt: 1H); de 1,75 a 2,05 (mt: 5H); 1,88 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,90 (dd, J= 17 y 6 Hz: 1H); 3,15 (dd, J= 17 y 7 Hz: 1H); 3,49 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); de 3,95 a 4,15 (mt: 2H); 4,54 (mt: 1H); de 4,70 a 4,80 (mt: 2H); 4,83 (dd, J= 9 y 3 Hz: 1H); 5,37 (d, J= 9,5 Hz: 1H); 5,75 (mt: 1H); 5,82 (dd, J= 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,97 (mt: 1H); 6,22 (d, J= 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J= 17 y 5 Hz: 1H); 8,15 (s: 1H).
La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de estreptogramina según la invención, en estado puro, asociado a al menos un derivado de estreptogramina del grupo B, llegado el caso en forma de sal, y/o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmaceúticamente aceptables.
Las composiciones según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en aerosoles.
Como composiciones solas para administración oral se pueden emplear comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos o granulados. En estas composiciones, el producto activo según la invención, generalmente en forma de asociación se mezcla con uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender sustancias otras que los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como el estearato de magnesio o un revestimiento destinado a una liberación controlada.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden emplear soluciones farmaceúticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafina. Estas composiciones pueden igualmente comprender sustancias otras que diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para administración parenteral, pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se pueden emplear propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.
La esterilización puede hacerse de varias maneras, por ejemplo con ayuda de un filtro bacteriológico, por irradiación o por calentamiento. Pueden igualmente prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del empleo en agua estéril o todo otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales, que contienen además del principio activo, excipientes tales como manteca de cacao, gliceridas semi-sintéticas o polietilenglicoles.
Las composiciones pueden igualmente ser aerosoles. Para el uso en forma de aerosoles estériles, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua estéril apirógena, en suero o todo otro vehículo farmaceúticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos destinados a ser directamente inhalados, el principio activo se divide finamente y se asocia a un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo dextrano, manitol o lactosa.
En terapéutica humana, los nuevos derivados de estreptogramina según la invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El médico determinará la posología que estime la más apropiada en función del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de infección y de otros factores propios del sujeto a tratar. Generalmente, las dosis están comprendidas entre 0,5 y 3 g del producto activo en 2 ó 3 administraciones por día, por vía oral o parenteral por adulto.
El ejemplo siguiente ilustra una composición según la invención.
\newpage
Ejemplo
Se preparó según la técnica habitual de los comprimidos dosificados a 250 mg de producto activo, teniendo la composición siguiente:
-
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B} 
\dotl
175 mg
-
pristinamicina IB 
\dotl
75 mg
-
excipiente; almidón, sílice hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnesio: c.s.p 
\dotl
500 mg

Claims (15)

1. Un derivado del grupo A de las estreptograminas de fórmula general:
8
en la que :
-
R_{1} representa un átomo de halógeno o un radical azido o tiocianato,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo,
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar sustituido, y
-
el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
y sus sales cuando existen.
2. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque el resto R_{3} de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar sustituido, es un radical R'_{3}-CO- en el que R'_{3} representa fenilo o fenilalquilo no sustituidos o sustituidos sobre el radical fenilo [con uno o varios radicales elegidos entre alquilo, que porta eventualmente un radical NR'R'' en el que los radicales R' y R'' idénticos o diferentes pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, que comprende eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido con uno o varios radicales (alquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiloxi-carbonilalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones o -CH_{2}-CO-NR'R''), o bien R' y/o R'' pueden ser un radical hidroxialquilo, fenilo, heterociclilalquilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, -CO-NR'R'' en el que NR'R'' se define como anteriormente, o alquilo o acilo sustituidos con NR'R'' definido tal como antes], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales fenilo o fenilalquilo sustituidos sobre el radical fenilo con uno o varios radicales [elegidos entre alquilo, que puede estar sustituido con un radical alquiloxi o alquiltio que portan eventualmente un radical carboxi o un radical NR'R'' tal como se ha definido antes, o elegidos entre aciloxi que puede estar sustituido con NR'R'' tal como se ha definido anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituidos [con un radical carboxi, carboxialquil-disulfanilo o con un radical NR'R'', -CH_{2}-NR'R'', -CO-NR'R'', o con un radical alquiloxicarbonilo, alquiloxi, o alquildisulfanilo eventualmente sustituidos con NR'R'' o -CO-NR'R'' en los que NR'R'' es tal como se ha definido anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales heterociclilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones eventualmente sustituidos [con alquilo o acilo eventualmente sustituidos con NR'R''].
3. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque:
-
R_{1} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un radical azido o tiocianato.
-
R_{2} representa un radical metilo
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, o un radical R'_{3}-CO- en el que R'_{3} es fenilo o fenilalquilo no sustituidos o sustituidos sobre el radical fenilo [con uno o varios radicales elegidos entre alquilo, que porta eventualmente un radical NR'R'' en el que los radicales R' y R'' idénticos o diferentes pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, que comprende eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido con uno o varios radicales (alquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, alquiloxi-carbonilalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones o -CH_{2}-CO-NR'R''), o bien R' y/o R'' pueden ser un radical hidroxialquilo, fenilo, heterociclilalquilo saturado o insaturado de 3 a 8 eslabones, -CO-NR'R'' en el que NR'R'' es tal como se ha definido anteriormente, o alquilo o acilo sustituidos con NR'R'' definido tal como antes], o bien R'_{3} puede ser un radical fenilo sustituido con uno o varios radicales [elegidos entre alquilo, que puede estar sustituido con un radical alquiloxi o alquiltio que portan eventualmente un radical carboxi o un radical NR'R'' tal como se ha definido antes, o elegidos entre aciloxi que puede estar sustituido con NR'R'' definido tal como antes], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales alquilo o cicloalquilo eventualmente sustituidos [con un radical carboxi, carboxialquil-disulfanilo o con un radical NR'R'', -CH_{2}-NR'R'', -CO-NR'R'', o con un radical alquiloxicarbonilo, alquiloxi, o alquildisulfanilo eventualmente sustituidos con NR'R'' o -CO-NR'R'' en los que NR'R'' es tal como se ha definido anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales heterociclilo saturados o insaturados de 3 a 8 eslabones eventualmente sustituidos [con alquilo o acilo eventualmente sustituidos con NR'R''], entendiéndose que los heterociclos se eligen entre pirrolidinilo, imidazolilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, y
-
el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble,
así como sus sales cuando existen.
4. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata de la (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{B}.
5. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata de la (16R)-16-desoxo-16-tiocianato-pristinamicina II_{B}.
6. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata de la (16R)-16-desoxo-16-cloro-pristinamicina II_{B}.
7. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata de la (16R)-16-azido-16-desoxo-pristinamicina II_{B}.
8. Un derivado del grupo A de las estreptograminas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se trata de la (16R)-16-desoxo-16-fluoro-pristinamicina II_{A}.
9. Un procedimiento de preparación de un derivado del grupo A de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque se halogena, porque se transforma en azida o porque se transforma en tiocianato, un derivado de estreptogramina de fórmula general:
9
en la que R_{2} se define como anteriormente, el enlace 
\quimic
representa un enlace sencillo (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y en la que la función hidroxi en posición 14 se ha protegido previamente, luego se elimina el radical protector y llegado el caso, para obtener un derivado de estreptogramina del grupo A según la reivindicación 1 ó 2, para el que R_{3} es distinto del átomo de hidrógeno, se introduce el resto de éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar sustituido (R_{3}), y se transforma eventualmente en una sal cuando existen.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque se opera en presencia de un trifluoruro de aminoazufre o en presencia de tetrafluoruro de azufre, por medio de un reactivo como un halogenuro, un nitruro o un tiocianato de tetra-alquilamonio, trialquil-bencilamonio o trialquil-fenilamonio o por medio de un halogenuro, un nitruro, o de un tiocianato de metal alcalino al que se ha añadido eventualmente un éter corona.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque se opera, para la fluoración, por acción de un agente de fluoración elegido entre un fluoruro de azufre, hexafluoropropil-dietilamina o N-(2-cloro-1,1,2-trifluoro-etil)-dietilamina.
\newpage
12. Un procedimiento según la reivindicación 9, 10 u 11, caracterizado porque llegado el caso, la esterificación se lleva a cabo por reacción del ácido o de un derivado reactivo de ácido, en presencia o no de un agente de acoplamiento como una carbodiimida y una amina terciaria y eventualmente un catalizador como la 4-N-dimetilaminopiridina.
13. Un procedimiento según la reivindicación 9, 10 ó 12, caracterizado porque el trifluoruro de aminoazufre puede elegirse entre trifluoruro de dietilaminoazufre, trifluoruro de bis(2-metoxietil)-aminoazufre o trifluoruro de morfolinoazufre.
14. Composición farmacéutica que comprende un derivado de estreptogramina del grupo A según la reivindicación 1 ó 2, en estado puro o en forma de asociación con al menos un derivado de estreptogramina del grupo B, llegado el caso en forma de sal, y/o en forma de asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque el derivado de la estreptogramina del grupo B se elige entre los componentes naturales: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 o S4, vernamicina B o C, etamicina o entre derivados de hemisíntesis de fórmula general:
10
en la que,
1)
Rb, Rc, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, y Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a en el que R'a es 3-pirrolidiniltio, 3-(o 4-)piperidiltio que pueden estar sustituidos con alquilo, alquiltio sustituido con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (eventualmente sustituido con mercapto o dialquilamino), o sustituido con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- o 4-piperidilo, o 2- o 3-pirrolidinilo (que pueden estar sustituidos con alquilo), o bien Ra es un radical de estructura =CHR'a en el que R'a es 3-pirrolidinil-amino, 3-(o 4-)piperidil-amino, 3-pirrolidiniloxi, 3-(o 4-)piperidiloxi, 3-pirrolidiniltio, 3-(o 4-)-piperidiltio que pueden estar sustituidos con alquilo, o R'a es alquilamino, alquiloxi o alquiltio sustituidos con 1 ó 2 hidroxisulfonilo, alquilamino, dialquilamino (eventualmente sustituido con dialquilamino), o con trialquilamino, 4- o 5-imidazolilo, o con 1 ó 2 ciclos piperazina eventualmente sustituido, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirrolidinilo, 2-, 3- o 4-piperidilo, o 2- o 3-pirrolidinilo (que pueden estar sustituidos con alquilo), o
Ra es un radical 3-(o 4-)quinuclidinil-tiometilo o bien
2)
Ra es un átomo de hidrógeno y
a)
o bien Rb, Re y Rf son átomos de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o bromo, o representa un radical alquenilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono [si Rd es 
\hbox{-N(CH _{3} ) _{2} ],}
b)
o bien Rb, Rd, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical monoalquilamino, dialquilamino, alquiloxi, trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3} o trihalogeno-metilo,
c)
o bien Rb, Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rd es un halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metil-etilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6}, arilo o trihalogeno-metilo,
d)
o bien Rb, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rc es un halógeno, o un radical monoalquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{3}, y Rd es halógeno o un radical amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometiloxi, tioalquilo, alquilo de C_{1} a C_{6}, o trihalogeno-metilo,
e)
o bien Rc, Re y Rf representan un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo;
o también entre los derivados de hemisíntesis de fórmula general:
11
en la que:
Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (1 a 8 carbonos), alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 8 carbonos), heterocicliclo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones), fenilo, fenilo sustituido [con uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino] o un radical NR'R'', R' y R'' idénticos o diferentes que pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo (1 a 3 carbonos), o que pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 3 a 8 eslabones que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno eventualmente sustituido [con un radical alquilo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo o (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), bencilo, fenilo o fenilo sustituido tal como se ha definido antes para la definición de R_{1}]
o bien cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} puede ser también halogenometilo, hidroximetilo, alquiloxi-metilo, alquil-tiometilo en que la parte alquilo está eventualmente sustituida con NR'R'', alquil-sulfinilmetilo, alquil-sulfonilmetilo, aciloxi-metilo, benzoiloxi-metilo, ciclopropil-aminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'' (siendo n un número entero de 1 a 4 y definiéndose R' y R'' como antes), o bien si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1} puede ser también formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, o -CONR'R'' en el que R' y R'' son tal como se han definido antes,
o bien cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1} puede ser también un radical -XR^{0} en el que X es un átomo de oxígeno o de azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo, o un radical NH y R^{0} es un radical alquilo (1 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (3 a 8 eslabones), heterociclilmetilo (3 a 8 eslabones), en el que la parte heterociclilo está unida a un radical metilo por un átomo de carbono, fenilo, fenilo sustituido [con uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino] o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' en el que R' y R'' son tal como se han definido antes y n es un número entero de 2 a 4, o bien, si X representa NH, R^{0} puede también representar el átomo de hidrógeno,
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (1 a 3 carbonos),
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, carboxi, alquiloxicarbonilo o carbamoilo de estructura -CO-NR'R'' en la que R' y R'' son tal se han definido anteriormente,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen las definiciones a continuación:
1)
Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
2)
Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), y Rd es un radical -NMe-R''' en el que R''' representa un radical alquilo, hidroxialquilo (2 a 4C), o alquenilo (2 a 8C) eventualmente sustituido con fenilo, cicloalquilo(3 a 6C)metilo, bencilo, bencilo sustituido [con uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo en el que la parte heterociclilo es saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno o nitrógeno eventualmente sustituido [con un radical alquilo, alquenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado o insaturado (4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo sustituido tal como se ha definido antes para la definición de R_{1} o bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo, o -CH_{2}CORe en el que o bien Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alquilo (1 a 6 carbonos), alquenilo (2 a 6 carbonos), bencilo o heterociclilmetilo en el que la parte heterociclilo contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno o nitrógeno o bien Re es un radical alquilamino, alquil-metilamino, heterociclilamino o heterociclil-metilamino en el que la parte heterociclilo es saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno o nitrógeno eventualmente sustituido con un radical alquilo, bencilo o alquiloxicarbonilo,
3)
Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (3 a 5C), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
4)
Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi, trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) o trihalogeno-metilo,
5)
Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metil-etilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (1 a 6C), fenilo o trihalogeno-metilo,
6)
Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo (1 a 3C), y Rd es un átomo de halógeno, o un radical amino, alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) o trihalogeno-metilo,
7)
Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo,
así como sus sales.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775288B1 (fr) * 1998-02-26 2000-03-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6596717B2 (en) 2000-12-21 2003-07-22 Aventis Pharma S.A. Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
US7232799B2 (en) 2000-12-21 2007-06-19 Aventis Pharma Sa Streptogramin derivatives and compositions thereof
AU2004312530A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
US7565200B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-21 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Systems and methods for selecting stimulation sites and applying treatment, including treatment of symptoms of Parkinson's disease, other movement disorders, and/or drug side effects
NZ569608A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
BRPI0706365A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-22 Sepracor Inc Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina
DK2816024T3 (en) 2006-03-31 2017-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc CHIRALE AMINER
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
AU2008259841B2 (en) 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN103508981A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 北京美倍他药物研究有限公司 新的哌嗪衍生物及其医药用途
EP3661504A4 (en) * 2017-08-01 2021-10-13 The Regents of The University of California METHODS FOR THE PREPARATION OF STREPTOGRAMINE COMPOSITIONS AND THE USE OF THE SAME
KR102107659B1 (ko) 2018-12-07 2020-05-07 경상대학교 산학협력단 Mmagnu1 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵균 또는 비결핵 항산균 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP7647110B2 (ja) * 2020-01-22 2025-03-18 日油株式会社 ポリエーテルエステル化合物
AU2021279243A1 (en) 2020-05-27 2023-01-05 Fondazione Giovanni Celeghin - Onlus New therapy for the treatment of tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE1001013A4 (fr) * 1987-10-22 1989-06-13 Icp Internat Inst Of Cellular Derives de synergimycines de types a et b, procede pour leur preparation et utilisation de ceux-ci.
IL121821A (en) * 1993-02-17 2000-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses
FR2766489B1 (fr) * 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

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