RS50138B - Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sardže - Google Patents

Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sardže

Info

Publication number
RS50138B
RS50138B YUP-895/01A YUP89501A RS50138B RS 50138 B RS50138 B RS 50138B YU P89501 A YUP89501 A YU P89501A RS 50138 B RS50138 B RS 50138B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
radical
substituted
denotes
alkyl
pristinamycin
Prior art date
Application number
YUP-895/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Yves Ribeill
Daniel Achard
Eric Bacque
Jean-Claude Barriere
Jean Bouquerel
Pascal Desmazeau
Serge Grisoni
Jean-Pierre Leconte
Baptiste Ronan
Original Assignee
Novexel,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9547496&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50138(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novexel, filed Critical Novexel,
Publication of YU89501A publication Critical patent/YU89501A/sh
Publication of RS50138B publication Critical patent/RS50138B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06182—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pristinamycin II; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Derivat streptogramina grupe A opšte formule u kojoj : - R1 označava atom halogena ili radikal azido ili tiocij anato, - R2 označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, - R3 označava atom vodonika ili ostatak alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, i - veza = označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku vezu, kao i njihove soli, kada postoje. Prijava sadrži još 2 nezavisna i 12 zavisnih patentnih zahteva.

Description

TEHNIČKO PODRUČIJE
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate grupe A streptogramina opšte formule:
kao i na njihove soli, koji imaju naročito značajnu antibakterijsku aktivnost.
Između poznatih streptogramina, pristinamicin (RP 7293), antibakterijsko sredstvo prirodnog porekla koji proizvodiStreptomyces pristinaespiralisje izolovan prvi put 1955. godine. Komercijalni pristinamicin pod imenom Pvostacine® se uglavnom sastoji od pristinamicina IIA u zajednici sa pristinamicinom IA.
Druga antibakterijska materija iz klase streptogramina: virginiamvcine, je izolovana polazeći odStreptomyces virginiae,ATCC 13161[ Antibiotics and Chemotherapy5 (1955) 632]. Virginiamvcine (Staphylomycine®) se uglavnom sastoji od faktora Mi(VM1) u zajednici sa faktorom S (VS).
Hemisintetički derivati streptogramina strukture:
u kojima je n = 0-2 su opisani u patentima EP 135410 i EP 191662. U zajednici sa hemisintetičkom komponentom iz grupe B streptogramina, oni manifestuju sinergetsko dejstvo i mogu se primeniti ubrizgavanjem pomoću injekcija.
U međunarodnoj patentnoj prijavi W0 99/05165 su opisani derivati grupe A streptogramina opšte formule:
u kojoj Rioznačava radikal -NR'R" ili -NR'OR'", R2označava vodonik, metil ili etil, i veza — označava prostu ili dvostruku (dvogubu) vezu,
koji su antimikrobni agensi.
Međutim, ovi derivati ne dostižu specijalno visoke nivoe aktivnosti i s druge strane uvek nemaju željeni širok spektar dejstva.
Sada je nađeno da derivati streptogramina grupe A opšte formule (I) u kojoj: Rioznačava atom halogena ili radikal azido ili tiocijanato, - R2označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, R3označava atom vodonika ili ostatak alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, i - veza<:zzz->označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku vezu,
i njihove soli, kada postoje, imaju naročito snažnu antibakterijsku aktivnost, sami ili u zajednici sa derivatom streptogramina grupe B, i/ili takođe pokazuju proširen spektar u poređenju sa uobičajenim spektrom streptogramina.
Prema ovom pronalasku, kada Rioznačava atom halogena, on može biti izabran između fluora, hlora, broma ili joda;
kada radikal R3označava ostatak alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, ovaj posledni može biti izabran
između, na primer, radikala R'3-CO- u kojima R*3 označava fenil ili fenilalkil koji nije supstituisan ili je supstituisan na radikalu fenil [sa jednim ili više radikala odabranih između alkiia, koji u datom slučaju nose radikal NR'R" čiji su radikali R' i R" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili ovi alkil-radikali zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati zasićen ili nezasićen heterociklil-rađikal sa 3-8 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu pomenuti heterociklus sam može biti supstituisan sa jednim ili više radikala (alkil, hidroksialkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonilalkil, aril, heterociklil, heterociklilalkil koji su zasićeni ili nezasićeni sa 3-8 članova ili -CH2-CO-NR' R") , ili R' i/ili R" mogu označavati radikal hidroksialkil, fenil, heterociklilalkil zasićen ili nezasićen sa 3-8 članova, -CO-NR'R" u kojem je NR'R" definisan kao što je gore dato, ili alkil ili acil koji su supstituisani sa NR'R" koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala fenil ili fenilalkil koji su supstituisani na radikalu fenil sa jednim ili više radikala [odabranih između alkila, koji mogu biti supstituisani radikalom alkiloksi ili alkiltio koji sami u datom slučaju nose radikal karboksi ili radikal NR'R" koji je definisan kao što je gore dato, ili odabranih između aciloksi koji mogu biti supstituisani sa NR'R" koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala alkil ili cikloalkil koji su u datom slučaju supstituisani [radikalom karboksi, karboksialkildisulfanil ili radikalom NR'R", -CH2-NR'R", -CO-NR'R" ili radikalom alkiloksikarbonil, alkiloksi ili alkildisulfanil koji u datom slučaju mogu biti supstituisani sa NR'R" ili -CO-NR'R" u kojima je NR'R" definisan kao što je gore dato] ili R'3može biti odabran između radikala heterociklil koji su zasićeni ili nezasićeni sa 3-8 članova i koji su u datom slučaju supstituisani [alkilom ili acilom koji su u datom slučaju sami supstituisani sa NR'R"].
U opštoj formuli (I), koja se specijalno pominje, radikali ili delovi alkil ili acil su pravolančani ili račvasti i sadrže 1-12 atoma ugljenika, radikali heterociklil mogu biti naročito odabrani između pirolidinila, pirolila, furila, tienila, imidazolila, piridila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolidinila, radikali aril mogu naročito biti odabrani između fenila koji je u datom slučaju supstituisan i naročito fenila koji je supstituisan alkilom, alkiloksi-grupom, halogenom ili radikalom -CH2OH, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHalkil ili - (CH2) n-N (alkil) 2.
Derivati streptogramina opšte formule (I) mogu se dobiti halogenovanjem, transformacijom u azid ili transformacijom u tiocijanat, derivata streptogramina opšte formule:
u kojoj je R2definisan kao što je gore dato, veza — označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku
(dvogubu) vezu, i čija je hidroksi-funkcija u položaju 14 prethodno zaštićena, čemu sledi eliminacija zaštitnog radikala i u datom slučaju, za dobivanje derivata opšte formule (I) u kojoj je R3različit od atoma vodonika, uvođenje ostatka alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan (R3) prema uobičajenim metodama koje ne menjaju ostatak molekula.
Reakcije halogenovanja, transformacije u azid ili transformacije u tiocijanat mogu se vršiti u prisustvu aminosumpor-trifluorida (na primer, dietilaminosumpor-trifluorida, bis(2-metoksietil)aminosumpor-trifluorida (Deoxofluor®), morfolino-sumpor-trifluorida) ili alternativno u prisustvu sumpor-tetrafluorida, pomoću reagensa kao što su tetraalkilamonijum-, trialkilbenzilamonijum- ili trialkilfenilamonijum-halogenid, -nitrid (-azid) ili -tiocijanat, ili pomoću alkalnometalnog halogenida, nitrida (azida) ili tiocijanata uz eventualni dodatak krunskog etra (kruna etra). Reakcije fluorovanja se takođe mogu vršiti dejstvom sredstva za fluorovanje kao što je sumpor-fluorid [na primer, morfolinosumpor-trifluorid, sumpor-tetrafluorid( J. Org. Chem.40(1975) 3808), dietilaminosumpor-trifluorid( Tetrahedron44(1988) 2875), bis (2-metoksietil)aminosumpor-trifluorid (Deoxofluor®) . Alternativno tome, reakcije fluorovanja se takođe mogu vršiti pomoću sredstva za fluorovanje kao što je heksafluorpropil-dietilamin (JP 2 039 546) iliN-(2-hlor-1,1,2-trifluor-etil)dietilamin.
Kada se upotrebljava tetraalkilamonijum-halogenid,
-nitrid (azid) ili -tiocijanat, on može biti odabran
između, na primer, halogenida, nitrida (azida) ili tiocijanata tetrametilamonijuma, tetraetilamonijuma, tetrapropilamonijuma, tetrabutilamonijuma (na primer, tetra-n-butiiamonijuma), tetrapentilamonijuma, tetracikloheksilamonijuma, trietil-metilamonijuma, tributilmetilamonijuma ili trimetilpropilamonijuma.
Radi se u organskom rastvaraču kao što je neki hlorovan rastvarao (na primer, dihlormetan, dihloretan, hloroform) ili u etru (na primer, tetrahidrofuranu) pri temperaturi između -78 i 40°C (pogodno između 0 i 30°C) . Pogodno je raditi pod argonom ili azotom. Podrazumeva se da hidroksi-derivat konfiguracije (16S) vodi do derivata konfiguracije(16f?) .
Zaštita i deprotekcija (uklanjanje zaštitnih grupa) radikala hidroksi u položaju 14 se vrši prema uobičajenim metodama koje ne deluju na ostatak molekula, naročito primenom metoda opisanih u knjizi T.W. Greene i P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(drugo izdanje), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ili u knjizi Mc Omie,Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press (1973). Na primer, radi se sa zaštitom radikalom trialkilsilil, alkildifenilsilil (na primer, terc-butildifenilsilil i terc-butildimetilsilil) ili radikalom alil koji se mogu uvesti ili eliminisati kao što je dole opisano u primerima.
U datom slučaju, kada se želi proizvesti proizvod opšte formule (I) u kojoj R3označava alifatični, ciklo-alifatični, aromatični, aralifatični, heterociklični ili heterociklilalifatični estar koji mogu biti supstituisani, postupak posle esterifikacije se vrši prema uobičajenim metodama koje ne menjaju ostatak molekula. Naročito se esterifikacija vrši reakcijom kiseline ili reaktivnog derivata kiseline (na primer, hlorida kiseline, reaktivnog estra, anhidrida kiseline), u prisustvu ili bez prisustva sredstva za kuplovanje kao što je karbodiimid (na primer, dicikloheksilkarbodiimid) i tercijarnog amina (na primer, trialkilamina kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, ili piridina ili njegovog derivata) i u datom slučaju katalizatora kao što je 4-A7-dimetilaminopiridin, pri temperaturi između -40 i +80°C u organskom rastvaraču kao što je amid (na primer, dimetilformamid ili N-metil-2-pirolidinon), piridin, halogenovan rastvarač (na primer, dihlormetan, dihloretan ili hloroform) ili etar (na primer, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan). Podrazumeva se da su funkcije koje mogu interreagovati sa ovom reakcijom prethodno zaštićene, a potom oslobođene posle reakcije.
Primenjena kiselina ili reaktivni derivat kiseline se dobivaju kao što je dole opisano u primerima ili analogno opisanim metodama.
Dihidroksilni derivat streptogramina grupe A opšte formule (II) može se dobiti selektivnom redukcijom komponente prirodnog pristinamicina opšte formule:
u kojoj je R2definisan kao što je gore dato i veza — označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku vezu, čemu sledi odvajanje epimernog oblika 16S. Redukcija se pogodno vrši u prisustvu redukcionog agensa kao što je alkalni borhidrid, na primer, natrijum-borhidrid ili natrijum-triacetoksiborhidrid, u organskom rastvaraču odabranom između hlorovanih rastvarača (na primer, dihlormetana, dihloretana, hloroforma), tetrahidrofurana, sirćetne kiseline i alkohola kao što su metanol, etanol ili 2-propanol, pri temperaturi između -78 i 40°C.
Odvajanje epimernog oblika 161? i epimernog oblika 16S se vrši prema uobičajenim metodama, na primer, razdvajanje epimernih oblika se može vršiti hromatografijom, fleš-hromatografijom, tečnom hromatografijom sa visokim performansama (HPLC), na hiralnoj fazi ili nehiralnoj fazi, ili hromatografijom sa centrifugalnim razdvajanjem (CPC), polazeći od smeše epimera 161? i 165. Ili se vrši kristalizacijom.
Naročito se (16S)-16-hidroksi-pristinamicin IIAmože dobiti prema referenci F. Le Goffic et al.,Eur. J. Med. - Chimica Therapeutica;January-February, 16(1) (1981) 69-72.
Derivati pristinamicina opšte formule (III) respektivno odgovaraju pristinamicinu IIA (PIIA), pristinamicinu IIB (PIIB), pristinamicinu IIC (PIIC), pristinamicinu IID (PIID), pristinamicinu IIF (PIIF) i pristinamicinu IIG (PIIG) koji su poznate komponente prirodnog pristinamicina. Komponente PIIF i PIIG su opisane u evropskom patentu EP 614910.
Pristinamicin IIC (PIIC) i pristinamicin IID (PIID) mogu se dobiti prema referenci J.C. Barriere et al.,Expert. Opin. Invest. Drugs3(2) (1994) 115-131.
Dobivanje i razdvajanje komponenata prirodnih streptogramina grupe A [streptogramina opšte formule (III)] se vrši fermentacijom i izolovanjem sastojaka polazeći od fermentacionog biljnog soka prema metodi ili analogno metodi opisanoj u referenci J. Preud'homme et al., Buli.Soc. Chim. Fr.2 (1968) 585 ili u evropskom patentu EP 614910. Alternativno tome, dobivanje prirodnih komponenata grupe A može se vršiti specifičnom fermentacijom, kao što je opisano u patentnoj prijavi FR 2 689 518.
Derivati streptogramina opšte formule (I) mogu se prečistiti u datom slučaju fizičkim metodama kao što su kristalizacija, hromatografija ili CPC (hromatografija sa centrifugalnim razdvajanjem).
Neki derivati streptogramina opšte formule (I) mogu se transformisati pomoću poznatih metoda u oblik adicionih soli sa kiselinama. Podrazumeva se da ove soli, kada postoje, takođe ulaze u opseg ovog pronalaska.
Kao primeri adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama mogu se navesti soli formirane sa mineralnim kiselinama (hlorhidrati, bromhidrati, sulfati, nitrati, fosfati) ili sa organskim kiselinama (sukcinati, fumarati, tartarati, acetati, propionati, maleati, citrati, metansulfonati, etansulfonati, fenilsulfonati, p-toluensulfoanati, isetionati, naftilsulfonati ili kamforsulfonati) ili sa supstituisanim derivatima ovih jedinjenja.
Derivati streptogramina prema ovom pronalasku imaju antibakterijske osobine i sinergetske osobine antibakterijske aktivnosti derivata streptogramina grupe B. Oni su naročito značajni zbog njihove snažne aktivnosti kako samih tako i u zajednici.
Kada su udruženi sa komponentom ili derivatom grupe B streptogramina, ovi poslednji se mogu odabrati prema tome da li se želi dobiti oblik koji se može davati oralnim ili parenteralnim putem, između prirodnih komponenata: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamvcine SI, S3 ili S4, vernamvcine B ili C, etamvcine ili između hemisintetskih derivata kao što su derivati opisani u patentima ili patentnim prijavama US 4618599, US 4798827, US 5326782, EP 772630 ili EP 770132, naročito derivati streptogramina opšte formule:
u kojoj 1. Rb, RCfRei Rfsu atomi vodonika, Rdje atom vodonika ili radikal dimetilaminc, i Raje radikal strukture -CH2R' u kojoj R'aoznačava 3-pirolidiniltio, 3- ili 4-piperidiltio koji mogu biti supstituisani alkilom, alkiltio koji su supstituisani sa 1 ili 2 hidroksisulfonila, alkilamino, dialkilamino (koji su sami u datom slučaju supstituisani merkapto- ili dialkilamino-grupom), ili supstituisani sa 1 ili 2 ciklusa piperazina koji su u datom slučaju supstituisani, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirolidinil, 2-, 3- ili 4-piperidil, ili 2- ili 3-pirolidinil (koji mogu biti supstituisani alkilom) ili Raje radikal strukture =CHR'au kojoj R'aoznačava 3-pirolidinil-amino, 3- ili 4-piperidil-amino, 3-pirolidinil-oksi, 3- ili 4-piperidil-oksi, 3-pirolidinil-tio, 3- ili 4-piperidil-tio koji mogu biti supstituisani alkilom, ili R'aoznačava alkilamino, alkiloksi, ili alkiltio koji su supstituisani sa 1 ili 2 hidroksisulfonila, alkilamino-grupom, dialkilamino-grupom (koji sami u datom slučaju mogu biti supstituisani dialkilamino-grupom), ili trialkilamonijumom, 4- ili 5-imidazolilom ili sa jednim ili dva ciklusa (prstena) piperazina koji je u datom slučaju supstituisan, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirolidinil, 2-, 3- ili 4-piperidil ili 2- ili 3-pirolidinil (koji u datom slučaju mogu biti supstituisani alkilom) ili 4-hinuklidinil-tiometil ili Raoznačava radikal 3- ili 4-hinuklidinil-tiometil ili 2. Raoznačava atom vodonika i a) Rb, Rei Rfsu atomi vodonika, Rdje radikal -NHCH3ili -N(CH3)2i Rcje atom hlora ili broma ili označava alkenil radikal koji sadrži 3-5 atoma ugljenika [ako je Rd ustvari -N(CH3}2], b) RbrRd/Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rcoznačava halogen ili radikal aminomonoalkil, aminodialkil, alkiloksi, trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-C3-alkil ili trihalogenmetil, c) Rb, RC/Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rdoznačava halogen ili radikal etilamino, dietilamino ili metiletilamino, alkiloksi ili trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-Cg-alkil, aril ili trihalogenmetil, d) Rb, Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rcoznačava halogen ili radikal aminomonoalkil ili aminodialkil, alkiloksi ili trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-C3-alkil i Rdoznačava halogen ili radikal amino, aminomonoalkil ili aminodialkil, alkiloksi ili trifluormetiloksi, tioalkil, Ca-C6-alkil ili trihalogenmetil, e) Rc, Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rb i Rd označavaju radikal metil, ili takođe između polusintetskih derivata grupe B streptogramina opšte formule:
u kojoj
Y označava atom azota ili radikal =CR3-,
Rioznačava atom vodonika, radikal alkil (sa 1-8 atoma ugljenika) , alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen heterociklil (sa 3-8 članova), fenil, supstituisan fenil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili đialkilaminoj ili radikal NR'R", pri čemu su R' i R" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili radikali alkil (sa 1-3 atoma ugljenika), ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati heterociklus sa 3-8 članova koji u datom slučaju sadrži još jedan drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota koji je u datom slučaju supstituisan [radikalom alkil, alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), cikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika), zasićenim ili nezasićenim heterociklil-radikalom (sa 4-6 članova), benzilom, fenilom ili supstituisanim fenilom kao što je gore definisan pod definicijom Rx],
ili kada Y označava radikal =CR3-, Rxtakođe može označavati halogenmetil, hidroksimetil, alkiloksimetil, alkiltiometil čiji je alkil-deo u datom slučaju supstituisan sa NR'R", alkilsulfinilmetil, alkilsulfonilmetil, aciloksimetil, benzoiloksimetil, ciklopropilaminometil ili -(CH2) nNR'R" (pri čemu je n između 1 i 4 i R' i R" imaju gore dato značenje), ili ako R3označava atom vodonika, Ritakođe može biti formil, karboksi, alkiloksikarbonil, ili -CONR'R" pri čemu su R'
i R" definisani kao što je gore dato,
ili kada Y označava atom azota, Rxtakođe može biti radikal -XR° pri čemu X označava atom kiseonika ili sumpora, radikal sulfinil ili sulfonil ili radikal NH iR<£>označava radikal alkil (sa 1-8 atoma ugljenika), ciikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen heterociklil (sa 3-8 članova),
heterociklilmetil (sa 3-8 članova), čiji je heterociklil-deo vezan za radikal metil atomom ugljenika, fenil, supstituisan fenil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino] ili radikal -(CH2)nNR'R" pri čemu su R' i R" definisani kao što je gore dato i n je između 2 i 4, ili ako X označava NH, R° takođe može označavati atom vodonika,
R2označava atom vodonika ili radikal alkil (sa 1-3 atoma ugljenika),
R3označava atom vodonika ili radikal alkil, karboksi, alkiloksikarbonil ili karbamoil strukture -CO-NR'R" u kojoj su R' i R" definisani kao što je gore dato,
Raoznačava radikal metil ili etil, i
Rb, Rci Raimaju dole date definicije,
1) Rbi Rc su atomi vodonika i Rdje atom vodonika ili radikal metilamino ili dimetilamino, 2) Rbje atom vodonika, Rcje atom vodonika, hlora ili broma, ili označava radikal C3-5-alkenil i Rd označava radikal -NMe-R'" u kojem R'" označava radikal alkil, hidroksialkil (sa 2-4 atoma ugljenika), ili alkenil (sa 2-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan fenilom, C3-6-cikloalkilmetil, benzil, supstituisan benzil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino], heterociklilmetil ili heterocikliletil čiji je heterociklil-deo zasićen ili nezasićen i sadrži 5-6 članova i 1-2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan [radikalom alkil, alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), cikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika, zasićenim ili nezasićenim radikalom heterociklil (sa 4-6 članova), fenil, supstituisan fenil kao što je gore dato za definiciju Riili benzil], ili R'" označava radikal cijanmetil, ili
-CH2C0Repri čemu Reoznačava -0R'e a R'eoznačava vodonik, alkil (sa 1-6 atoma ugljenika), alkenil (sa 2-6 atoma ugljenika), benzil ili heterociklilmetil čiji je heterociklil-deo sadrži 5-6 članova i 1-2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota ili Reoznačava radikal alkilamino, alkilmetilamino, heterociklilamino ili heterociklilmetilamino čiji je heterociklil-deo zasićen i sadrži 5-6 članova i 1-2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju
supstituisan radikalom alkil, benzil ili
alkiloksikarbonil,
3) Rboznačava atom vodonika, Rdje radikal -NHCH3ili -N(CH3)2i Rcje atom hlora ili broma, ili označava
radikal C3-5-alkenil, ako [Rdoznačava -N(CH3)2],
4) Rbi Rdsu atomi vodonika i Rcoznačava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi, trifluormetoksi, tioalkil, Ci-6-alkil ili
trihalogenmetil,
5) Rbi Rcsu atomi vodonika i Rdoznačava atom halogena ili radikal etilamino, dietilamino ili metiletilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, Ci_6-alkil, fenil ili
trihalogenmetil,
6) Rbje atom vodonika i Rcoznačava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trif luormetoksi, tioalkil, Ci_3-alkil i Rdoznačava atom halogena ili radikal amino, alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, tioalkil, Ci-e-alkii ili trihalogenmetil,
7} Rcje atom vodonika i Rbi Rdoznačavaju radikal metil,
kao i njihove soli.
Podrazumeva se da asocijacije (zajednice) derivata prema ovom pronalasku i streptogramina grupe B takođe ulaze u opseg ovog pronalaska.
Derivati grupe B streptogramina strukture (B) mogu se dobiti prema metodama opisanim u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 9943699.
Delujućiin vitronaStaphylococcus aureus 209P,derivati streptogramina prema ovom pronalasku su se pokazali aktivnim u koncentracijama između 0,015 i 32 ug/ml kako sami tako i u asocijaciji sa nekim derivatom grupe B kao što je pristinamicin IB i u koncentracijama između 0,015 i 32 ug/ml naStaphylococcus aureus Schiclia(koji je rezistentan prema meticilinu) kako sami tako i u asocijaciji sa pristinamicinom IB;in vivooni sinergetski potpomažu antimikrobnu aktivnost pristinamicina IB na eksperimentalne infekcije miša saStaphylococcus aureus IP8203u dozama između 5 i 150 mg/kg potkožnim putem (DC5o) i na većinu infekcija takođe oralnim putem u dozama između 30 i 150 mg/kg (DC50) .
Najzad, proizvodi prema ovom pronalasku su naročito značajni zbog njihove male toksičnosti. Nijedan od ovih proizvoda ne pokazuje toksičnost u dozama od 150 mg/kg naStaphylococcus aureus IP8203, 2puta na dan, potkožnim putem ili oralnim putem kod miša.
Naročito su značajni proizvodi opšte formule (I) u koj ima: Rioznačava atom fluora, hlora, broma ili joda ili radikal azido ili tiocijanato,
R2označava radikal metil,
R3označava atom vodonika, ili radikal R'3-CO- u kojem R'3označava fenil ili fenilalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani na radikalu fenil [sa jednim ili više radikala odabranih između alkila, koji u datom slučaju nosi radikal NR'R" čiji su radikali R' i R" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili radikali alkil zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati zasićen ili nezasićen heterociklil radikal sa 3-8 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu pomenuti heterociklus sam može biti supstituisan sa jednim ili više radikala (alkil, hidroksialkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonilalkil, aril, heterociklil, heterociklialkil koji su zasićeni ili nezasićeni i imaju 3-8 članova ili -CH2-CO-NR<*>R"), ili R<*>i/ili R" mogu biti radikal hidroksialkil, fenil, heterociklilalkil zasićen ili nezasićen sa 3-8 članova, -CO-NR<*>R" u kojem je NR'R" definisan kao što je gore dato, ili alkil ili acil koji su supstituisani sa NR'R" koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti radikal fenil koji je supstituisan sa jednim ili više radikala [odabranih između alkila koji mogu biti supstituisani radikalom alkiloksi ili alkiltio koji u datom slučaju sam nosi radikal karboksi ili radikal NR'R" koji je definisan kao što je gore dato, ili odabranih između aciloksi koji mogu biti supstituisani sa NR'R" koji su definisani kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala alkil ili cikioalkil koji su u datom slučaju supstituisani [radikalom karboksi,
karboksialkildisulfanil ili radikalom NR'R",
-CH2-NR<*>R", -CO-NR'R" ili radikalom alkiloksikarbonil, alkiloksi ili alkildisulfanil koji su u datom slučaju supstituisani sa NR'R" ili -CO-NR'R" u kojima je NR'R" definisan kao što je gore dato], ili R' može biti odabran između radikala
heterociklil koji su zasićeni ili nezasićeni i imaju 3-8 članova i koji su u datom slučaju supstituisani [alkilom ili acilom koji su sami supstituisani sa NR'R"], pri čemu se podrazumeva da su heterocikli odabrani između pirolidinila, imidazolila, piridila, piperidinila, piperazinila ili morfolinila, i
veza<=:::1>označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku (dvogubu) vezu,
kao i njihove soli kada ove postoje,
i između ovih proizvoda, naročito sledeći proizvodi: (161?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicin IIB, (161?) -16-deoksi-16-tiocijanato-pristinamicin IIB, (161?) -16-deoksi-16-hlor-pristinamicin IIB, (161?) -16-azido-16-deoksi-pristinamicin IIB, (161?) -16-deoksi-16-fluor-pristinamicin IIA.
Sledeći primeri koji su dati kao neograničavajuća ilustracija, ilustruju ovaj pronalazak.
U siedećim primerima, nomenklatura 16-đeoksi-pristinamicina IIA (ili IIB) označava zamenu ketonske funkcije u položaju 16 sa dva atoma vodonika. Prema tome kako se izvodi hromatografija, sve frakcije su analizirane pomoću hromatografije na tankom sloju (CCM), na pločama silikagela firme Merck 60F254. Frakcije koje odgovaraju jednoj istoj mrlji u hromatografiji na tankom sloju su sakupljene i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (30°C, 2,7 kPa). Tako obiveni ostaci su analizirani pomoću uobičajenih spektroskopksih tehnika (NMR, IR, MS) koje su omogućile identifikaciju očekivanog proizvoda.
Primer 1
(161?) -16-Deoksi-16-f luor-pristinamicin IIB
U rastvor (16i?) -16-deoksi-16-f luor-14-0- (terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIB(1,12 g) u 10 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,2 cm<3>sirćetne kiseline i 0,6 g tetra-n-butilamonijum-fluorid-trihidrata. Posle mešanja u toku 168 sati, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1 g smeđeg ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (90/5/5 zapr.)j. Dobiveno je 0,3 g{ 16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicinaIIBu obliku čvrste materije svetio bež boje koja se topi oko 125°C (raspad.).
<r>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,55 (m, IH), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,14 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,39 (d, J = 9 Hz, IH), 5,71 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0- (terc-butildif enilsilil)-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildif enilsilil) -pristinamicina IIB(2 g) u 50 cm<3>đihlormetana, polako je dodato pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,464 cm<3>dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u toku 2 sata, reakciona smeša je sipana u 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je odekantovana, ispirana vodom (2 x 100 cm3) , osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 2,1 g čvrste materije oker boje koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/ acetonitril/metanol (100/0/00; 99/0,5/0,5 zatim 98/1/1 zapr.)]. Dobiveno je 1,35 g (161?)-16-deoksi-16-f luor-14-O-(terc-butildifenil-silil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 116°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 3 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,00-1,15 (m, 12H), 1,29 (s, 3H), 1,55-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, IH), 2,13 (m, IH), 2,24 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,03 (m, IH), 3,39 (m, IH), 3,80 (m, IH), 4,01 (m, IH), 4,57
(m, IH), 4,72 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2K), 5,01 (demultipliciran dublet, JH?= 48 Hz, IH), 5,38 (d, J = 9 Hz, IH), 5,50 (m, IH), 5,81 {dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,97 (m, IH), 6,10 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,30-7,50 (m,. 6H), 7,63 (širok d, J=7 Hz, 2H), 7,68 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 8,08 (s, IH).
(16S)-16-Hidroksi-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicin IIB mogao se dobiti na sledeći način:
U rastvor (16S)-16-hidroksi-pristinamicina IIB(22 g) u 200 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 29 cm<3>diizopropiletilamina, zatim ukapavanjem 43,2 cm<3>terc-butildifenilhlorsilana i 1,01 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 22 sata, reakciona smeša je sipana u 600 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodena faza je dekantovana, zatim ekstrahovana dihlormetanom (2 x 100 cm<J>). Organske faze su spojene, ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 400 cm<3>), osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 70,6 g narandžastog viskoznog ulja koje je mešano u 600 cm<3>diizopropiletra u toku 16 sati. Posle filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 28 g (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildif enilsilil)-pristinamicina IIBu obliku ružičaste čvrste materije koja se topi oko 133°C (raspad.).<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,95 (d, J - 6,5 Hz, 3H), 1,00-1,05 (m, 9H), 1,08 (s, 9H), 1,40-1,80 (m, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 2,23 (širok d, J = 14 Hz, IH), 2,75 (m, IH), 2,83 (dd, J = 17 i 11 Hz, IH), 3,10 (dd, J = 17 i 2,5 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,60-3,75 (m,
2H), 4,49 (m, IH), 4,56 (m, IH), 4,60-4,70 (m, 2H), 4,87 (m, IH), 5,49 (m, IH), 5,74 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,78 (d, J=9 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,04 (d, J = 16 Hz, IH), 6,41 (dd, J = 17 i 4 Hz, IH), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,64 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 8,11 (s, IH).
(16S)-16-Hidroksi-pristinamicin IIBmogao se dobiti na sledeći način: Suspenzija natrijum-borhidrida (11,35 g) u 550 cm<3>dihlormetana zagrevana je uz refluksovanje u toku 20 minuta. Zatim je ukapavanjem dodato, u toku 30 minuta, 68,6 cm<3>sirćetne kiseline a zatim, u toku 45 minuta, rastvor (koji je prethodno osušen iznad natrijum-sulfata) od 52,75 g pristinamicina IIBu 230 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 4,5 sata uz refluksovanje a zatim 16 sati na 20°C. Zatim je u reakcionu smešu dodato 500 cm<3>dihlormetana i 1500 cm<3>vode. Organska faza je dekantovana a vodena faza je ekstrahovana sa 500 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene i pH je podešen na 8 sporim dodavanjem 1000 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobivena organska faza je sukcesivno ispirana sa 1000 cm<3>vode i 1000 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, a zatim tretirana biljnim ugljem 3S, osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 50 g svetložute čvrste materije. □ rastvor prethodno dobivene čvrste materije u 900 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 378 cm<3>0,5M vodenog rastvora amonijum-hidroksida. Posle 16 sati mešanja pri 20°C, organska faza je dekantovana, ispirana sa 1000 cm<3>vode a zatim sa 1000 cm<J>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad natrijum-sulfata,
filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 46 g bledožute čvrste materije koja je
prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metancl (98/2 zatim 97/3 zapr.)]. Dobiveno je 31,68 g (16S)-16-hidroksipristinamicina II3u obliku izlomljene bele čvrste materije koja se topi oko 131°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,97 (m, 2H),
2.12 (m, IH), 2,26 (širok d, J = 14,5 Hz, IH), 2,56 (d, J = 3 Hz, IH), 2,76 (m, IH), 2,90 (dd, J = 16 i 10 Hz, IH), 3,08 (dd, J = 16 i 3 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,82 (m, 2H), 3,99 (dd, J= 2,5 Hz, IH), 4,40-4,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,03 (m, IH), 5,65-5,85 (m, 3H), 6,01 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,46 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8.13 (s, IH).
Primer 2
(16JR) -16-Deoksi-16-f luor-pristinamicin IIB
U rastvor(16i?)-16-deoksi-16-f luor-14-0- ( terc-butildimetilsilil)-pristinamicina IIB(257 g) u 2500 cm<3>dihlormetana, polako je dodato u toku 40 minuta pri 40°C, pod atmosferom argona, 970 cm<3>trietilamin-trifluorhidrata. Posle mešanja u toku 2 sata na 40°C, reakciona smeša je ohlađena na 8°C i potom hidrolizovana sporim dodavanjem, u toku 25 minuta, 1940 cm<3>vode. Posle mešanja u toku 10 minuta, organske faza i vodena faza su dekantovane i mlečna međupovršina je primljena u 4 000 cm<3>vode i 1000 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja ove dve faze, organska faza je dekantovana i vodene faze su spojene i potom ekstrahovane sa 1000 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene i dodate u 1500 cm<3>vode. Vrednost pH vodene faze je podešena na 7 sporim dodavanjem, u toku 15 minuta pri 10°C, 400 cm'zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, razblažena sa 1500 cm<3>etilacetata i potom ispirana sa 1000 cm<3>vode. Organska faza je dekantovana a vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (2 x 1500 cm<3>) i potom filtrirana preko Celita® na staklenoj friti. Celit® je ispiran etil-acetatom (3 x 400 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum-sulfata, potom filtrirane preko Celita® na staklenoj friti. Celit® je ispiran etilacetatom (4 x 800 cm3) . Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući, posle sušenja do konstantne težine pri 25°C, 218,5 g (161?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIBu obliku kristalnog praha bele boje koji se topi oko 133°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,07 (ra, IH), 4,55 (m, IH), 4,75-4,90 (m, 3H) , 5,14 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,39 (d, J = 9 Hz, IH), 5,71 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0- (terc-butildimetilsilil)-pristinamicin IIB se mogao se dobiti na sleđeći način: Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 1, ali polazeći od rastvora (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildimetilsilil)-pristinamicinaIIB(22 g) u 500
cm<3>dihlormetana, polako je dodato pri 20°C, pod atmosferom argona, 6,7 cm3 dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u toku 4 sara i tretmana analognog onom koji je opisan u primeru 1, dobiveno je 25 g narandžastog ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (100/0/0; 99/0,5/0,5 do 96/2/2 zapr.)]. Dobiveno je 6,6 g (16£)-16-deoksi-16-fluor-14-O-(terc-butilđimetilsilil)-pristinamicina IIBu obliku svetložute čvrste materije koja se topi oko 128°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,43 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,59 (m, IH), 4,75 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,84 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,12 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,34 (d, J = 9 Hz, IH), 5,64 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,99 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,09 (s, IH).
(16S)-16-Hidroksi-14-0-(terc-butildimetilsilil)-pristinamicin IIB može se dobiti na sledeći način: U rastvor (16S)-16-hidroksi-pristinamicina IIB(27 g)
(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1)
u 270 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 44,4 cm<3>diizopropiletilamina i 39,6 cm<3>terc-butildimetilhlorsilana u 140 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 17 sati, reakciona smeša je ispirana vodom (3 x 300 cm3) . Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod
sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući narandžasto ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (100/0/0; 99/0,5/0,5 do 96/2/2 zapr.}]. Dobiveno je 24 g (16i?)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildimetilsilil)-pristinamicina IIBu obliku svetložute čvrste materije koja se topi oko 139°C (raspad.>.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,05 (s, 3H) , 0,10 (s, 3H) , 0,91 (s, 9H) , 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,70-2,05 (m, 5H), 1,71 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 2,31 (širok d, J = 14 Hz, IH), 2,70-2,80 (m, IH), 2,80 (dd, J = 17 i 11 Hz, IH), 3,06 (dd, J = 17 i 2,5 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,79 (m, IH), 4,47 (širok t, J = 10 Hz, IH), 4,52 (s, IH), 4,54 (m, IH), 4,65-4,75 (m, 2H), 4,99 (m, IH), 5,69 (m, IH), 5,76 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,78
(d, J = 9 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,43 (dd, J = 17 i 4 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
Primer 3
(16JR) -16-Deoksi-16-f luor-pristinamicin IIB
U suspenziju natrijum-para-toluensulfinata (0,09 g)
u 6 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 0°C pod atmosferom argona, 0,5 cm<3>IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja u toku 15 minuta pri 20°C, organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata i filtrirana. U filtrat je pri 20°C pod atmosferom argona dodato 0,26 g (16R)-14-0-alil-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIBi 0,04 g tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma. Posle dva sata mešanja je dodato 0,01 g trietilamina. Posle ioš 30 minuta mešania. reakciona
smeša je koncentrovana do suva a zatim prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (90/5/5 zapr.)] dajući 0,2 g( 16R)-16-deoksi-16~fluor-pristinamicina II3.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,62 (d, J = 4 Hz, IH), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,55 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,14 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,39 (d, J = 9 Hz, IH), 5,72 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,98 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,11 (s,
IH) .
( 16R) -14-0-Mil-16-deoksi-16-f luor-pristinamicinIIBmogao se dobiti na sledeći način:
U rastvor (16S)-14-0-alil-16-hidroksi-pristinamicina IIB(0,8 g) u 25 cm<3>dihlormetana, ukapavanjem pri 0°C pod atmosferom argona, dodato je 0,28 cm<3>dietilaminosumpor-trifluorida u 5 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja pri 0°C u toku 45 minuta i zatim vraćanja na 20°C, reakciona smeša je pri 0°C sipana u 70 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Dobivena smeša je ekstrahovana dihlormetanom (1 x 100 cm3) . Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (70 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (70 cm<3>) i potom osušena iznad magnezijum-sulfata. Posle filtriranja i koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 0,8 g (I6i?)-14-Oalil-16-deoksi-16-fluor-pristina-micina IIB u obliku čvrste materije krem boje.<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J =6,5 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,29 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,93 (m, IH), 3,18 (dt, J= 17 i 7 Hz, IH), 3,45 (m, IH), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,47 (dt, J = 9,5 i 4 Hz, IH), 4,59 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,05-5,35 (m, 4H), 5,69 (m, IH), 5,82 (dd, J= 16 i 2 Hz, IH), 5,90 (m, IH), 6,00 (m, IH), 6,25 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,11 (s, IH).
(165)-14-0-Alil-16-hidroksi-pristinamicin IIB mogao se dobiti na sledeći način: U rastvor (165)-16-hidroksi-pristinamicina IIB(10,6
g) (koji je dobiven na način opisan u primeru 1) u 500 cm<3>2-butanona, dodato je 19 g kalijum-karbonata i 31,5 cm<3>
alil-bromida. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 90 sati. Posle hlađenja na 20°C i filtriranja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 100 cm<3>destilovane vode i 300 cm<3>dihlormetana. Organska faza je dekantovana i zatim ispirana sa 100 cm<3>destilovane vode, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod asniežnim pritiskom (2,7 kPa) dajući 12,5 g ostatka koji je prečiš-ćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u dietiletru, filtrirana i sušena (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 1,4 g (165)-14-0-alil-16-hidroksi-pristinamicina IIB u obliku belog praha.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,97 (d, J = 6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,5
Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,12 (m, IH), 2,34 (širok d, J = 16 Hz, IH), 2,77 (m, IH), 2,85 (dd, J=16 i 10 Hz, IH), 3,09 (dd, J = 16 i 3 Hz, IH), 3,32
(m, IH), 3,75-3,90 (ra, 3H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,42 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,65-4,75 (m, 3H), 5,15-5,30 (m, 2H), 5,65-5,80 (m, IH), 5,70 (širok d, J = 9 Hz, IH), 5,80 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 5,79 (m, IH), 5,98 (m, IH), 6,25 (d, J = 16 Hz, IH), 6,45 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,14 (s, IH).
Primer 4
( 16R) -16-Deoksi-16-tiocijanato-pristinamicinIIB
U rastvor (161?)-16-deoksi-16-tioci janato-14-O- (terc-butil-difenilsilil)-pristinamicina IIB(0,85 g) u 40 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 5 cm<3>trietilamin-trifluor-hidrata. Posle 20 sati mešanja uz refluksovanje, dodato je još 3 cm<3>trietilamin-trifluorhidrata i održavano je refluksovanje u tok još 3 sata. Reakciona smeša je zatim sipana na 80 cm<3>vode a zatim neutralisana sporim dodavanjem natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 0,61 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (96/4 zapr.)]. Dobiveno je 0,36 g (16i?)-16-deoksi-16-tiocijanato-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 140°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 3,15 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 3,40
(dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 3,52 (m, IH), 3,62 (m, IH), 3,83 (ra, IH), 4,02 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 5,36 (d, J = 9 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,81 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,05 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,14 (s, IH).
(16JR) -16-Deoksi-16-tioci janato-14-O- (terc-butildif enilsilil)-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor tetra-n-butilamonijum-tiocijanata (5,85 g) u 70 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 2,6 g (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildifenilsilil ) -pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) a zatim ukapavanjem 1,56 cm<3>dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u toku 10 minuta, reakciona smeša je razblažena sa 100 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran vodom (2 x 100 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natri jum-hlorida (1 x 100 cm<3>) i zatim osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 7,6 g tamnožutog ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: cikloheksan/etilacetat (6/4 zapr.)]. Dobiveno je 0,87 g (16iR) -16-deoksi-16-tiocijanato-14-0- (terc-butildif enilsilil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
^"H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05-1,10 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, IH), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 3,04 (dd, J= 17 i 6 Hz, IH), 3,27 (dd, J = 17 i 8 Hz, IH), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,67
(m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,35 (d, J= 9H, 1K), 5,56 (m, IH), 5,81 (dd, J = 16 i 1,5 Hz), IH), 6,04 (m, IH), 6,11 (d, J = 16 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,63 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,12 (s, IH).
Primer 5
(161?) -16-Deoksi-16-brom-pris-tinamicinIIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od 1,2 g (162?) -16-deoksi-16-brom-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIBkoji je rastvoren u 30 cm3 dihlormetana, dodato je pri 20°C, 7,5 cm<3>trietilamin-trifluorhidrata. Posle 25 sati mešanja uz refluksovanje i posle tretiranja analognog onom u primeru 4, dobivena je narandžasta čvrsta materija koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (97/3 zapr.)]. Dobiveno je 0,78 g bele čvrste materije koja je prekristalisana u 5 cm<3>acetonitrila dajući 0,48 g (162?)-16-deoksi-16-brom-pristinamicina IIBu obliku izlomljenih belih kristala koji se tope oko 146°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,32 (m, IH), 2,77 (m, IH), 3,22 (dd, J = 17 i 7Hz, IH), 3,44 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 3,52 (m, IH), 3,83 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,75-4,90 (m, 2H), 4,79 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 5,34 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 6,03 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,11 (s, IH).
(161?) -I6-Deoksi-16-brom-14-0- (terc-butildif enilsilil)-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od 5,25 g tetra-n-butilamonijum-bromida koji je rastvoren u 60 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 2,5 g (16S)-16-hiđroksi-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) a zatim sporim ukapavanjem 1,5 cm<3>dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u toku 10 minuta i tretmana analognog onom koji je opisan u primeru 4, dobiveno je 4,6 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: cikloheksan/etilacetat (6/4 zapr.)]. Dobiveno je 1,38 g (16i?) -16-deoksi-16-brom-14-0- (terc-butildif enilsilil) - pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,07 (s, 9H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 2,14 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,77 (m, IH), 3,12 (dd,
J = 17 i 5,5 Hz, IH), 3,30 (dd, J = 17 i 8 Hz, IH), 3,45 (m, IH), 3,77 (m, IH), 4,03 (m, IH), 4,23 (m, IH), 4,55 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,33 (d, J= 9 Hz, IH), 5,54 (m, IH), 5,82 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,12 (d, J = 16 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 7,69 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 8,08 (s, IH).
Primer 6
( 16R) -16-Deoksi-16-hlor-pristinaiaicinIIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od rastvora ( 16R)-16-deoksi-16-hlor-14-O-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina II3(1,4
g) u 35 cm3 dihlormetana, dodato je pri 20°C, 11 cm<3>trietilamin-trifluorhidrata. Posle 20 sati mešanja uz
refluksovanje i tretiranja analognog onom u primeru 4, dobivena je narandžasta čvrsta materija koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Dobiven je 1 g bele čvrste materije koja je dodata količini od 0,5 g ove materije koja je dobivena u identičnoj probi. Posle prekristalizacije u 10 cm<3>acetonitrila dobiveno je 1,12 g( 16R)-16-deoksi-16-hlor-pristinamicinaIIBu obliku belih kristala koji se tope oko 142°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,75 (m, IH), 3,10 (dd, J - 17 i 7 Hz, IH), 3,30 (dd, J = 17 i 6,5 Hz, IH), 3,53 (m, IH), 3,84 (m, IH), 4.06 (m, IH), 4,37 (m, IH), 4,49 (m, IH), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,35 (d, J = 9 Hz, IH), 5,76 (m, IH), 5,83 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,99 (m, IH), 6,22 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,09 (s, IH).
(16J?) -16-Deoksi-16-hlor-14-0- (terc-butildif enilsilil)-pristinamicin IIB se može se dobiti na sledeći način: Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od rastvora tetra-n-butilamonijum-hlorida (7,27 g) u 53 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 4 g (165)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1} a zatim ukapavanjem 2,44 cm<3>dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u toku 10 minuta i tretmana analognog onom koji je opisan u primeru 4, dobiveno je 4,4 5 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: cikloheksan/etilacetat (55/45 zapr.)]. Dobiveno je 0,51 g (16i?)-16-deoksi-16-hlor-14-0-(terc-butildif enilsilil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,07 (s, 9H) , 1.10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,70-1, 90 (m, 4H), 1,96 (m, IH), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 2,98 (dd, J = 17 i 5,5 Hz, IH), 3,16 (dd, J = 17 i 8Hz, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, IH), 4,03 (m, IH), 4,25 (m, IH), 4,55 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,34 (d, J = 9 Hz, IH), 5,54 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,99 (m, IH), 6.11 (d, J = 16 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 8,08 (s, IH).
Primer 7
(161?) -16-Deoksi-16-jod-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od rastvora (162?)-16-deoksi-16-jod-14-O-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIB(0,83
g) u 15 cm3 dihlormetana, dodato je pri 20°C, 6,2 cm<3>trietilamin-trifluorhidrata. Posle 23 sata mešanja uz
refluksovanje i tretiranja analognog onom u primeru 4, dobiveno je 0,9 g izlomljene bele čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol/acetonitril (98/1/1 zapr.)]. Dobiveno je 0,41 g žute čvrste materije koja je prečišćena tečnom hromatografijom sa visokim performansama na koloni Kromasil® od silicijum-dioksida C18 5 um (prečnik kolone = 2 cm, dužina kolone = 25 cm) [eluens: gradijent voda/ acetonitril (80/20 do 60/40 zapr.)]. Dobiveno je 0,18 g bele čvrste materije koja je dodata količini od 0,12 g ove materije koja je dobivena u identičnim probama dajući 0,3 g (16i?) -16-deoksi-16-jod-pristinamicina IIBu obliku bež obojene čvrste materije koja se topi oko 140°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 3 Hz, IH), 1,73 (m, IH), 1,80-2,05 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,36 (m, IH),
2,77 (m, IH), 3,31 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 3,45-3,60 (m, IH), 3,53 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 3,85 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,32 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,31 (d, J = 9 Hz, IH), 5,76 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,11 (s, IH).
{ 16R)-16-Deoksi-16-jod-14-0-(terc-butildifenilsilil) -pristinamicin IIB se može se dobiti na sledeći način: Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od rastvora tetra-n-butilamonijum-jodida (7,2 g) u 60 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 3 g (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), a zatim sporim ukapavanjem pri 0°C, 1,8 cm<3>dietilaminosumpor-trifluorida. Posle mešanja u toku 20 minuta pri 0°C i tretmana analognog onom koji je opisan u primeru 4, dobiveno je 10,5 g narandžastog ulja koje je mešano u toku 15 minuta u 30 cm<3>smeše cikloheksan/etilacetat (60/40). Posle filtriranja i koncentrovanja dobivenog filtrata pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dobiveno je 5,5 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: cikloheksan/etilacetat (60/40 zapr.)]. Dobiveno je 1,81 g (16R)-16-deoksi-16-jod-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 105°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, S u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,09 (d, J« 6,5 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, IH), 2,14 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,77 (m, IH), 3,20 (dd, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,38 (dd, J = 17 i 8 Hz, IH), 3,45 (m, IH), 3,79 (m, IH), 4,03 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,54 (m, IH), 4,71 (dt, J = 9 i 3 Hz, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2,5 Hz, IH), 4,75-4,85 (m, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,55 (m, IH), 5,81 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,99 (m, IH), 6,11 (d, J = 16 Hz, IH), 6,49 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 8,08 (s, IH).
Primer 8
(16JR) -16 -Deoks i -16 - f luor-pr is tinam i cin IIA
U rastvor {161?)-I6-deoksi-16-f luor-14-0- (terc-butildif enilsilil)-pristinamicina IIA(0,97 g) u 8 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,2 cm<3>sirćetne kiseline i 0,6 g tetra-n-butilamonijum-fluorid-trihidrata. Posle 168 sati mešanja, reakciona smeša je sipana u 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana a vodena faza je ekstrahovana sa 30 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (95/2,5/2,5 zapr.)]. Dobiveno je 0,38 g žute čvrste materije koja je dodata količini od 0,21 g ove materije dobivene u identičnoj probi. Posle mešanja u etru, filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 0,58 g (162?) -16-deoksi-16-f luor-pristinamicina IIAu obliku svetložute čvrste materije koja se topi oko 110°C (raspad.). <1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,99 (m, 6H), 1,14 (d, J= 6,5 Hz, 3H) , 1,77 (s, 3H) , 1,85-2,10 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 2,65-2,90 (m, 3H), 3,08 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,98 (širok d, J = 17 Hz, IH), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,31 (m, IH), 4,55-4,80 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 2H), 5,69 (m, IH), 5,96 (d, J = 16 Hz, IH), 5,99 (d, J = 16 Hz, IH), 6,17 (širok t, J = 3 Hz, IH), 6,61 (dd, J = 16 i 7 Hz, IH), 7,06 (m, IH), 7,93 (s, IH). (162?)-16-Deoksi-16-fluor-14-0-(terc-butildifenilsilil) -pristinamicin IIRse može se dobiti na sledeći način: U rastvor (16S)-16-hidroksi-14-0-(terc-butildif enilsilil)-pristinamicina IIa(65 g) u 700 cm<J>dihlormetana, polako je dodato pri 20°C, pod atmosferom argona, 20,5 cm<3>dietilaminosumportrifluorida. Posle mešanja u toku 3 sata, reakciona smeša je polako sipana u 1000 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je dekantovana a vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 500 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 67,62 g narandžaste čvrste materije. Posle mešanja ove čvrste materije u pentanu, filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 65,55 g (16i?)-16-deoksi-16-f luor-14-O-(terc-butildif enilsilil)-pristinamicina IIAu obliku žutonarandžaste čvrste materije.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,95-1,05 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,13 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, IH), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 4,28 (m, IH), 4,40-4,60 (m, 2H), 4,99 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 5,05 (d, J = 9 Hz, IH), 5,50 (m, IH), 5,90 (d, J = 16 Hz, IH), 6,00 (širok d, J = 17 Hz, IH), 6,16 (t, J = 3 Hz, IH), 6,61 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 7,02 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,58 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 7,67 (širok d, J = 7 Hz, 2H), 7,89 (s, IH).
(16S)-16-Hidroksi-14-0-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicin I lk mogao se dobiti na sledeći način: Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 1, ali polazeći od rastvora (16S)-16-hiđroksi-pristinamicina IIA(10 g) u 100 crrr dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 13,2 cm<3>diizopropiletilamina, zatim ukapavanjem 19,7 cm<3>terc-butildifenilhlorsilana i 0,46 g 4-đimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 20 sati i tretmana analognog onom u primeru 1, dobiveno je 35 g ulja kestenjaste boje koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/ acetonitril (96/2/2 zapr.)]. Dobiveno je 10,5 g (1655-16-hidroksi-14-O-(terc-butildifenilsilil)-pristinamicina IIAu obliku čvrste materije bež boje.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,05-1,15 (m, 15H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,54 (m, IH), 2,66 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,82 (dd, J = 16 i 11 Hz, IH), 3,11 (dd, J = 16 i 3 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,83 (širok s, IH), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,57 (m, IH), 4,81 (m, IH), 4,94 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 5,38 (m, IH), 5,63 (d, J = 9 Hz, IH), 5,88 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 5,94 (d, J = 16 Hz, IH), 6,01 (t, J = 3 Hz, IH), 6,34 (m, IH), 6,47 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,25-7,50 (m, 6H) , 7,62 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H) , 7,68 (dd, J = 7 i 1,5 Hz, 2H), 8,06 (s, IH).
(165)-16-Hidroksi-pristinamicin IIA mogao se dobiti prema referenci F. Le Goffic et al.,Eur. J. Med. - Chimica Therapeutica,Januarv -Februarv, 16(1) (1981) 69-72.
Primer 9
Metansulfonat( 16R) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il-metil) -benzoil]-pristinamicina IIB
Urastvor( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(morfolin-4-il-metil) -benzoilj-pristinamicina IIB(0,15 g) u 5 cm<3>metanola, dodato je pri 20°C, 2 cm<3>0,1N rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle 10 minuta mešanja, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući beli ostatak koji je mešan u 10 cm<3>etra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije sa 10 cm<3>dietiletra i posle sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 0,15 g metansulfonata (16J?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il-metil)-benzoil]-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 150°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 0,85 (d, J - 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,54 (m, IH), 1,75-2,00 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,78 (m, IH), 3,05-3,45 (m, 6H), 3,55-3,70 (m, 3H), 3,72 (m, IH), 3,84 (m, IH), 3,90-4,05 (m, 3H), 4,47 (mf, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,55 (d, J - 9,5 Hz, IH), 5,66 (m, IH), 5,81 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,21 (d, J = 16 Hz, IH), 6,64 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,68 (širok d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,08 (širok d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,16 (m,
IH), 8,55 (s, IH), 9,95 (mf, IH).
(162?) -16-Deoksi-16-fIuor-14-0-[4- (morfoIin-4-il-metil)-benzoilj-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U 2 g (162?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil) - benzoil]-pristinamicina IIB koji je rastvoren u 50 cm<3>tetrahiđrofurana, dodato je pri 20°C, 0,44 g natrijum-jodida i 0,5 cm<3>morfolina. Posle 17 sati mešanja uz refluksovanje, reakciona smeša je sipana u 50 cm<3>vode i potom ekstrahovana dihlormetanom (2 x 50 cm3) . Organske faze su spojene, ispirane vodom (2 x 100 cm3) , osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 2,5 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (100/0, 99/1 i 98/2 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u pentanu, filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 30°C, dajući 1,69 g(162?)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (morfolin-4-il-metil) -benzoil]-pristinamicina IIBu obliku izlomljene čvrste materije koja se topi oko 120°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,30-2,50 (m, IH), 2,44 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 3,05 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,55 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,89 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,79 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, IH), 5,82 (širok d, J = 17 Hz, IH), 5,94 (m, IH), 6,06 (dt, J = 9,5 i 5 Hz, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5
Hz, IH), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
(16i?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (hlormetil) - benzoil]-pristinamicin II3 se mogao dobiti na sledeći način: U 5,32 g (16iR)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB
(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1)
koji je rastvoren u 150 cm<3>dihlormetana i 2,1 cm<3>trietilamina, dodato je pri 10°C, 2,84 g 4-(hlormetil)-benzoil-hlorida i 0,095 4-dimetilaminopiridina. Posle 20 sati mešanja pri 20°C, reakciona smeša je sukcesivno ispirana vodom (50 cm<3>), 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (50 cm3) , vodom (30 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (30 cm3) . Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 7,2 g ostatka bež boje koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (99/0,5/0,5 i 98/1/1 zapr.)]. Dobiveno je 4,5 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil) - benzoil]-pristinamicina IIB u obliku svetložute čvrste materije.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,76 (m, IH), 3,04 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,53 (ra, IH), 4,62 (s, 2H), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,44 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,94 (m, IH), 6,06 (dt, J = 9,5 i 5 Hz, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
Primer 10
(161?) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-{4- (imidazol-l-il-metil) -
benzoilj-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (16R)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (hlormetil) -benzoilj-pristinamicina IIB(0,499 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 30 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,11 g natrij um-jodida i 0,099 g imidazola. Posle 17 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiveno je 0,5 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u etru, filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, dajući 0,289 g (16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(imidazol-l-il-metil)-benzoil]-pristinamicina IIBu obliku žute čvrste materije koja se topi oko 136°C
(raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1, 75-2, 05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H) , 2,16 (m, IH), 2,39 (m, IH), 2,76 (m, IH), 3,04 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,17 (demultipliciran dublet, JHF= 48
Hz, IH), 5,19 (s, 2H), 5,43 (d, J = 9 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,94 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 7,13 (s, IH), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (s, IH), 8,01 (d, J= 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
Primer 11
( 16R) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-[4- (4-metilpiperazin-l-il-metil) -benzoil]-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil)-benzoil]-pristinamicina IIB(2
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 90 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,44 g
natri jum-jodida i 0,65 cm<3>metilpiperazina u 10 cm<3>tetrahidrofurana. Posle 20 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiveno je 2,4 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (99/1 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u 15 cm<3>etra, filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, dajući 1 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (4-metilpiperazin-l-il-metil) - benzoil]-pristinamicina IIB u obliku bledožute čvrste materije koja se topi oko 160°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,75-2,25 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, IH), 2,40 (s, IH), 2,62 (mf, 8H), 2,76 (m, IH), 3,04 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,59 (s, 2H), 3,88 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,52 (ra, IH), 4,79
(širok d, J = 10 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dubiet, JHF= 48 Hz, IH), 5,44 (d, J =9,5Hz, IH), 5,70-5,85 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,05 (dt, J = 9,5 i 6 Hz, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 8,14 (s, IH).
Primer 12
( 16R) -16~Deoksi-16-£luor-14-0-[4- (4-dietilaminometil) -
benzoil]-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (162?)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (hlormetil) -benzoilj-pristinamicina IIB(0,55 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 30 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,12 g natrijum-jodida i 0,17 cm<3>dietilamina. Posle 15,5 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiven je ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u 20 cm<3>pentana, filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, dajući 0,14 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(dietilaminometil) benzoilj-pristinamicina IIBu obliku bledožute čvrste materije koja se topi oko 150°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03 (m, 9H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,52 (q, J = 7 Hz, 4H), 2,77 (m, IH), 3,05 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,61 (s, 2H), 3,89 (m, IH), 4,09 (ra, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,17 (demultipliciran dublet, JHF = 48 Hz, IH), 5,44 (d,J =9,5 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,92 (ra, IH), 6,05 (m, IH), 6,21 (d, J = 6 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
Primer 13
(16J?) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-{4-[ ((2S) -2-hidroksimetil) -
pirolidin-l-il-metil]-benzoil}-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil)-benzoil]-pristinamicina IIB(1
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 45 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,22 g
natri jum-jodida i 0,29 cm<3>L-prolinola u 5 cm<3>tetrahidrofurana. Posle 12 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiveno je 1,25 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (98/2 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u 10 cm<3>etra, filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, dajući 0,4 g (16JR) -16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[( (25) -2-hidroksimetil)-pirolidin-l-il-metil]-benzoil}-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 158°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J » 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 H7. IHi . 1 ??-7.n?( m. fiHI .1.96 f«. lm.9.17 ( m.IH).
2,29 (m, IH), 2,41 (m, IH), 2,77 (m, 2H), 2,96 (m, IH),
3,05 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11 i 4 Hz, IH), 3,88 (m, IH), 4,02 (d, J = 13 Hz, IH), 4,09 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, uHf= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8, 14 (s, IH) .
Primer 14
(162?) -16-Deoksi-16-fTuor-14-0-[4- (2-pikolilaminometil) -
benzoil]-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (16JR) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil)-benzoil]-pristinamicina IIB(2
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 20 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,44 g
natrij um-jodida i 1,2 cm<3>2-(aminometil)piridina. Posle 17 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiveno je 2,1 g tamnožute čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve uzastopne fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (92/4/4 i 95/2,5/2,5 zapr.)]. Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u etru, filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, dajući 1,59 g ( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(2-pikolilaminometil) -benzoil]-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 106°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CĐCI3, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,77 (m, IH), 3,05 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,90 (ra, IH), 3,92 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J= 10 i 2 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3,5 Hz, IH), 5,18
(demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9 Hz, IH), 5,79 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,92 (m, IH), 6,06 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8 i 5 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8 Hz, IH), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dt, J = 8 i 2 Hz, IH), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH), 8,58 (širok d, J = 5 Hz, IH).
Primer 15
(16JR) -16-Deoksi-16-f luor-14-0[4- (pirolidin-l-il) -
benzoilj-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (16JR)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4-(hlormetil) -benzoilj-pristinamicina IIB(1
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 50 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,22 g
natrijum-jodida i 0,24 cm<3>pirolidina. Posle 7 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiven je ostatak koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/metanol (99/1 zapr.)]. Tako je dobiveno, posle mešanja u 10 cm<3>pentana, filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, 0,4 g (161?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(pirolidin-1-
il)-benzoilj-pristinamicina IIB u obliku žute čvrste materije koja se topi oko 170°C (raspad.).
\H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J - 6,5 Hz, 3H), 1,10 (đ, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,81 (m,4H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,53 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 3,04 (td, J=17 i 6 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,68 (s, 2H), 3,88 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 1 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz,
IH), 5,17 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,81 .(dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
Primer 16
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (piperidin-l-il) -
benzoil]-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (16R)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (hlormetil) -benzoil]-pristinamicina IIB(0,75 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 20 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,16 g natrijum-jodida i 0,22 cm<3>piperidina. Posle 15 sati mešanja pri 66°C i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiven je 1 g žute čvrste materije koja je prečišćena pomoću fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Tako je dobiveno, posle mešanja u dietiletru a zatim u pentanu, filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, 0,33 g (16i?)-16-deoksi-I6-fluor-14-0-[4- (piperidin-l-il)-benzoilj-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 110°C (raspad.).
^"H-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J =6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,35-1,70 (m, 6H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H) , 2,16 (m, IH), 2,30-2,50 (m, 5H), 2,76 (m, IH), 3,05 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,52 (s, 2H), 3,89 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,93 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
Primer 17
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[ (2-hidroksietil) -
aminometil]-benzoil}-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (161?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil)-benzoilj-pristinamicina IIB(0,8
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 20 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,17 g
natrij um-jodida i 0,14 cm<3>etanolamina. Posle 16 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiveno je 0,8 g čvrste materije bež boje koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (95/5 i 90/10 zapr.)]. Posle mešanja u riiohilofrn f i 1 tri raniš i siišpnia nnri sni 7pnim nrifi sVnm
(90 Pa) pri 20°C, dobiveno je 0,36 g bele čvrste materije koja je prečišćena tečnom hromatografijom sa visokim performansama na koloni Hvpersil® 5 um (prečnik kolone = 2 cm, dužina kolone = 25 cm) [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Dobiveno je 0,129 g (16i?)-I6-đeoksi-16-f luor-14-0-{4-[ (2-hidroksietiI) -amino-metil]-benzoil}-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 194<3>C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (đ, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,39 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,81 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,04 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,85-3,95 (m, IH), 3,88 (s, 2H), 4,09 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,17 (đemultiplici-ran dublet, JHF- 48 Hz, IH), 5,44 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,81 (širok d, J = 16 Hz, IH), 5,93 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8, 13 (s, IH) .
Primer 18
(16JR) -16~Deoksi-16-fluor~14-0-{4-[ (2-dietilamino) etiltio-
metiljbenzoil} -pristinamicin IIB
U rastvor 2-dietilaminoetantiola (0,46 cm<3>) u 10 cmJ tetrahidrofurana, dodato je pri 0°C, 0,82 cm<3>2,5Mrastvora n-butillitijuma u heksanu. Posle mešanja u toku 15 minuta, ukapavanjem je dodato u toku 15 minuta, 1,4 g (16i?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil) -benzoil]-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 15 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 6,5 sati pri 0°C i 15 sati pri 20°C, ukapavanjem je dodat rastvor, koji je prethodno napravljen kao što je gore dato ali polazeći od 0,153 cm<3>2-dietilaminoetantiola i 0,205 cm<3>rastvora n-butil-litijuma (2,5M rastvora u heksanu) u 0,5 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 3,5 sata pri 20°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je primljen u 20 cm<3>dihlormetana. Ovaj rastvor je ispiran sa 50 cm<3>vode i potom dekantovan. Vodena faza je ekstrahovana sa 20 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, ispirane vodom (2 x 70 cm3) , osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,6 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (92/4/4 zapr.)]. Tako je dobiveno, posle mešanja u pentanu, filtriranja i sušenja (2,7 kPa) pri 20°C, 0,926 g (16i?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[(2-dietilamino) -etiltio-metil]benzoil}-pristinamicina IIBu obliku čvrste materije bež boje koja se topi oko 84°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,90-1,05 (m, 12H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1, 75-2, 05 (m, 5H) , 1,96 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,50 (m, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 3,05 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,77 (s, 2H), 3,89 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,17 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,92 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5
Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
Primer 19
(161?) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-[4- (karboksimetiltiometil) -
benzoil]-pristinamicin IIB
U rastvor merkaptosirćetne kiseline (0,4 cm<3>) u10 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 0°C, 4,64 cm<3>2,5M rastvora n-butillitijuma u heksanu. Posle mešanja u toku 15 minuta, temperatura reakcione smeše je snižena na -50°C i sporim ukapavanjem je dodato 2 g (16i?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(hlormetil)-benzoilj-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 9) u 10 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 3 sata pri-50°C i 15 sati pri 20°C, temperatura reakcione smeše je ponovo snižena na -50°C i ukapavanjem je dodat rastvor, koji je prethodno napravljen na način kao što je gore dato na -50°C, ali polazeći od 0,2 cm<3>merkaptosirćetne kiseline i 2,32 cm<3>rastvora n-butil-litijuma (2,5M rastvora u heksanu) u 5 cm<3>tetrahidrofurana. Posle mešanja u toku 5 sati pri -50°C, reakciona smeša je sipana u 100 cm<3>vode i vrednost pH je podešena na 3-4 dodavanjem 0,IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle dodavanja 20 cm<3>dihlormetana i 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, organska faza je dekantovana i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (20 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 2,1 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (90/5/5 zapr.)]. Tako je dobiveno, posle mešanja u etru, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, 0,21 g (162?)-16-đeoksi-16-f luor-14-0-[4- (karboksimetiltiometil)benzoil]-pristinamicina II3u obliku žute čvrste materije koja se topi oko 142°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,39 (m, IH), 2,76 (m, IH), 3,05 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH) , 3,08 (s, 2H), 3,28 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,88 (s, 2H), 4,10 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3,5 Hz, IH), 5,19 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,44 (d, J = 9 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,83 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz,IH), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,16 (s, IH).
Primer 20
( 16R)-16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[ (2-dietilamino)-etoksi-
metilj-benzoil} -pristinamicin IIB
U rastvor (162?) -16-deoksi-16-f luor-pristinamicina IIB(1 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 15 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 0,6 g 4-((2-dietilamino)etoksimetil)benzoeve kiseline, 0,05 g 4-dimetilaminopiridina, 0,43 g 2tf,2\f'-đicikloheksilkarbodi-imida i 2 g magnezijum-sulfata. Posle mešanja u toku 40 sati, dodato je još 0,24 g 4-((2-dietilamino)etoksi-metil )benzoeve kiseline, 0,025 g 4-dimetilaminopiridina i 0,2 g N, N'-dicikloheksilkarbodiimida. Posle još 3 sata mešanja pri 20°C, reakciona smeša je filtrirana i nerastvorni deo je ispiran dihlormetanom (20 cm3) . Filtrat je ispiran vodom (3 x 100 cm3} , osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i potom koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,5 g čvrste materije bež boje koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent đihlormetan/metanol/ i (90/5/5 i 84/8/8 zapr.)]. Tako je dobiveno, posle mešanja u 20 cm<3>etra, filtriranja i sušenja, 0,86 g bele čvrste materije koja je rastvorena u 20 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 50 cm<3>), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 0,67 g( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[ (2-dietilamino) etoksimetil]benzoil}-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 76°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,60 (q, J = 7 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 3,04 (dt, J = 17,5 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89 (m, IH), 4,09 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,59 (s, 2H), 4,79 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3,5 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,92 (m, IH), 6,05 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (s, IH).
4-[ (2-Dietilamino) etoksimetil]-benzoeva kiselina može biti dobijena na sledeći način: U rastvor metil-4-[(2-dietilamino)etoksimetilj-benzoata (3,67 g) u 50 cm<J>metanola, dodato je pri 20°C, 2 8 cm<3>IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle
mešanja u toku 2,5 sata pri 20°C, podešena je vrednost pH reakcione smeše na 5 dodavanjem 2 9 cm<3>IN vodenog rastvora hlorovođonične kiseline. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostacak
koji je mešan u 50 cm<3>metanola. Posle filtriranja nerastvornog dela, filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je mešan u 50 cm<3>dihlormetana. Posle filtriranja nerastvornog dela, filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 3,5 g 4-[(2-dietilamino) etoksimetil]-benzoeve kiseline u obliku žutog ulja.
<1>H-NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-đ6, 8 u ppm): 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 4H) , 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H).
Metil-4-[ (2-dietilamino) etoksimetil]-benzoat može biti dobijen na sledeći način: U rastvor N,W-dietiletanolamina (5,8 cm<3>) u 15 cm<3>dimetilformamida, dodato je pri 0°C, 2,64 g natrijum-hidrida (u obliku 60%-ne suspenzije u mineralnom ulju). Posle mešanja u toku 1 sat pri 0°C, ukapavanjem u toku 20 minuta je dodato 10 g metil-4-(brom-metil)benzoata koji je rastvoren u 10 cm<3>dimetilformamida, a potom 50 cm<J>dimetilformamida. Posle mešanja u toku 17 sati pri 20°C, dodato je 100 cm<3>metanola a potom je reakciona smeša koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući žuto ulje koje je razblaženo sa 200 cm"<3>etil-acetata. Dobiveni rastvor je ispiran sa 300 crrr vode. Vodena faza je dekantovana i potom ekstrahovana sa 100 cm<3>etilacetata. Organske faze su spojene, ispirane vodom (2 x 500 cm3) , osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 10 g žutog ulja koje prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (96/4 zatim 90/10 zapr.)]. Tako je dobiveno 3,67 g metil-4-[(2-dietilamino) etoksimetil]-benzoata u obliku žutog ulja.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H) .
Primer 21
(16J?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[3- (morf olin-4-il-metil) -
benzoil]-pris-binami. ein IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(hlormetil)-benzoilj-pristinamicina IIB(1
g) u 25 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,212 g natrijum-jodida i 0,253 cm<3>morfolina. Posle 16 sati
mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiven je 1 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (100/0/0 potom 98/1/1 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,8 g žute čvrste materije, koja je dala, posle mešanja u 10 cm<3>etra, filtriranja i
sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa) pri 20°C, 0,68 g
[ 16R) -i6-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(morfolin-4-ii-metil)-benzoilj-pristinamicina II3 u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 198°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6, 5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,35-2,50 (m, IH), 2,46 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 3,05 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,45-3,60 (m, IH), 3,54 (s,2H),3,72 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz,
IH), 5,45 (d, J = 9 Hz, IH), 5,79 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,93 (m, IH), 6,06 (m, IH), 6,22 (d, J =
16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,40 (t, J = 8 Hz, IH), 7,56 (širok d, J = 8 Hz, IH), 7,92 (širok d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (širok s, IH), 8,14 (s, IH). (16J?) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-[3- (hlormetil) - benzoil]-pristinamicin IIBmože biti dobijen na sledeći način: U rastvor( 16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicinaIIB(5 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 250 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 2 cm<3>trietilamina, 2 cm<3>3-(hlormetil)benzoil-hlorida i 0,23 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 24 sata mešanja na 20°C, reakciona smeša je ispirana vodom (3 x 120 cm<3>), osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući žutu čvrstu materiju koja je mešana u 50 cm<3>etra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije dietiletrom
(2 x 10 cm<3>) i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 5,56 g (16J?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3- (hlormetil) -benzoilj-pristinamicina II3 u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 190°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5Hz, 3H), 1,80-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,76 (m, IH), 3,05 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,63 (s, 2H) , 4,79 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4.84 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, J„F= 48 Hz, IH), 5,45 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5.85 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 5,92 (m, IH), 6,07 (dt, J = 9,5 i 5 Hz, IH) , 6,23 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,46 (t, J = 8 Hz, IH), 7,61 (širok d, J = 8 Hz, IH), 7,90 (širok d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (širok s, IH), 8,14 (s, IH).
Primer 22
Metansulfonat (16R) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[3- (imidazol-1 -il-metil) benzoil J -pr i stinamicina IIB
U rastvor (16f?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(imidazol-l-il-metil) benzoilj-pristinamicina IIB(0,450 g) u 10 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 6,28 cm<3>0,1N rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle 10 minuta mešanja, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je mešan u 7 cm<3>dietiletra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije dietiletrom (2x2 cm<3>) i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveno je 0,479 g metansulfonata
( 16R) -i6-đeoksi-16-f luor-14-0-[3- (imidazol-l-il-metil) - benzoil]-pristinamicina II3 u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 160°C (raspad.).
<i>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 8 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,11 (đ, J=6,5 Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,37 (m, IH), 2,77 (m, IH), 2,86 (s, 3H), 3,05 (m, IH), 3,29 (m, IH), 3,53 (m, IH), 3,85 (m, IH), 4,11 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,80 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,84 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,18 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,35-5,50 (m, 3H), 5,82 (m, IH), 5,86 (širok d, J = 17 i 5 Hz, IH), 6,07 (m, IH), 6,11 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,55 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 7,10 (širok s, IH), 7,43 (širok s, IH), 7,54 (m, 2H), 7,95 (širok s, IH), 8,09 (m, IH), 8,12 (s, IH), 9,11 (širok s, IH).
(162?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[3- (imidazol-l-il-metil) benzoil]-pristinamicin IIB može biti dobijen na sledeći način:
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (162?)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[3- (hlormetil) -benzoilj-pristinamicina IIB(1,2 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 21) u 30 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C,
0,263 g natrijum-jodida i 0,238 g imidazola. Posle 16
sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiveno je 0,9 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (98/1/1 potom 96/2/2 potom 90/5/5 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,53 g (162?)-16-deoksi-16-f luor-14-0~[3- (imidazol-l-il-metil) benzoil]-pristina-
micina IIB u obliku žute čvrste materije koja se topi oko 125°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,38 (m, IH), 2,76 (m, IH), 3,04 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,86 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 4 Hz, IH), 5,17 (s, 2H), 5,17 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,43 (d, J = 9 Hz, IH), 5,79 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,97 (m, IH), 6,06 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,91 (mf, IH), 7,11 (širok s, IH), 7,32 (širok d, J = 8 Hz, IH), 7,44 (t, J = 8 Hz, IH), 7,57 (širok s, IH), 7,88 (širok s, IH), 7,99 (širok d, J = 8 Hz, IH), 8,14 (s, IH).
Primer 23
(16R) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[3- (dietilaminometil) -
benzoil]-pristinamicin IIa
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 9, ali polazeći od rastvora (16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(hlormetil)-benzoil]-pristinamicina IIB(1
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 21) u 25 cm3 tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,217 g
natrijum-jodida i 0,3 cm<3>dietilamina. Posle 16 sati mešanja uz refluksovanje i tretmana analognog onom u primeru 9, dobiven je 1 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (100/0/0 potom 98/1/1 zapr.)].
Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u pentanu, filtrirana i sušena (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 0,313 g (162?) -I6-deoksi-16-f luor-I4-0-[3- (dietilaminometil) - benzoilj-pristinamicina IIa u obliku žute čvrste materije koja se topi oko 115°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05-1,15 (m, 9H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,97 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,41 (m, IH), 2,56 (m, 4H), 2,77 (m, IH), 3,05 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,29 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,64 (širok s, 2H), 3,89 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J= 10 i 1,5 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,19 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,46 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH),
5,94 (m, IH), 6,06 (m, IH), 6,23 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,40 (t, J = 8 Hz, IH), 7,62 (m, IH), 7,91 (d, J = 8 Hz, IH), 7,97 (širok s, IH), 8,14 (s,
IH) .
Primer 24
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il-metil) -
£enilacetil]-pristinamicin IIB
U rastvor (162?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4-(halogenmetil)-f enilacetilj-pristinamicina IIB(0,87 g, smeša hlornih i bromnih derivata) u 5 cm3 dimetilformamida, dodato je pri 20°C, 0,25 cm<3>morfolina i nekoliko kristala natrij um-jodida. Posle 15 minuta mešanja pri 85°C, reakciona smeša je sipana na 90 cm<3>vode. Vodena faza je dekantovana i potom ekstrahovana etilacetatom (2 x 50cm<3>). Organske faze su spojene, sukcesivno ispirane vodom
(30 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (30 cm3) , potom osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 0,91 g smeđe-narandžaste čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom
[eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (92/4/4 zapr.)]
dajući 0,46 g žute čvrste materije koja je primljena u 5 cm<3>dihlormetana. Posle filtriranja preko Celita®, Celit® je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 0,42 g žute čvrste materije koja je mešana 15 minuta u 5 cm<3>vode. Posle filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 0,38 g (161?) -l6-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(morfolin-4-il-metil)-f enilacetil]-pristinamicina IIB u obliku žute čvrste materije koja se topi oko 100°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 2,97 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,22 (m, IH), 3,40-3,55 (m, IH), 3,48 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,85 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,06 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,31 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,81 (širok d, J = 17 Hz, IH), 5,93 (m, IH), 6,18 (d,J= 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (s, IH).
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (haiogenmetil) - fenilacetil]-pristinamicin IIB(smeša hlornih i bromnih derivata) može biti dobijen na sledeći način: U rastvor( 16R)-16-deoIcsi-16-fluor-pristinamicinaII3(2 g} (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 60 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 1,3 cm<3>diizopropiletilamina i 1,75 g 4-(brom-metil)-fenilacetil-hlorida u toku 5 minuta. Posle 16 sati mešanja pri 20°C, reakciona smeša je sukcesivno ispirana vodom (2 x 25 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hloriđa (25 cm<3>) i zatim je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 2,79 g narandžaste čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)] dajući 1,3 g žute čvrste materije koja je primljena u 50 cm<3>etilacetata. Dobiveni rastvor je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 25 cm<3>) i potom osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 1,04 g( 16R) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4-(halogenmetil) -f enilacetil]-pristinamicina IIB(smešu hlornih i bromnih derivata) u obliku žute čvrste materij e.
4-(Brom-metil)-fenilacetil-hlorid može biti dobiven prema patentnoj prijavi EP 274 999.
Primer 25
Metansulfonat(16JR) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[ (2-imidazol-1-il-etoksi) acetil]-pristinamicina IIB
U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[ (2-imidazoi-1-il-etoksi)acetilj-pristinamicina IIB(0,19 g) u 8 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 0,26 cm<3>1,09N rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle 10 minuta mešanja, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući uljast ostatak koji je mešan u 5 cm<3>dietiletra. Rastvarač je zatim eliminisan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako dobivena čvrsta materija je mešana u 5 cm<3>dietiletra, filtrirana, ispirana dietiletrom i osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 0,189 g metansulfonata (162?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[ (2-imidazol-l-il-etoksi) acetilj-pristinamicina IIB u obliku praha bež boje koji se topi oko 115°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, S u ppm): 0,95 (m, 6H), 1,12 (d, J - 6,5 Hz, 3H) , 1, 50-2,25 (m, 7H), 1,86 (s, 3H), 2,79 (m, IH), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,58 (m, IH), 3,72 (m, IH), 3,80-3, 90 (m, 2H) , 4,00-4,15 (m, 3H), 4,34 (m, IH), 4,50-4,60 (m, 2H), 4,80-4,90 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, IH), 4,94 (širok d, J = 10 Hz, IH), 5,75-5,95 (m, 2H), 6,06 (širok d, J=16 Hz, IH), 6,12 (d, J = 16 Hz, IH), 6,65 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,95 (m, IH), 7,30 (širok s, IH), 7,36 (širok s, IH), 8,12 (s, IH), 9,18 (širok s, IH), 14,73 (širok mf,
IH) .
(162?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[ (2-imidazol-l-il-etoksi) acetilj-pristinamicin IIBmože biti dobiven na sledeći način: U rastvor (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[ (2-hloretoksi) acetilj-pristinamicina IIB(1,3 g) u 6,5 cm<J>dimetilsulfoksida, dodato je pri 20°C, 0,41 g imidazola i nekoliko kristala natrij um-jodida. Posle 4 sata mešanja
pri 60°C, dodato je još 0,3 g natrijum-jodida. Posle još 4 sata mešanja pri 60°C, 72 sata pri 85<U>C i potom 60 sati pri 20°C, reakciona smeša je sipana u smešu vode (35 cm') i leda i potom je u reakcionu smešu dodato 0,17 g natrijum-bikarbonata. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije vodom i potom sušenja na vazduhu, dobiven je uljast ostatak koji je razblažen sa 30 cm<3>dihlormetana. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) , dobiveno je 1,23 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu Amicon® 20-40 A [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (88/6/6 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,64 g(161?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[(2-imidazol-l-il-etoksi)acetil]-pristinamicina IIB u obliku bledožute čvrste materije.
<X>H-NMRspektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6,5 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,51 (m, IH), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,03 (AB ograničen, 2H), 4,07 (m, IH), 4,17 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4,55 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,10 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,24 (d, J = 9 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,80-5,95 (m, IH), 5,87 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,31 (m, IH), 6,56 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,01 (s, IH), 7,08 (s, IH), 7,59 (s, IH), 8,12 (s, IH).
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[(2-hloretoksi) acetil]-pristinamicina IIB može biti dobiven na sledeći način: U rastvor (161?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(5,32 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u
primeru 1) u 130 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 3,1 g 2\7,2\T'-dicikloheksilkarbodiimida, 0,61 g 4-dimetilaminopiridina i 2,08 g 2-hloretoksisirćetne kiseline u 20 cm<3>dihlormetana. Posle 1 sat mešanja pri 20°C, reakciona smeša je filtrirana i ostatak je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 7,68 g narandžaste čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu Amicon® 20-40 A [eluens: dihlormetan/etil-acetat (50/50 zapr.)]. Tako je dobiveno 4,68 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[ (2-hloretoksi) acetil]-pristinamicina IIB u obliku belog praha.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H) , 1,90 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,26 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,67 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80-3,90 (m, IH), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4,05 (m, IH), 4,14 (AB ograničen, J = 13 Hz, 2H), 4,52 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,12 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,31 (širok d, J = 9 Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5, 85-5, 95 (m, 2H) , 6,19 (d, J = 16 Hz, IH) , 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
2-Hloretoksisirćetna kiselina može biti dobivena prema referenci E.J. Corey and Christopher Helal,Tetrahedron Letters37(28) (1996) 4837-4840.
Primer 26
(161?) -14-0-{3,3-Dimetil-3-[4,6-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-
butiriloksi) fenil]propionil}-16-deoksi-16-f luor-pristinamicin IIB
U rastvor {162?)-14-0-{3-[2-(brombutiriloksi) -4, 6-dimetilf enil]-3, 3-dimetilpropionil}-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(1,6 g) u 8 cm3 đimetilsulfoksida, dodato je pri 20°C i pod atmosferom argona, 0,48 cm<3>morfolina. Posle mešanja u toku 30 minuta na 60°C, reakciona smeša je sipana u 300 cm<3>smeše voda-led. Formiran talog je izolovan filtriranjem, ispiran destilovanom vodom (2 x 20 cm3) , potom rastvoren u 150 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je ispiran destilovanom vodom (3 x 20 cm<3>), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i potom koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,7 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (94/6 zapr.)]. Tako je dobivena čvrsta materija, koja je posle mešanja u diizopropiletru, filtriranja i sušenja (2,7 kPa) pri 20°C, vodila do 0,52 g (162?) -14-0-{3, 3-dimetil-3-[4, 6-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-butiriloksi) f enil]propionil}-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 88°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, IH), 1,56 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) , 1,75-2,05 (m, 7H), 1,80 (s, 3H), 2,14 (m, IH), 2,25 (s, 3H) , 2,40-2,50 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70-2,80 (m, IH), 2,75 (d, J = 15 Hz, IH),
2,85 (d, J = 15 Hz, IH), 2,91 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,73 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,86 (m, IH), 4,01 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,70-4,95 (ra, IH), 4,77 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,80 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,11 (d, J = 9
Hz, IH), 5,66 (m, IH), 5,71 (m, IH), 5,81 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,93 (m, IH), 6,12 (d, J = 16 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,81 (širok s, IH) , 8,12 (s, IH) .
(161?) -14-0-{3-[2- (Brombutiriloksi) -4, 6-dimetilf enil]-3,3-dimetilpropionil}~16-deoksi-16-fluor-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor 3-[2-(4-brombutiriloksi)-4,6-dimetilf enil]-3,3-dimetilpropionske kiseline (2,7 g) u 150 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 1,2 g N,Itf'-dicikloheksilkarbodiimida, 2,06 g (162?)-16-đeoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) i 0,07 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 18 sati mešanja pri 20°C, reakciona smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela. Filtrat je ispiran destilovanom vodom (4 x 25 cm<3>), osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i potom koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 4,6 g ostatka koji je prečišćen pomoću dve sukcesivne fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/metanol (96/4 potom 97/3 zapr.)]. Dobiveno je 1,6 g (162?)-14-0-{3-[2-(brombutiriloksi) -4, 6-dimetilfenil]-3, 3-dimetilpropionil}-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3 u obliku čvrste materije krem boje.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5
Hz, 3H), 1,45-2,05 (m, 12H), 1,79 (s, 3H), 2,13 (m, IH), 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 5H), 2,91 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,56 (t, oT =6,5 Hz, 2H), 3,86 (m, IH), 4,01 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,75-4,95 (m, IH), 4,77 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,80 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,12 (d, J = 9 Hz, IH), 5,60-5,75 (m, 2H), 5,81 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,92 (m, IH), 6,13 (d, J = 16 Hz, IH), 6,50 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,59 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,12 (s,
IH) .
3—[2—(4-Brombutiriloksi)-4,6-dimetilfenil]-3, 3-dimetil-propionska kiselina može biti dobijena na sledeći način: U rastvor 3-[2-(4-brombutiriloksi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropanala (2,3 g) u 200 cm<3>acetona, ukapavanjem pri 20°C je dodat rastvor od 1 g kalijum-permanganata u smeši od 46 cm<3>destilovane vode i 30 cm<3>acetona. Posle mešanja u toku 24 sata, u reakcionu smešu je dodato 100 cm<3>destilovane vode, smeša je zakiseljena do pH 1-2 dodavanjem 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, potom je reakciona smeša ekstrahovana dihlormetanom (5 x 100 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 2,7 g 3-[2-(4-brombutiriloksi)-4,6-đimetil-fenil]-3,3-dimetil-propionske kiseline u obliku bezbojnog ulja.
<X>H-NMR spektar (4 00 MHz, CDC13, 5 u ppm) ; (dva konformera u odnosu 80/20): 1,58 i 1,59 (2 s, ukupno 6H), 2,23 i 2,24 (2 s, ukupno 3H), 2,29 (m, 2H), 2,54 i 2,55 (2 s, ukupno 3H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,84 i 2,87 (2 s, ukupno 2H) , 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,57 i 6,59 (2 široka s, ukupno IH), 6,81 i 6,83 (2 široka s, ukupno
IH) .
3-[2-(4-Brombutiriloksi)-4,6-dimetilfenil]-3, 3-dimetilpropanal može biti dobijen na sledeći način:
U suspenziju piridinijum-hiorhromata (3,1 g) u 900 cm<3>dihlormetana, ukapavanjem pri 24°C, dodat je rastvor 3-[2- (4-brombutiriloksi) -4, 6-dimetilfenil]-3, 3-dimetil-propan-l-ola (2,5 g) u 160 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 2 sata pri 24°C, reakciona smeša je filtrirana preko 630 g silikagela (veličine zrna 0,063-0,2 mm) uz sukcesivno eluiranje čistim dihlormetanom, potom smešom dihlormetana i etilacetata (80/20 zapr.). Tako je dobiveno 2,4 g 3-[2-(4-brombutiriloksi)-4,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilpropanala u obliku bezbojnog viskoznog ulja.<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm); (dva konformera u odnosu 80/20): 1,57 (s, 6H), 2,25 (s, 3H) , 2,29 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6 Hz, 2H) , 6,59 i 6,61 (2 široka s, ukupno IH), 6,85 i 6,87 (2 široka s, ukupno IH), 9,55 (širok s, IH). 3-[2- (4-Brombutiriloksi) -4, 6-dimetilfenil]-3, 3-dimetilpropan-l-ol može biti dobijen na sledeći način: U rastvor 4-brombutirata 2-{3-(terc-butildimetil-sililoksi)-1,l-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenola (5,4 g) u 60 cm<3>dihlormetana, ukapavanjem pri 0°C, pod atmosferom argona, dodato je 2,24 cm<3>trietilamin-trifluorhidrata. Posle mešanja u toku 42 sata pri 20°C, reakciona smeša je filtrirana preko 750 g silikagela (veličine zrna 0,063-
0,2 mm) uz sukcesivno eluiranje čistim dihlormetanom, a potom smešom dihlormetana i etilacetata (90/10 zapr.). Tako je dobiveno 2,6 g 3-[2-(4-brombutiriloksi)-4, 6-dimetilfenil]-3, 3-dimetilpropan-l-ola u obliku bezbojnog viskoznog ulja.
<:>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm); (dva konformera u odnosu 80/20): 1,50 i 1,52 (2 s, ukupno 6H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,23 i 2,24 (2 s, ukupno 3H), 2,30 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,78 (t, J - 7 Hz, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 6,55 i 6,56 (2 široka s, ukupno IH), 6,82 i 6,84 (2 široka s, ukupno IH).
4-Brombutirat 2-{3-(terc-butildimetilsililoksi)-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenola se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor 2-{3-(terc-butildimetilsililoksi)-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenola (3,22 g) u 60 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona i u malim porcijama, 0,32 g natrijum-hidrida (u obliku 75%-ne suspenzije u mineralnom ulju), potom posle
15 minuta 1,16 cm<3>4-brombutiril-hlorida. Posle mešanja u toku 40 minuta, dodato je 100 cm<3>etra, 10 cm<3>destilovane vode i 10 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida. Posle mešanja, organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je filtriran preko 75 g silikagela (veličine zrna 0,063-0,2 mm) uz sukcesivno eluiranje čistim cikloheksanom, a potom smešom cikloheksan/etil-acetat (90/10 zapr.). Tako je dobiveno 2 g 4-brombutirata
2-{3-(terc-butildimetilsililoksi)-1,l-dimetilpropil}-3, 5-dimetilfenola u obliku bezbojnog ulja.
<1>H-NMR spektar (300 MHz, CDC13, 5 u ppm); (dva konformera u odnosu 80/20): 0,00 i 0,03 (2 s, ukupno 6H), 0,87 i 0,89 (2 s, ukupno 9H), 1,45 i 1,55 (m, 6H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 i 2,25 (2 s, ukupno 3H) , 2,31 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,40-3,65 (m, 4H), 6,56 i 6,58 (2 široka s, ukupno IH), 6,81 i 6,83 (2 široka s, ukupno IH).
2-{3-(terc-Butildimetilsililoksi)-1,1-dimetilpropil}-3,5-dimetilfenol se mogao dobiti prema referenci K. L. Amsberrv, A. E. Gerstenberger, R. T. Borchardt,Pharm. Res.8(4) (1991) 455-461.
Primer 27
Metansulf onat (16R) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il) -butiril]-pristinami, cina IIB
U rastvor (162?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(morfolin-4-il)-butirilj-pristinamicina IIB(0,453 g) u 10 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 6,58 cm<3>0,1N rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle 10 minuta mešanja, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je mešan u 10 cm<3>dietiletra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije dietiletrom (4 cm<J>) i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20<Q>C, dobiveno je 0,506 g metansulfonata (162?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il)-butirilj-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 122°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDCi3, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,00 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 4H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 2,82 (s, 3H) , 2,88 (m, 2H), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,13 (m, 2H), 3,23 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,82 (m, IH), 3,95-4,20 (m, 5H), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 2Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3,5 Hz, IH), 5,11 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,28 (d, J = 10 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, 2H), 5,84 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 6,09 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH) , 8, 11 (s, IH) .
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il)-butiril]-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(1,3 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 35 cm3 dihlormetana, dodato je pri 20°C, 0,512 g hlorhidrata 4-(morfolin-4-il)-buterne kiseline i 0,343 cm<3>trietilamina u 35 cm<3>dihlormetana, 0,503 g W,A7'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,03 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 16 sati mešanja pri 20°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveni ostatak je primljen u 10 cm<3>dihlormetana i potom odfiltriran. Filtrat je razblažen sa 40 cm<3>dihlormetana, ispiran sa 50 cm<3>vode i potom osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/acetonitril (98/1/1 potom
96/2/2 i potom 94/3/3 zapr.}]. Tako je dobiveno 0,584 g bele čvrste materije, koja je primljena u 20 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je ispiran sa 20 cm<3>vode, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i potom koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom {2,7 kPa) dajući, posle mešanja u pentanu, filtriranja i sušenja pod sniženim pritiskom {2,7 kPa) pri 20<C>C, 0,524 g (16JR)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (morfolin-4-il) -butirilj-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 100°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,23 (m, IH), 2,35 (ra, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,71 (m, 4H), 3,85 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,54 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,11 (demultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,76 (m, IH), 5,81 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,19 (d, J=16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
Hlorhidrat 4-(morfolin-4-il)buterne kiseline se može dobiti prema referenci Raj K. Razdan, Barbara Žitko Terris, Harry G. Pars,J. Med. Chem.19(4) (1976) 454-461.
Primer 28
(16J?) -16-Deoksi-16-f luor-14-O- (4-imidazol-l-il-butiril) -
pristinamicin IX3
U rastvor (162?)-14-0- {4-brombutiril)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(0, 600 g) u 2,5 cm<3>dimetilformamida, dodato je 150 mg imidazola. Posle 4 sata mešanja pri 60°C, dodato je još 0,5 g imidazola i mešanje je nastavljeno još 2 sara na 65<U>C. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je primljen u 20 cm<J>destilovane vode i 25 cm<3>dihlormetana. Organskla faza je dekantovana i potom ispirana destilovanom vodom (2 x 20 cm3) . Organske faze su osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,13 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (98/2 potom potom 95/5 zapr.)]. Tako je dobiveno 325 mg proizvoda koji je mešan u dietiletru, filtriran i potom osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 280 mg (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-O-(4-imidazol-l-il-butiril)-pristinamicina IIB u obliku čvrste materije bež boje koja se topi pri 125°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 6 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,00-2,35 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6,5 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,94 (m, IH), 4,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,06 (m, IH), 4,54 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,11 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH),
5,28 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, 3H), 5,78 (m, IH), 5,84 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,09 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,44 (s, IH), 8,12 (s, IH).
(162?) -14-0- (4-Brombutiril) -16-deoksi-16-f luor-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (162?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(5 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 150 cm3 dihlormetana, dodato je pri 20°C, 2,64 cm<3>trietilamina i potom 2,3 cm<3>hlorida 4-brombuterne kiseline. Posle 18 sati mešanja pri 20°C, dodato je još 1,32 cm<J>trietilamina i 1,15 cm<3>hlorida 4-brombuterne kiseline. Reakciona smeša je mešana 2 sata pri 25°C a potom je ispirana destilovanom vodom (2 x 100 cm<3>). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 8,19 g smeđeg ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (97/3 zapr.)]. Tako je dobiveno 3,4 g proizvoda koji je mešan u diizopropiletru, filtriran, osušen i potom ponovo prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (98/2 zapr.)]. Tako je dobiveno, posle mešanja u diizopropiletru, filtriranja i sušenja pri 20°C (90 Pa), 1,32 g (162?)-14-0- (4-brombutiril)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB u obliku izlomljene bele čvrste materije koja je kao takva upotrebljena u narednim reakcijama.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,65-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,45-3,55 (m, IH), 3,47 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,54 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,13 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,31 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,77 (m, IH), 5,82 (dd, J
= 16 i 2 Hz, IH), 5,93 (m, IH), 6,20 (d, J = 15 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
Primer29
(161?) -16-Deoksi-16-£luor-14-0-{4-[4- (pirolidin-l-il-
karbonilmetil) -piperazin-l-il]-butiril}-pristinamicinIIB
U rastvor( 16R)-14-0-(4-brombutiril)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(680 mg) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 28) u 3 cm<J>dimetilformamida, dodato je 590 mg 1-(pirolidinokarbonilmetil)-piperazina. Posle 4 sata mešanja pri 60°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je primljen u 40 cm<3>destilovane vode i 20 cm<3>dihlormetana. Posle dodavanja natrijum-hlorida, vodena faza je dekantovana i potom ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1 g čvrste materije kestenjaste boje koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (95/5 zapr.)]. Tako je dobiveno 650 mg proizvoda koji je mešan u dietiletru u toku 1 sat, filtriran i potom osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 413 mg (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (pirolidin-l-il-karbonilmetil) - piperazin-l-il]-butiril}-pristinamicina IIB u obliku izlomljene bele čvrste materije koja se topi pri 128°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,40 (mf, 2H), 2,50-2,70
(mf, 8H), 2,75 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,12 (s, 2H), 3,24 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,32 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,09 (đemultipli-ciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,29 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,83 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 6,05 (m, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
Primer 30
Metansulfonat (16R) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[5- (morfolin-4-il) -pentanoilj-pristinamicin IIB
U rastvor (16JR)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[5-(morfolin-4-il)-pentanoilj-pristinamicina IIB(0,79 g) u 15 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 11 cm<3>0,1N rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle 20 minuta mešanja, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je mešan u 10 cm<3>etra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije sa 5 cm<3>dietiletra i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 0,89 g metansulfonata ( 16R) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[5- (morfolin-4-il)-pentanoilj-pristinamicina IIB u obliku izlomljene bele čvrste materije koja se topi oko 120°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-đ6, 5 u ppm): 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,45-1,70 (m, 5H), 1,70-2,25 (m, 6H), 1,77 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 2,39 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 2,95-3,50 (m, 8H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,80 (m, IH), 3,90-4,05 (m, 3H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (demultipli-
ciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,42 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,62 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,80 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,15 (m, IH), 8,52 (s, IH), 9,46 (širok mf, IH).
(162?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[5- (morfolin-4-il) - pentanoilj-pristinamicin IIB mogao se dobiti na sledeći način: U rastvor (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-O- (5-hlorpentanoil)-pristinamicina IIB(2 g) u 30 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,46 g natrijum-jodida i 0,54 cm3 morfolina. Posle mešanja uz refluksovanje u toku 27 sati, dodato je još 0,54 cm<3>morfolina. Posle dopunskog mešanja uz refluksovanje u toku 16 sati, dodato je 1 cm<3>dimetilf ormamida i 0,54 cm<3>morfolina. Posle dopunskog mešanja uz refluksovanje u toku 24 sata, reakciona smeša je razblažena sa 20 cm<3>dihlormetana i ispirana vodom (1 x 50 cm3) . Organska faza je dekantovana i vodena faza je ekstrahovana sa 50 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, ispirane vodom (3 x 150 cm3) , osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 2 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol/acetonitril (92/4/4 zapr.)J. Na taj način je dobiveno, posle mešanja u pentanu, filtriranja i sušenja (2,7 kPa) pri 20°C, 0,81 g (162?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[5- (morfolin-4-il) - pentanoilj-pristinamicina IIBu obliku čvrste materije bež boje.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5
Kz, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H) , 2,10-2,35 (m, 2H), 2,32 (s, 4H), 2,42 (mf, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,86 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,11 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J= 9 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 16,5 i 2 Hz, IH), 5,96 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH), 8,12 (i, IH).
(162?)-16-Deoksi-16-fluor-14-O-(5-hlorpentanoil)-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (162?)-16-deoksi-16-fluor-prisrina-micina IIB(4 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 28°C, 2,1 cm<3>trietilamina, 2 cm<3>5-hlorpentanoil-hlorida i 0,18 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 2 sata na 28°C, reakciona smeša je sipana u 100 cm<3>vode. Organska faza je dekantovana i vodena faza je ekstrahovana sa 100 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, ispirane vodom (2 x 200 cm3) , osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 6 g čvrste materije smeđe boje koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (98/2 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle mešanja u pentanu, filtriranja i sušenja (2,7 kPa) pri 20°C, 3,77 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-O- (5-hlorpentanoil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
""■H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, IH),
2,24 (m, IH), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,76 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,86 (m, IH), 4,06 (ra, IH), 4,52 (ra, IH), 4,78 (đđ, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,11 (demultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,76 (ra, IH), 5,82 (dd, J= 17 i 2 Hz, IH), 5,96 (ra, IH), 6,19 (đ, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,13 (1, IH).
Primer 31
Metansulfonat (161?) -16~deoksi-16-fluor-14-0-[5- (iraidazol-1-il) -pentanoilj-pristinamicina IIB
U rastvor (16R)-16-deoksi-16-f iuor-14-0-[5-(imidazol-1-il)-pentanoilj-pristinamicina IIB(0,66 g) u 10 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 10,2 cm<3>0,095 N rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle mešanja u toku 10 minuta, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući oistatak koji je mešan u 20 cm<3>etra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije sa 5 cm<3>dietiletra i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveno je 0,712 g metansulfonata (16JR) -16-deoksi-16-f Iuor-14-0-[5- (imidazol-l-il) - pentanoilj-pristinamicina IIBu obliku žute čvrste materije koja se topi oko 126°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CĐ3)2SO-đ6, 8 u ppm): 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03 (d, J « 6,5 Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,70-2,20 (m, 8H), 1,76 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 3,10-3,40 (m, 2H), 3,58 (m, IH), 3,67 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,97 (m, IH), 4,21 (t, J =* 7 Hz, 2H) 4,65-4,80
(ra, 2H) , 5,08 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,40 (d, J = 9 Hz, IH), 5,61 (m, IH), 5,73 (m, IH), 5,80 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 7,72 (širok s, IH), 7,80 (širok s, IH), 8,15 (t, J = 6 Hz, IH), 8,52 (s, IH), 9,14 (širok s, IH) .
( 16R) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[5- (imidazol-l-il) - pentanoilj-pristinamicin IIB mogao se dobiti na sledeći način: U rastvor( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-O-(5-hlorpentanoil)-pristinamicina IIB(1,4 g.) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 30) u 20 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 0,29 g imidazola i 0,32 g natrijum-jodida. Posle mešanja uz refluksovanje u toku 20 sati, dodato je 1 cm<J>dimetilf ormamida i još 0,29 g imidazola. Posle dopunskog mešanja uz refluksovanje u toku 8,5 sati, dodato je još 0,29 g imidazola. Posle dopunskog mešanja uz refluksovanje u toku 15,5 sati, reakciona smeša je razblažena sa 50 cm<3>dihlormetana i potom ispirana vodom (1 x 100 cm<3>). Organska faza je dekantovana i vodena faza je ekstrahovana sa 50 cm<3>dihlormetana. Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,6 g narandžaste čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve sukcesivne fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/ metanol (97/3 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle mešanja u dietiletru, filtriranja i sušenja (2,7 kPa) pri 20°C, 0,66 g (16J?)-16-deoksi-16-fluor-14-<0->[5-(imidazol-l-il)-pentanoilj-pristinamicina IIBu obliku žute čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 0,96 (d, J =6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,5 Hz, 3K), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 9H), 1,90 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,76 (ra, IH), 3,00 (m, IH), 3,25 (đt, J = 17 i 5,5 Hz, 2H), 3,51 (m, IH), 3,84 (m, IH), 3,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,06 (m, IH), 4,56 (m, IH), 4,75-4,90 (m, 2H), 5,06 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,24 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5 Hz, IH), 6,17 (d, J = 15 Hz, IH), 6,52 (m, IH), 6,57 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,89 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,45 (s, IH), 8,10 (s, IH).
Primer 32
(16JR) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-{5-[4- (pirolidin-l-il-karbonilmetil) -piperazin-1 -il]-pentanoil} -pristinamicin IIb
U rastvor[ 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-O-(5-hlorpentanoil)-pristinamicina IIB(1/8 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 30) u 20 cm<3>dimetilformamida, dodato je pri 20°C, 1, 1 g (pirolidin-1-il-karbonilmetil)-piperazina i 0,42 g natrij um-jodida. Posle mešanja u toku 27,5 sati pri 50°C, dodato je još 0,55 g (pirolidin-l-il-karbonilmetil)-piperazina. Posle dopunskog mešanja pri 54°C u toku 27,5 sati, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je razblažen sa 100 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je ispiran vodom (4 x 300 cm<3>). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,61 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle mešanja u pentanu, filtriranja i sušenja (2,7 kPa), 0,726 g ( 16R)-16-đeoksi-16-fluor-14-0-{5-[4-(pirolidin-i-il-karbonilmetil) -piperazin-i-ii]-pentanoil}-pristinamicina II3u obliku čvrste materije bež boje koja se topi oko 100°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,75-2,05 (m, 8H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,23 (m, IH), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,50 (mf, 4H), 2,58 (mf, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,11 (s, 2H), 3,24 (m, IH), 3,45-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,09 (đemultipliciran dublet,JRF= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,83 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 6,04 (rn, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
Primer 33
( 16R) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[<23R,SS) - trans- 2-(morf olinometil) -1-ciklopropankarbonil]-pristinamicin IIB,
smeša dva diastereoizomera u odnosu 50/50
U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-f luor-pristinamicina IIB(2,1 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 80 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C pod atmosferom argona, 1,1 g( RR, SS)-trans-2-(morfolino-metil) -1-ciklopropankarboksilne kiseline, 1,24 gN, N'-dicikloheksilkarbodiimnida i 0,73 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 16 sati, reakciona smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela, potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 4,2 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol £98/2 do 95/5 zapr.)]- Dobivena je čvrsta materija koja je mešana u diizopropiletru, filtrirana i osušena (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 1,5 g (16JR}-16-deoksi-16-fluor-14-0-[ { RR, SS)- trans- 2-(morfolinometil)-l-ciklopropankarbonil]-pristinamicina IIB, smešu dva diastereoizomera u odnosu 50/50, u obliku beličastog praha.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm). Primetili smo prisustvo dva diastereoizomera u odnosu 50/50: 0,77 (m, IH), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,41 (m, IH), 1,52 (m, IH), 1,60-2,05 (m, 5H) , 1,87 (s, 3H) , 2,05-2,45 (m, 4H), 2,50 (mf, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,73 (t, J = 5 Hz, 4H) , 3,84 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,09 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,30 (m, IH), 5,70-5, 85 (m, 3H) , 5,96-6,03 (2 m, ukupno IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (m, IH), 8,12 (s, IH).
( RR, SS)- trans- 2-(Morfolinometil)-1-ciklopropan-
karboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način:
U rastvoretil-( RR, SS)- trans- 2-(morfolino-metil)-1-ciklopropankarboksilata (1,0 g ) u 50 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 10 cm<3>IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja pri 80°C u toku 2 sata, etanol je koncentrovan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i preostala vodena faza je ispirana sa 50 cm<3>etilacetata. Vodena faza je podešena na pH 6 dodavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je dva puta pokriven sa 50 cm"5 toluena i smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 k?a). Dobiveni ostatak je primljen u 50 cm"<5>etanola pri 50°C, nerastvorni deo je eliminisan filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 0,9 g{ RR, SS)- trans- 2-(morfolinometil)-1-cikiopropan-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,68 (m, IH), 1,20 (m, IH), 1,46 (m, IH), 1,56 (m, IH), 2,28 (dd, J = 13 i 8 Hz, IH), 2,60 (dd, J = 13 i 5 Hz, IH), 2,66 (mf, 2H), 2,77 (mf, 2H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 4H).
Etil-( RR, SS)- trans- 2-(morfolinometil)-1-ciklopropan-
karboksilat se mogao dobiti na sledeći način:
U rastvoretil-( RR, SS)- trans- 2- formil-l-ciklopropan-karboksilata (2,82 g) u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C pod atmosferom argona, 1,74 cm<3>morfolina i 6,36 g natrijum-tris(acetato-O)-hidridoborata (natrijum-triacetoksiborhidrida). Posle mešanja u toku 4 sata, dodato je 100 cm<3>destilovane vode. Posle mešanja organska faza je dekantovana, potom ispirana sa 100 cm<J>destilovane vode. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiven 1,1 g etil-(RR,SS)-trans-2-(morfolinometil)-1-ciklopropankarboksilata u obliku žutog ulja.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 0,76 (m, IH), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,44 (m, IH), 1,54 (m, IH), 2,31 (dd, J = 13 i 7 Hz, IH), 2,36 (dd, J = 13 i 7 Hz, IH),
2,50 (širok t, J = 5 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 4H) , 4,13 (m, 2H).
Primer 34
(16S) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[6~ (imidazol-l-il) -
heksanoilj-pristinamicin II3
U rastvor (16J?)-16-deoksi-16-fluor-14-0- (6-bromheksanoil)-pristinamicina IIB(1,42 g) u 7 cm<3>dimetilsulfoksida, dodato je pri 20°C, 0,34 g imidazola i nekoliko kristala natrijum-jodida. Posle mešanja u toku 2 sata pri 53°C, potom 16 sati na 20°C, reakciona smeša je sipana u 35 cm<3>vode i filtrirana kroz staklenu fritu. Nerastvorni deo je ispiran vodom i rastvoren u 70 cm<3>etilacetata. Dobiveni rastvor je ekstrahovan sa 0,1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 25 cm3) . Vodena faza je dekantovana, ekstrahovana sa 10 cm<3>etilacetata, potom neutralizovana sa 0,5 cm<3>5N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Vodena faza je tada ekstrahovana etilacetatom (2 x 25 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1 g bledo-žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol/acetonitril (88/6/6 zapr.)]. Dobiveno je 0,59 g bele čvrste materije koja je primljena u 5 cm-* dihlormetana. Organska faza je filtrirana preko celita®. Celit® je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 0,58 g (16R)-16-deoksi-16-fluor-I4-0~[6- (imidazol-l-il) - heksanoil]-pristinamicina IiB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 90°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 5 u ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,99 (d, J =5,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5Hz, 3H), 1,27 (m,2H),1,60-2,10 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (ra, IH), 3,00 (m, IH), 3,25 (dt, J = 17 i 5 Hz, IH), 3,51 (m, IH), 3,82 (ra, IH), 3,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (m, IH), 4,58 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,07 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,20 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,56 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,77 (m, IH), 6,90 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,45 (s, IH), 8,12 (s, IH).
{16J?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0- (6-bromheksanoil) - pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (161?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(5,32 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 150 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 28°C, 1,7 cm<3>trietilamina i 1,8 cm<3>6-bromheksanoil-hlorida. Posle mešanja u toku 21,5 sat na 23°C, dodato je još 0,43 cm<3>trietilamina i 0,45 cm<3>6-bromheksanoil-hlorida. Posle dodatnog mešanja pri 28°C u toku 21 sat, reakciona smeša je sipana u 50 cm<3>vode. Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 8,05 g smeđe čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/meranol/ acetonitril (96/2/2 zapr.)]. Na taj način je dobiveno 5,6 g (161?) -16-deoksi-16-fluor-14-O (6-bromheksanoil) - pristinamicina IIBu obliku bledožute čvrste materije.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (a, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1, 60-2, 05 (m, 9H), 1,38 (s, 3H) , 2,15 (m, IH), 2,24 (m, IH), 2,31 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,76 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,41 (t, J= 7 Hz, IH), 3,49 (m, IH), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53
(m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3Hz, IH), 5,11 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,31 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 4 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Primer 35
(16JR) -16-Deoksi-16-£luor-14-0-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -
heksanoil]-pristinamicin IIB
U rastvor (16JR)-16-deoksi-16-f luor-14-O- ( 6-bromheksanoil)-pristinamicina IIB(1,42 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 34) u 7 cm<3>dimetilsulfoksida, dodato je pri 20°C, 0,67 cm<3>W-metilpiperazina. Posle mešanja u toku 30 minuta pri 60°C, reakciona smeša je sipana u 35 cm<J>ledene vode i ekstrahovana sa 50 cm<3>dihlormetana. Organska faza je ispirana sa 25 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,2 g narandžaste čvrste materije koja je rastvorena u 30 cm<3>etilacetata. Dobiveni rastvor je sukcesivno ekstrahovan sa 20 cm<3>0,1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 10 cm<3>vode. Vodene faze su spojene i neutralisane sa 0,4 cm3 5N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 25 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 0,94 g žute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (90/10 zapr.)]. Dobiveno je 0,27 g bele čvrste materije koja je primljena u 5 cm<3>dihlormetana. Organska faza je filtrirana preko Celita®. Celit® je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 0,26 g (162?)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[6- (4-metilpiperazin-l-il) - heksanoil]-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 95°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J == 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,65 (m, 14H), 2,29 (s, 3H), 2,76 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,98 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Primer 36
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{6-[4- (pirolidin-l-il-
karbonilmetil) -piperazin-1 -il]-heksanoil} -pris tinamicin
Hb
U rastvor (162?)-16-deoksi-16-f luor-14-O-(6-bromeksanoil)-pristinamicina IIB(1,35 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 34} u 7 cm<3>dimetil-sulfoksiđa, dodato je pri 20°C, 1,18 g (piroliđin-l-il-karbonilmetil)-piperazina. Posle mešanja u toku 3 sata pri 60°C, reakciona smeša je sipana na 35 cm<4>ledene vode i potom ekstrahovana etilacetatom (2 x 25 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,53 g gumenog ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (90/10 zapr.)]. Dobiveno je 0,96 g lepljive gume koja je primljena u 10 cm<3>dihlormetana. Ovaj rastvor je filtriran preko Celita®. Celit® je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući gumu koja je sukcesivno mešana u dietiletru i pentanu. Posle filtriranja i potom sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveno je 0,78 g
( 16R) ~16-deoksi~16-fluor-14-0~{6-[4- (piroliđin-l-il-karbonil-metil) -piperazin-l-il]-heksanoil}-pristinamicina IIB u obliku žute čvrste materije koja se topi oko 80°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,40 (m, 6H), 2,50 (mf, 4H), 2,59 (mf, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,12 (s, 2H), 3,24 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J= 9 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 6,02 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Primer 37
Metansulf onat (16JR) -16-daoksi-16-f luor-14-0-[7- (imidazol-l-il) -heptanoil] -pristinamicina IIB
U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[7-(imidazol-l-il)-heptanoil]-pristinamicina II3(1,96 g) u 10 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C, 2,7 cm<3>IN rastvora metansulfonske kiseline u etanolu. Posle mešanja u toku 10 minuta, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je mešanu10 cm<3>etra. Posle filtriranja, ispiranja čvrste materije sa 5 cm<3>dietiletra i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dobiveno je 2,13 g metansulfonata (16J?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[7-(imidazol-l-il) - heptanoilj-pristinamicina IIB u obliku čvrste materije krem boje koja se topi oko 110°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,55-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,76 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,51 (m, IH), 3,84 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,49 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,09 (đemultipli-ciran dublet, JHF = 48 Hz, IH), 5,28 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,84 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,13 (m, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,13 (s, IH), 7,41 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,92 (s,
IH) .
( 16R)-16-Deoksi-16-fluor-14-0-[7-(imidazol-l-il)-heptanoii]-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor ( 16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(3,2 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 23°C, 1,49 g W,W'-dicikloheksilkarbodiimida, 0,075 g 4-dimetilaminopiridina, 1,68 g hlorhidrata 7-(imidazol-l-il) heptanove kiseline i 1 cm<3>trietilamina. Posle mešanja u toku 84 sati na 23°C, reakciona smeša je filtrirana i nerastvorni deo je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući uljasti ostatak koji je razblažen sa 100 cm<3>etilacetata. Dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran vodom (2 x 40 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (40 cm<3>) a potom ekstrahovan 0,1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (60 cm3) . Vodena kiselinska faza je zatim ekstrahovana etilacetatom (20 cm<3>), podešena na pH 8 dodavanjem 6 cm<3>IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida i potom ekstrahovana etilacetatom (2 x 40 cm3) . Organske faze su spojene, ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 3,05 g bledožute čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol/acetonitril (86/7/7 zapr.)]. Na taj način je dobiveno 2,58 g čvrste materije koja je primljena u 10 cm<3>dihlormetana. Ovaj rastvor je filtriran preko Celita®. Celit® je ispiran dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 2,58 g (16J?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[7-(imidazol-l-il) -
heptanoilj-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 80°C (raspad.).
<X>K-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,55-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,43 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J=9 i 3 Hz, IH), 5,09 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,29 (d, J = 9 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, IH), 5,83 (dd, J = 16,5 i 2 Hz, IH), 6,17'(m, IH), 6,19 (d, J = 15 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,45 (s, IH), 8,12 (s, IH).
Hlorhidrat 7-(imidazol-l-il)-heptanove kiseline se mogao dobiti prema referenci Kinji Iizuka et al.,J. Med.
Chem.24(10) (1981) 1139-1148
Primer38
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0- (4-metilpiperazin-l-il) -
karbonil-acetil-pristinamicin IIB
U rastvor od (16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(2,5 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 1,74 g 4-metilpiperazin-l-il-karbonil-sirćetne kiseline, 1,44 gN,W-dicikloheksilkarbodiimidai 0,09 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 18 sati, u reakciona smešu je dodato 50 cm<3>dihlormetana, smeša je filtrirana da se eliminiše nerastvorni deo, potom ispirana destilovanom vodom (4 x 50 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Ostatak (3,4 g) je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (97/3 i zatim 92/8 zapr.)]. Dobivena je bela čvrsta materija koja je dala, posle mešanja u dietiletru, filtriranja i sušenja (2,7 kPa), 1,3 g( 16R)-16-đeoksi-16-fluor-14-0-(4-metilpiperazin-l-il)-karbonilacetil-pristinamicina II3 u obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (500 MHz, CDC13/5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-2,00 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,25-2,35 (m, IH), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 3,01 (dt, J = 16 i 6 Hz, IH), 3,23 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,14 (đemultipliciran dublet, JHr= 48 Hz, IH), 5,34 (d, J= 9,5 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,82
(dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 5,88 (dt, J = 9,5 i 5 Hz, IH), 5,95 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH) , 8, 12 (s, IH) .
4-Metilpiperazin-l-il-karbonil-sirćetna kiselina mogla se dobiti na sledeći način: U rastvor etil-4-metilpiperazin-l-il-karbonil-acetata (4,5 g) u 100 cm<3>etanola je dodato, pri 20°C, 23 cm<3>0,1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 24 sata, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 50 cm<3>destilovane vode i dobiveni rastvor je ispiran dihlormetanom (4 x 50 cm3) . Vodena faza je podešena na vrednost pH 5-6 dodavanjem IN vodenog
rastvora hlorovodonične kiseline, ekstrahovana dihlormetanom (2 x 50 cm3) , potom je dobiveni organski ekstrakt koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Dobiveni ostatak je tri puta primljen u 100 cm' toluena i dobiveni rastvor je uparavan do suva pod istim uslovima. Dobiveno je 4,6 g žutog pasrastog ostatka koji je mešan u 50 cm<3>etanola pri oko 60°C. Nerastvorni dec je eliminisan filtriranjem i dobiveni filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom {2,7 kPa). Tako je dobiveno 3,5 g 4-metilpiperazin-l-il-karbonil-sirćetne kiseline u obliku lepljive higroskopne mase koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
<1>H-NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2,21 (s, 3H), 2,29 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3,30-3,50 {m, 4H), 3,39 (s, 2H) .
Etil-4-metilpiperazin-l-il-karbonil-acetat se može dobiti prema referenci Morren H., Trolin S., Denaver R., Grivskv E.,Buli. Soc. Chim. Belg.59 (1950) 228-232.
Primer39
( 16R)-14-0-(4-Karboksibutiril)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicin IIB
U rastvor (16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(400 mg) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 2 cm<3>piridina, dodato je pri 20°C, 258 mg anhidrida glutarne kiseline i 84,5 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 20 sati, piridin je uparen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i dobiveno ulje je primljeno u 20 cm<3>etilacetata. Dobiveni rastvor je ispiran destilovanom vodom (2 x 10 cm<3>) potom 0,1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom a zatim dekantovana. Organska faza je ispirana destilovanom vodom potom zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2x2 cm3) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dajući svetložutu čvrstu materiju koja je mešana u 20 cm<J>dietiletra, filtrirana i potom osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 363 mg čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)] dajući 100 mg (161?)-14-0- (4-karboksibutiril)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi na 98°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,17 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 3,00 (td, J = 17 i 6 Hz, IH) , 3,25 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,86 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,13 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,31 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,77 (m, IH), 5,83 (dd, J = 17 i 2 Hz, IH), 5,97 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,14 (s,
IH) .
Primer 40
Hlorhidrat (161?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) -propionil]-pristinamicina IIB
U rastvor (162?)-16-đeoksi-16-fluor-14-0-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propionilj-pristinamicina IIB(615 mg) u 6 cm<3>metilizobutilketorta, dodavan je 3N etarski rastvor hlorovodcnika do prestanka stvaranja taloga. Ovaj poslednji je odfiltriran, ispiran metilizobutil-ketonom (2x2 cm<3>) potom dietiletrom (3 x 10 cm<3>). Posle sušenja pri 50°C (90 Pa), dobiveno je 600 mg hlorhidrata (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propionilj-pristinamicina II3u obliku belog praha koji se topi pri 160°C.
(162?) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-propionilj-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: U trogrli balon pod azotom je dodato 450 mg 4-(4-metilpiperazin-l-il)-4-okso-buterne kiseline, 1 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 470 mgN, N'-dicikloheksilkarbodiimida, 140 mg 4-dimetilaminopiridina i potom 20 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 4 8 sati na 20°C. Reakciona smeša je tada razblažena sa 10 cm dihlormetana a zatim sipana u 50 cm<3>destilovane vode. Dobivena smeša je filtrirana preko vate. Organska faza je dekantovana a vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2x5 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,87 kPa), dajući 1,66 g smeše koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Tako je dobiveno 975 mg proizvoda koji je mešan u 10 cm<3>dietiletra, filtriran i osušen, potom ponovo prečišćen fleš hromatografijom [eluens: etilacetat/metanol (93/7 zapr.)]. Dobivene
frakcije su koncentrovane dajući čvrstu materiju koja je primljena u 10 cm<3>dietiletra i mešana 30 minuta. Dobivena bela čvrsta materija je filtrirana, ispirana dietiletrom i potom osušena na 50°C (90 Pa) dajući 500 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-iI-karbonil)-propionilj-pristinamicina IIB u obliku belog praha koji se topi pri 130°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,20-2,45 (m, 5H), 2,31 (m, 3H), 2,50-2,75 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 3,00 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,40-3,55 (m, IH), 3,50 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,87 (m, IH) , 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,14 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,33 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,75
(m, IH), 5,81 (širok d, J = 16 Hz, IH), 5,96 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
4-(4-Metilpiperazin-l-il)-4-okso-buterna kiselina se mogla dobiti na sledeći način:U20 cm<3>dioksana je dodato 1,17 g anhidrida ćilibarne kiseline a potom 1,19 cm<3>Itf-metilpiperazina. Posle mešanja u toku 18 sati pri temperaturi okoline, dobiveni talog je odfiltriran, zatim sukcesivno ispiran minimalnom količinom dioksana, acetonom (2 x 10 cm<3>) i dietiletrom (1 x 10 cm3) . Posle sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 1,09 g 4-(4-metilpiperazin-l-il)-4-okso-buterne kiseline u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 114°C.
Primer 41
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{3-[4- (piridin-2-il) -
piperazin-l-il-karbonil]-propionil}-pristinamicin IIB
Rađeno je kao u primeru 40, ali polazeći ođ 240 mg 4-okso-4-[4- (piridin-2-il) -piperazin-l-il]-buterne kiseline, 400 mg (16i?) -16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 190 mg N,W-dicikloheksilkarbodiimida, 46 mg 4-dimetilaminopiridina a zatim 6 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 66 sati i tretmana analognog onom u primeru 40, dobiveno je 655 mg čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (95/5 zapr.)]. Izolovana je čvrsta materija koja je mešana 20 minuta u 4 cm<3>dietiletra. Dobivena bela čvrsta materija je odfiltrirana, ispirana dietiletrom i potom osušena pri 50°C (90 Pa) dajući 308 mg (16i?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{3-[4- (piridin-2-il) -piperazin-l-il-karbonil]-propionil}-pristinamicina IIBu obliku beiog praha koji se topi oko 140°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 3,00 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,51 (m, 2H), 3,63 (m, 4H) , 3,75 (m, 2H), 3,87 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,14 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,34 (d, J= 9,5 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,81 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 5,96 (m, IH), 6,20 (d, J=16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,60-6,70 (m,
2K), 7,52 (m, IH), 8,12 (s, IH), 8,21 (dd, J = 5 i 1,5 Hz, IH).
4-Okso-4-[4- (piridin-2-il) -piperazin-l-il]-buterna kiselina se mogla dobiti na sledeći način:U15 cm<3>dioksana je dodato 0,9 g anhidrida ćilibarne kiseline zatim 1,5 cm<3>1-(2-piridil)piperazina. Posle mešanja u toku 4,5 sata pri 20°C, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C dajući čvrstu materiju koja je prekristalisana na vruće u 33 cm<3>acetona. Posle filtriranja je čvrsta materija sukcesivno ispirana minimalnom količinom acetona i potom dietiletrom, zatim je osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 986 mg 4-okso-4-[4-(piridin-2-il)-piperazin-l-il]-buterne kiseline u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 134°C.
Primer 42
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{3-[4- (pirolidin-l-il-
karbonilme til) piperazin-1 -ilkarbonil] -propionil} -
pristinamicin IIB
Radeći kao u primeru 40, ali polazeći od 750 mg 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-buterne kiseline, 1 g (16J?)-16-deoksi-16-f luor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 190 mg ZV,<W->dicikloheksilkarbodiimida, 60 mg 4-dimetilaminopiridina a zatim 20 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 25 sati, dodato je još 95 mg zV/AT-dicikloheksilkarbodiimida i 95 mg 4-dimetilaminopiridina i mešanje je nastavljeno još 19 sati. Posle uobičajenog tretmana dobiveno je 1,54 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Frakcije su koncentrovane dajući 530 mg čvrste materije koja je primljena u 5 cm<3>dietiletra. Dobivena bela čvrsta materija je filtrirana, ispirana dietiletrom i potom osušena pri 50°C (90 Pa) dajući 480 mg { 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{3-[4-(pirolidin-l-il-karbonilmetil)piperazin-1-ilkarbonil]-propionil}-pristinamicina IIBu obliku belog praha koji se topi pri 132°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, S u ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6, 5 Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,14 (m, IH), 2,28 (m, IH), 2,45-2,75 (m, 8H), 2,76 (m, IH), 3,00 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,14 (s, 2H), 3,25 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, IH), 4,05 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,81 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,12 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,33 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,74 (m, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,81 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12
(s, IH).
4-Okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-buterna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U balon održavan pod atmosferom azota, dodato je 20 cm<3>dioksana, 0,72 g anhidrida ćilibarne kiseline zatim 1,5 cm<3>1-(pirolidinokarbonilmetil)piperazina čistoće 95%. Posle mešanja u toku 4,75 sati pri temperaturi okoline, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 2,4 g 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-
etil)-piperazin-l-il]~buterne kiseline u obliku bledožute čvrste materije u obliku paste koja je u sledećim reakcijama upotrebljena kao takva bez daljeg prečišćavanja.
Primer 43
(16H) -16-Deoksi-14-0-[3- (2-dimetilaminoetilkarbamoil) -
propionil]-16-fluor-pristinamicin IIB
Radeći kao u primeru 40 ali polazeći od 170 mg N-(2-dimetilaminoetil)-sukcinaminske kiseline, 400 mg (162?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 190 mgN, N'-dicikloheksilkarbodiimida, 46 mg 4-dimetilaminopiridina a zatim 6 cm<3>dihlormetana, dobiveno je, posle mešanja u toku 18 sati i tretmana analognog onom iz primera 40, dobiveno je 580 mg čvrste materije koja je primljena u 15cm<3>dihlormetana i 100 cm<3>destilovane vode. Dodato je 0,1M hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 4. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2x5 cm<3>) a potom je pH rastvora podešen na 7 dodavanjem rastvora natrijum-bikarbonata. Posle dekantovanja je vodena faza ekstrahovana dihlormetanom (3 x 10 cmJ) . Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući čvrstu materiju koja je mešana u 5 cm<3>dietiletra, filtrirana i potom sušena pri 50<Q>C (90 Pa). Dobiveno je 112 mg (162?)-16-deoksi-14-0-[3-(2-dimetilaminoetilkarbamoil)-propionil]-16-fluor-pristinamicina IIBu obliku belog praha koji se topi pri 114°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6, 5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,35-2,75 (m, 4H), 2,41 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 3,00 (td, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,23 (m, IH), 3,33 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,47 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,54 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,13 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,32 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,82 (širok d, J = 17 Hz, IH), 5,98 (m, IH), 6,10-6,25 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
N-(2-Dimetilaminoetil)-sukcinaminskakiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 15 cm<3>dioksana je dodato 1,4 g anhidrida ćilibarne kiseline a zatim 1,5 cm<3>2-dimetilaminoetilamina. Posle mešanja u toku 18 sati pri temperaturi okoline, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C dajući ostatak koji je na vruće primljen u 40 cm<3>metiletil-ketona. Posle hlađenja je eliminisana rastvorena frakcija. Preostala guma je kristalisana na vruće u 15 cm<J>acetona. Posle filtriranja je čvrsta materija sukcesivno ispirana minimalnom količinom acetona i potom dietiletrom, zatim je osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 2,03 gN- (2-dimetilaminoetil)-sukcinaminske kiseline u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 155°C (raspad.).
Primer 44
(161?) -14-0- (3-Karboksipropionil) -16-deoksi-16-f luor-pristinamicin IIB
Radeći kao u primeru 3 9 ali polazeći od 5 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 2,82 g anhidrida ćilibarne kiseline, 1,15 g 4-dimetilaminopiridina i 25 cm<3>piridina i posle mešanja u toku 4 sata i 50 minuta, dobiveno je žutonarandžasto ulje koje je mešano 18 sati u dietiletru dajući zlomljen beli prah. Ova čvrsta materija je filtrirana i potom mešana u dietiletru, filtrirana i sušena pri 30°C (90 Pa), dajući 4,96 g čvrste materije. Jedan gram ove čvrste materije je mešan 1 sat u 10 cm<3>dihlormetana, filtriran i potom ispiran dietiletrom. Dobivena čvrsta materija je tri puta ispirana destilovanom vodom a potom dietiletrom dajući 820 mg
(165)-14-0-(3-karboksipropionil)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 192°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,27 (m, IH), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,77 (m, IH), 3,00 (td,
J = 17 i 6 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,79 (dd, J=10 i 1,5 Hz, IH), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,12 (đemultipli-ciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,33 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, IH), 5,77 (m, IH), 5,83 (širok d, J = 17 Hz, IH), 5,96 (m, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,53 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH) , 8, 13 (s, IH) .
Primer 45
Hlorhidrat (16JR) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (2-morf olino-
etilkarbamoil) butiril]-pris tinamicina IIB
U rastvor (165)-16-đeoksi-i6-fluor-14-0-[4-(2-morf olinoetilkarbamoil) butirilj-pristinamicina II3(280 mg) u 3 cm<3>metilizobutilketona, dodato je pri 4°C, 0,2 cm<J>3M etarskog rastvora hlorovodonika. Formirani talog je filtriran kroz staklenu fritu No. 4, više puta ispiran metilizob'util-ketonom a zatim dietiletrom. Dobiveni beli prah je osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 268 mg hlorhidrata
(165) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (2-morfolinoetil-karbamoil) butiril]-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi pri 134°C.
(165) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (2-morf olinoetil-karbamoil) butirilj-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor 5-(2-morfolinoetilamino)-5-okso-pentanove kiseline (1 g) u 40 cm<3>dihlormetana, dodato je 459 mg
(165) -16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 388 mgN,N'-dicikloheksilkarbodiimidapotom 23 mg 4-dimetilaminopiridina. Reakciona smeša je mešana 4 8 sati pri 20°C. Formirana dicikloheksilurea je zatim filtrirana preko frite br. 4 a potom ispirana etilacetatom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) , dajući 1,35 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Dobiveno je 4 90 mg proizvoda koji je prečišćen ponovnom fleš hromatografijom na aluminijum-oksidu [eluens: etilacetat/metanol (98/2 zapr.)]. Dobivene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući čvrstu materiju koja je primljena u dietil-etar i mešana 18 sati. Dobivena bela čvrsta materija je , filtrirana, dva puta ispirana dietiletrom i potom sušena na 20°C (90 Pa) dajući 294 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (2-morfolinoetil-karbamoil) butirilj-pristinamicina IIBu obliku belog praha.
<1>K-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 8 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1, 65-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) , 2,10-2,30 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,37 (m, 2H) , 2,47 (m, 6H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,24 (m, IH), 3,36 (d, J = 7 i 6 Hz, IH), 3,48 (m, IH), 3,71 (t, J=5 Hz, 4H), 3,85 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,54
(m, IH), 4,79 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J=9 i 3 Hz, IH), 5,12 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,82 (širok d, J = 17 Hz, IH), 6,00 (m, 2H), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
5-(2-Morfolinoetilamino)-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 10 cm<3>dioksana je dodato 1,517 g anhidrida glutarne kiseline, a potom ukapavanjem 1,75 cm<3>N-( 2-aminoetil)morfolina. Mešanje je nastavljeno pri 20 C u toku 0,75 sati. Formirana bela čvrsta materija je filtrirana, sukcesivno ispirana dioksanom i dietiletrom, potom osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 1,94 g 5-(2-morfolinoetilamino)-5-okso-pentanove kiseline u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 96°C.
Primer 46
Hlorhidrat( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{( 3RS)-3-metil-4-[4-(pirolidin-l-il-karbonilmetil)-piperazin-l-il-karbon.il]-butiril} -<p>ristinamicin IIB
U balon je pod atmosferom azota sipan 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) i 40 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je zagrejana do rastvaranje reaktanta i potom je ohlađena. Pri 20°C je dodato 620 mg 3-metil-5-okso-5-[4- (2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-pentanove kiseline, 389 mgN, N'-dicikloheksilkarbodiimida i potom 45 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 24 sati pri 20°C, dodato je još 124 mg 3-metil-5-okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-pentanove kiseline, 78 mgN, N'-dicikloheksilkarbodiimida i 9 mg 4-dimetilaminopiridina. Reakciona smeša je mešana 24 sata na 20°C, potom je reakciona smeša filtrirana, talog je ispiran etilacetatom i dobiveni filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan 1 sat u smeši od 30 cm3 etilacetata i 6 cm<3>dihlormetana a potom filtriran. Nerastvorni deo je filtriran i ispiran etilacetatom. Filtrati su spojeni a zatim sukcesivno ispirani 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2x5 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1x10 cm<3>). Dobivena organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) .
Dobivena žuta čvrsta materija je mešana u 40 cm<3>dietiletra u toku 18 sati, filtrirana i potom prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Na taj način je dobiven proizvod koji je mešan u dietiletru, filtriran i potom osušen na 30°C (90 Pa) dajući 610 mg(165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{( 3RS)-3-metil-4-[4-(pirolidin-l-il-karbonilmetil)-piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-pristinamicina IIBu obliku belog praha.
U ovu čvrstu materiju rastvorenu u 3 cm<3>apsolutnog etanola, dodato je 0,25 cm<3>3M etarskog rastvora hlorovodonika a potom 10 cm<3>dietiletra. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobivena čvrsta materija je očvrsnula u 20 cm<3>dietiletra. Posle filtriranja i sušenja pri 25°C (90 Pa), dobiveno je 610 mg hlorhidrata
(165) -16-deoksi-16-fluor-14-0-{ (35S) -3-metil-4-[4-(pirolidin-l-il-karbonilmetil)-piperazin-1-il-karbonil]-butiril}-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi pri 180°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2S0-đ6, 5 u ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,58 (m, IH), 1,70-2,50 (m, 15H), 1,80 (s, 3H), 2,78 (m, IH), 3,00-3,50 (m, 10H), 3,40 (m, 4H), 3,65 (m, IH), 3,72 (m, IH), 3,81 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,15 (mf, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,43 (d, J = 9 Hz, IH), 5,66 (m, IH), 5,76 (m, IH), 5,83 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,04 (t, J = 6 Hz, IH), 8,48 (s, IH), 9,85-10,50 (vrlo raširen mf, IH).
(35S) -3-Metil-5-okso-5-[4- (2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 10 cm<3>dioksana je dodato 1,6 g anhidrida 3-metil-glutarne kiseline a potom 2,62 g pirolidinokarbonilmetil-
piperazina. Posle mešanja u toku 8 sati pri 20°C, dodato je još 320 mg anhidrida 3-metil-glutarne kiseline i potom je mešanje nastavljeno pri 20°C u toku 18 sati. Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom a dobiveno ulje je potom osušeno pri 45°C (90 pPa) dajući 4,5 g (32?S)-3-metil-5-okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-pentanove kiseline u obliku narandžastog ulja koje je kao takvo upotrebljeno u narednim reakcijama.
Primer 47
Hlorhidrat (161?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) butirilj-pristinamicina IIB
Radeći kao u primeru 45 ali polazeći od 580 mg 5-(4-metilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline, 1,21 g (16i?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 7 00 mg ZV,2\f'-dicikloheksilkarbođiimida, 170 mg 4-dimetilaminopiridina u 25 cm<3>dihlormetana, dobivena je čvrsta materija koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, 1,45 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) butiril]-pristinamicina IIB. U rastvor ove čvrste materije u 8 cm<3>metilizobutilketona, dodavan je 3N etarski rastvor hlorovodonika dok taloženje nije bilo potpuno. Dobivena čvrsta materija je odfiltrirana, sukcesivno ispirana metilizobutilketonom (3x2 cm<3>) i dietiletrom (3 x 10 cm<3>), potom osušena (90 Pa) pri 50°C, dajući 1,24 g hlorhidrata (162?) -16-deoksi-16-fluor-14-O
[4- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) butiril]-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 165°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, ;CD3)2SO-đ6, 8 u ppm): 0,86 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,52 (m, IH), 1,65-2,15 (m, 7H), 1,77 (s, 3K), 2,20 (m, IH), 2,25-2,45 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, IH), 2,76 (3, 3H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,60 (širok d, J = 14 Hz, IH), 3,68 (m, IH), 3,81 (m, IH), 3,90-4,10 (m, 2H) , 4,43 (mf, IH), 4, 70-4, 80 (m, 2H), 5,10 (đemulti-pliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,43 (d, J = 9 Hz, IH), 5,61 (m, IH), 5,74 (m, IH), 5,80 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,17 (m, IH), 8,52 (s, IH), 10,91 (mf, IH).
5-(4-Metilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 20 cm<3>dioksana je dodato 1,6 g anhidrida 3-metil-glutarne kiseline a potom 2,62 g piperazin-l-il-karboksi-metil-pirolidina. Posle mešanja u toku 8 sati dodato je još 320 mg anhidrida 3-metil-glutarne kiseline i mešanje je nastavljeno pri 20°C u toku 18 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a potom je dobiveno ulje osušeno pri 45°C (90 Pa) dajući 4,5 g 5-(4-metilpiperazin-l-il )-5-okso-pentanove kiseline u obliku narandžastog ulja koje je kao takvo upotrebi]eno u narednim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Primer 48
Hlorhidrat { 16R) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (4-etil-
piperazin-1 -il-karbonil) butiril]-pristinamicina IIB
U rastvor (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(4-etilpiperazin-I-il-karbonil) butirilj-pristinamicina IIB(390 mg) u 5 cm<3>metilizobutilketona, dodato je pri 2Q<U>C, 0,35 cm<3>3M etarskog rastvora hlorovodonika. Formirani talog je odfiltriran, sukcesivno ispiran minimalnom količinom metilizobutilketona a zatim dietiletrom, potom je osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 340 mg hlorhidrata
(165) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (4-etilpiperazin-l-il-karbonil)-butirilj-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 150°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-đ6, 5 u ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,25 (širok t, J = 7 Hz, 3H), 1,53 (m, IH), 1,65-2,15 (m, 7H), 1,79 (s, 3H), 2,20 (m, IH), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,77 (m, IH), 2,80-3,55 (m, 10H), 3,61 (širok d, J= 15 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,96 (m, IH), 4,04 (širok d, J = 13,5 Hz, IH), 4,48 (širok d, J = 13,5 Hz, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,43 (d, J = 9 Hz, IH), 5,62 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,81 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,15 (m, IH), 8,51 (s, IH), 10,46 (širok mf, IH).
(165) -1.6-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (4-etilpiperazin-l-il-karbonil) butiril]-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: Radeći kao u primeru 45 ali polazeći od 430 mg 5-(4-etilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline, 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 390 mgN, N'-đicikloheksilkarbodiimida, 23 mg 4-dimetilaminopiridina u u 40 cm<J>dihlormetana, i posle dodavanja 50 mg magnezijum-sulfata, posle 27 sari mešanja, dodato je još 43 mg 5-(4-etilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline, 39 mg iV,N'-dicikloheksilkarbodiimiđa i 2,3 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle još 4 sata mešanja reakcione smeše i uobičajenog tretmana, dobiveno je 1,16 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol {95/5 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, 260 mg čistog proizvoda i 420 mg čvrste materije koja je ponovo prečišćena sa dve polupreparativne hromatografije HPLC {tečne hromatografije sa visokim performansama) [silicijum-dioksid Hypersil 5 uM, eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.) potom gradijent dihlormetan/metanol (97/3 potom 95/5 zapr.)]. Dva dela (žetve) proizvoda koja su dobivena na taj način su spojena dajući 390 mg (165)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (4-etilpiperazin-l-il-karbonil) - butirilj-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
5-(4-Etilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način:U10 cm<3>dioksana pod argonom je dodato 1,5 g 1-etilpiperazina a potom 1,5 g anhidrida glutarne kiseline u 5 cm<3>dihlormetana. Mešanje je nastavljeno pri 25°C u toku 19 sati. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući smeđe ulje koje je mešano u dietiletru. Dobivena čvrsta materija je odfiltrirana, ispirana dietiletrom i potom osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 1,95 g 5-(4-etilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove
kiseline u obliku higroskopne ružičaste čvrste materije koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer 49
(16JR) -16-Deoksi-14-0-[4- (4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il-karbonil) butiril]-16-f luor-pristinamicin IIB
U balon je pod atmosferom azota sipan 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) i 30 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je zagrevana do rastvaranja reaktanta i potom je ohlađena. Pri 20°C je dodato 54 0 mg 5-[4- (etoksikarbonilmetil-piperazin-l-il) ]-5-okso-pentanove kiseline u 10 cm<3>dihlormetana, 23 mg 4-dimetilaminopiridina i potom 490 mg N,A7'-đicikloheksilkarbodi-imida. Posle mešanja u toku 18 sati pri 20°C, dodato je još 54 mg 5-[4-(etoksikarbonilmetilpiperazin-l-il)]-5-okso-pentanove kiseline, 39 mg W,W-dicikloheksilkarbodiimida i 2,3 mg 4-dimetilaminopiridina. Reakciona smeša je mešana 2 dana na 20°C, potom je reakciona smeša filtrirana, talog je ispiran dihlormetanom i dobiveni filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena čvrsta materija je mešana 20 sati u 40 cm<3>dietiletra, odfiltrirana, osušena pri 20°C (90 Pa)
i potom prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (98/2 zapr.)]- Na taj način je dobiven proizvod koji je mešan u dietiletru, filtriran i potom osušen na 20°C (90 Pa) dajući 640 mg (165)-16-deoksi-14-0-[4-(4-etoksikarbonilmetil-piperazin-l-il-karbonil)-butiril]-16-fluor-pristinamicina IIBu obliku belog praha.
U ovu čvrstu materiju rastvorenu u 7 cm<3>metiletil-ketona, dodato je 0,35 cm<3>3M erarskog rastvora hlorovodonika. Dobiveni talog je ođfiltriran na staklenoj friti br. 3, ispiran metiletilketonom {3 x 10 cm<J>) a potom dietiletrom (3 x 15 cm3) . Posle sušenja pri 20°C (90 Pa) dobiveno je 450 mg hlorhidrata (165)-16-deoksi-14-0-[4-{4-etoksikarbonilmetilpiperazin-l-il-karbonil)-butiril]-16-fluor-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 156°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2S0-d6, 8 u ppm): 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,57 (m, IH), 1,70-2,35 (m, 8H), 1,79 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, IH), 2,90-3,50 (m, 12H), 3,65 (m, IH), 3,72 (m, IH), 3,81 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,23 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,42 (d, J = 9 Hz, IH), 5,66 (m, IH), 5,76 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,03 (t, J = 6 Hz, IH), 8,48 (s,
IH) .
5-[4- (Etoksikarbonilmetil-piperazin-l-ii) ]-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U atmosferi argona u balon je sipano 10 cm<3>dioksana, a zatim 1,5 g anhidrida glutarne kiseline i potom 2,26 g M-etoksikarbonilmetilpiperazina u 5 cm<3>dioksana. Posle mešanja u toku 2 sata pri temperaturi okoline, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući 3,66 g 5-[4-(etoksikarbonilmetilpiperazin-l-il) ]-5-okso-pentanove kiseline u obliku narandžastog ulja koje je kao takvo upotrebijeno u narednim reakcijama.
Primer 50
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (pirolidin-l-il-
karbonilmetil) -piperazin-l-il-karbonil]butiril} -
pristinamicin IIB
Radeći kao u primeru 46 ali polazeći od 1,75 g 5-okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-pentanove kiseline, 2,5 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 1,16 g N, N'-dicikloheksilkarbodiimida i 113 mg 4-dimetilaminopiridina u 100 cm<3>dihlormetana, dobivena je posle 4 sata mešanja pri 20°C i posle tretmana analognog onom iz primera 4 6, čvrsta materija koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Dobiveno je, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, posle mešanja dobivene čvrste materije u dietiletru u toku 18 sati, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, 2,46 g (162?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (pirolidin-l-il-karbonilmetil) -piperazin-l-il-karbonil]butiril}-pristinamicina IIB u obliku bledožutog praha koji se topi pri 135°C.
<X>H-NMR spektar (500 MHz, CDC13, 6 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1, 65-2,05 (m, 11H), 1,89 (s, 3H) , 2,10-2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,54 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,14 (s, 2H), 3,23 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,66 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,10
(đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, 3H), 6,06 (m, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16,5 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
5-Okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 10 cm<3>anhidrovanog dioksana je dodato 1,52 g anhidrida glutarne kiseline a potom 2,62 g piroliđino-karbonilmetilpiperazina. Posle mešanja u toku 4 sata, formirani talog je razblažen sa 10 cm<3>dioksana i potom je reakciona smeša mešana 1 sat. Nerastvorni deo je odfiltriran preko staklene frite br. 4, više puta ispiran dietiletrom, potom osušen (90 Pa) pri 20°C, dajući 3,36 g 5-okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-piperazin-1-ilj-pentanove kiseline u obliku bele čvrste materije.
Primer 51
Hlorhidrat( 16R) -16~deoksi-16-fluor-14-0[4- (cis-3 ,5-
dimetilpiperazin-l-il-karbonil)butirilj-pristinamicina IIB
□ rastvor (165)-16-đeoksi-16-fluor-14-0-[4-(cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-il-karbonil)butiril]-pristinamicina IIB(680 mg) u 12 cm<3>metilizobutilketona i dovoljnoj količini etanola za rastvaranje ovog proizvoda na vruće, dodato je pri 20°C, 0,58 cm<3>3M etarskog rastvora hlorovodonika. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C i dobivena čvrsta materija jemešana 1,5 sat u 10 cm<3>dietiletra. Čvrsta materija je filtrirana preko staklene frite br. 4, potom osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 650 mg hlorhidrata (165)-16-đeoksi-16-fluor-14-0-[4-(cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-il-karbonil)-
butiril]-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi na 205°C.
<1>H-NMR spektar (600 MHz, tCĐ3)2SO-đs, 8 u ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,53 (m, IH), 1,65-1,85 (ra, 3H) , 1,78 (s, 3H) , 1,85-2, 00 (m, 3H) , 2,11 (m, IH), 2,21 (m, IH), 2,25-2,50 (m, 5H), 2,61 (m, IH), 2,78 (m, IH), 3,05-3,30 (m, 4H) , 3,61 (širok d, J = 15 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,50 (širok d, J = 13,5 Hz, IH), 4, 70-4, 80 (m, 2H) , 5,11 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,44 (d, J = 9 Hz, IH), 5,62 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,81 (širok d, J = 15,5 Hz, IH), 6,20 (d, J = 15 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 15,5 i 4 Hz, IH), 8,17 (t, J = 6 Hz, IH), 8,52 (s, IH), 9,14 (s, IH), 9,56 (s, IH).
(165) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (cis-3, 5-dimetil-piperazin-l-il-karbonil)butiril]-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: Radeći kao u primeru 45 ali polazeći od 470 mg 5-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline, 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 430 mg iV,^'-dicikloheksilkarbodiimida, 23 mg 4-dimetilaraino-piridina u smeši od 40 cm<3>dihlormetana i 5 cm<3>dimetilformamida, i posle 60 sati mešanja, izolovano je 2,5 g smeđeg ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, i posle mešanja dobivene čvrste materije u 10 cm<3>dietiletra, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 50°C, 680 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-il-karbonil) butiril]-pristinamicina II3 u obliku bele čvrste materij e.
5-(3,5-Dimetilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U smešu od 30 cm<3>dioksana i 5 cm<3>dihlormetana pod argonom je dodato 1,5 g 2,6-dimetilpiperazina. Posle mešanja je nerastvorni deo odfiltriran i dobiveni filtrat je sipan u trogrli balon. Ukapavanjem je dodat rastvor od 1,5 g anhidrida glutarne kiseline u 10 cm<3>dioksana a potom je nastavljeno mešanje pri 25°C u toku 2 sata. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući čvrstu materiju koja je primljena u 100 cm<3>dietiltetra, odfiltrirana, ispirana dietiletrom i potom osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 2,19 g 5-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline u obliku bele čvrste materije koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer52
Hlorhidrat (16JR) -16-deoksi-16-f luor-14-0-{4-[4- (metil-f enilkarbamoilmetil) piperazin-l-il-karbonil]butiril} -
pristinamicina IIB
U rastvor (165)-16-deoksi-I6-fluor-14-0-{4-[4-(metilfenilkarbamoilmetil)piperazin-1-il-karboniI]-butiril}-pristinamicina IIB(470 mg) u 5 cm<3>metilizobutilketona, dodato je pri 4°C, 0,3 cm<3>3Metarskog rastvora hlorovodonika. Posle mešanja u toku jedan sat, formirani talog je filtriran preko staklene frite br. 4 i zatim sukcesivno ispiran minimalnom količinom metilizobutil-ketona i dietiletrom. Dobivena čvrsta materija je osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 463 mg hlorhidrata ( 1SR)-16~deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4-(metilfenilkarbamoilmetil)-piperazin-l-il-karbonil]butiril}-pristinamicina II3u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 155°C.
<X>H-NMR spektar (500 MHz, (CD3)2SO-đ6, 8 u ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,53 (m, IH), 1,65-1,85 (m, 3H), 1,77 (s, 3H) , 1,85-2,05 (m, 3H), 2,11 (m, IH), 2,19 (m, IH), 2,34 (m, 4H), 2,78 (m, IH), 2,85-3,55 i 3,80-4,05 (m, ukupno 11H), 3,26 (s, 3H), 3,60 (širok d, J = 15 Hz, IH), 3,69 (m, IH), 3,81 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,25-4,60 (mf, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,42 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,62 (m, IH), 5,74 (m, IH), 5,81
(dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,19 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 7,25-7,60 (m, 5H), 8,14 (m, IH), 8,52 (s, IH), 10,13 (raširen mf).
(16JR)-16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (metilfenil-karbamoilmetil) piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način: Radeći kao u primeru 45 ali polazeći od 653 mg 5-[4-(metilf enilkarbamoilmetil) -piperazin-l-il]-5-okso-pentanove kiseline, 1 g (16JR)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) , 388 mg N,ZV'-dicikloheksilkarbodiimida u 10 cm<3>dihlormetana ukapavanjem je dodato u toku 3 sata, 23 mg 4-dimetilaminopiridina u 50 cm<3>dihlor-
metana, i posle 22 sata mešanja, dobiveno je 1,49 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Na taj način je dobiveno, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, i posle mešanja dobivene čvrste materije u dietiletru, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 50<a>C, 470 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (metilfenilkarbamoilmetil) - piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
5-[4-(Metilfenilkarbamoilmetil)-piperazin-l-il]-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 15 cm<3>dioksana je dodato 1,517 g anhidrida glutarne kiseline a zatim 1,715 gN-[ 2~(piperazin-l-il)-acetil]-W-metilanilina. Posle mešanja u toku 19 sati pri 25°C, formiran beli talog je odfiltriran preko staklene frite br. 4, sukcesivno ispiran dioksanom a zatim dietiletrom, potom osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 2 g 5-[4-(metilfenil-karbamoilmetil ) -piperazin-l-il]-5-okso-pentanove kiseline u obliku bele čvrste materije koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer 53
Hlorhidrat (16JR) -16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (2-metoksietil) piperazin-l-il-karbonil]butiril}-pristinamicina IIB
U balon je pod azotom sipano 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) i 40 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je zagrejana dok se nije rastvorila a zatim je ohlađena. Dodato je pri 20°C, 485 mg 5-[4-(2-metoksietil) - piperazin-l-il]-5-okso-pentanove kiseline a zatim 45 mg 4-dimetilaminopiridina. Zatim je ukapavanjem dodato, u toku 3 sata, 388 mg N, iV'-dicikloheksilkarbodiimida u 10 cm<3>dihlormetana. Posle 18 sati mešanja pri 20°C, dodato je još 48 mg 5-[4-(2-metoksietil) piperazin-l-il]-5-okso-pentanove kiseline i 38 mg N,N'-diciklcheksilkarbodiimida u 5 cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 3 sata pri 20°C, zatim je reakciona smeša filtrirana, izdvojeni talog ispiran etilacetatom i dobiveni filtrat koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan pola sata u 40 cm<3>etilacetata, potom je odfiltriran. Nerastvorni deo je ispiran etilacetatom. Filtrati sus pojeni i potom ispirani sa 10 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobivena čvrsta materija je prvo mešana u 40 cm<3>diizopropiletra u toku 18 sati, potom filtrirana i ponovo mešana u smeši od 40 cm<3>diizopropiletra i 10 cm<3>dietiletra. Dobivena čvrsta materija je odfiltrirana i potom prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Na taj način je dobiven proizvod koji je mešan u 40 cm<3>diizopropiletra, filtriran i potom osušen pri 30°C (90 Pa) dajući 815 mg (165)-16-đeoksi-16-fluor-14-0-{4-[4-(2-metoksietil) piperazin-l-il-karbonil]butiril}-pristinamicina IIBu obliku belog praha.
U ovu čvrstu materiju, koja je rastvorena u 4 cm<3>apsolutnog etanola, dodato je 0,35 cm<3>3M etarskog rastvora hlorovodonika zatim polako 20 cm<3>dietiletra. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobivena čvrsta materija je mešana u 20 cm<3>dietiletra. Posle filtriranja i sušenja pri 20°C (90 Pa) dobiveno je 800 mg hlorhidrata (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (2-metoksietil) -piperazin-l-il-karbonil]butiriI}-pristinamicina II3u obliku bele čvrste materije koja se topi na 170°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-đ6, 5 u ppm): 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,52 (m, IH), 1,65-2,05 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, IH), 2,85-3,55 (m, 13H), 3,59 (m, IH), 3,65-3,75 (m, 3H), 3,81 (m, IH), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,42 (širok d, J = 13 Hz, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,43 (d, J= 9 Hz, IH), 5,61 (m, IH), 5,74 (m, IH), 5,81 (širok d, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,64 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,18 (t, J = 16 Hz, IH), 8,52 (s, IH), 10,46 (širok mf, IH).
5-[4- (2-Metoksietil) -piperazin-l-il]-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 13 cm<3>dioksana je dodato 1,52 g anhidrida glutarne kiseline a zatim 1,92 g 1-(2-metoksietil)-piperazina u 3 cm<3>dioksana. Posle mešanja u toku 5 sati pri temperaturi okoline, dodato je još 300 mg anhidrida glutarne kiseline i mešanje je nastavljeno na 20°C u toku 18 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobiveno ulje je osušeno pri 20°C (90 Pa) dajući 3,4 g 5-[4- (2-metoksietil) -piperazin-l-il]-5-okso-pentanove kiseline u obliku narandžastog laka koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer 54
Hlorhidrat (161?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (4-propil-
piperazin-l-il-karbonil) -butiril]-pristinamicinaII3
Radeći kao u primeru 4 6 ali polazeći od 0,5 g 5-okso-5-(4-propilpiperazin-l-il)-pentanove kiseline, 1 g (162?)-16-deoksi-16-fluor-<p>ristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 430 mgN,iV'-dicikloheksilkarbodiimidai 23 mg 4-dimerilamino-piridina u 50 cm<3>dihlormetana, dobivena je posle 4 sata mešanja pri 20°C i posle filtriranja i uparavanja rastvarača do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, čvrsta materija koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Dobiveno je, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, posle mešanja dobivene čvrste materije u dietiletru, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, 960 mg (162?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(4-propilpiperazin-l-il-karbonil)-butiril]-pristinamicina IIBu obliku belog praha.
Ova čvrsta materija je rastvorena u 10 cm<J>metil-etilketona i u rastvor je dodato 0,75 cm<3>3M etarsakog rastvora hlorovodonika. Dobiveni talog je filtriran na staklenoj friti br. 3, ispiran metiletilketonom (2 x 10cm<3>) a potom dietiletrom (2 x 15 cm3) . Posle filtriranja i sušenja pri 20°C (90 Pa), dobiveno je 700 mg hlorhidrata (162?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (4-propilpiperazin-l-il-karbonil)-butiril]-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 145°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-đ6, 5 u ppm): 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,5
Hz, 3H) , 1,54 {m, IH), 1,60-2,25 (m, 10H), 1,78 (s, 3H), 2,30-2,45 (ra, 4H), 2,76 (m, IH), 2,80-3,10 (m, 6H), 3,21 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,60 (m, IH), 3,63 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,45 (širok d, J = 14 Hz, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (đemultipliciran dublet, JHF = 48 Hz, IH), 5,41 (d, J = 9 Hz, IH), 5,61 (m, IH), 5,74 (m, IH), 5,80 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,19 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,14 (širok t, J = 5,5 Hz, IH), 8,48 (s, IH), 10,41 (širok mf, IH).
5-Okso-5-(4-propilpiperazin-l-il)-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U balonu koji se održava pod atmosferom argona, u 10 cm<3>dioksana je dodato 1,5 g anhidrida glutarne kiseline a potom 1,66 g N-propilpiperazina u 5 cm<3>dioksana. Posle mešanja u toku 2,5 sata pri temperaturi okoline, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a zatim je u dobiveno ulje dodato 100 cm<3>dietiletra. Posle mešanja u toku 1 sat, dobivena čvrsta materija je filtrirana, osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 2,47 g 5-okso-5-(4-propil-piperazin-l-il ) -pentanove kiseline u obliku bele čvrste materije koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer 55
(16R)-16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (3-imidazol-l-il-
propil) piperazin-l-il-karbonil]butiril}-pristinamicin IIB
U balon koji se nalazi pod azotom dodato je 1,42 g (16i?) -14-0-{4-[4- (3-hlorpropil)piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB, 6 cm<3>dimetilformamida, 0,24 g imidazola i 10 mg natrijum-jodida. Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u toku 5 sati a zatim je mešana 60 sari na 20°C. Zatim je pri 20°C dodato još 0,12 g imidazola u 2 crrr DMF i mešan je je nastavljeno još 4 sata na 75°C i potom 18 sati na 20°C. Dobivena smeša je zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Preostala čvrsta materija je primljena u 50 cm<J>dihlormetana i dobiveni rastvor je ispiran detilovanom vodom (2 x 40 cmJ) . Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom dajući 1,14 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (gradijent 95/5 zatim 90/10 zapr.)]- Na taj način je dobivena čvrsta materija koja je mešana u dietiletru u toku 40 sati, filtrirana i potom osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 290 mg
(165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4-(3-imidazol-l-il-propil)piperazin-l-il-karbonil]butiril}-pristinamicina IIau obliku izlomljene bele čvrste materije koja se topi pri 122°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 6 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1, 45-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H) , 2,10-2,30 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,37 (m, 8H), 2,76 (m, IH), 2,99 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,86 (m, IH), 4,00-4,10 (m, IH), 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,53 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82
(dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,12 (đemultipliciran d, JHF= 48 Hz, IH), 5,31 (d, J= 9 Hz, IH), 5,75 (m, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,82 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,00 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 6,93 (mf, IH), 7,08 (širok s, IH), 7,50 (širok s, IH), 8,12
(s, IH).
( 16R) -14-0-{4-[4- (3-HlorpropiI)piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-16-deoksi-16-f luor-pristinamicin IIa se mogao dobiti radeći kao u primeru 46 ali polazeći od 0,94 g 5-[4- (3-hlorpropil) piperazin-l-iI]-5-okso-pentanove kiseline, 1,5 g( 16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicinaIIS(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 460 mg N, N'-dićikloneksilkarbodiimida i 23 mg 4-dimetilaminopiridina u 40 cm<3>dihlormetana. Na taj način je dobivena, posle 23 sata mešanja pri 20°C, suspenzija koja je filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C dajući čvrstu materiju koja je mešana u diizopropiletru, filtrirana i zatim rastvorena u 50 cm<3>dihlormetana. Dobiveni rastvor je ispiran destilovanom vodom (30 cm3) , dekantovan, osušen iznad magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 1,42 g (16JR)-14-0-{4-[4-(3-hlorpropil) piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB u obliku žute čvrste materije koja je upotrebljena kao takva u narednim reakcijama.
5-[4- (3-Hlorpropil) piperazin-l-il]-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U balonu koji je održavan u atmosferi argona, u 15 cm<3>dioksana je dodato 1,5 g anhidrida glutarne kiseline a zatim 2,13 gN-(hlorpropil)piperazinau 5 cm<3>dioksana i 1 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 2 sata pri 20°C, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 3,75 g 5-[4-(3-hlorpropil)piperazin-1-il]-5-okso-pentanove kiseline u obliku žutog ulja koje je kao takvo upotrebijeno u narednim reakcijama.
Primer 56
Hlorhidrat (162?) -16-deoksi-16-f lttor-14~0-[4- (2-morfolino-
etoksikarbonil) jjbutiril} -pristinamicina IIB
U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(2-morfolinoetoksikarbonil)]butiril}-pristinamicina IIa(550mg)u5,5 cm<3>metilizobutilketona, dodato je pri 4°C, 0,42 cm<3>3Metarskog rastvora hlorovodonika. Posle mešanja u toku 1 sat, formiran talog je filtriran preko staklene frite br. 4, sukcesivno ispiran metilizobutilketonom i dietiletrom i potom osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 458 mg hlorhidrata (16i?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[4- (2-morfolino-etoksikarbonil) ]butiril}-pristinamicina IIau obliku bele Čvrste materije koja se topi pri 168°C.
<X>H-NMR spektar (500 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0,85 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50 (m, IH), 1,70-1,85 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,09 (m, IH), 2,19 (m, IH), 2,38 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (m, IH), 3,10-3,50 (m, 8H) , 3,58 (širok d, J = 15 Hz, IH), 3,68 (m, IH), 3,70-3,85
(m, 3H), 3,90-4,00 (m, 3H), 4,39 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,42 (d, J = 9 Hz, IH), 5,60 (m, IH), 5,74 (m, IH), 5,80 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,62 (đđ, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,17 (m, IH), 8,52 (s, IH), 10,50 (mf raširen, IH).
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[4- (2-morfolinoetoksi-karbonil ) ]butiril}-pristinamicin IIB se mogao dobiti na sledeći način:
Radeći kao u primeru 45 ali polazeći od 4 61 mg (2-morfolinoetil)-mono-estra glutarne kiseline, 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 388 mgN, N'-dicikloheksilkarbodiimida, 23 mg 4-dimetilaminopiridina u 40 cmJ dihlormetana, i posle 22 sata mešanja, dobiveno je 1,33 g čvrste materije koja je prečišćena pomoću dve sukcesivne fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/ metanol (97/3 zapr.) zatim dihlormetan/metanol (98/2 zapr.)]. Posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), mešanja dobivene čvrste materije u dietiletru, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, dobiveno je 550 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[4-(2-morf olinoetoksikarbonil) ]butiril}-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije. (2-Morfolinoetil)-mono-estar glutarne kiseline se mogao dobiti na sledeći način:U10 cm<3>dioksana je dodato 1,517 g anhidrida glutarne kiseline a potom 1,61 cm<3>W-2-hidroksietil-morfolina. Posle mešanja u toku 19 sati pri 25°C, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i dobiveni proizvod je osušen pri 55°C (90 Pa) dajući 3,18 g (2-morfolin-4-il-etil)-mono-estra glutarne kiseline u obliku smeđeg ulja koje je kao takvo upotrebijeno u narednim reakcijama.
Primer 57
(162?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4- (2-morfolinoetil) - piperazin-l-il-karbonil]butiril} -pristinamicinIIB
Radeći kao u primeru 46 ali polazeći od 0,7 g 5-[4-'2-morfolinoetil-piperazin-l-il) ]-5-okso-pentanove kiseline, 1 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru I), 460 mg W,i\J'-dicikloheksilkarbodiimida i 23 mg 4-dimetilaminopiridina u 40 cm<J>dihlormetana, dobivena je, posle mešanja u toku 4 sata pri 20°C, suspenzija koja je filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući prah bež boje koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (96/4 zapr.)]. Dobiveno je, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, potom posle mešanja dobivene čvrste materije u diizopropiletru u toku 36 sati, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, 750 mg čvrste materije. Ova čvrsta materija je ponovo mešana u smeši od 20 cm<3>diizopropiletra i 10 cm<3>dietiletra u toku 60 sati. Posle filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, dobivena čvrsta materija je mešana pri 60°C u 60 cm<3>diizopropil-etra u toku 1,5 sat a potom je filtrirana i osušena (90 Pa) pri 20°C dajući 0,55 g (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[4-(2-morf olinoetil) piperazin-l-il-karbonil]-butiril}-pristinamicina IIB u obliku svetložutog praha koji se topi pri 116°C.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 12H), 2,76 (m, IH), 2,98 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,86 (m, IH), 4,06 (ra, IH), 4,54 (m, IH), 4,79 (dd, J = 10 i 1,5 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9
i 3 Hz, IH), 5,12 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J= 9 Hz, IH), 5,75 (m, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,96 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12
(s, IH).
5-[4- (2-Morfolinoetil-piperazin-l-il) ]-5-okso-pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U balonu koji se održava pod atmosferom argona u 10 cm<3>dioksana je dodato 1,5 g anhidrida glutarne kiseline a potom 2,62 g 1-(2-morfolinoetil)piperazina u 10 cm<3>dioksana. Posle mešanja u toku 60 sati pri temperaturi okoline, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. U dobiveno ulje je dodato 100 cm<3>dietiletra. Posle hlađenja na -40°C, proizvod je očvrsnuo. Mešanje je zatim nastavljeno 1 sat na 20°C. Dobivena čvrsta materija je filtrirana, ispirana dietiletrom i potom osušena pri 20°C (90 Pa) dajući 3,57 g 5-[4-(2-morfolinoetil-piperazin-l-il) ]-5-okso-pentanove kiseline u obliku bele čvrste materije koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer 58
Hlorhidrat(16R) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[ ( 3RS) -3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil-butiril]-pristinamicin IIB
Radeći kao u primeru 46 ali polazeći od 516 mg 3-metil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline, 1 g (165)-I6-deoksi-16-fluor-pristinamicina Il3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 11 467 ma M. M '-ri i r. i kl nh p> ks i 1 ka rbnrl i i m i ris i 54 mn 4 —
dimetilaminopiriđina u 40 cm<3>dihlormetana, dobiveno je 1,25 g čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Dobiveno je, posle koncentrovanja dobivenih frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, posle mešanja dobivene čvrste materije u diizopropiletru u toku 18 sati, filtriranja i sušenja (90 Pa) pri 20°C, 730 mg(165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[[ 3RS) -3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil-butiril]-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije. Ova je rastvorena u 3,5 cm<3>apsolutnog etanola i u rastvor je dodato 0,34 cm<3>3M etarskog rastvora hlorovodonika. Zatim je dodato 35 cm<3>dietiletra i dobivena suspenzija je mešana 2 sata na 20°C. Izdvojena čvrsta materija je filtrirana, ispirana dietiletrom, potom osušena pri 45°C (90 Pa) dajući 645 mg hlorhidrata (165)-16-deoksi-16-fiuor-14-0-[(35S) -3-metil-4~(4-metilpiperazin-l-il-karbonil-butiril]-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi pri 185°C.
<L>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-đ6, 8 u ppm): 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,51 (m, IH), 1,70-2,45 (m, 11H), 1,77 (s, 3H), 2,70-3,50 (m, 9H), 2,77 (širok s, 3H), 3,59 (m, IH), 3,68 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,90-4,20 (raširen mf, IH), 3,97 (m, IH), 4,44 (raširen mf, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,43 (d, J = 9Hz, IH), 5,61 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,80 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 16 i 4Hz, IH), 8,17 (t, J = 5,5 Hz, IH), 8,52 (s, IH), 10,49 (širok mf, IH).
( 3RS)-3-Metil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-5-okso-
pentanova kiselina se mogla dobiti na sledeći način:
U 20 cm<J>dioksana je dodato 1,6 g anhidrida 3-metilglutarne kiseline a potom 1,48 cm<3>i\7-metilpiperazina. Posle mešanja u toku 4 sata, dodato je još 320 mg anhidrida 3-metilglutarne kiseline. Mešanje je nastavljeno pri 20°C u toku 18 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C. Dobiveno ulje je osušeno pri 50°C (90 Pa) dajući 3,1 g (355)-3-metil-5-(4-metilpiperazin-l-il)-5-okso-pentanove kiseline u obliku žute čvrste materije tipa laka koja je kao takva upotrebijena u narednim reakcijama.
Primer59
(16JR) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-[ ( RR, SS)- trans- 2-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)-1-ciklobutan-karbonil] -
pristinamicin IIB(smeša dva diastereoizomera u odnosu
50/50)
U rastvor (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(2,1 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 2,0 g(55,55)-trans-2-(4-metilpiperazin-l-il- karbonil) -1-ciklobutan-karboksilne kiseline, 1,24 g ZV/iV'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,49 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 24 sata mešanja, reakciona smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 5,2 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zatim 95/5 zapr.)]. Dobiveno je, posle mešanja u diizopropiletru, 0,26 g( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[ ( RR, SS)- trans-2-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-1-ciklobutan-karbonil]-pristinamicina IIB(smeša dva diastereoizomera u odnosu 50/50) u obliku beličastog praha.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm); (dva diastereoizomera u odnosu 50/50): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,55-2,45 (m, 15H), 1,90 (s, 3H), 2,29-2,30 (2 s, ukupno 3H) , 2,77 (m, IH), 2,98 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,23 (m, IH), 3,30-3,75 (m, 7H), 3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,55 (m, IH), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,11 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9 Hz, IH), 5,70-5,85 (m, 3H), 5,96-6,02 (2 m, ukupno IH), 6,20 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (m, IH), 8,12 (s, IH).
( RR, SS)- trans- 2-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-1-
ciklobutan-karboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor dihlorida( RR, SS)- trans- 1,2-ciklobutan-dikarboksilne kiseline (1,8 g) u 50 cm<3>dihlormetana, ukapavanjem pri 25°C, pod atmosferom argona, dodato je 1,1cm<3>1-metilpiperazina. Posle mešanja u toku 4 sata, dodato je 10 cm<3>destilovane vode. Posle još 1 sat mešanja, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je primljen u 20 cm<3>destilovane vode. Ovaj rastvor je podešen na pH 10 dodavanjem IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Dobiveni rastvor je ekstrahovan sa 50 cm<3>etilacetata, vrednost pH rastvora je dovedena na 5-6 dodavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline a potom je rastvor koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je dva puta pokriven sa po 50 cm<3>
toluena i ponovo uparen do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 50 cm<3>etanola pri 50°C, nerastvorni deo je eliminisan filtriranjem i filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 2,4 g( RR, SS)- trans- 2-( A-metilpiperazin-l-il-karbonil)-1-ciklobutan-karboksiIne kiseline u obliku žutog ulja.
Dihlorid( RR, SS)- trans- 1,2-ciklobutan-dikarboksilnekiseline se mogao dobiti na sledeći način: U 1,5 g{ RR, SS)- trans- 1,2-ciklobutan-dikarboksilne
kiseline, dodato je pri 20°C, 2,2 cm<3>sulfonil-hlorida, a potom je reakciona smeša zagrevana da refluksuje u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je dva puta pokriven sa po 50 cm<3>dihlormetana i ponovo uparen do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 1,8 g dihlorida( RR, SS)- trans- 1,2-ciklobutan-dikarboksilnekiseline u obliku žutog ulja.
Primer 60
Metansulfonat (161?) -16-deoksi-16-fluor-14-O- (1-metil-
piperidin-4-il-karbonil)-pristinamicina IIA
U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIA(1,06 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 8), 0,23 g l-metil-4-piperidin-karboksilne kiseline, 0,123 g 4-dimetilaminopiridina u 40 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 0,516 gN, N'~dicikloheksilkarbodiimida. Posle 24 sata mešanja, reakciona smeša je ispirana sa 50 cm<3>vode, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (95/5 zapr.)]. Dobiven je proizvod koji je primljen u 35 cm<3>etanola i 13,4 cm<3>0,1N vodenog rastvora metansulfonske kiseline, potom je dobivena smeša koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je mešan u dietiletru, filtriran i koncentrovan dajući ostatak koji je mešan u 25 cm<3>dihlormetana i 10 cm<3>5%-nog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je zatim odvojena i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je primljen u 20 cm<3>etanola i 10 cm<3>0,1N vodenog rastvora metansulfonske kiseline. Rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C dajući 0,65 g metansulfonata( 16R)-16-deoksi-16-fluor-14-O-(l-metilpiperidin-4-il-karbonil)-pristinamicina IIa u obliku čvrste materije krem boje.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6pri temperaturi od 383 K, 5 u ppm): 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,75-2,30 (m, 7H), 1,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,85 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,90-3,55 (m, 6H), 3,79 (širok d, J = 16,5 Hz, IH), 3,94 (dt, J = 16,5 i 6,5 Hz, IH), 4,05-4,25 (m, 2H), 4,81 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 4,99 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,33 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75 (dt, J = 9,5 i 5 Hz, IH), 5,81 (m, IH), 5,92 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,10 (d, J = 16 Hz, IH), 6,28 (t, J = 3 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 6,5 Hz, IH), 7,43 (mf, IH), 8,45 (s, IH), 8,85-9,45 (vrlo raširen mf, IH).
l-Metil-4-piperidin-karboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor etil-estra l-metil-4-piperidin-karboksilne kiseline (7,60 g) u 35 cm" etanola, dodato je pri 20°C, 12,5 cm<3>4N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 20 sati, reakciona smeša je koncentrovana na smanjenu zapreminu i potom neutralisana sa 12,5 cm<3>4Nvodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je najzad koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) . Ostatak je mešan u 60 cm<3>anhidrovanog etanola, potom filtriran. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 6,3 g 1-metil-4-piperidin-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1,56 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (dt, J = 11,5 i 2,5 Hz, 2H) , 2,13 (m, IH), 2,18 (s, 3H), 2,74 (širok d, J = 11,5 Hz, 2H) .
Etil-estar l-metil-4-piperidin-karboksiine kiseline se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor hlorhidrata etil-4-piperidin-karboksilata (9,2 g) u 80 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 12,5 cm<3>4N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 5 minuta, organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom ohlađena na 5°C. Zatim je pod argonom dodato 7,0 cm<3>formaldehida i 14,2 g natrijum-triacetoksiborhidrida (u dve porcije). Posle snažnog mešanja u toku 1 sat pri 20°C, reakciona smeša je razblažena sa 50 cm<3>vode, zaalkalisana sa 4N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i potom dekantovana. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom
(2,7 kPa) pri 20°C, dajući 7,6 g etii-estra l-metil-4-piperidin-karboksiine kiseline u obliku bezbojnog ulja.
<1>H-NMR spektar (250 MHz, CĐC13, 5 u ppm): 1,24 (t, J = 7Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 6H), 2,15-2,30 (m, IH), 2,25 (s, 3H), 2,81 (širok đ, J = 11,5 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H).
Primer 61
(162?) -16-Deoksi-16-£luor-14-0-[l- (dimetilaminoacetil) -
piperidin-4-karbonil]-pristinamicin IIB
U rastvor (16jR)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(1,1 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 50 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,51 g 1-(dimetilamino-acetil)-piperidin-4-karboksilne kiseline, 0,5 gN, N'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,15 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 48 sati mešanja, dodato je još 0,5 g W/AJ'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,1 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 48 sati mešanja, reakciona smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,8 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (97/3 potom 95/5 zapr.)]. Dobiveno je, posle mešanja u dietiletru, 0,38 g (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[l-(dimetilaminoacetil) piperidin-4-karbonil]-pristinamicina II3 u obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5
Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,52 (m, IH), 2,77 <m, IH), 2,80 (m, IH), 3,00 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,05-3,20 (m, IH), 3,10 (AB, J = 14 Hz, 2H), 3,25 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,85 (m, IH), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,38 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH),
5,10 (đemultipliciran dubler, JHF= 48 Hz, IH), 5,29 (d,^= 9 Hz, IH), 5,70-5,90 (m, 3H), 5,93 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH) , 6,52 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 8,12 (s, IH) .
1-(Dimetilaminoacetil)-piperidin-4-karboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor etil-estra 1-(dimetilaminoacetil)-piperidin-4-karboksilne kiseline (4,50 g) u 50 cm<J>etanola, dodato je pri 20°C, 25 cm<3>IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 16 sati pri 50°C, etanol je eliminisan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i preostala vodena faza je ekstrahovana sa 50 cm<3>etil-acetata. Vodena faza je zatim dovedena na pH 6 dodavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline a potom je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je dva puta pokriven sa po 50 cm<3>toluena i potom uparen do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je primljen u 50 cm<3>etanola pri 50°C i nerastvorni deo je eliminisan filtriranjem. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 4,2 g 1-(dimetilaminoacetil)piperidin-4-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
<1>H-NMR spektar (300 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,50-1,80 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, IH), 2,51 (s, 6H), 2,78 (m, IH), 3,07 (m, IH), 3,25 (d, J = 14,5 Hz, IH),
3,55 (d, J = 14,5 Hz, IH), 3,84 {širok d, J = 14Hz, IH), 4,39 {širok d, J = 14 Hz, IH).
Etil-estar 1-(dimetilaminoacetil)piperidin-4-karboksilne kiseline se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor W,iV-dimetilglicina (2,3 g) , 3,2 cm<3>etil-estra piperidin-4-karboksilne kiseline, 3,4 cm<3>trietilamina i 0,27 g hidrata hidroksibenzotriazola u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 4,6 g hlorhidrataN- (3-dimetilaminopropil)- N'~etilkarbodiimida. Posle mešanja u toku 18 sati, reakciona smeša je ispirana dva puta sa po 100 cm<3>destilovane vode. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7kPa). Dobiveno je 4,6 g etil-estra 1-(dimetilaminoacetil)piperidin-4-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
^-H-NMR spektar (250 MHz, (CD3) 2S0-ds uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD-đ4, 5 u ppm): 1,22 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,60 (m, IH), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H).
Primer 62
(16R) -16-Deoksi-16-f Iuor-14-O~[l- (imidazol-l-il-acetil) -
piperidin-4-karbonil]-pristinamicin IIB
U rastvor (165)-16-deoksi-l6-fluor-14-O-(1-hloracetil-piperidin-4-karbonil)-pristinamicina IIB(0,8
g) u 20 cm<3>dimetilformamida, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,15 g imidazola i 0,18 g kalijum-jodida. Posle 16 sati mešanja, dodato je 100 cm<3>dihlormetana. Dobivena reakciona smeša je ispirana 0,1N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (2 x 50 cm3} . Organska faza je dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 0,9 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (95/5 zapr.)]. Dobiveno je, posle mešanja u diizopropiletru, filtriranja i sušenja (2,7 kPa) pri 20°C, 0,38 g (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[l-(imidazol-l-il-acetil) piperidin-4-karbonil]-pristinamicina IIBu obliku belog praha.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,35-2,30 (m, 11H), 1,78 (s, 3H), 2,67 (m, IH), 2,75-2,85 (ra, 2H), 3,10-3,35 (m, 3H), 3,61 (širok d, J=15 Hz, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (m, 2H), 3,97 (m, IH), 4,18 (m, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,95-5,20 (m, IH), 5,00 (ograničen AB, 2H), 5,43 (d, J= 9 Hz, IH), 5,62 (m, IH), 5,70-5,80 (m, IH), 5,80 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 16 i 4 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 7,05 (s, IH), 7,52 (s, IH), 8,13 (m, IH), 8,52 (s,
IH) .
(165)-16-Deoksi-16-fluor-14-0-{1-hloracetil-piperidin-4-karbonil)-pristinamicin IIBse mogao dobiti na sledeći način: U rastvor (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(1,1 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 50 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, pod atmosferom argona, 0,62 g l-hloracetil-piperidin-4- karboksilne kiseline, 0,62 g iV,A7'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,24 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 16 sati mešanja pri 20<U>C, reakciona smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 k?a) dajući 1,3 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens; dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,25 g
(165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-(l-hloracetil-piperidin-4-karbonil)-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materij e.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 2,77 (m, IH), 2, 90-3,05 (m, 2H) , 3,15-3,35 (m, 2H), 3,51 (m, IH), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, IH),. 4,07 (s, 2H) , 4,31 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,29 (d, J=9 Hz, IH), 5,75-5,90 (m, 3H), 5,92 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,12 (s, IH). l-Hloracetil-piperidin-4-karboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor etil-estra l-hloracetil-piperidin-4-karboksilne kiseline (2,3 g) u 25 cm<3>etanola, dodato je pri 20°C pod atmosferom argona, 10 cm<J>IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 16 sati, etanoi je eliminisan pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Zatim su dobivenom ostatku dodati destilovana voda (30 cm<3>) i INvodeni rastvor hlorovodonične kiseline do postizanja pH 4. Dobiveni rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveni ostatak je dva puta pokriven toluenom i smeša je ponovo uparena do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), Tako je dobiveno 3 g 1-hloracetilpiperidin-4-karboksilne kiseline u obliku bele paste.
^I-NMR spektar (250 MHz, {CD3)2SO-d6/5 u ppm): 1,25-1,65 (m, 2H) , 1,70-1,95 (m, 2H) , 2,40 (m, 1K) , 2,79 {m, IH), 3,11 (m, IH), 3,75 (širok d, J = 14 Hz, IH), 4,05-4,25 (m, IH), 4,36 (ograničen AB. J = 13 Hz, 2H) .
Etil-estar 1-hloracetilpiperidin-4-karboksilne kiseline se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor etil-estra piperidin-4-karboksilne kiseline (15,7 g) u 200 cm<3>dihlormetana i 14 cm<3>trietilamina, dodato je ukapavanjem u toku 10 minuta pri 0°C i pod atmosferom argona, 8 cm<3>hloracetil-hlorida. Posle mešanja u toku 18 sati pri 20°C, reakciona smeša je sukcesivno ispirana sa 100 cm<3>destilovane vode, 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonsata i 100 cm' zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7kPa) dajući 22 g etil-estra l-hloracetil-piperidin-4-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,60-1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,54 (m, IH), 2,89 (m, IH), 3,19 (m, IH), 3,81 (širok d, J = 14Hz, IH), 4,05 (ograničen AB, J = 12 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,31 (širok d, J = 14 Hz, IH).
S'riasr S3 tISSIJ -lS-Đaokai-lS-£luor-14-0-{l- C4-aorfoli25-4-iI-Ha
Rađeno je na način analogan onom koji je opisan u primeru 60, ali polazeći od 1,80 g (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina II3(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 1,20 g 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karboksilne kiseline, 0,24 g 4-dimetilaminopiridina, 30 cm<3>dimetilformamida i 0,82 g AT,AT'-dicikloheksilkarbodiimida. Posle uobičajenog tretmana, sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)[ i potom pomoću dve sukcesivne hromatografije na koloni aluminijum-oksida CBT1 [eluens: etilacetat/metanol (98/2 zapr.) odnosno acetonitril/diizopropiletar (50/50 zapr.)] dajući 0,12 g (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[l-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karbonilj-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
<\>H-NMR spektar (500 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm). Primetili smo prisustvo stereoizomera (rotamera) u odnosu 60/40: 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,04 (m, 3H), 1,20-2,30 (m, IH), 1,70-1,78 (2 s, ukupno 3H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,62 (m, IH), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,10 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,50-4,00 (m, 6H) , 3,57 (m, 4H), 4,22 (m, IH), 4, 70-4, 90 (m, 2H) , 5,09 i 5,40-5,55 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz odnosno m, ukupno IH), 5, 40-5, 70 (m, 2H) , 5, 70-5, 85 (m, 2H) , 6,19 i 6,24 (2 d, J = 16 Hz, ukupno IH), 6,63 (dd, J=16 i 4,5 Hz, IH), 8,12 i 8,22 (m odnosno t, J = 6 Hz, ukupno IH), 8,47 i 8,51 (2 s, ukupno IH).
I-(4-Morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karboksiIna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor etil-estra 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karboksilne kiseline (1,30 g) u 20 cm<3>etanola, dodate je 6,0 cmJ IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 1,5 sat pri 50"C, reakciona smeša je koncentrovana skoro do suva, razblažena sa 20 cm<3>vode, i pH doveden na 5 dodavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom (2,7 k?a), dobiveno je 1,6 g 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karboksilne kiseline u obliku beličaste paste.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-đ6, 5 u ppm): 1,33 (m, IH), 1,46 (m, IH), 1,64 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 8H), 2,43 (m, IH), 2,69 (m, IH), 3,05 (m, IH), 3,55 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,79 (širok d, J = 13,5 Hz,
IH), 4,20 (širok d, J = 13,5 Hz, IH).
Etil-estar 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karboksilne kiseline se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor 4-morfolinobuterne kiseline (1,0 g) , 0,78 g etil-izonipekotata, 2,1 cm<3>trietilamina i 20 mg hidrata hidroksibenzotriazola u 80 cm<J>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 0,95 g hlorhidrataN- (3-dimetilaminopropil)- N7-etilkarbodiimida u 20 cm<3>dihlormetana. Posle mešanja u toku 20 sati pri 20°C, reakciona smeša je ispirana sa 20 cm<3>vode. Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući bledožuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni aluminijum-oksida CBT1 [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Tako je dobiveno 1,30 g etil-estra 1-(4-morfolin-4-il-butiril)-piperidin-4-karboksilne kiseline u obliku bledožutog ulja,
<i>H-NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d3, 5 u ppm): 1,20 (t,J=7 Hz, 3H), 1,25-1,60 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,84 (m, 2H) , 2,20-2,40 (m, 8H), 2,59 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,08 (m, IH), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H) , 3,82 (širok d, J = 14 Hz, IH), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,24 (širok d, J = 14 Hz, IH).
4-Morfolinobuterna kiselina se može dobiti prema referenci P.A. Cruickshank et al., J.Araer. Chem, Soc.83
(1961) 2891.
Prisaar 34
(2SR) -lS-D«oksi-lS-fluor-14-0-[ci«-4- (4-ao??oliao-toužisrilssssiso) -l-Gikloh@k3m1kar30aii3-pri.aitis1gssai.eia IIB
Rađeno je na način analogan onom koji je opisan u primeru 60, ali polazeći od 3,2 g (16R)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 2,0 g cis-4-(4-morfolino-butirilamino)-1-cikloheksan-karboksilne kiseline, 0,40 g 4-dimetilaminopiridina, 75 cm3 dimetilformamida i 1,50 g ZV,iV'-dicikloheksilkarbodiimida. Posle uobičajenog tretmana, sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni aluminijum-oksida CBTl [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (100/0 zatim 98/2 zapr.)], potom fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol (100/0, 98/2, 95/5 i zatim 90/10 zapr.)] i ponovo hromatografijom na koloni aluminijum-oksida CBTl [eluens:
etilacetat/metanol (99/1 zapr,}]. Tako je dobiveno 0.40 g (16J?) -16-deoksi-16-fluor-14-O-icis-4- (4-morfolino-butirilamino) -1-cikloheksankarbonill-pristinamicina IIB u obliku bele čvrste materije. <1>H-NMR spektar (500 MHz, (CD3}2SO-d6, 5 u ppm): 0,86 (d7J =6,5Hz,3H), 0,94 (d,J *6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,35-1,70 (m, 8H), 1,75-2,25 (m, 9H), 1,78 (s, IH), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 (mf, 4H), 2,48 (m, IH), 2,77 (m, IH), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 4H) , 3,62 (širok d, J = 15 Hz, IH), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,82 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,42 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,62 (m, IH), 5,75 (m, IH), 5,80 (širok d, u = 16 Hz, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 7,65 (d, J=7,5 Hz, IH), 8,12 (t, J = 6 Hz, IH), 8,51 (s, IH), cis-4-(4-Morfolino-butirilamino)-1-cikloheksan-karboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor metil-estra cis-4-(4-morfolino-butirilamino) -1-cikloheksan-karboksilne kiseline (1,30 g) u 20 cm<3>etanola, dodato je 6,0 cm<3>IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 1,5 sat pri 50°C, reakciona smeša je koncentrovana skoro do suva, zatim razblažena sa 20 cm<3>vode i pH doveden na 5 dodavanjem IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveno je 1,5 gcis- 4-(4-morfolino-butirilamino)-1-cikloheksan-karboksilne kiseline u obliku beličaste paste koja je upotrebijena kao takva u narednim reakcii ama.
<2>H-NMR spektar (400 MHz, CĐC13, 8 u ppm): 1,50-1,75 (m, 6H), 1, 85-2, 00 (m, 4H), 2,25 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,44 (ra, IH), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (mf, 4H) , 3,80 (m, 4H), 3,96 (m, 1K), 6,72 (d, J = 8 Hz, IH),
Metil-estarcis-4-(4-morfolino-butirilamino)-1-cikloheksan-karboksilne kiseline se mogao dobiti na sledeći način: Rađeno je na način analogan onom koji je opisan u primeru 63, ali se polazi od 4,20 g hlorhidrata metil-estra cis-4-aminocikloheksan-l-karboksilne kiseline, 4,0 g 4-morfolino-buterne kiseline, 50 mg hidrata hidroksibenzotriazola, 11,2 cm<3>trietilamina, 200 cm<3>dihlormetana i 4,2 g hlorhidrataN- (3-dimetilamino-propil)-N'-etilkarbođiimida. Posle tretmana analognog onom koji je opisan u primeru 60, sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/ metanol (95/5 zapr.)] dajući 5,0 g metil-estracis-4-(4-morfolino-butirilamino)-1-cikloneksan-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d3, 8 u ppm): 1,40-2,00 (m, 10H), 2,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (mf, 4H), 2,45-2,60 (m, IH), 3,59 (t, J= 5 Hz, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,72 (m, IH), 7,68 (d, J = 7 Hz,
IH) .
Hlorhidrat metil-estra cis-4-aminocikloheksan-l-karboksilne kiseline se mogao dobiti na sledeći način: U 50 cm<J>metanola koji je ohlađen na -10°C, ukapavanjem je dodato 5 cm<3>sulfonil-hlorida. Posle 10 minuta mešanja pri 20°C, polako je u porcijama dodato 5,0 g cis-4-aminocikloheksan-l-karboksilne kiseline. Posle 2 sara mešanja pri 20°C, reakciona smeša je koncentrovana cio suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 7.5 g hlorhidrata metil-estra cis-4-aminocikloheksan-l-karboksilne kiseline u obliku belog praha.
<1>K-NMR spektar (500 MHz, (CĐ3) 2S0-d3, pri temperaturi od 373 K, 5 u ppm). Primetili smo prisustvo smeše diastereoizomera u odnosu 80/20: 1,46 i 1,60-1,70 (2 m, ukupno 4H), 1,85 i 1,95-2,15 (2 m, ukupno 4H), 2,30 i 2,60 (2 m, ukupno IH), 3,00 i 3,13 (2 m, ukupno IH), 3,64 i 3,67 (2 m, ukupno 3H), 8,12 (mf, 3H).
Priassr SS
il€ R) -IS-Daoksi-lS-f luor-1 i-O-[3?- {4-aa»čilpipasasi2-l-3kasibosi±l| —glisi.ai.lj'-psš.sibi.aaEsi.si.a 12B
U rastvor (16JR)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIa(3 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 100 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 1,21 g N,W'-dicikloheksilkarbodiiraida, 1,07 g A7-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-glicina i 0,13 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 24 sata mešanja pri 20°C, dodato je 0,6 g iV,JV'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,065 g 4-dimetilaminopiridina. Posle još 24 sata mešanja pri 20°C, reakciona smeša je filtrirana i nerastvorni deo je ispiran sa 70 cm<3>dihlormetana. Posle još dva ciklusa ispiranje/filtriranje, filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom £2,7 kPa). Dobiveni ostatak je rastvoren u 50 cm<3>etanola i pH smeše je podešen na 2 dodavanjem metansulfonske kiseline. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), dobiveni ostatak je primljen u 50 cm<3>vode i ekstrahovan etilacetatom (2 x 50 cm<3>). Vodena faza je dekantovana, vrednost pH je podešena na 8/9 dodavanjem IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida i vodena faza je porom ekstrahovana dihlormetanom (3 x 60 cm3) , Organske faze su spojene, ispirane vodom (50 cnr) , osušene iznad magnezijum-sulfara, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom £2,7 k?a) dajući 2 g crvenog ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/ acetonitril £90/5/5 do 80/10/10 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,222 g žute čvrste materije koja je mešana 2 sata u 20 cm<3>dietiletra, dajući, posle filtriranja, ispiranja dietiletrom (2 x 10 cm<3>) i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa), 0,181 g (165)-16-deoksi-16-f luor- 14- 0-{ N- (4-metilpiperazin-l-karbonil) -glicinil]-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 140°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,89 (s,3H), 2,15 (m, IH), 2,20-2,35 (m, IH), 2,31 (s, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,23 (m, IH), 3,43 (m, 4H), 3,49 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,94 (dd, J = 18 i 5 Hz, IH), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,54 (m, IH), 4,78 (širok d, J= 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 4,91 (m, IH),
5,13 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,32 (d, J = 9 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,82 (širok d, J=17 Hz, IH), 5,86 (m, IH), 5,95 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (đd, J = 17 i 4 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
N-(4-Metilpiperazin-l-il-karbonil)-glicin se mogao dobiti na sledeći način: cm<3>). Vodena faza je dekantovana, vrednost pH je podešena na 8/9 dodavanjem IN vodenog rastvora natrijum-hidroksida i vodena faza je porom ekstrahovana dihlormetanom (3 x 60 car) . Organske faze su spojene,, ispirane vodom (50 cm") , osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 k?a) dajući 2 g crvenog ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: gradijent dihlormetan/metanol/ acetonitril (90/5/5 do 80/10/10 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,222 g žute čvrste materije koja je mešana 2 sata u 20 cm<3>dietiletra, dajući, posle filtriranja, ispiranja dietiletrom (2 x 10 cm<3>) i sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) , 0,181 g (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[2V-(4-metilpiperazin-l-karbonil)-glicinil]-pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 140°C (raspad.).
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm: 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,89 (s,3H), 2,15 (m, IH), 2,20-2,35 (m, IH), 2,31 (s, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, IH), 2,99 (dt, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,23 (m, IH), 3,43 (m, 4H), 3,49 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,94 (dd, J = 18 i 5 Hz, IH), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,54 (m, IH), 4,78 (širok d, J = 10 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 4,91 (m, IH),
5,13 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,32 (d, J = 9 Hz, IH), 5,77 (m, IH), 5,82 (širok d, J = 17 Hz, IH), 5,86 (m, IH), 5,95 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,51 (dd, J = 17 i 4 Hz, IH), 8,12 (s, IH).
N-(4-Metilpiperazin-l-il-karbonil)-glicinse mogao dobiti na sledeći način: U suspenziju 5%-nog paladijuma na uglju (0,15 g) u 100 cm<3>metanola, dodato je pri 20°C pod atmosferom
argona, 2,36 g benzil-AF-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-glicinata. Posle 2,5 sata mešanja pri 22°C, pod pritiskom od 1,6 bara (100 kPa) gasovitog vodonika, dodato je 50 cm<3>vode i smeša je filtrirana na Clarcelu. Kolač je ispiran vođom (3 x 70 cm<3>) pri 60°C. Filtrat je zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 50°C dajući 1,5 g N- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-glicina.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6 sa nekoliko kapi CD3COOD-đ6, 5 u ppm): 2,65 (s, 3H) , 2,98 (m, 4H) , 3,68 (s, 2H) .
Benzil-N-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil)-glicinat se mogao dobiti na sledeći način: U rastvor hlorhidrata 4-metilpiperazin-l-il-karbonil-hlorida (3 g) u 150 cm<3>tetrahidrofurana, dodato je pri 20°C, 4,2 cm<3>trietilamina i 3,02 g hlorhidrata benzil-glicinata. Posle mešanja u toku 16 sati pri 60°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) i dobiveni ostatak je primljen u 70 cm<3>dihlormetana. Organska faza je sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 100 cm<3>) i vodom (70 cm<3>). Organska faza je zatim osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,9 g benzil-ZV- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) -glicinata u obliku bele čvrste materije
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d3, 5 u ppm): 2,18 (s, 3H), 2,25 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,30 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,02 (t, J=6 Hz, IH), 7,30-7,45 (m, 5H).
Primer 66
(161?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{4-[ (3-karboksi) -propil-
disulfanil]butiril}pristinamiciri IIB
U rastvor (16i?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIB(1,75 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1) u 50 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C, 1,25 g 4, 41-ditiodibutanove kiseline, 1,03 gN, N'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,06 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 18 sati mešanja, u reakcionu smešu je dodato 7 0 cm<3>dihlormetana i potom je ova filtrirana da se eliminiše nerastvorni deo. Filtrat je zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 3,3 g ostatka koji je prečišćen pomoću dve sukcesivne fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/metanol (96/4 i 97,5/2,5 zapr.)]. Dobiven je ostatak koji je primljen u 25 cm<3>destilovane vode i potom rastvoren dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Vodena faza (pH 7-8) je ispirana etilacetatom (4 x 50 cm<3>) i potom zakiseljena IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline do pH 2-3. Pri tome se pojavio pastast talog koji je rastvoren dodavanjem 250 cm<3>dihlormetana. Organska faza je odvojena, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i potom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 0,7 g (16i?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[ (3-karboksi)propildisulfanil]-butiril}pristinamicina IIBu obliku bele čvrste materije.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50-2,30 (m, 11H), 1,90 (s, 3H), 2,35-2,55 (m, 4H) , 2, 65-2, 85 (m, 5H), 3,04 (m, IH), 3,26 (dt, J = 17 i 5 Hz, IH), 3,56 (m, IH), 3,85 (m, IH), 4,07 (m, IH), 4,53 (m, IH), 4,75-4,4,85 (m, 2H), 5,08 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,29 (d, J = 9 Hz, IH) , 5,75-5,90 (m, IH), 5,79 (m, IH), 5,88 (dd, J = 16 i 1,5 Hz, IH), 6,10-6,25 (m, IH), 6,17 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,58 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,13 (s, IH).
Primer 67
[ 16R) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-{4-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propildisulf anil]butiril}pristinamicinIIB
U rastvor (165)-16-deoksi~16-fluor-14-0-{4-[ (3-karboksi) propildisulfanil]butiril}-pristinamicina IIB(1
g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 70) u 93 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C pod atmosferom argona, 0,97 g W,N'-dicikloheksilkarbodiimida, 0,5cm<3>i-metilpiperazina i 0,08 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 96 sati mešanja, reakciona smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 2 g ostatka koji je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (96/4 zapr.)]. Tako je dobiveno 0,5 g
(165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{4-[3-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propildisulf anil]-butiril}-pristinamicina IIau obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (d, J = 6,5
Hz, 3H), 1, 65-2, 05 (m, 9H) , 1,88 (s, 3H) , 2,15 (m, IH), 2,24 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 8H), 2,70-2,80 (m, IH), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,00 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,64 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (m, IH), 4,06 (ra, IH), 4,55 (m, IH), 4,78 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 4,82 (dd, J = 9 i 3Hz, IH), 5,11 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,30 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75-5,85 (m, IH), 5,76 (m, IH), 5,81 (dd, J = 16 i 2 Hz, IH), 6,01 (m, IH), 6,19 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 16 i 5 Hz, IH), 8,12 (s,
IH) .
Primer 68
(162*) -14-0- (3-Karboksipropionil) -16-deoksi-16-fluor-
pristinamicin IIA
U trogrli balon je sipano 560 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIa(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 8) koji je rastvoren u 3 cm<3>piridina a zatim je dodato pri 20°C 28 6 mg anhidrida ćilibarne kiseline, a potom 120 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle 18 sati mešanja, reakciona smeša je sipana u 50 cm<3>destilovane vode i 10 cm<3>dihlormetana. Zatim je dodata dovoljna količina 0,1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline da se podesi pH na 4. Reakciona smeša je filtrirana kroz vatu radi uklanjanja nerastvornog dela a zatim je dekantovana. Vodena faza je ispirana dihlormetanom (2 x 10 cm3) . Organske faze su spojene, u njih je dodat metanol radi kompletiranja rastvaranja, zatim su osušene iznad magnezijum-sulfata i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 670 mg čvrste materije koja je prečišćena fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (97/3 zapr.)]. Tako je dobiveno 530 mg proizvoda koji je ponovo prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)] dajući belu čvrstu materiju koja je mešana 15 minuta u 5 cm<J>dietiletra, filtrirana i potom osušena pri 50<Q>C (90 Pa). Dobiveno je 147 mg (165)-14-0-(3-karboksipropionil)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIAu obliku bele čvrste materije koja se topi oko 156°C (raspad.).
<i>H-NMR spektar (400 MHz, CDCI3, 5 u ppm): 0,99 (m, 6H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,83 (s,3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, IH), 2,50-2,90 (m, 7H), 3,08 (m, IH), 3,28 (m, IH), 4,00 (širok d, J = 18 Hz, IH), 4,12 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,72 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 4, 85-5,00 (m, 2H) , 5,67 (m, IH), 5,71 (m, IH), 5,96 (d, J = 16 Hz, IH), 5,98 (d, J = 17 Hz, IH), 6,18 (širok t, J = 2 Hz, IH), 6,61 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 7,02 (m, IH), 7,96 (s, IH).
Primer 69
Hlorhidrat (161?) -16-deoksi-16-f luor-14-0-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propionilj-pristinamicina IIA
U 355 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propionil]-pristinamicina IIAkoji je rastvoren u 3,5 cm<3>apsolutnog etanola, dodato je 0,167 cm<J>3M etarskog rastvora hlorovodonika a zatim polako 7 cm<3>dietiletra do taloženja proizvoda. Posle mešanja u toku 15 minuta, proizvod je filtriran, ispiran minimalnom količinom smeše etanol-etar (1/2) a zatim osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 305 mg hlorhidrata (165)-16-deoksi-I6-fluor-14-0-[3-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil)propionil]-pristinamicina IIau obliku bele čvrste materije koja se topi pri 192°C.
<X>H-NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,10 (a, J = 6,5 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,93 (m, IH), 2,02 (m, IH), 2,18 (m, IH), 2,50-2,80 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,80-3,55 (m, 8H), 3,66 (širok d, J = 16 Hz, IH), 3,90-4,25 (m,
3H) , 4,14 (m, IH), 4,25-4,55 (mf, IH), 4,77 (dd, J = 9 i 1,5 Hz, IH), 5,05 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 5,38 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,71 (m, 2H), 5,88 (d, J = 16 Hz, IH), 6,12 (d, J = 16 Hz, IH), 6,36 (širok t, J = 2 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 16 i 5,5 Hz, IH), 8,03 (m, IH), 8,61 (s, IH), 10,58 (mf, IH).
(161?) -16-Deoksi-16-f luor-14-0-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil) propionil]-pristinamicin IIAse mogao dobiti na sledeći način: U balon koji se nalazi pod azotom sipano je 848 mg (161?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIA(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 8), 24 cm<3>dihlormetana i 352 mg 4-(4-metilpiperazin-l-il)-4-okso-buterne kiseline. Dobivena smeša je zagrevana do rastvaranja a potom je dodato, pri temperaturi okoline, 360 mg N,AT'-dicikloheksilkarbodiimida a zatim 20 mg 4-dimetilaminopiridina. Posle 18 sati mešanja pri 20°C, dodato je još 36 mg W,W'-dicikloheksilkarbodiimida i 20 mg 4-dimetilaminopiridina. Reakciona smeša je zatim mešana pri 20°C u toku nedelju dana a zatim je filtrirana. Dobiveni talog je ispiran etilacetatom i filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno gusto ulje je primljeno u 15 cm<3>etilacetata i 30 cm<3>dihlormetana. Organska faza je ispirana destilovanom
vodom (3 x 30 cm3) , dekantovana, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i porom koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 1,05 g žutog ulja koje je prečišćeno fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/metanol (95/5 zapr.)]. Tako je dobiveno 840 mg proizvoda koji je mešan u 16 cm<3>dietiletra u toku 18 sati, filtriran i potom osušen pri 20°C (90 Pa) dajući 640 mg (165)-16-deoksi-16-fluor-14-0-[3- (4-metilpiperazin-l-il-karbonil ) propionilj-pristinamicina IIAu obliku bele čvrste materije koja se topi pri 130°C.
4-(4-Metilpiperazin-l-il)-4-okso-buterna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U 20 cm<3>dioksana je dodato 1,17 g anhidrida ćilibarne kiseline a potom 1,19 cm<3>fV-metilpiperazina. Posle mešanja u toku 18 sati pri temperaturi okoline, dobiveni talog je filtriran, ispiran minimalnom kiličinom dioksana a zatim sukcesivno acetonom (2 x 10 cm<3>) i dietiletrom (1 x 10 cm3) . Posle sušenja pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dobiveno je 1,09 g 4-(4-metiipiperazin-l-il)-4-okso-buterne kiseline u obliku bele čvrste materije koja se topi pri 114°C.
Primer70
( 16R) -14-0-(4-Karboksibutiril)-16-deoksi-16-fluor-
pristinamicin IIA
U 1,05 g (165)-I6-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIA
(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 8)
koji je rastvoren u 5,5 cm<3>piridina, dodato je pri 20°C pod atmosferom argona, 0,68 g anhidrida glutarne kiseline i 0,24 g 4-dimetilaminopiridina. Posle 24 sata mešanja,
reakciona smeša je koncentrovana cio suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući ostatak koji je primljen u 110 cm<3>etilacetata i 55 crrr destilovane vode. Organska faza je dekantovana, sukcesivno ispirana destilovanom vodom (2 x 55 cmJ) , 0,1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (55 cm3) , destilovanom vodom (2 x 55 cm<3>) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 55 cmJ) . Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata i filtriranja, organska faza je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Dobiveno je 0,95 g ostatka koji je rastvoren u 100 cm<3>dihlormetana i ekstrahovan 1%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (100 cm3) . U dobivenu emulziju je dodato 500 cm<3>etilacetata da se omogući dekantovanje. Vodena faza je zatim odvojena,
ponovo ispirana etilacetatom (3 x 100 cm<3>), zakiseljena sa INvodenim rastvorom hlorovodonične kiseline do dovođenja pH blizu 2 a zatim je tri puta ekstrahovana dihlormetanom (200, 100 i 100 cm<3>). Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata i filtrirane, potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa). Tako je dobiveno 0,33 g{ 16R)-14-0-(4-karboksibutiril)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicina IIA u obliku čvrste materije bež boje koja se topi oko 116°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,98 (m, 6H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,80-2,10 (m, 4H) , 1, 82
(s, 3H) , 2,15-2,45 (m, 5H), 2, 65-2, 90 (m, 3H) , 3,08 (m, IH), 3,26 (dt, J = 16 i 3,5 Hz, IH), 3,99 (širok đ, J = 18 Hz, IH), 4,05-4,35 (m, 3H), 4,71 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 4, 85-5, 00 (m, 2H) , 5,60-5,75
(m, 2H), 5,96 (d, J = 16 Hz, IH), 5,98 (širok đ, J=16 Hz, IH), 6,18 (t, J = 3 Hz, IH), 6,61 (dd, J = 16 i 7 Hz, IH), 7,09 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,95 (s, IH).
Primer 71
(162?) -16-deoksi-16-fluor-14-0-[4- (4-metil-piperazin-l-il-karbonil)butiril]-pristinamicin IIA
U rastvor(16J?)-16-deoksi-16-fluor-pristinamicinaIIA(1 g) (koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 8) u 30 cm<3>dihlormetana, dodato je pri 20°C pod atmosferom argona, 0,48 g 4-(4-metilpiperazin-l-il-karbonil) -buterne kiseline, 0,48 g N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i 0,14 g 4-dimetilaminopiridina. Posle mešanja u toku 20 sati pri 20°C, reakciona smeša je sipanau50 cm<3>destilovane vode i 10 cm<3>dihlormetana. Dobivena smeša je filtrirana radi eliminisanja nerastvornog dela. Organska faza je dekantovana a zatim je vodena faza ekstrahovana dihlormetanom (2 x 10 cm3) . Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i potom koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) dajući 1,6 g ostatka koji je prečišćen pomoću dve sukcesivne fleš hromatografije [eluens: dihlormetan/ metanol (95/5 zapr.)]. Posle mešanja u dietiletru, filtriranja i sušenja (2,7 kPa), dobiveno je 0,6 g (165)-16-deoksi-16-f luor-14-0-[4 - {4-metilpiperazin-l-il-karbonil) butiril]-pristinamicina IIA u obliku pastaste čvrste materije koja se topi oko 120°C.
<X>H-NMR spektar (500 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,99 (m, 6H) , 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,90-2,10
(m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,90 (m, 3H), 3,07 (m, IH), 3,27 (dt, J = 15 i 3,5 Hz, IH), 3,46 (m, 2H), 3,63 (m, 2H) , 3,99 (širok d, J = 17,5 Hz, IH), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30 (m, IH), 4,71 (đemultipliciran dublet, JHF= 48 Hz, IH), 4,90 (d, J =
9,5 Hz, IH), 4,95 (dd, J = 10 i 2 Hz, IH), 5,65 (dd, J = 9,5 i 4 Hz, IH), 5,72 (m, IH), 5,96 (d, J = 16 Hz, IH), 5,98 (širok d, J = 16,5 Hz, IH), 6,17 (t, J = 3 Hz, IH), 6,60 (dd, J = 16,5 i 7 Hz, IH), 7,02 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,94 (s, IH).
4-(4-Metilpiperazin-l-il-karbonil)-buterna kiselina se može dobiti prema DE 78-2851953.
Primer 72
(162?) -16-Deoksi-16-fluor-14-0-{ { 1R, 2R) -[2- (4-metilpiperazin-l-il) karbonil]-l-cikloheksankarbonil}-
pristinamicin IIB
Rađeno je na način analogan onom koji je opisan u primeru 60, ali polazeći od 0,83 g (16JR)-16-deoksi-16-fluorpristinamicina IIB(koji je dobiven na način kao što je opisano u primeru 1), 0,40 g( 1R, 2R) -2-[ (4-metilpiperazin-l-il ) karbonil]-l-cikloheksankarboksilne kiseline, 0,10 g 4-dimetilaminopiridina, 30 cm<3>dihlormetana i 0,40 gN,N'-dicikloheksilkarbodiimida.Posle tretmana analognog onom u primeru 60, sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom [eluens: dihlormetan/acetonitril/metanol (90/5/5 zapr.)] potom hromatografijom na koloni aluminijum-oksida CBTl [eluens: etilacetat/metanol (98/2 zapr.)] dajući 0,40 g (16J?)-16-deoksi-16-fluor-14-0-{{ 1R, 2R) -[2- (4-metilpiperazin-l-il) karbonil]-l-cikloheksankarbonil}-pristinamicina IISu obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 5 u ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,09 (đ. J = 6,5
Hz, 3H) , 1,20-1, 45 (m, 4H), 1,55-2,45 (m, 17H), 1,83 (s, 3H), 2,50 (ra, IH), 2,70-2, 85 (ra, 3H) , 3,00 (na, IH), 3,22 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,88 (m, IH), 4,04 (m, 41), 4,53 (m, IH), 4,70-4,85 (m, 2H), 5,10 (đemultipliciran dublet, JHf= 48 Hz, IH), 5,29 (d, J=10 Hz, IH), 5,65-5,80 (m, 2H), 5,81 (širok d, J = 16 Hz, IH), 6,02 (m, IH), 6,18 (d, J = 16 Hz, IH), 6,50 (da, J = 16 i 4 Hz, IH) , 8, 12 (s, IH) .
[ 1R, 2R) -2-[(4-metil-piperazin-l-il) karbonil]-l-cikloheksankarboksilna kiselina se mogla dobiti na sledeći način: U rastvor anhidrida (-)-trans-1,2-cikloheksan-karboksilne kiseline (0,50 g) u 20 cm<3>dioksana (temperature -15°C) , dodato je pod atmosferom argona, 0,37 cm<3>W-metilpiperazina u 5 cm<3>dioksana. Posle 1,25 sati na 20 C, reakciona smeša je filtrirana, čvrsta materija je ispirana dietiletrom (20 cm<3>), osušena na vazduhu, potom osušena pod sniženim pritiskom (2,7 kPa) pri 20°C, dajući 0,65 g [ 1R, 2R) -2-[ (4-metilpiperazin-l-il) karbonil]-l-cikloheksankarboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.
<1>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 1,20-1,60 (m, 4H), 1,65-1,90 (m, 3H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 5H), 3,43 (m, IH), 3,84 (širok d, J=13,5 Hz, IH), 4,30 (d, J=12,5 Hz, IH).
Primer73
(16JR) -16-Azido-16-deoksi-pristinamicin IIB
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 4, ali polazeći od tetra-n-butilamonijum-nitrida (aziđa), dobiven je (165)-16-aziđo-16-deoksi-pristinamicin II3u obliku bele čvrste materije koja se topi oko 135°C (raspad.).
<X>H-NMR spektar (400 MHz, CDC13, 8 u ppm): 0,96 (đ, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, IH), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 2,77 (m, IH), 2,90 (dd, J = 17 i 6 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 17 i 7 Hz, IH), 3,49 (m, IH), 3,88 (m, IH), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,54 (m, IH), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,83 (dd, J = 9 i 3 Hz, IH), 5,37 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,75 (m, IH), 5,82 (dd, J = 17 i 1,5 Hz, IH), 5,97 (m, IH), 6,22 (d, J = 16 Hz, IH), 6,52 (dd, J = 17 i 5 Hz, IH), 8,15 (s, IH).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedan derivat streptogramina prema ovom pronalasku, u čistom stanju, u zajednici sa najmanje jednim derivatom streptogramina iz grupe B, u datom slučaju u obliku soli, i/ili u obliku asocijacije sa jednim ili više kompatibilnih i farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili adjuvanasa.
Smeše prema ovom pronalasku mogu se primenjivati oralnim, parenteralnim, lokalnim (topičkim), rektalnim načinom ili u obliku aerosolova.
Kao čvrste smeše za oralno davanje mogu se primenjivati tablete, pilule, gelule, praškovi ili granule. U ovim smešama, aktivni proizvod prema pronalasku, uopšte u obliku asocijacije je smeša sa jednim ili više inertnih razblaživača ili adjuvanasa, kao što su saharoza, laktoza ili amidon.Ove smeše mogu obuhvatati i druge supstance kao razblaživače, na primer, mazivo kao što je magnezijum-stearat ili omotač namenjen za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance.
Kao tečne smeše za oralno davanje mogu se primeniti farmaceutski prihvatljivi rastvori, suspenzije, emulzije, sirupi i eliksiri koji sadrže inertne razblaživače kao što su voda ili parafinsko ulje. Ove smeše takođe mogu sadržati i druge supstance kao razblaživače, na primer, sredstva za kvašenje, zaslađivanje ili a romu.
Smeše za parenteralno davanje, mogu biti sterilni rastvori ili emulzije. Kao rastvarač ili prenosnik mogu se koristiti propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja, naročito maslinovo ulje, organski estri koji se mogu ubrizgavati injekcijom, na primer, etil-oleat. Ove smeše takođe mogu sadržati adjuvanse, naročito sredstva za kvašenje, izotonizaciju, emulgovanje, dispergovanje i stabilizovanje.
Sterilizacija se može vršiti na više načina, na primer, pomoću bakteriološkog filtra, ozračivanjem ili zagrevanjem. Ove smeše se takođe proizvode u obliku sterilnih čvrstih smeša koje se mogu rastvoriti u trenutku upotrebe u sterilnoj vodi ili svim drugim sterilnim medijima koji se mogu ubrizgavati injekcijom.
Smeše za lokalno (topičko) davanje mogu biti, na primer, kreme, pomade, losioni ili aerosolovi.
Smeše za rektalno davanje su supozitorije ili rektalne kapsule, koje osim aktivne supstance sadrže ekscipijente kao što su maslac kakaoa, polusintetički gliceridi ili polietilenglikoli.
Smeše takođe mogu biti aerosolovi. Za primenu u obliku tečnih aerosolova, ove smeše mogu biti stabilni sterilni rastvori ili čvrste smeše koje se rastvaraju u trenutku primene u apirogenoj sterilnoj vodi, u serumu ili svim drugim farmaceutski prihvatljivim prenosnicima. Za primenu u obliku suvih aerosolova namenjenih za direktno inhaliranje, aktivni princip je fino raspodeljen i asociran u čvrstom razblaživaču ili prenosniku koji je rastvoran u vodi i ima veličinu zrna od 30-60 um, kao što su, na primer, dekstran, manitol ili laktoza.
U humanoj terapiji, novi derivati streptogramina prema ovom pronalasku su naročito korisni u lečenju infekcija bakterijskog porekla. Doze zavise od traženog efekta i dužine trajanja lečenja. Lekar određuje pozologiju koja se određuje u funkciji lečenja, starosti, težine, stepena infekcije pacijenta i drugih odgovarajućih faktora vezanih za osobu koja se leči. Uopšte iuzevši, doze iznose između 0,5 i 3 g aktivne supstance u 2 ili 3 davanja na dan, oralnim ili parenteralnim putem za odraslu osobu.
Sledeći primer ilustruje smešu prema ovom pronalasku.
Prema uobičajenoj tehnici se proizvode tablete u dozama od 250 mg aktivnog proizvoda, koji ima sledeći sastav:

Claims (15)

1. Derivat streptogramina grupe A opšte formule: u kojoj: - Rioznačava atom halogena ili radikal azido ili tiocij anato, - R2označava atom vodonika ili radikal metil ili etil, - R3označava atom vodonika ili ostatak alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, i -veza — označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku vezu, kao i njihove soli, kada postoje.
2. Derivat streptogramina grupe A prema zahtevu 1, naznačen time, što ostatak R3alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan, označava radikal R'3-CO- u kojem R'3označava fenil ili fenilalkil koji nisu supstituisani ili su supstituisani na radikalu fenil [sa jednim ili više radikala odabranih između alkila, koji u datom slučaju nosi radikal NR'R" čiji su radikali R' i R" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili alkil-radikali koji zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati zasićen ili nezasićen heterociklil-radikal sa 3-8 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu pomenuti heterocikl sam može biti supstituisan sa jednim ili više radikala (alkil, hidroksialkil, alkiloksialkil, alkiloksikarbonilalkil, aril, heterociklil, heterociklilalkil koji su zasićeni ili nezasićeni sa 3-8 članova ili -CH2-CO-NR' R"), ili alternativno R' i/ili R" mogu označavati radikal hidroksialkil, fenil, zasićen ili nezasićen heterociklilalkil sa 3-8 članova, -CO-NR'R" u kojem je NR'R" definisan kao što je gore dato, ili alkil ili acil koji su supstituisani sa NR'R" koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između fenil- ili fenilalkil-radikala koji su supstituisani na radikalu fenil sa jednim ili više radikala [odabranih između alkila, koji mogu biti supstituisani radikalom alkiloksi ili alkiltio koji sami u datom slučaju nose radikal karboksi ili radikal NR'R" koji je definisan kao što je gore dato, ili odabranih između aciloksi koji mogu biti supstituisani sa NR'R" koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala alkil ili cikioalkil koji su u datom slučaju supstituisani [radikalom karboksi, karboksialkiidisulfanii ili radikalom NR'R", -CH2-NR'R", -CO-NR'R" ili radikalom alkiloksikarbonil, alkiloksi ili alkildisulfanil koji u datom slučaju mogu biti supstituisani sa NR'R" ili -CO-NR'R" u kojima je NR'R" definisan kao što je gore dato] ili R'3može biti odabran između radikala heterociklil koji su zasićeni ili nezasićeni sa 3-8 članova i koji su u datom slučaju supstituisani [alkilom ili acilom koji su u datom slučaju sami supstituisani sa NR'R"].
3. Derivat streptogramina grupe A prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što: Rxoznačava atom fluora, hlora, broma ili joda ili radikal azido ili tiocijanato, R2označava radikal metil, R3označava atom vodonika ili radikal R' 3-C0- u kojem R'3označava fenil ili fenilalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani na radikalu fenil [sa jednim ili više radikala odabranih između alkila, koji u datom slučaju nosi .radikal NR'R" čiji su radikali R' i R" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili radikali alkil zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati zasićen ili nezasićen heterociklil radikal sa 3-8 članova, koji u datom slučaju sadrži drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota, pri čemu pomenuti heterocikl sam može biti supstituisan sa jednim ili više radikala (alkil, hidroksialkil, alkiloksialk.il, alkiloksikarbonilalkil, ar.il, heterociklil ili heterociklialkil koji su zasićeni ili nezasićeni i imaju 3-8 članova ili -CH2-CO-NR'R"), ili R' i/ili R'' mogu biti radikal hidroksialkil, fenil, heterociklilalkil zasićen ili nezasićen sa 3-8 članova, -CO-NR'R" u kojem je NR'R" definisan kao što je gore dato, ili alkil ili acil koji su supstituisani sa NR'R" koji je definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti radikal fenil koji je supstituisan sa jednim ili više radikala [odabranih između alkila koji mogu biti supstituisani radikalom alkiloksi ili alkiltio koji u datom slučaju sam nosi radikal karboksi ili radikal NR'R" koji je definisan kao što je gore dato, ili odabranih između aciloksi koji mogu biti supstituisani sa NR'R" koji su definisani kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala alkil ili cikloalkil koji su u datom slučaju supstituisani [radikalom karboksi, karboksialkildisulfanil ili radikalom NR'R", -CH2-NR'R", -CO-NR'R" ili radikalom alkiloksikarbonil, alkiloksi ili alkildisulfanil koji su u datom slučaju supstituisani sa NR'R" ili -CO-NR'R" u kojima je NR'R" definisan kao što je gore dato], ili R'3može biti odabran između radikala heterociklil koji su zasićeni ili nezasićeni i imaju 3-8 članova i koji su u datom slučaju supstituisani [alkilom ili acilom koji su sami opciono supstituisani sa NR'R"], pri čemu se podrazumeva da su heterocikli odabrani između pirolidinila, imidazolila, piridila, piperidinila, piperazinila ili morfolinila, iveza"~ označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku (dvogubu) vezu, kao i njihove soli ka da ove postoje.
4. Derivat streptogramina grupe A prema jednom od zahteva 1-3, naznačen time, što se radi o (16i?)-16-deokso-16-fluor-pristinamicinu IIB.
5. Derivat streptogramina grupe A prema jednom od zahteva 1-3, naznačen time, što se radi o (16JR)-16-deokso-16-tiocijanato-pristinamicinu IIB.
6. Derivat streptogramina grupe A prema jednom od zahteva 1-3, naznačen time, što se radi o( I6R)-16-deokso-16-hlor-pristinamicinu IIB.
7. Derivat streptogramina grupe A prema jednom od zahteva 1-3, naznačen time, što se radi o ( 16R)-16-azido-16-deokso-pristinamicinu IIB.
8. Derivat streptogramina grupe A prema jednom od zahteva 1-3, naznačen time, što se radi o( 16R)-16-deokso-16-fluor-pristinamicinu IIA.
9. Postupak za dobivanje derivata streptogramina grupe A prema zahtevu 1, naznačen time, što se halogenuje, konvertuje u azid ili konvertuje u tiocijanat, derivat streptogramina opšte formule: u kojoj je R2definisan kao što je gore dato, veza — označava prostu vezu (stereohemije 27R) ili dvostruku (dvogubu) vezu, i čija je hidroksi-funkcija upoložaju 14 prethodno zaštićena, potom eliminiše zaštitni radikal i gde je podesno, za dobivanje derivata streptogramina iz grupe A prema zahtevu 1 ili 2, u kojem je R3različit od atoma vodonika, uvodi ostatak alifatičnog, cikloalifatičnog, aromatičnog, aralifatičnog, heterocikličnog ili heterociklilalifatičnog estra koji može biti supstituisan (R3) i u datom slučaju transformiše u so ka da ova postoji.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se radi u prisustvu aminosumportrifluorida ili sumpor-tetrafluorida, pomotu reagensa kao što je tetraalkilamonijum-, trialkilbenzilamonijum- ili trialkilfenilamonijum-halogenid, -azid ili -tiocijanat ili pomoću alkalnometalnog halogenida, azida ili tiocijanata kojem je u datom slučaju dodat kruna-etar.
11. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se za fluorovanje, deluje sredstvom za fluorovanje koje je odabrano između sumpor-fluorida, heksafluorpropil-dietilamina ili N-(2-hlor-l,1,2-trifluor-etiI)-dietilamina.
12. Postupak prema jednom od zahteva 9, 10 ili 11, naznačen time, što se u datom slučaju esterifikacija izvodi reakcijom kiseline ili jednog reaktivnog kiselinskog derivata u prisustvu ili bez sredstva za kuplovanje kao što je karbodiimid i jedan tercijarni amin i eventualno katalizatora kao 4-N-dimetilamino-piridin.
13. Postupak prema jednom od zahteva 9, 10 ili 12, naznačen time, što se aminosumportrifluorid može odabrati između dietilaminosumpor-trifluorida, bis(2-metoksietil)-aminosumpar-trifluorida ili morfolino-sumpor-trifluorida.
14. Farmaceutska smeša koja sadrži derivat streptogramina iz grupe A prema zahtevu 1 ili 2, u čistom stanju ili u obliku asocijacije sa najmanje jednim derivatom streptogramina iz grupe B, u datom slučaju u obliku soli, i/ili u obliku asocijacije sa jednim ili više kompatibilnih i farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili adjuvanasa.
15. Farmaceutska smeša prema zahtevu 14, naznačena time, što je derivat streptogramina iz grupe B odabran između prirodnih komponenata: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamicina SI, S3 ili S4, vernamicina B ili C, etamicina ili između polusintetskih derivata opšte formule: u kojoj 1) Rb.Rc, Rei Rfsu atomi vodonika, Rdje atom vodonika ili radikal dimetilamino, i Raje radikal strukture - CH2R' u kojoj R'aoznačava 3-pirolidiniltio, 3- ili 4-piperidiltio koji mogu biti supstituisani alkilom, alkiltio-grupom koji je supstituisan sa 1 ili 2 hidroksisulfonila, alkilamino, dialkilamino (koji je sam u datom slučaju supstituisan merkapto- ili dialkilamino-grupom), ili supstituisan sa 1 ili 2 prstena piperazina koji je u datom slučaju supstituisan, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirolidinil, 2-, 3- ili 4-piperidil, ili 2- ili 3-pirolidinil (koji mogu biti supstituisani alkilom) ili Ra je radikal strukture =CHR'au kojoj R'aoznačava 3-pirolidinil-amino, 3- ili 4-piperidil-amino, 3-pirolidinil-oksi, 3- ili 4-piperidil-oksi, 3-pirolidinil-tio, 3- ili 4-piperidil-tio koji mogu biti supstituisani alkilom, ili R'aoznačava alkilamino, alkiloksi ili alkiltio koji su supstituisani sa 1 ili 2 hidroksisulfonila, alkilamino-grupom, dialkilamino-grupom (koji je sam u datom slučaju supstituisan dialkilamino-grupom), ili trialkilamonijumom, 4- ili 5-imidazolilom ili sa jednim ili dva prstena piperazina koji je u datom slučaju supstituisan, morfolino, tiomorfolino, piperidino, 1-pirolidinil, 2-, 3- ili 4-piperidil ili 2- ili 3-pirolidinil (koji u datom slučaju mogu biti supstituisani alkilom) ili Ra označava radikal 3- ili 4-hinuklidinil-tiometil ili 2) Raoznačava atom vodonika i a) Rb, Rei Rfsu atomi vodonika, Rdje radikal -NHCH3ili -N(CH3)2i Rc je atom hlora ili broma ili označava alkenil radikal koji sadrži 3-5 atoma ugljenika [ako je Rd-N(CH3)2], b) Rb, Rd, Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rcoznačava halogen ili radikal aminomonoalkil, aminodialkil, alkiloksi, trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-C3-alkil ili trihalogenmetil, c) Rb,RCIRei Rfoznačavaju atom vodonika i Rdoznačava halogen ili radikal etilamino, dietilamino ili metiletilamino, alkiloksi ili trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-C6-alkil, aril ili trihalogenmetil, d) Rb, Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rcoznačava halogen ili radikal aminomonoalkil ili aminodialkil, alkiloksi ili trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-C3-alkil i Rđ označava halogen ili radikal amino, aminomonoalkil ili aminodialkil, alkiloksi ili trifluormetiloksi, tioalkil, Ci-C6-alkii ili trihalogenmetil, e) Rc, Rei Rfoznačavaju atom vodonika i Rbi Rdoznačavaju radikal metil; ili između poulusintetskih derivata opšte formule u kojoj Y označava atom azota ili radikal =CR3-, Rj. označava atom vodonika, radikal alkil (sa 1-8 atoma ugljenika), alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), cikloalkil (sa 3-8 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen heterociklil (sa 3-8 članova), fenil, supstituisan fenil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino] ili radikal NR'R", pri čemu su R' iR" identični ili različiti i mogu biti atomi vodonika ili radikali alkil (sa 1-3 atoma ugljenika), ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati heterocikl sa 3-8 članova koji u datom slučaju sadrži još jedan drugi heteroatom odabran između kiseonika, sumpora ili azota koji je u datom slučaju supstituisan [radikalom alkil, alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), cikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen heterociklil (sa 4-6 članova), benzil, fenil ili supstituisan fenil kao što je gore definisan pod definicijom Rx, ili kada Y označava radikal =CR3-, Ritakode može označavati halogenmetil, hidroksimetil, alkiloksimetil, alkiltiometil čiji je alkil-deo u datom slučaju supstituisan sa NR'R", alkilsulfinilmetil, alkilsulfonilmetil, aciloksimetil, benzoiloksimetil, ciklopropilaminometil ili -(CH2)nNR'R" (pri čemu je n između 1 i 4 i R' i R" imaju gore dato značenje), ili ako R3označava atom vodonika, Ritakode može biti formil, karboksi, alkiloksikarbonil, ili -CONR'R" pri čemu su R' i R'' definisani kao što je gore dato, ili kada Y označava atom azota, Rxtakode može biti radikal -XR° pri čemu X označava atom kiseonika ili sumpora, radikal sulfinil ili sulfonil ili radikal NH i R° označava radikal alkil (sa 1-8 atoma ugljenika), ciikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen heterociklil (sa 3-8 članova), heterociklilmetil (sa 3-8 članova), čiji je heterociklil-deo vezan za radikal metil atomom ugljenika, fenil, supstituisan fenil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino] ili radikal -(CH2) nNR' R'' pri čemu su R' i R" definisani kao što je gore dato i n je između 2 i 4, ili ako X označava NH, R° takode može označavati atom vodonika, R2označava atom vodonika ili radikal alkil (sa 1-3 atoma ugljenika) , R3označava atom vodonika ili radikal alkil, karboksi, alkiloksikarbonil ili karbamoil strukture -CO-NR'R" u kojoj su R' i R" definisani kao što je gore dato, Raoznačava radikal metil ili etil, i Rb, Rci Rđimaju dole date definicije: 1) Rbi Rcsu atomi vodonika i Rdje atom vodonika ili radikal metilamino ili dimetilamino, 2) Rbje atom vodonika, Rcje atom vodonika, hlora ili broma, ili označava radikal C3-5-alkenil i Rdoznačava radikal -NMe-R''' u kojem R''' označava radikal alkil, hidroksialkil (sa 2-4 atoma ugljenika), ili alkenil (sa 2-8 C-atoma) koji je u datom slučaju supstituisan fenilom, C3-6-cikloalkilmetil, benzil, supstituisan benzil [koji je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili radikala hidroksi, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, amino, alkilamino ili dialkilamino], heterociklilmetil ili heterocikliletil čiji je heterociklil-deo zasićen ili nezasićen i sadrži 5-6 članova i 1-2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan [radikalom alkil, alkenil (sa 2-8 atoma ugljenika), cikloalkil (sa 3-6 atoma ugljenika), zasićen ili nezasićen heterociklil (sa 4-6 članova), fenil, supstituisan fenil kao što je gore dato za definiciju Riili benzil], ili R''' označava radikal cijanmetil, ili -CH2CORepri čemu Reoznačava - OR'ea R'0 označava vodonik, alkil (sa 1-6 atoma ugljenika), alkenil (sa 2-6 atoma ugljenika) , benzil ili heterociklilmetil čiji heterociklil-deo sadrži 5-6 članova i 1-2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota ili Reoznačava radikal alkilamino, alkilmetilamino, heterociklilamino ili heterociklilmetilamino čiji je heterociklil-deo zasićen i sadrži 5-6 članova i 1-2 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota koji je u datom slučaju supstituisan radikalom alkil, benzil ili alkiloksikarbonil, 3) Rb označava atom vodonika, Rd je radikal -NHCH3ili - N(CH3)2i Rcje atom hlora ili broma, ili označava radikal C3_5-alkenil, [ako Rd označava -N(CH3)2], 4) Rbi Rdsu atomi vodonika i Rcoznačava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi, trif luormetoksi, tioalkil, Ci_6-alkil ili trihalogenmetil, 5) Rbi Rcsu atomi vodonika i Rdoznačava atom halogena ili radikal etilamino, dietilamino ili metiletilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, Ci_6-alkil, fenil ili trihalogenmetil, 6) Rbje atom vodonika i Rc označava atom halogena ili radikal alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trif luormetoksi, tioalkil, Ci_3alkil i Rdoznačava atom halogena ili radikal amino, alkilamino ili dialkilamino, alkiloksi ili trifluormetoksi, tioalkil, Cl-6-alkil ili trihalogenmetil, 7) Rcje atom vodonika i Rbi Rd označavaju radikal metil, kao i njihove soli.
YUP-895/01A 1999-06-30 2000-07-29 Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sardže RS50138B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908375A FR2795733B1 (fr) 1999-06-30 1999-06-30 Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU89501A YU89501A (sh) 2004-05-12
RS50138B true RS50138B (sr) 2009-03-25

Family

ID=9547496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-895/01A RS50138B (sr) 1999-06-30 2000-07-29 Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sardže

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6569854B1 (sr)
EP (1) EP1187847B1 (sr)
JP (1) JP4585728B2 (sr)
KR (1) KR100742035B1 (sr)
CN (2) CN1961878A (sr)
AP (1) AP1392A (sr)
AR (2) AR029758A1 (sr)
AT (1) ATE255592T1 (sr)
AU (1) AU781923B2 (sr)
BG (1) BG65786B1 (sr)
BR (1) BRPI0012032B1 (sr)
CA (1) CA2376698C (sr)
CZ (1) CZ301048B6 (sr)
DE (1) DE60006958T2 (sr)
DK (1) DK1187847T3 (sr)
EA (1) EA005199B1 (sr)
EE (1) EE04683B1 (sr)
ES (1) ES2207535T3 (sr)
FR (1) FR2795733B1 (sr)
GE (1) GEP20063972B (sr)
HR (1) HRP20010937B1 (sr)
HU (1) HUP0201692A3 (sr)
IL (2) IL146185A0 (sr)
MA (1) MA26802A1 (sr)
MX (1) MXPA01012807A (sr)
NO (1) NO329456B1 (sr)
NZ (1) NZ516100A (sr)
OA (1) OA11979A (sr)
PT (1) PT1187847E (sr)
RS (1) RS50138B (sr)
SI (1) SI1187847T1 (sr)
SK (1) SK285605B6 (sr)
TN (1) TNSN00145A1 (sr)
TR (1) TR200103829T2 (sr)
UA (1) UA71619C2 (sr)
WO (1) WO2001002427A1 (sr)
ZA (1) ZA200110150B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775288B1 (fr) * 1998-02-26 2000-03-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US7232799B2 (en) 2000-12-21 2007-06-19 Aventis Pharma Sa Streptogramin derivatives and compositions thereof
US6596717B2 (en) * 2000-12-21 2003-07-22 Aventis Pharma S.A. Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
RU2361862C2 (ru) 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
US7565200B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-21 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Systems and methods for selecting stimulation sites and applying treatment, including treatment of symptoms of Parkinson's disease, other movement disorders, and/or drug side effects
US8053603B2 (en) 2006-01-06 2011-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
BRPI0706365A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-22 Sepracor Inc Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CA2688493C (en) 2007-05-31 2016-04-19 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN103508981A (zh) * 2012-06-18 2014-01-15 北京美倍他药物研究有限公司 新的哌嗪衍生物及其医药用途
WO2019028084A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 The Regents Of The University Of California METHODS OF PREPARING STREPTOGRAMINE COMPOSITIONS AND USE THEREOF
KR102107659B1 (ko) 2018-12-07 2020-05-07 경상대학교 산학협력단 Mmagnu1 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵균 또는 비결핵 항산균 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP7647110B2 (ja) * 2020-01-22 2025-03-18 日油株式会社 ポリエーテルエステル化合物
WO2021239667A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Università Degli Studi Di Trento New therapy for the treatment of tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE1001013A4 (fr) * 1987-10-22 1989-06-13 Icp Internat Inst Of Cellular Derives de synergimycines de types a et b, procede pour leur preparation et utilisation de ceux-ci.
IL121821A (en) * 1993-02-17 2000-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses
FR2766489B1 (fr) * 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2795733B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EE04683B1 (et) 2006-08-15
HUP0201692A2 (en) 2002-09-28
SI1187847T1 (en) 2004-04-30
FR2795733A1 (fr) 2001-01-05
FR2795733B1 (fr) 2001-09-07
AU781923B2 (en) 2005-06-23
KR20020020763A (ko) 2002-03-15
CZ301048B6 (cs) 2009-10-21
ZA200110150B (en) 2003-03-10
SK19302001A3 (sk) 2002-07-02
UA71619C2 (uk) 2004-12-15
EP1187847B1 (fr) 2003-12-03
OA11979A (fr) 2006-04-18
CZ20014641A3 (cs) 2002-04-17
DE60006958T2 (de) 2004-10-21
HUP0201692A3 (en) 2002-10-28
SK285605B6 (sk) 2007-04-05
AR066926A2 (es) 2009-09-23
JP4585728B2 (ja) 2010-11-24
CA2376698A1 (fr) 2001-01-11
US20030149004A1 (en) 2003-08-07
BG106235A (en) 2002-08-30
BG65786B1 (bg) 2009-11-30
ES2207535T3 (es) 2004-06-01
HRP20010937B1 (en) 2005-02-28
PL352781A1 (en) 2003-09-08
CN1358194A (zh) 2002-07-10
CN1961878A (zh) 2007-05-16
AU6288600A (en) 2001-01-22
EE200100706A (et) 2003-04-15
BRPI0012032B1 (pt) 2015-06-30
AP1392A (en) 2005-04-15
US6569854B1 (en) 2003-05-27
TNSN00145A1 (fr) 2002-05-30
NO20016247D0 (no) 2001-12-19
MXPA01012807A (es) 2002-07-22
WO2001002427A1 (fr) 2001-01-11
AR029758A1 (es) 2003-07-16
BR0012032A (pt) 2002-03-19
EA200200108A1 (ru) 2002-06-27
AP2001002371A0 (en) 2001-12-31
US7166594B2 (en) 2007-01-23
EP1187847A1 (fr) 2002-03-20
CA2376698C (fr) 2013-05-14
MA26802A1 (fr) 2004-12-20
TR200103829T2 (tr) 2002-04-22
CN100543032C (zh) 2009-09-23
DK1187847T3 (da) 2004-01-05
IL146185A0 (en) 2002-07-25
GEP20063972B (en) 2006-11-27
KR100742035B1 (ko) 2007-07-23
NZ516100A (en) 2004-01-30
EA005199B1 (ru) 2004-12-30
YU89501A (sh) 2004-05-12
PT1187847E (pt) 2004-04-30
NO329456B1 (no) 2010-10-25
ATE255592T1 (de) 2003-12-15
HRP20010937A2 (en) 2003-08-31
JP2003503509A (ja) 2003-01-28
DE60006958D1 (de) 2004-01-15
IL146185A (en) 2007-08-19
NO20016247L (no) 2002-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50138B (sr) Derivati streptogramina, njihovo dobivanje i smeše koje ih sardže
NZ528282A (en) Interleukin-1 beta converting enzyme inhibitors
JP2002504560A (ja) ストレプトグラミン誘導体、製造法及びそれを含有する組成物
US6541451B1 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them
AU8867798A (en) Streptogramines, their preparation and compositions containing them
PL203554B1 (pl) Pochodna streptograminy z grupy A, sposób wytwarzania pochodnej streptograminy z grupy A oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca pochodn a streptograminy z grupy A
US20020143041A1 (en) Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them
JP4282323B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物
JP4225377B2 (ja) ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物
HK1047114B (en) Streptogramin derivatives, production thereof and compositions containing the smae