BRPI0014979B1 - composição hormonal e sua utilização - Google Patents

Abstract

"composição hormonal e sua utilização". a presente invenção se refere ao campo da química terapêutica e, mais particularmente, ao campo da técnica farmacêutica. tem mais precisamente por objeto novas composições farmacêuticas hormonais formadas por uma associação estroprogestativa constituída por um composto estrogênico e um composto progestativo, em associação ou em mistura com um ou mais excipientes não tóxicos, inertes e farmaceuticamente aceitáveis, destinadas à administração por via oral. a presente invenção também se refere à utilização da mistura estroprogestativa, em que o componente estrogênico e o componente progestativo são administrados de maneira combinada. a associação combinada pode ser prescrita de maneira contínua ou intermitente, com vistas à realização de uma composição destinada a tratar carências estrogênicas, prevenir osteoporose e doenças cardiovasculares em mulheres na menopausa. a invenção também tem por objeto um processo de preparação dessas novas composições farmacêuticas estroprogestativas.

Description

"COMPOSIÇÃO HORMONAL E SUA UTILIZAÇÃO" A presente invenção se refere ao campo da química terapêutica e, mais particularmente, ao campo da técnica farmacêutica.

Tem mais precisamente por objeto composições farmacêuticas formadas por uma associação estroprogestativa com vistas à correção de carências estrogênicas em mulheres, quaisquer que sejam suas origens, e, mais particularmente, em mulheres na menopausa.

Tem por objeto, em particular, uma associação estroprogestativa, caracterizada pelo fato de ser constituída por unidades de dosagem incluindo uma combinação de um pro-gestativo e um estrogênio, os dois componentes estando simultaneamente presentes em cada dosagem medicamentosa.

Tem por objeto, especificamente, composições farmacêuticas destinadas ao tratamento hormonal substitutivo da menopausa, incluindo como princípio ativo um agente proges-tativo escolhido no nomegestrol e seus ésteres e um agente estrogênico escolhido no estradiol e seus ésteres e os es-trogênios conjugados equinos.

Essa associação se-destina â administração por via oral, de maneira contínua ou descontínua.

Como se sabe, a expectativa de vida das mulheres passou, em menos de um século, de 50 para 80 anos, ao passo que a idade média do início da menopausa permaneceu inalterada. Assim, as mulheres passam quase um terço de sua vida em estado de carência estrogênica, que dá origem a um aumento do risco de osteoporose e de doenças cardiovasculares. 0 tratamento substitutivo da menopausa tornou-se, portanto, muito comum. É administrado por via oral ou, pelo menos para seu componente estrogênico, por via percutânea. Todavia, sua observância parece melhor quando o tratamento é administrado por via oral (Ettinger et al., 1998). 0 tratamento substitutivo sequencial da menopausa cura a sintomatologia climatérica. Previne a osteoporose e o surgimento de doenças cardiovasculares. Cria ciclos artificiais que são seguidos por uma hemorragia de privação. Esse esquema terapêutico é particularmente conveniente para mulheres cuja menopausa é recente, mas nem sempre é bem aceito a longo prazo, o que explica em parte a observância medíocre do tratamento (Drapier Faure E.; Gynécologie, 1992, 43: 271 - 280).

Para aliviar esse inconveniente, foram aperfeiçoadas associações combinadas, em que os dois componentes são tomados simultaneamente, de maneira contínua ou descontínua, o progestativo apresentando o efeito de se opor permanentemente à ação proliferativa do estrogênio sobre o endométrio, provocando uma atrofia do endométrio e, conseqüentemente, a ausência de hemorragia de privação (Hargrove J. T., Maxson W. S., Wentz A. C., Burnett L. S. Obstet. Gynecol., 1989, 73: 606 - 612). De fato, nessas condições, é grande a atrofia endometrial (Wolfe et Plunkett, 1994; Piegsa et al., 1997,- Affinito et al. , 1998), não é hiperplasia endometrial {Stadberg et al., 1996) e a freqüência de sangramentos é pequena e diminui com o tempo (Piegsa et al. , 1997; Carranza-Lira, 1998; Ettinger et al., 1998). Com esse tipo de trata- mento, a observância, de maneira geral, é boa (Eiken et Kul-thoff, 1995; Doren et al., 1996) e melhor do que com um tratamento seqüencial (Eiken et al., 1996). A qualidade de vida também parece melhorar (Ulrich et al., 1997). Também se sabe que esse tipo de tratamento protege a massa óssea (Eiken et al., 1996; Eiken et al., 1997; Hart et al., 1998; Recker et al., 1999).

Esse esquema "sem regras" é mais particularmente conveniente para mulheres cuja menopausa já seja antiga. Pode ser prescrito como substituto às associações seqüenciais, para melhorar a observância a longo prazo do tratamento hormonal substitutivo da menopausa.

Durante os tratamento seqüenciais, a dose de pro-gestativo escolhida é aquela que gera a longo prazo menos de 1% de hiperplasia endometrial quando o progestativo é administrado de maneira descontínua, mais de 10 dias por ciclo, em mulheres na menopausa sob estrogenioterapia substitutiva (Whitehead et coll., J. Reprod. Med., 1982, 27: 539 - 548, Paterson et coll., Br. Med. J. , 1980, 22 de março: 822 -824) . A dose de progestativo a ser utilizada em um tratamento substitutivo combinado é em geral deduzida da que é habitualmente prescrita nos esquemas seqüenciais. É o exemplo da progesterona micronizada, da diidrogesterona (Fox H., Baak J., Van de Weijer P., Al-azzawi E., Paterson M., Johnson A., Michell G., Barlow D., Francis R., 1° Congresso In-ternacial Sobre Menopausa, Estocolmo, 20 - 24 de junho de 1993, abstr. 119) e do acetato de medroxiprogesterona (Boca- nera R., Bem J., Cofone M., Guinle I., Mailand D., Sosa M., Poudes G., Roberti A., Biso T., Ezpeleta D., Puche R., Toz-zini R., 1° Congresso Internacial Sobre Menopausa, Estocolmo, 20 - 24 de junho de 1993, abstr. 40), que foram respectivamente utilizados a uma posologia de 100, 10 e 5 mg/dia, com resultados encorajadores nos planos clínico e endometrial. 0 tratamento combinado é o mais freqüentemente u-tilizado de maneira continua, isto é, sem interrupção. Alguns, todavia, são partidários da utilização de maneira intermitente, por exemplo, 2 5 dias por mês (Birkauser M. et al. ; Substitution hormonale: une indication bien posée et des schémas de traitement individuels sont déterminants pour le succês du traitement, Méd. et Hyg., 1995, 53: 1770 -1773). A interrupção terapêutica tem por finalidade fazer desaparecer a inibição exercida pelo progestativo sobre a síntese de receptores de estradiol e da progesterona e evitar, portanto, a diminuição da receptividade dos tecidos hormonio-dependentes. 0 progestativo utilizado de acordo com a presente invenção é o nomegestrol ou um de seus ésteres, particularmente o acetato de nomegestrol. 0 acetato de nomegestrol é um progestativo poderoso, ativo por via oral e que tem um perfil farmacológico original: inversamente aos derivados de 19-nortestosterona, o acetato de nomegestrol não manifesta nenhuma atividade androgênica e estrogênica residual; como os derivados da 17-alfa-hidroxiprogesterona, apresenta um perfil farmacológico puro, mas, inversamente a estes, tem um potente efeito antigona-drotrópico.

Pertence à categoria dos progestativos qualificados de híbridos (Oettel et al., 1999), que não apresentam efeitos metabólicos prejudiciais devido à ausência de função 17-alfa-etinil, e que combinam as vantagens dos derivados da progesterona com as dos derivados mais modernos da 19-nortestosterona.

Sua utilização em administração sequencial durante a menopausa a uma dose de 5 mg/dia, 12 dias por ciclo, em associação com diferences tipos de estrogênios, permite prevenir a hiperplasia endometrial, conforme demonstra um estudo multicêntrico com 150 mulheres durante 1 ano (Thomas J. L., Bernard A. M. , Denis C., 1° Congresso Internacial Sobre Menopausa, Estocolmo, 20 - 24 de junho de 1993, abstr. 372). A ausência de hiperplasia foi confirmada em um estado em que o acetato de nomegestrol foi administrado à mesma dose, 14 dias por ciclo, a mulheres tratadas com estra-diol percutâneo (Bernard A. M. et al. , Comparative evaluati-on of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV Congresso Mundial de Ginecologia e Obstetrícia, FIGO, Montréal, 24 - 30 de setembro de 1994). Essa utilização, objeto da patente francesa n.° 2.737.411, em nome da Sociedade Requerente, reivindica uma faixa de doses entre 1,5 e 6 mg, de preferência entre 2,5 e 5 mg. 0 estrogênio utilizado é o estradiol, livre ou es-terifiçado, e particularmente o valerato de estradiol, ou estrogênios conjugados eqüinos, que se apresenta como uma formulação ativa por via oral. Demonstrou-se que uma dose de estradiol compreendida entre 1 e 2 mg/dia permitia combater a hipoestrogenemia presente em mulheres na menopausa. 0 acetato de nomegestrol e o estradiol livre ou esterifiçado, ou os estrogênios conjugados eqüinos, são administrados sob uma das formas que permitam a administração por via oral: células, cápsulas, pílulas, saches de pó, comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e outras. A presente invenção se caracteriza pelo fato de constituir uma nova associação estroprogestativa, ativa por via oral, administrada de maneira combinada. A presente invenção também tem por objeto a utilização de composições de acordo com a invenção na correção das carências estrogêni-cas, na prevenção da osteoporose e de doenças cardiovascuia-res em mulheres na menopausa. A presente invenção também é definida pelo: a) fato de tratar-se de uma associação estroprogestativa diferente das anteriormente descritas para o mesmo tipo de indicações.

Algumas patentes reivindicam a utilização de combinações estroprogestativas de maneira contínua para o tratamento substitutivo da menopausa. É o caso, por exemplo, das patentes norte-americana n. 0 5.108.995 ou européia n.° 309.263. Entretanto, de maneira evidente, essa patentes reivindicam tratamentos multi-seqüenciais com alterações das doses dos princípios ativos. Este também é o caso das patentes depositadas nos Estados Unidos (US 4820831 A) e na Euro- pa (EP 136 011) em nome de Plunkett. Essas patentes reivindicam o uso de vários estrogênios e vários progestativos no tratamento substitutivo da menopausa. Parece, entretanto, que essas reivindicações não cobrem o uso de todos os progestativos, por um lado, por razões científicas e, por outro lado, por razões científicas e jurídicas relacionadas à formulação das reivindicações dessas duas patentes: 1) a utilização de vários progestativos se baseia em equivalências com um deles, no caso o levonorgestrel. Essa abordagem não parece ser aceita, pois os diferentes progestativos se caracterizam por perfis farmacológicos muito diferentes, e não é possível deduzir as doses a serem utilizadas por um sistema de equivalência simples e único. Essa impossibilidade se torna evidente se se consideram as faixas de doses ativas de diferentes progestativos propostas em 3 patentes diferentes (tabela 1).

Constata-se que o limite inferior para os diferentes progestativos varia em uma razão de 2,4 para 50, ao passo que a dose superior varia em uma razão de 1 para 50. Portanto, para indicações do mesmo tipo, as faixas de doses variam de uma patente para outra de maneira considerável, o que mostra que o sistema de equivalência não confere credibilidade às relações que poderíam ser estabelecidas entre progestativos. 2) Além disso, pode-se legitimamente pensar que as doses reivindicadas deveriam estar baseadas em dados de farmacologia clínica e/ou de clínica previamente publicados e comumente admitidos. Ora, se se consideram as doses defini- das nas patentes de Plunkett, observa-se facilmente que, na maior parte dos casos, as doses ativas já publicadas há muito tempo, isto é, antes que essas patentes fossem depositadas (Neumann, 1977) ou em data mais recente (Kuhl, 1996), são muito coerentes, mas raramente estão compreendidas nas faixas de doses reivindicadas nas patentes em nome de Plunkett (tabela 2).

Essa constatação também é válida se se leva em conta, em vez das doses ativas anteriores, a razão entre as doses ativas tomando-se como referência (= 1) o norgestrel (tabela 3). TABELA η.° 1 Doses (pg/d) dos diferentes progestativos reivindicados de acordo com as patentes Norestisterona Plunkett 150 1.000 Acetato de noretisterona Plunkett 100 1.000 Norgestimato WO 95/17194 200 300 Norgestrel Plunkett 50 150 Diacetato de etinodiol Plunkett 100 1.000 Diidrogesterona Plunkett 5.000 30.000 MPA Plunkett 1.000 15.000 Noretinodrel Plunkett 200 5.000 Alilestrenol Plunkett 1.000 10.000 Linestrenol Plunkett 100 2.000 Acetato de quingestanol Plunkett 50 1.000 Medrogestona Plunkett 1.000 10.000 Norgestrienona Plunkett 20 200 Dimetisterona Plunkett 500 15.000 Etisterona Plunkett 1.000 25.000 Acetato de cíproterona Plunkett 100 10.000 Acetato de cíproterona WO 95/17194 100_______200_____ TABELA n.° 2 Doses de cada progestativo de acordo com as diferentes fontes bibliográficas _ Os casos com sombreamento cinza correspondem a doses ativas fora da faixa de doses reivindicadas nas patentes "Plunkett". Dose necessária ^g/d) para se obter a transformação do endométrio 1, para se obter um atraso do aparecimento de regras adequado 2, para inibir a ovulação 3, para ter um efeito contraceptivo 4. TABELA n.° 3: Razões de doses de cada progestativo de acordo com as diferentes fontes bibliográficas 0 progestativo de referência é o norgestrel (= 1) Os casos com sombreamento cinza correspondem a doses ativas fora da faixa de razões reivindicadas nas patentes norte-americana e européia em nome de Plunkett acima citadas. (1), (2), (3), (4): ver tabela 2.

Razões relacionadas às reivindicações 1) Na patente norte-americana citada, as reivindicações 1 e 2 se referem ao tratamento contínuo; os únicos progestativos reivindicados são o dl-norgestrel e o levonor-gestrel. As reivindicações seguintes se refere ao tratamento descontínuo pluri-seqüencial, isto é, a um esquema terapêutico diferente do proposto no presente pedido de patente. Para esse último tipo de regime terapêutico, os progestativos reivindicados são mais numerosos, mas sua relação é precisa e limitada, conforme se depreende da redação do tipo Markush das reivindicações, e não inclui o nomegestrol e seus ésteres. 2) A patente européia reivindica apenas o tratamento combinado contínuo; os estrogênios e os progestativos reivindicados são relacionados em tabelas presentes no corpo do texto e referidas nas reivindicações. Aqui o nomegestrol e seus ésteres também não figuram na relação de progestativos que podem ser utilizados. Ora, o acetato de nomegestrol se caracteriza por um efeito progestativo potente, uma ausência de efeitos androgênicos e estrogênicos residuais, assim como por uma potente capacidade antiestrogênica, que se traduz no nível do endométrio por uma forte atividade anti-mitótica e, em conseqüência, um forte efeito atrofiante. Devido a isso, não pode ser assimilado aos outros progestativos, e conceber uma correspondência de doses com relação a outro progestativo tomado como referência só pode ser errônea. Além disso, o acetato de nomegestrol se caracteriza por uma tolerância muito boa; não há nenhuma ação sobre o perfil dos lipídios, a tolerância aos glicídios, a pressão arterial e os fatores de coagulação, mesmo quando é utilizado a doses mais altas que as descritas no presente pedido de patente e para tratamentos de longa duração (Basdevant et al., 1997). Esse aspecto é muito importante, pois o objetivo que consiste em utilizar o tratamento substitutivo menos tóxico possível empregando as doses mais baixas possíveis é comum a todos os terapeutas. Além disso, o acetato de nomegestrol se distingue de vários derivados de 19-nortestosterona citados nas patentes de Plunkett, que são progestativos que apresentam efeitos androgênicos e estrogênicos que podem ter consequências no nível do endométrio e que também têm efeitos me-tabólicos prejudiciais.

Pelas mesmas razões acima apresentadas, nenhuma das várias publicações relativas ao tratamento combinado contínuo da menopausa pode afetar a presente invenção, pois nenhuma dessas publicações trata de uma associação de acetato de nomegestrol com um estrogênio. É, por exemplo, o caso de associações de estradiol e acetato de noretisterona (Stadberg et al. , 1995; Doren et Schneider, 1996; Doren et al., 1997; Eiken et al., 1997; Piegsa et al., 1997; Hart et al. , 1998), de estradiol e medrogestona (Af finito et al. , 1998), estradiol e norgestrel (Wolfe et Plunkett, 1994), de valerianato de estradiol e acetato de clormadinona (Rauch et Taubert, 1993) , de estrogênios conjugados eqüinos com acetato de medroxiprogesterona (Reubinoff et al., 1995; Wolfe et Juff, 1995; Mizunuma et al. , 1997) ou medrogestona (Recker et al., 1999). b) pelo fato de tratar-se de uma associação estro-progestativa que se diferencia da associação anteriormente patenteada pela Sociedade Requerente. •De fato, a patente francesa n.° 2.754.179, em nome da Sociedade Requerente, reivindicava uma associação de es-tradiol e acetato de nomegestrol para o tratamento substitutivo combinado da menopausa. A faixa de doses reivindicada com base na experiência anterior do acetato de nomegestrol no tratamento sequencial ia de 1,5 a 3,75 mg e se situava, de preferência, em 2,5 mg. Os ensaios clínicos em grande escala mostraram que, de maneira inesperada, doses muito inferiores de acetato de nomegestrol, particularmente de 0,325 a 1,25 mg, eram capazes de assegurar a atrofia endometrial e um controle muito bom dos sangramentos. Essa observação e importante, pois permite diminuir muito as doses de acetato de nomegestrol e, portanto, poder utilizá-lo com uma segurança de emprego ainda maior.

As doses de estradiol reivindicadas nessa patente iam de 0,5 a 3 mg. As mesmas doses de estradiol são utilizadas aqui, mas a razão de estrogênio/progestativo se encontra sensivelmente modificada: 1:5, em vez de 6:1. c) processo de fabricação das formas farmacêuticas adequadas. A invenção se refere a um processo de fabricação que permite reunir em uma mesma forma farmacêutica os dois princípios ativos.

As composições de acordo com a invenção, à base de acetato de nomegestrol e estradiol livre ou esterifiçado, ou de estrogênios conjugados eqüinos, são administradas de maneira contínua ou intermitente (de 21 a 28 dias por mês).

De acordo com um modo de execução particular da invenção, as composições contêm uma quantidade de acetato de nomegestrol que vai de 0,3 a 1,5 mg e uma quantidade de es-tradiol livre ou esterifiçado, ou de estrogênios conjugados eqüinos, que vai de 0,3 a 3 mg. De preferência, as formulações ótimas contêm de 0,625 a 1,25 mg de acetato de nomegestrol associado a 0,5 a 1,5 mg de estradiol livre ou 1,5 a 2 mg de éster de estradiol ou 0,312 a 0,625 mg de estrogênios conjugados eqüinos, para dosagem diária.

Esse modo de administração combinada é indicado para mulheres na menopausa, natural ou cirúrgica; a combinação estroprogestativa se destina a compensar os problemas funcionais acarretados pela hipoestrogenemia da menopausa, mantendo uma atrofia do endométrio e evitando, na maioria delas, o aparecimento de hemorragia de privação. A presente invenção também tem por objeto um processo de obtenção de novas composições farmacêuticas, que consiste em misturar os princípios ativos acetato de nomegestrol e estradiol livre ou esterifiçado, ou estrogênios conjugados eqüinos, com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os excipientes, podem-se citar os agentes aglutinantes e solubilizantes, os agentes de compressão, os agentes de desintegração e os agentes de deslizamento.

Pode-se submeter essa mistura a uma compressão direta ou em várias etapas, para formar comprimidos, que podem ter sua superfície protegida, caso desejado, por formação de película, revestimento ou formação de drãgea. A produção de comprimidos por compressão direta permite reduzir ao máxima a proporção de agentes de diluição, de agentes aglutinantes, de agentes de desintegração e de agentes de deslizamento. A produção de células pode ser feita misturando-se os princípios ativos a um diluente inerte e a um agente de deslizamento.

Os comprimidos incluem, em particular, agentes de diluição de massa, como lactose, sorbitol para compressão direta, comercializado sob a denominação NEOSORB 60, Palati-nite, que é a marca registrada para designar uma mistura e-quimolar de isômero de [D]-glicopiranosido-1,6-manitol e [D] -glicopiranosido-1,6-glucitol cristalizada com dois moles de água, manitol, sorbitol ou a mistura de lactose/PVP vendida sob a denominação Ludipress.

Os agentes aglutinantes de compressão são, em geral, celuloses microcristalinas, com as vendidas sob a denominação AVICEL PH 101 ou AVICEL PH 102. A polivinilpirrolidona também desempenha uma importante função e facilita a aglomeração dos pôs e a com-pressibilidade da massa. Utilizam-se, com essa finalidade, polivinilpirrolidonas de pesos moleculares compreendidos entre 10.000 e 30.000, como a Povidone, Kollidon de qualidade compreendida entre 12 e 30. A mistura também contém agentes de deslizamento ou antieletrostáticos, que evitam que o pó se aglomere nas tre-monhas de alimentação. Podem-se citar, com relação a isso, as sílicas coloidais vendidas sob a denominação AEROSIL 100 ou AEROSIL 200. A mistura também contém agentes de desintegração que permitem uma desintegração ou um descamação de acordo com as normas farmacêuticas. Podem-se citar como agentes de desintegração utilizáveis os polímeros de vinilpirrolidonas reticulados, como os vendidos sob as denominações Polyplas-done ou Polyclar AT, os carboximetilamidos, como os vendidos sob as denominações Amijel ou Explotab, as carboximetilcelu-loses reticuladas, como o composto vendido sob a denominação AC-DI-SOL.

Além disso, a preparação contém agentes de lubrificação que facilitam a compressão e a ejeção do comprimido das máquinas de comprimir. Podem-se citar como agentes de lubrificação o palmitoestearato de glicerol vendido sob a denominação Précirol, o estearato de magnésio, o ácido este-árico ou o talco.

Após a compressão, os comprimidos podem ser revestidos para assegurar sua conservação ou facilitar sua deglutição.

Os agentes de revestimento são celulósicos, como o ftalato de celulose (Sepifilm, Pharmacoat), polivinílicos do tipo OPADRY PVA ou Sepifilm ECL, ou sacarósicos, como o açúcar para formação de drágeas do tipo Sepisperse DR, AS, AP, ou K (coloridos) .

Os comprimidos revestidos ou não podem, além disso, ter sua superfície ou sua massa colorida, por corantes minerais, vegetais ou sintéticos (por exemplo, verniz de a-marelo de quinoleína, ou E 104 ou óxidos de ferro).

As proporções dos diferentes constituintes variam de acordo com a natureza do comprimido a ser preparado.

Os agentes de diluição variam de 20 a 75% da massa total, os agentes de deslizamento, de 0,1 a 2% da massa total, os agentes aglutinantes de compressão variam de 2 a 20%, a polivinilpirrolidona, de 0,5 a 15%, os agentes de desintegração variam de 2 a 5,5% para a polivinilpirrolidona reticulada ou para o carboximetilamido, de 2,0 a 3,0% para a croscarmelose.

As quantidades de agentes de lubrificação variam em função da natureza do agente de 0,1 a 3,0%.

As composições de acordo com a invenção se destinam a administração uma vez ao dia. Entretanto, em função de necessidades terapêuticas, a administração pode ser dividida (duas vezes ao dia) ou, ao contrário, renovada (dois comprimidos por dia).

Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Não devem limitá-la de maneira alguma. EXEMPLO II: exemplos de formulações A associação de acetato de nomegestrol e estradiol é apresentada sob forma de comprimidos nus ou com películas.

Pode-se submeter a mistura de ingredientes a uma compressão direta, ou realizar previamente uma pré-mistura de estradiol, depois incorporar o acetato de nomegestrol e o restante dos excipientes sob forma seca. A pré-mistura de estradiol é fabricada por dissolução do estradiol em uma so- lução alcoólica de celulose microcristalina, PVP e lactose, depois secagem, trituração e calibragem. Esse processo é vantajoso, pois os comprimidos fabricados a partir de uma pré-mistura de estradiol apresentam um perfil de dissolução do estradiol sensivelmente melhor com relação aos fabricados por compressão direta. A mistura final pode conter de 1,5 a 5% de estradiol na povidona (5 a 25%), celulose microcristalina (5 a 15%) e lactose (q.s.p. 100%). Pode ser vantajoso introduzir um agente antioxidante, por exemplo, alfa-tocoferol ou ácido ascórbico, durante a fabricação da pré-mistura. __________Pode-se citar como exemplo de pré-mistura:_____ Essa pré-mistura é introduzida na mistura final, para se obter um comprimido por compressão direta.

Os comprimidos acabados, nus, apresentam, em geral, de 60 a 200 mg e têm a seguinte fórmula global: FORMULAÇÕES DE COMPRIMIDOS MUS Composição em mg/comprimido - Estradiol (pré-mistura q.s.p.) 0,3 a 3,0 - Acetato de nomegestrol 0,300 a 1,500 - Sílica coloidal 0,400 a 2,000 - Crospovidona 2,500 a 4,000 - Lactose 60,000 a 80,000 - Celulose 10,000 a 25,000 - Ácido esteárico 0,900 a 3,00 - Talco 0,450 a 1,500 A títuo de exemplo, podem-se citar comprimidos pesando 185 mg, com a seguinte fórmula: Exemplo de formulações (FU = formulação unitária) de comprimidos de 185 mg FORMULAÇÕES FU mg/l cp 185 mg FU % Estradiol 1,500 0,811 Acetato de nomegestrol 0,625 0,338 Lactose 131,790 71,238 Celulose (Avicel PH 101) 27,810 15,032 Povidona (K25) 13,500 7,297 Precirol AT05 2,780 1,503 Sílica coloidal (Aerosil 200) 1,000 0,540 Crospovidona (Polyplasdone XL)2 6,000 3,243 TOTAL 185,00 100,00 Exemplo de formulações (FU = formulação unitária) de comprimidos de 185 mg FORMULAÇÕES FU mg/l cp 185 mg FU % Estradiol 0,500 0,270 Acetato de nomegestrol 0,625 0,339 Lactose 136,787 73,934 Celulose (Avicel PH 101) 32,813 17,736 Povidona (K25) 4,500 2,432 Precírol AT05 2,775 1,500 Sílica coloidal (Aerosil 200) 1,000 0,540 Crospovidona (Polyplasdone XL) 6,000 3,243 TOTAL 185,00 100,00 Exemplo de formulações (FU = formulação unitária) de comprimidos de 120 mg FORMULAÇÕES FU mg/l cp 120 mg FU % Estradiol 1,500 1,250 Acetato de nomegestrol 1,250 1,042 Lactose 84,000 70,000 Celulose (Avicel PH 101) 11,250 9,375 Povidona (K25) 13,500 11,250 Sílica coloidal (Aerosil 200) 1,000 0,833 Crospovidona (Polyplasdone XL) 3,000 2,500 Estearato de magnésio 1,000 0,833 Talco 1,000 0,833 Ácido esteárico AC/50VG 2,500 2,083 TOTAL 120,00 100,00 Exemplo de formulações (FU = formulação unitária) de comprimidos de 120 mg FORMULAÇÕES FU mg/l cp 120 mg FU % Estradiol 0,500 0,417 Acetato de nomegestrol 0,625 0,521 Lactose 89,000 74,167 Celulose (Avicel PH 101) 16,875 14,062 Povidona (K25) 4,500 3,750 Sílica coloidal (Aerosil 200) 1,000 0,833 Crospovidona (Polyplasdone XL) 3,000 2,500 Estearato de magnésio (vegetal) 1,000 0,833 Talco 1,000 0,833 Ácido esteárico AC/50VG (vegetal) 2,500 2,083 TOTAL 120,00 100,00 Exemplo de formulações (FU = formulação unitária) de comprimidos de 80 mg FORMULAÇÕES FU mg/l cp 80 mg FU % Estradiol 0,500 0,625 Acetato de nomegestrol 0,625 0,781 Kollidon 25 4,500 5,625 Lactose M 59,735 74,669 Celulose (Avicel PH 101) 12,000 15,000 Crospovidona (Polyplasdone XL) 0,800 1,000 Talco 0,700 0,875 Sílica coloidal (Aerosil 200) 0,440 0,550 Estearato de magnésio (vegetal) 0,700 0,875 TOTAL 80,00 100,00 Exemplo de formulações (FU = formulação unitária) de comprimidos de 80 mg FORMULAÇÕES FU mg/l cp 80 mg FU % Estradiol 1,000 1,250 Acetato de nomegestrol 1,250 1,563 Kollidon 25 9,000 11,250 Lactose M 54,110 67,637 Celulose (Avicel PH 101) 12,000 15,000 Crospovidona (Polyplasdone XL) 0,800 1,000 Talco 0,700 0,875 Sílica coloidal {Aerosil 200) 0,440 0,550 Estearato de magnésio (vegetal) 0,700 0,875 TOTAL 80,00 100,00 Esses comprimidos podem receber películas com, por exemplo: - agentes de formação de película à base de álcool polivinílico do tipo OPADRY PVA "barreira de umidade" (álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco purificado, leci-tina, goma xantano, pigmentos, vernizes), ou - agentes de formação de película à base de celulose do tipo SEPIFILM L.P. [H.P.M.C. (hidroxipropilmetilce-lulose)], celulose microcristalina, ácido esteárico, pigmentos, vernizes).

EXEMPLO II

Dissociação dos efeitos antimitóticos e de diferenciação do acetato de nomegestrol sobre a célula endome-trial Mulheres na menopausa, natural ou cirúrgica, foram submetidas a um tratamento estroprogestativo sequencial. Receberam de Dl a D12 30 pg de etinil estradiol, depois, do 13° ao 22° dia, a mesma dose de etinil estradiol associada a diferentes doses de acetato de nomegestrol ou de acetato de clormadinona. As doses foram as seguintes: 0 número de mulheres estava compreendido entre 2 e 11 segundo os grupos.

Houve, em seguida, uma pausa terapêutica de 7 dias, seguida por um 2o ciclo de tratamento.

Os parâmetros levados em conta foram: - o atraso das regras após a interrupção do tratamento após o Io e o 2° ciclos de tratamento; - o aspecto histológico do endométrio recuperado durante uma biópsia realizada entre o 17° e o 20° dias do segundo ciclo.

Os resultados mostram que: . o atraso no aparecimento das regras é função da dose e similar para os 2 produtos. A dose necessária para que as regras não apareçam antes do fim do tratamento está compreendida entre 0,2 e 0,3 mg/d para os 2 produtos (tabela D ; . a transformação do endométrio em endométrio se-cretor é total com os 2 produtos a partir de 1 mg/d; diminui para doses mais elevadas (10 mg/d); . a atividade de proliferação, expressa pelo número de mitoses nas células glandulares aparece mais fortemen- te inibida pelo acetato de nomegestrol que pelo acetato de clormadinona. Não há mais mitoses em mulheres tratadas com uma dose igual ou superior a 0,5 mg/d de acetato de nomegestrol, ao passo que as mitoses ainda estão presentes com uma dose cotidiana de 1 mg/d de acetato de clormadinona (tabela 2) .

Pode-se, portanto, concluir que, no nível endome-trial, o acetato de nomegestrol e o acetato de clormadinona não são comparáveis: a atividade de transformação secretora é comparável, mas o acetato de nomegestrol se caracteriza por uma atividade antimitótica e antiproliferativa muito e-levada.

Tabela 1: Atraso no aparecimento das regras (dias) após a interrupção do tratamento Tabela 2: Avaliação do número de mitoses (% da seção com presença de mitoses) EXEMPLO III

Conduziu-se um estudo para testar os efeitos sobre o endométrio da associação combinada contínua de uma dose de estradiol oral, equivalente a 1,5 mg, e várias doses de acetato de nomegestrol.

Consiste em tratar durante 6 meses consecutivos 179 mulheres na menopausa há pelo menos 3 anos com 1,5 mg ao dia de estradiol combinados continuamente com 4 doses diferentes de acetato de nomegestrol: 5 mg/dia (n = 47); 2,5 mg/dia (n = 42) ; 1,25 mg/dia (n = 43) e 0,625 mg/dia (n = 47) . 0 impacto dessas 4 associações sobre o endométrio foi avaliada recolhendo-se as características dos sangramen-tos genitais, medindo-se a espessura do endométrio por eco-grafia endovaginal antes e depois do tratamento e realizando-se uma biópsia do endométrio antes e depois do tratamento . A porcentagem de mulheres que não apresentaram nenhum sangramento genital durante a totalidade do tratamento foi respectivamente de 42,5, 58,1, 52,4 e 68,1% com as doses de 0,625, 1,25, 2,5 e 5 mg de acetato de nomegestrol por di-a. As porcentagens observadas não são estatisticamente diferentes entre os grupos, mas a relação entre a dose e a incidência de sangramentos é significativa.

As tabelas anexas indicam, para cada dose de acetato de nomegestrol, os resultados do exame ecográfico e da biópsia do endométrio realizados ao término de 6 meses de tratamento.

Ao término do tratamento, a espessura média do endométrio não é diferente entre os grupos. O aumento de espessura endometrial sob tratamento é de 0,39 mm em média com a dose mais baixa de acetato de nomegestrol. Esse crescimento aumenta ligeiramente com a dose, até atingir 1,56 mm no grupo das mulheres que receberam 5 mg/dia de progestativo, mas a relação entre a variação da espessura e a variação da dose não atinge o limiar da significação estatística.

As biópsias de endométrio examinadas ao término do estudo não revelaram nenhum aspecto proliferativo ou hiper-plãsico da mucosa uterina. A maior porcentagem de endomé-trios secretores foi observada nas mulheres que receberam a maior dose de progestativo; ela diminui de maneira progressiva e estatisticamente significativa com a dose. Ao contrário, a maior porcentagem de endométrios atrófiçog, foi constatada com a dose mais baixa de progestativo e. diminui com a dose..

Esses resultados são inesperados na medida em que mostram que baixas doses de acetato de nomegestrol adminis- tradas de maneira combinada contínua com um estrogênio são capazes de impedir o crescimento da mucosa uterina e de man-tê-la em um estado atrófico, ao passo que, contrariamente às doses mais elevadas, elas são insuficientes para gerar uma transformação secretora do endométrio.

Esse estudo também evidencia um desatrelamento surpreendente do efeito antiestrogênico e do efeito proges-tativo do acetato de nomegestrol, administrado de maneira combinada contínua com os estrogênios. 0 efeito antiestrogênico é preponderante, pois é observável quando o progestativo, administrado continuamente com um estrogênio, é dado em baixas doses. Essas doses são insuficientes para acarretar transformações secretoras da mucosa uterina. A doses mais elevadas e com o mesmo esquema terapêutico, predomina o efeito secretor, sem, todavia, permitir uma proliferação excessiva do endométrio.

Tabela 1 - Espessura endometrial após 6 meses de tratamento com várias associações combinadas contínuas à base de estra-diol {2 mg de valerato de estradiol) e acetato de nomeges^, trol (NOMAC) a várias doses_______________________ ( ) = desvio padrão Tabela 2 - Aspecto histológico do endométrio após 6 meses de tratamento com várias associações combinadas contínuas contendo estradiol (2 mg de valerato de estradiol) e acetato de nomegestrol (NOMAC) a várias doses ( ) = porcentagem. Nenhum endométrio proliferativo ou hiper-plásico.

REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Uso de uma mistura estroprogestativa oral, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a produção de um medicamento destinado a tratar as carências estrogênicas em mulheres, mais particularmente em mulheres na menopausa, em que a mistura contém estrogênio a uma dose de 0,3 a 3 mg, e um composto progestativo selecionado dentre nomegestrol ou seus ésteres, a uma dose de 0,3 a 1,25 mg, em combinação ou em mistura com um ou mais excipientes não tóxicos, inertes e farmaceuticamente aceitáveis.

2. Uso de uma mistura estroprogestativa oral, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a produção de um medicamento para prevenir a osteoporose e as doenças cardiovasculares em mulheres na menopausa, em que a mistura contém estrogênio a uma dose de 0,3 a 3 mg, e um composto progestativo selecionado dentre nomegestrol ou seus ésteres, a uma dose de 0,3 a 1,25 mg, em combinação ou em mistura com um ou mais excipientes não tóxicos, inertes e farmaceuticamente aceitáveis.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio é selecionado dentre 17P~estradiol livre ou esterifiçado, e em estrogênios conjugados equinos.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio é 17p~estradiol.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio é um éster de estradiol.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio é valerato de estradiol.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio consiste em estrogênios conjugados eqüinos.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol livre está presente em uma dose de 0,5 a 1,5 mg por dosagem unitária.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster de estradiol está presente em uma dose de 1,5 a 2 mg por dosagem unitária.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio conjugado eqüino está presente em uma dose de 0,312 a 0,625 mg por dosagem unitária.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto progestativo é o acetato de nomegestrol.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o acetato de nomegestrol está presente em uma dose de 0,625 a 1,2 5 mg por dosagem unitária.