BRPI0108152B1 - (r) -en-2-arypropionic amendments, and pharmaceutical compositions understanding the same - Google Patents

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Bertini Riccardo
Cinzia Bizzarri
Sabbatini Vilma
Caselli Gianfranco
Candida Cesta Maria
Gandolfi Carmelo
Colotta Francesco
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Abstract

"amidas úteis na inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por il-8". são descritas n-(2-arilpropionil) amidas de fórmula (i). os processos para a preparação delas e de preparações farmacêuticas delas também são descritos. as amidas da invenção são úteis na prevenção e tratamento de dano a tecido, devido ao recrutamento exacerbado de neutrófilos polimorfo-nucleares (leucócitos pmn) nos sítios inflamatórios. em particular, a invenção refere-se aos enanciômeros r de n-(2-arilpropionil) amidas de fórmula (i), para uso na inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por il-8. os compostos da invenção são usados no tratamento de psoríase, colite ulcerativa, nefrite glomerular, insuficiência respiratória aguda, fibrose idiopática e artrite reumatóide.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "(R)-ENAN-CIÔMEROS DE AMIDAS 2-ARILPROPIÔNICAS, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a N-(2-aril-propionil) amidas, ao processo para a preparação das mesmas e às suas preparações farmacêuticas úteis na prevenção e tratamento de dano a tecido, devido ao recrutamento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares (leucócitos PMN) nos sítios inflamatórios. Em particular, a invenção se refere aos enanciômeros R das N-(2-arilpropionil) amidas, para uso na inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por IL-8.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As quimiocinas constituem uma família de citocinas de baixo peso molecular envolvidas diretamente em resposta inflamatória, nos deslocamentos de células imunes e na migração direcional de elementos celulares. O termo "quimiocinas", que é uma contração das palavras citocinas quimio-táticas, realça a função biológica típica desses mediadores celulares.
As quimiocinas são divididas em duas subespécies, que diferem de acordo com as seqüências de aminoácidos CC e CXC contendo os dois resíduos de cisteína, presentes invariavelmente na parte N-terminal da proteína. Em um caso, por exemplo, no caso de proteína quimioatrativa de mo-nócitos-1 (MCP-1), os dois resíduos de cisteína são contíguos, no outro caso, por exemplo, no caso de interleucina-8 (IL-8) e alguns dos seus afins mais próximos (GRO-α,β,γ, ENA-78, NAP-2, GCP-2), um segundo aminoáci-do é espaçado entre as duas cisteínas.
Do ponto de vista funcional, as quimiocinas são distinguidas das outras citocinas pela especificidade celular da ação delas: cada uma delas regula de um modo específico a migração e a funcionalidade de espécies celulares únicas. Desse modo, se a MCP-1 influencia e direciona os movimentos dos monócitos, a IL-8 realiza o papel proeminente do fator quimioa-trativo de neutrófilos específico. A confirmação dele é proporcionada pela presença de altas concentrações de IL-8 nos sítios inflamatórios e nos flui- dos circundantes, determinadas durante a duração de doenças muito agudas mediadas por neutrófilos, bem como a prevenção da gravidade de dano a tecido e infiltração reduzida de neutrófilos observada após administração de anticorpos anti-IL-8 durante os experimentos conduzidos em modelos animais representando doenças dependentes de neutrófilos. As situações clínicas típicas são o dano provocado por reperfusão cerebral e o dano provocado por isquemia e reperfusão do miocárdio.
Essas observações corroboraram a hipótese de que a IL-8 constitui o mediador principal de dano a tecido induzido por neutrófilos, de modo a fazer com que a interleucina-8 seja proposta como o alvo ótimo para intervenções terapêuticas objetivadas para a resolução de estados inflamatórios agudos mediados por neutrófilos (N. Mukaida et al., Inflammation Research 47 (Suppl. 3) S151, 1998). Para essa finalidade, como uma alternativa para o uso de anticorpos anti-IL-8, substâncias de baixo peso molecular poderíam ser de grande interesse e de utilidade clínica, que, por inserção delas próprias nos circuitos intercelulares e intracelulares de transmissão do sinal, podem ser capazes de inibir a migração de neutrófilos humanos estimulados por IL-8 e por seus afins de um modo altamente específico.
Recentemente, no pedido de patente PCT/EP/9907740, foram descritas N-acilsulfonamidas de ácidos (R)(-)-2-arilpropiônicos tendo atividade inibitória na quimiotaxia de neutrófilos estimulada por IL-8, independentemente dos processos inflamatórios ligados à inibição de ciclooxigenase (COX-1 e/ou COX-2).
Por outro lado, a inibição da síntese de prostaglandinas (PGs) peculiares aos enanciômeros (S) de ácidos 2-arilpropiônicos e de alguns dos seus derivados parecería ter um efeito negativo na dinâmica do processo inflamatório dependente de neutrófilos estimulado por IL-8, tal como para exacerbar a própria doença. Nessas circunstâncias, com a inibição da síntese PG, o fator endogênico, PGE2, que controla a síntese do Fator de Necro-se de Tumor α (TNF-α), chega a ficar faltando. Conseqüentemente, na competição com a própria IL-8, o TNF-α pode contribuir, juntamente com as cito-cinas IL-6 e IL-1 e com as moléculas da adesão (E-selectina, ICAM-1 e pro- teína reativa C), para exacerbar o grau e a gravidade do dano a tecido durante infartação aguda do miocárdio (R. Pudil et al., Clin. Chim. Acta., 280, 127, 1999).
Também a conhecida (R)-2-(4-isobutilfenil) propionamida (PCT/EP/9907740) tem ação provada na prevenção e inibição de quimiota-xia de leucócitos humanos induzida por IL-8, uma propriedade em vez da ausência total no enanciômero (S) (Tabela 1).
Tabela 1 * conc. 10'8 M
Além do mais, o mesmo composto e a (R)-N-metil-2-(4-isobutilfenil)-propionamida, embora menos potente [25 ± 9% de inibição a uma concentração de 10'8 M], como inibidor de quimiotaxia de leucócitos estimulada por IL-8 (10 ng/ml), sejam caracterizados pelo fato de que regulam descendentemente a produção de TNF-α (estimulado em macrófagos de murino por H202 e por lipossacarídeos), bem como pelo fato de que não inibem a síntese de PGE2 nos macrófagos, após estimulação com lipopolis-sacarídeos (LPSs) a 1 μg/ml. Em vez disso, nas mesmas condições experimentais, S-cetoprofeno (tomado como um exemplo típico de enanciômero (S) de ácidos 2-arilpropiônicos, inibidores COX), estimula em macrófagos a amplificação de síntese de TNF-α induzida por LPSs, com uma variação percentual de 300% para a síntese e liberação de TNF-α; de fato, na presença de valores de controle da citocina presente no meio de incubação somente abaixo do mínimo detectável (20 pg/ml), valores de 10 ± 5 ng/ml são encontrados na presença de LPSs, enquanto que valores de 39 ± 5 ng/ml são encontrados na presença de LPSs e de S-cetoprofeno 10'5 M (Ghezzi et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969-974, 1998). Mais recentemente, mostrou-se que esse aumento sensível na liberação do TNF-α é uma con-seqüência direta da estimulação de TNF-α -mRNA por S-cetoprofeno (P. Mascagni et al., Eur. Cytokine Netw., 11:185-192, 2000).
As amidas de ácidos 2-arilpropiônicos com aminoálcoois são descritas em ES 500990 e em ES 2007236, para a preparação de N-(oc-hidroxietil)-d,1 -2-(4-isobutil) propionamidas.
Também são conhecidas as amidas de ibuprofeno com L e D, L-aminoácidos (W. Kwapiszewski et al., Acta Pol. Pharm. 42, 545, 1985) e, mais geralmente, amidas de racematos e de enanciômeros S de ácidos 2-arilpropiônícos com glicina (P. Singh et al., Indian J. Chem., sect. B, 29B, 551, 1990) e com os seguintes aminoácidos: lisina, ácido glutâmico e ácido aspártico [A. Reiner, patente U.S. 4.341.798]. Mais freqüentemente, esses compostos foram avaliados como misturas de diastereoisômeros, sem que seja possível definir a contribuição dos diastereoisômeros individuais.
As amidas dos enanciômeros de ácidos 2-arilpropiônicos com taurina, glutamina, ornitina, arginina, ácido glutâmico, ácido aspártico, serina e alanina são conhecidas como metabólitos urinários desses ácidos em várias espécies animais (R. I. Jeffrey et al., Xenobiotica, 4, 253, 1978, e as referências citadas nessa referência).
Outras amidas, estudadas como pró-drogas de ácidos 2-arilpropiônicos, foram descritas por S. Biniecki et al., PL 114050, Η. A. Kguen et al., Arzneim-Forsh., 46, 891, 1986 e G. L. Levitt et al., Russ J. Org. Chem., 34, 346, 1998. Essas amidas são reconhecidas como tendo uma atividade antiinflamatória muito boa, associada com os reduzidos efeitos colaterais e um bom grau de tolerância no nível gastrintestinal, que se acredita que é para compensar a perda de potência observada em comparação com os seus precursores. A perda de cada atividade fibrinolítica residual foi descrita para (±)-ibuprofeno e outros agentes antiinflamatórios não esteroidais, tal como indometacina, ácido flufenâmico e ácido mefenâmico, após conversão nas amidas correspondentes com 2-aminometil-piridina (G. Orzalesi et al., Pro-gress in Fibrinolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978).
Em um estudo comparativo, as propriedades antiinflamatórias, analgésicas e antipirênicas, os efeitos comportamentais de ibuprofeno, de cetoprofeno (ambos como racematos) e de ácido 3-benzoilfenilacético (R. C. W. Spickett et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11,7, 1976). A comparação se associa com as amidas mais simples (-CONH2) e os seus derivados de N-etila e N-dimetila, as ureídas e tioureídas correspondentes, bem como as anilidas e certas amidas heterocíclicas, tais como aquelas com 2-aminotiazolidina, 2-aminotiazol, 2-amino-4-metilpiridina e 1-fenil-2,3-dimetil-4-aminopirazol. O estudo farmacológico levou à seleção e ao desenvolvimento de (R,S)-2-[3-benzoilfenilpropionamido]-4-metilpiridina, também conhecida pelo nome de pircetoprofeno [A. Gallardo, GB 1436502].
Além do mais, o uso de ácidos R-2-arilpropiônicos como drogas para o tratamento de tumores colorretais e fibrose cística foi descrito recentemente (U.S. 5.955.504 e U.S. 5.981.592).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Verificou-se então que as amidas ligadas estruturalmente a (R)-2-(4-isobutilfenil)-propionamida, caracteriza por substituintes apropriados, mostram propriedades surpreendentes de inibição de quimiotaxia induzida por IL-8.
Os exemplos desses substituintes são resíduos de um a-aminoácido selecionado do grupo que consiste em glicina, L-alanina, D-alanina e L-serina, grupos de fórmula -CH2-CH2-OH, CH2-CH20-CH2-CH20H ou radicais aromáticos ou heteroaromáticos, tais como fenila e piridila.
Os compostos são obtidos por reação (na presença de uma base conveniente) do cloreto de ácido (R)-2-(4-isobutilfenil) propiônico com uma amina apropriada e com os ésteres metílicos dos α-aminoácidos indicados acima.
Nesse último caso, a saponificação subseqüente dos carboxi-ésteres, em condições de não racemização, permitiu obter os ácidos livres das amidas individuais. As amidas da invenção, como tais ou após salifica-ção, têm boas características de solubilidade.
As propriedades de inibição de quimiotaxia induzida por IL-8 provaram ser surpreendentemente dependentes da estereoquímica e dos efeitos estéricos, eletrônicos e polares dos substituintes no nitrogênio amídi-co. Notou-se, de fato, por exemplo, que as amidas com os aminoácidos da série L são mais ativas do que as amidas com os aminoácidos da série D. De novo, no caso de amidas aromáticas e heteroaromáticas, a presença de substituintes no anel aromático influencia bastante a atividade. Também as interações polares de um tipo intramolecular, por exemplo, ligações de hidrogênio intramoleculares, provaram ser às vezes críticas para atividade farmacológica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os seguintes parágrafos proporcionam definições de partes químicas significativas que constituem os compostos de acordo com a invenção e são intencionadas para se aplicarem uniformemente por todo o relatório descritivo e reivindicações, a menos que uma definição indicada expressamente diferentemente proporcione uma definição mais ampla. "CrC4-alquila" ou "Ci-C5-alquila" ou "Ci-C6-alquila'' se referem a grupos alquila monovalentes tendo 1 a 4 ou 1 a 5 ou 1 a 6 átomos de carbono. Esses termos são exemplificados por grupos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila e assemelhados. "Arila" se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila). Os grupos arila preferidos incluem fenila, bifenila, naftila, fenantrenila e assemelhados. "Alquenila" se refere a grupos alquenila tendo de preferência de 2 a 5 átomos de carbono e tendo um ou mais sítios de in-saturação de alquenila. Os grupos alquenila preferidos incluem etenila (- CH = CH2), n-2-propenila (alila,-CH2CH = CH2) e assemelhados. "Substituído ou não substituído", a menos que limitado de outro modo pela definição do substituinte individual, os grupos citados acima, como os grupos "alquila", "alquenila", "arila", etc, podem ser substituídos com de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo em "Ci-C6-alquila" "Ci-Ce-alquilarila", "Cr Ce — alquil heteroarila", "C2-C6-alquenila", grupos amino primário, secundário ou terciário ou partes de amônio quaternário, "acila", "acilóxi", "acilamino", "aminocarbonila", "alcoxiarbonila", "arila", "heteroarila", carboxila, ciano, ha-logênio, hidróxi, mercapto, nitro, sulfóxi, sulfonila, alcóxi, tioalcóxi, trialometila e assemelhados. Dentro da estrutura desta invenção, a dita "substituição" é mencionada como também compreendendo situações nas quais os substi-tuintes vizinhos sofrem fechamento de anel, em particular quando os substi-tuintes funcionais vicinais são envolvidos, formando, desse modo, por exemplo, lactamas, lac-tonas, anidridos cíclicos ou cicloalcanos, mas também acetais, tioacetais, aminas formadas por fechamento de anel, por exemplo, em uma tentativa de obter um grupo protetor. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais ou complexos dos compostos de Fórmula I identificados abaixo, que mantêm a atividade biológica desejada. Os exemplos desses sais incluem, mas não são limitados a, sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromfdrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e assemelhados) e os sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfònico e ácido poligalacturõnico. Os ditos compostos também podem ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica. Os exemplos de sais também incluem os sais de adição ácidos formados com bases inorgânicas, tal como hidróxido de sódio, e com bases orgânicas, tais como tro-metamina, L-lisina, L-arginina e assemelhados. A presente invenção se refere a amidas dos enanciômeros R de ácidos 2-arilpiOpiônicos de Fórmula (I) I) e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: Arila é um grupo arila substituído ou não substituído; R representa H, Ci-C4-alquila, alila, propargila, CH2-C02H ou (CH2)2-C02H; R' é: - um resíduo de aminoácido consistindo em CrC6-alquila, alque-nila, cicíoalquila, fenilalquila lineares ou ramificadas substituídas com um ou mais de grupos carbóxi, CO2H; - um resíduo de aminoácido consistindo em CrC6-alquila, alque-nila, cicíoalquila, fenilalquila lineares ou ramificadas substituídas com um ou mais grupos carbóxi, CO2H e com um heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, em que R é definido acima; n sendo um número inteiro de 0 a 5, enquanto que X é oxigênio ou enxofre; - um resíduo de fórmula (R) ou (S)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-CH2-OH; - um resíduo de fórmula OR, em que R é como definido acima; - um resíduo de Fórmula (III) na qual Φ representa 2-(1-metilpirrolidila), 2-piridila, 4-piridila, 1-imidazolila, 4-imidazolila, 1-metil-4-imidazolila, 1-metil-5-imidazolila ou um grupo NRaRb, em que cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa Ci-C6-alquila ou -(CH2)m-OH-hidroxialquila, em que m é um número inteiro de 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb juntamente com o átomo de N ao qual são ligados constituem um heterociclo de 3 a 7 elementos de fórmula (IV) na qual: - Y representa uma ligação única, CH2, O, S ou N-Rc, Rc sendo H, Ci-C6 alquila, (CH2)m-OH-hidroxialquila, um resíduo -(CH2)m-Ar\ em que Ar' é um resíduo de arila, heteroarila, cicloalifático e/ou heterocicloalifático, m' é zero ou um número inteiro de 1 a 3, p e q, independentemente entre eles, é um número inteiro de 1 a 3;-uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2-piridila ou 4-piridila, 2-pirimidila ou 4-pirimidila, 2 pirazini-la, 5-metil-2-pirazinila, 3,-1,2,4-tiazinila, 3-1,2,4-tiazolila, 3-1-benzila-1,2,4-tiazolila, 2-1,3-tiazolidinila, 2-1,3-tiazolila, 1,3-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-diidro-3-oxo-isoxazolila, 5-metil-isoxazol-4-ila, 2-imidazolila, 4-imidazolila-5-carboxamida e 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrila, 5-indanila, 5-indazolila, 7-aza-indol-3-ila, 2- ou 3- ou 4-quinolinila; para uso como agentes inibitórios de quimiotaxia induzida por interleucina-8. A presente invenção se refere ainda a novos enanciômeros (R) de amidas 2-arilpropiônicas de Fórmula (Ia) (Ia) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: Arila representa um grupo fenila substituído com um grupo selecionado de isopropila, acetila, (2",6"-diclorofenil) amino, a-hidroxiisopropila, (R,S)-a-hidroxietila e os seus isômeros simples R e S, (R.S)-a-hidroxiiso-propila e os seus isômeros R e S simples, e (R,S)-(a-metilbenzila) e os seus isômeros R e S simples, (R,S)-a-hidróxi-oc-metilbenzila e os seus isômeros R e S simples; R representa H, CrC4-alquila, alila, propargila, CH2-C02H ou (CH2)2-C02H; R' é: - um resíduo de aminoácido consistindo em CrCe-alquila, alque-nila, cicloalquila, fenilalquila lineares ou ramificadas substituídas com um ou mais de grupos carbóxi, C02H; - um resíduo de aminoácido consistindo em CrC6-alquila, alque-nila, cicloalquila, fenilalquila lineares ou ramificadas substituídas com um ou mais grupos carbóxi, C02H e com um heteroátomo selecionado de oxigênio e enxofre; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, em que R é definido acima; n sendo um número inteiro de 0 a 5, enquanto que X é oxigênio ou enxofre; - um resíduo de fórmula (R) ou (S)-CH(CH3)-CH2-OCH2-CH2-OH; - um resíduo de fórmula OR, em que R é como definido acima; - um resíduo de Fórmula (III) m na qual Φ representa 2-(1 -metilpirrolidila), 2-piridila, 4-piridila, 1-imidazolila, 4-imidazolila, 1-metil-4-imidazolila, 1-metil-5-imidazolila ou um grupo NRaRb, em que cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa Ci-C5-alquila ou -(CH2)m-OH-hidroxialquila, em que m é um número inteiro de 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb juntamente com o átomo de N ao qual são ligados constituem um heterociclo de 3 a 7 elementos de fórmula (IV) (IV) na qual: - Y representa uma ligação única, CH2, O, S ou N-Rc, Rc sendo H, CrC6 alquila, (CH2)m-OH-hidroxialquila, um resíduo -(CH2)m-Ar', em que Ar' é um resíduo de arila, heteroarila, cicloalifático e/ou heterocicloalifático, m' é zero ou um número inteiro de 1 a 3, p e q, independentemente entre eles, é um número inteiro de 1 a 3,-uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2-piridila ou 4-piridila, 2-pirimidila ou 4-pirimidila, 2 pirazini-la, 5-metil-2-pirazinila, 3,-1,2,4-tiazinila, 3-1,2,4-tiazolila, 3-1-benzila-1,2,4-tiazolila, 2-1,3-tiazolidinila, 2-1,3-tiazolila, 1,3-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-diidro-3-oxo-isoxazolila, 5-metil-isoxazol-4-ila, 2-imidazolila, 4-imidazolila-5-carboxamida e 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrila, 5-indanila, 5-indazolila, 7-aza-indol-3-ila, 2- ou 3- ou 4-quinolinila.
Os exemplos do resíduo de arila, Ar', são feníla, difenilmetila, 4,4,-difluordifenilmetila; os exemplos de resíduos aromáticos de heteroarila são piridila, imidazolila; os exemplos de resíduos cicloalifáticos ou heteroci-cloalifáticos são cicloexila, ciclopentila, 4-morfolila e 1-piperidila. A invenção se refere ainda aos compostos definidos acima para uso como medicamentos. O termo "grupo arila" significa de preferência fenila opcionalmente substituída com uma três substituintes, que são os mesmos ou diferentes, selecionados de átomos de halogênio, CrC4-alquÍla, CrC4-alcóxi, hidróxi, Cr C7-acilóxi, ciano, nitro, amino, CrC3-acetilamino, halo C1-C3-alquila, hidróxi-CrC3-alquila, halo-CrC3-alcóxi, hidróxi-Ci-C3-arilalquila, benzoíla ou a parte conhecida de ácidos 2-arilpropiônicos antiinflamatórios conhecidos, tais como ibuprofeno, cetoprofeno, suprofeno, pirprofeno, feno-profeno. O grupo arila é particularmente selecionado do grupo que consiste em fenila, 4-metilfenila, 3-isopropilfenila, 4-metoxifenila, 4-acetoxifenila, 4-benzoiloxifenila, 4-hidroxifenila, 4-isobutilfenila, 4-(2,2-dimetil) vinilfenila, (CH3)2C=CH-C6H4-, 4-(2-metil)-alilfenila, 3-benzoilfenila, 3-fenoxifenila, 3-benzilfenila, 3-C6H5-CH(OH)-fenila, 5-benzoiltien-2-ila, 4-tienoilfenila, 1-oxo-2-isoindolinilfenila, 2-fiúor-4-bifenilila, 6-metoxinaftila, 5-benzoil-2-acetoxi-fenila, 5-benzoil-2-hidroxifenila, 3-a-metilbenzilfenila, 3-hidroxipropilfenila, 3-hidroxifenila. O resíduo de aminoácido R' como definido acima é de preferência um resíduo de um L-oc-aminoácido e, particularmente, é selecionado do grupo que consiste em alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, feni-lalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, Ο-2-hidroxietilserina, prolina, hidroxiprolina, ácido glutâmico, ácido aspártico, glutamina ou um resíduo de glicina, fenilglicina, β-alanina, ácido γ-aminobutírico, ácido δ-aminovalérico, ácido cis-4-amino-cicloexanocarboxílico, ácido trans-4- aminometilcicloexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodióico ou um resíduo de Fórmula (II) na qual o substituinte A representa H, CrC6-alquila linear ou ramificada, (CH2)niC02H, em que n, é um número inteiro entre 1 e 3, benzila, p-hidroxibenzila, -CH2-0-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-C02H, os resíduos dos ácidos indicados acima sendo na forma de ácidos livres ou de sais como especificado abaixo ou na forma dos seus ésteres metílicos, etílicos e alíli-cos.
Também os sais dos compostos de Fórmula (I) com bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis são outro objeto da presente invenção.
Nos compostos de Fórmula (I), Ré particularmente hidrogênio e R' é o resíduo de um aminoácido, tal como glicina, ácido cis-4-cicloexanocarboxílico, ácido aminomalônico, ácido aminometilmalônico, ácido benzilaminomalônico, ou o resíduo de L-a-aminoácido mono- ou bicarbo-xílico, ou de novo o resíduo de um dipeptídio selecionado do grupo que consiste em L-alanilglicina, glicil-L-alanina e glicil-D-alanina.
Mais particularmente, são preferidos os compostos de Fórmula (I), na qual R é hidrogênio e R' é o resíduo de L-alanina, L-carboximetilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina, L-alanilglicina.
As amidas particularmente preferidas de Fórmula (I) são aquelas em que R é hidrogênioeR'éo grupo definido acima-CH2-CH2-0-(CH2-CH2-0)n-R, n é um número inteiro de 0 a 2, particularmente, o número inteiro 1.
As amidas de Fórmula (I) preferidas são também aquelas em que R é hidrogênio e R' é um substituinte de Fórmula (III) na qual Φ é um resíduo básico -NRaRb, tal como N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, Ν,Ν-diisopropilamina, 4-morfolila, 1-piperidila, 1 -pirrolila, 1-piperazinila, 1-(4-benzil)-piperazinila, 1-(4-difenilmetil)-pipe-razinila, 1-(4-(4',4"-difluorodifenil)-metil)-piperazinila, 1-(4-etil)-piperazinila, 1- (4-hidroxietil)-piperazinila.
As amidas de Fórmula (I) monossubstituídas particularmente preferidas são aquelas nas quais o grupo R' é 2- ou 4-piridila, 2- e 4-pirimidinila, 2-pirazinila, 2-1,3-tiazolila, 1-1,3-tiazolidinila e 2-imidazolidila e, particularmente, 4-piridila.
Os exemplos específicos dos compostos da invenção são: (R)(-)-2-(4'-isobutilfenil)-N-metilpropionamida; (R)(-)-2-[(4'-isobutil) fenil)-N-carboximetilpropionamida; (R)(-)-2-[(4'-isobutil) fenil)-N-metoxicarbonilmetilpropionamida; cis-(R)(-)-2-[(4'-isobutil) fenil)]-(N-(4'-carboxicicloexil) propiona- mida; trans-(R)(-)-2-[(4'-isobutil) fenil)]-(N-(4'-carboxicicloexil) propio- namida; (R,S,)-2-[(4'-isobutil) fenil)]-(N-2-metoxicarboniletil) propionamida; (R,S')-2-[(4,-isobutil) fenil)]-(N-2-carboxietil) propionamida; (R,S')-2-[(4'-metóxi) fenil)]-(N-2-carboxietil) propionamida; ácido (R)-N-[2'-(4-isobutilfenil) propanoil]-2-aminoacrílico e o seu éster metílico; (R)-2-[(4'-isobutil) fenil)]-(N-2"-hidroxietoxietil) propionamida; (R,S')-2-[(4"-isobutil) fenil)]-N-[1,-metil-2,-(2"'-hidroxietil) etil] propionamida; (R,R,)-2-[(4"-isobutil) fenil)]-N-[1,-metil-2'-(2"'-hidroxietil) etil] propionamida; (R)-2-(4,-isobutilfenil)-(N-2"-piridil) propionamida e o seu cloreto; (R)-2-(4'-isobutilfenil)-(N-4"-piridil) propionamida e o seu cloreto; (R)(-)-2-[(3'-benzoil) fenil]-(N-2"-piridil) propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidróxi-5'-benzoil) fenil]-(N-2"-piridil) propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidróxi-5'-benzoil) fenil]-(N-4"-piridil) propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidróxi-5'-benzoil) fenil]-N-carboximetilpropionamida; (R)(-)-2-(4’-isobutilfenil]-N-(2”-pirazinil) propionamida e o seu clo- ridrato; (R)(-)-2-(4’-isobutilfenil]-N-(2”-pirimidinil) propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-(4’-isobutilfenil]-N-(4”-pirimidinil) propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(3’-isopropil) fenil]-N-carboximetilpropionamida; (R,S’)(-)-2-[(3’-a-metilbenzil) fenil]-N-carboximetilpropionamida; e (R,R’)(-)-2-[(3’-a-metilbenzil) fenil]-N-carboximetilpropionamida. Para a preparação das amidas da invenção de Fórmula (I), os processos conhecidos são usados, que consistem na reação de uma forma ativada adequadamente de ácido R-2-arilpropiônico de Fórmula (V) com uma amina de Fórmula (VI) em condições reacionais não racêmicas, na presença, se assim desejado, de um excesso molar de uma base: (V) <VD em que AT nos compostos de Fórmula (V) é o resíduo ativador do grupo carbóxi.
Os exemplos de formas ativadas de ácidos 2-arilpropiônicos de Fórmula (V) com AT = H são os cloretos correspondentes (AT = Cl), as imi-dazolidas (AT = 1-imidazol), os ésteres com fenóis tal como p-nitrofenol (AT = PNO2-C6H4O) ou as formas ativadas obtidas por reação na presença de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou de uma carbodiimida, tal como dicicloexilcar-bodiimida.
As aminas de Fórmula (VI) são as aminas primárias ou secundárias, em que R é como definido acima e R'a representa: - o resíduo de um éster de L-a-aminoácido selecionado do grupo que consiste em leanne, valina, leucina, isoleucina, norleucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, Ο-2-hidroxietilserina, prolina, hidroxipropila; - o resíduo de um éster de glicina, fenilglicina, β-alanina, ácido γ-aminobutírico, ácido δ-aminovalérico, ácido cis-4-aminocicloexanocar-boxílico, ácido trans-4-aminocicloexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodióico; - um resíduo de ácido malônico de Fórmula (ΙΓ) (Π’) na qual: - o substituinte A‘ é H, CrCs-alquila linear ou ramificada, éster -(CH2)ni-C02 metílico e/ou etílico, em que ni é um número inteiro entre 1 e 3, benzila, p-hidroxibenzila, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3 e -CH2-S-CH2-CO2 metílico e/ou etílico; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH20)n-R, na qual R é como definido acima, ou um resíduo de fórmula (R) ou (s)-CH(CH3).CH2-0-CH2-OH; - uma reação de fórmula (III) na qual Φ é como definido acima; - heteroarila como definido acima. A formação das amidas de Fórmula (I) por reação de uma forma ativada de um ácido de Fórmula (V) com uma amina secundária ou primária de Fórmula (VI) é usualmente conduzida à temperatura ambiente, usando solventes práticos ou apróticos convencionais, de preferência desidratados em peneiras moleculares, ou as suas misturas. Os ditos solventes compreendem ésteres, tais como acetato de etila, acetato de metila e formiato de etila, nitrilas tal como acetonitrila, éteres lineares ou cíclicos tais como dio-xano, tetraidrofurano, éter etílico e sulfolano, amidas tais como dimetilfor-mamida e formamida, solventes halogenados tal como diclorometano, hidro-carbonetos aromáticos tais como tolueno e clorobenzeno, ou hidrocarbone-tos heteroaromáticos tais como piridina e picolina.
As reações podem ser conduzidas na presença de uma base; as bases inorgânicas preferidas são os carbonatos e bicarbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, tais como carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio finamente moídos.
Um produto de Fórmula (Ia) assim obtido: (Ia) na qual arila, R e R'a têm os significados descritos acima, como qualquer composto de Fórmula (I), se assim desejado, pode ser convertido em outro produto de Fórmula (I) por meio da liberação de quaisquer grupos protetores que podem estar presentes nos compostos de Fórmula (Ia) e/ou por hidrólise seletiva dos grupos ésteres. Um grupo éster particularmente preferido, ao lado dos grupos metila e etila, é o grupo alila, que é removível em condições altamente seletivas e não racêmicas, por exemplo, por transferência do grupo alila para a morfolina, que, na presença de Pd(0) como catalisador, age como o agente de transferência de hidrogênio como aceptor nucleofílico de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 54, 751 (1989). Se assim desejado, um composto de Fórmula (Ia), na qual R'a é o resíduo de um a-aminoácido β-substituído por grupos tióis livres ou eterifi-cados ou por um hidróxi livre ou esterificado por um ácido alifático ou com um ácido sulfônico (metanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico), pode ser submetido à β-eliminação dos ditos substituin-tes de modo a obter, por tratamento com um excesso de BBr3, os compostos de Fórmula (I), na qual R' representa um ácido 2,3-desidroxiamino.
Finalmente, como explicado acima, um composto de Fórmula (Ia) pode ser convertido em um produto relacionado de Fórmula (I) via os processos de salificação dos grupos básicos primários, secundários ou terciários presentes nos compostos de Fórmula (Ia) usando para essa finalidade ácidos farmaceuticamente aceitáveis, ou por salificação de quaisquer resíduos de carboxila ou sulfônico que possam estar presentes nos compostos de Fórmula (Ia) com as bases farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são os ácidos minerais mono- e polibásicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfú-rico, ácido nítrico e ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos mono- e polibásicos, tais como ácido acético, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido mandélico, ácido oxálico e ácido malônico.
Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles nos quais os cátions de metais alcalinos e alcalino-terrosos e, de preferência, sódio e magnésio, e com bases orgânicas, tais como trometamina, D-glucosamina, lisina, arginina, tetraetilamônio. Os enanciômeros R dos ácidos 2-arilpropiônicos de Fórmula (Va) (Va) são compostos conhecidos, caracterizados com relação aos seus enanciômeros S pelo fato de que são um pouco ineficientes como inibidores das enzimas ciclooxigenase, ou são preparados de acordo com os processos descritos em detalhes nos exemplos que se seguem. Os ácidos R-2-arilpropiônicos preferidos de Fórmula (V) são os ácidos R-2-fenilpropiônicos, nos quais o grupo substituinte no anel fenila é 2-(1-oxo-2-isoindolinila)-, 3-fenóxi-, 4-tienoíla, 4-isobutila-, 4-hidróxi-, 4-metóxi-, 5-benzoil-2-hidróxi-, ou em que o grupo arila é R-2-(5-benzoiloxitien-2-ila)-, 2-(flúor-4-bifenila)- e R-2-(6-metoxinaftila).
Os ácidos R-2-arilpropiônicos preferidos de Fórmula (V) são aqueles nos quais o resíduo de arila é um dos enanciômeros R de ibupro-feno, cetoprofeno, surprofeno, tiaprofeno, naproxeno e flurbiprofeno. Os ditos ácidos R-2-arilpropiônicos são compostos conhecidos e são obteníveis como enanciômeros via os processos de resolução óptica dos correspondentes ácidos 2-arilpropiônicos (ou ácido (R,S)-2-arilpropiônicos). Os processos para a síntese total e estereoespecífica dos ácidos 2-arilpropiônicos individuais são amplamente descritos. É igualmente descrita a conversão de ácidos (R,S)-2-arilpropiônicos em um dos enanciômeros, via os 2-aril-2- propilcetenos. A síntese enantiosseletiva dos ácidos 2-arilpropiônicos se refere basicamente aos seus enanciômeros S, mas podem ser modificadas para obter os enanciômeros R, via uma seleção conveniente do auxiliar quiral. Para o uso de arilalquilcetonas com substratos para a síntese de ácidos a-arilalcanóicos, consultar, por exemplo, B. M. Trost e J. H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978; para a a-arilação de ácidos de Meldrum, consultar J. T. Piney e B. A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; para o uso de ácido tar-tárico como auxiliar quiral, consultar G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; para o uso de alfa-hidroxiésteres como reagentes quirais, consultar R. D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 10989 e U.S. 4.940.813 e as referências citadas nelas.
Um processo específico para a preparação de ácidos 2-arilpropiônicos, nos quais a arila é 5-benzoil-2-OH-fenila e os seus ésteres foi descrito na patente italiana N° 1.283.649.
Um processo eficiente para a preparação do enanciômero R do dito ácido consiste na conversão do cloreto de ácido (R,S)-2-(5-benzoil-2-acetóxi) em 2-(5-benzoil-2-acetóxi) prop-1-ceteno, por tratamento com uma amina terciária, tal como dimetiletilamina, que por sua vez, quando é reagida com R(-)-pantolactona, produz propionato de R(-)-diidro-3-hidróxi-4,4-dimetil-2 (3H)-furanona-2-acetóxi-5-benzoilfenila como o único diaestereoisômero (Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 6496, 1997 e Larsen R. D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989). A saponificação subseqüente com LiOH produz ácido R-2-(5-benzoil-2-hidroxifenil)-propiônico de um modo efetivo, evitando os procedimentos tediosos de resolução óptica, por exemplo, por cristalização fracionada dos sais de dextro- e/ou levodropropizina.
Em um procedimento geral para a preparação de ácidos (R)-2-arilpropiônicos de Fórmula (V), as hidroxiarilcetonas (Vc) mono- ou polis-substituídas são reagidas com um fluoreto de perfluorobutanossulfonila, para produzir o éster de perfluorobutanossulfonato (Vd), em que n é um número inteiro de 1 a 9.
Os compostos (Vd) sofrem a redisposição de Willgerodt para produzir, após esterificação e alfa-metilação, os derivados arilpropiônicos (Ve), em que n é um número inteiro de 1 a 9 e R3 representa Ci-C4-alquila ou C2-C4-alquenila. (Ve) Os compostos de Fórmula Ve são reagidos com o reagente de tributilestanhoR4 apropriado, em que R4 é Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila ou alquinila lineares ou ramificadas, não substituídas ou substituídas com um grupo arila, para produzir o propionato de (R,S)-2-arila correspondente de Fórmula (Vf). (Vf) Os grupos alquenila ou alquinila podem ser hidrogenados sob condições catalíticas para produzir os grupos alquila saturados correspondentes. Os compostos de Fórmula (Vf) sofrem o processo de desracemiza-ção, como descrito acima, por conversão dos cloretos ácidos correspondentes em cetenos, que, por reação com R(-)-pantolactona e hidrólise sub-seqüente, produz o enanciômeros R puro.
As aminas de Fórmula (VI) são produtos conhecidos, a maior parte é comercialmente disponível ou pode ser preparada usando processos conhecidos.
Os ésteres alílicos de α-aminoácidos ou co-aminoácidos são produtos conhecidos comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando processos conhecidos; consultar H. Waldmann e H. Kunz Liebigs Ann. Chem., 1712 (1983) ou J. Org. Chem., 1989, citados acima.
Para uma avaliação in vitro dos compostos da invenção, os leu-cócitos polimorfonucleados foram usados (a seguir referidos como PMNs) isolados de sangue humano heparinizado, tirado por consentimento de adu-tos saudáveis, por meio de sedimentação em dextrano; as células mononu-cleadas foram removidas por meio de Ficoll/Hypaque, enquanto que as células vermelhas do sangue foram eliminadas por tratamento com soluções hipotônicas. A vitalidade celular dos PMNs foi calculada por exclusão de azul de Tripano, enquanto que o percentual de PMNs no citrocentrifugado foi estimado após manchamento com Diff Quinck., de acordo com o procedimento descrito por W. J. Ming et al., J. Immunol., 138,1469,1987. Em cada um dos experimentos, que vão ser descritos em detalhes abaixo, as pré-incubações foram conduzidas a uma temperatura de 37°C, observando os tempos de incubação de 10 minutos com os compostos sob exame.
Nos experimentos de quimiotaxia e naqueles direcionados para medir os níveis de citosol do íon Ca++, a interleucina-8 humana recombinante (rhlL-8, Pepro Tech) foi usada; a proteína liofilizada foi dissolvida em HBSS (solução salina equilibrada de Hank) na concentração de 100 mcg/ml e depois diluída a uma concentração de 10 ng/ml nos experimentos de quimiotaxia, para o que uma concentração de 25-50 ng/ml na avaliação das modificações intracelulares de Ca2+ (isto é, [Ca2+],) e para o que uma concentração de 400 ng/ml na avaliação de ativação de tirosina cinase.
Durante o ensaio de quimiotaxia (de acordo com W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980), foram usados filtros isentos de PVP tendo uma porosidade de mcm e microcâmaras feitas de plexiglas adequado para conduzir a replicação. A microcâmara, consistindo em um bloco de plexiglas contendo 48 recipientes tendo uma capacidade de 25 μΙ, foi proporcionada com uma tampa, contendo por sua vez 48 poros dispostos de tal modo que os compartimentos de topo foram formados na microcâmara, que tinha uma capacidade de 50 μΙ, uma vez a tampa fosse colocada e aparafu-sada na parte de fundo.
Os compostos sendo estudados foram adicionados a uma e a mesma concentração nos reservatórios do nível de topo, que continham a suspensão de PMNs, e nos reservatórios no nível de fundo, que continham o veículo ao qual a IL-8 (ou, se assim desejado, outro agente estimulante) foi adicionada ou sob outras circunstâncias. A Tabela 2 abaixo dá os resultados da avaliação in vitro de certos compostos representativos de Fórmula (I) (10'8 M), em comparação com (R)-2-(4-isobutilfenil)-propionamida, como inibidores de quimiotaxia induzida porIL-8.
Tabela 2 R1 % de inibição de quimiotaxia de PMNs humanos estimulados por IL-8 (10 ng/ml) 1 H 57112 2 CH3 25 ± 9 3 -CH2-CH2-OH 20 ± 11 4 -CH2-CH2H* 4518 5 L-CH2(CH3)-C02H** 6519 6 L-CH2(CH3)-C02H**+ -17 + 6 7 L-CH2(CH2OH)- 12 + 4 C02H*** 8 (CH2-CH20)2H 40 + 4 9 fenila 9+10 10 2-piridila 3616 11 3-piridila 11 + 10 12 4-piridila 6118 *R-ibuprofenoil-glicina; **R-ibuprofenoil-L-alanina; **+R-ibupro-fenoil-D-alanina; ***R-ibuprofenoil-serina.
Os resultados mostram uma dependência inesperada da atividade de vários fatores, que são independentes entre si. Uma contribuição esté-rica é evidente, resultante da estereoquímica do aminoácido acilado pelo ácido R-2-arilpropiônico (no caso no ponto de R-ibuprofeno) após acilação com D-alanina (5) um efeito paradoxo "pró-cinético" marcante é observado, que é bem distinto do efeito inibitório na quimiotaxia manifestado pelas ami-das com glicina (4) e com L-alanina (6).
Também o efeito eletrônico induzido na carbonila da amida pelos substituintes de um tipo aromático e heteroaromático afeta consideravelmente a atividade: em contraste com a boa atividade da 2-piridil-amida e da 4-piridil-amida (10, 12), há uma atividade pobre no caso de anilida (9) e de 3-piridil-amida (11). A observação que, supondo que os outros constituintes sejam os mesmos, a presença no resíduo de alquila R' das amidas (3, 7) de um grupo alcoólico primário na posição γ com relação à carbonila da amida é acompanhado por uma diminuição na atividade biológica, que é restaurada após a sua eterificação com o resíduo de -CH2-CH2-OH- (8), aponta no sentido de uma dependência da potência do efeito biológico no envolvimento ou de outro modo da carbonila da amida nas ligações intramoleculares de Van der Waals.
Uma dependência estrita dos efeitos biológicos na configuração absoluta de quaisquer substituintes R1, que podem estar presentes nos compostos de Fórmula (I), é além do mais demonstrada por comparação da atividade dos diastereoisômeros obtidos por reação dos enanciômeros do cloreto de ácido 2-(4-isobutilfenil) propiônico (ibuprofeno) com os enanciômeros de alanina. Os resultados, registrados na Tabela 3, mostram como cada um dos quatro diastereoisômeros se comporta em um modo significativamente diferente, presumivelmente como uma conseqüência das interações de um tipo receptor, até o momento desconhecidas, com base no mecanismo de ação desses compostos.
Tabela 3 Estereoquímica de R-ibuprofenolalanina % de inibição de quimiotaxia de leucócitos R, L 65 ± 9 S, L 4 + 13 S,D 4 ±19 R,D -17 ± 6 Da avaliação farmacológica dos enanciômeros das amidas de ibuprofeno e cetoprofeno com 4-metil-2-aminopiridina (Tabela 4), pode-se notar uma descontinuidade curiosa do efeito biológico de acordo com a presença ou diferentemente dos substituintes no anel de piridina e aos conse-qüentes efeitos eletrônicos ou estéricos na carbonila da amida.
Tabela 4 Composto % de inibição de quimiotaxia de PMNs humanas estimuladas por IL-8 (10 ng/ml) R-2-(3-benzoilfenil) propionamida-4- -15 + 25 metilpiridina S-2-(3-benzoilfenil) propionamida-4- -1+10 metilpiridina R-2-(4-isobutilfenil) propionamida-4- -12 ± 2 metilpiridina S-2-(4-isobutilfenil) propionamida-4- -3 + 5 metilpiridina Por meio de exemplo, (R,S’)-2-(4-isobutilfenil)-(n-carboxietil) pro-pionamida inibe, de um modo dependente de dose, a quimiotaxia induzida por IL-8 (10 ng/ml) na faixa de concentrações de 10'8 a 10'1° M.
Os compostos da invenção são além disso capazes de inibir o aumento na concentração intracelular de íons de Ca++ induzido por IL-8, uma avaliação conduzida de acordo com o modelo experimental descrito por C. Bizzari et al., Blood 86, 2388, 1995. Além disso, os compostos da invenção reduzem significativamente a atividade de tirosina cinase induzida por IL-8.
Como discutido acima, não se verificou que os compostos da invenção inibem as enzimas das COXs, quando avaliados ex vivo de acordo com o procedimento descrito por Patrignani et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271,1705,1994. Além disso, em quase todos os casos, os compostos da invenção de Fórmula (I) não interferem com a produção de PGE2 induzida em macrófagos de murina por estimulação com lipossacarídeos (1 mcg/ml) na faixa de concentrações entre 10'5 e 10'8 Μ. A inibição da produção de PGE2, que pode ser possivelmente registrada, é na maior parte das vezes no limite da significância estatística e é, freqüentemente, inferior a 15- 20% do valor basal. A inibição insignificativa da síntese de PGE2 permite uma clara diferenciação dos compostos da invenção de Fórmula (I) dos enanciômeros S dos ácidos 2-arilpropiônicos e das suas amidas, que, ao contrário, devido à marcante inibição da síntese de PGE2, constituem, para os próprios ma-crófagos de murino, um estímulo no sentido de uma amplificação da síntese de TNF-cc.
Significativamente, uma amplificação na síntese de TNF-α contribui para a amplificação da ativação dos neutrófilos e favorecer a quimiota-xia deles, bem como constituindo um estímulo para a síntese de IL-8. Para alguns dos compostos da invenção de Fórmula (I), há além disso registrado um efeito inibitório em relação à síntese de TNF-α, que é normalmente estimulada nos macrófagos por LPSs, um efeito inibitório que é encontrado também em relação à síntese da própria citocina, após estimulação com H2O2· Em vista da evidência experimental mostrada acima e do envolvimento da IL-8 e dos seus afins como os mediadores e promotores mais importantes da infiltração de neutrófilos em doenças, tal como psoríase (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), artrite reumatóide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), colite ulcerativa (Y. R. Mahla et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), insuficiência respiratória aguda e fibrose idiopática (E. J. Miller, citado acima, e P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), nefrite glomerular (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), os compostos da invenção de Fórmula (I) são usados para o tratamento dessas doenças e para a prevenção e o tratamento de danos provocados por is-quemia e reperfusão (N. Sekido et al., Nature, 365, 654,1993).
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, transportador, diluente ou excipiente empregados convencionalmente, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nessa forma podem ser empregadas como sólidos, tais como tabletes ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todas para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Essas composições farmacêuticas e as suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e essas formas de dosagem unitária podem conter qualquer proporção efetiva adequada do ingrediente ativo comensurado com a faixa de dosagens diárias intencionada a ser empregada.
Quando empregadas como farmacêuticos, as amidas desta invenção são administradas tipicamente na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem-conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Geralmente, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. A quantidade do composto administrada efetivamente vai ser tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de administração selecionada, o composto efetivo administrado, a idade, o peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e assemelhados.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por várias rotas, incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intra-venosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da rota de liberação intencionada, os compostos são formulados de preferência como composições injetáveis ou orais. As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões líquidas volumosas, ou pós volumosos. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo "formas de dosagem unitária" se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um exci-piente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-enchidas, pré-medidas das composições líqui- das ou pílulas, tabletes, cápsulas ou assemelhados no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto de amida é usualmente um componente minoritário (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de 40% em peso), com o restante sendo vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispensação, colorantes, aromas e assemelhados. As formas líquidas, incluindo as composições injetáveis descritas abaixo, são sempre armazenadas na ausência de luz, de modo a evitar qualquer efeito catalítico da luz, tal como a formação de hidroperóxido ou peróxido. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, quaisquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar; um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina, um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrador tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um agente deslizante tal como dióxido de silício coloidal, um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina, ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aromatizante de laranja.
As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina ou solução salina tamponada com fosfato estéril injetável ou outros transportadores injetáveis conhecidos na técnica. Como mencionado acima, o derivado de amida I nessas composições é tipicamente um componente minoritário, variando freqüentemente entre 0,05 e 10% em peso, com o restante sendo o transportador injetável e assemelhados. A dosagem diária média vai depender de vários fatores, tal como a gravidade da doença e as condições do paciente (idade, sexo e peso). A dose vai variar, geralmente, de 1 mg ou uns poucos miligramas a 1.500 mg dos compostos de Fórmula (I) por dia, dividida opcionalmente em administrações múltiplas. As do-sagens mais altas podem ser administradas também devido à baixa toxicidade dos compostos da invenção por longos períodos de tempo.
Os componentes descritos acima para as composições administradas oralmente ou injetáveis são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e assemelhados, são indicados na Parte 8 do "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18ê edição, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é aqui incorporada por referência.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados em formas de liberação contínua ou de sistemas de transferência de droga de liberação contínua. Uma descrição dos materiais de liberação contínua representativos também pode ser encontrada nos materiais incorporados no Remington's Handbook, como mencionado acima. A presente invenção vai ser ilustrada por meio dos seguintes exemplos, que não devem ser considerados como limitantes do âmbito da invenção.
Na descrição dos compostos da invenção de Fórmula (I), foi adotada a convenção de indicar as configurações absolutas de quaisquer substituintes quirais, que podem estar presentes no substituinte R1 dos ditos compostos com sinais primo (por exemplo, R‘, S‘, S" , etc).
Os exemplos de abreviações são THF para tetraidrofurano, DMF para dimetilformamida, HOBT para 1-hidroxibenzotiazol, DCC para dicicloe-xilcarbodiimida.
EXEMPLOS
Exemplo 1 (R,S')-2[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-carboxietil) propionamida A uma solução de R(-)-ibuprofeno (5 g; 24,24 mmoles) em DMF (20 ml), resfriada aproximadamente a uma temperatura T = 0°C, 3 g de HOBT (22,2 mmoles) foram adicionados sob agitação. Após 15 minutos, uma mistura de cloreto de éster metílico de L-alanina (3,2 g; 22,2 mmoles) e trietilamina (3 ml) em DMF (5 ml) foi adicionada, finalmente, DCC foi adicionada em porções sucessivas para um total de 5 g (24,24 mmoles). A mistura foi mantida sob agitação por duas horas a uma temperatura T = 0°C e depois, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Após eliminação por filtração do precipitado de dicicloexiluréia, o filtrado foi diluído com acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução de ácido cítrico a 10% (2 x 20 ml), com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 20 ml) e, finalmente, com uma solução saturada de NaCI (20 ml). Após secagem em Na2S04 por evaporação dos solvente a uma baixa pressão, um resíduo foi obtido (3,86 g) que, suspenso em hexano (60 ml) e mantido sob agitação de um dia para o outro, possibilitou a separação de um precipitado cristalino branco de (R,S')-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-metoxicarboniletil) propionamida (4,9 g, 16,84 mmoles). A uma solução de 2 g (6,87 mmoles) do último composto em di-oxano (9 ml), um volume igual de NaOH 1 N (9 ml) foi adicionado e a mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após diluição com água e gelo (130 ml), foi acidificada com H2SO4 concentrado a um pH nitidamente ácido. Após extração exaustiva da fase aquosa com CH2CI2 (4 x 20 ml), os extratos orgânicos foram combinados, lavados com uma solução saturada de NaCI (20 ml), secos em Na2S04 e evaporados à baixa pressão para produzir um resíduo que, uma vez cristalizado usando éter etílico (30 ml), produziu (R,S')-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-carboxietil) propionamida (1,81 g, 6,52 mmoles), p.f. 125-128°C, [oc]d = -46 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CDCI3): δ 7,25-7,1 (m, 4H); 5,85 (bs, CONH); 4,52 (m, 1H); 3,62 (q, 1H, J, = 14Hz, J2 = 7Hz); 2,47 (d, 2H, J= 7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7Hz); 1,35 (d, 3H, J= 7Hz); 0,93 (d, 6H, J=Hz).
Alternativamente, se assim desejado, a hidrólise do éster metíli-co pode ser conduzida também usando íodeto de trimetilsilila, por exemplo, em clorofórmio.
Uma solução de 1,71 mmol do éster em CHCI3, à qual foram adicionados 2,56 mmoles de iodeto de trimetilsilila, foi aquecida por umas poucas horas a 50°C, depois 0 processo da reação foi interrompido por resfriamento à temperatura ambiente (de modo a minimizar a possível formação de subprodutos). Após evaporação dos solventes, o produto bruto foi retomado com éter etílico, a fase orgânica foi extraída com NaOH 1 N (2 x 15 ml), os extratos aquosos básicos foram combinados, acidificados e submeti- dos à remoção de manchas por tratamento com tiossulfato de sódio. A fase aquosa foi depois extraída com CH2CI2 (2 x 15 ml) e os extratos orgânicos, que foram combinados após o tratamento usual (lavagem com uma solução saturada de NaCI, secagem em Na2S04), produziu a (R,S,)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-carboxietil) propionamida desejada.
Exemplo 2 Por substituição no procedimento do Exemplo 1 de L-alanina por éster metílico de D-alanina e por éster metílico de glicina, foram preparados os seguintes: - (R,R')-2-[(4,-isobutil) fenil]-N-(2"-carboxietil) propionamida como um óleo amarelo-claro, [oc]D = +5 (c = 0,5%; CH30H) 1H-RMN (CDCI3):ô 7,20-7,07 (m, 4H); 5,97 (bs, CONH); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m, 3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J=7Hz); - R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-carboxietil propionamida, p.f. 87- 90°C 1H-RMN (CDCI3): δ 7,23-7,07 (m, 4H); 5,93 (bs, CONH); 4,13-3,93 (m, 2H); 3,63 (q, 1H, J1 = 8,Hz, J2 = 15Hz); 2,45 (d, 2H, J= 7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J= 7Hz); 0,93 (d, 6H, J= 7Hz).
Exemplo 3 Ácido (R)-N-[2'-(4"-isobutilfenil) propanoil]-2-aminoacrílico Usando éster etílico de L-cisteína no procedimento do Exemplo 1, obteve-se (R,R‘)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-2"-(3"-mercaptocarboxietil) propionamida. Em uma atmosfera de gás inerte, a uma solução de 0,3 g (0,89 mmol) desse composto em CH2CI2 anidro (24 ml), resfriado a uma temperatura T = -10°C, uma solução 1 M de BBr3 em CH2CI2 (6 ml) foi adicionada gota a gota sob agitação. A mistura reacional foi mantida sob agitação a uma temperatura T = -10°C por uma hora e depois à temperatura ambiente por seis horas. A mistura foi depois diluída com água (20 ml), as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaHC03 (3 χ 20 ml). A fase orgânica básica foi depois acidificada com HCI 2N a pH = 2 e extraída com CH2CI2 (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2S04 e evaporados para produzir ácido (R)-N-[2'-(4"-isobutilfenil) propanoil]-2-aminoacrílico (0,080 g, 0,29 mmol) como um óleo opalescente; 1H-RMN (CDCI3):ô 7,4-7,2 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,70 (d, 3H, J=7Hz); 1,07 (d, 6H, J= 7Hz).
Exemplo 4 R-N-[2'-(4"-isobutilfenil) propanoil]-2-amino acrilato de metila O produto foi obtido por β-eliminação na presença de t-butóxido de potássio (1,1 equiv.) em éter etílico anidro partindo de (R,R')-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-2"-(3"-mercaptocarboximetil) propionamida (a T= 0°C).
Após diluição com 1,11 equiv. de AcOH em éter etílico, redivisão com uma solução saturada de NaH2P04 em água, separação e secagem da fase orgânica, obteve-se, após evaporação, R-N-[2'-(4"-isobutilfenil) propa-noil]-2-amino acrilato de metila, na forma de um óleo amarelo-claro; 1H-RMN (CDCIs); δ 7,25-7,15 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,63(m, 1H); 2,47 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J= 7Hz).
Por realização da mesma reação na presença de uma quantidade equivalente de água a 0°C, o ácido livre do exemplo anterior foi obtido.
Exemplo 5 R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2"-hidroxietoxietil) propionamida Uma solução de R(-)-ibuprofeno (2 g, 9,69 mmoles) em cloreto de tionila (4 ml) foi aquecida por 3 horas na temperatura de refluxo, após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado à baixa pressão, retomando a reação duas vezes sucessivamente com dioxano e evaporando os solventes em condições de alto vácuo, para eliminar os traços residuais de cloreto de tionila. O resíduo amarelo oleoso (2,16 g, 9,6 mmoles) de cloreto de R(-)-ibuprofenoíla assim obtido foi dissolvido em CH2CI2 anidro (15 ml). A solução foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma so- lução de 2-(2-aminoetóxi) etanol (0,97 ml, 9,7 mmoles) e trietilamina (1,35 ml, 9,7 mmoles) em CH2CI2 anidro (15 ml). A agitação da mistura reacional foi continuada de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois a mistura foi diluída com CH2CI2 (30 ml), a fase orgânica foi lavada com HCI 1 N (2 x 10 ml) e com uma solução saturada de NaCI. Após secagem em Na2S04 e evaporação do solvente à baixa pressão, obteve-se um resíduo, que foi purificado via cromarografia flash (eluente CH2CI2/CH3OH 98:2) para produzir, como um óleo de transporte, 1,87 g de R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2"-hidroxietoxi)etil) propionamida; [oc]d = -3,2 (c = 3%; EtOH); 1H-RMN (CDCI3): δ 7,23 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 5,77 (bs, CONH); 3,75-3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (bs, OH); 1,52 (d, 3H, J = 7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 6 Usando, no procedimento do exemplo anterior, (S)-1-metil-2-(2'-hidroxietóxi)-etilamina, (R.S^-KT-isobutil) fenil]-N-[1 l-metil-2-(2""-hidroxie-toxietil) propionamida foi obtida; [a]D = -16 (c = 1%; CH3OH); 1H-RMN (CDCI3):Ô 7,22 (d, 2H, J= 7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 5,55 (bs CONH); 4,17 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 2,47 (d, 2Hz, J= 7Hz); 2,05 (bs, OH); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 1,1 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J= 7Hz).
Usando, no procedimento do exemplo anterior, (R)-1-metil-2-(2'-hidroxietóxi) etilamina, obteve-se (R,R')-2-[(4"-isobutil) fenil]-N-[1 '-metil-2-(2""-hidroxietoxi)etil) propionamida.
Exemplo 7 Usando, no procedimento do Exemplo 1, uma amina heterocícli-ca selecionada do grupo consistindo em 2-aminopiridina, 3-aminopiridina e 4-aminopiridina, foram obtidos, respectivamente, as seguintes: R(-)-2-(4'-isobutil) fenil-N-(2'-piridil) propionamida, na forma de um óleo transparente; [oc]d = -56 (c = 1%; CH3CH2OH); 1H-RMN (CDCI3): δ 8,25 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 7,05 (bs, CONH); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz); R(-)-2-[(4’-isobutil) fenil]-N-(3”-piridil) propionamida, na forma de um sólido ceroso; [oi]d = -96 (c = 1%; CH3CH2OH); 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J=5Hz); 8,03 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 3,80 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7Hz); 1,80 (m, 1H); 1,43 (d, 3H, J=7Hz); 0,85 (d, 6H, J=7Hz); R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(4'-piridil) propionamida.
Cada uma dessas amidas pode ser depois convertida, se assim desejado, nos sais correspondentes de acordo com os procedimentos que são bem-conhecidos na técnica, para obter, por exemplo: Cloridrato de R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(4'-piridil) propionamida, p.f. 95-100°C; [cc]D = -54 (c = 0,2%; CH3OH); 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,91 (s, 1H), 8,87 (d, 2H, J = 7Hz); 7,83 (d, 2H, J=7Hz); 7,37 (d, 2H, J= 7Hz); 7,20 (d, 2H, J=7Hz); 3,97 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
De uma maneira similar, por acilação de R-cetoprofeno, obteve-se a seguinte: Cloridrato de R(-)-2-[(5’-benzoil) fenil]-N-(2'-piridil) propionamida como um pó branco; [oc]d = -6 (c = 1%; CH3CH2OH); 1H-RMN (CDCI3):ô 12,65 (bs, NH+); 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7,93-7,33 (m, 11H); 4,20 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J= 7H).
Exemplo 8 R(-)-2-(4'-isobutil) fenil-N-metil propionamida Por reação de uma solução de cloreto de R-ibuprofenoíla em di-oxano com uma solução aquosa de N-metilamina em condições de Scho-tten-Baumann, R(-)-2-(4'-isobutil) fenil-N-metil propionamida foi obtida na forma de óleo amarelo-claro; [oc]d = -21 (c = 1%; CH3CH2OH); 1H-RMN (CDCI3):ô 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=Hz); 5,30 (bs, CONH); 3,53 (m, 1H); 2,73 (d, 3H, J=7Hz); 2,45 (d, 2H, J=Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 9 Usando (R)-cetoprofeno no procedimento do Exemplo 1, obteve-se a seguinte: R(-)-2-[(5'-benzoil) fenil]-N-carboximetil propionamida, na for- ma de um solução branco espumoso; [oc]d = -9 (c = 1%; CH3OH); 1H-RMN (CDCI3):Ô 7,81-7,30 (m, 9H); 6,17 (bs, CONH); 4,1-3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J=7HZ).
Exemplo 10 Usando os ésteres metílicos de ácidos cis- e trans-4-aminocicloexanocarboxílicos no procedimento do Exemplo 1, foram preparadas as seguintes: cis-(R)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(4'-carboxicicloexil) propionamida; e trans-(R)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(4'-carboxicicloexil) propionamida.
Exemplo 11 A uma solução de 0,32 g de ácido (R)-2-(2-acetóxi-5-benzoil) fe-nilpropiônico em 10 ml de AcOEt (seco em peneiras moleculares), adicionou-se 0,185 g de carbonildiimidazol sob agitação, depois, após aproximadamente uma hora, 0,2 g de éster alílico de L-alaninoilglicina foi adicionado. A mistura foi mantida por 12 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com AcOEt (5 ml) e foi lavada repetidamente com H2S04 2 N, 5% NaHCOa e novamente água à neutralidade e depois evaporada à secura para produzir, após purificação em uma coluna de sílica-gel, 0,41 g de éster alílico de (R)-2-(2-acetóxi-5-benzoil) fenilpropionil-L-alaninoilglicina. A uma solução de 0,24 g do éster (0,05 mM) em THF (10 ml), mantida sob agitação em uma atmosfera de gás inerte, 60 mg de te-tra(trifenilfosfina) paládio (0) e 0,5 ml de morfolina foram adicionados sucessivamente. Após aproximadamente uma hora, o solvente foi evaporado em condição a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, a solução foi lavada repetidamente com H2S04 2 N e água à neutralidade, para produzir, após secagem em sulfato de sódio, evaporação à secura e percolação do resíduo em uma coluna de ácido silícico, 0,12 g de (R)-2-(2-acetóxi-5-benzoil) fenilpropanoil-L-alaninoilglicina.
Por "ácido silícico", quer-se mencionar uma batelada de Si02 para cromatografia em coluna, que, após suspensões repetidas em HCI 6 N, foi lavada à neutralidade e até desaparecimento de traços de íons Cl' no eluato (ensaio de AgNOs) e depois reativada por aquecimento a 120°C por pelo menos 24 horas.
Usando, de acordo com o mesmo procedimento, ácido (R)-2-(2-flúor-4-bifenil)-propiônico, ácido (R)-2-[(4'-metóxi) fenil]-propiônico, ácido (R)-2-(2-hidróxi-5-benzoil)-fenilpropiônico, ácido (R)-2-(3-fenoxifenil)-propiônico, os ésteres alílicos de fenilglicina, glicina e L-alanina, L-fenilalanina, L-alaninoilglicina, glicinoil-L-alanina, foram obtidas as seguintes; R-2-(2-flúor-4-bifenil)-propanoilglicina; (R)-2-(2-hidróxi-5-benzoil) fenilpropanoilglicina; (R)-2-[(4'-metóxi) fenil]-propanoil-L-alanina; (R)-2-(2-hidróxi-5-benzoil) fenilpropanoilglicinoil-L-alanina; (R)-2-(2-hidróxi-5-benzoil) fenilpropanoil-L-alaninoilglicina; (R)-2-(2-hidróxi-5-benzoil) fenilpropanoil-L-fenilalanina; (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoilfenilglicina; e (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoilglicina.
Exemplo 12 Por reação de um ácido R-2-arilpropiônico selecionado do grupo que consiste em ibuprofeno, suprofeno, tiaprofeno, flurbiprofeno e naproxeno com 4-aminopiridina com carbonilimidazol de acordo com o procedimento do Exemplo 11, as imidazolidas correspondentes foram obtidas, que foram reagidas in situ com 4-aminopiridina e 1-aminoetil-4-(4',4"-difluoro-fenil)-metil-piperazina para obter: N-[2-(4-(4',4"-difluorofenil)-metil-piperazin-1-il) etil]-R-2-(4-isobu-tilfenil)-propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2-(2-flúor-4-bifenil) propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2-(6-metoxinaftil) propionamida; N-(pirid-4-il)-R-2-(4-tienoilfenil) propionamida; e N-(pirid-4-il)-R-2-(5-benzoil-tien-2-il) propionamida.
Exemplo 13 Por reação da imidazolida de R-ibuprofeno com um éster alílico de N-metilglicina, ácido 3-amino-1,5-pentanodióico, N-(carboximetil) glicina e N-carboxietilglicina de acordo com o procedimento do Exemplo 11, foram obtidos, respectivamente, os seguintes: N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-N-metilglicina; ácido N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-N-iminodiacético; ácido R-3-aza-3-[2-(4-isobutilfenil) propanoil]-1,6-hexanodióico; ácido N-3-[2-(4-isobutilfenil) propanoil]-1,5-pentanodióico; e os seus ésteres alílicos.
Por reação dos ésteres metílicos de sarcosina, N-alil-glicina e N-propargilglicina com R-ibuprofeno de acordo com o procedimento do Exemplo 1, foram obtidos os seguintes: N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-N-metilglicina; N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-N-alilglicina; N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-N-propargilglicina; e os seus ésteres metílicos.
Exemplo 14 Usando, no Exemplo 11, éster dialílico de L-S-carboxime-tilcisteína e os ésteres alílicos de L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina e serina por reação com as imidazolidas de R-ibuprofeno, R-cetoprofeno e R-indoprofeno, os ésteres alílicos das amidas correspondentes foram obtidos, que, por tratamento com Pd(0)/morfolina, foram convertidos nos seguintes ácidos livres: N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-L-S-carboximetil cisteína; N-[R-2-(3-benzoilfenil) propanoil]-L-S-carboximetil cisteína; N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-L-leucina; N-[R-2-(3-benzoilfenil) propanoil]-L-leucina; N-[R-2-(1 -oxo-2-isoindolinilfenil) propanoil]-L-leucina; N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-L-0-metilserina; N-[R-2-(3-benzoilfenil) propanoil]-L-0-metilserina; N-[R-2-(1-oxo-2-isoindolinilfenil) propanoil]-L-0-metilserina; e N-[R-2-(4-isobutilfenil) propanoil]-L-serina; 1H-RMN (CDCI3):ô 7,3-7,0 (m, 4H); 6,45 (bs, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,1-4,0 (m, 1H); 3,9-3,5 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 3H); 1,85 (m, 1H); 1,5 (m, 3H); 0,9 (d, 6H).
Exemplo 15-Preparação de aminas intermediárias S-1 -metil-2-(2'-hidroxietóxi) etilamina Uma solução de dicarbonato de terc-butila (1,4 g, 6,49 mmoles) em THF anidro (15 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de S(+)-2-amino-1-propanol (0,5 ml, 6,42 mmoles) em THF anidro (15 ml), agitada e resfriada a cerca de 0°C. A mistura foi depois mantida sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi retomado com CH2CI2 (55 ml), a fase orgânica foi lavada com uma solução a 5% de NaH2P04 (3 x 10 ml) e foi seca em Na2S04. Após evaporação do solvente à baixa pressão, 0,965 g (5,5 mmoles) de S(-)-N-t-butoxicarbonil-2-amino-1-propanol foi obtido; [cí]d = -7,5 (c = 1,1%; CH3OH). A uma solução de 0,225 g (1,3 mmol) desse composto em DMF anidro (7 ml), resfriada a uma temperatura T = 0°C, foram adicionados os seguintes em ordem: NaH (94 mg, 2,34 mmoles, suspensão a 60%) e, após 20 minutos, 2-(2-bromoetóxi) tetraidro-2H-pirano (0,24 ml, 1,59 mmol) e io-deto de N-butilamônio (48 mg, 0,13 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer espontaneamente à temperatura ambiente e a agitação foi continuada de um dia para o outro. Foi depois resfriada a 0°C antes da adição gota a gota de CH3OH, para decompor o excesso de reagentes. Foi depois diluída com água, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 ml), os extratos orgânicos foram combinados e lavados com uma solução saturada de NaCI (2 x 10 ml), secos em Na2S04 e evaporados à baixa pressão. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (eluente: CHCl3/CH3OH/piridina, 98:2:1), para obter 0,184 g de S-(-)-N-t-butoxicarbonil-3-(2'-tetraidropiraniloxietóxi)-2-propilamina na forma de um óleo transparente; [oc]d = -11,7 (c = 1%; CH3CH2OH).
Por adição de ácido trifluoracético (0,06 ml) a uma solução do composto em CH2CI2 anidro (10 ml), mantido de um dia para o outro à temperatura ambiente, após diluição com água (5 ml), separação das fases, al-calinização da fase aquosa a um pH = 10 com NaOH 1 N, reextração com diclorometano e evaporação do solvente, um resíduo de S-1-metil-2-(2'- hidroxietóxi)-etilamina foi obtido.
Usando o mesmo procedimento, partindo de R(-)-2-amino-1-propanol, R-1-metil-2-(2'-hidroxietóxi) etilaminafoi preparada.
Exemplo 16-Preparacão dos compostos listados nas tabelas A) Preparação dos compostos listados na Tabela 4 Usando, de acordo com o procedimento do Exemplo 1, os enan-ciômeros individuais S-ibuprofeno, R-ibuprofeno, S-cetoprofeno e R-cetoprofeno por reação com 4-metil-2-aminopiridina, foram obtidos os seguintes: R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(4"-metil-2"-piridil) propionamida na forma de um óleo transparente; [cc]d = -93 (c = 1%; CH3CH2OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,95 (bs, CONH); 7.25 (d, 2H, J= 7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 6,83 (d, 1H, J=7Hz); 3,71 (m, 1H); 2.45 (d, 3H, J=7Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J= 7Hz); S(+)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(4“-metil-2"-piridil) propionamida na forma de um óleo transparente; [oc]d = +98 (c = 1,2%; CH3CH2OH). 1H-RMN (CDCI3):5 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H). 7,93 (bs, CONH); 7.25 (d, 2H, J= 7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 6,83 (d, 1H, J=7Hz); 3,75 (m, 1H); 2.45 (d, 3H, J= 7Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz); R(-)-2-[(5'-benzoil) fenil]-N-(4"-metil-2"-piridil) propionamida na forma de um sólido branco espumoso; [a]D = -83,4 (c = 1%; CH3CH2OH). 1H-RMN (CDCI3):5 8,55 (bs, CONH); 8,15 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,87-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J= 7Hz); 3,85 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); S(+)-2-[(5'-benzoil) fenil]-N-(4"-metil-2"-piridil) propionamida na forma de um sólido amarelo-claro; [a]D = +87 (c = 1%; CH3CH2OH). 1H-RMN (CDCI3): δ 8,88 (bs, CONH); 8,2 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,85-7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J=7Hz); 3,90 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J=7Hz). B) Preparação dos compostos listados na Tabela 3 (S,R')-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-carboxietil) propionamida, p.f. 118-121 °C; [a]D = +39 (c = 0,2%; CH3OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 5,85 (bs, CONH); 4,55 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7Hz; 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J= 7Hz); 1,35 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz); (S,S')-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-carboxietil) propionamida, p.f. 85-87°C; [a]D = -2,8 (c = 0,5%; CH3OH). 1H-RMN (CDCI3):Ô 7,22-7,10 (m, 4H); 6,85 (bs, CONH); 4,53 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 1,40 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz).
Por reação dos isômeros individuais de cloreto de ibuprofenoíla com anilina, foram obtidos os seguintes: S(+)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-fenilpropionamida, p.f. 117-120°C; [a]D = +93 (c = 1%; CH3CH2OH). 1H-RMN (CDCI3): δ 7,45-6,97 (m, 10H); 3,70 (q, 1H, J1 = 15Hz, J2 = 7Hz); 2,45 (d, 3H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=Hz); R(-)-2-(4'-isobutil) fenil-N-fenilpropionamida, p.f. 118-120°C; [cc]d = -86 (c = 1%; CH3CH2OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J= 7Hz). C) R(-)-2-(4'-isobutil) fenil-N-(2'-hidroxietil) propionamida (Tabela 2) A uma solução de R-ibuprofeno (0,25 g, 1,21 mmol) em acetato de etila anidro, 0,11 equivalente de Ν,Ν'-carbonil-diimidazol foi adicionado, à temperatura ambiente e sob agitação. Após 3 horas à temperatura ambiente, sem isolamento da R-ibuprofenoil imidazolida intermediária, uma solução de 0,11 equivalente de 2-aminoetanol em AcOEt anidro foi adicionada. A agitação foi continuada por 6 horas à temperatura ambiente e depois a fase orgânica foi distribuída por repartição com uma solução aquosa de H2S04 2 N.
As fases orgânicas foram lavadas à neutralidade com uma solução saturada de NaCI e desidratadas em Na2S04. Após evaporação do solvente, R(-)-2-(4'-isobutil) fenil-N-(2'-hidroxietil) propionamida foi obtida na forma de um óleo amarelo-claro; 1H-RMN (CDCI3):ô 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 5,80 (bs, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (bs, OH); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J=Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz). E) Usando o procedimento da preparação D) acima e L- e D-alaninol como as aminas, foram obtidas as seguintes: (R,R')-2-[(4,-isobutil) fenil]-N-(3"-hidroxiprop-2-il) propionamida: p.f. 71-74°C; [a]D = +9,2 (c = 0,5%; CH3OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6-3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 1,05 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz); (R,S')-2-[(4,-isobutil) fenil]-N-(3"-hidroxiprop-2"-il) propionamida: p.f. 75°C; [a]D = -12 (c = 0,5%; CH3OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 7,13 (d, 2H, J=7Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,01 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J= 7Hz); 1,05 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 17-Procedimento aeral para a síntese de ácidos 2-arilpropiônicos e enanciômeros R relacionados 17a-Processo de desracemização de ácidos 2-arilpropiônicos de fórmula Va. Ácido (R)-2-(2-hidróxi-5-benzoil) fenilpropiônico e ácido (R)-2-(2-acetóxi-5-benzoil) fenilpropiônico.
Uma suspensão de K2C03 finamente moído (2,48 g; 18 mmoles) em uma solução de ácido (R,S)-2-(2-hidróxi-5-benzoilfenil) propiônico (2 g; 7,4 mmoles) em acetona anidra (35 ml) foi mantida sob agitação intensa a temperatura ambiente por 30 minutos, depois, anidrido acético (2,78 ml, 29,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Após conclusão do gotejamento, a agitação foi continuada por 12 horas à temperatura ambiente. O produto foi filtrado do corpo de fundo e a solução resultante foi evaporada à baixa pressão. A solução do resíduo em CH2CI2 foi lavada repetidamente com água até desaparecimento dos resíduos de anidrido acético. A fase orgânica foi seca em Na2S04 e evaporada à secura. Uma solução do resíduo em THF:H20 1:1 (30 ml) foi deixada sob agitação de um dia para 0 outro. A evaporação subseqüente dos solventes à baixa pressão produziu ácido 2-(2-acetóxi-5-benzoilfenil) propiônico na forma de um óleo amarelo-claro (1,85 g; 5,92 mmoles). 1H-RMN (CDCI3):ô 8,0 (d, 1H, J=2Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H), J=2Hz); 4,0 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J=7Hz).
Uma solução de 1,5 g (4,8 mmoles) do dito ácido em tolueno anidro (10 ml), à qual 2,1 ml de cloreto de oxalila (24 mmoles) foram adicionados, foi aquecida a uma temperatura T = 60°C até desaparecimento do ácido de partida (1,5 hora). Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado primeiro sob nitrogênio e depois em condições de alto vácuo, para produzir um resíduo oleoso amarelo (1,55 g) do cloreto do ácido, que foi usado como tal. A uma solução do composto em tolueno anidro (15 ml), resfriada a uma temperatura T = 0°C, uma solução de dimetile-tilamina (1,56 ml, 14,4 mmoles) em uns poucos ml de tolueno foi adicionada gota a gota, sob agitação, em 3 horas. A mistura reacional foi depois resfriada a uma temperatura T = -70°C e uma solução de R(-)-pantolactona (0,656 g; 5,04 mmoles) em tolueno anidro (2 ml) foi finalmente adicionada, gota a gota, à dita mistura. A temperatura foi depois deixada subir a -20°C e a mistura reacional foi mantida sob agitação nessa temperatura por um total de 18 horas. O resíduo, obtido após evaporação do solvente à baixa pressão, foi purificado por meio de cromatografia em coluna, para produzir 1,42 g (3,36 mmoles) de diidro-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-(3H)-furanona, propionato de R(-)- 2-acetóxi-5-benzoilfenila na forma de um óleo transparente e como um único diastereoisômero. 1H-RMN (CDCI3):ô 8,2 (d, 1H, J=2Hz); 7,9-7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J=2Hz); 4,15 (m, 1H); 4,01 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J=7Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H). A uma solução de 1,4 g do éster (3,3 mmoles) em álcool etílico absoluto (10 ml), resfriado a uma temperatura T = 0°C, adicionou-se uma solução aquosa a 0,37 N de hidróxido de lítio (31,2 ml; 11,55 mmoles). Essa foi mantida sob agitação a uma temperatura T = 0°C por 2 horas, depois foi acidificada a um pH de 5,5-6, por adição gota a gota de uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico e extraída finalmente com acetato de etila (3x15 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (20 ml), secos em Na2S04 e evaporados à baixa pressão. A purificação subseqüente do óleo bruto residual por meio de cromarografia flash (eluente CH2CI2/CH3OH 95:100) produziu ácido R(-)-2-(2-hidróxi-5-benzoilfenil) propiônico, na forma de um sólido branco (0,365 g; 1,35 mmol): p.f. 170-172°C; [cx]d = -62 (c = 1%; CH3OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 9,5 (bs, COOH); 8,0 (d, 1H, J=2Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J=2Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, 1H); 1,6 (d, 3H, J=7HZ). A esterificação subseqüente do ácido com anidrido acético (0,2 g; 0,74 mmol) em acetona anidra (5 ml), na presença de K2C03 finamente moído (0,25 g; 1,8 mmol) como o corpo de fundo, produziu ácido R(-)-2-(2-acetóxi-5-benzoilfenil) propiônico, na forma de um óleo incolor (0,17 g; 0,545 mmol): [oc]d = -53 (c = 1; CH3OH). 1H-RMN (CDCI3):ô 9,5 (bs, COOH); 8,0 (d, 1H, J=2Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J=2Hz); 4,5 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J=7Hz). 17b-Procedimento geral para a síntese de ácidos 2-arilpropiônicos e enanciômeros R de fórmula Vf (R3 = H1 A uma solução agitada de 3-hidroxiacetofenona (80 mmoles) (ou, alternativamente, 2- ou 4-hidroxiacetofenona) em acetona (80 ml), K2CO3 seco (12,0 g, 86,2 mmoles) é adicionada à temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos à temperatura ambiente, uma solução de fluo-reto de perfluorbutanossulfonila (15,5 ml; 86,1 mmoles) em acetona (30 ml) é deixada cair e a mistura resultante refluxada por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, 0 sólido formado é filtrado e 0 filtrado é evaporado sob vácuo, para produzir um resíduo bruto, que é diluído com EtOAc (100 ml). A solução orgânica é agitada e lavada com uma solução saturada de K2CO3 (20 ml) e depois com uma solução saturada de NaCI (20 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob vácuo para produzir em um rendimento quantitativo o éster de perfluorobutanossulfonila, como óleo suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte.
Uma mistura de éster de acetofenona perfluorobutanossulfonila (80 mmoles), enxofre elementar (2,95 g, 92 mmoles) e morfolina (8,0 ml; 92 mmoles) é refluxada por 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é adicionada cuidadosamente a uma mistura agitada de gelo/HCI 6 N (40 ml). Após diluição com CH2CI2 (50 ml), as duas fases são agitadas e separadas e a fase aquosa é novamente extraída com CH2CI2 (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos recolhidos são secos em Na2S04 e evaporados sob vácuo, o resíduo oleoso amarelo bruto, após purificação por cromarografia flash (n-hexano/EtOAc 9:1) produz a morfolintioamida como óleo incolor (rendimento de 73-80%). A uma solução de morfolintioamida (58 mmoles) e ácido acético glacial (25 ml), HCI 37% (40 ml) é adicionado cuidadosamente e a solução é refluxada sob agitação por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o sólido formado é filtrado e o filtrado, após evaporação, é diluído com água (50 ml). A fase aquosa é extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e os extratos orgânicos coletados são lavados de novo com uma solução saturada de NaCI (20 ml), secos em Na2S04 e evaporados sob vácuo para produzir um resíduo bruto que, por cristalização de n-hexano, produz o ácido (o,m,p)-perfluorobutanossulfonato-2-fenilacético como sólido (rendimento de 90-93%). O tratamento subseqüente com H2S04 concentrado em EtOH abs. a T = 50°C produz o éster etílico correspondente em um rendimento quantitativo.
Uma suspensão de 60% de NaH em óleo mineral (1,6 g; 66,7 mmoles) é adicionada em pequenas porções a uma solução resfriada com gelo e agitada de (o,m,p)-perfluorobutanossulfonilóxi-2-fenil acetato de etila (25 mmoles) em THF (50 ml). Após 15 minutos, iodeto de metila (1,88 mmol; 30,2 mmoles) é despejado na solução e a solução escura resultante é agita- da por 3,5 horas à temperatura ambiente. Após adição de uma solução saturada de NH4CI (45 ml), o solvente orgânico é evaporado sob vácuo e a fase aquosa é extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml); os extratos orgânicos coletados são novamente lavados com uma solução saturada de NaCI (20 ml), secos em Na2S04 e evaporados sob vácuo para produzir um resíduo bruto que, após cromatografia, produz o ácido 3-perfluorobutanossulfonilóxi-2-fenil pro-piônico correspondente como um óleo amarelo-claro (rendimento de 70%).
Partindo de de (2- ou 3- ou 4)-perfluo-robutanossulfonilóxi-2-fenil propionato de etila, misturas racêmicas de ácidos 2-arilpropiônicos de fórmula geral aril-C(CH3)H-COOH (Va) foram sintetizados de acordo com a reação dos perfluoroalcanossulfonatos mencionados acima com vários compostos de tributilestanhoalquila, alquenila ou alquinila, como descrito por Mi-tchell T. N., Synthesis, 803, 1992 e Ritter K., Synthesis, 735,1993.
De acordo com o método acima, foram preparados os compostos mencionados a seguir. 17b1. ácido 2-í3'-isopropenilfenil1 propiônico 3'-Perfluorobutanossulfonilóxi-2-fenil propionato de etila (7,63 mmoles) é dissolvido em N-metipirrolidona (30 ml) e tratado com LiCI seco (0,94 g, 22,9 mmoles), trifenilarsina (90 mg, 0,3 mmol) e dipaladiotribenzili-denoacetona (0,193 g; 0,15 mmol de Pd). Após 5 minutos à temperatura ambiente, tributilisopropenilestanho (2,83 g; 8,55 mmoles) é adicionado e a solução agitada a T = 90°C por 5 horas. Após resfriamento, diluição com solução de KF aquosa saturada e n-hexano, filtração e separação da fase orgânica, segue-se secagem em Na2S04 e evaporação sob vácuo. A purificação do resíduo bruto por cromarografia flash produz 2-[3'-isopropenilfenil] propionato de etila (1,24 g; 5,3 mmoles). Rendimento de 70%. A uma solução do éster em dioxano (5 ml), adiciona-se NaOH 1 N (5 ml) e a solução resultante é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente orgânico, a mistura aquosa é acidificada a pH = 2 com HCI 2 N; o produto é isolado por filtração como sólido branco (1,03 g; 5 mmoles). 1H-RMN (CDCI3):ó 10,0 (bs, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,78 (s, 3H). 17b2. Ácido S-fò^restireniOfeninpropiônico O ácido foi sintetizado por tributil-(a-metilestirenil) propenilesta-nho como o reagente preparado de acordo com o processo acima. 1H-RMN (CDCI3):Ô 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7Hz).
Os ácidos mencionados acima 17b1 e 17b2 foram também usados como intermediários na síntese de ácidos 17b3 e 17b4. 17b3. Ácido 2-[3l-(isoproDÍI) fenill propiônico Uma mistura de 2-[3'-(isopropenil) fenil] propionato de etila (1 g; 4,6 mmoles), preparado de acordo com o processo acima, EtOH 95% e 10% Pd/C (100 mg) é hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica, até o desaparecimento do material de partida (2 h). O catalisador é filtrado em painel de celite e, após evaporação sob vácuo, o óleo transparente assim obtido (0,99 g; 4,5 mmoles) é hidrolisado por KOH 1 N em EtOH (10 ml) a T = 80°C por 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo bruto é diluído com EtOAc (20 ml); a fase orgânica é extraída com água (3x10 ml); as fases coletadas aquosas são acidificadas a pH = 2 por HCI 2 N e reextraída com EtOAc (2x10 ml); os extratos orgânicos coletados são lavados com uma solução saturada de NaCI, secos em Na2S04 e evaporados sob vácuo para produzir o ácido desejado (0,75 g; 3,6 mmoles). 1H-RMN (CDCI3):5 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,15-7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 1,26 (d, 6H, J=7Hz).
De acordo com o mesmo processo e partindo de ácido 3-[3'-(1 "-estirenil) fenil] propiônico, o seguinte composto foi preparado: 17b4, Ácido ÍR.S)-2-f3'-(a-metilbenzil) fenill propiônico 1H-RMN (CDCI3):Ô 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
Cada uma das misturas racêmicas de ácidos com fórmula geral (Vf) é transformada no único enanciômero R por uma síntese estereoespecí- fica dos ésteres de R-pantolactona correspondente (por meio de um intermediário de cetona) seguindo os procedimentos citados por Myers A. G. et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 e por Larsen R. D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989, como descrito no Exemplo 17a. Desse modo, os seguintes ácidos foram preparados: 17b5. Ácido (R)-2-r3'-(isopropin fenill propiônico [a]D= -243 (c=0,5; CH2CI2) 1H-RMN (CDCI3): δ 10,0 (bs, 1H, COOH); 7,15-7,10 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 1,45(d, 3H, J=7Hz); 1,32 (d, 6H, J=Hz). 17b6. Ácido (R).(R’.Sl)-2-f3l-fS-metilbenzin fenill propiônico [a]D= -49 (c=0,5; CH2CI2) 1H-RMN (CDCI3): δ 11,0 (bs 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz). 17b7. Ácido (R1-2-f2,-f2.6-diclorofenilamino) fenill propiônico A preparação do ácido (R,S)-2-[2'-(2,6-diclorofenilamino) fenil] propiônico foi feita de acordo com Geigy, JR; patente GB 1.132.318 (30.10.1968). A resolução óptica subseqüente foi feita pela formação de sal com R(+)-N-metilbenzilamina, de acordo com o processo em Akguen et al., Arzneim. Forsch. 1996,46:9, 891-894. 17b8. Ácido (R1.(Rl.S')-2-f3l-(a-hidroxibenzin fenill propiônico A uma solução de R(-)-cetoprofeno (0,254 g; 1 mmol) em álcool etílico (5 ml), trietilamina (0,12 g; 1 mmol) e 5% Pd/C (0,025 g) são adicionados; a mistura é depois hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica por 3 horas.
Após o catalisador ter sido filtrado em painel de celite, 0 filtrado é evaporado e o resíduo bruto é purificado por cromarografia flash, para produzir o produto como pó branco (rendimento de 85%).
[a]D= -45,7 (c=1; CHCI3) 1H-RMN (CDCI3): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J=7Hz); 1,4 (d, 3H, J=7Hz). 17b9. Ácido (RUR^S^-ÍS^fa-hidróxi-g-metilbenzih fenill propiônico A uma solução de éster metílico de R(-)-cetoprofeno (0,269 g; 1 mmol) em éter dietílico 3,0 M (10 ml) em éter dietílico, brometo de metil-magnésio (2 mmoles) é adicionado e a solução resultante é refluxado por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a fase orgânica é lavada com uma solução de 5% de NaH2P04 (2 x 10 ml), seca em Nã2S04 e evaporada sob vácuo, para produzir um resíduo bruto que é dissolvido em uma solução 1:1 de NaOH/MeOH 1 N (5 ml). Após agitação de um dia para o outro, o solvente é evaporado sob vácuo e a fase aquosa é acidificada a pH = 2; o precipitado formado é filtrado e lavado com água para produzir ácido (R),(R',S')-2-[3'-(a-hidróxi-a-metilbenzil) fenil] propiônico como pó branco. 1H-RMN (CDCIs): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J=7Hz); 2,12 (s, 3H); 1,4 (d, 3H); 1,4 (d, 3H, J=7Hz). 17b10. Ácido (R1-2-r(3'-a-hidroxiisopropih fenill propiônico Seguindo o mesmo procedimento e partindo de ácido (R)-2-[(3‘-acetil) fenil] propiônico, obtido por resolução óptica de acordo com o processo acima mencionado da sua mistura racêmica, o composto título é obtido como pó branco (rendimento de 70%). 1H-RMN (CDCI3): δ 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J=7Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J=7Hz).
Exemplo 18-Procedimento geral para preparação de cloretos de acila de ácidos 2-arilpropiônicos Uma solução de ácido R(-)-2-[(4‘-isobutil) fenil] propiônico (72,8 mmoles) em cloreto de tionila (37,5 ml) é refluxada por 3 h; após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob vácuo. O resíduo oleoso bruto é usado como tal para a etapa seguinte. IV (película) cm'1: 1800 (CIC = O) Exemplo 19 19a. (R)-2-rf3'-isopropin fenill-N-fcarboximetin propionamida A uma solução resfriada (T = 0-5°C) de ácido (R)-2-[(3'-isopropil) fenil] propiônico (4,75 g; 24,24 mmol) em DMF (20 ml), adiciona-se hidroxi-benzotriazol (HOBT) (22,2 mmoles) sob agitação. Após 15 minutos, uma mistura de cloreto de éster metílico de glicina (2,89 g; 22,2 mmol) e trietila- mina (3 ml) em DMF (5 ml) é adicionada; finalmente, N,N-dicicloexilcarbodiimida (DCC), (24,24 mmoles) é adicionado em porções. A mistura resultante é filtrada, o filtrado é diluído com EtOAc (50 ml): a fase orgânica é lavada com ácido cítrico 10% (2 x 20 ml), com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 20 ml) e com uma solução saturada de NaCI (20 ml), seco em Na2S04 e evaporada sob vácuo para produzir um resíduo bruto. Após lavagem com n-hexano, o éster puro é obtido como sólido branco (5,2 g; 19,4 mmoles). A uma solução do éster (5,2 g; 19,4 mmoles) em dioxano (25 ml), adiciona-se NaOH 1 N (25 ml) e a solução resultante é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente orgânico, a mistura aquosa é acidificada a pH = 2 com HCI 2 N; o produto é isolado por filtração como sólido branco (4,8 g; 19 mmoles). 1H-RMN (CDCI3): 5 10,00 (bs, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (bs, 1H, CONH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J=7Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,78 (d, 6H, J=8Hz).
De acordo com o mesmo procedimento, os seguintes compostos foram sintetizados: 19b. ÍRKR'.Sl1-2-í3l-ía-metilbenzil) fenill-N-ícarboximetih propio- namida 1H-RMN (CDCI3): δ 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,38-7,13; (m, 9H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz). 19c. (R)(R'.S'1-2-f3'-(a-hidroxibenzil1 fenil1-N-(carboximetih propi- onamida [<x]D= -39,1 (c=1; CHCI3) 1H-RMN (CDCI3): δ 10,05 (bs, 1H, COOH); 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,92 (bs, 1H, CONH); 5,75 (s, 1H); 4,45 (bs 1H, OH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,68 (q,J=7Hz); 1,4 (d, 3H, J=7Hz). 19d. (R1(R'.S'1-2-í3'-(a-hidróxi-g-metilbenzih fenill-N-(carboxime-tiO propionamida Γα1η= -41 (c=1: CHCU1 1H-RMN (CDCI3): δ 9,92 (bs, 1H, COOH); 7,40-7,28 (m, 3H); 7,25-7,10 (m, 6H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,45 (bs, 1H, OH); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,68 (d, J=7Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J=7Hz).
Exemplo 20 R-(-)-N-metóxi-2-(4'-isobutil) fenil propionamida A uma solução de cloreto de 2-(4'-isobutilfenil) propionila (1 g; 4,34 mmoles) em CH2CI2 seco (20 ml), cloridra de O-metilhidroxilamina (0,434 g; 5,201 mmoles) e trietilamina (1,44 ml; 10,41 mmoles) são adicionados. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A fase orgânica é lavada com HCI 4 N (2 x 10 ml), seca em Na2S04 e evaporada sob vácuo para produzir o produto puro como um óleo amarelo-claro (1 g; 4,2 mmoles).
[cc]d = -34 (c=1; EtOH) 1H-RMN (CDCI3): δ 7,8 (bs, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 6,95 (d, 2H, J=8Hz); 3,51 (bs, 3H); 3,45 (m, 1H); 2,32 (d, 2H, J=7Hz); 1,82 (m, 1H); 1,45 (t, 3H, J=7Hz); 0,82 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 21 R(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(carboximetoxil) propionamida A uma solução resfriada (T = 0-5°C) de ácido (R)-2-[(4'-isobutil) fenil] propiônico (5 g; 24,24 mmoles) em DMF (20 ml), adiciona-se hidroxi-benzotriazol (HOBT) (22,2 mmoles) sob agitação. Após 15 minutos, uma mistura de semicloreto de carboximetoxilamina (2,65 g; 12,12 mmoles) e trietilamina (3 ml) em DMF (5 ml) é adicionada; finalmente, N,N-dicicloexilcarbodiimida (DCC), (24,24 mmoles) é adicionado em porções. A mistura resultante é agitada por 2 h a T = 0°C e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após o precipitado formado ser filtrado, o filtrado é diluído com n-hexano (50 ml); o precipitado formado é filtrado e purificado por cromarografia flash em sílica-gel, para produzir o produto desejado como pó branco (1,69 g; 6 mmoles).
[a]D = -17,6 (c=0,6; CH3OH) 1H-RMN (CDCI3): δ 9,3 (bs, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 6,95 (d, 2H, J=8Hz); 4,35 (s, 2H); 3,45 (m, 1H); 2,34 (d, 2H, J=7Hz); 1.85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=Hz), 0,81 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 22 R(-)-2-[(2’,6’-diclorofenil) amino]-fenil-N-(2"-hidróxi-2'"-etoxietil) propionamida A uma solução resfriada (T = 0-5°C) de ácido R(-)-2-[2'-(2,6-diclorofenilamino) fenil] propiônico (7,51 g; 24,24 mmoles) em DMF (20 ml), hidroxibenzotriazol, HOBT, (22,2 mmol) é adicionado sob agitação. Após 15 minutos, 2-aminoetoxietanol (2,33 g; 22,2 mmoles) em DMF (5 ml) é adicionado; finalmente, Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida (DCC) (24,24 mmoles) em DMF (5 ml) é adicionada em porções. A mistura resultante é agitada por 2 h a T = 0°C e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após o precipitado formado ser filtrado, o filtrado é evaporado sob vácuo; o resíduo bruto é purificado por cromarografia flash para produzir R(-)-2-[(2',6'-diclorofenil) amino]-fenil-N-(2"-hidróxi-2'"-etoxietil) propionamida como um sólido branco (6,44 g; 16,7 mmoles).
[a]D = -51 (c=1; EtOH) 1H-RMN (CDCIs): δ 7,35 (d, 2H, J=8Hz); 7,20-7,05 (m, 2H); 7,00- 6.85 (m, 2H); 6,55 (d, 1H, J=8Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,85 (m, 1H); 3,65-3,40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz).
Exemplo 23 R(-)-2-[(3'-acetil) fenil]-N-(4"-pirimidil) propionamida Uma solução de cloreto de R(-)-2-[(3'-acetil) fenil] propionila (0,96 g; 4,27 mmoles) em CH2CI2 seco (10 ml) é adicionada em porções a uma solução de 4-aminopirimidina (1 g; 10 mmoles) em CH2CI2 (10 ml). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado formado é filtrado e o filtrado é lavado com água (2x10 ml), uma solução saturada de NaCI, seco em Na2S04 e evaporado sob vácuo, para produzir um resíduo bruto purificado por cristalização de n-hexano. O produto puro é obtido como um sólido branco (0,62 g; 2,3 mmoles).
[a]D = -139 (c=0,5; CH3OH) 1H-RMN (CDCI3): δ 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J=4Hz); 8,00-7,95 (m, 2H); 7,81 (bs, 1H, CONH); 7,63 (d, 1H, J=7Hz); 7,42 (t, 1H, J=7Hz); 3,80 (q, 1H, J=7Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J=7Hz).
Exemplo 24 (R)-2-[(3’-a-hidroxiisopropil) fenil]-N-(metoxietil) propionamida A uma solução resfriada (T = 0-5°C) de ácido (R)-2-[(3'-cx-hidroxiisopropil) fenil] propiônico (5,04 g; 24,24 mmoles) em DMF (20 ml), hidroxibenzotriazol (HOBT) (22,2 mmoles) é adicionado sob agitação. Após 15 minutos, O-metiletanolamina (1,66 g; 22,2 mmoles) em DMF (5 ml) é adicionada; finalmente, Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida (DCC) (24,24 mmoles) em DMF (5 ml) é adicionada em porções. A mistura resultante é agitada por 2 h a T = 0°C e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após o precipitado formado ser filtrado, o filtrado é evaporado sob vácuo; o resíduo bruto é purificado por cromarografia flash para produzir (R)-2-[(3'-cc-hidroxiisopropil) fenil]-N-(metoxietil) propionamida como um óleo incolor (5,3 g; 20 mmoles).
[a)D = -63 (c=0,5; CH3OH) 1H-RMN (CDCI3): δ 7,65 (bs, 1H, CONH); 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,78 (t, 2H, J=8Hz); 3,68 (q, J=7Hz); 3,4 (t, 2H, J=8Hz); 3,1 (s, 3H); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J=7Hz).
REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. (R)-enanciômeros de amidas 2-arilpropiônicas, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (Ia) (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo, na qual: arila representa um grupo fenila substituído com um grupo selecionado de isopropila, acetila, (2",6"-diclorofenil) amino, a-hidroxiisopropila, (R.S) -α-hidroxietila e os seus isômeros R e S simples, (R,S)-a-hidroxibenzila e os seus isômeros R e S simples, e (R,S)-a-metilbenzila e os seus isômeros R e S simples, (R,S)-a-hidróxi-a-metilbenzila e os seus isômeros R e S simples; R representa H, Ci-C4-alquila, alila, propargila, CH2-C02H ou (CH2)2-C02H; R' é: - um resíduo de aminoácido selecionado do grupo que consiste em alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, his-tidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metio-nina, O-metilserina, Ο-2-hidroxietilserina, prolina, hidroxiprolina, ou um resíduo de glicina, fenilglicina, β-alanina, ácido γ-amino-butírico, ácido δ-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodióico ou um resíduo de fórmula (II) (II) na qual o substituinte A representa H, CrC6-alquila, linear ou ramificada, (CH2)niC02H, em que ni é um número inteiro entre 1 e 3, benzila, p-hidroxi-benzila, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-CO2H, os resíduos dos ácidos indicados acima estando na forma de ácidos livres ou de sais como especificado abaixo ou na forma dos seus ésteres metílicos, etílicos e alílicos; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH20)nR, em que R é como definido acima; n sendo um número inteiro de 0 a 5, enquanto que X é oxigênio ou enxofre; - um resíduo de fórmula (R) ou (S)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-CH2- OH; - um resíduo de fórmula OR, em que R é como definido acima; - um resíduo de fórmula (III) (III) na qual Φ representa 2-(1-metil-pirrolidila), 2-piridila, 4-piridila, 1-imidazolila, 4-imidazolila, 1-metil-4-imidazolila, 1-metil-5-imidazolila ou um grupo NRaRb, em que cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa Ci-C6-alquila ou -(ChfeJm-OH hidroxialquila, em que m é um número inteiro de 2 a 3 e, alternativamente, Ra e Rb juntamente com o átomo de N ao qual são ligados constituem um heterociclo de 3 a 7 membros de fórmula (IV) (IV) na qual: - Y representa uma ligação simples, CH2, O, S ou N-Rc, Rc sendo H, CrC6 alquila, (CH2)m-OH hidroxialquila, um resíduo -(CH2)m' -Ar1, em que Ar' é um resíduo de arila, heteroarila, m' é zero ou um número inteiro de 1 a 3, cada p e q, independentemente entre eles, é um número inteiro de 1 a 3; - uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2- piridila ou 4-piridila, 2-pirimidinila ou 4-pirimidinila, 2-pirazinila, 5-metil-2-pirazinila, 3,-1,2,4-tiazinila, 3-1,2,4-tiazolila, 3-1-benzil-1,2,4-tiazolila, 2-1,3-tiazolidinila, 2-1,3-tiazolila, 1,3-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-diidro-3-oxo-isoxazolila, 5-metil-isoxazol-4-ila, 2-imidazolila, 4-imidazolil-5-carboxamida e 2- imidazolil-4,5-dicarbonitrila, 5-indanila, 5-indazolila, 7-aza-indol-3-ila, 2- ou 3- ou 4-quinolinila.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são para uso como medicamentos.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o resíduo de aminoácido R' é (L) aminoácido.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R é hidrogênio e R' é o resíduo de L-alanina, L-carboximetilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina, L-alanil-glicina.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o grupo R de Fórmula I é hidrogênio e R' é um -CH2-CH2-0-(-CH2-CH2-0)n-R, em que R representa H, metila, etila, isopropila, CH2C02H e n é o número inteiro 1 ou 2.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R é hidrogênio e R' é um substituinte de fórmula (III) m na qual Φ é um resíduo básico -NRaRb, selecionado do grupo que consiste em Ν,Ν-dimetil amina, Ν,Ν-dietil amina, N,N-diisopropil amina, 4-mor-folila, 1-piperidila, 1-pirrolidila, 1-piperazinila, 1-(4-benzil)-piperazinila, 1-(4-difenil-metil)-piperazinila, 1-(4-(4,,4"-difluoro-difenil)-metil)-piperazinila, 1-(4-etil)-piperazinila, 1-(4-hidroxietil)-piperazinila.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o grupo R' é 2-piridila ou 4-piridila, 2- e 4-pirimidinila, 2-pirazinila, 2-1,3-tiazolila, 1 -1,3-tiazolidinila ou 2-imidazolida.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-metil propionamida; (R)(-)-2-[(4'-isobutil) fenil)-N-metoxicarbonilmetil propionamida; cis-(R)-2-[(4'-isobutil) fenil]-(N-(4'-carboxi-cicloexil) propionamida; trans-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4,-carboximetil-cicloexil) propionamida; (R,S')-2-[(4'-isobutil) fenil]-N-(2-metoxicarboniletil) propionamida; (R,S')-2-[(4'-isobutil) fenil]-(N-(2-carboxietil) propionamida; (R,S')-2-[(4'-metóxi) fenil]-(N-(2-carboxietil) propionamida; ácido (R)-N-[2'-(4"-isobutilfenil) propanoil]-2-aminoacrílico e o és-ter metílico do mesmo; (R)(-)-2-[(4'-isobutil) fenil]-(N-(2"-hidroxietoxietil) propionamida; (R,S')-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[ 1 ,-metil-2'-(2””-hidroxietoxi)etil] propionamida; (R,R')-2-[(4"-isobutil)fenil]-N-[ 1 ,-metil-2'-(2””-hidroxietóxi)etil] propionamida; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2"-piridil) propionamida e o seu clori- drato; (R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4"-piridil) propionamida e o seu clori- drato; (R)(-)-2-[(3'-benzoil)fenil)]-N-(2"-piridil) propionamida e o seu clo- ridrato; (R)(-)-2-[(2,-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(2”-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2,-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(4”-piridil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-carboximetil propionamida; (R)(-)-2-[(4'-isobutil-fenil)-N-(2”-pirazinil)propionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(4'-isobutil-fenil)-N-(2”pirimidinil)propionamida e o seu cloridrato; (RX-^-^-isobutil-fenilJ-N-^-pirimidinilJpropionamida e o seu cloridrato; (R)(-)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-carboximetil propionamida; (R.S')(-)-2-[(3' -α-metilbenzil) fenil]-N-carboximetil propionamida; (R,R')(-)-2-[(3' -α-metilbenzil) fenil]-N-carboximetil propionamida.
9. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, como princípio ativo, em mistura com um veículo apropriado para o mesmo.
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