JPH07149646A

JPH07149646A - ケミカルメディエーター遊離抑制剤

Info

Publication number: JPH07149646A
Application number: JP29767093A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Tsuchiya; 昌彦土屋; Akio Kajiwara; 明朗梶原
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1993-11-29
Filing date: 1993-11-29
Publication date: 1995-06-13

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基、Ｒ²は水素原
子、Ｒ³は水素原子、アリール基またはベンゾイル基、
またはＲ²とＲ³は互いに直接結合した無置換の炭素数
１〜４のアルキレン基を表す）で示される置換されたイ
ソキノリンスルホンアミド誘導体またはその酸付加塩を
有効成分とするケミカルメディエーター遊離抑制剤。【効果】イソキノリンスルホンアミド誘導体またはそ
の酸付加塩は、アレルギー反応によって遊離されるヒス
タミン、ロイコトリエン、トロンボキサンＡ₂、プロス
タグランディン、好中球走化性因子、好酸球走化性因
子、血小板活性化因子、リンフォカイン、ライソゾーム
酵素、好酸球顆粒蛋白等のケミカルメディエーターの生
産、遊離を抑制し、アレルギー性疾患の治療に有用な薬
剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ケミカルメディエータ
ー遊離抑制剤に関し、詳しくは、下記一般式（Ｉ）

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基、Ｒ
²は水素原子、Ｒ³は水素原子、アリール基またはベン
ゾイル基、またはＲ²とＲ³は互いに直接結合した無置
換の炭素数１〜４のアルキレン基を表す）で示される置
換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体またはその
酸付加塩を有効成分とするケミカルメディエーター遊離
抑制剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】従来、アレルギー性疾患の治療剤とし
て、例えばアゼラスチン等多くのケミカルメディエータ
ー遊離抑制作用を有する薬剤が報告されているが、未だ
十分と言えるものは見出されていない。一般式（Ｉ）で
示される置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
またはその酸付加塩が、血管平滑筋拡張作用、血流増加
作用、血圧降下作用、脳保護作用を示し、血管拡張剤、
脳循環改善剤、狭心症治療剤、血圧降下剤、脳心血管系
の血栓症の予防および治療剤、脳機能改善剤等において
有効な物質であることは既に公知である（例えば特開昭
５７−１５６４６３号公報、特開昭５７−２００３６６
号公報、特開昭５８−１２１２７８号公報、特開昭５８
−１２１２７９号公報、特開昭５９−９３０５４号公
報、特開昭６０−８１１６８号公報、特開昭６１−１５
２６５８号公報、特開昭６１−２２７５８１号公報、特
開平２−２５６６１７号公報など参照）。

【０００５】また、５−（４−ピペリジニルメチルアミ
ノスルホニル）イソキノリンに代表されるイソキノリン
スルホンアミド誘導体および一般式（Ｉ）で示される置
換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体またはその
酸付加塩が、喘息に有用な物質であることは公知である
（ＵＳＰ４，８５７，３０１、特開平４−２６４０３
０号公報）が、これらの技術は、既に遊離されたヒスタ
ミン等のケミカルメディエーターが気道等に作用して発
症した喘息を改善してなるものであって、なんらケミカ
ルメディエーターの遊離抑制を行なわしめるものではな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、アレ
ルギー性疾患の治療剤として、臨床応用可能な安全性の
高いすぐれたケミカルメディエーター遊離抑制剤を提供
することを目的とするものである。本発明のケミカルメ
ディエーター遊離抑制剤とは、アレルギー反応によって
遊離されるヒスタミン、ロイコトリエン、トロンボキサ
ンＡ₂、プロスタグランディン、好中球走化性因子、好
酸球走化性因子、血小板活性化因子、リンフォカイン、
ライソゾーム酵素、好酸球顆粒蛋白等のケミカルメディ
エーターの産生、遊離を抑制し、アレルギー性疾患の治
療に有用な薬剤である。

【０００７】より具体的に言えば、アレルギー性鼻炎、
アトピー性皮膚炎やアナフィラキシー・ショック、薬剤
アレルギー、急性蕁麻疹、気管支喘息、慢性関節リウマ
チ、アレルギー性接触性皮膚炎などのアレルギー性疾患
の治療に有用な薬剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で示される置換されたイソキノリンスルホンアミ
ド誘導体またはその酸付加塩について研究を重ねた結
果、該化合物が上記血管平滑筋拡張作用、血流増加作
用、血圧降下作用、脳機能改善作用、気管平滑筋拡張作
用など従来知られている作用からは全く予期できないケ
ミカルメディエーター遊離抑制効果を有していることを
見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、下記
の一般式（Ｉ）

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は前記と同じ意
味を表す）で示される置換されたイソキノリンスルホン
アミド誘導体またはその酸付加塩を有効成分とするケミ
カルメディエーター遊離抑制剤である。この一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子で示される化合物、Ｒ
¹が水酸基で示される化合物、Ｒ²、Ｒ³が水素原子で
示される化合物、またＲ²、Ｒ³が互いに直接結合した
無置換のトリメチレン基で示される化合物が挙げられ
る。

【００１１】これらのうち特に好ましい化合物として
は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が水素原子であるＮ−（２−アミ
ノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド〔化合物
（１）〕、Ｒ¹が水酸基、Ｒ²、Ｒ³が水素原子である
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホンアミド〔化合物（２）〕、Ｒ¹が水素
原子、Ｒ²とＲ³が互いに直接結合した無置換のトリメ
チレン基である１−（５−イソキノリンスルホニル）ホ
モピペラジン〔化合物（３）〕、Ｒ¹が水酸基、Ｒ²と
Ｒ³が互いに直接結合した無置換のトリメチレン基であ
る１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン〔化合物（４）〕が挙げられる。

【００１２】また、前記一般式（Ｉ）で示される置換さ
れたイソキノリンスルホンアミド誘導体の酸付加塩は、
薬学上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ
る。

【００１３】一般式（Ｉ）で示される置換されたイソキ
ノリンスルホンアミド誘導体は、公知の方法、例えば、
特開昭５７−１５６４６３号公報、特開昭５７−２００
３６６号公報、特開昭５８−１２１２７８号公報、特開
昭５８−１２１２７９号公報、特開昭５９−９３０５４
号公報、特開昭６０−８１１６８号公報、特開昭６１−
１５２６５８号公報、特開昭６１−２２７５８１号公報
等に記載されている方法により合成することができる。
代表例として、５−イソキノリンスルホン酸クロリドと
ホモピペラジンを反応させることにより合成する方法を
下記に示す。

【００１４】

【化４】

【００１５】一般式（Ｉ）に示される置換されたイソキ
ノリンスルホンアミド誘導体またはその酸付加塩をケミ
カルメディエーター遊離抑制剤として用いる場合、単独
または薬剤として許容されうる担体と複合して投与され
る。その組成は、投与経路や投与計画等によって決定さ
れる。投与量は患者の年令、健康状態、体重、症状の程
度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の
効果の性質等により決定される。

【００１６】治療量は一般に、非経口投与で０．０１〜
２０ｍｇ／ｋｇ・回、経口投与で０．０２〜４０ｍｇ／
ｋｇ・回の１〜３回／日である。一般式（Ｉ）で示され
る置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体または
その酸付加塩を経口投与する場合は、錠剤、カプセル
剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等の形態で、ま
た非経口投与の場合、液体の殺菌した状態の形態で用い
られる。上述の様な形態で用いられる場合、固体または
液状の毒性のない製剤的担体が組成に含まれうる。

【００１７】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖、グルコース等の糖類：コーン、小麦、
米、とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール、ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。

【００１８】これらのカプセル、錠剤、顆粒、粉末は一
般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の有
効成分を含む。液状担体としては、一般に水、生理食塩
水、デキストロースまたは類似の糖類溶液、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等のグリコール類が液状担体として好ましい。

【００１９】非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下
注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される置換され
たイソキノリンスルホンアミド誘導体またはその酸付加
塩は溶液を等張にするために、食塩またはグルコース等
の他の溶質を添加した無菌溶液として使用される。注射
用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リドカイン溶液
（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖、静脈内注射
用液体、電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられる。
これらの注射液の場合には、通常０．０１〜２０重量
％、好ましくは０．１〜１０重量％の有効成分を含むよ
うにすることがよい。

【００２０】経口投与の液剤の場合０．０１〜２０重量
％の有効成分を含む懸濁液またはシロップがよい。この
場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセル体
等の水様賦形剤を用いる。

【００２１】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明
する。但し、本発明は、その要旨を越えない限り、以下
の実施例により何等の限定を受けるものではない。

【００２２】

【実施例１】受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応
に対する本発明化合物の作用を検討した。ジニトロフェ
ノール−アスカリス（ＤＮＰ−Ａｓ）抗血清は、Ｔａｄ
ａ＆Ｏｋｕｍｕｒａらの方法〔Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ，１０６，１００２（１９７１）〕に従ってＢＮ系
雄性ラットから調製した。生理食塩水で２００倍に希釈
したＤＮＰ−Ａｓ抗血清５０μｌをウイスター系雄性ラ
ットの剪毛した背部に皮内投与して受動的に感作した。

【００２３】４８時間後に１ｍｇのＤＮＰ−Ａｓ抗原を
含む０．５％エバンスブルー２．０ｍｌを尾静脈内に投
与してＰＣＡを惹起した。動物は、抗原惹起の２４時間
前より絶食し、本発明化合物および対照としてのテオフ
ィリンの被検物質（蒸留水に溶解）は、抗原惹起１時間
前に経口投与した。抗原惹起３０分後に動物を放血致死
させ、背部皮膚を剥離して青染部位を切取り細切した。
細切した組織片を抽出液（アセトン：０．１５％硫酸ー
Ｎａ水溶液＝７：３）２ｍｌで２４時間抽出したのち、
その上清の６２０ｎｍにおける吸光度を測定した。同じ
溶媒に溶解させたエバンスブルーの標準液で検量線を作
成し、その検量線より背部に漏出したエバンスブルーの
量を算出した。

【００２４】結果を表１に示した。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１に示す通り、本発明の一般式（Ｉ）で
示される化合物は、アレルギー反応の一つであるＰＣＡ
反応を、代表的なケミカルメディエーター遊離抑制作用
を有するテオフィリンと同等以上に抑制した。

【００２７】

【実施例２】カルシウムイオノホアＡ２３１８７で刺激
したラット腹腔内肥満細胞からのヒスタミン遊離に対す
る本発明化合物の作用を検討した。ラット腹腔内肥満細
胞は、Ｍａｒｑｕａｒｄｔらの方法〔Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ，１２０，８７１（１９８７）〕及びＰｒｏｕ
ｖｏｓｔ−Ｄａｎｏｎらの方法〔Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ，１５，２７１（１９６８）〕に従って、２×１０⁵
ｃｅｌｌｓ／ｍｌの懸濁液に調製した。肥満細胞液０．
５ｍｌを３７℃に５分間保ち、本発明化合物、対照とし
てのテオフィリン、アゼラスチン塩酸塩の各々の被検物
質を加え１０分間プレインキュベーションしたのち、Ａ
２３１８７（終濃度０．２μｇ／ｍｌ）を加えて全量を
１ｍｌとし、更に１０分間インキュベーションした。

【００２８】氷冷により反応を停止したのち、Ｓｈｏｒ
ｅらの方法〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，１２７，１８２（１９５９）〕によりヒスタミン
の遊離量を測定した。また、別途細胞内総ヒスタミン量
及び自然遊離ヒスタミン量を測定し、これら３つの測定
値からヒスタミン遊離抑制率を算出し、その抑制率を２
０％以上にするに要する被検物質の濃度を求めた。

【００２９】結果を表２に示した。

【００３０】

【表２】

【００３１】表２に示す通り、本発明の一般式（Ｉ）に
示す化合物は、Ａ２３１８７で刺激したラット腹腔内肥
満細胞からのヒスタミン遊離を、代表的なケミカルメデ
ィエーター遊離抑制作用を有するテオフィリン及びアゼ
ラスチンと同等以上に抑制した。

【００３２】

【実施例３】５週令のウイスター系雄性ラットを使用
し、ＬＤ₅₀値を求めた。被検物質は、蒸留水に溶解し、
経口投与した。結果を表３に示した。

【００３３】

【表３】

【００３４】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物お
よびその酸付加塩の急毒値は、薬理効果発現量よりも高
く、安全性が確認された。

【００３５】

【実施例４】製剤化例（１）錠剤以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製した。成分調製例化合物（１）塩酸塩３０ｍｇ結晶セルロース４０ｍｇ乳糖１０３ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｍｇ計１８０ｍｇ（２）無菌注射剤以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量にした。この溶液２ｍｌをアンプルに密封
し、加熱殺菌した。

【００３６】成分調製例化合物（１）塩酸塩５０ｍｇ塩化ナトリウム１６ｍｇ蒸留水適量全量２ｍｌとする。

【００３７】他の化合物を有効成分とする製剤について
も、上記の化合物（１）の代りに用いて同様に調製する
ことにより得ることができる。

【００３８】

【発明の効果】本発明のケミカルメディエーター遊離抑
制剤は、アレルギー反応によって遊離されるヒスタミ
ン、ロイコトリエン、トロンボキサンＡ₂、プロスタグ
ランディン、好中球走化性因子、好酸球走化性因子、血
小板活性化因子、リンフォカイン、ライソゾーム酵素、
好酸球顆粒蛋白等のケミカルメディエーターの産生・遊
離を抑制し、アレルギー性疾患の治療に有用な薬剤であ
る。

【００３９】より具体的に言えば、アレルギー性鼻炎、
アトピー性皮膚炎やアナフィラキシー・ショック、薬剤
アレルギー、急性蕁麻疹、気管支喘息、慢性関節リウマ
チ、アレルギー性接触性皮膚炎などのアレルギー性疾患
の治療に有用な薬剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基、Ｒ²は水素原
子、Ｒ³は水素原子、アリール基またはベンゾイル基、
またはＲ²とＲ³は互いに直接結合した無置換の炭素数
１〜４のアルキレン基を表す）で示される置換されたイ
ソキノリンスルホンアミド誘導体またはその酸付加塩を
有効成分とするケミカルメディエーター遊離抑制剤。
【請求項２】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、
Ｒ¹が水素原子である請求項１記載のケミカルメディエ
ーター遊離抑制剤。
【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、
Ｒ¹が水酸基である請求項１記載のケミカルメディエー
ター遊離抑制剤。
【請求項４】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、
Ｒ²、Ｒ³が水素原子である請求項１記載のケミカルメ
ディエーター遊離抑制剤。
【請求項５】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、
Ｒ²、Ｒ³が互いに直接結合した無置換のトリメチレン
基である請求項１記載のケミカルメディエーター遊離抑
制剤。
【請求項６】Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミドまたはその酸付加塩を有効成分と
するケミカルメディエーター遊離抑制剤。
【請求項７】Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミドまたはその酸付
加塩を有効成分とするケミカルメディエーター遊離抑制
剤。
【請求項８】１−（５−イソキノリンスルホニル）ホ
モピペラジンまたはその酸付加塩を有効成分とするケミ
カルメディエーター遊離抑制剤。
【請求項９】１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルホニル）ホモピペラジンまたはその酸付加塩を有
効成分とするケミカルメディエーター遊離抑制剤。