CZ20022728A3 - (R)-enantiomery amidů kyseliny 2-arylpropionové, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

(R)-enantiomery amidů kyseliny 2-arylpropionové, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20022728A3
CZ20022728A3 CZ20022728A CZ20022728A CZ20022728A3 CZ 20022728 A3 CZ20022728 A3 CZ 20022728A3 CZ 20022728 A CZ20022728 A CZ 20022728A CZ 20022728 A CZ20022728 A CZ 20022728A CZ 20022728 A3 CZ20022728 A3 CZ 20022728A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
formula
propionamide
pyridyl
enantiomers
Prior art date
Application number
CZ20022728A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302945B6 (cs
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Vilma Sabbatini
Gianfranco Caselli
Maria Candida Cesta
Carmelo Gandolfi
Francesco Colotta
Original Assignee
Dompé S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé S. P. A. filed Critical Dompé S. P. A.
Publication of CZ20022728A3 publication Critical patent/CZ20022728A3/cs
Publication of CZ302945B6 publication Critical patent/CZ302945B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(R)-enantiomery amidů kyseliny 2-arylpropionové, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká N-(2-arylpropionyl)amidů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem použitelných při prevenci a léčení poškození tkání v důsledku nadměrného přísunu polymorfonukleárních neutrofilů (leukocyty PMN) v místech zánětu. Vynález se zvláště týká R-enantiomerů N-(2io -arylpropionyl)amidů pro použití při inhibici chemotaxe neutrofilů indukované IL-8.
Dosavadní stav techniky
Chemokiny tvoří skupinu cytokinů s nízkou molekulovou is hmotnosti, které se přímo účastní zánětlivé odpovědi, přesunutí imunitních buněk a směrové migrace buněčných prvků. Termín „chemokiny“, který je zkratkou slov chemotaktické cytokiny zdůrazňuje typickou biologickou funkci těchto buněčných mediátorů.
Chemokiny se dělí do dvou podskupin, které se liší v sekvencích 2o aminokyselin CC a CXC obsahujících dva cysteinové zbytky, které jsou vždy přítomny v N-koncové části proteinu. V jednom případě, například v případě monocytového chemoatrakčního proteinu-1 (MCP-1) jsou tyto dva cysteinové zbytky vedle sebe, v druhém případě, například v případě interieukinu-8 (fL-8) a některých jeho nejbližších příbuzných (GRO-α,β,γ, ENA-78, NAP-2, GCP-2), je mezi tyto dva cysteiny zařazena další aminokyselina.
Z funkčního hlediska se chemokiny odlišují od dalších cytokinů buněčnou specifitou jejich působení. Každý z nich reguluje specifickým způsobem migraci a funkci jednotlivých buněčných druhů. Jestliže tedy MCP-1 ovlivňuje a směruje pohyb monocytů, IL-8 hraje převážně úlohu specifického chemoatrakčního faktoru neutrofilů. Tyto závěry se potvrzují přítomností vysokých koncentrací IL-8 v místech zánětu a v okolních tekutinách, zjišťovaných v průběhu mnoha akutních onemocnění podmíněných neutrofily, stejně jako prevencí vážnosti poškozeni tkáně a sníženou infiltrací neutrofilů pozorovaných po podání protilátek anti-IL-8 při experimentech prováděných na zvířecích modelech představujících onemocnění závislé na neutrofilech. Typickými klinickými situacemi jsou poškození způsobená mozkovou reperfuzí a poškození způsobená ischémií a reperfuzí myokardu.
Tato pozorování potvrdila hypotézu, že IL-8 je hlavním mediátorem poškození tkání indukovaného neutrofily, a to v takové míře, že se interieukin-8 navrhoval jako optimální cíl pro terapeutické zásahy zaměřené na potlačení akutních zánětlivých stavů puu 111111 c 11 y νι i iicuuumy (ix. iviur\diuct tí Udi&i, 1111 letí i ih icuujh r\caccnui 47 (dodatek 3) S151, 1998). Pro tento účel by mohly být velmi zajímavé a klinicky užitečné jako alternativa použití protilátek anti-IL-8 látky s nízkou molekulovou hmotností, které mohou být schopny vložením do mezibuněčných a intracelulárních obvodů pro přenos signálů inhibovat s vysokou specificitou migraci lidských neutrofilů stimulovaných IL-8 a příbuznými molekulami.
V nedávné době byly v dokumentu PCT/EP/9907740 popsány N-acylsulfonamidy (R)-2-arylpropionových kyselin s inhibiční aktivitou na chemotaxi neutrofilů stimulovanou IL-8 nezávisle na zánětlivých procesech spojených s inhibici cyklooxygenázy (COX-1 a/nebo COX2).
Na druhé straně se zdá, že inhibice syntézy prostaglandinů (PG) následkem působení (S) enantiomerů 2-arylpropionových kyselin a
některých jejich derivátů, by mohla mít negativní vliv na dynamiku zánětlivého procesu závislého na neutrofilech, stimulovaného IL-8, jako je tomu při vypuknutí samotné nemoci. Za těchto okolností, s inhibici syntézy PG, patrně chybí endogenní faktor PGE2, který řídí syntézu tumorového nekrózního faktoru alfa (TNF-α). Důsledkem je, že v soutěžení se samotným IL-8 může TNF-α přispívat společně s cytokiny IL-6 a IL-1 a s adhezními molekulami (E-selektin, ICAM-1 a C-reaktivní protein) ke zvýšení stupně a vážnosti poškození tkání při akutním infarktu myokardu (R. Pudil a další, Clin. Chim. Acta, 280, io 127, 1999).
Rovněž známá sloučenina (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid (PCT/EP/9907740) se ukázala jako aktivní při prevenci a inhibici chemotaxe lidských leukocytů indukovaných IL-8, přičemž tato vlastnost je zcela nepřítomná u (S) enantiomeru (tabulka 1).
Tabulka 1
Sloučenina % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulované IL-8 (10 ng/ml) (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid* ± 12 (S)-2-(4-isobutylfenyl)propionamid* -2 ± 8 *konc. 10’8 M
Navíc stejná sloučenina a odpovídající (R)-N-methyl-2-(4-isobutylfenyl)propionamid, i když má nižší účinnost (25 ± 9% inhibice při koncentraci 10'8 M) jako inhibitor chemotaxe leukocytů stimulované IL-8 (10 ng/ml), se vyznačují tím, že snižují produkci TNF-ct (stimulovanou v myších makrofázích H2O2 a liposacharidy) a zároveň neinhibují syntézu PGE2 v makrofázích po stimulaci lipopolysacharidy (LPS) při koncentraci 1 pg/ml. Naopak za stejných experimentálních podmínek stimuluje S-ketoprofen (který je uveden jako typický příklad
- 4 • · ·<· · (S) enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, inhibitorů COX) v makrofázích zesílení syntézy TNF-α indukované LPS, přičemž dojde ke změně syntézy a uvolňování TNF-α o 300 %; ve skutečnosti se v přítomnosti řídících hladin cytokinů přítomného v samotném inkubačním médiu nižších než je detekovatelné minimum (20 pg/ml), nalézají v přítomnosti LPS hodnoty 10 ± 5 ng/ml, zatímco v přítomnosti LPS a S-ketoprofenu v koncentraci 10'5 M se nalézají hodnoty 39 ± 5 ng/ml (Ghezzi a další, J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969 - 974, 1998). V poslední době bylo ukázáno, že značné zvýšení uvolňování
TNF -a je přímým důsledkem stimulace TNF-ct-mRNA S-ketoprofenem (P. Mascagni a další, Eur, Cytokine Netw., 11: 185 - 192, 2000).
Amidy 2-arylpropionových kyselin s aminoalkoholy se popisují v ES 500990 a v ES 2007236 pro přípravu N-(cc-hydroxyethyl)-d,1-2-(4-isobutyl)propionamidů.
Známé jsou také amidy ibuprofenu s L a D,L-aminokyselinami (W. Kwapiszewski a další, Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985) a obecněji amidy racemátů a S-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin s glycinem (P. Singh a další, Indián J. Chem., část Β, 29B, 551, 1990) a s následujícími aminokyselinami: lysin, kyselina glutamová a
2o kyselina asparagová (A. Reiner, US Patent No. 4,341,798).
Častěji byly tyto sloučeniny testovány jako směsi diastereoisomerů, přičemž nebylo možné definovat příspěvek jednotlivých diastereoisomerů.
Amidy enantiomerů 2-arylpropionových kyselin s taurinem, 25 glutaminem, ornithinem, argininem, kyselinou glutamovou, kyselinou asparagovou, serinem a alaninem jsou známé jako močové metabolity těchto kyselin u různých druhů zvířat (R. I. Jeffrey a další, Xenobiotica,
4, 253, 1978, a tam uvedené odkazy).
Jiné amidy, které byly studovány jako prekurzory 23o arylpropionových kyselin, byly popsány autory S. Biniecki a další, PL
- 5 114050, Η. A. Kguen a další, Arzneím-Forsh, 46, 891, 1986 a G. L. Levitt a další, Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998. Tyto amidy mají poměrně dobrou protizánětlivou aktivitu spojenou se sníženými vedlejšími účinky a dobrou snášenlivosti v gastrointestinálním traktu, což patrně kompenzuje jejich sníženou účinnost v porovnání s jejich prekurzory.
Ztráta veškeré fibrinolytické aktivity byla popsána pro (±)ibuprofen a jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva jako je indomethacin, kyselina flufenamová a kyselina mefenamová, po konverzi na w odpovídající amidy s 2-aminomethylpyridinem (G. Orzalesi a další,
Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978).
Ve srovnávací studii byly vyhodnocovány protizánětlivé, analgetické a antipyretické vlastnosti, účinky na chování a akutní toxicita u myší pro řadu amidů ibuprofenu, ketoprofenu (oba ve formě racemátů) a kyseliny 3-benzoylfenyloctové (R. C. W. Spickett a další, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11,7, 1976). Porovnání se týká jednoduchých amidů (-CONH2) a jejich N-ethyl- a N-dimethylderivátů, odpovídajících ureidů a thioureidů, stejně jako anilidů a některých heterocyklických amidů, jako jsou amidy s 2-aminothiazoíidinem, 220 aminothiazolem, 2-amino-4-methylpyridinem a 1-fenyl-2,3-dimethyl-4aminopyrazolem. Tato farmakologická studie vedla k volbě a vývoji (R,S)-2-[3-benzoylfenylpropionamido]-4-methylpyridinu, známého také pod názvem pirketoprofen (A. Gallardo, GB 1436502).
Dále bylo nedávno popsáno použití kyselin R-2-arylpropionových jako léčiv pro léčení kolorektálních tumorů a cystické fibrózy (US 5,955,504 a US 5,981,592).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy strukturně podobné (R)-2-(430 -isobutylfenyl)propionamidu, na které jsou navázány určité
substituenty, mají překvapivé vlastnosti z hlediska inhibice chemotaxe idukované IL-8. Příklady těchto substituentů jsou zbytky ctaminokyseliny zvolené ze skupiny glycin, L-alanin, D-alanin a L-serin, skupin vzorce -CH2-CH2-OH, CH2-CH2O-CH2-CH2OH nebo aromatických nebo heteroaromatických radikálů, jako je fenyl a pyridyl.
Tyto slo^ueniny se získávají reakcí (v přítomnosti vhodné báze) chloridu kyseliny (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionové s vhodným aminem a s methylestery výše uvedených cc-aminokyselin.
V tomto naposledy uvedeném případě umožnilo následné 10 zmýdelnění karboxyesterů za neracemizačních podmínek, získat volné kyseliny jednotlivých amidů. Amidy podle vynálezu mají jako takové nebo po převedení na soli dobré vlastnosti co se týče rozpustnosti.
Překvapivě se ukázalo, že inhibice chemotaxe indukovaná IL-8 závisí na stereochemii a na sférickém, elektronovém a polárním vlivu substituentů amidového dusíku. Bylo tedy například ukázáno, že amidy s aminokyselinami řady L jsou aktivnější než amidy Daminokyselin. V případě aromatických nebo heteroaromatických amidů ovlivňuje opět přítomnost substituentů na aromatickém kruhu velmi značně aktivitu. Pro farmakologickou aktivitu se také často ukázaly kritické polární interakce intramolekulárního typu, například intramolekulární vodíkové vazby.
Podrobný popis vynálezu
Následující odstavce poskytují definice chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto definice platí v rámci celé přihlášky i v nárocích, pokud není výslovně uvedena definice širší.
Výrazy „Ci-C4-alkyl“ nebo „Ci-Cg-alkyl“ nebo „C-i-Ce-alkyl“ označují jednovazné alkylové skupiny obsahující 1 až 4 nebo 1 až 5 nebo 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl apod.
„Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 14 atomů uhlíku s jedním kruhem (např.
fenyl) nebo větším počtem kondenzovaných kruhů (např. naftyl). Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Alkenyl“ označuje alkenylové skupiny, které s výhodou obsahují 2 až 5 atomů uhlíku a jedno nebo více míst alkenylové nenasycenosti. ío Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný: pokud není uvedeno jinak v definici jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako „alkyl“, „alkenyl“, „aryl“ apod. mohou být popřípadě substituovány 1 až
5 substituenty zvolenými ze skupiny „Ci-C6-alkyl“, „Ci-C6-alkylaryl“, „Ci-C6-alkylheteroaryl“, „C2-C6-alkenyl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvarterní amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acylamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. V rámci předkládaného vynálezu zahrnuje výraz „substituce“ také situace, kde dojde mezi sousedícími substituenty k uzavření kruhu, zvláště pokud jsou přítomny vicinální funkční substituenty, za vytvoření například iaktamů, laktonů, cyklických anhydridů nebo cykloalkanů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu například s cílem získat ochrannou skupinu.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ jsou soli nebo komplexy dále uvedených sloučenin vzorce I, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu. Příklady takových solí zahrnují bez omezení adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná apod.) a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tannová, kyselina pamová, kyselina alginové, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová. Uvedené sloučeniny mohou být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvarterních solí, které jsou odborníkům v oboru známé. Příklady soíí také zahrnují adiční soli ío kyselin vytvořené s anorganickými bázemi jako je hydroxid sodný a s organickými bázemi jako je tromethamin, L-lysin, L-arginin atd.
Předkládaný vynález se týká amidů R enantiomerů kyselin 2arylpropionových vzorce (I) (R)
CH.
JLÍ
R i
N/T\ a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
aryl znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
R znamená H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-CO2H nebo (CH2)2-CO2H;
R’ je:
aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený C1.C6-aíkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyl substituovaný jednou nebo více skupinami karboxy CO2H;
aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený C1.C6-alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyi substituovaný jednou nebo více skupinami karboxy CO2H a heteroatom zvolený ze skupiny atom kyslíku nebo síry;
- zbytek vzorce -CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR, kde R je jak definováno výše; n je celé číslo od 0 do 5, přičemž X je atom kyslíku nebo síry;
zbytek vzorce (R) nebo (S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH; zbytek vzorce OR, kde R je jak definováno výše;
- zbytek vzorce (III)
-CH, 'CH,· /O (III) kde Φ znamená 2-(1 -methylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyi, 1imidazolyl, 4-imidazolyi, 1-methyl-4-imidazolyl, 1-methyl-5imidazolyl nebo skupinu NRaRb, kde každé Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, znamená C^Ce-alkyl nebo (CH2)m-OH hydroxyalkyl, kde m znamená celé číslo od 2 do 3, a alternativně, Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocykl vzorce (IV) —N Ní \cH,)f (IV) kde
Y znamená jednoduchou vazbu, CH2, O, S nebo N-Rc, Rc je H,
Ci-Cg-alkyl, (CH2)m-OH hydroxyalkyl, -(CH2)ni-Ar’, kde Ar' je ·« • 4
- 10 arylový, heteroarylový, cykloalifatický a/nebo heterocykloalifatický zbytek, m’ je nula nebo celé číslo od 1 do
3, p a q, vždy nezávisle, znamená celé číslo od 1 do 3;
heteroaryl zvolený ze skupiny obsahující 2-pyridyl nebo 45 pyridyl, 2-pyrimidinyl nebo 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl, 5-methyi-2pyrazinyl; 3-1,2,4-thiazinyl; 3-1,2,4-thiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4thiazolyl; 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-thiazolyi, 1,3-oxazolyl, 3isoxazolyl, 4-dihydro-3-oxoisoxazolyl, 5-methylisoxazol-4-yl, 2imidazotyl, 4-imidazolyl-5-karboxyamid a 2-imidazoíyl-4, 5io dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, 2- nebo 3nebo 4-chinolinyl;
pro použití jako prostředky inhibující chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.
Předkládaný vynález se dále týká nových (R) enantiomerů 15 kyseliny 2-aryipropionové vzorce (la)
κ
N—
R' a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
aryl znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou zvolenou ze skupiny isopropyl, acetyl, (2”,6“-dichlorofenyl)amino, a25 -hydroxyisopropyl, (R,S)-a-hydroxyethyl a jeho jednotlivými R a
S isomery, (R.S)-a-hydroxybenzyl a jeho jednotlivými R a S isomery, a (R,S)-(a-methyibenzyl) a jeho jednotlivými R a S isomery; (R,S)-a-hydroxy-a-methylbenzyl a jeho jednotlivými R a S isomery;
« ·
I ·
I · ♦ ·*
R znamená H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-CO2H nebo (CH2)2CO2H;
R’ je:
aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený Ci.C65 -alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyl substituovaný jednou nebo více skupinami karboxy CO2H;
aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyl substituovaný jednou nebo více skupinami karboxy CO2H a heteroatom zvolený ze skupiny atom kyslíku nebo síry;
zbytek vzorce -CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR, kde R je jak definováno výše; n je celé číslo od 0 do 5, přičemž X je atom kyslíku nebo síry;
zbytek vzorce (R) nebo (S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH;
- zbytek vzorce OR, kde R je jak definováno výše;
.CH (III) kde
Φ znamená 2-(1 -methylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl,
4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 1 -methyl-5-imidazolyl nebo skupinu NRaRb, kde každé Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, znamenají Cq-Cs-alkyl nebo (CH2)m-OH-hydroxyalkyl, kde m znamená celé číslo od 2 do 3, a alternativně, Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocykl vzorce (IV)
- 12 y(CH2)?x —N γ \cH:)y {rV) kde
Y znamená jednoduchou vazbu, CH2, O, S nebo N-Rc, Rc je H,
Ci-C5-alkyl, (CH2)m-OH hydroxyalkyl a zbytek -(CH2)m ,-Ar’I kde
Ar’ je aryl, aromatický heteroaryl, cykloalifatický a/nebo heterocykloalifatický zbytek , m' je nula nebo celé číslo od 1 do io 3, a každé p a q nezávisle znamená celé číslo od 1 do 3;
heteroaryl zvolený ze skupiny 2-pyridyl nebo 4-pyridy!, 2-pyrimidiny! nebo 4-pyrimid inyl; 2-pyrazinyt, 5-methyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-thiazinyl; 3-1,2,4-thiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-thiazolyl; 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-thiazolyl, 1,3-oxazolyl, 315 -isoxazolyl, 4-dihydro-3-oxoisoxazolyl, 5-methylisoxazol-4-yI, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5-karboxyamid a 2-imidazolyl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-aza-indol-3-yl, 2- nebo 3nebo 4-chinolinyl.
Příklady skupiny Ar’ aryl jsou fenyl, difenylmethyl, 4,4’20 -difluordifenylmethyl; příklady heteroarylových aromatických zbytků jsou pyridyl, imidazolyl; příklady cykloalifatických nebo heterocykloalifatických zbytků jsou cyklohexyl, cyklopentyl, 4-morfolyl a 1 -piperidyl.
v
Vynález se dále týká sloučenin definovaných výše pro použití 25 jako farmaceutické prostředky.
Termín „arylová skupina“ znamená s výhodou fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo různé, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, C1-C4-alkyl, C1.C4-aikoxy, hydroxy, Ci-C7-acyloxy, kyano, nitro, amino, Ci.C3-acylamino, halo-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci_C3-alkyl, halo-Ci.Cs-alkoxy, hydroxy-Ci• ·
- 13 -C3-ary!alkyl, benzoyl nebo známou skupinu známých 2arylpropionových kyselin s protizánětlivými účinky jako je ibuprofen, ketoprofen, suprofen, pirprofen, fenoprofen.
Arylová skupina je výhodněji zvolena ze skupiny fenyl, 45 -methylfenyl, 3-isopropyifenyl, 4-methoxyfenyl, 4-acetoxyfenyl, 4-benzoyloxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-isobutylfenyi, 4-(2,2-dimethyl)vinylfenyl, (CH3)2C=CH-C6H4-, 4-(2-methyl)ally Ifenyl, 3-benzoylfenyl, 3-fenoxyfenyi, 3-benzylfenyl, 3-C6H5-CH(OH)fenyl, 5-benzoylthien-2-yl, 4-thienoylfenyl, 1-oxo-2-isoindolinylfenyl, 2-fluor-4io -bifenylyl, 6-methoxynaftyl, 5-benzoyl-2-acetoxyfenyl, 5-benzoyl-2-hydroxyfenyl, 3-a-methylbenzylfenyl, 3-hydroxypropylfenyl, 3-hydroxyethylfenyl.
Aminokyselinový zbytek R’, jak je definováno výše, je s výhodou zbytek L-a-aminokyseliny a výhodněji je zvolen ze skupiny L-alanin, valín, leucin, isoleucin, norleucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, Smethylcystein, S-karboxymethylcystein, S-2-hydroxyethylcystein, methionin, O-methylserin, O-2-hydroxyethy!serin, prolin, hydroxyprolin, glutamová kyselina, asparagová kyselina, glutamin nebo zbytek glycinu, fenylglycinu, β-alaninu, kyseliny γ-aminomáselné, kyseliny δ20 -aminovalerové, kyseliny cis-4-aminocyklohexankarboxylové, kyseliny trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylové, kyseliny 3-amino-1,5-pentandiové nebo zbytek vzorce (II)
A C0,H (II) kde substituent A znamená H, přímý nebo rozvětvený C1.C6-alkyt, (CH2)niCO2H, kde nf znamená celé číslo mezi 1 a 3, benzyl, phydroxybenzyl, CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-CO2H, zbytky *0 ·· 0« • 0 0 «
- 14 • 0 0 0 0 «« 00 kyselin uvedených výše ve formě volných kyselin nebo solí jak bude specifikováno dále, nebo ve formě jejich methyl-, ethyl- a allylesterů.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou také soli sloučenin vzorce (I) s farmaceuticky přijatelnými bázemi nebo kyselinami.
Ve sloučeninách vzorce (I) je skupina R s výhodou atom vodíku a R’ je zbytek aminokyseliny, jako je glycin, kyselina cis-4-cyklohexankarboxylová, kyselina aminomalonová, kyselina aminomethyimalonová, kyselina benzylaminomalonová, nebo zbytek ío monokarboxylové nebo bikarboxylové L-a-aminokyseliny, nebo opět zbytek dipeptidu zvoleného ze skupiny L-alanylglycin, glycyl-L-alanin a glycyl-D-alanin.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), kde R je atom vodíku a R’ je zbytek L-alaninu, L-karboxymethylcysteinu, L15 fenylalaninu, L-leucinu, L-methioninu, L-O-methylserinu, Lalanylglycinu.
Zvláště výhodné amidy vzorce (!) jsou sloučeniny, kde R je atom vodíku a R’ je skupina definovaná výše -CH2-CH2-O-(-CH2-CH2-O)n-R, n je celé číslo od 0 do 2, výhodněji celé číslo 1.
2o Výhodné amidy vzorce (I) jsou také sloučeniny, kde R je atom vodíku a R‘ je substituent vzorce (lil)
(III) kde Φ je bazický zbytek -NRaRb, jako je Ν,Ν-dimethylamin, N,N-diethylamin, Ν,Ν-diisopropylamin, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-pyrrolidyí, 1-piperazinyl, 1-(4-benzyl)piperazinyl, 1-(4-difenylmethyl)piperazinyl, 1-(4-(4’j4”-difluordifenyl)methyl)piperazinyl, 1-(4-ethyl)piperazinyl, 1(4-hydroxyethyl)piperazinyl.
0
- 15 •·0 ·· 0*00 *0 *·
0· *
0 0 0
0 000
0 · « 0 0
0
0 0
0 0
Zvláště výhodné monosubstituované amidy vzorce (I) jsou takové sloučeniny, kde heteroarylová skupina R’ je 2- nebo 4-pyridyl, 2- a 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-thiazolyl, 1-1,3-thiazolidinyl a 2imidazolidyl, a výhodněji 4-pyridyl.
Specifické příklady sloučenin podle vynálezu jsou: (R)(-)-2-(4’-isobutylfenyl)-N-methylpropionamid; (R)(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid; (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-methoxykarbonylmethylpropionamid;
ío cis-(R)-2-[(4’-isobutyl)fenylj-N-(4’-karboxycyklohexyl)propionamid;
trans-(R)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(4'-karboxymethylcyklohexyl)-propionamid;
(R,S')-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-methoxykarbonylethyl)propionamid;
(R,S’)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboxyethytyl)propionamid;
(R,S’)-2-[(4'-methoxy)fenyi]-N-(2-karboxyethyl)propÍonamÍd;
(R)-N-[2’-(4”-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylová kyselina a její methylester;
(R)(-)-2-t(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamid;
(R,S’)-2-[(4”-isobutyl)fenyl]-N-[1’-methyl-2’-(2”-hydroxyethoxy)ethyl]2o -propionamid;
(R,R’)-2-[(4’'-isobutyl)fenyl]-N-[-methyl-2’-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-propionamid;
(R)(-)-2-(4’-isobutylfenyl)-N-(2”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-(4”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
- 16 (R)(-)-2-[(3'-benzoyl)fenyl]-N-(2”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-[(2’-hydroxy-5'-benzoyl)fenyl]-N-(2”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-[(2’-hydroxy-5’-benzoyl)fenyl]-N-(4”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-[(2’-hydroxy-5’-benzoyl)feny!]-N-karboxymethylpropionamid;
{R)(-)-2-(4’-isobutylfer>yl)-N-(2”-pyrazinyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-(4’-isobutyifenyl)-N-(2”-pyrimidinyi)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-(4'-isobutylfenyI)-N-(4'’-pyrimÍdinyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
(R)(-)-2-[(3’-isopropyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid;
(R,S’)(-)-2-[(3’-a-methylbenzyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid;
(R,R,)(-)-2-[(3’-a-methy!benzyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid.
Pro výrobu amidů podle vynálezu vzorce (!) se používají známé způsoby, které jsou založeny na reakci vhodně aktivované formy R-2arylpropionové kyseliny vzorce (V) s aminem vzorce (VI) v
2o neracemizujících reakčních podmínkách, v případě potřeby v přítomnosti molárního nadbytku báze:
AT
H-N.
R'a (VI)
(V) • · · *· kde AT ve sloučeninách vzorce (V) je zbytek aktivující karboxylovou skupinu.
Příklady aktivovaných forem 2-arylpropionových kyselin vzorce (V), kde AT = H, jsou odpovídající chloridy (AT = Ci), imidazolidy (AT 1-imidazol), estery s fenoly jako je p-nitrofenol (AT = pNO2-C6H4O) nebo aktivované formy získané reakcí v přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu (HOBT) nebo karbodiimidu, jako je dicyklohexyikarbodiimid.
Aminy vzorce (VI) jsou primární nebo sekundární aminy, kde R je jak definováno výše a R’a znamená:
zbytek esteru L-a-aminokyseliny zvolené ze skupiny alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenyialanin, tyrosin, histidin, Smethylcystein, S-karboxymethylcystein, S-2-hydroxyethyIcystein, methionin, O-methylserin, O-2-hydroxyethyiserin, prolin, hydroxyprolin;
zbytek esteru glycinu, fenylglycinu, β-alaninu, kyseliny γ-aminomáselné, kyseliny δ-aminovalerové, kyseliny cis-4-aminocyklohexankarboxylové, kyseliny trans-4- aminomethyl-cyklohexankarboxylové a kyseliny 3-amino-1,5-pentandiové; zbytek kyseliny malonové vzorce (II’)
C0,H (1Γ) kde substituent A’ je H, přímý nebo rozvětvený Ci-C5-alkyl, -(CH2)njCO2 jako methyl- a/nebo ethylester, kde n, znamená celé číslo mezi 1 a 3, benzyl, p-hydroxybenzyl, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3 a -CH2-S-CH2-CO2 jako methylester a/nebo ethylester;
• · ·
- 18 ···· zbytek vzorce -CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR, kde R je jak definováno dříve, nebo zbytek vzorce (R) nebo (S)-CH(CH3).CH2-O-CH2-CH2-OH;
zbytek vzorce (lil)
(ÍH) kde Φ je jak definováno dříve; heteroaryl je jak definováno dříve.
Výroba amidů vzorce (I) reakcí aktivované formy kyseliny vzorce (V) se sekundárním nebo primárním aminem vzorce (VI) se obvykle provádí při teplotě laboratoře, s použitím obvyklých protických nebo aprotických rozpouštědel, s výhodou dehydratovaných na molekulových sítech, nebo jejich směsí. Uvedená rozpouštědla zahrnují estery jako je ethylacetát, methylacetát, a ethylformiát, nitrily jako je acetonitrií, přímé nebo cyklické ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, ethylether, a sulfolan, amidy jako je dimethylformamid a formamid, halogenovaná rozpouštědla jako je dichloromethan, aromatické uhlovodíky jako je toluen a chiorbenzen, nebo heteroaromatické uhlovodíky jako je pyridin a pikolin.
Reakce mohou být prováděny v přítomnosti báze; výhodné anorganické báze jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je jemně mletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan hořečnatý nebo uhličitan vápenatý.
Takto se získá produkt vzorce (la):
CH
R'a (la)
II
O ·
- 19 * 9 ·♦·· kde aryl, R a R’a mají výše uvedené významy, přičemž kterákoli sloučenina vzorce (I) může být v případě potřeby převedena na další produkt vzorce (I) uvolněním popřípadě přítomných ochranných skupin na sloučenině vzorce (la) a/nebo selektivní hydrolýzou esterových skupin. Zvláště výhodná esterová skupina je spolu s obvyklými skupinami methyl a ethyl skupina allyl, kterou je možno odstranit za vysoce selektivních a neracemizujících podmínek, například převedením allylové skupiny na morfolin, který v přítomnosti Pd(0) jako ío katalyzátoru působí jako přenašeč vodíku a jako nukleofiiní akceptor v souladu s postupem popsaným v J. Org. Chem., 54, 751 (1989). V případě potřeby může být sloučenina vzorce (la), kde R’a je zbytek «aminokyseliny, která je β-substituována volnými nebo etherovanými thiolovými skupinami, nebo s volnou hydroxylovou skupinou, nebo esterifikovaný alifatickou kyselinou nebo sulfonovou kyselinou (kyselinou methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou), vystavena β-eliminaci uvedených substituentů za získání, v nadbytku BBr3, sloučeniny vzorce (I), kde R’ znamená 2,3-dehydroaminokyselinu.
Konečně, jak je vysvětleno výše, je možno sloučeninu vzorce (la) převést na příbuzný produkt vzorce (I) převedením primárních, sekundárních nebo terciárních bazických skupin přítomných ve sloučeninách vzorce (la) na soli, použitím vhodných farmaceuticky přijatelných kyselin, nebo převedením popřípadě přítomné karboxylové nebo sulfonové skupiny ve sloučenině vzorce (la) na soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi.
Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou jednosytné a vícesytné minerální kyseliny, jako je chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina; nebo jednosytné a vícesytné organické kyseliny, jako je octová kyselina, benzoová
- 20 ·· *· kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, jablečná kyselina, mandlová kyselina, šťavelová kyselina a malonová.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli s kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a s výhodou se sodíkem 5 a hořčíkem, a s organickými bázemi, jako je tromethamin, Dglukosamin, lysin, arginin, tetraethylamonium.
R-enantiomery 2-arylpropionových kyselin vzorce (Va) (R)
CHOH (Va) jsou známé sloučeniny, které se vyznačují proti svým Senantiomerům tím, že jsou poměrně neúčinné jako inhibitory cyklooxygenázových enzymů; tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby podrobně popsanými v následujících příkladech. Výhodné R2-arylpropionové kyseliny vzorce (V) jsou substituované R-2-fenylpropionové kyseliny, kde substituent na fenylovém kruhu je skupina 2-(1-oxo-2-isoindolinyl)-, 3-fenoxy-, 3-benzoyl-, 4-thienoyi-, 4isobutyl-, 4-hydroxy-, 4-methoxy-, 5-benzoyl-2-hydroxy-, nebo kde arylová skupina je R-2-(5-benzoyloxythien-2-yl)-, 2-(2-fluor-4-bifenyl)a R-2-(6-methoxynaftyl).
Zvláště výhodné R-2-arylpropionové kyseliny vzorce (V) jsou sloučeniny, ve kterých arylový zbytek je zbytek R-enantiomerů ibuprofenu, ketoprofenu, surprofenu, tiaprofenu, naproxenu a flurbiprofenu. Uvedené R-2-arylpropionové kyseliny jsou známé sloučeniny a jsou získatelné ve formě enantiomerů způsoby optického dělení odpovídajících racemických 2-arylpropionových kyselin (nebo (R,S)-2-arylpropionových kyselin). Způsoby úplné a stereospecifické syntézy jednotlivých 2-arylpropionových kyselin jsou široce popsány.
- 21 Podobně je popsána konverze {R,S)-2-arylpropionových kyselin na jeden z enantiomerů přes meziprodukty 2-aryl-2-propylketeny.
Enantioselektivní syntéza 2-aryl-propionových kyselin se v podstatě týká jejich S-enantiomerů, ale může být modifikována za získání R-enantiomerů vhodnou volbou chirálního pomocného činidla. Pro použití arylalkylketonů jako substrátů pro syntézu aarylalkanových kyselin je možno nalézt informace například v Β. M. Trošt a J. H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978; v případě aarylace Meldrumových kyselin viz J. T. Piney a B. A. Rowe, Tetrah. io Lett., 21, 965, 1980; pro použití kyseliny vinné jako chirální pomocné látky viz G. Castaldi a další, J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; pro použití alfa-hydroxyesterů jako chirálních činidel viz R. D. Larsen a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 a US 4,940,813 a tam uvedené odkazy.
Specifický postup pro přípravu 2-arylpropionových kyselin, kde aryl je 5-benzoyl-2-OH-fenyl a jejich esterů, byl popsán v italském patentu No. 1 283 649.
Účinný způsob výroby R enantiomeru uvedené kyseliny je založen na konverzi chloridu (R,S)-2-(5-benzoyl-2-acetoxy)propionové
2o kyseliny na 2-(5-benzoyl-2-acetoxy)prop-1-keten působením terciárního aminu jako je dimethylethylamin, který poskytne reakcí s R(-)-pantolaktonem R(-)dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2(3H)-furanon-2-acetoxy-5-benzoylfenylpropionát ve formě jediného diastereoisomeru (Myers a další, J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 a Larsen R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989). Následné zmýdelnění působením LiOH poskytne účinným způsobem R-2-(5-benzoyl-2-hydroxyfenyl)-propionovou kyselinu, takže je možno vyhnout se složitým postupůj optického dělení, například trakční krystalizací solí dextro- a/nebo levodropropizinu.
V obecném způsobu pro výrobu (R)-2-arylpropionových kyselin vzorce (Vb) reagují mono- nebo polysubstituované hydroxyarylketony (Vc) s perfluorbutansuífonylfluoridem za poskytnutí perfluorbutan-sulfonátového esteru (Vd), kde n znamená celé číslo od 1 do 9.
HO
CF3(CF2X .0 (Vc) (Vd)
Sloučeniny (Vd) podléhají Willgerodtovu přeuspořádání, za poskytnutí po esterifikaci a alfamethylaci, arylpropionových derivátů io (Ve), kde n znamená celé číslo od 1 do 9 a R3 znamená Ci-C4-alkyl nebo C2-C4-alkenyl.
CF,(CF2)n o „„-CH.
(Ve)
Sloučeniny vzorce Ve reagují s vhodným tributylcín-R4 činidlem, kde R4 je přímý nebo rozvětvený Ci-C6-alkyl, C2.C6-alkenyl nebo alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylovou skupinou, za získání odpovídajícího (R,S)2-arylproprionátu vzorce (Vf).
(Vf)
Alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být hydrogenovány za katalytických podmínek za poskytnutí odpovídajících nasycených • ·
alkylových skupin. Sloučeniny vzorce (Vf) podléhají deracemízačnímu procesu popsanému výše konverzí odpovídajících chloridů kyselin na keteny, které reakcí s R(-)pantolaktonem a následnou hydrolýzou poskytnou čistý R enantiomer.
Aminy vzorce (VI) jsou známé produkty, většinou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny známými způsoby.
Allylestery α-aminokyselín nebo ω-aminokyselin jsou známé produkty, komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny použitím známých metod; viz H. Waldmann a H. Kunz Liebigs, Ann. Chem.,
1712 (1983) nebo J. Org. Chem., 1989, citováno dříve.
Pro hodnocení sloučenin podle vynálezu in vitro byly použity polymorfonukleární leukocyty (dále označované PMN), izolované z heparinizované lidské krve, která byla odebrána zdravým dobrovolníkům, dělena sedimentací na dextranu a mononukleární buňky byly odstraněny v gradientu Ficoll/Hypaque, přičemž červené krvinky byly odstraněny působením hypotonických roztoků. Vitalita buněk PMN byla zjišťována vyloučením s trypanovou modří, přičemž procento PMN v centrifugátu buněk bylo odhadnuto po barvení systémem Diff Quinck postupem popsaným v W. J. Ming a další, J,
Immunol., 138, 1469, 1987. V každém z experimentů, které budou podrobně popsány dále, byly předběžné inkubace prováděny při teplotě 37 °C, přičemž testované sloučeniny byly sledovány po dobu 10 min.
Při experimentech s chemotaxí a při experimentech zaměřených na měřeni hladin iontu Ca++ v cytosolu byl použit rekombínantní lidský interleukin-8 (rhlL-8, Pepro Tech); lyofiiizovaný protein byl rozpuštěn v HBSS (Hankův vyvážený solný roztok) v koncentraci 100 pg/ml a potom naředěn při chemotaktických experimentech na koncentraci 10 ng/ml, na koncentraci 25 až 50 ng/ml při vyhodnocování
3o intracelulárních změn Ca2+ (tj. [Ca2+]i) a na koncentraci 400 ng/ml při hodnocení aktivace tyrosinkinázy.
- 24 Při testech chemotaxe (prováděných podle W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) byly použity filtry prosté PVP s velikostí pórů 5 pm a mikrokomůrky vyrobené z plexiskla vhodné pro provádění replikace. Mikrokomůrka složená z bloku plexiskla obsahujícího 48 jamek s kapacitou 25 pl byla opatřena víčkem, které obsahovalo 48 otvorů uspořádaných takovým způsobem, že se v mikrokomůrce vytvořily prostory o objemu 50 pl při našroubování víčka na spodní část.
Studované sloučeniny byly přidávány v jediné koncentraci do ío horní části jamek, která obsahovala suspenzi PMN, a jamek v dolní části, které obsahovaly vehikulum, do kterého byl přidáván IL-8 (nebo v případě potřeby jiný stimulační prostředek).
Následující tabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocení některých reprezentativních sloučenin vzorce (I) in vitro při koncentraci 108 M v porovnání s (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionamidem, z hlediska inhibice chemotaxe indukované IL-8.
Tabulka 2
R'
H
CH3
-CH2-CH2-OH
-CH2-CH2H*
L-CH (CH3)-CO2H**
D-CH (CH3)-CO2H**+
L-CH (CHzOH)-CO2H**· (CH2-CH2O)2H fenyl % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulovaných IL-8 (10 ng/ml) ± 12 ± 9 ± 11 ± 8 ± 9
-17 ± 6 ± 4 ± 4 ± 10
- 25 - ·· ·· * * · « • · * • · · • · 4 • · ·· · ·
10 2-pyridy! 36 + 6
11 3-pyridyl 11 ± 10
12 4-pyridyl 61 ± 8
* R-ibuprofenoylglycin;
★ ★ R-ibuprofenoyl-L-alanin;
R-ibuprofenoyl-D-alanin;
R-ibuprofenoylserin.
Výsledky ukazují neočekávanou závislost aktivity na řadě
faktorů, které jsou vzájemně nezávislé. Sférický příspěvek je zřejmý
a je důsledkem stereochemické konfigurace aminokyseliny acylované kyselinou R-2-arylpropionovou (v případě R-ibuprofenu): o acylaci Dataninem (5) byl pozorován významný efekt „prokinetického“ paradoxu, který je zcela odlišný od inhibičního účinku na chemotaxi, který se projevuje u amidů s glycinem (4) a L-alaninem (6).
Aktivitu také podstatným způsobem ovlivňuje elektronový efekt indukovaný na amidovém karbonylu substituenty aromatického a heteroaromatického typu: oproti dobré aktivitě 2-pyridylamidu a 4pyridylamidu (10, 12) byla zjištěna slabá aktivita v případě anilidu (9) a
3-pyridylamidu (11).
Pozorování, že jestliže jsou ostatní substituenty stejné, přítomnost primární alkoholové skupiny v poloze γ vzhledem k amidovému karbonylu v alkylovém zbytku R' amidů (3, 7), je doprovázena snížením biologické aktivity, která se obnoví po etherifikaci zbytkem -CH2-CH2-OH (8), ukazuje na závislost síly biologického účinku na účasti nebo jiné interakci amidového karbonylu ve Van der Waalsových intramolekulárních vazbách.
Přísná závislost biologických účinků na absolutní konfiguraci na jakémkoli ze substituentu R’, které mohou být přítomny ve
sloučeninách vzorce (I), je navíc ukázána porovnáním aktivity jednotlivých diastereoisomerů získaných reakcí enantiomeru chloridu 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny (ibuprofenu) s enantiomery alaninu. Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, jak se každý z těchto čtyř diastereoisomerů chová výrazně odlišným způsobem, zřejmě v důsledku interakcí receptorového typu, které jsou dosud neznámé, na úrovni mechanismu působení těchto sloučenin.
Tabulka 3
Stereochemie R-ibuprofenoylalaninu
R, L
S, L
S,D
R,D % inhibice chemotaxe leukocytů ± 9 ± 13 + 19
-17 ± 6
Z farmakologického hodnocení enantiomerů amidů ibuprofenu a ketoprofenu s 4-methyl-2-aminopyridinem (tabulka 4) je zřejmá významná změna biologického účinku v závislosti na přítomnosti substituentů na pyridinovém kruhu a v důsledku elektronových nebo sférických vlivů na amidovém karbonylu.
Tabulka 4
Sloučenina % inhibice chemotaxe lidských PMN stimulovaných
IL-8 (10 ng/ml)
R-2-(3-benzoylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -15 + 25
S-2-(3-benzoylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -1 ± 10
R-2-(4-isobutylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -12 ± 2
S-2-(4-isobutylfenyl)propionamid-4-methylpyridin -3 ± 5
- 27 Například (R,S’)-2-(4-isobutylfenyl)-(N-karboxyethyl)propionamid inhibuje v závislosti na dávce chemotaxi indukovanou IL-8 (10 ng/ml) v rozmezí koncentrace od 10'8 do 10'1θ M.
Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc schopné inhibovat zvýšení intracelulární koncentrace iontů Ca++ indukované IL-8, přičemž vyhodnocení se provádí podle experimentálního modelu popsaného autory C. Bizzarri a další, Blood, 86, 2388, 1995. Navíc omezují sloučeniny podle vynálezu významným způsobem aktivaci io tyrosinkinázy indukovanou IL-8.
Jak již bylo uvedeno výše, nebylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu inhibují enzymy COX, jestliže se testování provádí ex vivo způsobem popsaným autory Patrignani a další, J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Navíc v téměř všech případech neinterferují sloučeniny podle vynálezu vzorce (I) s produkcí PGE2 indukovanou v myších makrofázích stimulací lipopolysacharidy (1 pg/ml) v rozmezí koncentrace mezi 10‘5 a 10'8 M. Inhibice produkce PGE2, kterou je v některých případech možno zaznamenat, je většinou na hranici statistické významnosti, a často je nižší než 15 až 20 % bazální hodnoty.
Tato nevýznamná inhibice syntézy PGE2 umožní jasné odlišení sloučenin podle vynálezu vzorce (I) od S enantiomerů 2arylpropionových kyselin a od jejich amidů, které naopak představují v důsledku vyznačené inhibice syntézy PGE2, stimul pro myší makrofágy jako takové ve směru k zesílení syntézy TNF-α. Je třeba zdůraznit, že zesílení syntézy TNF-ct přispívá k amplifikační aktivaci neutrofilů a zvyšuje jejich chemotaxi, stejně jako předstvuje stimul pro syntézu IL-8. Pro některé ze sloučenin podle vynálezu vzorce (I) se navíc pozoruje inhibiční účinek na syntézu TNF-α, který je normálně
3o stimulován v makrofázích působením LPS, což je inhibiční účinek, * · ·« ·9 ··
který se zjišťuje také při syntéze samotného cytokinu po stimulaci
H2O2.
Z hlediska výše popsaného experimentálního důkazu a účasti IL8 a jeho příbuzných sloučenin jako nejdůležitějších mediátorů a promotorů infiltrace neutrofilů při onemocněních jako je lupénka (R. J. Nichotoff a další, Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), revmatoidní artritida (M. Selz a další, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), ulcerativní kolitida (Y. R. Mahla a další, Clin. Sci., 82, 273, 1992), akutní respirační nedostatečnost a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citováno ío výše, a P. C. Carre a další, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefritida (T, Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) se sloučeniny podle vynálezu vzorce (I) používají pro léčení těchto onemocnění a pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí (N. Sekido a další, Nátuře, 365, 654, 1993).
Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžně používanými adjuvantními látkami, nosiči, ředivy nebo pomocnými látkami mohou být převedeny do formy farmaceutických prostředků a jejich dávkových jednotek, a v této formě mohou být používány jako pevné látky jako jsou tablety nebo plněné kapsle, nebo kapaliny jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo kapsle naplněné těmito kapalinami, kde všechny tyto formy jsou určeny pro orální použití, nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Tyto farmaceutické prostředky a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších účinných látek, a tyto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky přiměřené rozmezí zamýšlených denních dávek.
Jestliže se amidy podle předkládaného vynálezu používají jako léčiva, typicky se podávají ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky mohou být připraveny známým způsobem v oboru farmacie a obsahují alespoň jednu účinnou látku. Sloučeniny podle • 9 předkládaného vynálezu se obecně podávají ve farmaceuticky účinném množství. Množství skutečně podané sloučeniny bude typicky určovat ošetřující lékař podle okolností, včetně léčeného stavu, zvolené cestě podávání, podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce jednotlivého pacienta, vážnosti příznaků pacienta apod.
·· ·♦ * «9 V » 9 « 9 ► 9 *·«
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány řadou způsobů včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánního, intravenózního, intramuskulárního a intranazálního. V závislosti na uvažovaném způsobu podání mohou mít prostředky pro orální podávání formu volných kapalných roztoků nebo suspenzí nebo volných prášků. Běžnější však je, jestliže jsou prostředky ve formě jednotkových dávek, které umožní přesné dávkování. Termín „jednotkové dávkové formy“ označuje fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotlivé dávky pro člověka a jiné savce, kde každá taková jednotka obsahuje předem určené množství účinné látky, které je vypočteno tak, aby poskytlo požadovaný léčebný účinek, spolu s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Typické jednotkové
Hóul/m/ů ToHrnirií omnulo nohn o nrorlom nonlncfiúm
..--- .......- Í.UI II I I W| I Ul I IM UIV * » *-· V .............. ...............- odměřeným množstvím kapalných prostředků nebo pilulky, tablety, kapsle apod. v případě pevných prostředků. V takových prostředcích je amidová sloučenina obvykle složkou přítomnou v minoritním množství (od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních nebo s výhodou od přibližně 1 do přibližně 40 % hmotnostních), přičemž zbytek je tvořen různými vehikuly nebo nosiči a látkami usnadňujícími zpracování, které napomáhají vytvoření požadované dávkové formy.
Kapalné formy vhodné pro orální podávání mohou zahrnovat vhodná vodná nebo nevodná vehikula obsahující pufry, suspendující a dispergující látky, barviva, příchuti apod. Dále popisované kapalné formy včetně injekčních prostředků se vždy uchovávají v nepřístupu světla, aby se zabránilo katalytickému působení světla, jako například tvorbě hydroperoxidu nebo peroxidu. Pevné formy mohou obsahovat například kteroukoli z následujících složek nebo sloučenin podobné • 4 »44
- 30 povahy: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; excipiens jako je škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová, Primogel, nebo kukuřičný škrob; mazivo jako je stearan hořečnatý; kluznou látku jako je koloidní oxid křemičitý;
sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuť jako je mátová nebo pomerančová příchuť nebo methylsalicylát.
Prostředky pro injekce jsou typicky založeny na sterilním fyziologickém roztoku nebo fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem pro injekce nebo jiných injekčních nosičích známých v oboru. Jak bylo io uvedeno výše, amidový derivát vzorce (I) je v těchto prostředcích typicky minoritní složkou, přičemž množství je většinou mezi 0,05 až 10 % hmotnostními, a zbytek zvoří injekční nosič apod. Střední denní dávka bude záviset na různých faktorech jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka se bude obecně pohybovat od 1 mg nebo několika mg až do 1500 mg sloučeniny vzorce (I) na den, popřípadě rozdělených do většího počtu podání. Vyšší dávky je možno podávat také dlouhodobě díky nízké toxicitě sloučenin podle vynálezu.
Výše popsané složky pro orálně podávané nebo injekční prostředky jsou pouze příklady. Další materiály stejně jako technologie zpracování a další údaje se uvádějí v části 8 publikace „Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook“, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Company, Eiston, Pennsylvania, která se zařazuje odkazem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány v dávkovačích formách s prodlouženým uvolňováním nebo z dodávacích systémů pro prodloužené uvolňování léčiv. Rovněž popis příkladů látek umožňujících prodloužené uvolňování je možno nalézt v publikaci Remingtonů Handbook uvedené výše.
- 31 ·· »0 ·0 «, • · 0 · * 0 0 ♦ 0 « 0 0 0 a.
* · ·00 · ♦ 0» B • 0 0 0 0 0 0 ·« 0· 00 >0
Předkládaný vynález bude ilustrován na následujících příkladech, které však nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu.
Při popisu sloučenin vzorce (I) podle vynálezu se používá 5 pravidlo pro označeni absolutní konfigurace kterýchkoli chiráínich substituentů, které mohou být přítomny jako substituent R’ uvedených sloučenin, pomocí apostrofů (např, R’, S’, S” atd.).
Příklady zkratek jsou THF pro tetrahydrofuran, DMF pro dimethylformamid, HOBT pro 1-hydroxybenzothiazol, DCC pro io dicyklohexylkarbodiimid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (R,S’)-2-í(4’-isobutvl)fenvn-N-(2-karboxvethyl)propionamid
K roztoku R(-)-ibuprofenu (5 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml), ochlazenému přibližně na teplotu T = 0 °C, byly přidány 3 g HOBT (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min byla přidána směs hydrochloridu methylesteru L-alaninu (3,2 g; 22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec byl přidán DCC postupně po částech až do celkového
2o množství 5 g (24,24 mmol). Směs byla udržována za míchání 2 hod při teplotě T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Po odstranění sraženiny dicyklohexylmočoviny filtrací byl filtrát zředěn ethylacetátem (50 ml). Organická fáze byla promyta roztokem 10% kyseliny citrónové (2 x 20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml), a nakonec nasyceným roztokem NaCI (20 ml). Po usušení Na2SO4 odpařením rozpouštědel na sníženého tlaku byl získán zbytek (3,86 g), který po suspendování v hexanu (60 ml) a míchání přes noc umožnil oddělení bílé krystalické sraženiny (R,S’)-2--[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2methoxykarbonylethyl)propionamidu (4,9 g, 16,84 mmol).
* to to· » to · · » toto « to · • < to ·
K roztoku 2 g (6,87 mmol) naposledy uvedené sloučeniny v dioxanu (9 ml) byl přidán stejný objem NaOH 1N (9 ml) a směs byla udržována za míchání při teplotě laboratoře přes noc. Po zředění vodou a ledem (130 ml) byla směs okyselena koncentrovanou H2SO4 s až do zřetelně kyselého pH. Po důkladné extrakci vodné fáze CH2CI2 (4 x 20 ml) byly organické extrakty spojeny, promyty nasyceným roztokem NaCl (20 ml), sušeny Na2SO4 a odpařeny za sníženého tlaku za získání zbytku, který krystalizoval za použití ethyletheru (30 ml), za získáni (R,S')-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamidu (1,81 g, 6,52 mmol), teplota tání: 125 - 128 °C, [a]D = - 46 (c = 1 %;
CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): S 7,25 - 7,1 (m, 4H); 5,85 (bs, CONH); 4,52 (m, 1H); 3,62 (q, 1H, J, = 14 Hz, J2 = 7 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz);
1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d,
6H, J = 7 Hz).
Alternativně může být v případě potřeby provedena hydrolýza methylesteru s použitím trimethylsilyljodidu, například v chloroformu.
Roztok 1,71 mmol esteru v CHCI3, do kterého bylo přidáno 2,56 mmol trimethylsilyljodidu, byl zahříván několik hodin na 50 °C; potom byla reakce přerušena ochlazením na teplotu laboratoře (pro minimalizaci možné tvorby vedlejších produktů). Po odpaření rozpouštědel byl surový produkt reakce znovu převeden do ethyletheru; organická fáze byla extrahována NaOH 1N (2 x 15 ml); bazické vodné extrakty byly spojeny, okyseleny a odbarveny působením thiossíranu sodného. Vodná fáze byla extrahována CH2CI2 (2x15 ml), a organické extrakty, které byly po obvyklém zpracování spojeny (promytí nasyceným roztokem NaCl, sušení na Na2SO4), poskytly požadovaný (R,S)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2- karboxyethyl)-propionamid.
* · «
Příklad 2
Náhradou L-alaninu methylesterem D-alaninu glycin-methylesterem v postupu z příkladu 1 byly získány následující sloučeniny:
(R,R’)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2”-karboxyethyl)propionamid, jako bleděžlutý olej; [a]D = +5 (c = 0,5 %; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,20 - 7,07 (m, 4H); 5,97 (bs, CONH); 4,45 (m,
1H); 3,60 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m, 3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid, teplota tání:
- 90 °C 1H-NMR (CDCI3): δ 7,23 - 7,07 (m, 4H); 5,93 (bs, CONH); 4,13 - 3,93 (m, 2H); 3,63 (q, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 15 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Kyselina (R)-N- r2’-(4”-isobutvlfenyl)propanoyll-2-aminoakrvlová
Použitím ethylesteru L-cysteinu a postupem jako v příkladu 1, byl získán (R,R’)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-2”-(3”-merkaptokarboxyethyl)20 -propionamid. V atmosféře inertního plynu byl k roztoku 0,3 g (0,89 mmol) této sloučeniny v bezvodém CH2CI2 (24 ml) ochlazené na teplotu T = -10 °C, přidán po kapkách za míchání 1M roztok BBr3 v CH2CI2 (6 ml). Reakční směs byla udržována za míchání při teplotě T = -10 °C 1 hodinu, a potom při teplotě laboratoře 6 hod. Směs byla potom zředěna vodou (20 ml), dvě fáze byly odděleny a vodná fáze byla znovu extrahována CH2CI2. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaHCO3 (3 x 20 ml). Alkalická vodná fáze byla potom okyselena HCI 2N na pH = 2 a extrahována CH2CI2 (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty byly usušeny na Na2SO4 a
0« » 0 0 0 » 0 0 0 » 0 O 0 0 ► 0 0
0* ««
00·« odpařeny, za získání kyseliny (R)N-[2’-(4”-ísobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylové (0,080 g, 0,29 mmol) jako opalescentního oleje;
1H-NMR (CDCI3): δ 7,4 - 7,2 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,01 (m, 1H);
5 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 4
Methyl R-N-[2,-(4’'-isobutvlfenyl)propanovn-2-aminoakrvlát
Produkt byl získán β-ellminací v přítomnosti terc-butoxidu ío draselného (1,1 ekv.) v bezvodém ethyletheru, přičemž se vycházelo z (R,R’)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-2”-(3“-merkaptokarboxymethyl)-propionamidu (při T = 0 °C). Po zředění 1,11 ekv. AcOH v ethyletheru bylo provedeno rozdělení pomocí nasyceného roztoku NaH2PO4 ve vodě, oddělení a sušení organické fáze, za získání (R)-N15 -[2’-(4”-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylátu, po odpaření, jako bleděžíutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 - 7,15 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Provedení stejné reakce v přítomnosti ekvivalentního množství vody při 0 °C byla získána volná kyselina sloučeniny z předcházejícího příkladu.
Příklad 5
R(-)-2-í(4'-isobutvl)fenvH-N-(2,,-hydroxvethoxvethvl)propionamid
Roztok R(-)-ibuprofenu (2 g; 9,69 mmol) v thionylchloridu (4 ml) byl zahříván 3 hod pod zpětným chladičem; po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl postupně dvakrát převeden do dioxanu a
0 0 0 · • «0« ·· ·♦ 0««« • « 00 • « « « rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu pro odstranění zbylých stop thionylchloridu. Olejovitý žlutý zbytek (2,16 g; 9,6 mmol) R(-)-ibuprofenoylchloridu získaný tímto způsobem byl rozpuštěn v bezvodém CH2CI2 (15 ml). Roztok byl po kapkách přidán při teplotě laboratoře k roztoku 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (0,97 ml; 9,7 mmol) a triethylaminu (1,35 ml; 9,7 mmol) v bezvodém CH2CI2 (15 ml). Míchání reakční směsi pokračovalo přes noc při teplotě laboratoře; potom byla směs zředěna CH2CI2 (30 ml), organická fáze byla promyta HCI 1N (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem NaCI. Po usušení na Na2SC>4 a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán zbytek, který byl čištěn bleskovou chromatografii (eluent CH2CI2/CH3OH 98 : 2) za získání transparentního oleje, 1,87 g R(-)-2-[(4’-ísobutyl)fenylj-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamidu; [a]D = -3,2 (c = 3 %; EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz);
5,77 (bs, CONH); 3,75 - 3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m,
1H); 1,63 (bs, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 6
Použitím (S)-1-methyl-2-(2’-hydroxyethoxy)ethylaminu při způsobu jako v předchozím příkladu, byl získán (R,S’)-2-[(4”-isobutyl)fenyl]-N-[1’-methyl-2’-(2””-hydroxyethoxy)ethyl]propionamid; [a]D = -16 (c = 1 %; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,55 (bs, CONH); 4,17 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,40 (m,
1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (bs, OH); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Použitím postupu z předcházejícího příkladu a (R)-1-methyl-2-(2'-hydroxyethoxy)ethylaminu byl získán (R,R')-2-[(4”-isobutyl)fenylj-N-[1 ’-methyl-2’-(2”'- hydroxyethoxy)ethyl]propionamid.
·· «
· • · · • * · « · «φ ♦φ «
* • Φ • Φ ·· • · · V • · · • · · • · · ·· »«ιι
Příklad 7
Použitím postupu z příkladu 1 a heterocyklického aminu zvoleného ze skupiny 2-aminopyridin, 3-aminopyridin a 4-aminopyridin byly získány:
R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyt-N-(2’-pyridyl)propionamid, ve formě transparentního oleje; [ol]d = -56 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,25 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz);
7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 <bs, CONH); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(3”-pyridyl)propionamid, ve formě voskovité pevné látky; [ct]D= -96 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,03 (m, 1H);
7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]]-N-(4’-pyridyl)propionamid.
If <» —τ \'r ~~r t Λ + Λ rv-i 1 /-J 1% rvt ι°ι a μ λ a I a a a i / a S · a a a a Λ+ ř<i ks t i i\cuuy 4. lavinu cuniuu iiiu^c uyi iidčicunc v piipauc ^uucuy převeden na odpovídající soli způsoby známými v oboru, za získání například:
hydrochloridu R(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(4”-pyridyl)propÍonamidu, teplota tání: 95 - 100 °C [a]D = -54 (c = 0,2 %; CH3OH);
1H-NMR (DMSO-dg): δ 10,91 (s, 1H), 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Podobným způsobem, acylací R-ketoprofenu, byla získána následující sloučenina:
hydrochlorid R(-)-2-[(5’-benzoyl)fenyl]-N-(2’-pyridyl)propionamidu jako bílý prášek; [a]D= -6 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1 H-NMR (CDCb): δ 12,65 (bs, NH+); 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7,93 7,33 (m, 11H); 4,20 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 8
R(-)-2-(4'-lsobutvl)fenyl-N-methvlpropionamid
Reakcí roztoku R-ibuprofenoylchloridu v dioxanu s vodným roztokem N-methylaminu za Schotten-Baumannových podmínek byl získán R(-)-2-(4’-isobutyl)fenyl-N-methylpropionamid jako bleděžlutý olej; [a]D = -21 (c = 1 %; CH3CH2OH);
'H-NMR (CDCb): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz);
5,30 (bs, CONH); 3,53 (m, 1H); 2,73 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 9
Použitím (R)-ketoprofenu při postupu podle příkladu 1 byla získána následující sloučenina:
(R)(-)-2-[(5'-benzoyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid, ve formě pěnovité pevné látky; [a]D = -9 (c = 1 %; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,81 - 7,30 (m, 9H); 6,17 (bs, CONH); 4,1 - 3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 10
Použitím methylesterů cis- a trans-4-aminocyklohexan-karboxylových kyselin postupem jako v příkladu 1, byly připraveny následující sloučeniny:
cis-(R)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(4’-karboxycyklohexyl)propionamid; a trans-(R)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(4’-karboxycyklohexyl)propionamid.
- 38 • · · · · · · Β » « ·*···· · ♦ » · * · * * · · ♦ · Β · · ·· ·· ·· ·· · · ♦ ·
Příklad 11
Κ roztoku 0,32 g kyseliny (R)-2-(2-acetoxy-5-benzoyl)fenyl-propionové v 10 ml AcOEt (sušeného na molekulových sítech) bylo za míchání přidáno 0,185 g karbonyldiimidazolu; potom po přibližně 1 hodině, byly přidány 0,2 g allylesteru L-alaninoylglycinu. Směs byla udržována 12 hod při teplotě laboratoře; reakční směs byla zředěna AcOEt (5 ml) a byla opakovaně promyta H2SO4 2N, vodou, 5% NaHCO3, a ještě vodou do neutrality, a potom odpařena do sucha, za ío získání, po čištění na koloně silikagelu, 0,41 g allylesteru (R)-2-(2-acetoxy-5-benzoyl)fenyl-propionyl-L-alaninoylglycinu.
K roztoku 0,24 g esteru (0,05 mM) v THF (10 ml), udržovanému za míchání v atmosféře inertního plynu, bylo postupně přidáno 60 mg tetra(trifenylfosfin)paladia(0) a 0,5 ml morfolinu. Po přibližně 1 hodině bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu; roztok byl opakovaně promýván H2SO4 2N a vodou do neutrality, za získáni, po sušení na síranu sodném, odpaření do sucha a perkolací zbytku na koloně kyseliny křemičité, 0,12 g (R)-2-(2acetoxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-alaninoylglycinu.
Termínem „kyselina křemičitá“ se rozumí dávka SiO2 pro chromatografií na koloně, která byla po opakovaném resuspendování v HCI 6N, promývána do neutrality a až do vymizení stop iontů Cl v eluátu (testováno AgNO3), a potom reaktivována zahříváním na 120 °C po dobu alespoň 24 hod.
Použitím stejného postupu a kyseliny (R)-2-(2-fluor-4-bifenyl)-propionové, kyseliny (R)-2-[(4’-methoxy)fenyl]-propionové, kyseliny (R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropionové, kyseliny (R)-2-(3-fenoxy-fenyl)propionové, allylesterů fenylglycinu, glycinu a L-alaninu, Lfenylalaninu, L-aíaninoylglycinu, glycinoyl-L-alaninu, byly získány následující sloučeniny:
- 39 R-2-(2-fluor-4-bifenyl)propanoylglycin;
(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyiglycin;
(R)-2-[(4’-methoxy)fenyl]-propanoyl-L-alanin;
(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoylgiycinoyl-L-alanin;
(R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-alaninoylglycin; (R)-2-(2-hydroxy-5-benzoyl)fenylpropanoyl-L-fenylalanin; (R)-2-(3-fenoxyfenyl)propanoyifenylglycin;
(R)-2-(3-fenoxyfenyl)propanoy]glycin.
Přiklad 12
Reakcí kyseliny R-2-arylpropionové zvolené ze skupiny ibuprofen, suprofen, tiaprofen, flurbiprofen a naproxen s 4aminopyridinem s karbonylimidazolem způsobem podle příkladu 11 byly získány odpovídající imidazolidy, které byly potom ponechány reagovat in šitu s 4-aminopyridinem a 1-aminoethyl-4-(4’,4”-difluorfenyl)methylpiperazinem za získání následujících látek:
N-[-2[4-(4’,4'’-difluorfenyl)methylpiperazin-1-yl)ethyl]-R-2-(4-isobutyl-fenyljpropionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2-[2-fluor-4-bifenyl)propionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2-(6-methoxynaftyl)propionamid;
N-(pyrid-4-yi)-R-2-(4-thienoylfenyl)propionamid;
N-(pyrid-4-yl)-R-2-(5-benzoy!-thien-2-yl)propionamid.
Příklad 13
Reakcí imidazolidu R-ibuprofenu s allylesterem N-methylglycinu, kyselinou 3-amino-1,5-pentandiovou, N-(karboxymethyl)glycinem a N4
- 40 karboxyethylglycinem s použitím postupu jako v příkladu 11, byly získány následující sloučeniny: N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyi]-N-methylglycin; kyselina N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-iminodioctová;
kyselina R-3-aza-3-[2-(4-isobutylfenyl)propanoyl)]-1,6-hexandiová; kyselina N-3-[2-(4-isobutylfenyl)propanoyl)]-1,5-pentandiová;
a jejich allylestery.
Reakcí methylesterů sarkosinu, N-allylglycínu a N-propargyl-glycinu s R-ibuprofenem postupem jako v příkladu 1, byly získány io následující sloučeniny:
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-N-methylglycin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyi]-N-allylglycin;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyi]-N-propargyiglycin;
a jejich methylestery.
d £ l -a
Příklad 14
Použitím postupu jako v příkladu 11a diallylesteru L-S-karboxy-methylcysteinu a allylesterů L-leucinu, L-methioninu, L-Omethylserinu a šeřinu a reakcí s imidazolidy R-ibuprofenu, R20 ketoprofenu a R-indoprofenu, byly získány allylestery odpovídajících amidů, které po smísení se směsí Pd(0)/morfolin, byly převedeny na následující volné kyseliny:
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-S-karboxymethylcystein;
N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoyl]-L-S-karboxymethylcystein;
N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-l_-leucin; N-[R-2-(3-benzoylfenyl)propanoy]]-L-leucin; N-[R-2-[1-oxo-2-isoindo!inylfenyl)propanoyl]-L-leucin;
- 41 N-[R-2-(4-isobutylfenyl)propanoyl]-L-O-methylserin;
N-[R-2-(3-benzoyífenyl)propanoyl]-L-O-methylserin;
N-[R-2-[1-oxo-2-isoindolinylfenyl)propanoyl]-L-0-methylserin;
N-[R-2-(4-isobutyl)fenyl)propanoyl]-L-serin;
1H-NMR (CDCI3): δ 7,3 - 7,0 (m, 4H); 6,45 (bs, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,1 4,0 (m, 1H); 3,9 - 3,5 (m, 2H); 2,5 - 2,3 (m, 3H); 1,85 (m, 1H); 1,5 (m, 3H); 0,9 (d, 6H).
Příklad 15
Příprava meziproduktů aminů
S-l-methvI^-^-hvdroxvethoxyjethvIamin
Roztok terc-butyldikarbonátu (1,4 g; 6,49 mmol) v bezvodém THF (15 ml) byl přikapáván k roztoku S(+)-2-amino-1-propanolu (0,5 ml; 6,42 mmol) v bezvodém THF (15 ml), míchán a ochlazen na teplotu přibližně 0 °C. Směs byla potom udržována přes noc při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno; zbytek byl převeden do CH2CI2 (55 ml); organická fáze byla promyta 5% roztokem NaH2PO4 (3 x 10 ml), a byla sušena na Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 0,965 g (5,5 mmol) S(-)-N-terc20 -butoxykarbonyl-2-amino-1-propanolu; [oc]D = -7,5 (c = 1,1 %; CH3OH).
K roztoku 0,225 g (1,3 mmol) této sloučeniny v bezvodém DMF (7 ml), ochlazenému na teplotu T = 0 °C, byly přidány následující látky: NaH (94 mg; 2,34 mmol, 60% suspenze), a po 20 min 2-(2-bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (0,24 ml, 1,59 mmol) a tetra-N-butyl25 -amoniumjodid (48 mg, 0,13 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla potom ochlazena na 0 °C a potom byl po kapkách přidáván CH3OH pro dosažení rozkladu nadbytku reakčních činidel. Směs byla potom zředěna vodou; vodná fáze byla extrahována CH2CI2 (2 x 10
ml); organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem NaCl (2 x 10 ml), sušeny Na2SO4 a odpařeny za sníženého tlaku. Surový zbytek byl čištěn chromatografii na koloně (eluent: CHCI3/CH3OH/pyridin 98 : 2 : 1) za získání 0,184 g S-(-)-N-terc5 -butoxykarbonyi-3-(2’-tetrahydropyranyloxyethoxy)-2-propylaminu jako transparentního oleje; [cc]d = -11,7 (c = 1 %; CH3CH2OH).
Přidáním kyseliny trifluoroctové (0,06 mi) k roztoku sloučeniny v bezvodém CH2CI2 (10 ml), udržovaném přes noc při teplotě laboratoře, po zředění vodou (5 ml), oddělení fází, alkalizaci vodné io fáze na pH = 10 NaOH 1N, reextrahováním dichlormethanem a odpařením rozpouštědla byl získán zbytek S-1-methyl-2-(2'-hydroxyethoxy)-ethylamin.
Použitím stejného postupu, s R(-)-2-amino-1-propanolem jako výchozím materiálem, byl vyroben R-1-methyl-2-(2'-hydroxy15 -ethoxyjethylamin.
ΓΊ XfLI- -I 4 ZT* rilMdU IU
Výroba sloučenin uvedených v tabulkách
A) Výroba sloučenin uvedených v tabulce 4
2o Použitím jednotlivých enantiomerů S-ibuprofenu, R-ibuprofenu,
S-ketoprofenu a R-ketoprofenu a způsobu jako v příkladu 1, a reakcí s 4-methyl-2-aminopyridinem byly získány následující sloučeniny:
R(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyt]-N-(4”-methyl-2”-pyridyl)propionamid ve formě transparentního oleje; [a]o = -93 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,95 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,71 (m, 1H); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
• * ·· • ·
- 43 * · · * «···
S(+)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(4”-methyl-2”-pyridyl)propionamid ve formě transparentního oleje; [ot]D = +98 (c = 1,2 %; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,13 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,93 (bs, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 1 Hz); 3,75 (m, 1H); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H,
J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(5’-benzoyl)fenyl]-N-(4”methyl-2’'-pyridyl)propionamíd ve formě pěnovité bílé pevné látky; [ct]D = -83,4 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,55 (bs, CONH); 8,15 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,87 10 7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,85 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz);
S(+)-2-[(5’-benzoyl)fenyl]-N-(4”-methyl-2”-pyridyl)propionamid ve formě čiré žluté pevné látky; [a]D = +87 (c = 1; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCb): δ 8,88 (bs, CONH); 8,2 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,85 15 7,43 (m, 9H); 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,90 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz).
B) Výroba sloučenin uvedených v tabulce 3 (S,Rj-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamid; teplota 20 tání: 118 - 121 °C; [a] = +39 (c = 0,2 %; CH3OH);
'H-NMR (CDCI3): 6 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (bs, CONH); 4,55 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(S,Sj-2-[(4’-isobutyt)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamid, teplota tání; 85 - 87 °C; [ot]D -2,8 (c = 0,5 %; CH3OH);
- 44 1H-NMR (CDCI3): δ 7,22 - 7,10 (m, 4H); 6,85 (bs, CONH); 4,53 (m,
1H); 3,6 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J =
Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Reakcí jednotlivých isomerů ibuprofenoylchloridu s anilinem byly získány následující sloučeniny:
S(+)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-fenylpropjonamid: teplota tání: 117120 °C; [a]D = +93 (c = 1; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 - 6,97 (m, 10H); 3,70 (q, 1H, J1 = 15 Hz, J2 =
Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-(4’-isobutyl)fenyl-N-fenylpropionamid: teplota tání: 118 - 120 °C; [a]D = -86 (c = 1 %; CH3CH2OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
C) Rť-)-2-(4,-isobutvl)fenvl-N-(2’-hvdroxvethyl)propionamid (tabulka 2)
K roztoku R-ibuprofenu (0,25 g, 1,21 mmol) v bezvodém ethylacetátu bylo přidáno 0,11 ekv. Ν,Ν'-karbonyldÍímidazolu při teplotě laboratoře a za míchání. Po 3 hod při teplotě laboratoře, bez izolace meziproduktu R-ibuprofenoylimidazolidu, byl přidán roztok 0,11 ekv. 2-aminoethanolu v bezvodém AcOEt. Míchání pokračovalo 6 hod při teplotě laboratoře, a potom byla organická fáze rozdělena roztřepání s vodným roztokem H2SO4 2N. Organické fáze byly promyty do neutrality nasyceným roztokem NaCl a usušeny na Na2SO4. Po odpařeni rozpouštědla byl získán R(-)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-(2'-hydroxyethyi)propionamid jako bleděžlutý olej;
- 45 1H-NMR (CDCI3): 6 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (bs, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (bs, OH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
E) Použitím výše uvedeného způsobu výroby D) a L- a D-alaninolu jako aminů byly získány následující sloučeniny:
(R,R,)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(3”-hydroxyprop-2”-yl)propionamid: teplota táni: 71 - 74 °C; [ct]D = +9,2 (c = 0,5 %; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6 - 3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz);
1,85 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(R,S')-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(3”-hydroxyprop-2-yl)propionamid:
teplota tání: 75 °C; [ot]D = -12 (c = 0,5 %; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (bs, CONH); 4,01 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 17
Obecný postup syntézy 2-arylpropionovych kyselin a příbuzných R enantiomerů
17a Deracemizační postup pro kyseliny 2-aryÍpropionové vzorce Va (R)-2-(2-hvdroxv-5-benzovl)fenylpropionová kyselina a (R)-2-(2-acetoxv-5-benzovl)fenylpropionová kyselina
Suspenze jemně mletého K2CO3 (2,48 g; 18 mmol) v roztoku (R,S)-2-(2-hydroxy-5-benzoylfenyl)propionové kyseliny (2 g; 7,4 mmol) « *
v bezvodém acetonu (35 ml) byla udržována za důkladného míchání při teplotě laboratoře 30 min; potom byl přidán acetanhydrid (2,78 ml; 29,5 mmol) po kapkách. Po ukončení přikapávání míchání pokračovalo 12 hod při teplotě laboratoře. Produkt byl zfiltrován a získaný roztok byl odpařen do sucha za sníženého tlaku.
Roztok zbytku v CH2CI2 byl opakovaně promyt vodou pro odstranění zbytků acetanhydridu. Organická fáze byla sušena na Na2SO4 a odpařena do sucha. Roztok zbytku v THF : H2O 1 : 1 (30 ml) byl ponechán míchat přes noc. Postupné odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo 2-(2-acetoxy-5-benzoylfenyl)propionovou kyselinu ve formě bleděžlutého oleje (1,85 g; 5,92 mmol);
1H-NMR (CDCb): δ 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9 - 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,0 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
Roztok 1,5 g (4,8 mmol) uvedené kyseliny v bezvodém toluenu (10 ml), ke kterému bylo přidáno 2,1 ml oxalylchloridu (24 mmol) byl zahříván na teplotu T = 60 °C do vymizení výchozí kyseliny (1,5 hod). Po ochlazení na laboratorní tepíotu bylo rozpouštědlo odpařeno nejprve v proudu dusíku a potom ve vysokém vakuu, za získání olejovitého žlutého zbytku (1,55 g) chloridu kyseliny, který byl použit jako takový. K roztoku této sloučeniny v bezvodém toluenu (15 ml) ochlazenému na teplotu T = 0 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylethylaminu (1,56 ml; 14,4 mmol) v několika ml toluenu, za míchání, v průběhu 3 hod. Reakčni směs byla potom ochlazena na teplotu T = -70 °C a k uvedené směsi byl nakonec po kapkách přidán roztok R(-)-pantolaktonu (0,656 g; 5,04 mmol) v bezvodém toluenu (2 ml). Směs byla ponechána ohřát na -20 °C a reakčni směs byla udržována za míchání na této teplotě celkem 18 hod. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl čištěn chromatografií na koloně, za získání 1,42 g (3,36 mmol) R(-)-2-acetoxy-5-benzoylfenylpropionátu dihydro-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(3H)« ·
- 47 -furanonu ve formě transparentního oleje jako jediného diastereoisomeru;
1H-NMR (CDCI3): 8 8,2 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9 - 7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,01 (m, 3H); 2,35 (s,
3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
K roztoku 1,4 g esteru (3,3 mmol) v absolutním ethylalkoholu (10 ml), ochlazenému na teplotu T = 0 °C, byl přidán 0,37N vodný roztok hydroxidu lithného (31,2 ml; 11,55 mmol). Směs byla udržována za míchání při teplotě T = 0 °C 2 hod; potom byla směs okyselena na pH 5,5 až 6 přikapáním 5% vodného roztoku kyseliny citrónové, a nakonec extrahována ethylacetátem (3x15 ml). Organické extrakty byly spojeny a promyty vodou (20 ml), sušeny na Na2SO4, a odpařeny za sníženého tlaku. Postupné čištění zbytku surového oleje bleskovou chromatografií (eluent CH2CI2/CH3OH 95 : 100) poskytlo R(-)-2-(215 -hydroxy-5-benzoylfenyl)-propionovou kyselinu ve formě bílé pevné látky (0,365 g; 1,35 mmol); teplota tání: 170 - 172 °C; [α]ο= -62 (c = 1 %; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 9,5 (bs, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, 1H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
Následná esterifikace této kyseliny acetanhydridem (0,2 g; 0,74 mmol) v bezvodém acetonu (5 ml), v přítomnosti jemně mletého K2CO3 (0,25 g; 1,8 mmol) poskytla R(-)-2-(2-acetoxy-5-benzoylfenyl)-propionovou kyselinu jako bezbarvý olej (0,17 g; 0,545 mmol): [oc]d =
-53 (c = 1; CH3OH);
1H-NMR (CDCI3): δ 9,5 (bs, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9 7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,5 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
- 48 17b Pecny postup pro syntézu 2-arylpropionovych kyselin a příbuzných R enantiomerů vzorce Vf (R3 = H)
K míchanému roztoku 3-hydroxyacetofenonu (80 mmol) (nebo alternativně 2- nebo 4-hydroxyacetofenonu) v acetonu (80 ml), byl přidán K2CO3 (12,0 g; 86,2 mmol) při teplotě laboratoře. Po 30 min míchání byl přikapán roztok perfluorbutansulfonyifluoridu (15,5 ml; 86,1 mmol) v acetonu (30 ml) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla utvořená pevná látka odfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za ío získání surového zbytku, který byl zředěn EtOAc (100 ml). Organický roztok byl míchán a promyt nasyceným roztokem K2CO3 (20 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (20 ml), sušen nad Na2SO4 a odpařen ve vakuu za získání kvantitativního výtěžku perfluorbutansulfonylesteru jako oleje dostatečně čistého k tomu, aby mohl být použit v následujícím kroku.
Směs perfluorbutansulfonylesteru acetofenonu (80 mmol), elementární síry (2,95 g; 92 mmol) a morfolinu (8,0 ml; 92 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře se směs opatrně přidá k míchané směsi led/6N HCl (40 ml).
Po zředění CH2C12 (50 ml) byly dvě fáze míchány a odděleny, a vodná fáze byla znovu extrahována CH2Cl2 (2 x 50 ml). Oddělené organické extrakty byty sušeny nad Na2SO4 a odpařeny ve vakuu; získaný surový olejový zbytek po čištění bleskovou chromatografií (nhexan/EtOAc 9:1) poskytl příbuzný morfolinthioamid jako bezbarvý olej (výtěžek 73 - 80 %).
K roztoku morfolinthioamidu (58 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) se opatrně přidá 37% HCl (40 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 16 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře se pevná látka odfiltruje a filtrát, po odpaření, se zředí vodou (50 ml). Vodná fáze se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml) a oddělené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší
- 49 ·· · ·
Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání surového zbytku, který krystalizaci z n-hexanu, poskytne (o,m,p,)-perfluorbutansulfonát-2-fenyloctovou kyselinu jako pevnou látku (výtěžek 90 - 93 %). Následné smísení s konc. H2SO4 v absolutním EtOH při T=50 °C poskytne odpovídající ethylester v kvantitativním výtěžku.
Suspenze 60% NaH v minerálním oleji (1,6 g; 66,7 mmol) se přidá po malých částech k ledem chlazenému a míchanému roztoku ethyl(o,m,p,)perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylacetátu (25 mmol) v THF (50 mi). Po 15 min se do roztoku přikape methyljodid (1,88 mmol; 30,2 mmol) a získaný tmavý roztok se míchá 3,5 hod při teplotě laboratoře. Po přidání nasyceného roztoku NH4CI (45 ml) se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml); oddělené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaCI (20 ml), sušeny nad Na2SO4 a odpařeny ve vakuu za získání surového zbytku, který po chromatografií poskytl odpovídající 3perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylpropionovou kyselinu jako bleděžlutý olej (výtěžek 70 %).
Vycházeje z ethyi(2- nebo 3- nebo 4)-perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylpropionátu byly syntetizovány racemické směsi 220 arylpropionových kyselin obecného vzorce aryl-C(CH3)H-COOH (Va) reakcemi výše uvedených perfluoralkansulfonátů s několika tributylcínalkylovými, -alkenylovými nebo -alkinylovými sloučeninami, jak bylo popsáno v Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992 a Ritter K., Synthesis, 735, 1993.
Výše uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
17b1 2-[3'-isopropenylfenvHpropionová kyselina
Ethyl-3'-perfluorbutansulfonyloxy-2-fenylpropionát (7,63 mmol) se rozpustí v N-methylpyrroiidonu (30 ml) a smísí se suchým LiCI
(0,94 g, 22,9 mmol), trifenylarsinem (90 mg; 0,3 mmol) a dipaladiumtribenzylidenacetonem (0,193 g; 0,15 mmol Pd). Po 5 min při laboratorní teplotě se přidá tributylisopropenylcín (2,83 g; 8,55 mmol) a roztok se míchá při T = 90 °C 5 hod. Po ochlazení, zředění nasyceným vodným KF a n-hexanem, zfiltrování a oddělení organické fáze následuje sušení nad Na2SO4 a odpaření e vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografii poskytlo ethyl-2-[3’-isopropenylfenyljpropionát (1,24 g; 5,3 mmol). Výtěžek 70 %.
K roztoku esteru v dioxanu (5 ml) se přidá 1N NaOH (5 ml) a ío získaný roztok se míchá přes noc pří teplotě laboratoře. Po odpaření organického rozpouštědla se směs okyselí na pH = 2 pomocí 2N HCI;
produkt je izolován filtrací jako bílá pevná látka (1,03 g; 5 mmol).
1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (bs, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz);
0,78 (s, 3H).
17b2 S-OHV-styrenyDfenyilpropionová kyselina
Tato kyselina byla syntetizována použitím tributyl-(a-methylstyrenyl)propenylcínu jako reakčního činidla připraveného výše uvedeným způsobem.
1H-NMR (CDCIa): δ 11,0 {bs, 1H, COOH); 7,38 - 7,13 (m, 9H);
3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
Výše uvedené kyseliny 17b1 a 17b2 byly také použity jako meziprodukty při syntéze kyselin 17b3 a 17b4.
17b3 2-í3’-(isopropyl)fenvnpropionová kyselina
Směs ethyl-2-[3’-(isopropenyl)fenyl]propionátu (1 g; 4,6 mmol), připraveného výše popsaným způsobem, 95% EtOH a 10% Pd/C (100 mg) se hydrogenuje při laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku, » ·
- 51 dokud nezmizí veškerý výchozí materiál (2 hod). Katalyzátor se odfiltruje na loži celitu a po odpaření ve vakuu se takto získaný transparentní olej (0,99 g; 4,5 mmol) hydrolyzuje 1N KOH v EtOH (10 ml) při teplotě T = 80 °C 2 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový zbytek se zředí EtOAc (20 ml); organická fáze se extrahuje vodou (3x10 ml); vodné oddělené fáze se okyselí na pH = 2 2N HCI a extrahují EtOAc (2x10 ml); organické oddělené extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl, usuší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu na získání požadované kyseliny (0,75 g; 3,6 io mmol).
1H-NMR (CDCI3): δ 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,15 - 7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 7 Hz).
Stejným způsobem a s použitím 3-[3’-(1 ”-styrenyl)fenyl]15 -propionové kyseliny jako výchozí látky byla připravena následující sloučenina:
17b4 (R.Sj-Z-fS^fa-methylbenzvDfenvIIpropionová kyselina 1H-NMR (CDCI3): δ 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38 - 7,13 (m, 9H); 20 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J =
Hz).
Kterákoli z racemických směsí kyselin obecného vzorce (Vf) se převede na samostatný R enantiomer stereospecifickou syntézou odpovídajících R-pantolaktonových esterů (přes ketenový meziprodukt) s použitím postupů uvedených v Myers A. G. a další, J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 a v Larsen R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989, jak je popsáno v příkladu 17a. Takto byly připraveny následující kyseliny:
- 52 • ·
17b5 (R)-2-f(3’-isopropyl)fenvllpropionová kyselina [a]D= -23 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCb): δ 10,0 (bs, 1H, COOH); 7,15 - 7,10 (m, 4H);
3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 6H, J = s 7 Hz).
17b6 (R),(R’.S')-2-í3’-(Q'-methvlbenzvl)fenvnpropionová kyselina [<x]D= -49 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCb): δ 11,0 (bs, 1H, COOH); 7,38 - 7,13 (m, 9H); io 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J =
Hz).
17b7 (R)-2-[2'-(2,6-Dichlorfenvlamino)fenvnpropionová kyselina
Příprava (R,S)-2-[2'-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl]propionové kvsfilinv bvla Drovedena Dodle Geiav. J. R.: GB patent 1.132.318 (30. 10. 1968). Následné dělení optických isomerů bylo provedeno přes tvorbu solí s R(+)N-methylbenzylamínem způsobem popsaným v Akguen a další, Arzneím. Forsch. 1996, 46: 9, 891 - 894.
17b8 (R),(R’1S')-2-í3’-(a-hvdroxvbenzvl)fenyl1propionová kyselina
K roztoku R(-)-ketoprofenu (0,254 g; 1 mmol) v ethylalkoholu (5 ml) byly přidány triethylamin (0,12 g; 1 mmol) a 5% Pd/C (0,025 g); směs byla hydrogenována při laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku 3 hod.
Po odfiltrování katalyzátoru na loži celitu byl filtrát odpařen a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií za získání produktu jako bílého prášku (výtěžek 85%).
[a]D= -45,7 (c= 1; CHCb) 1H-NMR (CDCb): δ 7,41 - 7,3 (m, 3H); 7,31 - 7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
17b9 (R),(R',S’)-2-[3'-(cÍ-Hydroxv-a-methvlbenzvl)fenvnpropionová kyselina
K roztoku methylesteru R(-)-ketoprofenu (0,269 g; 1 mmol) v diethyletheru (10 ml) se přidá 3,0M methylmagnesiumbromid v diethyletheru (2 mmol) a získaný roztok se vaří pod zpětným ío chladičem 2 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu se organická fáze promyje roztokem 5% NaH2PO4 (2x10 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu, za získání surového zbytku, který se rozpustí v roztoku směsi 1 : 1 NaOH/MeOH (5 ml). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a vodná fáze se okyselí na pH = 2;
utvořená sraženina se odfiltruje za získání (R),(R’,S’)-2-[3’-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl]propionové kyseliny jako bílého prášku.
[cc]D = -45,3 (c = 1; CHCb) 1H-NMR (CDCb): δ 7,41 - 7,3 (m, 3H); 7,31 - 7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,12 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
17b10_(R)-2-í(3'-a-Hvdroxvisopropyl)fenyllpropionová kyselina
Stejným způsobem a vycházeje z (R)-2-[(3’-acetyl)fenyl]-propionové kyseliny získané optickým dělením výše popsaným způsobem z odpovídající racemické směsi byla získána sloučenina uvedená v názvu ve formě bílého prášku (výtěžek 70 %).
1H-NMR (CDCb): δ 7,31 - 7,14 (m, 4H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
- 54 Příklad 18
Obecný postup pro přípravu acylchloridů 2-arylpropionovvych kyselin
Roztok R(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]propionové kyseliny (72,8 mmol) v thionylchloridu (37,5 mi) se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hod;
po ochlazení na laboratorní teplotu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový olejový zbytek se použije jako takový v příštím kroku.
IR (film) cm'1: 1800 (CIC=O)
Příklad 19 io 19a (R)-2-[(3’-lsopropvl)fenvH-N-(karboxymethyl)propionamid
K chlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(3’-tsopropyl)fenyl]propionové kyseliny (4,75 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se přidá za míchání hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol). Po 15 min se přidá směs hydrochloridu methylesteru glycinu (2,89 g;
22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 hod při T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí EtOAc (50 ml); organická fáze se promyje 10% kyselinou citrónovou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (20 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu, za získání surového zbytku. Po promytí n-hexanem se získá čistý ester jako bílá pevná látka (5,2 g; 19,4 mmol).
K roztoku esteru (5,2 g; 19,4 mmol) v dioxanu (25 ml) se přidá
1N NaOH (25 ml) a získaný roztok se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po odpaření organického rozpouštědla se vodná směs okyselí na pH = 2 2N HCl; produkt je izolován filtrací jako bílá pevná látka (4,8 g; 19 mmol).
[a]D = -53 (c — 1; CHCI3)
- 55 «· * 1H-NMR (CDCI3): δ 10,00 (bs, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (bs, 1H, CONH); 4,12 - 3,90 (m, 2H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (d, 6H, J = 8 Hz).
19b (R)(R,,S,)-2-r3’-(oc-Methvlbenzyl)fenvn-N-(karboxvmethvi)-propionamid [a]D= -35 (c = 1; CHCI3) 1H-NMR (CDCI3): δ 10,5 (bs, 1H, COOH); 7,38 - 7,13 (m, 9H); 10 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,10 - 3,95 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
19c (R).(R’,S’)-2-[3'-(,a-Hvdroxvbenzvl)fenvl1-N-(karboxvmethvl)-propionamid [a]D =-39,1 (c = 1; CHCI3) 1H-NMR (CDCf3): δ 10,05 (bs, 1H, COOH); 7,41 - 7,3 (m, 3H);
7,31 - 7,14 (m, 6H); 5,92 (bs, 1H, CONH); 5,75 (s, 1H); 4,45 (bs, 1H, OH); 4,12 - 3,90 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
19d (R).(R’1S')-2-í3,-(a.-Hvdroxv-o'-methvlbenzyl)fenvn-N-(karboxvmethyl)propíonamid [«]□= -41 (c= 1; CHCI3) 1H-NMR (CDCb): δ 9,92 (bs, 1H, COOH); 7,40 - 7,28 (m, 3H);
7,25 - 7,10 (m, 6H); 5,85 (bs, 1H, CONH); 4,45 (bs, 1H, OH); 4,10 25 3,95 (m, 2H); 3,68 (q, J = 7 Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
« ·
- 56 ·* ·· ♦· *· • ·· · * · · · · « · · · ·» · ·»« · · · · ♦ · · · · · * »« « + «» *·
Příklad 20
R(-)-N-Methoxv-2-(4,-isobutyl)fenylpropionamid
K roztoku 2-(4’-isobutylfenyl)propionylchloridu (1 g; 4,34 mmol) v suchém CH2CI2 (20 ml) byly přidány O-methylhydroxylamin5 -hydrochlorid (0,435 g; 5,201 mmol) a triethylamin (1,44 ml; 10,41 mmol). Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Organická fáze byla promyta 4N HCI (2x10 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání čistého produktu jako bleděžlutého oleje (1 g; 4,2 mmol).
[a]D=-34 (c = 1; EtOH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,8 (bs, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz);
6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,51 (bs, 3H); 3,45 (m, 1H); 2,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,45 (t, 3H, J = 7 Hz); 0,82 (d, 6H, J = 7 Hz).
Přiklad 21
R(-)-2-r(4'-!sobutv!)fenvn-N-(karboxvmethoxv!)propionamid
K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(4’-isobutyl)fenylj-propionové kyseliny (5 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se za míchání přidá hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol). Po 15 min se přidá směs hemihydrochloridu karboxymethoxylaminu (2,65 g; 12,12 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá N,Ndicyklohexylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 hod při teplotě T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí n-hexanem (50 ml);
utvořená sraženina se zfiltruje a čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za získání požadovaného produktu jako bílého prášku (1,69 g; 6 mmol).
[a]D= -17,6 (c = 0,6; CH3OH)
- 57 1H-NMR (CDCb): δ 9,3 (bs, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,35 (s, 2H); 3,45 (m, 1H); 2,34 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,81 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 22
R(-)-2-[(2’,6,-Dichlorfenvl)amino1fenvl-N-(2’’-hydroxv-2”'-ethoxyethvl)-propionamid
K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[2’-(2,6-dichlor-fenylamino)fenyl]propionové kyseliny (7,51 g; 24,24 mmol) v DMF ío (20 ml) se za míchání přidá hydroxybenzotriazol HOBT (22,2 mmol). Po 15 min se přidá 2-aminoethoxyethanol (2,33 g; 22,2 mmol) v DMF (5 ml); nakonec se po částech přidá N,N-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 hod při teplotě T = 0 °C a potom přes noc při pokojové teplotě.Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se čistí bleskovou chromatografií za získání R(-)-2-[(2’,6'-dichlorfenyl)amino]fenyl-N-(2”-hydroxy-2’”-ethoxyeíhyl)propionamidu jako bílé pevné látky (6,44 g; 16,7 mmol).
[ot]D= -51 (c = 1; EtOH) 1H-NMR (CDCb): δ 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 - 7,05 (m, 2H);
7,00 - 6,85 (m, 2H); 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,85 (m, 1H); 3,65 - 3,40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 23
R(-)-2-[(3'-acetvl)fenvl1-N-(4”-pyrimidvl)propionamid
Roztok R(-)-2-[(3’-acetyl)fenyi]propionylchloridu (0,96 g;
4,27 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml) se po kapkách přidá k 4-aminopyrimidinu (1 g; 10 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě laboratoře přes noc. Utvořená sraženina se
- 58 »to«« odfiltruje a filtrát se promyje vodou (2x10 ml) a nasyceným roztokem NaCl, suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání surového zbytku krystalizaci z n-hexanu. Čistý produkt je získán jako bílá pevná látka (0,62 g; 2,3 mmol).
[a]D =-139 (c = 0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCl3): δ 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz); 8,00 - 7,95 (m, 2H); 7,81 (bs, 1H, CONH); 7,63 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,42 (t, 1H, J = 7 Hz); 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 24 (R)-2-[(3,-a-Hvdroxvisopropvl)fenvlj-N-(methoxvethyl)propionamid
K ochlazenému (T = 0 až 5 °C) roztoku (R)-2-[(3’-ct-hydroxy-isopropyl)fenyl]propionové kyseliny (5,04 g; 24,24 mmol) v DMF (20 ml) se přidá hydroxybenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) za mícháni.
Po 15 min se přidá O-methylethanolamin (1,66 g; 22,2 mmol) v DMF (5 ml); nakonec se přidá po částech Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (24,24 mmol). Získaná směs se míchá 2 hod při T = 0 °C a potom přes noc při teplotě laboratoře. Utvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se čistí bleskovou chromatografii za získání (R)-2-[(3’-a-hydroxyisopropyl)fenyl]-N-(methoxyethyl)propionamidu jako bezbarvého oleje (5,3 g; 20 mmol).
[a]D= -63 (c = 0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (bs, 1H, CONH); 7,31 - 7,14 (m, 4H);
4,02 (bs, 1H, OH); 3,78 (t, 2H, J = 8 Hz); 3,68 (q, J = 7 Hz); 3,4 (t, 2H,
J = 8 Hz); 3,1 (s, 3H); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce (I)
    R I n-r,
    O ω
    a jejich farmaceuticky přijatelné solí, kde;
    io aryl znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu;
    R znamená H, C-i-C4-alkyl, ailyl, propargyl, CH2-CO2H nebo (CH2)2-CO2H;
    R’ je;
    15 - aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený C1-C5-alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyi substituovaný jednou nebo více karboxylovými skupinami CO2H;
    aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený Ci-C6-alkyi, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyi substituovaný jednou nebo
    20 více karboxylovými skupinami CO2H a heteroatomem zvoleným ze skupiny atom kyslíku nebo síry;
    zbytek vzorce -CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR, kde R je jak definováno výše; n je celé číslo od 0 do 5, přičemž X je atom kyslíku nebo síry;
    25 - zbytek vzorce (R) nebo (S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH;
    zbytek vzorce OR, kde R je jak definováno výše; zbytek vzorce (III)
    - 60 -CH:\Ch^ (ΏΙ) kde
    5 Φ znamená 2-(1-methylpyrrolidyl), 2-pyridyt, 4-pyridyl, 1-imidazolyl,
    4-imidazolyl, 1-methyl-4-Ímidazolyl, 1-methyl-5-imidazolyl nebo skupinu NRaRb, kde každé Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, znamená Ci-C6-alkyl nebo (CH2)m-OH hydroxyalkyl, kde m znamená celé číslo od 2 do 3, a alternativně, Ra a Rb spolu s atomem ío dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocykl vzorce (IV) (TV) kde
    Y znamená jednoduchou vazbu, CH2, O, S nebo N-Rc, Rc je H, Ci-C6-alkyl, (CH2)m-OH hydroxyalkyl, -(CH2)m-Ar’, kde Ar’ je arylový, heteroarylový, cykloalifatický a/nebo heterocykloalifatický zbytek, m’ je
  2. 2o nula nebo celé číslo od 1 do 3, p a q, vždy nezávisle, znamená celé číslo od 1 do 3;
    heteroaryl zvolený ze skupiny obsahující 2-pyrídyl nebo 4-pyridyl, 2-pyrtmidinyl nebo 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-thiazinyl; 3-1,2,4-thiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,425 -thiazolyl; 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-thiazolyl, 1,3-oxazolyl, 3-isoxazolyl,
    4- dihydro-3-oxoisoxazolyl, 5-methylisoxazol-4-yl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5-karboxyamid a 2-imidazolyl-415-dikarbonitril, 5-indanyl,
    5- indazolyl, 7-azaindol-3-yl, 2- nebo 3- nebo 4-chinolinyl;
    • *·
    - 61 pro použití jako prostředky inhibující chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.
    2. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce (la) io a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    aryl znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou zvolenou ze skupiny isopropyl, acetyl, (2”,6”-dichlorofenyl)amino, a-hydroxyisopropyl, (R,S)-a-hydroxyethyl a jeho jednotlivými R a S is isomery, (R,S)-ct-hydroxybenzyl a jeho jednotlivými R a S isomery, a (R,S)-(a-methylbenzyl) a jeho jednotlivými R a S isomery; (R,S)-ahydroxy-a-methylbenzyl a jeho jednotlivými R a S isomery;
    R znamená H, Ci-C4-alkyl, allyl, propargyl, CH2-CO2H nebo (CH2)2-CO2H;
    20 R’ je:
    aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený Ch.Ce-alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyl substituovaný jednou nebo více karboxylovými skupinami CO2H;
    aminokyselinový zbytek obsahující přímý nebo rozvětvený C125 -C6-alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenylalkyl substituovaný jednou nebo více karboxylovými skupinami CO2H a heteroatomem zvoleným ze skupiny atom kyslíku nebo síry;
    • *·
    - 62 zbytek vzorce -CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR, kde R je jak definováno výše; n je celé číslo od 0 do 5, přičemž X je atom kyslíku nebo síry;
    zbytek vzorce (R) nebo (S)-CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH; zbytek vzorce OR, kde R je jak definováno výše; zbytek vzorce (III) (ΙΠ) kde
    Φ znamená 2-( 1 -methylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-methyi-4-imÍdazolyl, 1-methyl-5-Ímidazolyl nebo skupinu NRaRb, kde každé Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, znamenají Ci-C6-alkyl nebo (CH2)m-OH-hydroxyalkyl, kde m znamená celé číslo od 2 do 3, a alternativně, Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocykl vzorce (IV) kde
    Y znamená jednoduchou vazbu, CH2, O, S nebo N-Rc, Rc je H, C-rCe-alkyl, (CH2)m-OH hydroxyalkyl, zbytek -(CH2)m'-Ar’, kde Ar’ je aryl, heteroaryl, cykloalifatický a/nebo heterocykloalifatícký zbytek , m’ je nula nebo celé číslo od 1 do 3, a každé p a q nezávisle znamená celé číslo od 1 do 3;
    - 63 • · · • · * ·· ··«· heteroaryl zvolený ze skupiny 2-pyridyl nebo 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl nebo 4-pyrimidinyl; 2-pyrazinyi, 5-methyl-2-pyrazinyl; 3-1,2,4-thiazinyl; 3-1,2,4-thiazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-thiazolyl; 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-thiazolyl, 1,3-oxazolyl, 3-isoxazotyl, 4-dihydro-3-oxoisoxazolyl, 5-methylisoxazol-4-yl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl-5karboxyamid a 2-imidazolyl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-aza-indol-3-yl, 2- nebo 3- nebo 4-chinolinyl.
  3. 3. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle nároku 2 pro použití jako farmaceutické prostředky.
  4. 4. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle nároku
    1, kde aryl je zvolen ze skupiny fenyl, 4-methylfenyl, 3-isopropylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-acetoxyfenyl, 4-benzoyl-oxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-isobutylfenyl, 4-(2,2-dimethyl)vinylfenyl, (CH3)2C=CH-C6H4-, 4-(2-methyl)allylfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 3-benzylfenyl, 3-C6H5-CH(OH)fenyl, 5-benzoylthien-2-yl, 4-thienoylfenyl, 1-oxo-2-isoindolinylfenyl, 2-fluor-4-bifenylyl, 6-methoxynaftyl, 5-benzoyl-2-acetoxyfenyl, 5-benzoyl-2-hydroxyfenyl, 3-ct-methylbenzyl-fenyl, 3-hydroxypropylfenyl, 3-hydroxyethylfenyl.
  5. 5. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 4, kde zbytek R' aminokyseliny je (L)-aminokyselina.
  6. 6. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 4, kde zbytek R’ aminokyseliny je zvolen ze skupiny alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenylalanin, tyrosin, histidin, S-methy!cystein, S-karboxymethylcystein, S-2-hydroxy-ethylcystein, methionin, O-methylserin, O-2-hydroxyethylserin, prolin, • ·*· ···· hydroxyprolin, nebo zbytek glycinu, fenylglycinu, β-alaninu, kyseliny γ-aminomáselné, kyseliny δ-aminovalerové, kyseliny cís-4-aminocyklohexankarboxyiové, kyseliny trans-4-aminomethylcyklo-hexankarboxylové, kyseliny 3-amino-1,5-pentandiové nebo zbytek vzorce (II) (H) kde substituent A znamená H, přímý nebo rozvětvený Ci.Ce-alkyl, (CH2)niCO2H, kde n, znamená celé číslo mezí 1 a 3, benzyl, p-hydroxybenzyl, -CH2-O-C2H5, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2-CO2H, zbytky kyselin uvedených výše ve formě volných kyselin nebo soli jak bude specifikováno dále, nebo ve formě jejich methyl-, ethyl- a allylesterů.
  7. 7. (R)-Enantiomery amidů 2-ary!propionových kyselin podle některého z nároků 1 až 6, kde R je atom vodíku a R’ je zbytek Lalaninu, L-karboxymethylcysteinu, L-fenylalaninu, L-leucinu, L-methioninu, L-O-methylserínu a L-alanylglycinu.
  8. 8. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 4, kde skupina R ve vzorci I je atom vodíku a R’ je skupina -CH2-CH2-O-(-CH2-CH2-O)n-R, kde R je atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, CH2CO2H a n je celé číslo 1 nebo 2.
  9. 9. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 4, kde R je atom vodíku a R’ je substituent vzorce (lil)
    - 65 /CH<\ch^ (ΠΙ) kde
    Φ je bazický zbytek -NRaRb, zvolený ze skupiny Ν,Ν-dimethylamin,
    5 N,N-diethylamin, Ν,Ν-diisopropyiamin, 4-morfolyl, 1 -piperidyt,
    1- pyrrolidyl, 1-piperazinyl, 1-(4-benzyl)piperazinyl, 1 -(4-difenyl-methyt)piperazinyl, 1-(4-{4’,4-difluordifenyl)methyl)pÍperazinyl, 1-(4-ethyl)piperazinyl, 1 -(4-hydroxyethyl)piperazinyl.
    io 10. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 4, kde R' je 2-pyrídyl nebo 4-pyridyl, 2- a 4-pyrimidiny 1, 2-pyrazinyl, 2-1,3-thiazolyl, 1-1,3-thiazolidínyl a
    2- ímídazo(idyi.
    15 11. (R)-Enantiomer amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z předcházejících nároků, kterým je: (R)(-)-2-{4'-isobutylfenyl)-N-methylpropionamid; (R)(-)-2-[(4’-isobutyl)fenylj-N-karboxymethylpropionamid; (R)(-)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-methoxykarbonylmethylpropionamid;
    20 cis-(R)-2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(4’-karboxycyklohexyl)propionamid;
    trans-(R)-2-[(4’-isobutyi)fenyl]-N-(4’-karboxymethy!cyklohexyl)-propionamid;
    (R,S’)'2-[(4’-isobutyl)fenyl]-N-(2-methoxykarbonylethyl)propionamid;
    (R,S’)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamid;
    25 (R,S’)-2-[(4'-methoxy)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamid;
    (R)-N-[2’-(4”-isobutylfenyl)propanoyl]-2-aminoakrylová kyselina a její methylester;
    •φ φφ
    - 66 (R)(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamid;
    (R,S’)-2-[(4”-isobutyl)fenyl]-N-[1 ’-methyl-2’-(2‘”'-hydroxyethoxy)ethyl]-propionamid;
    (R,R’)-2-[(4”-isobutyl)fenyl]-N-[1,-methyl-2’-(2””-hydroxyethoxy)ethyl]5 -propionamíd;
    (R)(-)-2-(4’-isobutylfenyl)-N-(2”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
    (R){-)-2-(4’-isobutyifenyl)-N-(4-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
  10. 10 (R)(-)-2-[(3’-benzoyl)fenyl]-N-(2”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
    (R)(-)-2-[(2'-hydroxy-5’-benzoyl)fenyl]-N-(2”-pyridyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
    (R)(-)-2-[(2’-hydroxy-5’-benzoyl)fenyl]-N-(4-pyridyl)propionamid a jeho 15 hydrochlorid;
    (R)(-)-2-[(2’-hydroxy-5’-’oenzoyl)fenylj-N-karboxyrriethylpropionamid;
    (R)(-)-2-(4’-isobutylfenyl)-N-(2’,-pyrazinyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
    (R)(-)-2-(4’-isobutylfeny!)-N-(2”-pyrimidinyl)propionamid a jeho 20 hydrochlorid;
    (R)(-)-2-(4’-isobutylfenyl)-N-(4”-pyrimidinyl)propionamid a jeho hydrochlorid;
    (R)(-)-2-[(3’-isopropyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid;
    (R,S’)(-)-2-[(3’-a-methylbenzyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid;
    25 {R,R’)(-)-2-[(3’-a-methylbenzyl)fenyl]-N-karboxymethylpropionamid.
    • ·
    - 67 12. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, ž e obsahují (R)-enantiomer amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 11 jako účinnou látku ve směsi s vhodným nosičem.
  11. 13. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při léčení lupénky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatečnosti, idiopatické fíbrózy a revmatoidní artritidy.
  12. 14. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.
  13. 15 15. (R)-Enantiomery amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce (Va)
    CH θ (Va)
    20 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    aryl znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou zvolenou ze skupiny isopropyl, acetyl, ct-hydroxyisopropyl, (R,S)-ct-hydroxyethyl a jeho jednotlivé R- a S- isomery, (R,S)-cc-hydroxybenzyl a jeho jednotlivé R- a S- isomery, a (R,S)-(a-methy!benzyl) a jeho jednotlivé
    25 R- a S- isomery; (R,S)-a-hydroxy-a-methylbenzyi a jeho jednotlivé R- a S- isomery.
    *«·«
    - 68 « • ·*
  14. 16. Způsob výroby (R)-enantíomerů amidů 2-arylpropionových kyselin vzorce (la) podle nároku 2, vyznačující se tím, že se provede Wíllgerodtovo přeuspořádání sloučenin (Vd)
    0* ,0
    CF3(CF2)n/S0Ar‘ (Vd) za poskytnutí, po esterifikaci a alfa-methylaci, arylpropionových derivátů (Ve)
    Ar CH,
    CF/CF )n 0 3 oA) (Ve) kde n znamená celé číslo od 1 do 9 a R3 znamená Ci-C4-alkyl nebo C2-C4-aikenyl, a provede se reakce sloučenin vzorce Ve reagují s tríbutylcín-R4 činidlem, kde R4 je přímý nebo rozvětvený C-s-Ce-alkyl, C2.C6-alkenyl nebo alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylovou skupinou, za získání odpovídajícího (R,S)2-arylproprionátu vzorce (Vf)
CZ20022728A 2000-02-11 2001-02-06 (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem CZ302945B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000227A IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2000-02-11 Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022728A3 true CZ20022728A3 (cs) 2003-01-15
CZ302945B6 CZ302945B6 (cs) 2012-01-25

Family

ID=11443980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022728A CZ302945B6 (cs) 2000-02-11 2001-02-06 (R)-enantiomery amidu kyseliny 2-arylpropionové a farmaceutické smesi s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7705050B2 (cs)
EP (1) EP1255726B1 (cs)
JP (1) JP4937479B2 (cs)
KR (1) KR100884417B1 (cs)
CN (1) CN100513386C (cs)
AT (1) ATE448195T1 (cs)
AU (2) AU4412501A (cs)
BR (2) BR0108152A (cs)
CA (1) CA2396937C (cs)
CY (1) CY1109780T1 (cs)
CZ (1) CZ302945B6 (cs)
DE (1) DE60140429D1 (cs)
DK (1) DK1255726T3 (cs)
EE (1) EE05284B1 (cs)
ES (1) ES2336301T3 (cs)
HU (1) HU229447B1 (cs)
IL (1) IL150523A0 (cs)
IT (1) IT1317826B1 (cs)
MX (1) MXPA02007714A (cs)
NO (1) NO331460B1 (cs)
NZ (1) NZ519925A (cs)
PL (1) PL207126B1 (cs)
PT (1) PT1255726E (cs)
RU (1) RU2273630C2 (cs)
SI (1) SI1255726T1 (cs)
SK (1) SK287224B6 (cs)
WO (1) WO2001058852A2 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ES2312834T3 (es) * 2002-12-10 2009-03-01 Dompe S.P.A. Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrofilos.
PT1590314E (pt) 2003-02-06 2015-11-19 Dompã Farmaceutici S P A Ácidos 2-aril-acéticos, seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2371467T3 (es) 2003-09-25 2012-01-03 Dompe' S.P.A. Amidinas y derivados de las mismas y composiciones farmacéuticas que las contienen.
PL1776336T3 (pl) 2004-03-23 2010-06-30 Dompe Farm Spa Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
CA2589495C (en) * 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1676834A1 (en) 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
EP1844001B1 (en) * 2005-01-25 2009-06-10 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7652169B2 (en) * 2006-05-18 2010-01-26 Dompe' Pha. R. Ma S.p.A. (2R)-2-[(4-sulfonyl) aminophenyl] propanamides and pharmaceutical compositions containing them
JP5352454B2 (ja) 2006-06-28 2013-11-27 サノフイ Ｃｘｃｒ２アンンタゴニスト
CA2656150A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis New cxcr2 inhibitors
EP2040690B1 (en) 2006-06-28 2014-08-06 Sanofi Inhibitors of cxcr2
JP5352455B2 (ja) * 2006-06-30 2013-11-27 サノフイ Ｃｘｃｒ２阻害剤
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
ES2559781T3 (es) * 2006-08-08 2016-02-15 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de ácidos aril- y heteroarilacéticos solubles en agua y con carga positiva con una tasa de penetración en piel muy rápida
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
JP5424880B2 (ja) * 2006-08-15 2014-02-26 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
KR20150058566A (ko) 2007-06-04 2015-05-28 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 ｎｓａｉａ 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
EP3546452A1 (en) * 2007-10-08 2019-10-02 MMV Medicines for Malaria Venture Antimalarial compounds with flexible side-chains
WO2009086277A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
BR122021011394B1 (pt) 2008-12-04 2021-09-28 Chongxi Yu Composição de alta penetração de um fármaco principal, e uso de uma hpc
CN103619171B (zh) * 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11850220B2 (en) * 2020-05-19 2023-12-26 Augusta University Research Institute, Inc. Synthesis of ibuprofen hybrid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents
KR20230093944A (ko) 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 우아한형제들 자율이동장치의 최적 주행 경로를 결정하기 위한 방법 및 이를 수행하는 컴퓨팅 시스템
CN117105822A (zh) * 2022-12-26 2023-11-24 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种(r)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54141754A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Takayuki Shioiri Manufacture of 22*33benzoylphenyl*propionic acid
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
IT1203605B (it) * 1985-04-18 1989-02-15 Alfa Chem Ital Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici
GB8719886D0 (en) 1987-08-22 1987-09-30 British Petroleum Co Plc Carboxylic acid esters/acids
JPH0791216B2 (ja) * 1988-10-10 1995-10-04 日本石油化学株式会社 α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸
AU4682193A (en) * 1992-07-29 1994-03-03 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
JPH07149646A (ja) * 1993-11-29 1995-06-13 Asahi Chem Ind Co Ltd ケミカルメディエーター遊離抑制剤
RU2156235C2 (ru) * 1995-05-31 2000-09-20 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Производные фенилалканамида, способы их получения и сельскохозяйственный или садовый фунгицид
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023817L (no) 2002-08-12
PL362506A1 (en) 2004-11-02
MXPA02007714A (es) 2002-10-23
BR0108152A (pt) 2003-03-25
WO2001058852A2 (en) 2001-08-16
ITMI20000227A1 (it) 2001-08-11
DE60140429D1 (de) 2009-12-24
PL207126B1 (pl) 2010-11-30
US7705050B2 (en) 2010-04-27
US20040181073A1 (en) 2004-09-16
ITMI20000227A0 (it) 2000-02-11
DK1255726T3 (da) 2010-03-22
JP2003522750A (ja) 2003-07-29
HK1062675A1 (zh) 2004-11-19
CN100513386C (zh) 2009-07-15
IL150523A0 (en) 2003-02-12
EE05284B1 (et) 2010-04-15
EP1255726A2 (en) 2002-11-13
CZ302945B6 (cs) 2012-01-25
SK287224B6 (sk) 2010-03-08
NO331460B1 (no) 2012-01-09
BRPI0108152B1 (pt) 2017-09-26
EE200200441A (et) 2003-12-15
RU2273630C2 (ru) 2006-04-10
WO2001058852A3 (en) 2002-03-14
CY1109780T1 (el) 2014-09-10
EP1255726B1 (en) 2009-11-11
HUP0301576A2 (hu) 2003-11-28
ATE448195T1 (de) 2009-11-15
CA2396937A1 (en) 2001-08-16
CN1479715A (zh) 2004-03-03
SK11412002A3 (sk) 2003-01-09
IT1317826B1 (it) 2003-07-15
HU229447B1 (en) 2013-12-30
SI1255726T1 (sl) 2010-03-31
AU2001244125B2 (en) 2006-11-09
KR20020073194A (ko) 2002-09-19
NZ519925A (en) 2004-12-24
NO20023817D0 (no) 2002-08-12
ES2336301T3 (es) 2010-04-12
CA2396937C (en) 2011-09-13
KR100884417B1 (ko) 2009-02-19
PT1255726E (pt) 2010-02-11
RU2002124136A (ru) 2004-01-10
HUP0301576A3 (en) 2004-10-28
AU4412501A (en) 2001-08-20
JP4937479B2 (ja) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022728A3 (cs) (R)-enantiomery amidů kyseliny 2-arylpropionové, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
DK1366018T3 (en) OMEGA AMINOALKYLAMID R of (R) -2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis OF POLYMORPHONUKLEAT AND MONONUKLEATCELLER
JP2002322159A (ja) レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物
IL183932A (en) 2-arylpropionic acid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
RU2268263C2 (ru) Амиды r-2-(аминоарил) пропионовых кислот для применения при предотвращении активации лейкоцитов
HK1062675B (en) Amides, useful in the inhibition of il-8-induced chemotaxis of neutrophils
AU2001246539A1 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation
HK1051035B (en) Amides of r-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in theprevention of leucocyte activation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190206