BRPI0110038B1 - Comprimido de liberação controlada de multicamada contendo ropinirol, e, uso de ropinirol - Google Patents

Comprimido de liberação controlada de multicamada contendo ropinirol, e, uso de ropinirol Download PDF

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Abstract

"comprimido de liberação controlada de multicamada, e, método para tratar a doença de parkinson". uma forma de dosagem oral que compreende um comprimido farmacêutico de uma ou mais camadas, uma das quais carrega uma substância biologicamente ativa; a formulação do dito comprimido inclui porcentagens diferentes de materiais poliméricos hidrofílicos e lipofílicos e substâncias adjuvantes. os comprimidos da presente invenção apresentam uma taxa de liberação que é independente das quantidades de substância ativa presentes no comprimido.

Description

“COMPRIMIDO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MULTICAMADA CONTENDO ROPINIROL, E, USO DE ROPINIROL”.
A presente invenção diz respeito a uma formulação de dosagem ou comprimido que compreende uma matriz mista de componentes hidrofílicos e lipofilicos capazes de controlar a taxa de liberação de um ou mais agentes terapeuticamente ativos da formulação/comprimido.
Nos últimos anos, esforços consideráveis têm sido feitos no campo da tecnologia farmacêutica de pesquisa dirigida à preparação de formas farmacêutica inovadoras, pretendidas para a administração de substância ativas, tanto no campo do tratamento humano quanto no veterinário. Um dos aspectos fundamentais das qualidades inovadoras de formas de dosagem farmacêutica e/ou sistemas de formulação preparados é o alvo potencial da liberação do medicamento (ou da substância ativa) a um sítio específico de ação e/ou da liberação de tais substâncias ativas com uma velocidade programável a priori que pode ser estimada por meio de testes “in vitro” adequados.
Outros setores também são interessados nestes campos técnicos, não apenas o setor da saúde humana, a saber os setores veterinário e agrícola, especialmente com respeito à liberação controlada de fertilizantes, matadores de erva daninha, inseticidas e/ou agentes de proteção específicos para certas culturas.
Existem muitos exemplos no setor farmacêutico que descrevem a preparação de formas farmacêuticas capazes de liberar o princípio ativo (substância ativa) com cinéticas zero. Como é bem conhecido pelos experientes no campo, isto significa que o princípio ativo transportado é liberado pela forma farmacêutica a uma velocidade constante com o tempo e durante um período de tempo programável. Em particular, a liberação de um medicamento pode ser expressada pela seguinte relação empírica:
Mt/M0 = Ktn
a fração de medicamento liberado (Mt/M0) é proporcional a uma constante K que depende do coeficiente de difusão na matriz, ao passo que a constante n depende das características de intumescimento e da velocidade de relaxamento das cadeias poliméricas na frente de intumescimento. Existem muitos exemplos de tais formas farmacêuticas, por exemplo, são citados no volume de S. Dimitriu “Polysaccharides in medicai applications” M. Dekker, Nova Iorque 1996.
Existem muitos exemplos e aplicações farmacêuticas que dizem respeito às formas de dosagem utilizáveis para diferentes formas de administração a saber oral, transdérmica, vaginal e ocular. Certamente, dada a extrema importância e ao uso muito difundido da administração de medicamento oral, as formas de realização mais numerosas e diferenciadas são aquelas endereçadas à liberação do princípio ativo no trato gastrointestinal, por exemplo, o sistema OROS descrito na US 4.160.020.
Outro progresso neste campo também é fornecido pelas formas farmacêuticas de dosagens orais descritas na US 4.839.177 e US 5.422.123 (equivalente à EP-A-0226884 e EP-A-0432607 respectivamente) que descreve a preparação de formas farmacêuticas para o uso oral capazes de garantir a liberação de um princípio ativo em uma velocidade de liberação constante, isto é de acordo com cinéticas zero (n = 0 na fórmula acima). Em particular, estes documentos descrevem a preparação de um sistema terapêutico que consiste, na sua forma mais simples, de uma matriz hidrofílica contendo um medicamento e excipientes adequados, capazes de permitir a liberação do princípio ativo em taxas variadas (isto é em taxas controladas de liberação).
Os componentes constituintes importantes em causar a liberação retardada do princípio ativo são os polímeros hidrofílicos, que podem ser passíveis de formar gel e são capazes de intumescer no contato com a água e/ou fluidos aquosos, formando uma camada em gel a partir da
qual o princípio ativo se espalha de acordo com as cinéticas do tipo de Fickian.
O sistema terapêutico descrito acima na US 4.839.177 e na US 5.422.123 é caracterizado em que uma parte da dita matriz é coberta por uma barreira impermeável (obtida pela aplicação de uma película polimérica que é insolúvel em água e no meio aquoso como na US 4.839.177 ou em que uma camada de material e/ou uma mistura de material polimérico é aplicada por compressão (possivelmente granulados obtidos de acordo com técnicas conhecidas) dando assim impermeabilidade e/ou, em qualquer caso, impedindo a liberação do medicamento transportado na matriz forme a superfície protegida durante um período de tempo pré determinado (como na US 5.422.123). O resultado é que a liberação do princípio ativo transportado na matriz hidrofilica ocorre apenas a partir da superfície livre da camada contendo a substância ativa em contato direto com o meio de dissolução. Tal sistema é caracterizado em que o princípio ativo, transportado nas ditas formas farmacêuticas, é liberado a uma velocidade que no geral mostra ser constante com o tempo (cinéticas de liberação zero) como é salientado nas reivindicações da Patente US citada.
Outras formulações de comprimido têm fornecido a liberação de um ou mais medicamentos em taxas de liberação diferentes (WO 94/06416) pela formulação apropriada das camadas no comprimido de multicamada. Os sistemas de liberação de medicamento de fase alternativa têm descrito o uso de uma membrana impermeável para controlar o tempo de liberação do medicamento (US 5.487.901), um revestimento completo de um material polimérico biodegradável (US 6.027.748), ou uma camada mais substancial de materiais de permeabilidade controlada (EP-A-0788790). Ainda mais os comprimidos de multicamada foram descritos em que o comprimido apresenta um aumento de volume alto em contato com os conteúdos do estômago de modo a fornecer tempos de residência gástrica
prolongada (EP-A-0795324).
Entretanto, em muitos protocolos de tratamento, o paciente deve tomar medicamentos por períodos de tempo prolongados, para o tratamento de doença crônica e deve seguir, às vezes, padrões posológicos complexos, tomando duas ou mais formas farmacêuticas em 24 horas. Tais modelos terapêuticos complexos e distintos são mal suportados e raramente seguidos por pacientes não hospitalizados; de fato, a retirada da observância correta dos modelos posológicos é muito ffeqüente e bem conhecida no caso de pacientes de ambulatório e tal retirada é diretamente proporcional à complexidade e ao número de administrações requeridas ou recomendadas durante o dia. Por exemplo, no tratamento de doenças crônicas, por exemplo na hipertensão a posologia dos medicamentos deve ser ajustada em relação à seriedade da patologia e por este motivo personalizada para as necessidades terapêuticas específicas do envolvido individual.
De importância para muitos modelos patológicos, é a solicitação pela profissão médica fabricar formas farmacêuticas disponíveis com um teor de princípio ativo muito diferenciado (de modo a favorecer a personalização da posologia), que entretanto sejam capazes de liberar o medicamento com velocidade e cinéticas de liberação similares ou equivalentes, independente da quantidade de substância ativa transportada.
Portanto a disponibilidade das formas farmacêuticas que podem liberar dosagens diferentes do mesmo medicamento na mesma ou em velocidade similar podería suprir a profissão médica com uma solução, para um problema terapêutico importante, de maior relevância social para o tipo de terapia para a qual é direcionada. Tais formas de dosagem poderíam permitir a otimização do uso do medicamento e das substâncias biologicamente ativas no geral.
Foi agora verificado que utilizar uma formulação e forma farmacêutica particulares que consistem de um comprimido de multicamada,
preferivelmente contendo duas ou três camadas, é possível obter uma ' velocidade de liberação similar ou idêntica, mesmo se o dito comprimido carrega quantidades muito diferentes da mesma substância ativa.
A originalidade da nova, forma de realização preparada, além das características morfológicas e práticas do novo sistema terapêutico são melhor ilustradas na seguinte descrição detalhada.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção é fornecido um comprimido de multicamada, em particular um comprimido de liberação controlada de multicamada, que compreende:
(a) uma camada ativa contendo: (i) uma substância ativa, (ii) substâncias poliméricas hidrofílicas que intumescem e/ou formam gel e/ou se desgastam ao contato com líquidos aquosos, (iii) substâncias lipofílicas e (iv) substâncias adjuvantes, em que a relação em peso das substâncias poliméricas hidrofílicas para as substâncias lipofílicas contidas na dita camada ativa está na faixa de 10:1 a 0,5:1; e (b) uma ou mais camadas de barreira contendo uma ou mais de substâncias poliméricas hidrofílicas que intumescem e/ou formam gel e/ou se desgastam ao contato com líquidos aquosos, substâncias lipofílicas e substâncias adjuvantes.
t Os comprimidos de multicamada preparados de acordo com a presente invenção são capazes de fornecer cinéticas de liberação substancialmente equivalentes (ou idênticas) para a mesma substância ativa quando formuladas em quantidades diferentes na camada que contém a ; substância ativa no comprimido de multicamada. Os comprimidos farmacêuticos da invenção têm a vantagem de liberar a substância ativa transportada de uma maneira programada, preferivelmente evitando também o fenômeno de lançamento da dose e sendo capazes portanto de atingir as necessidades terapêuticas específicas com a liberação gradual e controlada da substância ativa. 7
• · · • · ·· ··
Os comprimidos de multicamada da presente invenção podem ] ser preparados como comprimidos de camada dupla, comprimidos de camada j tripla ou de quantidades de camadas maiores se requeridas. Pelo menos uma camada conterá a substância ativa a ser liberada do comprimido e no mínimo uma camada será uma camada de barreira ou de suporte com respeito à camada que contém a substância ativa. Construções de comprimidos de multicamada possíveis estão apresentadas nas Figuras de 1 a 9. Os comprimidos podem ter um corte transversal total substancialmente circular ou podem adotar um corte transversal mais oval ou qualquer outra forma geométrica adequada, por exemplo retilínea. O comprimido também pode ser formado como uma cápsula pequena (comprimido em forma de cápsula). Como será avaliado existem muitos arranjos potenciais das camadas nos comprimidos de multicamada.
A camada contendo a substância ativa pode ser chamada de camada ativa, embora, deva ser observado que mais do que uma substância ativa pode ser formulada em um comprimido da presente invenção. A camada que no geral não contém uma substância ativa pode ser chamada de camada de barreira ou de camada de suporte.
Um comprimido de camada dupla simples é mostrado na Figura 1 onde uma superfície lateral da camada que contém a substância ativa (pontilhada) é coberta por uma camada de barreira (hachurada). Uma variação desta construção é mostrada na Figura 2 onde duas camadas de barreira cobrem ambas as superfícies laterais expostas da camada que contém a substância ativa. Na Figura 3 uma camada de barreira única reveste uma superfície lateral e o lado da camada ativa. A camada de barreira é mostrada como estando presente na forma de um anel anular na Figura 4 circundando o núcleo ativo e a Figura 5 um núcleo ativo que consiste de duas camadas ativas é mostrado circundado por um anel anular de uma camada de barreira.
Na Figura 6 um comprimido de camada tripla é mostrado em
que existe uma primeira camada de barreira (3) com uma superfície lateral superior e lados expostos, que é adjacente a uma segunda camada ativa (2) com ambas as superfícies laterais cobertas e o lado da camada exposto, que é por sua vez adjacente a uma segunda camada ativa (1) onde a superfície lateral de fundo é exposta e o lado é exposto. As duas camadas ativas podem conter substâncias ativas diferentes ou a mesma substância ativa em quantidades diferentes. A Figura 7 mostra um arranjo alternativo da forma de realização da Figura 6, onde a camada de substância ativa (5) está totalmente dentro da camada de barreira (6) e da segunda camada de substância ativa (4). Na Figura 8, um comprimido de camada tripla similar é mostrado em que a camada de barreira (8) está interposta entre as duas camadas que contém as substâncias ativas (9) e (7).
Um outra construção de comprimido de camada tripla (cápsula pequena) também é mostrada na Figura 9 em que o comprimido tem duas camadas de barreira externas (10, 12) e uma camada de substância ativa (11) interposta entre as camadas de barreira.
Em algumas configurações de comprimido, a camada de barreira também pode conter uma substância ativa tal que ela atue como uma camada de barreira com respeito a uma primeira camada que contém a . substância ativa, mas que por si só é uma camada que contém a substância ' ativa. No geral, em tais formas de realização, a substância ativa nas camadas ativas é diferente nas camadas separadas, embora arranjos em que o mesmo ativo está presente nas camadas ativas separadas em quantidades diferentes também podem ser considerados.
A(s) camada(s) de barreira(s) são intencionadas a limitar a superfície de liberação da camada ativa, de modo a permitir que a dita substância ativa transportada seja liberada exclusivamente pela superfície descoberta ao contato com o meio de dissolução e/ou com os fluidos biológicos de acordo com cinéticas que, in vitro, podem ser programadas de
acordo com métodos parecidos, como será realçado nos exemplos dados da presente invenção.
Qualquer substância farmaceuticamente ativa adequada para a administração oral na forma de um comprimido pode ser formulada em um comprimido da presente invenção. Uma substância ativa é portanto um produto farmacêutico (medicamento) com uma aplicação terapêutica, tais substâncias também incluem aquelas para a administração para usos não terapêuticos, tais como diagnóstico dé com propósitos dietéticos.
Preferivelmente a substância ativa pode ser uma dirigida ao tratamento de doenças crônicas, por exemplo, medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular, anti-arrítmicos, estimulantes cardíacos, vasodilatores, antagonistas de cálcio, anti-hipertensivos, por exemplo substâncias anti-adrenérgicas de ação central ou periférica ou substâncias que atuam sobre a musculatura arteriolar, substâncias analgésicas, substâncias que atuam sobre o sistema renina-angiotensina, anti-hipertensivos e diuréticos em associação, agentes anti-Doença de Parkinson, diuréticos e medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer, anti-histaminas e/ou anti-asmáticos.
Os exemplos de substâncias ativas que podem ser usadas em tais formas farmacêuticas são: propranolol, atenolol, pindolol, ropinirol, prazosina, ramiprila, espiraprila; espironolactona, metipranolol, molsidomina, moxonidina, nadolol, nadoxolol, levodopa, metoprolol, timolol. Em uma forma de realização particular preferida, a substância ativa (i) compreende ou é o ropinirol, inclusive de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O ropinirol, a sua estrutura química, processos para a sua preparação e seus usos terapêuticos, estão mais completamente descritos na EP-A-0113964 (ver o Exemplo 2), EP-A-0299602, EP-A-0300614, WO 91/16306, WO 92/00735 e WO 93/23035 e os conteúdos das quais são por meio deste incorporados por referência. O “ropinirol” como aqui mencionado
é definido como incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferivelmente, o ropinirol usado no comprimido está na forma do sal cloridreto. O ropinirol é presentemente comercializado como o sal de HC1 em um comprimido de liberação imediata para o tratamento da Doença de Parkinson (ver também a EP-A-0299602). O ropinirol pode ser sintetizado! pelo método vantajoso descrito na WO 91/16306.
Nas formas de realização da invenção em que a substância ativa compreende ou é o ropinirol, a quantidade de ropinirol presente, inclusive de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser de até 12,0 mg, preferivelmente de 0,75 mg a 12,0 mg, medida como a quantidade de base de ropinirol presente, que está excluindo qualquer quantidade de ácido (por exemplo, ácido clorídrico, HC1) adicionado para formar qualquer sal de ropinirol. A quantidade de ropinirol presente, inclusive de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser de até 12,0 mg, preferivelmente de 0,75 mg a 12,0 mg, medida como a quantidade de base de ropinirol presente, por 150 mg de camada ativa presente. Ver os Exemplos de 13 a 18 a seguir.
As substâncias analgésicas incluem, mas não são limitadas a, medicamentos anti-inflamatórios esteróides, analgésicos opióides e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs). A substância analgésica pode ser um medicamento anti-inflamatório não esteróide (NSAID), tal como o ácido acetil salicílico, ácido salicílico, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, flubiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, piroxicam, diclofenac, diclofenac sódico, etodolac, cetorolac ou os sais e/ou derivados ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis.
Outras substâncias analgésicas adequadas incluem, mas não são limitadas a analgésicos opióides tais como alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidrocodeína, diidroinorfina, dimenoxadol, ·« ···· • · ··
·· dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, , fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomozfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, pioperidina, propiram, propoxifeno, 10 sufentanil; tramadol, tilidina e sais e/ou derivados ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis.
Os medicamentos anti-hipertensivos podem incluir, diltiazem, trapidila, urapidila, benziodarona, dipiridamol (dipiridamol), lidoflazina, oxalato de naftidrofurila, maleato de perexelina, cloridreto de oxifedrina.
Anti-histaminas e/ou anti-asmáticos podem incluir efedrina, terfenadina, teofilina ou clorfeniramina.
Em qualquer caso as matrizes podem ser preparadas, transportando qualquer tipo de princípio ativo para que formas farmacêuticas possam ser necessariamente capazes de liberar também quantidades muito 20 diferentes de substância ativa com as mesmas cinéticas de liberação.
Nos comprimidos do presente pedido de patente, a substância ativa a ser transportada pode ter um intervalo de solubilidade muito amplo em água, por exemplo entre 0,01 mg/litro até 3000 g/litro, preferivelmente entre 10 mg/litro até 1000 g/litro (por exemplo o ropinirol tem solubilidade de 133 25 g/litro), ou entre 0,01 mg/litro até 100 g/litro.
A substância ativa está preferivelmente contida em uma porcentagem entre 0,05% a 50% em peso da camada ativa; as faixas mais preferidas das substâncias ativas são 0,05% a 40%, 0,05% a 30%, 0,05% a 10%, 0,05% a 20%.
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As substâncias poliméricas hidrofílicas naturais ou sintéticas, podem ser usadas na preparação da dita camada ativa que são materiais biocompatíveis e/ou biodegradáveis e farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo polivinilpirrolidona em particular polivinilpirrolidona não reticulada (por exemplo de peso molecular de 30.000 a 400.000), hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 100.000 a 4.000.000, carboximetilcelulose de sódio (por exemplo não reticulada, por exemplo, peso molecular típico de 90.000 a 700.000), carboximetilamido, copolímero de potássio metacrilato divinilbenzeno, hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular entre 2.000 e 4.000.000, polietileno glicóis de peso molecular diferente preferivelmente entre 200 e 15.000 (mais preferivelmente de 1000 a 15000) e polioxietilenos de peso molecular até 20.000.000 (mais preferivelmente de 400.000 a 7.000.000), polímeros de carboxivinila, poloxâmeros (copolímero de polioxietileno-polioxipropileno), álcoois polivinílicos, glicanos, carragenanos, escleroglucanos, mananos, galactomananos, gelanos, xantanos, ácido algínico e derivados (por exemplo alginato de sódio ou cálcio, alginato de propileno glicol), poliaminoácidos (por exemplo gelatina), copolímero de metil vinil éter/ anidrido maleico, carboximetilcelulose e derivados (por exemplo carboximetilcelulose de cálcio), etilcelulose, metilcelulose, amido e derivados de amido, alfa, beta ou gama ciclodextrina e derivados de dextrina (por exemplo dextrina) no geral. A substância polimérica hidrofilica é portanto uma que pode ser descrita como um polímero de liberação controlada ou uma substância polimérica que é capaz de alcançar a liberação controlada (CR).
Mais preferivelmente para se obter a liberação controlada vantajosa da substância ativa, as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendem um ou mais dos seguintes: hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 100.000 a 4.000.000, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) com um peso molecular entre 2.000 e 4.000.000 (mais
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preferivelmente peso molecular entre 10.000 e 1.500.000, ainda mais preferivelmente peso molecular entre 20.000 e 500.000, o mais preferivelmente peso molecular de cerca de 250.000), etilcelulose ou metilcelulose. O polímero de liberação controlada mais preferido é a HPMC.
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As substâncias poliméricas hidrofílicas tais como a carboximetilcelulose de sódio e/ou a carboximetilcelulose de cálcio que atua como agentes/polímeros que aumentam a viscosidade ou componentes “que formam cadeia” também são componentes preferidos por exemplo da camada ativa. O fornecimento destes polímeros que aumentam a viscosidade na 10 camada ativa é preferido porque estes ajudam a reduzir os efeitos de “lançar dose” ocasionalmente observados com substância ativas solúveis (por exemplo, ropinirol) por meio do qual uma minoria signifícante da substância ativa pode ser liberada da camada ativa na primeira (dita) hora depois da administração oral. Assim, é preferido para este propósito que as substâncias 15 poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendem carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose ou um derivado (por exemplo carboximetilcelulose de cálcio), hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 100.000 a 4.000.000, um polímero de carboxivinila, uma carragenano, um xantano, ácido algínico ou um derivado (por exemplo 20 alginato de sódio ou cálcio, alginato de propileno glicol), etilcelulose, metilcelulose, dextrina e/ou maltodextrina. Mais preferido para este propósito é a carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) (por exemplo não reticulada, por exemplo peso molecular típico de 90.000 a 700.000). A presente invenção também, compreende o uso de outros polímeros equivalentes capazes de 25 atuar como agentes que aumentam a viscosidade e/ou componentes “que formam cadeia.
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E mais preferido que as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendam tanto os polímeros de liberação controlada preferidos mencionados acima quanto os polímeros que aumentam a
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viscosidade definidos acima. Assim é preferido que as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendam:
(a) um ou mais dos seguintes: hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 100.000 a 4.000.000, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a
com um peso molecular entre 2.000 e 4.000.000, etilcelulose ou metilcelulose; e (b) carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose ou derivados (por exemplo, carboximetilcelulose de cálcio), hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 100.000 a 4.000.000, um polímero de carboxivinila, uma carragenano, um xantano, ácido algínico ou um derivado (por exemplo alginato de sódio ou cálcio, alginato de propileno glicol), etilcelulose, metilcelulose, dextrina e/ou maltodextrina.
Assim, enquanto o polímero de liberação controlada (a) taf\ como HPMC ainda está intumescendo e/ou formando gel gradualmente na / í 15 primeira hora ou mais ou menos depois da administração oral do | comprimido, quando ele pode ser menos eficaz em controlar a liberação das substância ativas solúveis tais como o ropinirol da camada ativa, o polímero que aumenta a viscosidade (b) tal como a carboximetilcelulose de sódio í j (NaCMC) reduz a liberação da substância ativa da camada ativa. Sem estar j i
ligado à teoria, os intensificadores de viscosidade iônicos como a NaCMC também podem interagir com os grupos hidroxipropílicos, por exemplo, da
HPMC para reforçar sinergisticamente a hidratação e a taxa de 's
I intumescimento da HPMC levando à concentração de gel maior. J
Assim, a combinação mais preferida é que as substâncias ]
I poliméricas hidrofílicas na camada ativa incluam (ou sejam) a HMPC e a carboximetilcelulose de sódio, especialmente quando a substância ativa tem i uma solubilidade alta (por exemplo de 10 mg/litro a 1000 g/litro) em água, tal í / como o ropinirol.
Preferivelmente, as substâncias poliméricas hidrofílicas têm um valor de HLB de pelo menos 10 (ver A. Gennaro e J. Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 304 (1990) e W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chemists, vol. 1, página 311, 1949 para valores de HLB e suas medições). As ditas substâncias poliméricas hidrofílicas constituem entre 1% e 75% do peso da camada ativa, mas preferivelmente estão presentes em uma porcentagem entre 5% e 65% e/ou entre 30 e 75%, mais preferivelmente de 43 a 75% ou de 43 a 67% ou de 43 a 65%. Qualquer HPMC presente na camada ativa está preferivelmente presente em cerca de 40 a 63% em peso da camada ativa. Os polímeros que aumentam a viscosidade mencionados acima, tais como carboximetilcelulose de sódio, se presente estão preferivelmente presentes em até 20% em peso da camada ativa, mais preferivelmente (especialmente para a NaCMC) de 3 a 20%, de 5 a 20%, de 7 a 15% ou de cerca de 10% em peso da camada ativa.
Para todos os polímeros citados tipos diferentes estão comercialmente disponíveis caracterizados pelas propriedades químicas, físicas, solubilidade e formação de gel, diferentes. Em particular, quanto a, vários tipos de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular diferente (entre 1.000 e 4.000.000, preferivelmente de 2.000 a 4.000.000, ainda mais preferivelmente um peso molecular entre 10.000 e 1.500.000, ainda mais preferivelmente um peso molecular entre 20.000 e 500.000, o mais preferivelmente um peso molecular de cerca de 250.000) podem ser usados e com graus de substituição diferentes. Os ditos tipos de hidroxipropilmetilcelulose têm características diferenciadas sendo principalmente passíveis de erosão ou capazes de formar gel, dependendo da viscosidade e dos graus de substituição (D.S.) presentes na cadeia polimérica. As HPMCs passíveis de formarem gel (por exemplo Methocel grau K) são preferíveis às HPMCs passíveis de erosão (por exemplo, Methocel grau E). Os polietileno glicóis e os polioxietilenos apresentam comportamento idêntico: de fato, propriedades hidrofílicas e de formação de gel diferentes correspondem a pesos moleculares diferentes.
O peso molecular dos polímeros e a viscosidade a 2% dos polímeros podem estar diretamente correlacionada (“METHOCEL™ in Aqueous Systems for Tablet Coating”, página 12, publicado pela The Dow Chemical Company - www.dow.com - METHOCEL™ é uma marca registrada da The Dow Chemical Company) onde a viscosidade de um polímero é definida como a viscosidade de uma solução aquosa a 2% a 20°C medida como mPa. segundos. A viscosidade é medida em Pascal segundos (unidades SI) ou em poise (unidades c.g.s.), onde 1 centipoise = IO’3 Pa.s. Assim, por exemplo, o METHOCEL™ K100M tem um peso molecular aproximado de 246.000 e uma viscosidade a 2% correspondente de 100.000 mPa.s (com base em uma viscosidade média de 80.000 a 120.000 mPa.s.); METHOCEL™ K4M tem um peso molecular aproximado de 86.000 e uma viscosidade a 2% correspondente de 4.000 mPa.s; e o METHOCEL™ K100LV tem um peso molecular aproximado de 27.000 e uma viscosidade a 2% correspondente de 100 mPa.s. Por esta razão, as faixas de peso molecular preferidas das substâncias poliméricas, por exemplo dos polímeros de hidroxipropilmetilcelulose também podem ser definidas em termos de viscosidade.
Uma faixa de viscosidade preferida para os polímeros de hidroxipropilmetilcelulose como definidos acima podem estar na faixa de 50 a 150.000 mPa.s, adequadamente de 80.000 a 120.000 mPa.s (por exemplo K100M, como nas camadas ativas e de barreira dos Exemplos 13 a 21). Isto se aplica tanto à camada ativa (debatida acima) quanto à(s) camada(s) de barreira/suporte(s) (debatidas abaixo).
Em uma forma de realização alternativa, de modo a se obter uma taxa de liberação mais rápida, a faixa de viscosidade para os polímeros de hidroxipropilmetilcelulose na(s) camada(s) ativa(s) e/ou de barreira podem estar na faixa de 50 a 25.000 mPa.s (incluindo Methocels K4M, K15M, K100LV). Nesta forma de realização, preferivelmente algum ou todos os polímeros de HPMC têm uma viscosidade na faixa de 1000 a 25.000 mPa.s (incluindo Methocels K4M & K15M mas não o K100LV ou K100M). Mais 5 preferivelmente, os polímeros HPMC tendo uma viscosidade na faixa de 1000 a 25.000 mPa.s estão presentes na camada ativa ou de barreira em uma porcentagem de 5 a 50% em peso da camada ativa ou de barreira. Em particular, os Exemplos 22 e 23 a seguir têm 10% e 40% em peso respectivamente de tal HPMC (K4M) nas suas camadas de barreira que dá um 10 perfil de liberação levemente mais rápido in vitro do que a ca. HPMC K100M a 45% em peso presente nas camadas de barreira dos Exemplos de 13 a 18 e de 19 a 21, visto que inter alia a substância ativa por exemplo o ropinirol migra mais rápido através das camadas de barreira. Preferivelmente, a proporção de HPMCs de viscosidade baixa tendo viscosidade de 50 a <1000 15 mPa.s (incluindo Methocel K100LV) contida nas camadas ativas ou de barreira é menor do que 30% em peso daquela camada - por exemplo a do Exemplo 22 tem 2,0% em peso de tal HPMC (K100LV) bem como 10% em peso de HPMC K4M na camada de barreira. Até 30% de HPMC de viscosidade baixa na camada ativa ou de barreira pode aumentar a absorção 20 de água e auxiliar a formação de gel, aumentando a viscosidade da matriz e diminuindo a taxa de liberação, mas quantidades maiores não são preferidas.
Em um forma de realização alternativa da invenção, é fornecido um comprimido como anteriormente definido, em que a camada ativa contém material polimérico com propriedades de intumescimento e/ou 25 formação de gel e/ou erosão e/ou solubilidade lentos.
Uma característica fundamental dos comprimidos da presente invenção é que, para a formulação tanto da camada contendo a substância ativa quanto das camadas de barreira, substâncias lipofílicas são utilizadas, por exemplo gorduras naturais (coco, soja, cacau) como tais ou total ou <2 parcialmente hidrogenadas, cera de abelha, cera de abelha polietoxilada, glicerídeos mono, bi e tri-substituídos, palmitoestearato de glicerila, beenato de glicerila (tribeenato de glicerila, C69Hi34CO6, por exemplo Compritrol 888, onde o ácido beênico = ácido docosanóico, C21H43COOH), palmitoestearato *
de dietileno glicol, estearato de propileno glicol, palmitoestearato de polietileno glicol, palmitoestearato de polioxietileno glicol, monopalmitoestearato de glicerila, palmitato de cetila, mono ou di beenato de • glicerila (mono-beenato de glicerila ou di-beenato de glicerila); álcoois graxos associados com álcoois graxos polietoxilados, álcool cetílico, ácido 10 esteárico, ácidos graxos saturados ou insaturados e seus derivados hidrogenados, óleo de mamona hidrogenado e substâncias lipofílicas no geral. Em certas formas de realização preferidas da invenção, as substâncias lipofílicas são selecionadas de óleo de mamona hidrogenado e beenato de glicerila.
Preferivelmente, as substâncias lipofílicas têm um valor HLB menor do que 10, mais preferivelmente menor do que 5.
Preferivelmente, as substâncias lipofílicas constituem entre 1% e 70% do peso da camada ativa, mas preferivelmente estão presentes em uma porcentagem entre 5% e 55%, mais preferivelmente de 5 a 35%.
A relação em peso entre 0 teor de substâncias poliméricas hidrofílicas e substâncias lipofílicas, na camada contendo a substância ativa, está entre 10:1 e 0,5:1 (isto é na faixa de 10:1 a 0,5:1), adequadamente entre 10:1 e 1:1 (isto é na faixa de 10:1 a 1:1), mas preferivelmente entre 7:1 e 1:1 (isto é na faixa de 7:1 a 1:1).
Além dos polímeros hidrofílicos e das substâncias lipofílicas anteriormente citadas, lipofílicas e/ou substâncias de natureza anfífílica podem ser usadas na formulação, em que a porção hidrofílica pode ser representada pelas moléculas de glicerol ou de outros poliálcoois ou moléculas de polietileno glicol (PEG) de peso molecular entre 100 e 10.000, ao passo que a parte lipofílica é representada pelos ácidos graxos insaturados e/ou saturados, na forma de óleo vegetal hidrogenado. A associação da porção hidrofilica com a cadeia lipídica é obtida pelas reações de esterificação ou alcoólise parcial de óleos vegetais hidrogenados pelas moléculas de PEG ou glicerol ou outro poliol. Deste modo compostos caracterizados por um grau de hidrofilicidade diferente são obtidos que podem ser estimados medindo-se o Equilíbrio Hidrofilico-Lipofílico (E1LB). Triglicerídeos são disponíveis com um valor HLB entre 1 e 2, diglicerídeos com HLB entre 2 e 3, monoglicerídeos com HLB entre 3 e 4, diésteres de PEG com HLB entre 6 e 15, monoésteres de PEG com HLB entre 10 e 17. na prática, aumentando os valores de HLB aumenta a tendência hidrofilica e, obviamente, diminui a tendência lipofílica. Os comprimidos de acordo com a presente invenção também podem conter portanto substâncias poliméricas de uma natureza lipofílica.
Finalmente, adjuvantes normalmente usados na técnica farmacêutica podem ser utilizados, por exemplo, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes e tipos não pegajosos, por exemplo, amido, manitol, lactose, sorbitol, xilitol, talco, ácido esteárico, benzoato de sódio, estearato de magnésio, sílica coloidal, maltodextrina e outros excipientes conhecidos ao especialista no campo.
De modo a promover a penetração de água e/ou de fluidos aquosos na camada ou núcleo, diluentes hidrofílicos, por exemplo, manitol, lactose, amidos de origens diferentes, sorbitol, xilitol são introduzidos, ou substâncias com propriedades de umectação e/ou aquelas que no geral promovem a penetração de água no sólido, são preferivelmente transportados na formulação.
Além disso, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, tampões, substâncias não pegajosas, deslizantes e substâncias plastificantes podem ser utilizadas bem como outras capazes de dar à dita camada as características desejadas como será melhor ilustrado nos exemplos citados mais tarde.
Os ditos adjuvantes estão preferivelmente contidos em uma porcentagem entre 5% a 50%; preferivelmente de 10% a 40% ou de 20 a 50% ou de 20% a 35% do peso da dita camada ativa. A relação em peso da substância ativa (i) para aquela do componente adjuvante (iv) na camada ativa pode estar na faixa de 0,001:1 e 4:1, adequadamente de 0,003:1 a 3:1.
As substâncias poliméricas utilizadas para a preparação da camada de barreira em associação com outros adjuvantes, são capazes de fornecer uma barreira (aplicada por compressão) que mostra ser impermeável à substância ativa transportada na camada subjacente durante um período de tempo que depende estritamente da sua composição, que pode variar de 1 hora a aproximadamente 20 a 24 horas ou mais. Em tal caso, a liberação da substância ativa nos períodos estabelecidos (por exemplo durante a primeira hora depois da administração oral/imersão em fluidos aquosos) ocorre apenas na superfície do comprimido não coberta pela barreira. “Impermeabilidade” deve ser interpretado desta maneira. Preferivelmente, durante a primeira hora depois da administração oral ou da imersão em líquidos aquosos (por exemplo água), a liberação da substância ativa ocorre substancialmente apenas da superfície do comprimido não coberta pela barreira. '
Para testar a impermeabilidade da camada de barreira quanto à liberação da substância ativa, vários testes adequados podem ser concebidos pelas pessoas habilitadas na formulação de comprimido farmacêutico. Entretanto, um de tais testes podem ser fundamentados em revestimentos seletivos das superfícies livres da camada ativa com uma substância adequada, tal como um revestimento entérico (por exemplo, “Eudragit”), ou um material ceroso (por exemplo, cera de abelha) tal que a liberação normal do ativo não ocorra através destas superfícies. Um teste de dissolução in vitro pode ser depois realizado em que o fluido de dissolução pode ser amostrado em pontos de tempo apropriados. Deste modo, o ponto de tempo pode ser
determinado em que a substância ativa é liberada através da barreira - camada pela interação das substâncias componentes da camada de barreira com o ambiente aquoso (isto é o ponto no tempo em que os polímeros da camada de barreira permitem a liberação). Altemativamente, as superfícies livres da(s) 5 camada(s) de barreira podem ser seletivamente revestidas como acima e um teste de dissolução realizado. O perfil de liberação obtido pode corresponder àquele de um comprimido não revestido até o ponto no tempo em que a substância ativa foi capaz de permear a camada de barreira e ser liberada do comprimido não revestido.
Como observado acima, a camada de barreira pode estar superposta sobre uma ou mais superfícies livres da camada ativa no comprimido. No geral, a camada de barreira formará uma camada para cobrir uma ou mais superfícies laterais da camada ativa. Em uma forma de realização preferida da presente invenção, comprimidos são fornecidos em 15 que uma ou mais camadas de barreira são usadas para cobrir uma ou ambas as superfícies ou bases da camada ativa. Tais arranjos portanto fornecem um comprimido de camada dupla ou um de camada tripla.
Os materiais poliméricos hidrofilicos sintéticos naturais, usáveis na formulação da camada de barreira, podem ser escolhidos dentre 20 aqueles listados para a preparação da camada ativa. As ditas substâncias poliméricas podem estar presentes em uma porcentagem de 5 a 90%, com respeito ao peso total da dita camada mas, preferivelmente, entre 25% e 85%.
As ditas substâncias poliméricas, utilizadas individualmente ou misturadas juntas e misturadas com as substâncias lipofílicas são capazes 25 de realizar a impermeabilidade na liberação do princípio ativo transportado na camada subjacente por um intervalo de tempo que pode variar de 1 hora até aproximadamente de 20 a 24 horas ou mais, dependendo da composição.
Para a preparação da camada de barreira tais substâncias lipofílicas podem ser escolhidas daquelas listadas para a preparação da
camada ativa. As ditas substâncias lipofílicas podem estar presentes em uma porcentagem entre 5% e 70% com respeito ao peso total da dita camada mas, preferivelmente, entre 5% e 55%.
A relação em peso das substâncias poliméricas de intumescimento e/ou formação de gel e/ou passíveis de erosão hidrofóbicas para as substâncias lipofílicas contidas na camada de barreira pode estar na faixa de 1:1 e 7,5:1, adequadamente de 1.5:1 a 4:1 e preferivelmente de 2:1 a 3,5:1.
A(s) dita(s) camada(s) de barreira, aplicada(s) pela compressão, pode(m) ter uma espessura entre 0,1 e 4,5 mm. A preparação da matriz pode ser realizada pela compressão do pó ou de misturas granulares, por exemplo por mistura seguida por compressão seca ou granulação úmida seguida por compressão e preferivelmente trabalhando entre 1000 e 5000 Kg/cm2.
No geral, a formação de comprimido pode ser através da compressão direta, isto é uma mistura de pós secos sendo comprimida, mas isto pode algumas vezes causar problemas de qualidade tais como segregação, fluxo deficiente, etc. Estes problemas podem ser melhorados pelo uso de técnicas de granulação em toda ou parte da mistura constituinte.
A granulação é um processo em que as partículas de pó são aglomeradas juntas para formar grânulos. Isto pode ser realizado para:
1. melhorar as propriedades de fluxo de uma mistura de pó,
2. impedir a segregação dos pós constituintes (melhorar homogeneidade),
3. melhorar as características de compressão,
4. obter a densificação de misturas de pó, e/ou
5. obter a alteração das propriedades de tamanho/forma/ hidrofílicas da partícula.
O comprimido da invenção pode ser preparado pela *<· &G ··· · · · í i · ; . ; ·
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granulação a seco. A granulação seca é a granulação pela compressão de pós pela compactação por golpe ou rolo. É essencialmente um processo de densificação.
Golpe é onde um compacto bruto (lingote) é produzido para um ajuste de peso/espessura para um dado diâmetro de lingote. Estes lingotes são depois reduzidos por raspagem ou moinho de pulverização para produzir grânulos do tamanho/faixa de partícula requerida.
A compactação por rolo ou Chilsonating é onde uma mistura de pó é forçada por uma verruma entre 2 rolos (que podem ser lisos ou sulcados). A compactação deste material é controlada pela taxa de alimentação aos rolos e pela força hidráulica dos rolos que são empurrados juntos. O compacto resultante (chamado uma fita ou tira) é depois reduzido por raspagem ou moinho de pulverização para produzir grânulos do tamanho/faixa de partícula requerida.
Onde a granulação seca é usada, os adjuvantes freqüentemente diferem levemente comparado com a granulação úmida. Por exemplo, ao invés de monoidrato de lactose (freqüentemente usado na granulação úmida), usa-se preferivelmente lactose secada por pulverização preferivelmente contendo lactose amorfa (por exemplo lactose Fast-Flo, Seppic, Paris,
França).
Entretanto, o comprimido da invenção é preferivelmente \ preparado pela granulação úmida. A granulação úmida é a técnica de
I granulação mais amplamente usada e envolve a densificação e/ou aglomeração do pó pela incorporação de um fluido/meio de granulação à mistura de pó. A granulação úmida pode ser com base em água ou com base em solvente, por exemplo com base em solventes orgânicos. O cisalhamento é dependente da velocidade da pá/lâmina do granulador através do pó. Vários projetos de misturador estão disponíveis, por exemplo:
Wet High Shear, (que gira com forças de cisalhamento altas
(Fielder))
Wet Low Shear, (que gira com forças de cisalhamento baixas (misturador planetário))
Wet Low Shear Tumble, (que pulveriza no misturador de tambor rotativo com/sem barra intensificadora)
Extrusâo, (sólidos úmidos premidos através de peneira classificada)
Granuladores Rotativos, (Esferonização, Marumerisação discos ou paredes rotativas de um recipiente)
Granulação por pulverização em um leito fluidizado ou
Granulação por pulverização a seco.
Para a formulação da dita camada-barreira, que pode ser aplicada por compressão, adjuvantes possíveis, em particular diluentes, incluem aqueles tradicionalmente usados na preparação de formas sólidas. Por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de sódio, talco, benzoato de sódio, ácido bórico, polietileno glicóis e/ou sílica coloidal podem ser utilizados.
Além das substâncias diluentes, lubrificantes, não pegajosas e deslizantes e outras substâncias podem ser usadas capazes de dar à dita camada as características desejadas, como será melhor ilustrado nos exemplos citados mais tarde. Outros componentes possíveis incluem substâncias capazes de comunicar uma cor à camada de comprimido eventual preparada e formulada no comprimido de multicamada, por exemplo óxido de ferro (óxido de ferro amarelo).
Além disso, uma cobertura pode ser aplicada aos ditos comprimidos acabados por um processo de revestimento e/ou qualquer outro processo bem conhecido por especialistas no campo. Um exemplo de um revestimento é “OPADRY OY-S-28876 WHITE”. OPADRY OY-S-28876 WHITE é 63% de HPMC 2910 6cP, 7% de PEG 400, 30% de TiO2. Corantes vermelho/rosa (0,01 a 0,25%) e/ou amarelo (0,1 a 1,5%) também podem ser adicionados (óxidos de ferro), a HPMC variando entre 61 e 66%. Um revestimento alternativo azul usa 31a 32% de cada um de HPMC 2910 3cP e HPMC 2910 5cP, 8% de PEG400, 23 a 24% de TiO2, 1% de polissorbato e 5 indigotina como pigmento azul a 4 a 5%.
Uma camada ou uma película colorante de material polimérico com resistência gástrica e solubilidade entérica também podem ser aplicadas aos ditos comprimidos acabados, de modo a permitir a ativação do sistema apenas depois que o comprimido atingiu o duodeno-trato intestinal. Os 10 sistemas farmacêuticos do último tipo podem ser utilizados para a realização de comprimidos especificamente planejados para liberar o princípio ativo na última parte do trato intestinal isto é, ao nível do cólon. De modo a obter resistência gástrica, material poliméricos tais como acetoftalato de celulose, acetopropionato de celulose, trimelitato de celulose, polímeros e copolímeros 15 acrílicos e metacrílicos podem ser usados de pesos moleculares diferentes e com solubilidade que depende de valores de pH diferentes. Os ditos materiais podem ser aplicados à forma farmacêutica acabada (camada ativa e a camada(s) de barreira) pelo processo clássico de revestimento, utilizando soluções em solventes orgânicos ou dispersões aquosas e pulverização ou 20 nebulização de leito fluidizado. Os ditos materiais gastro-resistentes e enterossolúveis podem ser igualmente utilizados em associação com polímeros retardadores.
Uma forma de realização inovadora é caracterizada em que é possível obter o sistema terapêutico reivindicado pela utilização das 25 tecnologias de produção correntemente em uso, isto é o sistema pode ser imediatamente ajustado ao nível industrial.
Uma forma de realização preferida de um comprimido da presente invenção compreende um comprimido como anteriormente descrito em que a camada ativa consiste dos componentes de (i) a (iv) em que o agente ativo está presente em uma porcentagem em peso de 0,05% a 20% em peso da camada ativa, as substâncias adjuvantes estão presentes em uma porcentagem em peso de 5% a 50% em peso da camada ativa e a relação em peso da substâncias poliméricas hidrofilicas para as substâncias lipofílicas 5 está na faixa de 7:1 a 1:1.
Altemativamente, a camada ativa consiste essencialmente dos componentes (i) a (iv) em que o agente ativo está presente em uma porcentagem em peso de 0,05% a 20% em peso da camada ativa, as substâncias adjuvantes estão presentes em uma porcentagem em peso de 5% a 10 50% em peso da camada ativa e a relação em peso das substâncias poliméricas hidrofilicas para as substâncias lipofílicas está na faixa de 7:1 a 1:1.
Em certas formas de realização preferidas, a substância polimérica hidrofílica pode compreender hidroxipropilmetilcelulose de peso 15 molecular de 2.000 a 4.000.000, carboximetilcelulose de sódio ou carboximetilcelulose de cálcio.
~ Nas formas de realização em que a substância ativa é ropinirol, o comprimido pode ser caracterizado pela inclusão de (i) ropinirol presente em uma porcentagem em peso de 0,05% a 20% em peso da camada 20 ativa, (ii) a substância polimérica hidrofílica sendo hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou carboximetilcelulose de cálcio, (iii) a substância lipofílica sendo óleo de mamona hidrogenado ou beenato de glicerila e (iv) as substâncias adjuvantes estando presente em uma porcentagem em peso de 5% a 50% em peso da 25 camada ativa, em que a relação em peso das substâncias poliméricas hidrofilicas para as substâncias lipofílicas sendo na faixa de 7:1 a 1:1.
A presente invenção também se estende a métodos de tratamento que compreende um comprimido como aqui descrito. De acordo com um segundo aspecto da invenção é fornecido um método de tratar uma
doença, o método compreendendo a administração de um comprimido como aqui definido a um paciente/ser humano em necessidade deste. Em uma forma de realização preferida a doença tratada é a Doença de Parkinson onde a substância ativa compreende ou é ropinirol ou um outro agente terapêutico 5 para o tratamento desta condição. De acordo com tais métodos, especialmente com ropinirol, um ou mais comprimidos de multicamada podem ser administrados uma vez ao dia ao ser humano em necessidade de tal tratamento ou um único comprimido de multicamada pode ser administrado uma vez ao dia.O comprimido de ropinirol de liberação controlada da 10 presente invenção é esperado ser vantajoso comparado à formulação de ropinirol de liberação imediata (IR) comercializada porque ela deve permitir uma concentração sistêmica/Cmax mais constante e/ou mais baixa em um período de 24 horas, evita a necessidade com o comprimido de IR de tomar ropinirol três vezes ao dia e deve evitar alguns dos efeitos colaterais que são 15 possíveis quando o ropinirol IR é administrado. Ver, especialmente a liberação in vitro em aproximadamente 24 horas vantajosa mostrada inter alia nos Exemplos de ropinirol 13 a 18 a seguir: isto é quase ótimo para a Doença de Parkinson.
A invenção também fornece o uso de um comprimido como 20 aqui definido, em que a substância ativa compreende ou é ropinirol, na fabricação de um medicamento para o tratamento da Doença de Parkinson em um ser humano. A invenção também fornece tal comprimido para o uso no tratamento da Doença de Parkinson.
As características preferidas para o segundo e para os aspectos 25 subseqüentes da invenção são como para o primeiro aspecto mutatis mutandis.
A invenção será agora ainda descrita por via de referência aos seguintes Exemplos e Figuras que são fornecidas apenas com os propósitos de ilustração e não devem ser interpretados como sendo limitantes da ··· ··· · ········· ..................
invenção. Referência é feita a um número de Figuras em que:
A FIGURA 1 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada dupla em que a camada de barreira é mostrada por tracejados e a camada que contém a substância ativa por pontos.
A FIGURA 2 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada tripla que tem as camadas de barreira superior e inferior e uma camada ativa central.
A FIGURA 3 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada dupla, em que a camada de barreira reveste uma superfície lateral e o lado da camada ativa.
A FIGURA 4 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada dupla em que a camada de barreira está presente como um anel anular em tomo do núcleo ativo.
A FIGURA 5 mostra um corte transversal através de um comprimido da Figura 4 em que o núcleo ativo consiste de duas camadas ativas diferentes.
A FIGURA 6 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada tripla em que a camada de barreira (3) é superposta sobre a camada ativa (2), que por sua vez é superposta sobre a camada ativa (1).
A FIGURA 7 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada tripla em que a primeira camada ativa (5) está contida dentro da camada de barreira (6) e de uma segunda camada ativa (4).
A FIGURA 8 mostra um corte transversal através de um comprimido de camada tripla em que a camada de barreira (8) está presente interposta entre as camada ativas (9) e (7).
A FIGURA 9 mostra as vistas planas da elevação lateral e da elevação da extremidade de uma cápsula pequena de camada tripla, em que uma camada de substância ativa (11) está interposta entre as camadas de ··· ··· · ········· '··................
barreira (10, 12); uma vista transversal é mostrada através da linha X-X.
A FIGURA 10 mostra um perfil de dissolução de comparação, os lotes de replicação nas dosagens de 0,75 mg de ropinirol medidos como base livre eficaz para investigar a influência do revestimento na liberação - os resultados apresentados para o comprimido P00K39E mostrados como comprimido POOK40E mostrado como “0”, o comprimido P00K41E mostrado como “Δ”, o comprimido C511 mostrado como o comprimido C519 mostrado como e o comprimido C529 mostrado como “A”. Os resultados mostrados como porcentagem de medicamento liberado (%) com o tempo (horas).
A FIGURA 11 mostra um perfil de dissolução de comparação, lotes de replicação em dosagens de 6 mg de ropinirol medidos como base livre eficaz para investigar a influência do revestimento sobre a liberação - os resultados apresentados para o comprimido P00K45E mostrado como o comprimido P00K46E mostrado como “0”, o comprimido P00K47E mostrado como “Δ”, o comprimido C530 mostrado como o comprimido C531 mostrado como e o comprimido 0532 mostrado como “A”. Os resultados mostrados como porcentagem de medicamento liberado (%) com o tempo (horas).
A FIGURA 12 mostra um perfil de dissolução de comparação, lotes de replicação em dosagens de 12 mg de ropinirol medidos como base livre eficaz para investigar a influência do revestimento sobre a liberação - os resultados apresentados para o comprimido P00K42E mostrado como o comprimido P00K43E mostrado como “0”, o comprimido P00K44E mostrado como “Δ”, o comprimido C512 mostrado como o comprimido C534 mostrado como e o comprimido C535 mostrado como “A”. Os resultados mostrados como porcentagem de medicamento liberado (%) com o tempo (horas).
A FIGURA 13 mostra a influência da dosagem sobre o
2$ • · ·· ·· ······ • ········· comprimido revestido demonstrada como uma comparação de perfil de dissolução de ropinirol em dosagens de 0,75 mg, 6 mg e 12 mg medidos como base livre (resultados de lotes de replicação). Os resultados mostrados como porcentagem de medicamento liberado (%) com o tempo (horas), onde os comprimidos C511, C519 e C529 são de 0,75 mg de ropinirol mostrado como “—”, onde os comprimidos C530, C531 e C532 são de 6 mg de ropinirol mostrados como “----“,e onde os comprimidos C512, C534 e
C535 são de 12 mg de ropinirol mostrados como “......“.
Exemplo 1: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada dupla - 4,0 mg de pindolol
No Exemplo 1, a primeira camada contém 4 mg de pindolol (liberação lenta); a segunda camada consiste de uma camada de “barreira”.
l(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada contendo 4,0 mg de pindolol de liberação lenta.
Componente Quantidade (mg)
Pindolol 4,0 mg
Manitol (C. Erba, Milan, I) 21,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) V 63,0 mg (48% em peso)
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (PVP) (Plasdone® K29-32,1.S.P.)X 5,6 mg (4,2%)
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,4 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1,4 mg
Total 131,4 mg
No total, a camada ativa contém 52,2% em peso de polímeros hidrofilicos passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou passíveis de erosão (PVP + HPMC).
Misturar pindolol, manitol, hidroxipropilcelulose e beenato de glicerila, umedecer com uma solução aquosa de 20% de polivinilpirrolidona. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um dessecador de leito fluido (Aeromatic modelo Strea) até que peso constante seja atingido, passar mais uma vez sobre a mesma peneira. Adicionar o lubrificante e a sílica e misturar em turbula durante 10 minutos. Deste modo um granulado
(granulado l(a)) é obtido com boas propriedades de escoamento (deslizante) e de compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
l(b) Preparação do granulado que constitui a segunda camada (camada de barreira)
Componente Quantidade
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 45,00%
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 25,00%
Monoidrato de lactose 23,30%
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00%
Óxido de ferro amarelo FCF sal de alumínio (Colorcon, Orpington, UK) 0,18%
Carmin-índigo sal de alumínio 20% (Colorcon, Orpington, UK) 0,12%
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00%
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,40%
Misturar a hidroxipropilmetilcelulose, o beenato de glicerila e a lactose, dispersar cuidadosamente os pigmentos. Umedecer com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona a 5%. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um forno (estufa) a 30°C durante aproximadamente 2 horas. Passar mais uma vez sobre a peneira de malha 25. Dessecar até que peso constante seja atingido. Adicionar a sílica coloidal e o estearato de magnésio ao granulado obtido e misturar em turbula durante 15 minutos. Deste modo um granulado (granulado l(b)) é obtido com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
l(c) Preparação dos sistemas de camada dupla (por compressão):
Os granulados, obtidos como anteriormente citado e de acordo com modelos bem conhecidos por todos os especialistas no campo, são carregados nas caixas de alimentação de uma máquina de compressão rotativa adequada para produzir comprimidos de multicamada (por exemplo Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). Em particular, o granulado descrito na * * ·* ··· ··· ·* ·· ΜΑ
31’ ” seção l(b) é carregado na primeira; ao passo que o granulado como descrito na seção l(a) é carregado na segunda caixa de alimentação. A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circular de 9 mm de diâmetro.
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada dupla consistindo de um inicial de 100 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 131,4 mg contendo o princípio ativo (igual a 4,0 mg de pindolol). Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada dupla são obtidos com um peso médio de 231,4 mg, cada um contendo 4,0 mg de princípio ativo. A Tabela 1 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 1.
Exemplo 2: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada dupla - 8,0 mg de pindolol
No Exemplo 2, a primeira camada (liberação lenta) contém 8 mg de pindolol; a segunda camada consiste de uma camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 1, na seção l(a), a única alteração sendo dobrar a quantidade de princípio ativo transportado. A segunda camada (barreira) é mantida idêntica tanto qualitativa quanto quantitativamente, como descrito no Exemplo 1 na seção l(b). Trabalhando como descrito na seção l(c), comprimidos de camada dupla são preparados consistindo de uma quantidade inicial de 100 mg de barreira granulada (barreira), uma segunda camada de 135,4 mg contendo o princípio ativo (igual a 8,0 mg de pindolol). Em conseqüência comprimidos de camada dupla são obtidos com um peso médio de 235,4 mg, cada um contendo 8,0 mg de princípio ativo. A Tabela I contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 2. Exemplo 3 - Sistemas que consistem de um único comprimido de camada dupla - 16,0 mg de pindolol
No Exemplo 3, o sistema de comprimido de camada dupla é como descrito nos Exemplos 1 e 2 mas contendo 16,0 mg de pindolol.
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·♦·
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 1, na seção l(a), a única alteração sendo carregar 16 mg de princípio ativo, assim
143,4 mg de granulado contém 16,0 mg de pindolol. A segunda camada (barreira) é mantida idêntica tanto qualitativa quanto quantitativamente, como 5 descrito no Exemplo 1 na seção l(b). Trabalhando como descrito na seção l(c), comprimidos de camada dupla são preparados consistindo de uma quantidade inicial de 100 mg de barreira granulada, uma segunda camada de
143.4 mg contendo o princípio ativo (igual a 16,0 mg de pindolol). Em consequência comprimidos de camada dupla são obtidos com um peso médio de 243,4 mg, cada um contendo 16,0 mg de princípio ativo. A tabela 1 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 3.
Exemplo 4: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada dupla - 24 mg de pindolol
No Exemplo 4, o sistema de comprimido de camada dupla é como descrito nos Exemplos 1 e 2 mas contendo 24,0 mg de pindolol.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 1, na seção l(a), a única alteração sendo carregar 24 mg de princípio ativo; assim
151.4 mg de granulado contém 24,0 mg de pindolol. A segunda camada 20 (barreira) é mantida idêntica tanto qualitativa quanto quantitativamente, como descrito no Exemplo 1 na seção l(b). Trabalhando como descrito na seção I (c), comprimidos de camada dupla são preparados consistindo de uma quantidade inicial de 100 mg de barreira granulada, uma segunda camada de
151,4 mg contendo o princípio ativo (igual a 24,0 mg de pindolol). Em 25 conseqüência comprimidos de camada dupla são obtidos com um peso médio de 251,4 mg, cada um contendo 24,0 mg de princípio ativo. A tabela 1 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 4.
Exemplo 5: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada
3Í ··· ·« · r a ♦ • * · · * *·· * « · _ ♦ ·· 33 • · · · · ·· * · » ·· · · · ·· ·· ·♦ ·· dupla - 32,0 mg de pindolol
No Exemplo 5, o comprimido de camada dupla é como descrito nos Exemplos 1 e 2 mas contendo 32,0 mg de pindolol.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 1, na seção I (a), a única alteração sendo carregar 32,0 mg de princípio ativo; assim
159,4 mg de granulado contém 32,0 mg de pindolol e 43% em peso de Ί pnlímeroshidrofílicos totais passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou j passíveis de erosão (PVP + HPMC) ou 40% em peso (mais exatamente J 39,5% em peso) de HPMC.
A segunda camada (barreira), é mantida idêntica tanto qualitativa quanto quantitativamente, como descrito no Exemplo 1 na seção l(b). Trabalhando como descrito na seção l(c), comprimidos de camada dupla são preparados consistindo de uma quantidade inicial de 100 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 159,4 mg contendo o princípio ativo (igual a 32,0 mg de pindolol). Em conseqüência comprimidos de camada dupla são obtidos com um peso médio de 259,4 mg, cada um contendo 32,0 mg de princípio ativo. A tabela 1 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 5. Teste de Dissolução de Comprimidos Preparados no Exemplos 1 a 5
Para estimar as características de liberação do princípio ativo dos comprimidos de camada dupla, citados nos Exemplos de 1 a 5, o equipamento 2 é utilizado, pá (USP XXIII), trabalhando a 100 r.p.m. e utilizando como fluido de dissolução 900 ml de ácido clorídrico 0,1 M a 37°C.
A liberação do princípio ativo é seguido pela determinação de HPLC a 227 nm utilizando um sistema de amostragem e leitura automáticas, os resultados dos experimentos realizados são citados na tabela 1
Tabela 1
Tempo (horas) Porcentagem Liberada
Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5
1 22,2 19,4 22,4 23,3 23,8
2 34,0 32,2 33,2 34,2 34,5
4 50,2 48,7 49,7 52,2 51,7
6 63,5 61,5 63,0 64,1 64,0
8 72,7 72,1 73,4 74,9 74,2
10 82,8 81,6 81,9 83,5 82,9
12 88,7 87,4 88,2 90,7 89,8
16 96,3 95,0 95,9 96,6 97,1
20 100,3 99,2 98,9 100,8 100,1
É possível mostrar que a liberação do medicamento a partir dos sistemas preparados é reduzida e a liberação do medicamento todo leva aproximadamente 20 horas, além disso, está claro que as cinéticas de liberação não são substancialmente modificadas em qualquer nível de conteúdo de substância ativa nos comprimidos. Tal comportamento está de acordo com a presente invenção.
Exemplo 6: Sistemas que consistem de um comprimido de camada tripla - 4 mg de molsidomina
No Exemplo 6, um comprimido de camada tripla é preparado em que a primeira camada consiste de 80 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 4 mg de molsidomina; a terceira camada consiste de 100 mg de uma “camada de barreira”.
6(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada contendo 4.0 mg de molsidomina de liberação lenta.
,, τ ,τπ·?.· Componente Quantidade (mg)
Molsidomina 4,00 mg
Manitol (C. Erba, Milan, I) 5,00 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 60,00 mg (63% em peso)
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 20,00 mg
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 3,70 mg
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1,63 mg
Total 95,33 mg
No total, a camada ativa contém 66,8% em peso (isto é 67% ·· ··· ·· · · ·· ·· ···· ·· em peso) de polímeros hidrofílicos passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou passíveis de erosão (PVP + HPMC).
Misturar molsidomina, manitol, hidroxipropilcelulose e beenato de glicerila, umedecer com uma solução a 20% de polivinilpirrolidona. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um dessecador de leito fluido (Aeromatic modelo Strea) até que peso constante seja atingido, passar mais uma vez sobre a mesma peneira. Adicionar a sílica e misturar em um misturador cúbico durante 45 minutos, depois adicionar o estearato de magnésio e misturar durante um adicional de 15 minutos. Deste modo um granulado (granulado 6(a)) com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
6(b) Preparação do granulado que constitui as camadas de barreira.
Componente Quantidade
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 39,80%
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 13,50%
Monoidrato de lactose 39,88%
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00%
Óxido de ferro amarelo FCF (Sicovit Gelb 10 - Basf Koln; D) 0,24%
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00%
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,50%
Total 100%
Misturar hidroxipropilmetilcelulose, beenato de glicerila e lactose, dispersar cuidadosamente o pigmento. Umedecer com uma solução aquosa a 5% de polivinilpirrolidona. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um forno (estufa) a 30°C durante aproximadamente 2 horas. Passar mais uma vez sobre uma peneira de malha 25. Dessecar até que peso constante seja atingido. Adicionar a sílica coloidal e o estearato de magnésio ao granulado obtido e misturar em turbula durante 15 minutos. Deste modo um granulado (granulado 6(b)) é obtido com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
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6(c) Preparação dos sistemas de camada tripla (por compressão).
Os granulados, obtidos como anteriormente citado e de acordo com modelos bem conhecidos por todos os especialistas no campo, são carregados nas caixas de alimentação de uma máquina de compressão rotativa adequada para produzir comprimidos de camada tripla (por exemplo Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool; UK). Em particular, o granulado descrito na seção 6(b) é carregado na primeira e terceira caixas de alimentação; ao passo que o granulado como descrito na seção 6(a) é carregado na segunda caixa de alimentação. A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 8 mm de diâmetro.
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 80,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 95,33 mg contendo o princípio ativo (igual a 4,0 mg de molsidomina) e uma terceira camada de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 275,33 mg, cada um contendo 4,0 mg de princípio ativo. A tabela 2 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 6.
Exemplo 7: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 8 mg de molsidomina
No Exemplo 7, a primeira camada consiste de 80 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 8 mg de molsidomina; a terceira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 6, na seção 6(a), a única alteração sendo dobrar a quantidade de princípio ativo transportado; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla. Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no m
··· ··· ·· · · ·· ·· ···· ·· ··· ··· · ········· :
Exemplo 6 na seção 6(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 8 mm de diâmetro.
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consiste de um inicial de 80,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 99,33 mg contendo o princípio ativo (igual a 8,0 mg de molsidomina) e uma terceira camada de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 279,33 mg, cada um contendo 8,0 mg de princípio ativo. A tabela 2 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 7.
Exemplo 8: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 16 mg de molsidomina
No Exemplo 8, a primeira camada consiste de 80 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 16 mg de molsidomina; a terceira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”. Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 6, na seção 6(a), a única alteração sendo dobrar a quantidade de princípio ativo transportado; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no Exemplo 6 na seção 6(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 8 mm de diâmetro. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 80,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 107,33 mg contendo o princípio ativo (igual a 16,0 mg de molsidomina) e uma terceira camada, de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 287,33 mg, cada um contendo 16,0 mg de princípio ativo. A Tabela 2 contém os dados
relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 8.
Exemplo 9: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 20 mg de molsidomina
No Exemplo 9, a primeira camada consiste de 80 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 20 mg de molsidomina; a terceira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”. Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 6, na seção 6(a), a única alteração sendo dobrar a quantidade de princípio ativo transportado; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla. Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado como descrito no Exemplo 6 na seção 6(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 8 mm de diâmetro.
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 80,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 111,33 mg contendo o princípio ativo (igual a 20,0 mg de molsidomina) e 57,2% em peso de polímeros hidrofílicos passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou passíveis de erosão (PVP + HPMC) ou 54% em peso de HPMC e uma terceira camada de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 291,33 mg, cada um contendo 20,0 mg de princípio ativo. A tabela 2 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 9.
Teste de dissolução de Comprimidos Preparados nos Exemplos de 6 a 9
Para determinar as características de liberação do princípio ativo dos comprimidos de camada tripla, citados nos Exemplos de 6 a 9, o equipamento 2 é utilizado, pá (USP XXIII), trabalhando a 106 r.p.m. e utilizando como fluido de dissolução 900 ml de água destilada a 37°C. A
liberação do princípio ativo é seguida pela determinação espectrofotométrica por U.V. a 311 nm utilizando um sistema de amostragem e leitura automáticas. Os resultados dos experimentos realizados são citados na Tabela
2.
Tabela 2
Tempo (horas) Porcentagem Liberada
Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9
1 12,3 11,4 11,9 12,6
2 19,6 20,7 18,8 21,2
4 32,7 33,8 31,5 33,0
6 41,5 43,0 42,5 43,1
8 52,8 54,2 53,0 54,5
10 64,0 66,5 65,3 63,6
12 74,7 76,4 75,2 77,0
16 88,4 89,6 86,8 89,8
20 96,5 9^0 95,9 96,6
24 100,3 (Í02,3}7 99,4 Λοι,έ; ?
É possível mostrar que a liberação do medicamento a partir dos sistemas preparados é diminuída e a liberação do medicamento todo leva aproximadamente 20 horas. Além disso, está claro que as cinéticas de liberação não são substancialmente modificadas em qualquer nível de conteúdo de substância ativa nos comprimidos. Tal comportamento está de acordo com a presente invenção.
Exemplo 10: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla -0,1 mg de moxonidina
No Exemplo 10, a primeira camada consiste de 100 mg de uma “camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 0,1 mg de moxonidina; a terceira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”.
10(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada contendo 0,1 mg de moxonidina de liberação lenta.
·· ··· ·· · · ·· ·· ···· ··
Componente Quantidade (mg)
Moxonidina 0,10 mg
Monoidrato de lactose 29,90 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 50,00 mg (52% em peso)
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 10,00 mg
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00 mg
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1,00 mg
Total 97,00 mg
No total, a camada ativa contém 56,7% em peso de polímeros hidrofílicos passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou passíveis de erosão (PVP + HPMC). Misturar moxonidina, lactose, hidroxipropilcelulose e 5 beenato de glicerila, umedecer com uma solução de polivinilpirrolidona a 20%. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um dessecador de leito fluido (Aeromatic modelo Strea) até que peso constante seja atingido, passar mais uma vez sobre a mesma peneira. Adicionar a sílica e misturar em um misturador cúbico durante 45 minutos, depois, adicionar o estearato de 10 magnésio e misturar durante um adicional de 15 minutos. Deste modo um granulado (granulado 10(a)) é obtido com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
10(b) Preparação do granulado que constitui as camadas de barreira.
A composição e o granulado descritos no Exemplo 6(b) são utilizados.
Componente Quantidade
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 39,88%
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 13,50%
Monoidrato de lactose 39,88%
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00%
Óxido de ferro amarelo FCF (Sicovit Gelb 10 - BASF Koln; D) 0,24%
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00%
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,50%
Total 100%
Misturar hidroxipropilmetilcelulose, beenato de glicerila e lactose e dispersar cuidadosamente o pigmento. Umedecer com uma solução aquosa a 5% de polivinilpirrolidona. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um forno (estufa) a 30°C durante aproximadamente 2 horas. Passar mais uma vez sobre a peneira de malha 25. Dessecar até peso constante seja atingido. Adicionar a sílica coloidal e o estearato de magnésio ao granulado obtido e misturar em turbula durante 15 minutos. Deste modo um granulado (granulado 10(b)) é obtido com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
10(c) Preparação dos sistemas de camada tripla (por compressão).
Os granulados obtidos como anteriormente citado e de acordo com modelos bem conhecidos por todos os especialistas no campo, são carregados nas caixas de alimentação de uma máquina de compressão rotativa adequada para produzir comprimidos de camada tripla (por exemplo Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK). Em particular, o granulado descrito na seção 10(b) é carregado na primeira e terceira caixas de alimentação; ao passo que o granulado como descrito na seção 10(a) é carregado na segunda caixa de alimentação. A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 9 mm de diâmetro. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 100,00 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 97,00 mg contendo o princípio ativo (igual a 0,10 mg de moxonidina.) e uma terceira camada de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 297,00 mg, cada um contendo 0,1 mg de princípio ativo. A tabela 3 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 10.
Exemplo 11: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 0,30 mg de moxonidina
No Exemplo 11, a primeira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) de 97,00 mg contendo o princípio ativo (igual a 0,30 mg de moxonidina); a terceira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”.
··· ··· ·· · · ·· ·· ···· ·· ··· ··· · · ·«······
42: :·................
(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada contendo 0,3 mg de moxonidina de liberação lenta.
Componente Quantidade (mg)
Moxonidina 0,30 mg
Monoidrato de lactose 29,70 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 50,00 mg
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 10,00 mg
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00 mg
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1,00 mg
Total 97,00 mg
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 10, na seção 10(a), a única alteração sendo triplicar a quantidade de princípio ativo transportado; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no
Exemplo 6 na seção 6(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 9,0 mm de diâmetro. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 100,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 97,00 mg contendo o princípio ativo (igual a 0,3 mg de moxonidina) e uma terceira camada de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 297,00 mg, cada um contendo 0,3 mg de princípio ativo. A tabela 3 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no
Exemplo 11.
Exemplo 12: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla -1,2 mg mozonidina.
No Exemplo 12, a primeira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 1,2 mg de moxonidina; a terceira camada consiste de 100 mg de uma camada de “barreira”.
12(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada contendo 1.2 mg de moxonidina de liberação lenta.
Componente Quantidade (mg)
Moxonidina 1,20 mg
Monoidrato de lactose 28,80 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 50,00 mg (52% em peso)
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 10,00 mg
Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00 mg
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1,00 mg
Total 97,00 mg
No total, a camada ativa contém 56,7% em peso de polímeros hidrofílicos passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou passíveis de erosão (PVP + HPMC). Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 11, na seção 11 (a), a única alteração sendo quadruplicar a quantidade de princípio ativo transportado; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no Exemplo 6 na seção 6(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 9,0 mm de diâmetro. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 100,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 97,00 mg contendo o princípio ativo (igual a 1,20 mg de moxonidina) e uma terceira camada de 100,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 297,00 mg,
cada um contendo 1,20 mg de princípio ativo. A tabela 3 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 12.
Teste de Dissolução de Comprimidos Preparados nos Exemplos de 10 a 12
Para determinar as características de liberação do princípio ativo dos comprimidos de camada tripla, citados nos Exemplos de 10 a 12, o equipamento 2 é utilizado, pá (USP XXIII), trabalhando a 100 r.p.m. e utilizando como fluido de dissolução 900 ml de água destilada a 37°C. A liberação do princípio ativo é seguido pela determinação de HPLC a 230 nm utilizando um sistema Hewlett-Packard automático com um detector de série de diodo. Os resultados dos experimentos realizados estão citados na Tabela
3.
Tabela 3
Tempo (horas) Porcentagem Liberada
Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12
1 12,4 12,7 14,7
2 20,1 21,8 23,1
4 35,3 35,9 37,8
6 50,0 52,1 54,3
8 62,6 63,8 64,7
10 75,8 77,1 78,0
12 85,8 87,4 88,6
16 98,7 99,1 98,9
20 100,3 101,2 ·; 99,4
É possível mostrar que a liberação do medicamento a partir dos sistemas preparados é diminuída e a liberação do medicamento todo leva aproximadamente 20 horas. Além disso, está claro que as cinéticas de ^^7-Z liberação não são substancialmente modificadas, mesmo se o teor da substância ativa nos comprimidos varie em 120%. Tal comportamento está de acordo com a presente invenção.
Exemplo 13: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 0,75 mg ropinirol
No Exemplo 13, a primeira camada consiste de 130 mg de ·· ·· ·· ·«··
uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 0,86 mg de Ropinirol HC1 igual a 0,75 mg de base; a terceira camada consiste de 120 mg de uma camada de “barreira”.
(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada base de liberação lenta contendo 0,86 mg de Ropinirol HC1 igual a 0,75 mg de base.
Componente Quantidade (mg)
Ropinirol HC1 igual a 0,75 mg de base 0,86 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 61,50 mg (41% em peso)
Carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) (Blanose 9 M31XF) 15,00 mg (10% em peso)
Maltodextrina NF (Lycatab DSH) 7,50 mg (5% em peso)
Lactose (C. Erba, Milan, I) 47,74 mg
Óleo de mamona hidrogenado (Cutina HR - Henkel, D) 15,00 mg (10% em peso)
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,50 mg (1% em peso)
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,90 mg
Total 150,00 mg
No total, a camada ativa contém 51% em peso dos polímeros hidrofilicos passíveis de formar gel, intumescíveis e/ou passíveis de erosão (HPMC + NaCMC), ou 56% em peso se incluir a maltodextrina.
Misturar o Ropinirol e uma parte da lactose durante 20 minutos em um misturador-granulador adequado (tipo Niro-Fielder PMA). Adicionar a hidroxipropilmetilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio, o óleo de mamona hidrogenado, a maltodextrina e o resto da lactose e misturar durante 10 minutos, umedecer com água (aproximadamente 30% do peso dos produtos utilizados). O granulado obtido é dessecado em um dessecador de leito fluido (tipo Niro-Fielder TSG 2) até que peso constante seja atingido. Passar mais uma vez em um granulador oscilante em peneira de malha de 0,800 mm. Adicionar a sílica e misturar em um misturador cúbico durante 20 minutos, depois adicionar o estearato de magnésio e misturar durante um adicional de 10 minutos. Deste modo um granulado (granulado 13(a)) é obtido com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
13(b) Preparação do granulado que constitui as camadas de barreira.
Componente Quantidade
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 44,76% (ou 44,75%)
Manitol (C. Erba) 23,60%
Beenato de glicerila (Compritol 888 Gattefossé, St. Priest; F) 25,00%
Polivinilpirrolidona (PVP) (Plasdone® K29-32,1.S.P.) 5,00%
Óxido de ferro amarelo FCF (Sicovit Gelb 10 BASF Koln; D) 0,24% (ou 0,25%)
Estearato de magnésio (grau USP, C. Erba, Milan, I) 1,00%
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,40%
Total 100,00%
Misturar a hidroxipropilmetilcelulose, o beenato de glicerila e o manitol e dispersar cuidadosamente o pigmento. Umedecer com uma solução aquosa a 5% de polivinilpirrolidona. Passar em uma peneira de malha 25, dessecar em um forno (estufa) a 30°C durante aproximadamente 2 horas. Passar mais uma vez sobre a peneira de malha 25. Dessecar até que peso constante seja atingido. Adicionar a sílica coloidal e o estearato de magnésio ao granulado obtido e misturar em turbula durante 15 minutos. Deste modo um granulado (granulado 13(b)) é obtido com boas propriedades de deslizamento e compactação. O granulado é submetido ao estágio de compressão como descrito mais tarde.
13(c) Preparação dos sistemas de camada tripla (por compressão).
Os granulados, obtidos como anteriormente citado e de acordo com modelos bem conhecidos por todos os especialistas no campo, são carregados nas caixas de alimentação de uma máquina de compressão rotativa adequada para produzir comprimidos de camada tripla (por exemplo Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK). Em particular, o granulado descrito na seção 13(b) é carregado na primeira e terceira caixas de alimentação; ao passo que o granulado como descrito na seção 13(a) é carregado na segunda caixa de alimentação. A máquina de compressão é equipada com punções circulares de 9 mm de diâmetro levemente côncavos.
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 130,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 150 mg contendo o princípio ativo (0,86 mg de Ropinirol HC1 igual a 0,75 mg de base) e uma terceira camada de 120,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 400,00 mg, cada um contendo 0,86 mg de Ropinirol HC1, cada um igual a 0,75 mg de base. A Tabela 4 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 13.
Exemplo 13A - Variação do Exemplo 13
Em um forma de realização alternativa do Exemplo 13, a preparação do granulado para a camada ativa 13(a) é feita como segue:
Misturar a HPMC, o ropinirol, a lactose; Na CMC, o óleo de mamona hidrogenado e a maltodextrina durante 6 minutos em um misturador-granulador adequado (tipo Niro Fielder PMA). Umedecer com água (aproximadamente 30% do peso dos produtos utilizados). O grânulo obtido é dessecado em um secador de leito fluido (tipo Niro Fielder TSG 2) até que o teor de água estivesse entre 1 e 4,5%. Passar através de uma peneira de malha 1,57 mm em um moinho de cone. Adicionar a sílica e misturar em um misturador cúbico durante 20 minutos, depois adicionar o estearato de magnésio e misturar durante um adicional de 2 minutos.
Nesta forma de realização alternativa, a preparação do granulado para a camada de barreira 13(b) é feito como segue:
Misturar o manitol, o pigmento, o beenato de glicerila, a HPMC, e o PVP durante 6 minutos em um misturador-granulador adequado (tipo Niro Fielder PMA). Umedecer com água (aproximadamente 25% do peso dos produtos utilizados). O grânulo obtido é dessecado em um secador de leito fluido (tipo Niror Fielder TSG 2) até que o teor de água estivesse entre 1,1 e 2,7%. Passar através de uma peneira de malha 1,57 mm em um
··· ···· • · ·· ·· • · ·· • · ··
moinho de cone. Adicionar sílica e misturar em um misturador cúbico durante 20 minutos, depois adicionar o estearato de magnésio e misturar durante um adicional de 2 minutos.
Em outras formas de realização alternativas, os procedimentos alternativos acima também podem ser usados, mutatis mutandis, com os ingredientes/formulações de qualquer um dos Exemplos de 14 a 23 a seguir. Exemplo 14: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 1,00 mg de ropinirol
No Exemplo 14, a primeira camada consiste de 130 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 1,14 mg de Ropinirol HC1 igual a 1,00 mg de base; a terceira camada consiste de 120 mg de uma camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 13, na seção 13 (a), a única alteração sendo aumentar a quantidade de princípio ativo transportado, reduzindo-se o teor de lactose pela mesma quantidade; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido camada tripla.
14(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada de liberação lenta contendo 1,14 mg de Ropinirol HC1 igual a 1.00 mg de base.
Componente Quantidade (mg)
Ropinirol HC1 igual a 1,00 mg de base 1,14 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 61,50 mg
Carboximetilcelulose de sódio (Blanose 9 M31XF) 15,00 mg
Maltodextrina NF (Lycatab DSH) 7,50 mg
Lactose (C. Erba, Milan, I) 47,46 mg
Óleo de mamona hidrogenado (Cutina HR - Henkel, D) 15,00 mg
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,50 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,90 mg
Total 150,00 mg
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no Exemplo 13 na seção 13(b). A máquina de compressão é equipada com punções circulares de 9 mm de diâmetro levemente côncavo.
’··
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consiste de um inicial de 130,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 150 mg contendo 1,14 mg de Ropinirol HC1 (igual a 1,00 mg de Base de ropinirol) e uma terceira camada de 120,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 400,00 mg, cada um contendo 1,14 mg de Ropinirol HC1, igual a 1,00 mg de base. A tabela 4 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 14.
Exemplo 15 - Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 3,00 mg de ropinirol
No Exemplo 15, a primeira camada consiste de 130 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 3,42 mg de Ropinirol HC1 igual a 3,00 mg de base; a terceira camada consiste de 120 mg de camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 13; na seção 13(a), a única alteração sendo aumentar a quantidade do princípio ativo transportado, reduzindo o teor de lactose pela mesma quantidade; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
15(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada de liberação lenta contendo 3,42 mg de Ropinirol HC1 igual a 3,00 mg de base.
Componente Quantidade (mg)
Ropinirol HC1 igual a 3,00 mg de base 3,42 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 61,50 mg
Carboximetilcelulose de sódio (Blanose 9 M31XF) 15,00 mg
Maltodextrina NF (Lycatab DSH) 7,50 mg
Lactose (C. Erba, Milan, I) 45,18 mg
Óleo de mamona hidrogenado (Cutina HR - Henkel, D) 15,00 mg
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,50 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,90 mg
Total 150,00 mg
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no
Exemplo 13 na seção 13(b). A máquina de compressão é equipada com punções circulares de 9 mm de diâmetro levemente côncavos.
A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 130,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 150 mg contendo 3,42 mg de Ropinirol HC1 (igual a 3,00 mg de base de Ropinirol) e uma terceira camada de 120,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 400,00 mg, cada um contendo 3,42 mg de Ropinirol HC1, cada um igual a 3,00 mg de base. A tabela 4 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 15.
Exemplo 16: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 6,00 mg de ropinirol
No Exemplo 16, a primeira camada consiste de 130 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 6,84 mg de Ropinirol HC1 igual a 6,00 mg de base; a terceira camada consiste de 120 mg de uma camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 13, na seção 13(a), a única alteração sendo aumentar a quantidade de princípio ativo transportado, reduzindo o teor de lactose pela mesma quantidade; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
16(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada de liberação lenta contendo 6,84 mg de Ropinirol HC1 igual a 6.00 mg de base.
Componente Quantidade (mg)
Ropinirol HC1 igual a 6,00 mg de base 6,84 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 61,50 mg
Carboximetilcelulose de sódio (Blanose 9 M31XF) 15,00 mg
Maltodextrina NF (Lycatab DSH) 7,50 mg
Componente Quantidade (mg)
Lactose (C. Erba, Milan, I) 41,76 mg
Óleo de mamona hidrogenado (Cutina HR - Henkel, D) 15,00 mg
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,50 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,90 mg
Total 150,00 mg
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no Exemplo 13 na seção 13(b). A máquina de compressão é equipada com punções circulares de 9 mm de diâmetro levemente côncavos. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consiste de um inicial de 130,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 150 mg contendo 6,84 mg de Ropinirol HC1 (igual a 6,00 mg de Base de ropinirol) e uma terceira camada de 120,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 400,00 mg, cada um contendo 6,84 mg de Ropinirol HC1, igual a 6,00 mg de base. A tabela 4 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 16.
Exemplo 17: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla - 9,00 mg de ropinirol
No Exemplo 17, a primeira camada consiste de 130 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 10,26 mg de Ropinirol HC1 igual a 9,00 mg de base; a terceira camada consiste de 120 mg de uma camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 13, na seção 13 (a), a única alteração sendo aumentar a quantidade de princípio ativo transportado, reduzindo o teor de lactose pela mesma quantidade; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
17(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada de liberação lenta contendo 10,26 mg de Ropinirol HC1 igual a 9,00 mg de base.
*52 -
Componente Quantidade (mg)
Ropinirol HC1 igual a 9,00 mg de base 10,26 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 61,50 mg
Carboximetilcelulose de sódio (Blanose 9 M31XF) 15,00 mg
Maltodextrina NF (Lycatab DSH) 7,50 mg
Lactose (C. Erba, Milan, I) 38,34 mg
Óleo de mamona hidrogenado (Cutina HR - Henkel, D) 15,00 mg
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,50 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,90 mg
Total 150,00 mg
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no Exemplo 13 na seção 13(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 8 mm de diâmetro. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 130,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 150 mg contendo o princípio ativo (igual a 9,00 mg de Base de ropinirol) e a terceira camada de 120,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como anteriormente descrito, comprimidos de camada tripla são obtidos com, um peso médio de 400,00 mg, cada um contendo 9,00 mg de princípio ativo. A tabela 4 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no Exemplo 17.
Exemplo 18: Sistemas que consistem de um único comprimido de camada tripla 12,00 mg de ropinirol
No Exemplo 18, a primeira camada consiste de 130 mg de uma camada de “barreira”, a segunda camada (liberação lenta) contém 13,68 mg de Ropinirol HC1 igual a 12,00 mg de base; a terceira camada consiste de 120 mg de uma camada de “barreira”.
Um granulado é preparado como descrito no Exemplo 13, na seção 13 (a), a única alteração sendo aumentar a quantidade de princípio ativo transportado, reduzindo o teor de lactose pela mesma quantidade; tal granulado constitui a segunda camada do comprimido de camada tripla.
··
18(a) Preparação do granulado utilizado para a preparação da camada de liberação lenta contendo 13.68 mg de ropinirol HC1 igual a 12,00 mg de base.
Componente Quantidade (mg)
Ropinirol HC1 igual a 12,00 mg de base 13,68 mg
Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K 100 M, Colorcon, Orpington, UK) 61,50 mg
Carboximetilcelulose de sódio (Blanose 9 M31XF) 15,00 mg
Maltodextrina NF (Lycatab DSH) 7,50 mg
Lactose (C. Erba, Milan, I) 34,92 mg
Óleo de mamona hidrogenado (Cutina HR - Henkel, D) 15,00 mg
Estearato de magnésio (C. Erba, Milan, I) 1,50 mg
Sílica coloidal (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,90 mg
Total 150,00 mg
Para a primeira e terceira camadas (barreira) um granulado qualitativa e quantitativamente idêntico é utilizado, como descrito no Exemplo 13 na seção 13(b). A máquina de compressão é equipada com punções côncavos circulares de 8 mm de diâmetro. A máquina é ajustada de modo a produzir sistemas de camada tripla que consistem de um inicial de 130,0 mg de barreira granulada, uma segunda camada de 150 mg contendo o princípio ativo (igual a 12,00 mg de base de ropinirol) e uma terceira camada de 120,0 mg de barreira granulada. Trabalhando como descrito anteriormente, comprimidos de camada tripla são obtidos com um peso médio de 400,00 mg, cada um contendo 12,00 mg do princípio ativo. A tabela 4 contém os dados relativos à verificação da liberação do princípio ativo dos comprimidos no
Exemplo 18.
Teste de Dissolução de Comprimidos Preparados nos Exemplos de 13 a 18
Para determinar as características de liberação do princípio ativo dos comprimidos de camada tripla, citados nos Exemplos de 13 a 18, o equipamento 2 é utilizado, pá (USP ΧΧΙΠ), trabalhando a 100 r.p.m. e utilizando como fluido de dissolução 500 ml de solução tampão aquosa de citrato (pH 4,0); a 37°C. A liberação do princípio ativo é seguido pela determinação de HPLC a 250 nm utilizando um sistema de amostragem e leitura automáticos. Os resultados dos experimentos realizados são citados na Tabela 4.
··· · · · · ’·· “ Μ
TABELA 4
Tempo (horas) Porcentagem Liberada em Comprimidos dos Exemplos de 13 a 18 (Ex. 13 a Ex. 18)
Ex. 13 Ex. 14 Ex. 15 Ex. 16 Ex. 17 Ex. 18
1 7,3 8,6 7,8 7,5 8,8 9,4
2 12,1 12,6 12,0 13,4 13,5 14,0
4 18,9 21,0 19,5 20,7 22,1 23,9
6 26,0 28,5 27,9 28,5 29,8 33,1
9 38,3 39,7 39,2 40,3 41,2 44,9
12 49,6 51,4 50,7 51,0 52,6 56,7
16 67,8 66,9 64,5 66,3 66,4 70,0
20 82,0 81,3 78,4 79,5 80,3 80,1
24 90,4 91,3 88,9 89,1 88,7 91,2
É possível mostrar que a liberação do medicamento a partir dos sistemas preparados é reduzida e a liberação da maior parte do medicamento ocorre em aproximadamente 24 horas.
Além disso, está claro que as cinéticas de liberação não são substancialmente modificadas em nenhum teor de substância ativa nos comprimidos. Tal comportamento está de acordo com a presente invenção. Exemplo 19: Preparação de Fórmula de Comprimido Redondo de Ropinirol
As formulações de comprimido de ropinirol como um comprimido redondo foram preparadas como segue. O comprimido compreendeu um suporte superior ou camada de barreira (1), uma camada ativa (2) e um suporte inferior ou camada de barreira (3). A HPMC é uma abreviação para hidroxipropilmetilcelulose.
Camada de Suporte(l)
Componente Papel Quantidade (mg/comprimido)
HPMC tipo 2208/K 100M (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 58,18
Manitol Enchedor, Diluente 30,68
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 32,50
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 6,50
Estearato de magnésio Lubrificante 1,30
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,52
Óxido férrico amarelo Agente de coloração 0,33
Água purificada Líquido de granulação B
Total 130,00
Camada ativa (2)
Descrita em termos de três formulações de concentração de comprimido de ropinirol a 0,75 mg, 1 mg ou 3 mg por comprimido de ropinirol medido como base eficaz presente.
Componente Papel Quantidade (mg/comprimido)
0,75 mg 1 mg 3 mg
Ropinirol HC1 Substância ativa 0,855 1,14 3,42
Monoidrato de lactose Enchedor, diluente 47,745 47,46 45,18
HPMC tipo 2208/K 100M (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofilica 61,50 (41%/p) 61,50 61,50
Carboximetilcelulose de sódio Agente regulador de viscosidade 15,00 15,00 15,00
Maltodextrina Aglutinante 7,50 7,50 7,50
Oleo de mamona hidrogenado Composto hidrofóbico 15,00 15,00 15,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,50 1,50 1,50
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,90 0,90 0,90
Agua purificada Líquido de granulação b b B
Total 150,00 150,00 150,00
Camada de suporte (3)
Componente Papel Quantidade (mg/comprimido)
HPMC tipo 2208/K 100M (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofilica 53,70
Manitol Enchedor, Diluente 28,32
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 30,00
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 6,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,20
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,48
Oxido férrico amarelo Agente de coloração 0,30
Água purificada Líquido de granulação B
Total 120,00
A água purificada incluída como líquido de granulação não permanece no produto acabado como indicado pelo sinal de referência “b”. Exemplo 20: Preparação de Fórmula de Cápsula Pequena de Ropinirol Formulações de comprimido de ropinirol como uma cápsula pequena foram preparados como segue. O comprimido compreendeu um suporte superior ou camada de barreira (1), uma camada ativa (2) e um suporte inferior ou camada de barreira (3), como mostrado na Figura 9 (em
GO que os numerais de referência 10, 12 representam as camadas de barreira e 11 a camada ativa). A HPMC é uma abreviação para a hidroxipropilmetilcelulose. Descrito em termos de quatro formulações de concentração de comprimido de ropinirol a 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg ou 12 mg 5 por comprimido de ropinirol medido como base eficaz presente.
Camada de Suporte(l)
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1 mg 3 mg 6 ou 9 mg 12 mg
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 76,07 76,07 76,07 76,07
Manitol Enchedor, Diluente 40,12 40,12 40,12 40,12
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 42,50 42,50 42,50 42,50
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 8,50 8,50 8,50 8,50
Estearato de magnésio Lubrificante 1,70 1,70 1,70 1,70
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,68 0,68 0,68 0,68
Oxido férrico amarelo Agente de coloração 0,43 0,43 0,43 0,43
Agua purificada Líquido de granulação c c c C
Total 170,00 170,00 170,00 170,00
Camada ativa (2)
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1 mg 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
Ropinirol HC1 Substância ativa 1,14 3,42 6,84 10,26 13,68
Monoidrato de lactose Enchedor, diluente 47,46 45,18 41,76 38,34 34,92
HPMC tipo 2208/K 100M (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 61,50 (41%/p) 61,50 61,50 61,50 61,50
Carboximetilcelulc )?Se de sódio Agente regulador de viscosidade 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
Maltodextrina Aglutinante 7,50 7,50 7,50 7,50 7,50
Óleo de mamona hidrogenado Composto hidrofóbico 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90
Agua purificada Líquido de granulação c c c C C
Total 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00
·· « « « « · · · ·« ·- ·· ♦»
Camada de suporte (3)
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1 mg 3 mg 6 ou 9 mg 12 mg
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 62,65 62,65 62,65 62,65
Manitol Enchedor, Diluente 33,04 33,04 33,04 33,04
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 35,00 35,00 35,00 35,00
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 7,00 7,00 7,00 7,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,40 1,40 1,40 1,40
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,56 0,56 0,56 0,56
Oxido férrico amarelo Agente de coloração 0,35 0,35 0,35 0,35
Água purificada Líquido de granulação c c c c
Total 140,00 140,00 140,00 140,00
Revestimento de película
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1 mg 3 mg 6 ou 9 mg 12 mg
OPADRY OY-S-28876 BRANCO Agente de revestimento 13,80 13,80 13,80 13,80
Água purificada Líquido de granulação c c c c
Peso total do comprimido (camadas 1, 2, 3 e revestimento) 473,80 473,80 473,80 473,80
A água purificada incluída como líquido de granulação ou revestimento líquido não permanece no produto acabado como indicado pelo sinal de referência “c”. O OPADRY OY-S-28876 BRANCO é 63% de
HPMC 2910 6cP, 7% de PEG 400, 30% de TiO2. As cores vermelho/rosa (0,01 a 0,25%) e/ou amarelo (0,1 a 1,5%) também podem ser adicionadas (óxidos de ferro), a HPMC varia entre 61 e 66%. Um revestimento azul alternativo usa 31a 32% cada um de HPMC 2910 3cP e HPMC 2910 5cP, 10 8% de PEG400, 23 a 24% de TiO2, 1% de polissorbato e indigotina como pigmento azul entre 4 e 5%.
Exemplo 21: Preparação de Fórmula de Cápsula Pequena de Ropinirol
Formulações de comprimido de ropinirol como uma cápsula pequena foram preparadas como segue. O comprimido compreendeu um suporte <oêL
·* ·«·· ·· • * * ♦ ·· • · · ·· · · · superior ou camada de barreira (1), uma camada ativa (2) e um suporte inferior ou camada de barreira (3), como com o Exemplo 20. Descrito em termos de quatro formulações de concentração de comprimido de ropinirol a 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg e 12 mg por comprimido de ropinirol medido como base eficaz presente. Este 5 exemplo é o mesmo como o Exemplo 20 mas o óxido de ferro amarelo nas camadas de suporte ou de barreira está ausente.
Camada de Suporte (1)
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1,3 ou 6 mg
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 76,50
Manitol Enchedor, Diluente 40,12
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 42,50
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 8,50
Estearato de magnésio Lubrificante 1,70
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,68
Água purificada Líquido de granulação C
Total 170,00
Camada ativa (2)
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1 mg 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
Ropinirol HC1 Substância ativa 1,14 3,42 6,84 10,26 13,68
Monoidrato de lactose Enchedor, diluente 47,46 45,18 41,76 38,34 34,92
HPMC tipo 2208/K 100M (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 61,50 (41%/p) 61,50 61,50 61,50 61,50
Carboximetilcelul ose de sódio Agente regulador de viscosidade 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
Maltodextrina Aglutinante 7,50 7,50 7,50 7,50 7,50
Óleo de mamona hidrogenado Composto hidrofóbico 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90
Água purificada Líquido de granulação c c c c c
Total 150,00 150,00 150,00 150,00 150,00
··
Camada de suporte (3)
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
1,3 ou 6 mg
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 63,00
Manitol Enchedor, Diluente 33,04
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 35,00
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 7,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,40
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,56
Água purificada Líquido de granulação d
Total 140,00
Revestimento de película
Componente Papel Quantidade (mg/com de ropinirol primido)
1 mg 3 mg 6 ou 9 mg 12 mg
OPADRY OY-S-28876 BRANCO Agente de revestimento 13,80 13,80 13,80 13,80
Agua purificada Líquido de granulação c c c c
Peso total do comprimido (camadas 1, 2, 3 e revestimento) 473,80 473,80 473,80 473,80
A água purificada incluída como líquido de granulação ou líquido de revestimento não permanece no produto acabado como indicado pelo sinal de referência “d”.
Exemplos 22 e 23: Preparação de Fórmula de Cápsula Pequena de Ropinirol As formulações de comprimido de ropinirol como uma cápsula pequena foram preparadas como segue. O comprimido compreendeu um suporte superior ou camada de barreira (1), uma camada ativa (2) e um 10 suporte inferior ou camada de barreira (3), como para os exemplos 20 e 21.
As formulações dos Exemplos 22 e 23 estão descritas como uma única formulação de concentração de comprimido cada um de ropinirol a 0,75 mg por comprimido de ropinirol medido como base eficaz presente (0,855 mg medido como o sal de HC1). Como pode ser observado, os Exemplos 22 e 23 15 envolvem camadas ativas idênticas à camada ativa de 0,75 mg de ropinirol do
:60 :·................
Exemplo 19, mas camadas de barreiras diferentes às do Exemplo 19, com quantidades e graus de HPMC diferentes nas camadas de barreira, substituição do manitol por lactose e quantidades mais baixas de beenato de glicerila. Como pode ser observado, os Exemplos 22 e 23 têm 10% e 40% em 5 peso respectivamente de HPMC K4M nas suas camadas de barreira o que dá um perfil de liberação levemente mais rápido in vitro do que a HPMC K100M ca. 45% em peso presente nas camadas de barreira dos Exemplos de 13al8edel9a21, visto que, inter alia, o ropinirol migra mais rápido através das camadas de barreira. O Exemplo 22 tem 20% em peso de HPMC 10 K100LV bem como 10% em peso de HPMC K4M na camada de barreira - a
HPMC de viscosidade baixa (LV) na camada de barreira pode aumentar a absorção de água e auxiliar a formação de gel, aumentando a viscosidade da matriz e diminuindo a taxa de liberação.
Camada de suporte (1) para os Exemplos 22 e 23
Componente Papel Quantidade (mg/comprimido)
Exemplo 22 Exemplo 23
HPMC K 4M Polímero de matriz hidrofílica 13,00 51,84
HPMC K100LV Polímero de matriz hidrofílica 26,00
Monoidrato de lactose 64,68 51,84
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 17,56 17,55
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 6,50 6,50
Estearato de magnésio Lubrificante 1,30 1,30
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,64 0,63
Oxido férrico amarelo Agente de coloração 0,32 0,32
Agua purificada Líquido de granulação c c
Total 130,00 130,00
Camada ativa (2) para os Exemplos 22 e 23
Descrito em termos de formulações de concentração de comprimido triplo de ropinirol a 0,75 mg por comprimido de ropinirol medido como base eficaz presente.
Componente Papel Quantidade de ropinirol (mg/comprimido)
0,75 mg
Ropinirol HC1 Substância ativa 0,855
Monoidrato de lactose Enchedor, diluente 47,745
HPMC tipo 2208/K 100M (100.000 cps) Polímero de matriz hidrofílica 61,50
Carboximetilcelulose de sódio Agente regulador de viscosidade 15,00
Maltodextrina Aglutinante 7,50
Óleo de mamona hidrogenado Composto hidrofóbico 15,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,50
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,90
Água purificada Líquido de granulação c
Total 150,00
Camada de suporte (3) para os Exemplos 22 e 23
Componente Papel Quantidade (mg/comprimido)
Exemplo 22 Exemplo 23
HPMC K 4M Polímero de matriz hidrofílica 12,00 47,86
HPMC K100LV 24,00
Monoidrato de lactose 59,70 47,86
Beenato de glicerila Composto hidrofóbico 16,20 16,20
Polivinilpirrolidona (Povidona) Aglutinante 6,00 6,00
Estearato de magnésio Lubrificante 1,20 1,20
Dióxido de silício coloidal Deslizante 0,60 0,60
Óxido férrico amarelo Agente de coloração 0,30 0,30
Água purificada Líquido de granulação c c
Total 120,00 120,00
A água purificada incluída como líquido de granulação ou líquido de revestimento não permanece no produto acabado como indicado pelo sinal de referência “c”.
Nota: A camada ativa para cada um dos Exemplo 22 e 23 acima pode ser substituída pelas camadas ativas dos Exemplos 20 e 21 usando 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg e 12 mg de ropinirol medidos como base eficaz presente.
Nota: em todos os Exemplos de ropinirol del3al8edel9a
23, doses mais altas de até 24 mg de ropinirol por dia podem ser administradas por exemplo, por comprimidos de 2 x 12 mg. Outras doses por exemplo 4 mg por dia podem ser administradas usando-se comprimido de 1 x 5 1 mg e de 1 x 3 mg por dia. Também, em qualquer um dos Exemplos de 13 a
23, doses diferentes de por exemplo 0,25 mg, 0,5 mg e 2 mg de ropinirol podem ser usadas na camada ativa variando-se a quantidade de lactose enquanto se mantém o peso total da camada ativa constante.
Exemplo 24: Estudos adicionais na preparação de cápsula pequena e perfis 10 de dissolução de medicamento
Os seguintes estudos adicionais na preparação de cápsula pequena são apresentados para mostrar o perfil de dissolução de medicamento para cápsulas pequenas de ropinirol contendo 0,75 mg, 6 mg ou mg de ropinirol medidos como base eficaz presente.
Formulação de Cápsula pequena CR de Ropinirol HC1, detalhado por camada, mg/comprimido
Ingredientes
Camada 1, camada de suporte D14-4 Amarelo
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) 76,075
Manitol 40,120
Beenato de glicerila 42,500
Povidona 8,500
Óxido férrico amarelo 0,425
Estearato de magnésio vegetal 1,700
Dióxido de silício coloidal 0,680
Água purificada A
Total 170,000
Camada 2, camada ativa 0,75 mg 6 mg 12 mg
Ropinirol HC1 0,855 6,840 13,680
Lactose monoidratada 47,745 41,760 34,920
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) 61,500 61,500 61,500
Carboximetilcelulose de sódio 15,00 15,000 15,000
Maltodextrina 7,500 7,500 7,500
Óleo de mamona hidrogenado 15,000 15,000 15,000
Estearato de magnésio vegetal 1,500 1,500 1,500
Dióxido de silício coloidal 0,900 0,900 0,900
Água purificada a a a
Total, camada 2 150,000 150,000 150,000
Camada 3, camada de suporte amarela Dl 4-4
HPMC tipo 2208 (100.000 cps) 62,650
Manitol 33,040
Beenato de glicerila 35,000
Povidona 7,000
Óxido ferro amarelo 0,350
Estearato de magnésio vegetal 1,400
Dióxido de silício coloidal 0,560
Agua purificada a
Total 140,000
Revestimento de película
OPADRY OU-S-28876 WHITE 13,800
Água purificada a
Total, comprimido 473,800
Notas:
a = Não permanece no produto final.
0,855 mg de Ropinirol HC1 corresponde a 0,75 mg de Base de Ropinirol,
6,840 mg de Ropinirol HC1 corresponde a 6,00 mg de Base de Ropinirol
13,680 mg de Ropinirol HC1 corresponde a 12,00 mg de Base de Ropinirol
Os perfis de liberação de medicamento foram medidos usando-se técnicas padrão. Os resultados foram como segue (resultados apresentados em termos de porcentagem de medicamento liberado em intervalos de tempo dados em horas):
Resultados analíticos
Dosagem, mg 0,75 0,75 0,75 6 6 6
Batelada nfi C511 C519 C529 C530 C531 C532
Comprimido P00K41E P00K4OE P00K39E P00K45E P00K46E P00K47E
Peso do comprimido, mg 471,95 472,32 472,08 474,08 471,50 473,37
Peso do comprimido RSD,% 0,78 1,44 0,651 0,98 1,10 1,08
Tempo, h
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,00 8,96 6,88 7,43 8,67 8,20 8,71
2,00 12,42 11,45 11,69 13,47 13,17 13,48
4,00 19,99 19,93 19,59 22,03 22,01 21,55
6,00 27,45 27,62 27,43 30,21 29,65 30,17
9,00 38,24 38,60 38,34 41,68 41,46 41,81
12,00 49,78 49,58 50,00 52,07 52,36 52,33
16,00 64,53 64,48 65,47 66,17 66,41 66,26
20,00 77,17 76,98 78,68 78,01 78,34 78,72
24,00 85,79 86,17 88,18 87,09 87,69 88,19
30,00 92,40 93,57 95,40 95,26 94,81 95,41
36,00 94,37 96,00 97,19 97,96 97,17 97,581
G8 :·
Resultados analíticos
Dosagem, mg 12 12 12
Batelada nu C512 C534 C535
Comprimido POOK42E POOK43E POOK44E
Peso do comprimido, mg 470,39 473,62 474,78
Peso do comprimido RSD,% 0,93 1,28 1,02
Tempo, h
0,00 0,00 0,00 0,00
1,00 9,45 10,10 9,73
2,00 14,87 15,53 15,23
4,00 24,37 24,87 24,55
6,00 33,38 33,74 33,33
9,00 45,56 46,22 45,81
12,00 56,81 57,40 56,71
16,00 69,54 70,90 69,52
20,00 80,95 81,64 79,95
24,00 89,07 89,76 88,12
30,00 95,76 96,63 94,60
36,00 97,801 99,38 97,26
1/7

Claims (32)

1. Comprimido de liberação controlada de multicamada contendo ropinirol, caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) uma camada ativa que consiste de: (i) 0,05-20% em peso de ropinirol, inclusive de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (ii) substâncias poliméricas hidrofílicas que intumescem e/ou formam gel e/ou se desgastam em contato com líquidos aquosos, (iii) substâncias lipofílicas, e (iv) 5-50% em peso de substâncias adjuvantes, em que a razão em peso entre as substâncias poliméricas hidrofílicas e as substâncias lipofílicas contidas na dita camada ativa está na faixa de 7:1 a 1:1, e (b) uma ou mais camadas de barreira que limitam a superfície de liberação da camada ativa, cujas camadas de barreira contêm um ou mais entre: substâncias poliméricas hidrofílicas que intumescem e/ou formam gel e/ou se desgastam em contato com líquidos aquosos, substâncias lipofílicas e substâncias adjuvantes;
em que as ditas substâncias poliméricas hidrofílicas compreendem um material biocompatível e/ou biodegradável farmaceuticamente aceitável, incluindo polivinilpirrolidona não reticulada, hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 100.000 a 4.000.000, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilamido, copolímero de potássio metacrilato divinilbenzeno, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular entre 2.000 e 4.000.000, um polietileno glicol de peso molecular entre 200 e 15.000, um polioxietileno com peso molecular de até 20.000.000, um polímero de carboxivinila, um poloxâmero (copolímero de polioxietileno-polioxipropileno), um álcool polivinílico, um glucano, um carragenano, um escleroglucano, um manano, um galactomanano, gelanos, xantanos, ácido algínico e/ou um derivado deste, poliaminoácidos, copolímero de metil vinil éter/anidrido maleico, carboximetilcelulose e/ou um derivado desta, etilcelulose, metilcelulose, amido, um derivado de amido, alfa, beta, ou gama ciclodextrina e/ou um
Petição 870160024259, de 31/05/2016, pág. 10/16
2/7 derivado de dextrina.
2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é cloridreto de ropinirol.
3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as ditas substâncias poliméricas hidrofílicas (ii) estão contidas em uma porcentagem entre 30% e 75% do peso da camada ativa.
4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as ditas substâncias lipofílicas (iii) estão contidas em uma porcentagem entre 5% e 55% do peso da camada ativa.
5. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as ditas substâncias adjuvantes (iv) estão contidas em uma porcentagem entre 10% e 40% do peso da camada ativa.
6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendem:
(a) um ou mais dentre os seguintes: hidroxipropilcelulose com peso molecular entre 100.000 e 400.000, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) com peso molecular entre 2.000 e 4.000.000, etilcelulose ou metilcelulose; e (b) carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose ou derivados, hidroxipropilcelulose com peso molecular entre 100.000 e 4.000.000, um polímero de carboxivinil, um carragenano, um xantano, ácido algínico ou um derivado, etilcelulose, metilcelulose, dextrina e/ou maltodextrina.
7. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa
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3/7 incluem hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio.
8. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendem hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular na faixa de 20.000 e 500.000 ou uma viscosidade de 2% na faixa de 80.000 a 120.000 mPa.s.
9. Comprimido de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as substâncias poliméricas hidrofílicas na camada ativa compreendem hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 250.000.
10. Comprimido de liberação controlada de multicamada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a hidroxipropilmetilcelulose na camada ativa é hidroxipropilmetilcelulose passível de formar gel.
11. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que as ditas substâncias lipofílicas incluem uma gordura natural tal como ou totalmente ou parcialmente hidrogenada, cera de abelhas, cera de abelhas poli-etoxilada, um glicerídeo mono-, bi-, ou tri-substituído, palmitoestearato de glicerila, beenato de glicerila, palmitoestearato de dietilenoglicol, um estearato de polietilenoglicol, um estearato de polioxietilenoglicol, monopalmitoestearato de glicerila, palmitato de cetila, palmitoestearato de polietilenoglicol, beenato de mono- ou di-glicerila, um álcool graxo associado com um álcool graxo polietoxilado, álcool cetílico, ácido esteárico, um ácido graxo saturado ou insaturado ou um derivado hidrogenado do mesmo, e/ou óleo de rícino hidrogenado.
12. Comprimido de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a substância lipofílica presente na camada ativa é selecionada entre óleo de rícino hidrogenado e beenato de glicerila.
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4/7
13. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que (i) a substância ativa é o ropinirol, inclusive de sais farmaceuticamente aceitáveis, contido em uma porcentagem de 0,05% a 20% em peso da camada ativa, (ii) a substância polimérica hidrofílica compreende hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou carboximetilcelulose de cálcio, (iii) a substância lipofílica compreende óleo de rícino hidrogenado ou beenato de glicerila, e (iv) as substâncias adjuvantes estão contidas numa percentagem de 5 a 50% em peso da camada ativa, e a razão em peso entre as substâncias poliméricas hidrofílicas e as substâncias lipofílicas contidas na camada ativa está na faixa de 7:1 a 1:1.
14. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a razão em peso entre as substâncias poliméricas hidrofílicas que intumescem e/ou formam gel e/ou sofrem desgaste e as substâncias lipofílicas contidas na camada de barreira está na faixa de 1:1 a 7,5:1.
15. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 caracterizado pelo fato de que a quantidade de ropinirol presente, inclusive de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é de até 12 mg, medida como quantidade de base de ropinirol presente.
16. Comprimido de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ropinirol presente, inclusive de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é de 0,75 e 12 mg, medida como quantidade de base de ropinirol presente.
17. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que as ditas uma ou mais camadas de barreira são aplicadas a uma ou ambas as superfícies (bases) da camada ativa.
18. Comprimido de acordo com a reivindicação 17,
Petição 870160024259, de 31/05/2016, pág. 13/16
5Π caracterizado pelo fato de que a camada de barreira é aplicada a ambas superfícies (bases) da camada ativa.
19. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a liberação do ropinirol durante a primeira hora após a administração oral ou imersão em líquidos aquosos ocorre substancialmente apenas da superfície do comprimido não coberto por uma ou mais camadas de barreira.
20. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que consiste de uma camada ativa e duas camadas de barreira, uma camada de barreira sendo aplicada a cada superfície (base) da camada ativa, em que a camada ativa pesa 150 mg e consiste essencialmente de até 12mg de ropinirol HCl (medido como quantidade de base de ropinirol presente), 41% de HPMC tipo 2208 (100.000 cps), 10% de carboximetilcelulose de sódio, 5% de maltodextrina, 10% de óleo de rícino hidrogenado, 1% de estearato de magnésio, 0,6% de dióxido de silício coloidal e lactose mono-hidratada o quanto for suficiente, e em que as camadas de barreira pesam entre 120-170 mg, as camadas de barreira consistindo essencialmente de 23,6% de manitol, 25% de beenato de glicerila, 5% de polivinilpirrolidona, 1% de estearato de magnésio, 0,4% de dióxido de silício coloidal, HPMC 2208 (100,000cps) e, opcionalmente, um agente colorante o quanto for suficiente de cada, em que o comprimido de liberação controlada é opcionalmente coberto por um filme de 13,80 mg de um agente de revestimento.
21. Comprimido de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a camada ativa pesa 150mg e consiste de até 12 mg de ropinirol HCl (medido como quantidade de base de ropinirol presente), 41% de HPMC tipo 2208 (100.000cps), 10% de carboximetilcelulose de sódio, 5% de maltodextrina, 10% de óleo de rícino hidrogenado, 1% de estearato de magnésio, 0,6% de dióxido de silício coloidal e lactose mono-hidratada o
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6/7 quanto for suficiente, e em que as camadas de barreira pesam entre 120-170 mg, as camadas de barreira consistindo de 23,6% de manitol, 25% de beenato de glicerila, 5% de polivinilpirrolidona, 1% de estearato de magnésio, 0,4% de dióxido de silício coloidal, HPMC 2208 (100,000 cps) e, opcionalmente, um agente colorante o quanto for suficiente de cada, em que o comprimido de liberação controlada é opcionalmente coberto por um filme de 13,80 mg de um agente de revestimento.
22. Comprimido de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que uma camada de barreira pesa 170 mg e a outra camada de barreira pesa 140 mg.
23. Comprimido de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido é coberto por um filme com 13,80 mg de um agente de revestimento.
24. Comprimido de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que uma camada de barreira pesa 130 mg e a outra camada de barreira pesa 120 mg.
25. Comprimido de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido é não coberto.
26. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, caracterizado pelo fato de que as ditas camadas de barreira contêm uma agente colorante.
27. Comprimido de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o dito agente colorante é óxido férrico amarelo.
28. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ropinirol HCl na camada ativa é de 0,75-12 mg, medida como quantidade de base livre de ropinirol presente.
29. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o comprimido é não
Petição 870160024259, de 31/05/2016, pág. 15/16
7/7 coberto por um filme de material polimérico gastro-resistente e enterosolúvel.
30. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que a preparação do comprimido é realizada por compressão do pó ou da mistura granular e trabalhada entre 1000 e 5000 kg/cm2.
31. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de Mal de Parkinson.
32. Uso de ropinirol, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um comprimido de liberação controlada de multicamada como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30 para o tratamento de Mal de Parkinson.
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