BRPI0113146B1 - "derivados de prolina e composição farmacêutica que os compreende". - Google Patents

"derivados de prolina e composição farmacêutica que os compreende". Download PDF

Info

Publication number
BRPI0113146B1
BRPI0113146B1 BRPI0113146-0A BRPI0113146A BRPI0113146B1 BR PI0113146 B1 BRPI0113146 B1 BR PI0113146B1 BR PI0113146 A BRPI0113146 A BR PI0113146A BR PI0113146 B1 BRPI0113146 B1 BR PI0113146B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mixture
compound
added
title compound
pyrrolidinylcarbonyl
Prior art date
Application number
BRPI0113146-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Kitajima Horoshi
Sakashita Hiroshi
Akahoshi Fumihiko
Hayashi Yoshiharu
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26597757&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0113146(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Publication of BR0113146A publication Critical patent/BR0113146A/pt
Publication of BRPI0113146B1 publication Critical patent/BRPI0113146B1/pt
Publication of BRPI0113146B8 publication Critical patent/BRPI0113146B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

"derivados de prolina e uso destes como drogas". a presente invenção refere-se à provisão de compostos tendo efeitos terapêuticos devido a uma ação inibitória de dpp-iv, e satisfatórios como produtos farmacêuticos. os presentes inventores constataram que os derivados tendo um substituinte introduzido na posição y de prolina representado pela fórmula (1) em que cada símbolo é definido no relatório descritivo, têm uma potente atividade inibitória de dpp-iv, e completaram a presente invenção aumentando-se a estabilidade.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE PROLINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.
(51) Int.CI.: C07D 207/16; C07D 401/14; C07D 417/14; C07D 498/04; C07D 487/04; A61K 31/401; A61K 31/454; A61K 31/4439; A61K 31/427; A61K 31/4709; A61K 31/5377; A61K 31/438; A61K 31/496; A61K 31/506; A61K 31/517; A61K 31/5025; A61K 31/551; A61P 43/00; A61P 3/10; A61P 3/04; A61P 31/18; A61P 35/04; A61P 17/00; A61P 13/08; A61P 1/02; A61P 37/06; A61P 7/00; A61P 5/48 (30) Prioridade Unionista: 10/08/2000 JP 243217/2000, 28/12/2000 JP 400296/2000 (73) Titular(es): MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION (72) Inventor(es): HOROSHI KITAJIMA; HIROSHI SAKASHITA; FUMIHIKO AKAHOSHI; YOSHIHARU HAYASHI
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PROLINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um derivado de prolina mostrando uma atividade inibitória de peptidase de dipeptidila IV (DPP-IV) que é útil para o tratamento ou profilaxia de diabetes, obesidade, infecção por HIV, metástase de câncer, dermopatia, hiperplasia prostática, periodontite, doença auto-imune e outros, e um sal deste.
Técnica Anterior
DPP-IV é uma protease de serina, que reconhece uma seqüência de aminoácido tendo prolina, (ou alanina ou hidroxiprolina) a penúltima posição do terminal N e produz Xaa-Pro de dipeptídeo (Xaa mostra um aminoácido opcional e Pro mostra L-prolina). DPP-IV é amplamente distribuída em tecidos de mamíferos e é conhecida por estar presente particularmente no sangue, rim, eptélio intestinal e placenta.
Ao mesmo tempo que o papel fisiológico de DPP-IV em mamífero não foi completamente esclarecido, seu envolvimento em uma ampla faixa de funções de organismos vivos tal como degradação de neuropeptídeo [Heymann e outros, FEBS Letters vol. 91, 360-364 (1978), ativação da célula T [Schon e outros, Biomedica Biochimica Acta vol. 44, K9-K15 (1985)], adesão de célula de tumor metastática ao endotélio [Johnson e outros, Journal of Cell Biology, vol. 121, 1423-1432 (1993)], invasão de vírus HIV nos linfócitos [Callebaut e outros, Science vol. 262, 2045-2050 (1993)] e outros estão sendo clarificados. Destes, o papel da DPP-IV como uma enzima que inativa o peptídeo tipo glucágon (GLP-1), que é uma substância biogênica tendo uma forte capacidade de segregação de insulina e controla o nível de glicose no sangue pós-prandial, foi ganhando atenção [Deacon e outros, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 80, 952 a 957 (1995)].
GLP-1 é conhecido por ser metabolizado em diversos minutos em um organismo vivo. No metabolismo, que por DPP-IV é particularmente conhecido, porque ele rapidamente cliva GLP-1 e produz GLP-1 inerte
Petição 870170074750, de 03/10/2017, pág. 5/13
Figure BRPI0113146B1_D0001
[Deacon e outros, American Journal of Physiology, vol. 271, E458-E464 (1996)]. Em adição, é considerado que a ação fisiológica de GLP-1 torna-se atenuada também porque este GLP-1 inerte mostra uma ação antagonista sobre o receptor de GLP-1 [Knudsen e outros, European Journal of Pharmacology, vol. 318, 429-435 (1996)]. Portanto, um método para suprimir a divagem de GLP-1 por inibição de DPP-IV é considerado ser o método mais superior para reforçar a ação de GLP-1. Isto é, um inibidor de DPP-IV é esperado ser um método de tratamento superior de curar a hiperglicemia pósprandial sem efeitos colaterais, tal como hipoglicemia prolongada e outros, para pacientes diabéticos não dependentes de insulina (diabetes tipo II).
Pedidos de patente relacionados aos inibidores de DPP-IV incluem os seguintes.
Pedido de Patente Japonesa sob PCT depositado em aberto sob kohyo Ns 9-509921 descreve derivado de (S)-2-ciano-1-L-prolinapirrolidina. O L-a-aminoácido correspondente à porção de L-prolina do composto descrito neste caracteristicamente tem uma cadeia lateral lipofílica.
Em adição, WO99/61431 descreve atividades inibitórias de DPP-IV de um composto consistindo em aminoácido natural e tiazolidina ou pirrolidina.
Descrição da Invenção
Embora tenham sido relatados muitos inibidores de DPP-IV até a data [Augustyns e outros, Current Medicinal Chemistry, vol. 6, 311-327 (1999)], nenhum dos compostos mostra atividade inibitória suficiente ou estabilidade suficiente e de segurança em organismos vivos, e eles são insatisfatórios como um produto farmacêutico. Portanto, o desenvolvimento de um composto que exibe um efeito terapêutico por meio da inibição de ação de DPP-IV e satisfatório como um produto farmacêutico que tem sido exigido.
Na visão dos pontos acima mencionados, os presentes inventores têm conduzido estudos intensivos com o auxílio do desenvolvimento de um novo inibidor de DPP-IV. Como um resultado, os presentes inventores têm constatado que um derivado tendo um substituinte introduzido na posição γ de prolina tem uma potente atividade inibitória de DPP-IV, e tornado a estabilidade mais elevada, que resultou na conclusão da presente invenção.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se aos seguintes compostos.
(1) Um derivado de L-prolina da fórmula (I)
Figure BRPI0113146B1_D0002
em que
X mostra -NR1R2 em que R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, ou podem ser ligados um ao outro para formar um heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, o heterociclo opcionalmente sendo condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substituinte e o heterociclo opcionalmente sendo um anel de espiro, -NR3 COR4 em que R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila ou heteroarilalquila,
-NR5 CONR6 R7 ou -NR5 CH2CH2NR6 R7 em que R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente átomo de hidrogênio, alquila, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, ou R6 e R7 podem ser ligados um ao outro para formar um heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, o heterociclo opcionalmente sendo condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substituintes,
-NR8 SO2 R9 em que R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, ou
Λ<
v-OR10 ou -OCOR11 em que R10 e R11 são cada um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila,
Y é CH2, CH-OH, S, S=O ou SO2,
Z é um átomo de hidrogênio ou um ciano, e dos grupos acima mencionados, alquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterociclo cada opcionalmente tem substituintes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
(2) O derivado de L-prolina descrito no (1) anteriormente mencionado, em que X da fórmula ( I) é um substituinte selecionado das fórmulas
Figure BRPI0113146B1_D0003
R12 (II)
Figure BRPI0113146B1_D0004
(III) em que:
...... é uma ligação simples ou uma ligação dupla,
R12é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, he15 teroarila, heteroarilalquila, -NR14R15, -OR16, -COR17, -CO2 R18, -CONR19R20 φ ou -SO2R21 CH2 em que R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou haloalquila, ou R14 e R15 e R19 e R20 podem ser ligados um ao outro para formar heterociclos cada opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, o referido heterociclo opcionalmente sendo con< densado com um anel aromático opcionalmente tendo substituintes,
R13é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, m é 1 ou 2, e . A é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, contanto que i) quando A é um átomo de carbono, A pode ser substituído por um grupo de hidroxila, carboxila ou alcoxicarbonila, e ii) quando A é um átomo de nitrogênio,
------ é uma ligação simples, dos grupos acima mencionados, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila e heterociclo cada opcionalmente tem substituintes, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
(3) O derivado de L-prolina descrito no (1) ou (2) anteriormente mencionados, em que X da fórmula ( I ) é um substituinte selecionado das fórmulas
Figure BRPI0113146B1_D0005
em que:
R22é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila,
R23 e R24 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, halogênio, haloalquila, ciano, nitro, -NR25R26, -NHSO2R27, -OR28,
-COOR29, -CONHSO2R30, -SO2OR31, -SO2R32 ou -CONR33R34 em que R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 e R34 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou haloalquila, ou R25 e R26 e R33 e R34 podem ser ligados um ao outro para formar heterociclos cada opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, o referido heterociclo opcionalmente sendo condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substituintes, a, b, c, d, e, f e g são todos átomos de carbono ou qualquer um ou dois destes é (são) átomo (s) de nitrogênio e o restante é um átomo de carbono, n é 0, 1,2 ou 3, e
A é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, contanto que quando A for um átomo de carbono, A pode ser substituído por um grupo de hidroxila, carboxila ou alcoxicarbonila, e dos grupos acima mencionados, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterociclo cada opcionalmente tem substituintes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
(4) O derivado de L-prolina de quaisquer dos (1) a (3) acima mencionados, em que, na fórmula (I), o carbono assimétrico, ao qual X é ligado, é expresso por uma configuração S, X é um grupo da fórmula (VI) ou (VII), R23 e R24 são os mesmos ou diferentes e cada é nitro, ciano, Ci . 6 alquila, Ci -6 alquilóxi, halogênio ou haloalquila, Y é um átomo de enxofre e Z é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
(5) O derivado de L-prolina do (1) anteriormente mencionado, em que, na fórmula (I), X é um grupo de hidroxila, fenilamino opcionalmente tendo substituintes, 2-piridilamino opcionalmente tendo substituintes, 3piridazinilamino opcionalmente tendo substituintes ou 2-pirimidinilamino opcionalmente tendo substituintes e o carbono assimétrico, em que X é ligado, é expresso por uma configuração S, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
(6) Um composto da fórmula (l-a)
Figure BRPI0113146B1_D0006
em que:
X mostra -NR1R2 em que R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, ou podem ser ligados um ao outro para formar um heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, o heterociclo opcionalmente sendo condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substituintes e o heterociclo opcionalmente sendo um anel de espiro,
-NR3 COR4 em que R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila ou heteroarilalquila,
-NR5 CONR6 R7 ou -NR5 CH2CH2NR6 R7 em que R5, R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, acila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, ou R6 e R7 podem ser ligados um ao outro para formar um heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, o referido heterociclo opcionalmente sendo condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substituintes, ou
-NR8 SO2 R9 em que R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila,
Y é CH2, CH-OH, S, S=O ou SO2,
Z é um átomo de hidrogênio ou um ciano,
R35é -COR41 em que R41 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, ou -COOR42 em que R42 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e dos grupos acima mencionados, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquíla, arila, arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila e heterociclo cada opcionalmente tem substituintes.
(7) Um composto da fórmula (l-b)
Figure BRPI0113146B1_D0007
em que
Z é um átomo de hidrogênio ou um ciano, e
R35é -COR41 em que R41 é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilaiquila, heteroarila ou heteroarilalquila ou -COOR42 em que R42 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e dos grupos acima mencionados, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilaiquila, heteroarila e heteroarilalquila cada opcionalmente tem substituintes.
A presente invenção também refere-se às composições para agentes farmacêuticos.
(8) Uma composição farmacêutica contendo derivado de Lprolina de quaisquer dos (1) - (5) anteriormente mencionados ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um portador farmaceuticamente aceitável.
(9) Um inibidor de DPP-IV contendo um derivado de L-prolina de quaisquer dos (1) - (5) anteriormente mencionados ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
(10) Um agente terapêutico para a doença em que DPP-IV é envolvido, que contém um derivado de L-prolina de quaisquer dos (1) - (5) anteriormente mencionados ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como um ingrediente ativo.
(11) O agente terapêutico do (10) anteriormente mencionado, em que a doença anteriormente mencionada é diabetes, obesidade, infecção por HIV, metástase de câncer, dermopatia, hiperplasia prostática, periodontite ou doença auto-imune.
Os símbolos empregados na presente especificação são esclarecidos no seguinte.
Alquila é preferivelmente alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila, octiia e outros.
Acila é preferivelmente linear ou ramificada e tem de 1 a 8 áto-
Figure BRPI0113146B1_D0008
/Τ' mos de carbono, tal como formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, hexanoíla e outros.
Cicloalquila preferivelmente tem de 3 a 7 átomos de carbono, e é exemplificado por ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e outros.
Cicloalquilalquila tem uma porção de cicloalquila, que é equivalente àquela acima mencionada, e uma porção de alquila que é preferivelmente linear ou ramificada e tem de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos destes incluem ciclopropilmetila, 2-ciclobutiletila, 3-ciclopentilpropila, cicloexilmetila, 2-cicloexiletila, cicloeptilmetila e outros.
Arila é preferivelmente grupo bicíclico fundido a orto, naftila ou fenila tendo de 8 a 10 átomos de anel em que pelo menos um anel é um anel aromático (por exemplo, indenila) e outros.
Arilalquila tem uma porção de arila, que é equivalente àquela acima mencionada e uma porção de alquila que é preferivelmente linear ou ramificada e tem de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos destes incluem benzila, benzidrila, fenetila, 3-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-(1-naftil) etila, 2(2-naftil) etila, 3-(2-naftil) propila e outros.
Arilalquenila tem uma porção de arila, que é equivalente àquela acima mencionada, e uma porção de alquenila que tem 2 ou 3 átomos de carbono e é linear ou ramificada. Exemplos destes incluem estirila e outros.
Heteroarila é preferivelmente um grupo de anel de 5 ou 6 membros tendo carbono e 1-4 heteroátomos (oxigênio, enxofre ou nitrogênio), uma heteroarila bicíclica fundida a orto tendo de 8 a 10 átomos de anel, que é derivado a partir daqui, particularmente um derivado de benz, aqueles de25 rivados da fusão de um grupo de propenileno, trimetileno ou tetrametileno a partir disto, N-óxido deste e outros. Exemplos destes incluem pirrolila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, 1,3,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila,
1,2,3-triazinila, 1,3,5-triazinila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, oxazolopiridila, imidazopiridazinila, tianaftenila, isotianaftenila, benzofuranila, isobenzofuraniia, benzotienila, cro-
Figure BRPI0113146B1_D0009
menila, isoindoiila, indolila, indolinila, indazolila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, 2,1,3-benzoxadiazolila, benzoxazinila e outros.
Heteroarilalquila tem uma porção de heteroarila que é equivalente àquela acima mencionada, e uma porção de alquila que preferivelmente tem 1 a 3 átomos de carbono e é linear ou ramificada. Exemplos destes incluem 2-pirrolilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetíla, 4-píridilmetíla, 2-tienilmetila, 2-(2-piridil) etila, 2- (3-piridil) etila, 2-(4-piridil) etila, 3- (2pirrolil) propila, 4-imidazolilmetila e outros.
Heterociclo é um grupo de anel de 4 a 7 membros monocíclico saturado ou insaturado ou grupo de anel de 10 a 11 membros, que é um anel de espiro, tendo carbono e pelo menos um nitrogênio e opcionalmente outro heteroátomo (oxigênio ou enxofre). Exemplos destes incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidino, piperazinila, morfolino, 1,4-diazepanila, 1,2,5,6tetraidropiridila, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino, 3-azaespiro[5,5]-undecila, 1,3,8-triazaespiro[4,5]decila e outros.
Além disso, o heterociclo acima mencionado pode ser condensado com um anel aromático (por exemplo, anel de benzeno, anel de piridina e outros) opcionalmente tendo substituintes. Exemplos destes incluem indolinila, isoindolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 1,2,3,4,-tetraidroisoquinolila, ftalimido, indolila e outros.
Halogênio é exemplificado por cloro, bromo, flúor e iodo.
Haloalquila é exemplificado por trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila e outros.
Dos substituintes acima mencionados, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilaiquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila e heterociclo são opcionalmente substituídos pelos seguintes 1 ou mais substituintes.
Os substituintes podem ser, por exemplo, halogênio, grupo de hidroxila, nitro, ciano, trifluorometila, alquila, alcóxi, alquiltio, formila, acilóxi, oxo, fenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 4-piperidinila, 2-morfolinoetila, 3picolila, arilaiquila, -COORa, -CH2 COORa, -OCH2 COORa, -CONRb Rc,
Figure BRPI0113146B1_D0010
-CH2 CQNRb Rc (Q é =0 ou =S, -OCH2 CONRb Rc, -COO (CH2 )2 NRe Rf, -SO2 Tj, -CONRdSO2 T1s -NRe Rf, -NRg CHO, -NRg COT2, -NRgCOOT2, -NRg CONRj Rj, -NRk SO2 T3, -SO2NRi Rm, -SO2NRn COT4, metilenodióxi, etilenoóxi e outros.
Estes substituintes podem ter substituintes, e fenila, 2-piridila e 4-piperidinila tendo substituintes são exemplificados por 4-cianofenila, 4clorofenila, 4-metoxifenila, 5-ciano-2-piridiIa, 1-etoxicarbonil-4-piperidinila e outros.
Nos substituintes acima mencionados dos substituintes, halogênio, alquila e arilalquila são exemplificados por aqueles acima mencionados.
Alcóxi é linear ou ramificado e preferivelmente tem de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, octilóxi e outros. Alquiltio é linear ou ramificado e preferivelmente tem de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes incluem metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, octiltio e outros. Acilóxi é linar ou ramificado e preferivelmente tem de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes incluem formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, vaierilóxi, pivaloilóxi, hexanoilóxi, benzoilóxi e outros.
Ra - Rn exibe hidrogênio, alquila (como acima definido) ou arilalquila (como acima definido). Rb e Rc, Re e Rf, Ri e Rj, e Ri e Rm de -NRbRc, -NReRf, -NRiRj e -NRiRm podem ser respectivamente ligados uns aos outros para formar heterociclos cada opcionalmente tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, e o heterociclo pode ser condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substiuintes (como acima definido e opcionalmente substituídos pelos substituintes anteriormente mencionados). Além disso, -NReRf pode exibir uma heteroarila tendo =0 (por exemplo, 2pirrolidinona-1 -il, sucinimido, oxazolidina-2-on-3-ila, 2-benzoxazolinona-3ila, ftalimido, cis-hexaidroftalimido e outros). TtT4 mostra átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou haloalquifa, que podem ser substituídos pelos substituintes anteriormente mencionados.
Devido ao carbono assimétrico, em que X é ligado, em com12 posto (I), composto (I) pode estar presente como um composto oticamente ativo ou uma mistura de diastereômero e a mistura de diastereômero pode ser separada em cada composto opcionalmente ativo por um método conhecido.
O composto (I) pode mostrar polimorfismo e pode estar presente como dois ou mais tautômeros.
Portanto, a presente invenção abrange quaisquer dos estereoisômeros acima mencionados, isômeros ópticos, polimorfos, tautômeros, misturas opcionais destes e outros.
O sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) inclui, por exemplo, sais de adição de ácido inorgânico (por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros sais de adição de ácido orgânico (por exemplo, sais com ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenos15 sulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maiéico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido málico, ácido pantotênico, ácido metilsulfúrico e outros), sais com aminoácidos (por exemplo, sais com ácido glutâmico, ácido aspártico e outros) e outros.
Os derivados de L-prolina da presente invenção podem ser procedidos pelo seguinte método.
O esquema 1 mostra um método de produção de um composto da fórmula (I) em que X é -OR10 ou -OCOR11.
: :
/Ρ
OH
Esquema 1 ,2 6
ORò \ !
H^2 (vi ri) (rx)
Etapa a
Etapa a
K3i>' -co,K
OR
À Λ.
(X) i
Etapa b (IX)
OH
OH
Figure BRPI0113146B1_D0011
: Etapa e
Etapa e
OA>
ó o
HN—K zK- A.
I (XIII)
OA’ ' L (XIII’) em que R35 é um grupo de proteção de aminoácido (por exemplo, tercbutoxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz)), R36 é um grupo de proteção de hidroxila (por exemplo, terc-butildimetilmetilsilila, triisopropilsilila e terc-butildifenilsilila), A’ é R10 ou COR11 e outros símbolos são como acima definidos.
Quando Z de um composto da fórmula (VIII) é ciano, este composto pode ser preparado por um método descrito em uma referência [Ashworth e outros, Bioorganic & Medicainal Chemistry Letters, vol. 6, 11631166 (1996)] ou um método convencional com base em tal referência. Um composto da fórmula (IX’) [a seguir a ser referido como composto (IX’)] pode ser preparado por sililação do grupo de hidroxila do derivado de hidroxiproiina por um método convencional.
Etapa a: Composto (VIII) é reagido com o composto (IX) para fornecer o composto de amida (XI), ou composto (VIII) é reagido com o composto (IX’) para produzir o composto de amida (X).
Como um agente de condensação para ativar o ácido carboxílico de composto (IX) ou (IX’), são relacionados, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), cloridrato deste, 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroxiquinolina (EEDQ), carbodiimidazol (CDI), cianeto de dietilfosfina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), azida de difenilfosforila (DPPA), cloroformato de isobutila, cloreto de dietilacetila, cloreto de trimetilacetila e outros. O agente de condensação pode ser empregado sozinho, ou um aditivo tal como N-hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT) ou 3hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e outros é empregado em combinação.
Esta reação é geralmente realizada em um solvente inerte e o solvente inerte a ser empregado pode ser qualquer contanto que ele seja aprótico. Exemplos preferíveis incluem acetonitrila, tetraidrofurano, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e outros. Esta condensação é realizada em uma temperatura a partir de -30°C a 80°C preferivelmente de -10°C a 25°C.
Etapa b: O composto (X) é desprotegido para produzir o composto (ΧΓ). Esta reação pode ser realizada em um solvente inerte tal como tetraidrofurano e outros, empregando fluoreto de tetrabutilamônio e outros. A mistura de reação é preferivelmente tamponada com um ácido tal como ácido acético e outros geralmente em uma temperatura a partir de -30°C a 70°C du15
Figure BRPI0113146B1_D0012
rante 10 min a 24 h.
Etapa c: O composto (XI) é reagido para fornecer o composto (XII) ou o composto (Xlj é reagido para produzir o composto (Xllj.
Por acilação do grupo de hidroxila do composto (XI) ou (XI’) por um método geral, um composto da fórmula (XII) ou (Xllj, em que A’ é COR11, pode ser obtido. O método sintético do composto (XII) ou (Xllj, em que R11 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, é exemplificado por um método incluindo o uso de um derivado de ácido carboxílico ativo tal como haleto de ácido, um método incluindo o uso de um ácido carboxílico e um agente de acoplamento e outros.
Um composto da fórmula (XII) ou (Xllj em que A’ é R10 pode ser obtido por conversão do grupo de hidroxila do composto (XI) ou (Xlj para alcoolato, que é seguido por substituição nucleofílica do haleto de alquila e outros. A reação é realizada na presença de uma base tal como hidreto de sódio e outros, empregando haleto de alquila e outros em um solvente inerte tal como tetraidrofurano e outros, geralmente em uma temperatura de -80°C a 60°C, preferivelmente de -50°C a 25°C.
Etapa d: O composto (XI) é reagido para produzir o composto (Xllj ou o composto (Xlj é reagido para produzir o composto (XII).
A reação é realizada na presença de fosfinas tal como trifenilfosfina, tributilfosfina e outros e diéster de ácido diazodicarboxílico, empregando R11 COOH ou arila ou heteroarila tendo um grupo de hidroxila e outros em um solvente inerte tal como tolueno, tetraidrofurano e outros, geralmente em uma temperatura de -30°C a 110°C, preferivelmente de 0°C a 25°G.
Um composto da fórmula (Xllj ou (XII), em que A’ é COR11, pode ser obtido por sulfonilação do grupo de hidroxila do composto (XI) ou (Xlj, e reagindo o composto com o sal de ácido carboxílico. A sulfonilação é realizada na presença de uma base tal como piridina, trietilamina e outros empregando cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila, cloreto de trifluorometanossulfonila e outros, em um solvente inerte tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano e outros geralmente de -30°C a 60°C du16
Figure BRPI0113146B1_D0013
Figure BRPI0113146B1_D0014
rante 10 min a 24 h. A reação subseqüente com o sal de ácido carboxílico é realizada na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio e outros empregando R11COOH em um solvente inerte tal como acetona, hexametilfosforamida e outros geralmente de 0°C a
120°C durante 10 min a 24 h.
Etapa e: O composto (XII) é desprotegido para produzir o composto (XIII) ou o composto (XII j é desprotegido para fornecer o composto (XIII j.
Quando, nesta reação, o grupo de proteção é o grupo Boc, por exemplo, o composto é reagido em um solvente tal como acetonitrila, tetrai0 drofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, metanol, etanol, clorofórmio e outro, empregando um ácido tal como cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético e outros geralmente de -30°C a 60°C durante 10 min a 24 h durante a desproteção.
O esquema 2 mostra um método de produção de um composto da fórmula (I) em que X é-NR1R2.
Esquema 2
OH
Λ Λ tf
O {XI)
M—S-, Etapa
Et?pa h \
-tapa ç r 0 (XX)
Etapa de Redução n
H \ (XX Γι X A
Etapa I z
O
ÍXDQ
I
Etapa c
NR1R3
Λ ( t ( 7
HN—í.. ^.N-4.
r z o
(XXIÇt tr-Krf (xvnj fAn&· rxvtri mu.
“ Λ ‘
E:ap«.j ou
O
U icxvmj
Etapa de Redução k ( 7 í
O (XVD
Etapa i em que OSO2R37 é um grupo de partida (por exemplo, tosilato (OTs), mesi17
Figure BRPI0113146B1_D0015
lato (OMs) ou triflato (OTf)), Hal é halogênio, R38 e R39 são os mesmos ou diferentes e cada é independentemente átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila ou podem ser ligados uns aos outros para formar um heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio, ou o heterociclo pode ser condensado com um anel aromático opcionalmente tendo substituintes, e os outros símbolos são como acima definidos.
Etapa f: O grupo de hidroxila do composto (XI) é sulfonilado para fornecer o composto (XIV).
A reação é realizada na presença de uma base tal como piridina, trietilamina e outros, empregando cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila, cloreto de trifluorometanossulfonila e outros em um solvente inerte tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano e outros geralmente em uma temperatura de -30°C a 60°C durante 10 min a 24 h.
Etapa q: O composto (XIV) é submetido à azidação para fornecer o composto (XV).
A reação é realizada empregando uma azida de metal, tal como azida de sódio, em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida e outros geralmente em uma temperatura de 0°C a 120°C durante 30 min a 24 h.
Etapa h: O composto (XV) é diretamente obtido do composto (XI).
A reação é realizada na presença de fosfinas tal como trifenilfosfina, tributilfosfina e outros e diéster de ácido diazodicarboxílico, empregando azida de hidrogênio, DPPA, sal de complexo de bispiridina de azida de zinco e outros em um solvente inerte tal como tolueno, tetraidrofurano e outros geralmente em uma temperatura de reação de -30°C a 100°C.
Etapa i: O composto (XV) é reduzido para produzir o composto (XVI).
Para esta reação, a redução catalítica empregando paládio, pla« tina, níquel e outros, a redução por metalidreto, a redução por trifenilfosfina, tiof, sulfeto, diborano ou metal de transição e outros são mencionados.
Etapa i: O composto (XVI) é reagido com o composto (XVII) ou (XVII’) para produzir (XIX).
A reação é realizada na presença de uma base tal como trieti18
Figure BRPI0113146B1_D0016
lamina, diisopropiletilamina e outros em um solvente inerte tal como N-metil2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano e outros em uma temperatura de 0°C próxima da temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente de 0°C a 80°C.
Etapa k: O composto (XVI) é reagido com o composto (XVIII), que é seguido por redução para produzir o composto (XIX).
Esta reação é realizada na presença de boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio e outros em um solvente inerte tal como metanol, etanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, acetonitrila, 1,4-dioxano e outros, e empregando, em que necessário, um catalisador de ácido tal como ácido acético, ácido ptoiuenossulfônico, complexo de dietiléter de trifluoreto de boro e outros, geralmente em uma temperatura de 0°C a 100°C durante 10 min a 20 h.
Repetindo-se a Etapa j ou k quando necessário, o composto (XIX) em que R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes podem ser obtidos.
Etapa I: O composto (XIX) é diretamente obtido do composto (XI).
A reação é realizada na presença de fosfinas tal como trifenilfosfina, tributilfosfina e outros e diéster de ácido diazodicarboxílico, empregando iminodicarbonatos, sulfonamidas, um composto contendo nitrogênio tendo N-H hidrogênio e tendo alta acidez, e outros em um solvente inerte tal como tolueno, tetraidrofurano e outros.
Etapa m: O composto (XI) é oxidado para produzir (XX).
Esta reação é realizada por, por exemplo, um método empregando complexo de trióxido de enxofre de piridina e sulfóxido de dimetila em temperatura ambiente. Exemplos de outros métodos úteis incluem um método empregando solução de permaganato de potássio alcalina; um método empregando cloreto de oxalila, sulfóxido de dimetila e amina terciária; um método empregando anidrido acético e sulfóxido de dimetila; um método empregando EDC e sulfóxido de dimetila com ácido dicloroacético como um catalisador; um método empregando complexo de piridina de óxido de crômio (XI) em diclorometano; um método empregando solução de hipoclorito ·♦' i
Figure BRPI0113146B1_D0017
de sódio aquosa com radical livre de TEMPO como um catalisador na presença de brometo de sódio em acetato de etila e tolueno e outros.
Etapa η: O composto (XX) é reagido com composto (XXI), que é seguido por redução para produzir o composto (XIX).
Esta reação é realizada na presença de boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio e outros, em um solvente inerte tal como metanol, etanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, acetonitrila, 1,4-dioxano e outros, e empregando quando necessário um catalisador acídico, tal como ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, complexo de éter de dietila de trifluoreto de boro e outros geralmente em temperatura de 0°C a 100°C durante 10 min a 20 h.
O composto (XXI) pode ser sintetizado por um método conhecido. Etapa o: é o mesmo como a Etapa e do Esquema 1.
O método da produção de um composto da fórmula (I) em que X é -NR COR4 é exibido no Esquema 3.
Esquema 3
NHR5 RJCOOH
ò A OU RJCOCI Â Λ ò <
Etapa p R”--K γ- s HN—Λ Etapa q
0 o ó
(XXliJ) (XXIV) (XXV)
em que cada símbolo na fórmula é como acima definido.
O composto (XXIII) é o mesmo como o composto (XVI) obtido no Esquema 2 ou um composto (XIX) em que um de R1 e R2 é átomo de hidrogênio.
Etapa p: O composto (XXIII) é reagido para produzir o composto de amida (XXIV).
A reação é realizada empregando R4 COCI ou R4 CO2H após a conversão para um haleto de ácido com cloreto de tionila, brometo de tionila e outros ou conversão para um anidrido de ácido misturado com cloreto de pivaloíla, cloroformato de isobutila e outros, na presença de uma base terei20 « · - · 3 · · >··* · * * · ·* · · · - · · 9 » « • · « ··· ·»· » <»· · · ária tal como trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina e outros, em um solvente inerte tal como tolueno, hexano, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida e outros, geralmente de 0°C a 120°C durante 10 min a 10 h.
Para a reação com R4 CO2H, um agente de condensação mostrado na Etapa a pode ser também empregado e a reação é realizada em um solvente inerte tal como acetonitrila, tetraidrofurano, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida e outros geralmente em uma temperatura de -30°C a 80°C, preferivelmente de -10°C a 25°C.
Etapa q: é a mesma como a Etapa e do Esquema 1.
O método de produção de um composto da fórmula (I) em que X é -NR5 CONR6R7 é exibido no Esquema 4.
Esquema 4
Figure BRPI0113146B1_D0018
(XXVI) (XXVID (χχνιΐή em que cada símbolo na fórmula é como definido acima.
O composto (XXVI) é o mesmo como o composto (XVI) obtido no Esquema 2 ou um composto (XIX) em que um de R1 e R2 é átomo de hidrogênio.
Etapa r: O composto (XXVI) é reagido para produzir o composto uréia (XXVII).
A reação é realizada empregando isocianato tal como R6-NCO e outros em um solvente inerte tal como tolueno, clorofórmio, diclorometano, tetraidrofurano e outros, geralmente em uma temperatura de -20°C a 80°C, preferivelmente de 0°C a 25°C.
Alternativamente, existe um método empregando, por exemplo, carbodiimidazol, fosgênio, difosgênio (cloroformato de triclorometila), trifosgênio [bis (triclorometil) carbonato] e outros, juntamente com uma amina representada por R6R7NH e uma base terciária tal como trietilamina e outros.
Etapa s: é a mesma como a Etapa e do Esquema 1.
O método de produção de um composto da fórmula (I) em que X é -NR8SO2R9 é mostrado no Esquema 5.
Esquema 5
Figure BRPI0113146B1_D0019
o
Etapa t (XXIX)
R\..,S07R&
Figure BRPI0113146B1_D0020
O
Etapa u (XXX)
N
Λ
HN—<, ..N—L (XãXI) em que cada símbolo na fórmula é como acima definido.
O composto (XXIX) é o mesmo como o composto (XVI) obtido no Esquema 2 ou um composto (XIX) em que um de R1 e R2 é átomo de hidrogênio.
Etapa t: O composto (XXIX) é reagido para produzir o composto de sulfonamida (XXX).
A reação é realizada empregando cloreto de sulfonila tal como R9 -SO2CI e outros na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, piridina e outros ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e outros, em um solvente tal como água, tolueno, clorofórmio, diclorometano, tetraidrofurano e outros geralmente em uma temperatura de -20°C a 80°C.
Alternativamente, existe um método em que o composto (XXIX) e cloreto de sulfurila são reagidos na presença de uma base terciária tal como trietilamina e outros em um solvente inerte tal como clorofórmio, diclorometano, tetraidrofurano e outros para produzir cloreto de sulfamila, que é reagido com composto de ariia na presença de um ácido Lewis tal como cloreto de alumínio e outros.
A Etapa U é a mesma como a Etapa e do Esquema 1.
Um método de produção diferente do composto (XXII) é mostrado no Esquema 6. Este método de produção é útil quando ambos R1 e R2 • 22
Figure BRPI0113146B1_D0021
não são átomos de hidrogênio. Esquema 6
OH < _f —— 'N ‘''cc^R45 Etapa v r36-^^' 'co -.r'’11 Etapa w r3°'· xcOr,n (XXXII)
NR R ά
,N-<
ÍXXXlíl}
NR1R2 ,,ά
Λ
HN—s, (VIII) (xxxiyi
Etapa x nr r· ,1D2
Λ A í / ' / □35-N—Q ,N—s..
o (XIX) em que R40 é alquila tal como metila, etila e outros, benzila e outros, e outros símbolos são como acima definidos.
Etapa v é o mesmo como o método para conversão do composto (XI) para o composto (XIX) mostrado no Esquema 2.
Etapa w: O grupo de carboxila protegido por éster do composto (XXXIII) é desprotegido para produzir o composto (XXXIV).
Para reação, a desproteção geral pode ser empregada. Por 10 exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e outros são hidrolizados sob condições de álcali, ou quando R40 é benzila, hidrogenação catalítica e outros são conduzidos na presença de platina, paládio e outros, em um solvente inerte tal como metanol, etanol e outros para desproteção.
Etapa x: O composto (VIII) e composto (XXXIV) são reagidos para produzir o composto de amida (XIX).
A reação é realizada empregando um agente de condensação mostrado na Etapa a, um solvente inerte tal como acetonitrila, tetraidrofurano, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida e outros geralmente em uma temperatura de -30°C a 80°C, preferivelmente de -10°C a 25°C.
O composto da fórmula (XXIV) mostrou no Esquema 3, o com23 posto da fórmula (XXVII) mostrado no Esquema 4 e o composto da fórmula (XXX) mostrado no Esquema 5 pode ser produzido pelas rotinas mostradas no Esquema 6.
O método de produção do composto (XXII), em que o carbono 5 assimétrico, ao qual NR1R2 é ligado, é mostrado por configuração S, é mostrado no Esquema 2 empregando o composto da fórmula (XI) como um material de partida, e no Esquema 6, empregando o composto da fórmula (XXXII) como um material de partida.
Além dos acima mencionados, um composto (ΧΧΙΓ), em que o 0 carbono assimétrico, ao qual NR1R2 é ligado, é mostrado por configuração
R,
Figure BRPI0113146B1_D0022
(χχιη em que cada símbolo na fórmula é como definido acima, pode ser também produzido por um método similar àquele acima mencionado empregando o composto (XI’)
Figure BRPI0113146B1_D0023
(Xl‘) em que cada símbolo na fórmula é como definido acima, ou um composto (XXXII’)
OH
Figure BRPI0113146B1_D0024
(XXXIJ·)
CO2R40 em que cada símbolo na fórmula é como definido acima, como um material de partida.
Quando Z em cada fórmula mostra ciano, cada composto até um intermediário é produzido com Z da fórmula como um grupo de carbamoíla e desidratado por um método conhecido para conversão deste para grupo de ciano.
Esta reação é realizada empregando pentaóxido de difósforo, imidazol de oxicloreto de fósforo, anidrido de ácido trifluroacético, piridina de cloreto de p-toluenossulfonila e outros como um agente de desidratação, piridina e outros.
O derivado de L-prolina da fórmula (I) da presente invenção produzido desta maneira pode ser obtido em uma pureza opcional aplicando-se um meio de purificação e separação conhecidas quando necessário, tal como concentração, extração, cromatografia, reprecipitação, recristalização e outros.
O derivado de L-prolina da fórmula (I) pode ser preparado em um sal de adição ácido quando necessário com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros ou um ácido orgânico tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido máiico, ácido pantotênico, ácido metilssulfúrico e outros. Em adição, está também presente como um solvato tal como hidrato e outros.
O composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção tem uma atividade inibitória de DPP-IV superior em mamíferos (por exemplo, humano, cachorro, gato, rato e outros).
Portanto, o composto da presente invenção (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável é útil como um inibidor de DPP-IV e útil para a profilaxia ou tratamento de várias doenças consideradas ser causadas por DPP-IV, por exemplo, para a profilaxia ou tratamento da doença em que GLP-1 considerado ser envolvido (por exemplo, diabetes, obesidade e outros) e outros.
O composto da presente invenção pode ser administrado em um mesmo indivíduo com outra droga terapêutica para diabetes, droga terapêutica para complicações da diabetes, agente anti-hiperlipidêmico, agente anti-hipertensivo e outros ao mesmo tempo ou intervalo. Como aqui empregado, exemplos da droga terapêutica para diabetes incluem agente de aumento à sensibilidade à insulina, inibidor de α-glicosidase, agente de biguanida e outros. Exemplos da droga terapêutica para complicações diabéticas incluem inibidor de redutase de aldose. Como o agente anti-hiperlipidêmico, composto de estatina, que é um inibidor de sintetase ao colesterol, inibidor de sintetase ao esqualeno, fibratos tendo efeito de diminuição de triglicerídeo e outros podem ser mencionados. Como um agente anti-hipertensivo, antagonista de cálcio, inibidor de enzima de conversão de angiotensina, antagonista de angiotensina II e outros podem ser mencionados. Quando o composto da presente invenção é empregado em combinação com agentes múltiplos, a relação de mistura deste pode ser apropriadamente determinada dependendo do objetivo de administração, idade e peso corporal do objetivo de administração, sintoma, tempo de administração, forma de dosagem, método de administração, combinação e outros.
Quando o composto (I) da presente invenção ou um sal de adição ácido deste é empregado como o agente farmacêutico anteriormente mencionado, é empregado nele próprio ou misturado com um portador farmacologicamente aceitável, um excipiente, um diluente e outros na forma de pó, grânulo, comprimido, cápsula, injeção e outros, e administrados oralmente ou parenteral mente. A preparação acima mencionadas contém uma quantidade eficaz do composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável deste.
Ao mesmo tempo que a dose do composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável deste varia dependendo da rotina de administração, doença alvo, sintoma, peso corporal e idade dos pacientes, e o composto a ser empregado, ela pode ser determinada como apropriadamente de acordo com objeto de administração. Geralmente, quando oralmente administrada em um adulto, 0,01 - 1000 mg/kg do peso corporal/dia, preferi26 velmente 0,05 - 500 mg/kg do peso corporal/dia, é preferivelmente administrado uma vez ao dia ou em diversas doses ao dia.
Exemplos
A presente invenção é explicada em detalhe referindo-se aos Exemplos de Referência e Exemplos, que não são para ser construídos como limitativos.
1H-RMN foi avaliado em 300 MHz a menos que particularmente indicado. A mudança química do valor de delta (δ) relativo a 1H-RMN foi expresso em partes por milhão (ppm) empregando tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno. Para a constante de acoplamento, a multiplicidade óbvia é mostrada em hertz (Hz) empregando s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quinto (quinteto), m (multipleto), dd (par de dupletos), td (tripleto de pares), brs (singleto amplo) e outros. A cromatografia de camada fina foi fabricada por Merck e cromatografia de coluna foi realizada empregando sílica-gel fabricada por Fuji silysia Chemical.
Para secar soluções orgânicas em extração, sulfato de sódio anidroso ou sulfato de magnésio anidroso foi empregado, a menos que particularmente indicado.
Exemplo de Referência 1
A síntese de (S)-1-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-2pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina.
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina (23,1 g) e imidazol (30,0 g) foram dissolvidos em DMF (300 mL). Cloreto de tercButiidimetiisilila (33,3 g) foi adicionado também. Após agitar em temperatura ambiente durante 16 h, água (300 mL) foi gradualmente adicionada sob resfriamento com gelo. A solução de reação foi acidificada com solução de ácido cítrico a 10% e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado 3 vezes com água e com salmoura, e seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina (27,4 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (27,4 g) e cloridrato de (S)-227 cianopirrolidina (10,4 g) foram dissolvidos em DMF (250 mL) e trietilamina (10,9 mL), HOBT (14,3 g) e cloridrato de EDC (18,0 g) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa e saturada, e extarída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1 -[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonii-4-terc-butildimetilsililóxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (25,3 g) como um amarelo ligeiramente claro.
(3) O composto acima mencionado (25,3 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (300 mL), e uma solução de 1,0 mol/L (60 mL) de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano foi adicionado em gotas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado em salmoura, e extraído com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir o composto do título (20,6 g) como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,25 - 1,45 (9H, m), 1,50 - 1,64 (1H, m), 1,95 - 2,30 (4H, m), 2,98 - 3,13 (1H, m), 3,30 - 3,67 (4H, m), 4,13 - 4,26 (1H, m), 4,30 - 4,42 (1H, m), 4,77 - 4,88 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 6,5 Hz).
Exemplo de Referência 2
A síntese de (S)-1-((2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-2pi rrolidinilcarboni l)-2-cianopi rrolidina.
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (68,4 g) e cloridrato de (S)-2-cianopirrolidina (39,2 g) foram dissolvidos em DMF (350 mL) e trietilamina (41,4 mL), HOBT (49,9 g) e cloridrato de EDC (62,5 g) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. A mistura foi concentrada e salmoura e hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo. Os cristais precipitados foram coletados por filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila e o extraído foi seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O re-
Figure BRPI0113146B1_D0025
Figure BRPI0113146B1_D0026
síduo e os cristais foram combinados e lavados com acetato de etila para produzir o composto do título (60,7 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,30 - 1,45 (9H, m), 1,54 - 2,38 (5H, m), 3,30 3,93 (5H, m), 4,49 - 4,89 (3H, m).
Exemplo de Referência 3
A síntese de (S)-1-((2S, 4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina.
(1) (S)-1 -((2S, 4R)-1 -terc-Butoxicarbonil-4-hidróxi-2-pirrolidinilcarbonil) -2-cianopirrolidina (o composto do título do Exemplo de Referência 2, 60,7 g) e trietilamina (30,1 mL) foram dissolvidos em DMF (300 ml_). Cloreto de metanossulfonila (16 mL) foi adicionado também sob resfriamento com gelo. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 h, a mistura de reação foi lavada com água e salmoura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Etanol foi adicionado ao resíduo para produzir (S)-1-((2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanossulfonilóxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2cianopirrolidina (64,1 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (64,1 g) e azida de sódio (11,8 g) foram dissolvidos em DMF (250 mL) e a mistura foi agitada em 85°C durante 5 h. A mistura de reação foi adicionada à água e os cristais precipitados foram coletados por filtração para produzir (S)-1-((2S, 4S)-4-azido1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (50,1 g) como um sólido branco.
(3) O composto acima mencionado (50,1 g) foi dissolvido em etanol (500 mL). A mistura fo agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de 5% de paládio/sulfato de bário (5,9 g). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter de dietila foi adicionado também e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (45,5 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,23 - 1,52 (10H, m), 1,60 - 2,47 (8H, m), 2,86 - 3,00 (1H, m), 3,43 - 3,65 (3H, m), 4,25 - 4,40 (1H, m), 4,75 - 5,02 (1H, m). Exemplo de Referência 4
A síntese de ácido (2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-229
Figure BRPI0113146B1_D0027
piridil)aminopirrolidina-2-carboxílico.
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina (24,5 g) e trietiiamina (15,4 mL) foram dissolvidos em diclorometano (500 mL). Cloreto de metanossulfonila (8,1 mL) foi adicionado também sob resfriamento com gelo. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 h, a mistura de reação foi lavada com água e seca. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (250 mL) e azida de sódio (7,15 g) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h, adicionada à água e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (2S, 4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2carboxilato de metila (18,4 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (18,3 g) foi dissolvido em metanol (200 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de 5% de paládio / carbono (5,9 g). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir (2S, 4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila (16,6 g) como um óleo.
(3) O composto acima mencionado (3,32 g) e trietilamina (1,4 mL) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 mL) e 2-cloro-5-cianopiridina (1,0 g) foi adicionado também. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4R)-1-terc-buíoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridilamino)pirrolidina-2-carboxilato de metila (1,2 g) como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (0,94 g) foi dissolvido em metanol (30 mL), e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (3,0 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15. A mistura de reação foi concentrada e 5% de solução de ácido cítrico aquoso foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de
Figure BRPI0113146B1_D0028
Figure BRPI0113146B1_D0029
·*» ' *
Figure BRPI0113146B1_D0030
etila e o extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,75 g) como amorfo.
1H-RMN (CDCb) δ 1,33 - 1,57 (9H, m), 2,14 - 2,68 (2H, m), 3,27 5 3,55 (1H, m), 3,82 - 4,00 (1H, m), 4,33 - 4,57 (2H, m), 6,23 (1H, brs), 6,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo de Referência 5
A síntese de ácido (2S, 4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-tercbutoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico.
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (20,7 g) e trietilamina (15,4 mL) foram dissolvidos em diclorometano (400 mL). Cloreto de ácido p-toluenossulfônico (16,8 g) foi adicionado também sob resfriamento com gelo. Após agitar em temperatura ambiente durante 15 h, a mistura de reação foi lavada com água e seca. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4R)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(p-toluenossulfonilóxi)pirrolidina-2carboxilato (11,7 g).
(2) O composto acima mencionado (11,7 g) foi dissolvido em DMF (100 mL) e azida de sódio (1,95 g) foi adicionado também. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi adicionada à água e o extrato com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (2S, 4S)-4-azida-1-terc-butoxicarboniípirrolidina-2-carboxilato de metila (7,99 g) como um óleo.
(3) O composto acima mencionado (7,99 g) foi dissolvido em metanol (150 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de 10% de paládio / carbono (2 g). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir (2S, 4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila (7,23 g) como um óleo.
(4) O composto acima mencionado (2,4 g) e trietilamina (1,4 mL) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 mL) e 2-clorobenzoxazol (0,82 mL)
/]/ foi adicionado também. A mistura foi agitada a 60°C durante 3 h. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4S)-4-(2benzoxazolil)amino-1 -terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila (1,49 g) como amorfo.
(5) O composto acima mencionado (1,49 g) foi dissolvido em metanol (50 mL), e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (5,0 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada durante 15 h e concentrada. O resíduo foi extraído com água e o extrato foi lavado com acetato de etila. Uma solução de ácido cítrico aquosa a 5% foi adicionada também para produzir o composto do título como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-dg) δ 1,28 - 1,50 (9H, m), 1,93 - 2,08 (1H, m), 2,53 - 2,75 (1H, m), 3,18 - 3,30 (1H, m), 3,77 - 4,33 (2H, m), 6,97 - 7,40 (4H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 12,63 (1H, brs).
Exemplo de Referência 6
A síntese de ácido (2S, 4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-tercbutoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico.
(1) (2S, 4R)-4-amino-1 -terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila [produto do Exemplo de Referência 4 (2), 3,32 g] e trietilamina (1,4 mL) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 mL). 2-Clorobenzoxazol (0,86 mL) foi adicionado também e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de hidrogenocarbcnato de sódio aquosa saturada e salmoura e seca. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (2S, 4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila (1,48 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (1,31 g) foi dissolvido em metanol (30 mL) e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (4,4 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada em temperatura ambiente
Figure BRPI0113146B1_D0031
durante 15 h e a mistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado solução de ácido cítrico aquoso a 5% e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,11 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCh) δ 1,32 - 1,68 (9H, m), 2,20 - 2,80 (2H, m), 3,37 3,62 (1H, m), 3,88 - 4,10 (1H, m), 4,37 - 4,68 (2H, m), 7,01 - 7,43 (4H, m). Exemplo de Referência 7
A síntese de ácido (2S, 4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico.
(1) (2S, 4S)-4-amino-1 -terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila [produto do Exemplo de Referência 5 (3), 2,4 g] e trietilamina (2,0 mL) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 mL) e cloreto de benzoíla (1,1 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina2-carboxilato de metila (1,63 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (1,5 g) foi dissolvido em metanol (50 mL) e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (4,7 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada e solução de ácido cítrico aquoso a 5% foi adicionada também ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,1 g) como amorfo.
Exemplo de Referência 8
A síntese de ácido (2S, 4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico.
(1) O produto (3,32 g) do Exemplo de Referência 4 (2) e trietilamina (1,4 mL) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 mL) e cloreto de benzoíla (0,87 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada durante 1 h.
Figure BRPI0113146B1_D0032
A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4R)-45 benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metila (2,4 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (2,4 g) foi dissolvido em metanol (80 mL) e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (8,2 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada e solução de ácido cítrico aquoso a 5% foi adicionada também ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,9 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCIg) δ 1,33 - 1,55 (9H, m), 2,12 - 2,75 (2H, m), 3,31 15 3,60 (1H, m), 3,84 - 4,00 (1H, m), 4,30 - 4,81 (2H, m), 6,16 - 6,55 (4H, m),
7,38-7,80 (5H, m).
Exemplo de Referência 9
A síntese de 3- [(2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-2-pirrolidini Icarboni I]-1,3-tiazolidi na.
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (69,4 g) e tiazolidina (29,4 g) foram dissolvidos em DMF (300 mL) e HOBT (50,5 g) e cloridrato de EDC (63,3 g) foram sucessivamente adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e a mistura de reação foi concentrada. Ao concentrado foram adicionadas salmoura e solução de hi25 drogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (56,3 g) como um óleo transparente incolor.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 - 1,45 (9H, m), 1,95 - 2,34 (2H, m), 2,62 30 3,25 (2H, m), 3,40 - 3,98 (4H, m), 4,40 - 4,90 (4H, m).
Exemplo de Referência 10
A síntese de 3- ((2S, 4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirroli'34 din ilcarbonil)-1,3-tiazol idina.
(1) 3- ((2S, 4R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-hidróxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (composto do título do Exemplo de Referência 9, 56,3 g) e trietilamina (28,5 mL) foram dissolvidos em diclorometano (1,0 1) e cloreto de metanossulfonila (15,1 mL) foi também sob resfriamento com gelo. Após agitação sob resfriamento com gelo durante 1H, a mistura de reação foi lavada com água e seca. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 3- ((2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanossulfonilóxi-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (70,5 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (70,5 g) e azida de sódio (13,3 g) foram dissolvidos em DMF (500 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada também. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-((2S, 4S)-4-azido-1-tercbutoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (39,5 g) como um sólido branco.
(3) O composto acima mencionado (26,7 g) foi dissolvido em etanol (270 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 18 h na presença de catalisador de carbono de paládio a 10% (13,4 g). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (24,5 g) como um sólido preto.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,40 - 1,45 (9H, m), 1,70 - 1,83 (1H, m), 2,07 (2H, brs), 2,32 - 2,56 (1H, m), 2,90 - 3,19 (2H, m), 3,25 - 3,58 (2H, m), 3,60 4,14 (3H, m), 4,31 - 4,80 (3H, m).
Exemplo de Referência 11
Síntese de 3- ((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-2-pirrolidini Icarbon i I)-1,3-tiazolidina.
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina [produto do Exemplo de Referência 1 (1), 5,55 g] e tiazolidina (1,4 mL) foram dissolvidos em DMF (55 mL) e trietilamina (2,24 mL), HOBT (2,96 g) e
Figure BRPI0113146B1_D0033
cloridrato de EDC (3,70 g) foram sucessivamente adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililóxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (3,41 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (3,36 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL) e uma solução de 1,0 mol/L (9 ml_) de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado à salmoura e extraído com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir o composto do título (2,44 g) como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6) Ô 1,25 - 1,45 (9H, m), 1,52 - 1,70 (1H, m), 2,35 - 2,50 (1H, m), 2,95 - 3,20 (3H, m), 3,50 - 3,80 (3H, m), 4,10 - 4,25 (1H, m), 4,37-4,78 (3H, m), 5,18 (1H, brs).
Exemplo de Referência 12
Síntese de 3- ((S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
O composto do título (55,4 g) do Exemplo de Referência 9 e trietilamina (46 mL) foram dissolvidos em diclorometano (350 mL). Uma solução de complexo de piridina de trióxido de enxofre (52,4 g) em sulfóxido de dimetila (150 mL) foi adicionada também sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 2 h. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir o composto do título (30,3 g) como
Figure BRPI0113146B1_D0034
um sólido branco.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,47 (9H, s), 2,45 - 2,57 (1H, m), 2,70 - 2,93 (1H, m), 2,97 - 3,22 (2H, m), 3,66 - 3,78 (0,6H, m), 3,80 - 4,10 (3H, m), 4,28 4,38 (0,4H, m), 4,45 - 5,08 (3H, m).
Exemplo de Referência 13
A síntese de ácido (2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)pirrolidina-2-carboxílico.
(1) Éster de benzila de N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (20,3 g) e trietilamina (17,6 g) foram dissolvidos em diclorometano (120 mL), e uma solução de complexo de piridina de trióxido de enxofre (25,1 g) em sulfóxido de dimetila (60 mL) foi adicionada também sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 5 h. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-l-terc-butoxicarbonil4-oxopirrolidina-2-carboxilato de benzila (9,76 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (2,50 g), indolina (1,05 mL) e ácido acético (0,45 mL) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (40 mL), e triacetoxiboroidreto de sódio (3,32 g) foi adicionado também. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi puri25 ficado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(1 -indolinil) pirrolidina-2-carboxilato de benzila (2,59 g) como um óleo.
. (3) O composto acima mencionado (2,53 g) foi dissolvido em acetona (50 mL) e dióxido de manganês (7,51 g) foi adicionado também. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h e a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (2S, 4S)-137
Figure BRPI0113146B1_D0035
Figure BRPI0113146B1_D0036
terc-butoxicarbonil-4-(1 -indolinil) pirrolidina-2-carboxilato de benzila (2,43 g) como um óleo.
(4) O composto acima mencionado (2,42 g) foi dissolvido em metanol (50 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 20 h na presença de 10% de paládio / carbono (0,25 g). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,91 g) como um sólido verde pálido.
1H-RMN (CDCIa) δ 1,49 (9H, s), 2,37 - 3,00 (2H, m), 3,60 - 3,85 (1H, m), 4,05 - 4,25 (1H, m), 4,40 - 4,60 (1H, m), 4,95 - 5,10 (1H, m), 6,54 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,18 - 7,28 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Exemplo de Referência 14
A síntese de 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil) pirrolidina.
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiproiina (46,25 g) e pirrolidina (18 mL) foram dissolvidas em DMF (200 mL), e HOBT (45,5 g) e cloridrato de EDC (46,0 g) foram sucessivamente adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 1-(2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-2-pirrolidinilcarbonil) pirrolidina (59,3 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (59,3 g) e trietilamina (41 mL) foram dissolvidos em diclorometano (350 mL) e uma solução de complexo de piridina de trióxido de enxofre (46,5 g) em sulfóxido de dimetila (100 mL) foi adicionada também sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 2 h e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia
Figure BRPI0113146B1_D0037
Figure BRPI0113146B1_D0038
de sílica-gel para produzir o composto do título (11,9 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,47 (9H, s), 1,80 - 2,08 (4H, m), 2,42 - 2,53 (1H, m), 2,68 - 2,88 (1H, m), 3,35 - 3,58 (3H, m), 3,62 - 4,13 (3H, m), 4,85 (0,4H, d, J = 9,0 Hz), 4,99 (0,6H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 15
Síntese de 3- ((2S, 4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidi nilcarboni I)-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (13,6 g) do Exemplo de Referência 11 foi dissolvido em diclorometano (250 mL), e trietilamina (7 mL) foi adicionada também. Cloreto de metanossulfonila (3,64 mL) foi adicionado à mistura de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em
DMF (200 mL). Azida de sódio (3,25 g) foi adicionada também e a mistura foi agitada em 85°C durante 3 h com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3- ((2S, 4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (9,9 g).
(2) O composto acima mencionado (9,9 g) foi dissolvido em etanol (150 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de 10% de paládio / carbono (10 g). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (10,1 g) como um sólido escuro.
f 1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (4,5H, s), 1,38 (4,5H, s) 1,42 - 1,50 (1H, m), 2,05 (2H, brs), 2,33 - 2,45 (1H, m), 2,92 - 3,88 (7H, m),
4,37 - 4,72 (3H, m).
Exemplo 1
Síntese de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)-4-hidróxi39
Figure BRPI0113146B1_D0039
Figure BRPI0113146B1_D0040
2-pirrolidinilcarboniI) pirrolidina.
(S)-1 -((2S, 4S)-1 -terc-Butoxicarbonil-4-hidróxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (composto do título do Exemplo de Referência 1, 544 mg) foi dissolvido em diclorometano (18 mL), e ácido trifluoroacético (1,8 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Etanol e éter de dietila foram adicionados ao resíduo e o pó precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (350 mg) como cristais brancos poeirentos.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,68 - 2,85 (6H, m), 3,10 - 3,30 (2H, m), 3,44 - 3,70 (2H, m), 4,30 - 4,60 (2H, m), 4,78 - 5,09 (1H, m), 5,35 - 5,50 (1H, m), 9,18 (2H, brs).
Exemplo 2
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4R)-4-hidróxi-2pirrolidinilcarbonil) pirrolidina.
O composto do título (309 mg) do Exemplo de Referência 2 foi dissolvido em 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (36 mg) como cristais brancos poeirentos.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,44 (6H, m), 3,05 - 3,72 (4H, m), 4,41 -4,60 (2H, m), 4,78 - 5,16 (1H, m), 5,55 - 5,70 (1H, m).
Exemplo 3
Síntese de dicloridrato de (S)-1-((2S, 4S)-4-amino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina.
(S)-1 -((2S, 4S)-4-Amino-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (composto do título do Exemplo de Referência 3, 308 mg) foi dissolvido em 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (1,25 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 27 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e tetraidrofurano foi adicionado também. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (214 mg).
•40
Figure BRPI0113146B1_D0041
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,35 (5H, m), 2,80 - 2,93 (1H, m).
3,27 - 3,68 (4H, m), 3,83 - 3,98 (1H, m), 4,52 - 4,64 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 4,5, 7,8Hz), 8,81 (3H, brs).
Exemplo 4
Síntese de trifluoroacetato de (S)-1-((2S, 4S)-4-anilino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina.
(1) 0 composto do título (6,18 g) do Exemplo de Referência 2 e trietilamina (8,4 mL) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (15 mL). Complexo de piridina de trióxido de enxofre (9,54 g) foi adicionado também. Após agitação em temperatura ambiente durante 1H, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1((2S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (6,0 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (1,5 g) e anilina (0,43 mL) foram dissolvidos em metanol (25 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h na presença de peneira molecular 3A (1,5 g). Cianoboroidreto de sódio (0,315 g) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-((2S, 4S)-4-anilino-1-tercbutoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (0,74 g) como amorfo.
(3) O composto acima mencionado (0,82 g) foi dissolvido em diclorometano (21 mL) e ácido trifluoroacético (2,1 mL) foi adicionado também. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (0,246 g) como amorfo.
Figure BRPI0113146B1_D0042
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,52 - 2,33 (5H, m), 2,87 - 3,22 (2H, m), 3,75 - 5,13 (8H, m), 6,50 - 6,67 (3H, m), 7,03 - 7,20 (2H, m), 8,91 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).
Exemplo 5
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(4-nitrofenil) amino-2-pirroiidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 ml_) e 4-fluoronitrobenzeno (0,53 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 15 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil) amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,14 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (1,13 g) foi dissolvido em acetato de etila (3,5 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (3,4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,67 g).
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,74 - 2,37 (6H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m),
3,27 - 3,97 (3H, m), 4,37 - 4,70 (2H, m), 4,80 - 5,20 (1 H, m), 6,90 - 7,34 (2H, m), 7,88 - 8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
Exemplo 6
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(4-cianofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 4-fluorobenzonitrila (606 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 100°C durante 15 h. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil) amino42
Figure BRPI0113146B1_D0043
2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina (340 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (420 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,2 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,2 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (289 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,62 - 1,80 (1H, m), 1,97 - 2,33 (4H, m), 2,90 - 3,24 (2H, m), 3,64 - 3,96 (3H, m), 4,20 - 4,63 (2H, m), 4,80 - 5,13 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,00 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
Exemplo 7
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(2-cianofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 2-fluorobenzonitrila (0,54 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 100°C durante 15 h. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1 -[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (177 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (115 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,5 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,35 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (46 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,70 - 2,36 (6H, m), 2,93 - 3,74 (3H, m),
4,28 - 4,66 (2H, m), 4,81 - 5,15 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,4,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 - 7,60 (2H, m).
Exemplo 8
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(2-flúor-4nitrofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
Figure BRPI0113146B1_D0044
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 3,4-difluoronitrobenzeno (0,55 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 15 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-flúor-4-nitrofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,95 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,95 g) foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,65 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,63 g).
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,74 - 2,37 (6H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,27 - 3,97 (3H, m), 4,37 - 4,70 (2H, m), 4,80 - 5,20 (1H, m), 6,90 - 7,34 (2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
Exemplo 9
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(4-ciano-2fluorofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 3,4-difluorobenzonitrila (700 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 15 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-fluorofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (920 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (920 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,5 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,2 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (756 mg).
Figure BRPI0113146B1_D0045
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,67 - 2,35 (6H, m), 2,88 - 3,06 (1H. m), 3,22 - 3,73 (3H, m), 4,27-4,64 (2H, m), 4,86 - 5,13 (1H, m), 6,73 (1H, d. J = 6,3 Hz), 7,82 - 7,92 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 12,0, 1,5Hz), 8,98 (1H, brs), 10,75 (1H, brs).
Exemplo 10
Síntese de cloridrato de (S)1-[(2S, 4S)-4-(4-bromo) amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 3-bromo-6-fluorobenzonitrila (1000 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL) e a mistura foi agitada em 80°C durante 5 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-2-fluorofenil) amiηο-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (904 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (900 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,8 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (501 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,70 - 2,34 (4H, m), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,42 - 3,65 (3H, m), 4,33 - 4,61 (2H, m), 4,82 - 5,10 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,7Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,1, 1,8Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,96 (1H, brs), 10,02 (1H, brs).
Exemplo 11
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(3,4dicianofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 3-fluoroftalonitrila (0,73 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 4 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão »* : .:..:. ·.·’ .:. :
reduzida. Ο resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gei para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil) amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,05 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (1,04 g) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (3,0 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,794 g).
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,62 - 1,79 (1H, m), 1,95 - 2,35 (3H, m), 2,90 - 3,28 (2H, m), 3,53 - 3,71 (2H, m), 4,23 - 4,64 (2H, m), 4,80 - 5,13 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 9,0, 2,4Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,3Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,0Hz), 9,06 (1H, brs), 10,62 (1H, brs).
Exemplo 12
Síntese de cloridrato de (S)-1-[(2S, 4S)-4-(3-cloro-4-cianofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (0,78 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 4 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,94 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,93 g) foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,6 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,73 g).
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,58 - 1,80 (1H, m), 1,96 - 2,37 (3H, m), 2,92 - 3,22 (2H, m), 3,53 - 3,67 (2H, m), 4,22 - 4,60 (2H, m), 4,80 - 5,10 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 8,7, 2,4Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,24 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,7Hz), 9,02 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).
•46 <r.
Figure BRPI0113146B1_D0046
Exemplo 13
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(4-ciano-2.6difluorofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, 5 diisopropiletilamina (1,7 mL) e 3,4,5-trifluorobenzonitrila (0,79 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 3 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2,6-difluorofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,08 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (1,08 g) foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambi15 ente durante 15 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,706 g).
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,72 - 2,33 (6H, m), 2,77 - 2,92 (1H, m), 3,20 - 3,70 (3H, m), 4,42 - 5,09 (3H, m), 6,38 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,51 - 7,70 (2H, m), 8,97 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
Exemplo 14
Síntese de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(3trifluorometil-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (1,86 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (3,14 mL) e 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (1,09 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (36 mL), e a mistura foi agitada em 120°C durante 8 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com ace, tato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-trifluorometil-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,099 g).
(2) O composto acima mencionado (99 mg) foi dissolvido em
Figure BRPI0113146B1_D0047
: ’·.’·.:..:.
diclorometano (2,2 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi adicionado também. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para produzir o composto do título (3,2 mg) como amorfa.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 2,40 (5H, m), 2,80 - 2,98 (1H, m), 3,30 - 3,65 (4H, m), 4,40 - 4,78 (1H, m), 4,80 - 4,89 (1H, m), 4,90 - 5,10 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,73 - 6,89 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 6,6Hz), 8,33 (1H, d, J = 3,9Hz), 8,84 (1H, brs), 9,56 (1H, brs).
Exemplo 15
Síntese de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(3-nitro2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (928 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-cloro-3-nitropiridina (476 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (18 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(3-nitro-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (851 mg) como um óleo amarelo.
(2) O composto acima mencionado (851 mg) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi adicionado também. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e éter de dietila foi adicionado ao resíduo. O produto precipitado foi coletado por filtração para produzir um pó amarelo (677 mg). Este pó (257 mg) foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (152 mg) como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,89 - 2,37 (5H, m), 2,86 - 3,04 (1H, m), 3,38 - 3,65 (4H, m), 4,49 - 4,70 (1H, m), 4,79 - 4,90 (1H, m), 5,00 - 5,22 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,4, 4,8Hz), 8,38 - 8,60 (3H, m), 9,03 (1H, brs), 9,73 (1H, brs). Exemplo 16
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(3-ciano-248
Figure BRPI0113146B1_D0048
piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (1,86 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (3,14 mL) e 2-cloro-3-cianopiridina (0,831 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (36 mL), e a mistura foi agitada em 100°C durante 9 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-ciano-2-piridil) amino-2pirrolidinilcarbonilj-2-cianopirrolidina (0,487 g).
(2) O composto acima mencionado (0,464 g) foi dissolvido em acetato de etila (1,13 mL) e 4 mol/L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,41 mL) foi adicionado também. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 3 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,370 g) como um pó castanho pálido.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,72 - 2,31 (5H, m), 2,81 - 2,98 (1H, m), 3,20 - 3,36 (1H, m), 3,40 - 3,69 (3H, m), 4,45 - 4,67 (1H, m), 4,75 - 5,11 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7,5, 4,8Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,99 (1H, dd, J = 7,5, 1,8Hz), 8,33 (1H, dd, J = 5,1, 1,8Hz), 8,88 (1H, brs), 10,50 (1H, brs). Exemplo 17
Síntese de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(4-ciano2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (928 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-cloro-4-cianopiridina (416 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (18 mL), e a mistura foi agitada em 120°C durante 18 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (134 mg).
(2) O composto acima mencionado (134 mg) foi dissolvido em j* : V .:. .:. .:. : *.’ diclorometano (3,3 mL) e ácido trifluoroacético (0,3 mL) foi adicionado também. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e éter de dietila foi adicionado ao resíduo. O produto precipitado foi coletado por filtração para produzir um pó castanho pálido (64 mg). Este pó (64 mg) foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (8 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,64 - 1,86 (1H, m), 1,86 - 2,37 (4H, m), 2,80 - 3,00 (1H, m), 3,06 - 3,28 (1H, m), 3,42 - 3,69 (3H, m), 4,42 - 4,70 (2H, m), 4,75 - 5,10 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,44 (1H, d, J = 6,2Hz), 8,23 (1H, d, J = 4,7Hz), 8,96 (1H, brs), 9,81 (1H, brs).
Exemplo 18
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(5-ciano-2piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3, trietilamina (0,42 mL) e 2-cloro-3-cianopiridina (210 mg) foram dissolvidos em DMF (10 mL), e a mistura foi agitada em 90°C durante 24 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonii-4-(5-ciano-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2cianopirrolidina (310 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (310 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL) e 4 mol/L de ácido clorídrico - acetato de etila (2 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (150 mg) como amorfo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,77 - 2,33 (2,81 - 3,23 (2H, m), 4,00 5,15 (6H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,91 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).
Exemplo 19
Síntese de dicloridrato de (S)-1-[(2S, 4R)-4-(5-ciano-2-piridil)
Figure BRPI0113146B1_D0049
amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) Ácido (2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil) aminopirrolidina-2-carboxílico (composto do título do Exemplo de Referência 4, 0,73 g) e cloridrato de (S)-2-cianopirrolidina (0,29 g) foram dissolvidos em DMF (10 mL), e trietilamina (0,62 mL), HOBT (0,34 g) e cloridrato de EDC (0,42 g) foram sucessivamente adicionados a isto. A mistura foi agitada temperatura ambiente durante 15 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,58 g ) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,57 g) foi dissolvido em 4 mol/L de ácido clorídrico - 1,4-dioxano (4 mL) e a mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (0,181 g) como amorfo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,93 - 2,68 (6H, m), 3,13 - 3,70 (4H, m), 4,58 - 5,10 (3H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 1,8Hz), 7,98 (1H, brs), 8,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (1H, brs), 9,78 (1H, brs). Exemplo 20
Síntese de trifluoroacetato 2 de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)-4-(5trifiuorometil-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,7 mL) e 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,54 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em 120°C durante 8 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometii-2piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,40 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,40 g) foi dissolvido em diclorometano (9 mL) e ácido trifluoroacético (0/9 mL) foram adicionados a
Figure BRPI0113146B1_D0050
Μ.
isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (0,163 g) como amorfo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,68 - 2,32 (5H, m), 2,85 - 3,26 (2H, m), 4,38 - 5,12 (8H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,3Hz), 7,72 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,96 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).
Exemplo 21
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(5-nitro-2piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (0,462 g) do Exemplo de Referência 3, trietilamina (0,42 mL) e 2-cloro-5-nitropiridina (0,24 g) foram dissolvidos em DMF (6 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante 8 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil- 4-(5-nitro-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,50 g) como amorfos.
(2) O composto acima mencionado (0,50 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL) e 4 mol / L de ácido-1,4-dioxano clorídrico (3 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,445 g).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,69 - 2,37 (5H, m), 2,80 - 3,26 (2H, m), 3,47 - 3,76 (3H, m), 4,50 - 5,15 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,3, 3,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,90 - 9,12 (2H, m), 10,65 (1H, brs). Exemplo 22
Síntese de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(3,5dinitro-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (0,928 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-cloro-3,5-dinitropiridina (0,611 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (18 mL), e a mistura foi agitada em
Figure BRPI0113146B1_D0051
temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(3,5-dinitro-2piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,21 g) como um óleo amarelo.
(2) O composto acima mencionado (1,18 g) foi dissolvido em diclorometano (25 mL), e ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e éter de dietila foi adicionado ao resíduo. O pó amarelo precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (1,12 g).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,68 - 2,33 (5H, m), 2,84 - 3,08 (1H, m), 3,32 - 3,68 (4H, m), 4,49 - 4,70 (1H, m), 4,76 - 4,90 (1H, m), 5,11 - 5,37 (1H, m), 9,01 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,25 (1H, brs), 9,28 (1H, s), 9,84 (1H, brs). Exemplo 23
Síntese de cloridrato de (S)-1-[(2S, 4S)- 4-(6-cloro-3-piridazinil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) O composto do título (928 mg) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2,6-dicloropiridazina (447 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (18 mL), e a mistura foi agitada a 120°C durante 5 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(6-cloro-3-piridazinil) amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrofidina (58 mg).
(2) O composto acima mencionado (57 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,0 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,2 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 4 horas e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir
Figure BRPI0113146B1_D0052
o composto do título (31 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 11,69 - 2,35 (5H, m), 2,88 - 3,01 (1H, m), 3,09 - 3,29 (1H, m), 3,50 - 3,70 (3H, m), 4,50 - 4,72 (2H, m), 4,76 - 5,15 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,71 (1H, brs), 9,00 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
Exemplo 24
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(2-pirimidinil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (1,85 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (3,14 mL) e 2-cloropirimidina (0,687 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (30 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante 24 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil- 4-(2-pirimidinil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,950 g) como um pó marrom pálido.
(2) O composto acima mencionado (0,833 g) foi dissolvido em acetato de etila (2,16 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,69 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,626 g).
1H RMN (DMSO-dg) δ 1,70 - 2,35 (5H, m), 2,80 - 2,95 (1H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,42 - 3,90 (3H, m), 4,49 - 4,73 (2H, m), 4,80 - 5,14 (1H, m), 6,74 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, brs), 8,38 (2H, d, J = 5,1 Hz), 8,89 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
Exemplo 25
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4trifluorometil-2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (1,85 g) do Exemplo de Referência 3, diisopropiletilamina (3,14 mL) e 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina (1,10 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (30 mL), e a mistura foi agitada em tempe54 t X t «' ratura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-trifluorometil-2-pirimidinil) amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (2,44 g).
(2) O composto acima mencionado (2,27 g) foi dissolvido em acetato de etila (4,99 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (6,24 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (1,94 g).
1H RMN (DMSO-dg) δ 1,72 - 2,35 (5H, m), 2,78 - 2,99 (1H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,36 - 3,88 (3H, m), 4,47 - 4,72 (2H, m), 4,79 - 5,13 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,94 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
Exemplo 26
Síntese de cloridrato de (S)-1-[(2S, 4S)- 4-(2-benzoxazolil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopi rrolidina.
(1) Ácido (2S, 4S)- 4-(benzoxazolil) amino-1 -terc-butoxicarbonilpirroiidina-2-carboxíiico (composto do título do Exemplo de Referência 5, 1,04 g) e cloridrato de (S) -2-cianopirrolidina (0,40 g) foram dissolvidos em DMF (5 mL), e trietilamina (0,84 mL), HOBT (0,51 g) e cloridrato de EDC (0,63 g) foram sucessivamente adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)- 4-(2-benzoxazolil) amino-1-tercbutoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,86 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,86 g) foi dissolvido em 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (6 mL), e a mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,828 g).
Figure BRPI0113146B1_D0053
1H RMN (DMSO-dg) δ 1,70 - 2,36 (5H, m), 2,87 - 3,50 (2H, m). 4,20 - 5,15 (3H, m), 7,00 - 7,49 (4H, m), 8,24 - 8,38 (1H, m), 8,97 (1H, brs), 10,26 (1H, brs).
Exemplo 27
Síntese de cloridrato de (S)-1-[(2S, 4R)- 4-(2-benzoxazolil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) Ácido (2S, 4R)- 4-(benzoxazolil) amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (composto do título do Exemplo de Referência 6, 1,0 g) e cloridrato de (S) -2-cianopirrolidina (0,38 g) foram dissolvidos em DMF (10 mL), e trietilamina (0,81 mL), HOBT (0,49 g) e cloridrato de EDC (0,61 g) foram sucessivamente adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (S)-1-[(2S, 4R)- 4-(2-benzoxazolil) amino-1-tercbutoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,91 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,91 g) foi dissolvido em 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (6 mL), e a mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,841 g).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,93 - 2,73 (6H, m), 3,30 - 3,94 (4H, m), 4,36 - 5,18 (3H, m), 6,96-7,50 (4H, m), 8,42 - 9,05 (2H, m), 10,17 (1H, brs). Exemplo 28
Síntese de dicloridrato de (S)-1-[(2S, 4S)- 4-(4-clorofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) O composto do título (1,54 g) do Exemplo de Referência 3 e 4-clorobenzaldeído (0,703 g) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,315 g) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistu56 ra foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4clorofenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,67 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,643 g) foi dissolvido em acetato de etila (1,9 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,9 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,62 g).
1H RMN (DMSO-ds) δ 2,00 - 2,37 (5H, m), 2,90 - 3,05 (1H, m),
3,52 - 3,73 (4H, m), 3,86 - 4,04 (1H, m), 4,24 (2H, s), 4,48 - 4,54 (1H, m),
4,80 - 5,17 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,07 (1H, brs), 10,20 (2H, brs), 10,72 (1H, brs).
Exemplo 29
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4nitrofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (1,54 g) do Exemplo de Referência 3 e 4-nitrobenzaldeído (6,801 g) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,315 g) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-nitrofenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,15 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (1,15 g) foi dissolvido em acetato de etila (3 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (3,3 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produ57 zir o composto do título (0,975 g).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,96 - 2,37 (5H, m), 2,93 - 3,07 (1H. m). 3,66 - 3,75 (3H, m), 3,93 - 4,10 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,50 - 4,67 (1H, m),
4,80 - 5,17 (1H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,31 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,10-11,30 (2H, m).
Exemplo 30
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4-fenoxifenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3 e 4-fenoxibenzaldeído (0,594 g) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,189 g) e ácido acético (0,2 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-fenoxifenilmetil) amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,99 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,99 g) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,5 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,95 g).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,95 - 2,38 (5H, m), 2,90 - 3,16 (1H, m), 3,40 - 3,70 (4H, m), 3,89 - 4,03 (1H, m), 4,21 (2H, s), 4,50 - 4,67 (1H, m),
4,80 - 5,17 (1H, m), 6,94 - 7,22 (5H, m), 7,34 - 7,48 (2H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,17 (2H, brs), 10,90 (1H, brs).
Exemplo 31
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4-cianofeniimetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3 e '58 : *·.:.:..:. ·.· .:. : ’·’
4-cianobenzaldeído (589 mg) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (283 mg) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-cianofenil10 metil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (940 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (940 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,0 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,8 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produ15 zir o composto do título (655 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,94 - 2,37 (6H, m), 2,89 - 3,09 (1H, m),
3,27 - 3,80 (3H, m), 3,90 - 4,10 (1H, m), 4,23 - 4,44 (2H, s), 4,53 - 4,69 (1H, m), 4,80 - 5,20 (1H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,18 (1H, brs), 10,60 (2H, brs).
Exemplo 32
Síntese de dicloridrato de (S)-1-{(2S, 4S)- 4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamíno]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina.
(1) (S)-1 -[(2S, 4S)-1 -terc-Butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina [produto do Exemplo 31 (1), 1,04 g] e solução de formaldeído a 37% (0,7 mL) foram dissolvidos em acetonitrila (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,240 g) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura , de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-{(2S, 4S)-1-terc59 butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarboníl}-2cianopirrolidina (0,71 g) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (0,70 g) foi dissolvido em acetato de etila (2,0 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,0 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,548 g).
1H RMN (DMSO-d6 ) Ô 2,00 - 2,42 (5H, m), 2,59 (3H, s), 2,88 3,18 (1H, m), 3,50 - 5,20 (9H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J =
8,1 Hz), 9,26 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,42 (1H, brs).
Exemplo 33
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-{ (2S, 4S)- 4-[N, Nbis(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, 15 brometo de 4-cianobenzila (1,27 g) e diisopropiletilamina (1,6 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N, N-bis(4-cianofenilmetil) amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina (1,11 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (0,95 g) foi dissolvido em acetato de etila (2,2 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,2 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,85 g).
I 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,72 - 2,37 (5H, m), 2,62 - 2,79 (1H, m),
3,06 - 3,43 (2H, m), 3,53 - 4,50 (8H, m), 4,80 - 5,14 (1H, m), 7,55 (4H, d, J =
8,1 Hz), 7,79 (4H, d, J = 8,1 Hz), 8,90 (1H, brs), 10,10 (1H, brs).
Exemplo 34
Síntese de 3 trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(360 piridilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil}pirrolidina.
(1) O composto do título (928 mg) do Exemplo de Referência 3 e nicotinaldeído (321 mg) foram dissolvidos em metanol (16 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (189 mg) e várias gotas de ácido acético foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-piridilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (591 mg).
(2) O composto acima mencionado (557 mg) foi dissolvido em diclorometano (14 mL) e ácido trifluoroacético (1,4 mL) foi adicionado a isto.
A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e éter de dietila foi adicionado ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (704 mg).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,70 - 2,40 (5H, m), 2,91 - 3,14 (1H, m),
3,29 - 3,73 (5H, m), 4,31 (2H, s), 4,52 - 4,70 (1H, m), 4,78 - 5,15 (1H, m),
7,58 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,68 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 1,7Hz).
Exemplo 35
Síntese de 2 trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)- 425 fenetilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pi rrolidina.
(1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3 e fenilacetaldeído (0,18 mL) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistuw ra foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (94 mg) e ácido acético (0,1 mL) foram adicionados à mistura de rea30 ção, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adiciona61
Figure BRPI0113146B1_D0054
da ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-((2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil- 4-fenetilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (300 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (300 mg) foi dissolvido em diclorometano (7,3 mL) e ácido trifluoroacético (0,73 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (150 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-dg) δ 1,85 - 2,38 (5H, m), 2,83 - 3,08 (3H, m), 3,15 - 3,74 (4H, m), 3,75 - 5,18 (5H, m), 7,17 - 7,40 (5H, m).
Exemplo 36
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)- 4-cicloexilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3 e cicloexanona (0,34 mL) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (200 mg) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 15 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-cicloexilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (440 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (430 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,5 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,4 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (338 mg).
Figure BRPI0113146B1_D0055
1H RMN (DMSO-de) δ 1,01 - 1,47 (5H, m), 1,54 - 2,38 (10H, m), 2,88 - 3,07 (2H, m), 3,38 - 3,70 (4H, m), 3,95 - 4,13 (1H, m), 4,40 - 4,61 (1H, m), 4,80 - 5,14 (1H, m), 9,68 (1H, brs), 9,89 (1H, brs).
Exemplo 37
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)- 4-dietilamino2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3 e solução de acetaldeído aquosa a 90% (1,7 mL) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Cianoboroidreto de sódio (440 mg) e ácido acético (0,4 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-dietilamino-2pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (720 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (720 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,5 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (713 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,20 - 1,30 (6H, m), 1,94 - 2,36 (1H, m), 2,87- 3,38 (6H, m), 3,52 - 4,18 (8H, m), 4,45-4,64 (1H, m), 4,82 - 4,90 (1H, m), 9,38 (1H, brs), 11,30 (1H, brs), 11,82 (1H, brs).
Exemplo 38
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(1piperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (924 mg) do Exemplo de Referência 3 e solução de glutaraldeído aquosa a 50% (0,8 mL) foram dissolvidos em metanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Cianoboroidreto de sódio (630 mg) e ácido acético (0,4 mL) foram
Figure BRPI0113146B1_D0056
•'Ο adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(1piperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (480 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (470 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,6 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (485 mg).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,30 - 1,50 (1H, m), 1,61 - 1,90 (5H, m),
I, 99 - 2,32 (3H, m), 2,83 - 3,09 (2H, m), 3,31 - 3,80 (8H, m), 3,90 - 4,07 (1H, m), 4,40 - 4,62 (1H, m), 4,80 - 5,20 (1H, m), 9,27 (1H, brs), 11,10 (1H, brs),
II, 64 (1H, brs).
Exemplo 39
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-{ (2S, 4S)- 4-[N, Nbis(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidiniicarbonil}pirrolidina.
(1) O composto do título (0,924 g) do Exemplo de Referência 3, bromoacetato de etila (0,73 mL) e diisopropiletilamina (1,6 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N, Nbis(etoxicarbonilmetil) amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina (0,95 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (0,80 g) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produ• 64 zir o composto do título (0,65 g).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,19 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 - 1,74 (1H, m), 1,93-2,34 (4H, m), 2,96 - 3,42 (2H, m), 3,75 - 4,50 (12H, m), 4,78 - 5,12 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 10,19 (1H, brs).
Exemplo 40
Síntese de cloridrato de (S)-1-((2S, 4S)- 4-benzoilamino-2pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina.
(1) Ácido (2S, 4S)- 4-(benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (composto do título do Exemplo de Referência 7, 1,1 g) e cloridrato de (S) -2-cianopirrolidina (0,44 g) foram dissolvidos em DMF (10 mL), e trietilamina (0,98 mL), HOBT (0,54 g) e cloridrato de EDC (0,67 g) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-((2S, 4S)- 4-benzoilamíno-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (1,0 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (0,91 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (541 mg).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,63 - 2,36 (5H, m), 2,75 - 2,93 (1H, m), 3,21 - 3,80 (4H, m), 4,51 - 5,13 (3H, m), 7,40 - 7,90 (2H, m), 8,52 - 9,00 (2H, m), 10,06 (1H, brs).
Exemplo 41
Síntese de cloridrato de (S)-1-((2S, 4R)- 4-benzoilamino-2pirrolidinilcarbonii)-2-cianopirrolidina.
(1) Ácido (2S, 4R)- 4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (composto do título do Exemplo de Referência 8, 1,6 g) e cloridrato de (S) -2-cianopirrolidina (0,63 g) foram dissolvidos em DMF (10 mL), e trietilamina (1,32 mL), HOBT (0,79 g) e cloridrato de EDC (0,99 g)
Figure BRPI0113146B1_D0057
foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-((2S, 4R)- 4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (1,2 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (0,97 g) foi dissolvido em 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (6 mL). A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,814 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,96 - 2,65 (6H, m), 3,23 - 3,71 (4H, m), 4,42 - 5,15 (3H, m), 7,51 -7,97 (5H, m), 8,67-9,03 (2H, m), 9,92 (1H, brs). Exemplo 42
Síntese de cloridrato de (S)-1-[(2S, 4S)- 4-clorobenzoil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-2-cianopi rrolidina.
(1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3 e trietilamina (0,42 mL) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL), e cloreto de 4-clorobenzoíía (0,19 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. O extrato foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(4-clorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2cianopirrolidina (617 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (610 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (3,4 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (340 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,87 - 2,34 (5H, m), 2,78 - 2,93 (1H, m), 3,20 - 3,75 (4H, m), 4,54 - 4,72 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,58 (2Η, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8.88 (1H, brs), 9,74 (1H, brs).
Exemplo 43
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4-trifluorometilbenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina (1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3, ácido 4-trifluorometilbenzóico (285 mg) e trietilamina (0,42 mL) foram dissolvidos em DMF (30 mL), e HOBT (241 mg) e cloridrato de EDC (302 mg) foram sucessivamente adicionados sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-(4-trifluorometilbenzoil)amino2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (640 mg) como um óleo incolor.
(2) O composto acima mencionado (640 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (3,3 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (163 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,92 - 2,37 (5H, m), 2,82 - 2,96 (1H, m), 3,24 - 3,65 (4H, m), 4,67 - 4,76 (2H, m), 4,89 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,90 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,0 10,0 (2H, m).
Exemplo 44
Síntese de cloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pi rrolidina.
(1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3, ácido 4-cianobenzóico (221 mg) e trietilamina (0,42 mL) foram dissolvidos em DMF (30 mL), e HOBT (241 mg) e cloridrato de EDC (302 mg) foram su67
Figure BRPI0113146B1_D0058
cessivamente adicionados sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1 -[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (548 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (548 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (3,1 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (177 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,93 - 2,36 (5H, m), 2,80 - 2,96 (1H, m), 3,26 - 3,68 (4H, m), 4,58 - 4,76 (2H, m), 4,88 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 8,00 (4H, s), 8,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,0 - 10,0 (2H, m).
Exemplo 45
Síntese de 2 trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)- 4nicotinoilamino-2-pi rrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3 e trietilamina (0,63 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano(10 mL), e cloridrato de cloreto de nicotinoíla (285 mg) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1-((2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-nicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (190 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (180 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sol68
Figure BRPI0113146B1_D0059
vente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (96 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,86 - 2,36 (5H, m), 2,80 - 2,97 (1H, m), 3,24 - 3,68 (4H, m), 4,49 - 5,13 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,03 (1H, s), 9,93 (1H, brs).
Exemplo 46
Síntese de 2 trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)- 4isonicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) O composto do título (462 mg) do Exemplo de Referência 3 e trietilamina (0,63 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano(10 mL), e cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (285 mg) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gei para produzir (S)-1-((2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil- 4-isonicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (670 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (650 mg) foi dissolvido em diclorometano (16 mL) e ácido trifluoroacético (1,6 mL) foi adicionado a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir o composto do título (412 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,87 - 2,36 (5H, m), 2,79 - 2,96 (1H, m), 3,20 - 3,68 (4H, m), 4,48 - 5,15 (3H, m), 7,80 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,70 - 9,13 (4H, m), 9,93 (1H, brs).
Exemplo 47
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)- 4-glicilamino2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) O composto do título (464 mg) do Exemplo de Referência 3 e
Figure BRPI0113146B1_D0060
N-metilmorfonina (0,16 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (10 mL), e cloroformiato de isobutila (0,19 mL) foi adicionado a isto a - 20°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e a solução de N-terc-butoxicarbonilglicina (463 mg) e trietilamina (0,21 mL) em DMF (3 mL) foi adicionada a isto a 20°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir (S)-1 -[(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-(N-terc-butoxicarbonilglicil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]2-cianopirrolidina (680 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (360 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico-1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (262 mg) como um sólido branco.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,7 - 2,3 (5H, m), 2,78 (1H, m), 3,5 (2H, m), 4,26 - 4,60 (2H, m), 4,84 (1H, dd, J = 7,9, 4,6 Hz), 8,24 (3H, brs), 8,7 9,1 (2H, m), 10,71 (1H, brs).
Exemplo 48
Síntese de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4(etoxioxalil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (464 mg) do Exemplo de Referência 3 e trietilamina (0,63 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (10 mL), e cloroglioxilato de etila (0,18 mL) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao concentrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(etoxioxalil)amino2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (615 mg) como amorfo.
•70 ·-<
(2) O composto acima mencionado (492 mg) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL), e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 28 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC e seco com gelo para produzir o composto do título (168 mg) como amorfo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,82 - 2,35 (5H, m), 2,82 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = 11,5, 7,1 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 11,5, 5,7 Hz), 3,5 (2H, m), 4,24 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,43 - 4,62 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,89 (1H, brs), 9,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,78 (1H, brs). Exemplo 49
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-[(2S, 4S)- 4-(4piridil)óxi-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) O composto do título (464 g) do Exemplo de Referência 2 e 4-hidroxipiridina (144 mg) e trifenilfosfina (393 mg) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (20 mL), e solução de tolueno a 40% (0,71 mL) de diazodicarboxilato de dietila foi adicionada a isto. A mistura foi agitada durante 9 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o concentrado foi purificado por HPLC e seco por congelamento para produzir (S)-1-[(2S, 4S)1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-piridil)óxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (178 mg) como amorfo.
(2) O composto acima mencionado (173 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,0 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,6 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido precipitado branco foi coletado por filtração para produzir o composto do título (159 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,73 - 2,42 (5H, m), 2,87 - 3,03 (1H, m),
3.2 - 3,8 (4H, m), 4,66 - 4,87 (2H, m), 5,53 - 5,67 (m, 1 H), 7,52 (1H, d, J =
7.2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,96 (1H, brs), 10,86 (1H, brs).
Exemplo 50
Síntese de dicloridrato de (S)-1-[(2S, 4S)- 4-(4-aminobenzoil)oxi71
2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(1) 0 composto do título (619 mg) do Exemplo de Referência 1 e trietilamina (0,84 mL) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), e cloreto de 4-nitrobenzoíla (557 mg) e 4-dimetilaminopiridina (24 mg) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e recristalizado a partir de acetato de etila - hexano para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil- 4-(4-nitrobenzoil)óxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (800 mg) como cristais marrons pálidos.
(2) O composto acima mencionado (600 mg) foi dissolvido em acetato de etila (15 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de 10% de paládio / carbono (123 mg) durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila hexano para produzir (S)-1-[(2S, 4S)-4-(4-aminobenzoil)óxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (96 mg) como cristais brancos.
(3) O composto acima mencionado (518 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,2 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,5 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido-marrom pálido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (378 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,97 - 2,38 (5H, m), 2,76 - 2,88 (1H, m), 3,40 - 3,70 (4H, m), 4,63 - 4,76 (1H, m), 4,88 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 5,42 5,50 (m, 1H), 6,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,88 (1H, brs), 10,84 (1H, brs).
Exemplo 51
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1-((2S, 4S)-4-nicotinoilóxi2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) 0 composto do título (619 mg) do Exemplo de Referência 1 e trietilamina (0,84 mL) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), e cloridrato de cloreto de nicotinoíla (534 mg) e 4-dimetilaminopiridina (23 mg) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel e recristalizado a partir de acetato de etila - hexano para produzir (S)-1((2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-nicotinoilóxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (731 mg) como cristais amarelos pálidos.
(2) O composto acima mencionado (414 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 moles / L ácido clorídrico - acetato de etila (1,25 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (524 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,97 - 2,45 (5H, m), 2,81 - 2,96 (1H, m), 3,45 - 3,85 (4H, m), 4,67 - 4,78 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 5,60 5,67 (m, 1 H), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 5,1 Hz), 8,40 - 8,47 (1H, m), 8,88 (1H, dd, J = 5,0, 1,6 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,94 (1H, brs). Exemplo 52
Síntese de dicloridrato de (S)-2-ciano-1- ((2S, 4S)- 4-isonicotinoilóxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina.
(1) O composto do título (752 mg) do Exemplo de Referência 1 e trietilamina (0,84 mL) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), e cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (712 mg) e 4-dimetilaminopiridina (40 mg) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel e cristalizado a partir de éter de dietila para produzir (S)-1-((2S, 4S)-173 :·* : : : : j.
terc-butoxicarbonil- 4-isonicotinoilóxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (576 mg) como cristais brancos.
(2) O composto acima mencionado (414 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,0 mL) e 4 moles / L ácido clorídrico - acetato de etila (1,25 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (458 mg).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,97 - 2,47 (5H, m), 2,79 - 2,92 (1H, m), 3,5 - 3,8 (4H, m), 4,68 - 4,81 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J = 7,9, 5,3 Hz), 5,60 5,67 (m, 1 H), 7,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,83 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,97 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
Exemplo 53
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)- 4-amino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3tiazolidina.
3-((2S, 4S)-4-Amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)1,3-tiazolidina (composto do título do Exemplo de Referência 10, 400 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,0 mL), e 4 moles/l de ácido clorídrico acetato de etila (3,75 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em etanol (100 mL). Carbono ativado (0,4 g) foi adicionado a isto e o carbono ativado foi filtrado. O filtrado foi concentrado e éter de dietila foi adicionado a isto. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (28,8 mg) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,06 (1H, m), 2,71 - 2,93 (1H, m), 2,99 - 3,20 (2H, m), 3,40 - 3,98 (5H, m), 4,37 - 4,78 (3H, m), 8,86 (5H, brs). Exemplo 54
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(4-cianofenil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (1810 mg) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (3,14 mL) e 4-fluorobenzonitrila (727 mg) foram dissolvidos em N-metíl-2-pirrolidona (18 mL), e a mistura foi agitada a 100°C ··’ : :.: .: :.
durante 24 horas. A mistura de reação foi derramada em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir
3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-cianofenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (170 mg) como um óleo marrom pálido.
(2) O composto acima mencionado (170 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,42 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,53 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (69,3 mg) como um óleo marrom pálido.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,64 - 1,80 (1H, m), 2,84 - 3,20 (4H, m), 3,45 - 3,96 (3H, m), 4,15 - 4,34 (1H, m), 4,39 - 4,78 (3H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 - 7,01 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,45 (2H, brs).
Exemplo 55
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 4-fluoronitrobenzeno (423 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 24 horas. A mistura de reação foi derramada em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-(4-nitrofenil) amino-2-pirrolidiniIcarbonil]-1,3-tiazolidina (919 mg) como amorfo amarelo.
(2) O composto acima mencionado (795 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,8 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (647 mg) como um pó amarelo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,68 - 1,87 (1H, m), 2,88 - 3,30 (4H, m),
Figure BRPI0113146B1_D0061
3.48 - 3,98 (3H, m), 4,24 - 4,80 (4H, m), 6,72 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,40 - 7,56 (1H, m), 8,04 (2H, d, J = 7,5 Hz), 9,51 (2H, brs).
Exemplo 56
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(4-metanossulfonilfe5 nil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e sulfona de metila de 4-fluorofenila (523 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante 18 horas. A mistura de reação foi derramada em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-metanossulfonilfenil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (27 mg).
(2) O composto acima mencionado (27 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,2 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,1 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (19,4 mg).
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,65 - 1,82 (1H, m), 2,89 - 3,23 (7H, m),
3.49 - 3,98 (3H, m), 4,18 - 4,78 (4H, m), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 - 6,92 (1H, m), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,30 (2H, brs).
Exemplo 57
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(2-cianofenil)amino-225 pi rrol idini Icarboni I]-1,3-tiazolidina.
(1)0 composto do título (1810 mg) do Exemplo de Referência ' 10, diisopropiletilamina (3,14 mL) e 2-fluorobenzonitrila (727 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (18 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 32 horas. A mistura de reação foi derramada em solução de hidro30 genocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir
Figure BRPI0113146B1_D0062
3-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]1,3-tiazolidina (88 mg).
(2) O composto acima mencionado (88 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,4 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,3 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (25 mg).
1H RMN (DMSO-de) δ 1,74 - 1,95 (1H, m), 2,85 - 3,16 (3H, m), 3,30 - 3,92 (4H, m), 4,27 - 4,79 (4H, m), 6,15 - 6,27 (1H, m), 6,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 - 7,59 (2H, m), 8,90 (1H, brs), 10,80 (1H, brs).
Exemplo 58
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(5-ciano-2-piridil)amino2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-cloro-5-cianopiridina (416 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3tiazolidina (807 mg) como um amorfo branco.
(2) O composto acima mencionado (711 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,76 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,20 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (709 mg) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-de) δ 1,74 - 1,94 (1H, m), 2,78 - 2,94 (1H, m), 2,97 - 3,26 (3H, m), 3,40 - 3,77 (3H, m), 4,40 - 4,80 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,86 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
Figure BRPI0113146B1_D0063
Exemplo 59
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(3,4-dicianofenil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (0,904 g) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 4-fluoroftalonitrila (0,438 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi derramada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil- 4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarboníl]-1,3-tiazolidina (1,08 g) como um amorfo branco.
(2) O composto acima mencionado (0,924 g) foi dissolvido em acetato de etila (2,16 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,70 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,782 g) como um pó amarelo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,66 - 1,84 (1H, m), 2,90 - 3,27 (4H, m),
3,49 - 3,95 (3H, m), 4,20 - 4,40 (1H, m), 4,40 - 5,79 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,22 (1H, s), 7,52 - 7,67 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo 60
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (0,904 g) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-cloro- 4-fluorobenzonitrila (0,467 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura de reação foi derramada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil- 4-(3-cloro- 4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (0,630 g) como um óleo transparente incolor.
Figure BRPI0113146B1_D0064
(2) O composto acima mencionado (0,630 g) foi dissolvido em acetato de etila (2,88 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,80 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,465 g) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,65 - 1,81 (1H, m), 2,84 - 2,99 (1H, m), 2,99 - 3,22 (3H, m), 3,48 - 3,95 (3H, m), 4,16 - 4,37 (1H, m), 4,39 - 4,78 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 - 7,45 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,60 (2H, brs).
Exemplo 61
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(2-benzoxazolil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-clorobenzoxazol (461 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi derramada em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)- 4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (975 mg) como um amorfo branco.
(2) O composto acima mencionado (862 mg) foi dissolvido em acetato de etila (4,1 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,6 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (656 mg) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-dg) δ 1,94 - 2,13 (1H, m), 2,85 - 2,99 (1H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,31 - 4,00 (4H, m), 4,40 - 4,82 (4H, m), 7,07 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,18 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,61 (1H, brs), 8,89 (1H, brs), 10,59 (1H, brs).
Exemplo 62
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)- 4-benzilamino-2-pirroli79
Figure BRPI0113146B1_D0065
Figure BRPI0113146B1_D0066
di n ilcarboni I)-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10 e benzaldeído (318 mg) foram dissolvidos em metanol (16 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (189 mg) e várias gotas de ácido acético foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 6 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)- 4-benzilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (742 mg) como um óleo transparente incolor.
(2) O composto acima mencionado (742 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,8 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (540 mg) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,10 - 2,32 (1H, m), 2,86 - 3,20 (3H, m),
3,49 - 4,03 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,39 - 4,80 (3H, m), 7,31 - 7,52 (3H, m), 7,52 - 7,72 (2H, m), 10,17 (4H, brs).
Exemplo 63
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10 e 4-cianobenzaldeído (393 mg) foram dissolvidos em metanol (16 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (189 mg) e várias gotas de ácido acético foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica80 :
Figure BRPI0113146B1_D0067
Figure BRPI0113146B1_D0068
gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (389 mg) como um óleo transparente incolor.
(2) O composto acima mencionado (389 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,9 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,2 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (286 mg) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,06 - 2,34 (1H, m), 2,85 - 3,01 (1H, m), 3,01 - 3,20 (2H, m), 3,50 - 4,06 (5H, m), 4,30 (2H, s), 4,41 - 4,79 (3H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,05 (1H, brs), 10,30 (3H, brs).
Exemplo 64
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)- 4-[N-(4-cianofenilmetil)-Nmetilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-[(2S, 4S)-1 -terc-Butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 63 (1), 1,35 g] e solução de formaldeído a 37% (0,788 mL) foram dissolvidos em acetonitrila (20 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio (0,305 g) e várias gotas de ácido acético foram adicionados à mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,953 g) como amorfo branco.
(2) O composto acima mencionado (0,818 g) foi dissolvido em acetato de etila (3,8 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para
Figure BRPI0113146B1_D0069
Figure BRPI0113146B1_D0070
produzir o composto do título (0,683 g) como um pó branco.
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,48 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,80 3,20 (3H, m), 3,57 - 4,17 (5H, m), 4,20 - 4,85 (5H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,12 (1H, brs), 10,95 (1H, brs), 12,50 (1H, brs). Exemplo 65
Síntese de triidrocloreto de 3-[(2S, 4R)- 4-(7-metóxi-2-fenil- 4quinolil)óxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-hidroxiprolina (5,67 g) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (70 mL), e terc-butóxido de potássio (6,88 g) foi gradualmente adicionado a isto em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1,5 horas. 4-Cloro-7-metóxi-2-feni!quinolina (7,28 g) foi gradualmente adicionada a esta solução, e a mistura foi agitada durante 17 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi lavada com acetato de etila / hexano (1 / 1). A camada aquosa foi ajustada para pH 4 com 1 mol / L de ácido clorídrico, e o precipitado foi coletado por filtração para produzir ácido (2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(7-metóxi-2-fenil- 4quinolil)óxi-2-pirrolidina-2-carboxílico (8,00 g) como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (546 mg) e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 9, 3-[(2S, 4R)-1-tercbutoxicarbonil- 4-(7-metóxi-2-fenil- 4-qu i noli l)óxi-2-pi rrolidin ilcarbonil]-1,3tiazolidina (568 mg) foi obtida como um sólido branco.
(3) Empregando o composto acima mencionado (554 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2) o composto do título (521 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 - 2,50 (1H, m), 2,96 - 3,12 (3H, m), 3,68 - 3,97 (4H, m), 3,99 (3H, s), 4,48 - 4,94 (3H, m), 4,98 (1H, brs), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 - 7,70 (4H, m), 7,91 (1H, brs), 8,26 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,57 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 11,00 (1H, brs).
Exemplo 66
Síntese de 3-((2S, 4S)- 4-benzoilóxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (643 mg) do Exemplo de
Figure BRPI0113146B1_D0071
Referência 11 e cloreto de benzoíla (0,44 mL), e da mesma maneira como no Exemplo 50 (1), 3-((2S, 4S)- 4-benzoilóxi-1-terc-butoxicarbonil-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (515 mg) foi obtida como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (413 mg) foi dissolvido em acetato de etila (4 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,3 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir o composto do título (315 mg) como um óleo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,83 - 1,93 (1H, m), 2,45 - 2,57 (1H, m),
2.87 (1H, dd, J = 12,8, 4,2 Hz), 2,99 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,08 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,19 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,57 - 3,77 (1,5H, m), 3,83 - 3,98 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J = 9,5 Hz), 4,48 - 4,58 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J = 9,5 Hz), 5,28 - 5,36 (1H, m), 7,52 (2H, t, J = 7,4 Hz),7,65 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,93 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Exemplo 67
Síntese de 3-[(2S, 4S)-4-(4-cianobenzoil)óxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (445 mg) do Exemplo de Referência 11 e cloreto de 4-cianobenzoíla (371 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 50 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil- 4-(4-cianobenzoil)óxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (519 mg) foi obtida como um sólido-marrom pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (386 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 66 (2), o composto do título (280 mg) foi obtido como um sólido amarelo pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,88 - 1,97 (1H, m), 2,46 - 2,58 (1H, m),
2.88 (1H, dd, J = 12,9, 4,0 Hz), 2,99 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,09 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,23 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,57 - 3,76 (1,5H, m), 3,84 - 3,99 (1,5H, m),
Figure BRPI0113146B1_D0072
4,42 (0,5H, d, J = 9,5 Hz), 4,48 - 4,57 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J = 9,5 Hz), 5,33 - 5,38 (1H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz),8,07 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo 68
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)- 4-anilino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (501 mg) do Exemplo de Referência 12, anilina (0,20 mL) e ácido acético (0,10 mL) foram dissolvidos em metanol (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Cianoboroidreto de sódio (145 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e cristalizado a partir de éter de dietila para produzir 3-((2S, 4S)- 4-anilino-1-tercbutoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (156 mg) como cristais brancos.
(2) O composto acima mencionado (142 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (89 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,64 - 1,78 (1H, m), 2,84 - 2,97 (1H, m), 3,00 - 3,19 (3H, m), 3,43 - 3,55 (1H, m), 3,60 - 4,20 (5H, m), 4,41 - 4,76 (3H, m), 6,56 - 6,67 (3H, m), 7,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,79 (1H, brs), 10,29 (1H, brs).
Exemplo 69
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)- 4-(4-aminofenil)amino-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
O composto do título (200 mg) do Exemplo 55 foi dissolvido em etanol (10mL), e 4 moles / L de ácido clorídrico -1,4-dioxano (0,28 mL) e 10% de paládio / carbono (100mg) foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com etanol para produzir o composto do título (13 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,58 - 1,80 (1H, m), 2,83 - 3,00 (1H, m), 3,00 - 3,20 (3H, m), 3,60 - 3,90 (3H, m), 4,08 - 4,25 (1H, m), 4,39 - 4,79 (3H, m), 6,67 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,81 (1H, brs), 10,00 (3H, brs), 10,25 (1H, brs).
Exemplo 70
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(p-anisidino)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, p-anisidina (222 mg) e ácido acético (0,09ml_) foram dissolvidos em 1,2dicloroetano (8 mL), e triacetoxiboroidreto de sódio (636 mg) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-4-(p-anisidino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (515 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (448 mg) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,4 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (223 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,77 - 1,90 (1H, m), 2,77 - 2,89 (1H, m), 3,00 - 3,14 (3H, m), 3,20 - 4,20 (1H, m), 3,60 - 4,20 (6H, m), 4,40 - 4,72 (3H, m), 6,87 (4H, s), 8,84 (1H, brs), 10,33 (1H, brs).
Exemplo 71
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-clorofenil) amino-2pirrolidiniicarbonil]-1,3-tiazolidina.
Figure BRPI0113146B1_D0073
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e p-cloroanilina (230 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil) amino-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (415 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando o composto acima mencionado (412 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2) o composto do título (297 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,63 - 1,78 (1H, m), 2,84 - 2,97 (1H, m), 3,00 - 3,17 (3H, m), 3,5 - 3,92 (3H, m), 4,07 - 4,18 (1H, m), 4,40 - 4,73 (3H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,86 (1H, brs), 10,23 (1H, brs).
Exemplo 72
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(2-cloro-4-cianofenil) amino-2-pirroiidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10, diisopropiletilamina (1,57 mL) e 3-cloro-4-fluorobenzonitrila (467 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 8 h. A solução de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gei para produzir 3-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(2-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3tiazolidina (460 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (395 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,8 mL), e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,13 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (177 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 1,99 (1H, m), 2,82 - 3,17 (3H, m), 3,25 - 3,94 (4H, m), 4,36 - 4,54 (2H, m), 4,54 - 4,80 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 1,8Hz), 7,82 (d, J = 1,8Hz).
Figure BRPI0113146B1_D0074
Exemplo 73
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(3-cloro-4-metoxifenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 3-cloro-4-metoxianilina (284 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4metoxifenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (569 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando o composto acima mencionado (561 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2) o composto do título (429 mg) foi obtido como um pó castanho pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,62 - 1,76 (1H, m), 2,82 - 2,95 (1H, m), 3,00 - 3,18 (3H, m), 3,5 - 3,92 (6H, m), 4,07 - 4,18 (1H, m), 4,40 - 4,73 (3H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,80 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
Exemplo 74
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(3,4-metilenodioxifenil) amino-2-pirrolidiniicarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 3,4-metilenodioxianilina (249 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-metilenodioxifenil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (553 mg) foi obtida como sólido avermelhado castanho pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (549 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (457 mg) foi obtido como um pó avermelhado castanho pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,72 - 1,85 (1H, m), 2,820 - 2,93 (1H, m), 3,00 - 3,28 (3H, m), 3,45 - 3,57 (1H, m), 3,60 - 3,95 (2H, m), 4,08 - 4,20 (1H, m), 4,42 - 4,75 (3H, m), 5,92 (2H, s), 6,25 - 6,32 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,76 6,83 (1H, m), 8,89 (1H, brs), 10,36 (1H, brs).
Exemplo 75
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-trifluorometil-2-piridil)
Figure BRPI0113146B1_D0075
amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10. diisopropiletilamina (1,57 mL) e 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (545 mg) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada em 80°C durante 18 h. A solução de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (143 mg).
(2) O composto acima mencionado (143 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,64 mL), e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,32 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (65 mg) como um pó castanho.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,71 - 1,93 (1H, m), 2,80 - 2,98 (1H, m), 3,00 - 3,28 (3H, m), 3,34 - 3,99 (3H, m), 4,40 - 4,80 (4H, m), 6,68 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,7, 2,4Hz), 7,83 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J = 1,2Hz), 8,91 (1H, brs), 10,22 (1H, brs).
Exemplo 76
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(6-ciano-5-trifluorometil-2piridil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Cloro-5-trifluorometilpiridina (5 g) foi dissolvida em clorofórmio (150 mL) e ácido m-cloroperbenzóico (14,3 g) foi adicionado a isto. A mistura foi agitada em 60°C durante 30 h. Solução de tiossulfato de sódio aquosa e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadas à mistura de reação, e após agitação, a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-óxido de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,64 g).
(2) O composto acima mencionado (610 mg) foi dissolvido em
Figure BRPI0113146B1_D0076
acetonitrila (5 mL), e trietilamina (0,861 mL) e cianeto de trimetilsilila (1,16 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi refluxada durante 4 h. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 6-cloro-3trifluorometilpiridina-2-carbonitrila (401 mg) como um óleo vermelho.
(3) O composto acima mencionado (381 mg), o composto do título (556 mg) do Exemplo de Referência 10 e diisopropiletilamina (0,96 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A solução de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(6-ciano-5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (509 mg) como um óleo transparente incolor.
(4) O composto acima mencionado (481 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,04 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,02 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com acetato de etila para produzir o composto do título (272 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,71 - 1,95 (1H, m), 2,77 - 2,98 (1H, m), 2,99 - 3,27 (3H, m), 3,48 - 3,99 (3H, m), 4,40 - 4,80 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,40 (1H, t, J = 6,0 Hz), 9,55 (1H, brs). Exemplo 77
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5,6-diciano-2-piridil) amiηο-2-pi rrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Cloropiridina-5-carbonitrila (7,01 g) foi dissolvida em acetonítrila (70 mL) e composto de adição de peróxido de hidrogênio de uréia (10 g) foi adicionado. Anidrido trifluoroacético foi adicionado em gotas à mistura de reação sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de tiossulfato de sódio aquosa e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-óxido de 2-cloro-5-cianopiridina (0,779 g) como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (779 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 76 (2), 6-cloro-2,3-dicianopiridina (198 mg) foi obtida como um sólido castanho.
(3) Empregando o composto acima mencionado (196 mg), e o composto do título (361 mg) do Exemplo de Referência 10, e da mesma maneira como no Exemplo 76 (3), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5,6diciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (338 mg) fo obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (338 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,58 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico - acetato de etila (0,79 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (178 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,71 - 1,98 (1H, m), 2,80 - 3,00 (1H, m), 3,00 - 3,24 (3H, m), 3,49 - 4,00 (3K, m), 4,39 - 4,90 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,70 (1H, brs), 9,55(2H, brs).
Exemplo 78
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(3-cianofenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (3,62 g) do Exemplo de Referência 10 e 3-cianobenzaldeído (1,57 g), e da mesma maneira como no Exemplo 63 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (2,01 g) foi obtida.
(2) O composto acima mencionado (313 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,50 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico-acetato de etila
Figure BRPI0113146B1_D0077
(0,94 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (217 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,09 - 2,30 (1H, m), 2,87 - 3,01 (1H, m), 3,07 (1H, t, J = 6,3Hz), 3,15 (1H, t, J = 6,0Hz), 3,50 - 4,05 (5H, m), 4,27 (2H, s), 4,40 - 4,78 (3H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,84 - 8,00 (2H, m), 8,10 (1H, s), 10,28 (3H, brs).
Exemplo 79
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-trifluorometilfenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (1,81 g) do Exemplo de Referência 10 e 4-(trifluorometil)benzaldeído (1,05 g), e da mesma maneira como no Exemplo 63 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilfenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,69 g) foi obtida.
(2) O composto acima mencionado (488 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,12 mL), e 4 moles / L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,33 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (375 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,10 - 2,32 (1H, m), 2,86 - 3,00 (1H, m), 2,50 (1H, t, J = 1,8Hz), 2,51 (1H, t, J = 1,8Hz), 3,50 - 4,02 (5H, m), 4,32 (2H, s), 4,41 - 4,80 (3H, m), 7,78 - 7,92 (4H, m), 10,35 (3H, brs).
Exemplo 80
Síntese de dicloridrato de 3- {(2S, 4S)-4-[bis (4-cianofenilmetil)] amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (0,904 g) do Exemplo de Referência 10, brometo de 4-cianobenzila (1,29 g) e diisopropiletilamina (1,57 mL) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (9 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica91
Figure BRPI0113146B1_D0078
gel para produzir 3- {(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[bis (4-cianofenilmetil)] amino-2-pirrolidiniicarbonil}-1,3-tiazolidina (1,27 g).
(2) O composto acima mencionado (1,13 g) foi dissolvido em acetato de etila (4,24 mL) e 4 moles / L de ácido clorídrico-acetato de etila (2,65 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (444 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,81 - 1,94 (1H, m), 2,57 - 2,79 (1H, m), 3,00 - 3,95 (11H, m), 4,39 - 4,75 (3H, m), 7,55 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (4H, d, J = 8,1 Hz), 8,78 (1H, brs), 10,19 (1H, brs).
Exemplo 81
Síntese de triidrocloreto de 3-[(2S, 4S)-4-(4-imidazolilmetil) amiηο-2-pi rrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (904 mg) do Exemplo de Referência 10 e 4-imidazolcarboxialdeído (288 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 63 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-imidazolilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (221 mg) foi obtida.
(2) O composto acima mencionado (221 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,16 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico-acetato de etila (0,72 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com etanol para produzir o composto do título (7,7 mg) como um pó branco.
'H-RMN (DMSO-d6) δ 2,04 - 2,26 (1H, m), 2,88 - 4,10 (8H, m), 4,25 - 4,80 (5H, m), 7,82 (1H, s), 9,07 (1H, s).
Exemplo 82
Síntese de Cloridrato de 3- {(2S, 4S)-4-[N-benzil-N-(5-ciano-2piridil) amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-[(2S, 4S)-1-terc-Butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil) amino2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 58 (1)] (305 mg) foi dissolvido em DMF (10 mL), e terc-butóxido de potássio (93 mg) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após agitar a mistura durante 10 min, bro92
Figure BRPI0113146B1_D0079
meto de benzila (94 μΙ) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Solução de ácido cítrico a 10% foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3- {(2S, 4S)-4-[N-benzil-N-(5-ciano-2-piridil) amino]-1-terc-butoxicarbonil2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (202 mg) como um sólido amarelo pálido.
(2) O composto acima mencionado (196 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico-acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (112 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,91 - 1,99 (1H, m), 2,69 - 2,76 (1H, m), 3,00 - 3,11 (2H, m), 3,28 - 3,34 (1H, m), 3,41 - 3,48 (1H, m), 3,58 - 3,90 (2H, m), 4,41 - 4,47 (1H, m), 4,58 - 4,81 (4H, m), 5,43 - 5,48 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,17 - 7,38 (5H, m), 7,88 (1 H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,84 (1H, brs), 10,21 (2H, brs).
Exemplo 83
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(1-indolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1)0 composto do título (950 mg) do Exemplo de Referência 13 e tiazolidina (0,27 mL) foram dissolvidos em DMF (20 mL), e HOBT (666 mg) e cloridrato de EDO (666 mg) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3- [(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4(1-indolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (978 mg) como um sólido branco.
Figure BRPI0113146B1_D0080
(2) Empregando o composto acima mencionado (665 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 68 (2), o composto do título (486 mg) foi obtido como um pó vermelho.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,14 - 2,28 (1H, m), 2,98 - 3,18 (4H, m), 3,4 - 3,97 (3H, m), 4,43 - 4,87 (3H, m), 5,38 - 5,55 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 3,3Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,48 - 7,63 (3H, m), 9,25 (1H, brs), 10,45 (1H, brs).
Exemplo 84
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(1 -indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12 e indolina (0,27 mL), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]1,3-tiazolidina (460 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (436 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (373 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,83 - 1,97 (1H, m), 2,62 - 2,77 (1H, m),
2,88 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,04 (1H, t, J = 7,0Hz), 3,12 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,20 3,95 (6H, m), 4,40 - 4,78 (4H, m), 6,55 - 6,68 (2H, m), 6,98 - 7,09 (2H, m), 8,84 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
Exemplo 85
Síntese de dicloridrato de 1-[(2S, 4S)-4-(1 -indolinil)-2pirrolidinilcarbonil] pirrolidina.
(1) Empregando o composto do título (565 mg) do Exemplo de Referência 14 e indolina (0,27 mL), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 1-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(1 -indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil] pirrolidina (653 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (648 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (491 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,75 - 1,97 (5H, m), 2,60 - 2,72 (1H, m), •94
Figure BRPI0113146B1_D0081
2,88 (2Η, t, J = 8,2Hz), 3,218 - 3,60 (8H, m), 4,40 - 4,55 (2H, m), 6,56 - 6,67 (2H, m), 6,98 - 7,09 (2H, m), 8,75 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
Exemplo 86
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-nitro-1 -indoiinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 5-nitroindoiina (295 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonilj-l ,3-tiazolidina (153 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando o composto acima mencionado (153 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (116 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,92 - 2,06 (1H, m), 2,67 - 2,80 (1H, m), 3,00 - 3,17 (4H, m), 3,27 - 3,94 (6H, m), 4,42 - 4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,9, 2,3Hz), 9,1 (1H, brs), 10,2 (1H, brs).
Exemplo 87
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(6-nitro-1 -indolinil)-2pirrolidinilcarbonii]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 6-nitroindolina (296 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-nitro-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (188 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando o composto acima mencionado (188 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (80 mg) foi obtido como um pó castanho-avermelhado.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,84 - 2,00 (1H, m), 2,64 - 2,77 (1H, m), 3,00 - 3,17 (4H, m), 3,22 - 3,92 (6H, m), 4,41 - 4,77 (4H, m), 7,22 - 7,32 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J = 7,9, 1,9Hz), 8,94 (1H, brs), 10,12 (1H, brs).
Exemplo 88
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-metóxi-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
Figure BRPI0113146B1_D0082
(1) Empregando o composto do título (751 mg) do Exemplo de Referência 12 e 5-metoxiindolina (410 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-metóxi-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1010 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (326 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (262 mg) foi obtido como um pó branco 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 1,95 (1H, m), 2,62 - 2,75 (1H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,04 (1H, t, J = 7,0Hz), 3,12 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,17 3,52 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,66 - 4,08 (6H, m), 4,28 - 4,77 (4H, m), 6,54 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,5, 2,4Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,83 (1H, brs), 10,40 (1H, brs).
Exemplo 89
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-hidróxi-1 -indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (872 mg) do Exemplo de Referência 12 e 5-hidroxiindolina (390 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidróxi-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (538 mg) foi obtida como um sólido castanho pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (163 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (101 mg) foi obtido como um pó branco 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,63 - 2,78 (1H, m),
2,88 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,04 (1H, t, J = 6,6Hz), 3,12 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,24 3,95 (6H, m), 4,27 - 4,76 (4H, m), 6,51 - 6,68 (3H, m), 8,96 (1H, brs), 10,43 (1H, brs).
Exemplo 90
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-acetóxi-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidróxi-196
Figure BRPI0113146B1_D0083
indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 89 (1). 174 mg] e cloreto de acetila (50 μΐ_), e da mesma maneira como no Exemplo 50 (1), 3-[(2S, 4S)-4-(5-acetóxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (136 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando o composto acima mencionado (136 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (77 mg) foi obtido como um pó castanho pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,83 - 1,96 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,63 2,77 (1H, m), 2,89 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,05 (1H, t, J = 6,8Hz), 3,12 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,18 - 3,53 (4H, m), 3,61 - 3,93 (2H, m), 4,36 - 4,77 (4H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,3Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,91 (1H, brs), 10,19 (1H, brs).
Exemplo 91
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-benzoilóxi-1-indolinil)2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o produto (199 mg) do Exemplo 89 (1) e cloreto de benzoila (83 μΙ_), e da mesma maneira como no Exemplo 50 (1), 3-[(2S, 4S)-4-(5-benzoilóxi-1 -indolil)-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3tiazolidina (173 mg) foi obtida como um sólido castanho pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (173 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (116 mg) foi obtido como um pó castanho pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,84 - 1,98 (1H, m), 2,66 - 2,78 (1H, m),
2.93 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,05 (1H, t, J = 6,7Hz), 3,13 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,23 3,56 (4H, m), 3,6 - 3,95 (2H, m), 4,42 - 4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,4Hz),
6.93 (1H, dd, J = 8,4, 2,2Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,60 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,93 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
Exemplo 92
Síntese de dicíoridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-fluoro-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (496 mg) do Exemplo de
Referência 12 e 5-fluoroindolina (200 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-fluoro-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (492 mg) foi obtida como um sólido castanho pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (487 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (357 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 1,95 (1H, m), 2,62 - 2,75 (1H, m),
2,88 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,04 (1H, t, J = 7,0Hz), 3,11 (1H, t, J =6,2Hz), 3,18 3,52 (4H, m), 3,60 - 3,94 (2H. m), 4,35 - 4,78 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J = 8,8, 4,3Hz), 6,85 (1H, td, J = 8,8, 2,6Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,5, 2,6Hz), 8,90 (1H, brs), 10,44 (1H, brs).
Exemplo 93
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-cloro-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (665 mg) do Exemplo de Referência 12 e 5-cloroindolina (340 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (393 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (389 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (242 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,81 - 1,95 (1H, m), 2,62 - 2,74 (1H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,04 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,18 3,52 (4H, m), 3,60 - 3,94 (2H, m), 4,38 - 4,77 (4H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,03 - 7,11 (2H, m), 8,86 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
Exemplo 94
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-bromo-1-indolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12 e 5-bromoindolina (0,713 g), e da mesma maneira como no
Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-4-(5-bromo-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,31 g) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (340 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (251 mg) foi obtido como um pó avermelhado pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,82 - 1,96 (1H, m), 2,62 - 2,74 (1H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,04 (1H, t, J = 7,0Hz), 3,12 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,18 3,54 (4H, m), 3,62 - 3,93 (2H, m), 4,37 - 4,77 (4H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 - 7,24 (2H, m), 8,91 (1H, brs), 10,27 (1H, brs).
Exemplo 95
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(1,2,3,4-tetraidro-1quinolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1,2,3,4-tetraidroquinolina (0,23 mL), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1,2,3,4tetraidro-1-quinolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (100 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando o composto acima mencionado (100 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (60 mg) foi obtido como um pó avermelhado castanho pálido.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,76 - 1,97 (3H, m), 2,59 - 2,73 (3H, m), 3,02 - 3,5 (6H, m), 3,62 - 3,94 (2H, m), 4,42 - 4,86 (4H, m), 6,57 (1H, d, J = 7,2Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,2Hz), 6,97 - 7,07 (1H, m), 8,84 (1H, brs), 10,04 (1H, brs).
Exemplo 96
Síntese de 2 trifluoroacetato de 3- [(2S, 4S)-4-(2-isoindolinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (1,49 g) do Exemplo de Referência 10 foi dissolvido em DMF (50 mL), e carbonato de potássio (2,04 g) e a,oc’dibromo-o-xileno (1,37 g) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com sal99
Γ* ί ·.·J. \5 moura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-(2-isoindolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,26 g) como um sólido castanho pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (910 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto do título (730 mg) foi obtido como um pó castanho.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,05 - 2,14 (1H, m), 2,88 - 2,96 (1H, m), 3,05 - 3,17 (2H, m), 3,42 - 4,02 (5H, m), 4,44 - 4,75 (7H, m), 7,31 - 7,37 (4H, m). Exemplo 97
Síntese de didrocloreto de 3-[(2S, 4S)-4-(N-metilanilino)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e N-metilanilina (0,22 mL), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-metilanilino)-2-pirrolidiniicarbonil]-1,3-tiazolidina (274 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (216 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (149 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,83 - 1,98 (1H, m), 2,56 - 2,69 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,05 (1H, t, J = 6,9Hz), 3,11 (1H, t, J = 6,2Hz), 3,20 - 3,32 (1H, m), 3,36 - 3,50 (1 H, m), 3,62 - 4,0 (4H, m), 4,43 - 4,82 (4H, m), 6,85 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,89 (1H, brs), 10,44 (1H, brs).
Exemplo 98
Síntese de cloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(5-ciano-2-piridil)-Nmetilanilino]-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o produto (313 mg) do Exemplo 58 (1) e iodeto de metila 53 pL, e da mesma maneira como no Exemplo 82 (1), 3-{(2S, 4S)1-terc-butoxÍcarbonil-4-[N-(5-ciano-2-piridil)-N-metilanilino]-2-pirrolÍdinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (200 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando o composto acima mencionado (198 mg), e da
Ί00 ν
·* : J. ·’/· mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (165 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,91 - 1,99 (1H, m), 2,62 - 2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,00 - 3,13 (2H, m), 3,30 - 3,34 (2H, m), 3,65 - 3,93 (2H, m), 4,45 - 4,77 (3H, m), 5,51 - 5,57 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,94 (1H, dd, J = 9,0, 2,4Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,93 (1H, brs), 10,22 (1H, brs). Exemplo 99
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(3-cianofenilmetil)-Nmeti laniiino]-2-pi rrolidini Icarboni l]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil) amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 78 (1), 313 mg], e da mesma maneira como no Exemplo 64 (1), 3-{(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-[N-(3-cianofenilmetil)-N-metilanilino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (598 mg) foi obtido como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (571 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,65 mL) e 4 moles/L de ácido clorídrico-acetato de etila (1,66 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (377 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,57 (3H, brs), 2,80 3,20 (3H, m), 3,55 - 4,10 (5H, m), 4,20-4,85 (5H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,88-8,05 (2H, m), 8,14 (1H, brs), 9,12 (1H, brs), 10,70 (1H, brs).
Exemplo 100
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N(2-propii)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o produto (833 mg) do Exemplo 63 (1) e acetona, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-propil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (818 mg) foi obtido.
(2) O composto acima mencionado (792 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,47 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,16 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura
101 ambiente durante 18 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (637 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 0,90 - 1,60 (6H, m), 1,95 - 2,45 (1H, m), 2,65 - 3,20 (3H, m), 3,40 - 4,90 (11H, m), 7,50 - 8,30 (4H, m).
Exemplo 101
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-butil-N-(4cianofenilmetil) amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o produto (833 mg) do Exemplo 63 (1) e nbutiraldeído (216 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-butil-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (837 mg) foi obtido.
(2) O composto acima mencionado (830 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,51 mL) e 4 mol / L de ácido clorídrico - acetato de etila (2,20 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (607 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 0,80 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,18 (2H, quint, J = 6,9Hz), 1,30 - 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,50 (1H, m), 2,60 - 3,24 (5H, m), 3,54 4,87 (9H, m), 7,60 - 8,20 (4H, m).
Exemplo 102
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N(2-hidroxietil) amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O produto (1,67 g) do Exemplo 63 (1) foi dissolvido em Nmetil-2-pirrolidona (12 mL), e 2-bromoetanol (1,42 mL) e diisopropiletilamina (2,09 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em 80°C durante 2 dias. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,480 g).
(2) O composto acima mencionado (480 mg) foi dissolvido em
102
Figure BRPI0113146B1_D0084
acetato de etila (2,08 mL) e 4 mol/L de ácido clorídrico - acetato de etila (1,04 mL) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e o sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o composto do título (351 mg) como um pó marrom.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,02 - 2,33 (2H, m), 2,70-4,80 (14H, m), 7,60 - 8,00 (4H, m), 9,00 (1H, brs), 10,50 (1H, brs). Exemplo 103
Síntese de trifluoroacetato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(carboximetil)-N(5-ciano-2-piridil) amino]-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando o produto (461 mg) do Exemplo 58 (1) e bromoacetato de terc-butila (202 qL), e da mesma maneira como no Exemplo 82 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N- (terc-butoxicarbonilmetil)-N-(5ciano-2-piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (344 mg) foi obtido como um pó amarelo pálido.
(2) Empregando o composto acima mencionado (340 mg), e pela síntese da mesma maneira como no Exemplo 1 e purificação por HPLC, o composto do título (118 mg) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,93 - 1,98 (1H, m), 2,66 - 2,69 (1H, m), 3,04 - 3,12 (2H, m), 3,27 - 3,31 (1H, m), 3,40 - 3,45 (1H, m), 3,62 3,87 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,44 - 4,71 (3H, m), 5,23 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,3, 2,3Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,3Hz).
Exemplo 104
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O produto (0,833 g) de Exemplo 63 (1) foi dissolvido em Nmetil-2-pirrolidona (6 ml), e bromoacetato de etila (0,333 ml) e diisopropiletilamina (1,05 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(etoxicarboΊ03
Figure BRPI0113146B1_D0085
nilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,01 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (976 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,88 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (2,43 mi) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (630 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,18-(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,67 - 1,90 (1H, m), 2,56 - 2,75 (1H, m), 2,94 - 3,22 (3H, m), 3,25 - 4,00 (8H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 - 4,78 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,80 (1H, brs), 10,40 (1H, brs).
Exemplo 105
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N(isopropoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (0,833 g) de Exemplo 63 (1) e bromoacetato de isopropila (0,259 ml) e da mesma maneira como no Exemplo 104 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(isopropoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,967 g) foi obtido como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (966 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,74 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1,87 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (641 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,18 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65 - 1,84 (1H, m), 2,55 - 2,74 (1H, m), 2,95 - 3,16 (3H, m), 3,22 - 3,47 (3H, m), 3,50 - 3,98 (5H, m), 4,39 - 4,80 (3H, m), 4,91 (1H, quinto, J = 6,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,70 (1H, brs), 10,25 (1H, brs).
Exemplo 106
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(benziloxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)-amino}-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (0,833 g) de Exemplo 63 (1) e bromoacetato de benzila (0,317 ml), e da mesma maneira como no Exemplo
104
Figure BRPI0113146B1_D0086
104 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[N-(benziloxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,992 g) foi obtido como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (992 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,51 ml) e 4 mol/l de ácido clorídrico - acetato de etila (1,76 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (680 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,67 - 1,85 (1H, m), 2,53 - 2,71 (1H, m), 2,94 - 3,20 (3H, m), 3,20 - 4,00 (8H, m), 4,37 - 4,80 (3H, m), 5,11 (2H, s), 7,29 - 7,45 (5H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
Exemplo 107
Síntese de 2-trífluoroacetato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(carboximetil)N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (0,833 g) do Exemplo 63 (1) e bromoacetato de terc-butila (0,443 ml), e da mesma maneira como no Exemplo 104 (1), 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,990 g) foi obtido.
(2) O composto acima mencionado (881 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3,06 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (6,91 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O sólido precipitado foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (141 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,65 - 1,84 (1H, m), 2,57 - 2,74 (1H, m), 2,96 - 3,19 (3H, m), 3,22 - 4,00 (8H, m), 4,37 - 4,72 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (1H, brs), 9,63 (1H, brs).
Exemplo 108
Síntese de 2-trifluoroacetato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-carbamoilfenilmetil)-N-(carboximetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
O composto do título (41 mg) foi obtido como um pó amarelo
105
Figure BRPI0113146B1_D0087
claro por purificação do Exemplo 107 (2) por HPLC.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,67- 1,90 (1H, m), 2,56 - 2,79 (1H, m), 2,90 - 4,20 (11H, m), 4,36 - 4,74 (3H, m), 7,34 (1H, brs), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, brs), 8,80 (1H, brs), 9,60 (1H, brs). Exemplo 109
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(carbamoilmetil)-N(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (0,833 g) do Exemplo 63 (1) e 2bromoacetamida (0,276 ml), e da mesma maneira como no Exemplo 104 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(carbamoilmetil)-N-(4-cíanofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,599 g) foi obtido.
(2) O composto acima mencionado (599 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,53 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1,27 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (416 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,76 - 1,99 (1H, m), 2,62 - 2,83 (1H, m), 2,90 - 4,10 (11H, m), 4,25-4,80 (3H, m), 7,22 (1H, brs), 7,44 (1H, brs), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,82 (1H, brs), 10,35 (1H, brs). Exemplo 110
Síntese de 3-((2S, 4S)-4-benzoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (499 mg) de Exemplo de Referência 10 e cloreto de benzoila (202 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7, 3-((2S, 4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (652 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (648 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (250 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,76 - 1,81 (1H, m), 2,33 - 2,39 (1H, m), 2,91 - 3,09 (5H, m), 3,63 - 3,95 (3H, m), 4,34 - 4,70 (3H, m), 7,44 106 * ’·
7,53 (3H, m), 7,80 - 7,82 (2H, m), 8,38 (1H, brs).
Exemplo 111
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-cianobenzoil)amino-2pi rrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (543 mg) do Exemplo de Referência 10 e cloreto de 4-cianobenzoíla (313 mg), e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7, 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (804 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (798 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (513 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6,) δ 2,01 - 2,06 (1H, m), 2,81 - 2,86 (1H, m), 3,03 - 3,14 (2H, m), 3,36 - 3,50 (2H, m), 3,65 - 3,94 (2H, m), 4,45 15 4,75 (4H, m), 7,98 - 8,06 (4H, m), 8,86 (1H, brs), 9,07 - 9,12 (1H, m), 10,49 (1H, brs).
Exemplo 112
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(5-cloro-2-nitrobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (495 mg) do Exemplo de Referência 10 e ácido 5-cloro-2-nitrobenzóico (300 mg), e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 9, 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-2-nitrobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (340 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (338 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (272 mg) * foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de,) δ 1,88 - 1,99 (1H, m), 2,79 - 2,88 (1H, m),
3,04-3,15 (2H, m), 3,26 -3,36 (1H, m), 3,47-3,94 (3H, m), 4,44-4,75 (4H,
m), 7,80 - 7,84 (2H, m), 8,11 - 8,14 (1H, m), 9,09 - 9,12 (1H, m), 9,50 (2H, brs).
Exemplo 113
107
Figure BRPI0113146B1_D0088
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(2,4-diclorobenzoil)amino2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (440 mg) de Exemplo de Referência 10 e ácido 2,4-diclorobenzóico (254 mg), e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 9, 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4(2,4-diclorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (356 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (356 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (211 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,86 - 1,99 (1H, m), 2,79 - 2,88 (1H, m), 3,04 - 3,14 (2H, m), 3,26 - 3,31 (1H, m), 3,47 - 3,95 (3H, m), 4,43 - 4,75 (4H, m), 7,50 - 7,56 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,84 - 8,88 (1H, m), 9,70 (2H, brs). Exemplo 114
Síntese de cloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[(3-nitrofenil)acetil]amino2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (370 mg) do Exemplo de Referência 10 e ácido 3-nitrofenilacético (201 mg), e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 9, 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[(3nitrofenil)acetil]amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (516 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (515 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (427 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-de,) δ 1,86 - 1,93 (1H, m), 2,74 - 2,78 (1H, m), 3,04 - 3,14 (3H, m), 3,40 - 3,44 (1H, m), 3,63 (2H, s), 3,63 - 3,89 (2H, m), 4,36 - 4,70 (4H, m), 7,60 - 7,63 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, s), 8,65 - 8,68 (1H, m).
Exemplo 115
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(trans-3trifluorometilcinamoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolídína.
(1) Empregando-se o composto do título (338 mg) do Exemplo
108 de Referência 10 e cloreto de 3-trifluorometilcinamoíla (201 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo de Referência 7, 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(trans-3-trifluorometilcinamoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3tiazolidina (274 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (270 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 5 (2), o composto do título (230 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,78 - 1,88 (1H, m), 2,79 - 2,87 (1H, m), 3,04 - 3,22 (3H, m), 3,46 - 3,52 (1H, m), 3,64 - 3,94 (2H, m), 4,46 - 4,75 (4H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,64 - 7,76 (2H, m), 7,89 - 8,03 (2H, m), 8,70 - 8,75 (1H, m), 9,60 (2H, brs).
Exemplo 116
Síntese de cloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-cianobenzoil)-N-(4cinofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O produto (0,833 g) de Exemplo 63 (1) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e trietilamina (0,418 ml) e cloreto de 4-cianobenzoil (0,331 g) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[N-4-(cianobenzoil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,956 g).
(2) O composto acima mencionado (514 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,88 ml) e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1,18 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (320 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,62 - 2,39 (1H, m), 2,45 - 2,82 (1H, m), 2,90 - 3,25 (2H, m), 3,30 - 3,95 (4H, m), 4,25 - 5,00 (6H, m), 7,30 - 8,20 (8H, m). Exemplo 117
Síntese de cloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-acetil-N-(5-ciano-2•109 piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (340 mg) do Exemplo 58 (1) e cloreto de acetila (72 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 82 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[N-acetil-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (188 mg) foi obtido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (186 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 82 (2), o composto do título (121 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 - 1,95 (1H, m), 1,91 (3H, s) , 2,75 - 2,80 (1H, m), 3,03 - 3,11 (2H, m), 3,40 - 3,44 (1H, m), 3,50 - 3,54 (1H, m), 3,59 - 3,63 (1H, m), 3,71 - 3,85 (1H, m), 4,39 - 4,44 (1H, m), 4,56 4,69 (2H, m), 5,04 - 5,08 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo 118
Síntese de trifluoroacetato de 3-((2S, 4S)-4-ftalimido-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (1,23 g) do Exemplo de Referência 10 foi suspenso em tolueno (20 ml), e anidrido ftálico (632 mg) e trietilamina (60 μΙ) foram adicionados a ele. A mistura foi refluxada durante 5 horas. À mistura de reação foram adicionados 10% de solução de ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-((2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-ftalimido-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (1,21 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (362 mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (374 mg) como um sólido amarelo claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6,) δ 2,38 - 2,44 (1H, m), 2,80 - 2,84
110
Figure BRPI0113146B1_D0089
(1H, m), 3,07 - 3,13 (2Η, m), 3,50 - 3,54 (1H, m), 3,60 - 3,89 (3H, m), 4,46 4,50 (1H, m), 4,62 - 4,78 (2H, m), 4,97 - 5,00 (1H, m), 7,86 - 7,90 (4H, m), 8,74 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).
Exemplo 119
Síntese de trifluoroacetato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-nitroftalimido)-2pirrolidinilcarbonilj-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (2,31 g) do Exemplo de Referência 10 e anidrido de 4-nitroftálico (1,16 g), e da mesma maneira como no Exemplo 118 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitroftalimido)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,42 g) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (355 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 118 (2), o composto do título (298 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 2,40 - 2,45 (1H, m), 2,82 - 2,88 (1H, m), 3,06 - 3,14 (2H, m), 3,52 - 3,56 (1H, m), 3,62 - 3,89 (3H, m), 4,47 4,50 (1H, m), 4,62 - 4,78 (2H, m), 5,01 - 5,07 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 9,24 (2H, brs). Exemplo 120
Síntese de trifluoroacetato de 3-[(2S, 4S)-4-(3-fenilureído)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (401 mg) do Exemplo de Referência 10 foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), e isocianato de fenila (167 mg) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 horas. À mistura de reação foi adicionada solução de ácido cítrico a 10% e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 3-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(3-fenilureído)-2-pirrolidinilcarbonil]1,3-tiazolidina (560 mg) como um sólido branco.
2) O composto acima mencionado (532 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente
111 durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (363 mg) como um pó marrom.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 - 1,80 (1H, m), 2,75 - 2,80 (1H, m), 3,04 - 3,20 (3H, m), 3,43 - 3,47 (1H, m), 3,68 - 3,89 (2H, m), 4,40 4,71 (4H, m), 6,72 - 6,75 (1H, m), 6,91 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,21 - 7,24 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,85 (1H, brs), 8,89 - 8,90 (1H, m), 9,60 (1H, brs).
Exemplo 121
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[3-(4-cianofenil)ureído]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (640 mg) do Exemplo de Referência 10 e isocianato de 4-cianofenila (321 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 120 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[3-(4cianofenil)ureído]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (992 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) o composto acima mencionado (978 mg) foi dissolvido em clorofórmio (5 ml), e em seguida dissolvido em ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (140 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,60 - 1,68 (1H, m), 2,22 - 2,32 (1H, m), 2,67 - 2,72 (1H, m), 2,91 - 3,11 (4H, m), 3,65 - 3,63 (3H, m), 4,13 - 4,16 (1H, m), 4,43 - 4,72 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,11 (1H, s).
Exemplo 122
Síntese de cloridrato de 3-((2S, 4S)-4-fenilsulfonilamino-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (543 mg) do Exemplo de Referência 10 foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e 4-metilmorfolina (240 μΙ) e cloreto de benzenosulfonila (240 μΙ) foram adicionados a ele em temperatura ambiente. A
112
Figure BRPI0113146B1_D0090
!. ·*: mistura foi agitada durante 17 horas. À mistura de reação foi adicionada solução de ácido cítrico a 10%, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-fenilsulfonilamino-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (644 mg) como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (634 mg) foi dissolvido em acetato de etila (4 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico - acetato de etila (1,8 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 67 horas. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (437 mg) como um pó amarelo claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,74 (1H, m), 2,50 - 2,58 (1H, m), 3,00 - 3,08 (3H, m), 3,17 - 3,20 (1H, m), 3,53 - 3,87 (3H, m), 4,38 4.63 (3H, m), 7,62 - 7,71 (3H, m), 7,84 - 7,85 (2H, m), 8,24 - 8,27 (1H, m),
9,50 (2H, brs).
Exemplo 123
Síntese de cloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-cianofenilsulfonil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (1,09 g) do Exemplo de Referência 10 e cloreto de 4-cianobenzenossulfonila (0,780 g), e da mesma maneira como no Exemplo 122 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4cianofenilsulfonil)amino-2-pirro!idinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,67 g) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (798 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 122 (2), o composto do título (544 mg) foi obtido como um pó amarelo claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,75 (1H, m), 2,53 - 2,59 (1H, m), 3,02 - 3,09 (3H, m), 3,23 - 3,28 (1H, m), 3,54 - 3,90 (3H, m), 4,40 4.64 (3H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,62 - 8,65 (1H, m), 9,93 (2H, brs).
Exemplo 124
Síntese de cloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N113 (4-cianofenilsulfonil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilsulfonil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto de Exemplo 123 (1), 856 mg] foi dissolvido em DMF (20 ml), e carbonato de potássio (380 mg) e 45 brometo de 4-cianobenzila (400 mg) foram adicionados a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas. À mistura de reação foi adicionada solução de ácido cítrico a 10%, e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(4-cianofenilsulfonil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (900 mg) como um sólido amarelo claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (900 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 122 (2), o composto do título (800 mg) foi obtido como um pó amarelo claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 - 1,60 (1H, m), 2,45 - 2,50 15 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J = 8,7, 1,6Hz), 3,00 - 3,20 (3H, m), 3,55 - 3,58 (1H,
m), 3,68 - 3,82 (1H, m), 4,34 - 4,63 (3H, m), 4,65 (2H, s), 4,87 - 4,93 (1H, m),
7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,4 Hz),
8,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,85 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).
Exemplo 125
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(1 -pirrolidinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (1,00 g) do Exemplo de Referência 12 e pirrolidina (0,274 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-pirrolidinil)-2-pirrolidinilcar25 bonil]-1,3-tiazolidina (0,793 g) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (791 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (626 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 2,15 (6H, m), 2,16 - 2,28 (2H, m), 2,95 30 - 3,25 (3H, m), 3,50 - 3,95 (3H, m), 4,02 - 4,15 (2H, m), 4,45 - 4,75 (4H, m).
Exemplo 126
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)-4-morfolino-2-pirrolidinil114
Figure BRPI0113146B1_D0091
carboni 1)-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (1,00 g) do Exemplo de Referência 12 e morfolina (0,319 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-morfolino-2-pirrolidinilcarbonil)1,3-tiazolidina (0,987 g) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (985 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (746 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,22 - 2,35 (2H, m), 2,90 - 3,50 (7H, m), 3,70 - 4,20 (5H, m), 4,46 - 4,83 (6H, m), 9,30 (1H, brs).
Exemplo 127
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)-4-piperidino-2-pirrolidini Icarboni I)-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (1,00 g) do Exemplo de Referência 12 e piperidina (0,318 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-piperidino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (0,908 g) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (906 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (705 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,65 - 1,90 (6H, m), 2,18 - 2,34 (2H, m), 2,85 - 3,20 (4H, m), 3,30 - 3,50 (2H, m), 3,55 - 4,05 (2H, m), 4,50 - 4,82 (6H, m).
Exemplo 128
Síntese de tricloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-hidroxipiperidino)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (988 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-hidroxipiperidina (867 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-hidroxipiperidino)2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (408 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (408 mg), e
Ί15 da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (250 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,60 - 1,82 (2H, m), δ 1,84 - 2,05 (2H, m), 2,12 - 2,33 (2H, m), 2,85 - 3,55 (6H, m), 3,59 - 4,10 (6H, m), 4,45 - 4,78 (3H, m).
Exemplo 129
Síntese de 2-trifluoroacetato de 3-[(2S, 4S)-4-(3-azaespiro[5,5]undec-3-il)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (340 mg) do Exemplo de Referência 12,
3-azaespiro[5,5]undeceno (210 mg) e ácido acético (0,066 ml) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (485 mg) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir 3-[(2S, 4S)-4-(3-azaespiro[5,5]undec-3-iI)-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (141 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (140 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml) e clorofórmio (3 ml) e 4 mol/l de ácido clorídrico-1,4-dioxano (1 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (52 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 - 1,75 (14H, m), 2,08 - 2,14 (1H, m), 2,96 - 3,30 (8H, m), 3,64 - 3,89 (3H, m), 4,05 - 4,10 (1H, m), 4,44 4,69 (3H, m), 9,84 (2H, brs).
Exemplo 130
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-oxo-1-fenil-1,3,8triazaespiro[4,5]dec-8-il)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (1,00 g) do Exemplo de
116
Figure BRPI0113146B1_D0092
Figure BRPI0113146B1_D0093
Referência 12 e 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decano (0,81 g), da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3tiazolidina (1,64 g) foi obtido como um pó sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,64 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (0,900 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,50 - 2,16 (6H, m), 2,80 - 3,30 (5H, m), 3,40 - 3,95 (6H, m), 4,45 - 4,80 (5H, m), 6,75 - 6,85 (1H, m), 6,90 - 7,05 (2H, m), 7,21 - 7,30 (2H, m).
Exemplo 131
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-fenilpiperidino)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (461 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-fenilpiperidina (300 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 129 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenilpiperidino)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (118 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (116 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 129 (2), o composto do título (78 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,98 - 2,06 (4H, m), 2,22 - 2,33 (1H, m), 2,84 - 2,90 (1H, m), 3,00 - 3,20 (5H, m), 3,53 - 4,04 (7H, m), 4,47 - 4,74 (3H, m), 7,23-7,38 (5H, m).
Exemplo 132
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(1,2,3,6-tetraidro-4-fenil1 -pi rid ί I)-2-pi rrol idin i Icarbon i I]-1,3-tiazoiidina.
(1) Empregando-se o composto do título (236 mg) de Exemplo de Referência 12 e 1,2,3,6-tetraidro-4-fenil-1-piridina (150 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4(1,2,3,6-tetrai d ro-4-fen i I -1 -pi ri dii)-2-pi rrol idi n ilcarboni i]-1,3-tiazolidina (227 mg) foi obtido como um sólido branco.
117
Figure BRPI0113146B1_D0094
(2) O composto acima mencionado (225 mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml), e ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 16 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e 4 moles/l ácido clorídrico-acetato de etila foram adicionados e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (158 mg) como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 - 2,32 (1H, m), 2,83 (2H, brs), 3,03 - 3,16 (4H, m), 3,68 - 4,15 (8H, m), 4,48 - 4,75 (3H, m), 6,19 (1H, s), 7,32 - 7,41 (3H, m), 7,49 - 7,51 (2H, m).
Exemplo 133
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(p-tolil)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (504 mg) do Exemplo de Referência 12, 4-(p-tolil)piperidina (353 mg) e ácido acético (0,096 ml) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), e triacetoxiboidreto de sódio (710 mg) foi adicionado a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4[4-(p-tolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (115 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (114 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml), e clorofórmio (3 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico-1,4dioxano (1 ml) foram adicionados a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (84 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,97 - 2,06 (4H, m), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,00 - 3,17 (5H, m), 3,50 - 4,05 (7H, m),
118
Figure BRPI0113146B1_D0095
4,47 - 4,74 (3Η, m), 7,10 - 7,17 (4H, m).
Exemplo 134
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,4-xilil)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do títuio (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(3,4-xilil)piperidina (312 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4-xilil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonii}-1,3-tiazolidina (618 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (613 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (374 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,86-2,15 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,22 - 2,37 (1H, m), 2,68 - 2,74 (1H, m), 2,93 - 3,25 (5H, m), 3,42 - 4,07 (7H, m), 4,44 - 4,77 (3H, m), 6,88 - 7,04 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,1 (1H, brs), 11,91 (1H, brs).
Exemplo 135
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2,4-dimetoxifenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (487 mg) de Exemplo de Referência 12 e 4-(2,4-dimetoxifenil)piperidina (430 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4(2,4-dimetoxifenil)piperidinoj-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (82 mg) foi obtido como um sólido marrom-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (82 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (61 mg) foi obtido como um pó marrom.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,99 - 2,08 (4H, m), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,78 - 3,17 (6H, m), 3,53 - 4,06 (7H, m), 3,72 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,47 4,75 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz). Exemplo 136
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2,3-diídrobenzo[b]fu119 ran-5-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) de Exemplo de Referência 12 e 4-(2,3-diidrobenzo[b]furan-5-il)piperidina (335 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-(2,3-diidrobenzo[b]furan-5-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (494 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (489 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (330 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,84 - 2,14 (4H, m), 2,21 - 2,37 (1H, m), 2,72 - 2,86 (1H, m), 2,96 - 3,26 (7H, m), 3,47 - 4,07 (7H, m), 4,44 - 4,77 (5H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, s), 9,9 (1H, brs), 11,89 (1H, brs).
Exemplo 137
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidino]-2-pi rrol idini Icarbonil}-1,3-tiazpiidina.
(1) Empregando-se o composto do título (505 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (414 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4[4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (105 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (105 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (61 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,97 - 2,04 (4H, m), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,78 - 2,82 (1H, m), 3,00 - 3,17 (5H, m), 3,50 - 4,03 (7H, m), 4,47 - 4,76 (3H, m), 5,98 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo 138
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) de Exemplo
120
Figure BRPI0113146B1_D0096
de Referência 12 e 4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperidina (326 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4fIuoro-3-metilfenil)piperidino]-2-pirrolidiniIcarboniI}-1,3-tiazolidina (603 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (597 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (441 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,90 - 2,16 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,25 2,38 (1H, m), 2,77 - 2,92 (1H, m), 2,96 - 3,26 (5H, m), 3,48 - 4,07 (1H, m),
4,46-4,78 (3H, m), 7,04-7,19 (3H, m), 10,5 (1H, brs), 11,94 (1H, brs).
Exemplo 139
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,4-diclorofenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (480 mg) do Exemplo 15 de Referência 12 e 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (442 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4diclorofenil)-piperidíno]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (820 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (820 mg), e 20 da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (654 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,99 - 2,10 (4H, m), 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,89 -3,20 (6H, m), 3,53 - 4,06 (7H, m), 4,47 - 4,77 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,1,3,3 Hz).
Exemplo 140
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-cloro-3* trifluorometilfenil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonii}-1,3-tiazolidina.
. (1) Empregando-se o composto do título (503 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidina (530 mg), e da 30 mesma maneira como no Exemplo 133 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)píperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (189 mg) foi obtido como um sólido branco.
121
Figure BRPI0113146B1_D0097
Figure BRPI0113146B1_D0098
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (189 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (116 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,07 - 2,12 (4H, m), 2,25 - 2,35 (1H, m), 3,00 - 3,17 (6H, m), 3,59 - 4,10 (7H, m), 4,47 - 4,76 (3H, m), 7,57 - 7,74 (3H, m).
Exemplo 141
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1-naftil)piperidino]-2pi rrol idinilcarboni I}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(1-naftil)piperidina (630 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-naftil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (130 mg) como um sólido marrom-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (129 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (72 mg) foi obtido como um pó marrom.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,99 - 2,35 (5H, m), 3,05 - 3,41 (5H, m), 3,63 - 4,06 (8H, m), 4,49 - 4,75 (3H, m), 7,38 - 7,39 (1H, m), 7,45 7,61 (3H, m), 7,83 - 7,84 (1H, m), 7,95 - 7,97 (1H, m), 8,21 - 8,23 (1H, m). Exemplo 142
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-nftil)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(2-naftil)piperidina (349 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-naftil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (721 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (616 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (206 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,03 - 2,40 (5H, m), 2,97 - 3,35 (6H, m),
122
3,54 - 4,15 (7Η, m), 4,47 - 4,80 (3H, m), 7,40 - 7,57 (3H, m), 7,73 (1H, s). 7,86 - 7,97 (3H, m), 10,1 (1H, brs), 11,95 (1H, brs).
Exemplo 143
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzo[b]tienil)5 piperidino]-2-pi rrolidi nilcarboni I}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(2-benzo[b]tienil)piperidina (330 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2benzo[b]-tienil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonrl)-1,3-tiazolidina (531 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (447 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (258 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,03 - 2,40 (5H, m), 2,96 - 4,10 (13H, m), 15 4,46 - 4,77 (3H, m), 7,23 - 7,42 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,92 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 10,3 (1H, brs), 11,95 (1H, brs).
Exemplo 144
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-( 1 -indolinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona (2,50 g), indolina (1,50
g) e ácido acético (0,73 ml) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (75 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (5,32 g) foi adicionado a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi adicionada à água gelada e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-terc-butoxicarbonil-4(l-indolinil)piperidina (2,82 g).
4 (2) O composto acima mencionado (2,82 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e 4 mol/l de ácido clorídrico-1,4-dioxano (20 ml) foram adi30 cionados a ele. A mistura foi agitada e temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco
123 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 4-(1indolinil)piperidina (0,60 g).
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (470 mg) e o composto do título (700 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma ma5 neira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1indolinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (449 mg) foi obtido como um sólido branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (448 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (350 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,30 (5H, m), 2,85 - 3,25 (9H, m),
3,50 - 4,02 (8H, m), 4,52 - 4,81 (3H, m), 6,51 - 6,60 (2H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m).
Exemplo 145
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1 -indolil)piperidino]2-pirrolidinilcarbonif}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (604 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(1-indolil)piperidina (403 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-indolil)20 piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (868 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (868 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (642 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,05 - 2,60 (6H, m), 2,99 - 3,18 (4H, m), 3,55
- 4,20 (6H, m), 4,30 - 4,90 (5H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 3,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 3,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,30 (1H, brs), 10,00 (1H, brs).
Exemplo 146
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-bromo-1-indolinil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona (2,81 g)
124
Figure BRPI0113146B1_D0099
e 5-bromo-1-indolina (3,00 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (1), 1-terc-butoxicarbonil-4-(5-bromo-1-indolinil)piperidina (3,34 g) foi obtido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (3,34 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (2), 4-(5-bromo-1-indolinil)piperidina (1,79 g) foi obtido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,12 g) e o composto do título (1,20 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-bromo-1-indolinil)piperidino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,27 g) foi obtido como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (1,27 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (0,850 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,76 - 1,98 (2H, m), 2,01 - 2,20 (2H, m), 2,21 - 2,35 (2H, m), 2,85 - 3,30 (9H, m), 3,11 - 3,45 (2H, m), 3,55 - 4,10 (5H, m), 4,55 - 4,85 (3H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 9,25 (1H, brs).
Exemplo 147
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-oxo-1-benzimidazofinil)-piperidino]-2-pirroiidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-(2-oxo-1-benzimidazolinil)piperidina (358 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (752 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (635 mg) foi dissolvido em 1,5 mol/l de ácido clorídrico - metanol (5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 36 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e etanol (10 ml) foi adicionado ao resíduo. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (352 mg) como um pó marrom claro.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,83 - 1,98 (2H, m), 2,20 - 2,37 (1H, m),
125
Figure BRPI0113146B1_D0100
2,72 - 2,93 (2Η, m), 2,96 - 3,45 (5Η, m), 3,52 - 4,10 (7H, m), 4,46 - 4,77 (4H, m), 7,00 (3H, brs), 7,58 (1H, brs), 10,97 (1H, brs), 12,23 (1H, brs).
Exemplo 148
Síntese de triidrocloreto de 3-[(2S, 4S)-4-(4-anilinopiperidino)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona (2,50 g) e anilina (1,24 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (1), 4-anilino1-terc-butoxicarbonilpiperidina (2,35 g) foi obtido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,34 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (2), 4-anilinopiperidina (0,88 g) foi obtido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (320 mg) e o composto do título (500 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-4-(4-anilinopiperidino)-1-tercbutoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (679 mg) foi obtido como um sólido branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (678 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (469 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,98 - 2,45 (6H, m), 2,90 - 3,25 (6H, m), 3,30 - 4,25 (5H, m), 4,50 - 4,85 (4H, m), 6,95 - 7,50 (5H, m), 9,22 (1H, brs). Exemplo 149
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-nitrofenil)aminopiperidino]-2-pirrolidini)carbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Amino-1-terc-butoxicarbonilpiperazina (3,00 g), 4-fluoronitrobenzeno (2,54 g) e N,N-diisopropiletilamina (8,82 g) foram dissolvidos em N-metil-2-pirroiidona (30 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)aminopiperidina (2,55 g) como um sólido branco.
126
Figure BRPI0113146B1_D0101
Figure BRPI0113146B1_D0102
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,00 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (2), 4-(4-nitrofenil)aminopiperidina (0,563 g) foi obtido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (562 mg) e o composto do título (761 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4nitrofenil)aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (780 mg) foi obtido como um sólido amarelo.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (778 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (575 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,01 (2H, m), 2,05 - 2,24 (2H, m), 2,25 - 2,45 (2H, m), 3,00 - 3,21 (5H, m), 3,50 - 4,20 (7H, m), 4,48 - 4,85 (3H, m), 6,72 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,3 Hz), 9,21 (1H, brs).
Exemplo 150
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4trifluorometilfenil)-aminopiperidino]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona (2,50 g) e 4-trifluorometilanilina (2,12 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (1), 1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilfenil)aminopiperidina (2,23 g) foi obtido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,23 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (2), 4-(4-trifluorometilfenil)aminopiperidina (1,36 g) foi obtido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (447 mg) e o composto do título (500 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4trifluorometilfenil)aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (775 mg) foi obtido como um sólido branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (774 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (514 mg) foi obtido como um pó branco.
Ί27
Figure BRPI0113146B1_D0103
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,05 - 2,30 (2H, m), 2,25 - 2,55 (2H, m), 2,95 - 3,30 (6H, m), 3,40 - 4,15 (5H, m), 4,50 - 4,80 (4H. m), 6,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,21 (1H, brs).
Exemplo 151
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-clorofenil)aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona (3,00 g) e 4-cloroanilina (1,92 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (1), 1terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil)aminopiperidina (2,77 g) foi obtido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,76 g), e da mesma maneira como no Exemplo 144 (2), 4-(4-clorofenil)aminopiperidina (1,07 g) foi obtido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (725 mg) e o composto do título (500 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma ma15 neira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4clorofenil)-aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (553 mg) foi obtido como um óleo.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (550 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (416 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,65 - 1,99 (2H, m), 2,05 - 2,35 (3H, m),
2,95 - 3,25 (5H, m), 3,26 - 4,15 (8H, m), 4,48 - 4,82 (3H, m), 6,58 - 6,85 (2H, m), 7,08 - 7,20 (2H, m), 9,22 (1H, brs).
Exemplo 152
Síntese triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-ciano-2-piridil)aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
í (1) Empregando-se o composto do título (254 mg) do Exemplo
A < de Referência 12 e 4-(5-ciano-2-piridil)aminopiperidina (155 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[430 (5-ciano-2-pi ridil)aminopiperidino]-2-pi rrol idinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (225 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (224 mg), e
128 da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (219 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 1,99 (2H, m), 2,02 - 2,20 (2H, m), 2,02 - 2,20 (2H, m), 2,21 - 2,45 (2H, m), 2,98 - 3,23 (5H, m), 3,75 - 4,20 (7H,
m), 4,55 - 4,86 (3H, m), 6,55 - 6,62 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (1H, s), 9,22 (1H, brs).
Exemplo 153
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(N-metilanilino)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-[(2S, 4S)-4-(4-anilinopiperidino)-1-terc-butoxicarbonil-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 148 (3), 1,18 g] foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (75 ml), e triacetoxiborohidreto de sódio (5,32), ácido acético (0,73 ml) e 37% de solução de formaldeído (5,0 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du15 rante 12 horas. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(N-metilanilino)piperidino]-2-pirrolidinilcarboniI}-1,3-tiazolidina (967 mg).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (965 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (618 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,75 - 2,35 (6H, m), 2,78 - 3,28 (9H, m), 3,40 - 4,15 (6H, m), 4,48 - 4,85 (3H, m), 7,20 - 7,75 (5H, m), 9,22 (1H, brs),
9,22 (1H, brs).
Exemplo 154
V Síntese de 2-trifluoroacetato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-clorofenil)-4hidroxipiperidino]-2-pi rrolidinilcarboni I}-1,3-tizol idi na.
(1) O composto do título (593 mg) do Exemplo de Referência 12 foi dissolvido em metanol (10 ml), e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (500 mg), ácido acético (113 μΙ) e cianoborohidreto de sódio (124 mg) foram adiciondos a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 21
129 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (428 mg) como um sólido branco.
(2) Ácido fórmico (10 ml) foi adicionado ao composto acima mencionado (427 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (78 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,81 - 1,85 (2H, m), 2,05 - 2,19 (3H, m), 3,00 - 4,06 (12H, m), 4,45 - 4,71 (3H, m), 5,60 (1H, brs), 7,42 - 7,50 (4H, m). Exemplo 155
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-etoxicarbonil-4-(4fluorofenil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 4-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)piperidina (414 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (742 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (321 mg) foi dissolvido em etanol (4 ml), e 4,6 moles/l ácido clorídrico - etanol (1 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (218 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,14 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,05 - 2,28 (2H, m), 2,58 - 2,67 (2H, m), 2,83 - 3,16 (5H, m), 3,5 - 4,15 (10H, m), 4,42 - 4,73 (3H, m), 7,24 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, brs), 9,1 (1H, brs), 10,35 (1H, brs), 11,95 (1H, brs).
Exemplo 156
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[1-(4-nitrofenil)-4piperidinil]-amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
130
V : ·.· .:. .:. : '.· (1) 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (7,88 g) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidina (50 ml), e diisopropiletilamina (9,58 ml) e 4-fluoronitrobenzeno (7,06 g) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada em água gelada, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir cetal de etileno de N-(4-nitrofeníl)-4-piperidona (10,6 g) como um pó amarelo.
(2) O composto acima mencionado (9,25 g) foi suspenso em acetona (100 ml), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (7,32 g) e ácido clorídrico (20 ml) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada à mistura de reação e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir [1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amina (6,48 g) como um pó amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (6,17 g) e o composto do título (4,22 g) do Exemplo de Referência 10, da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[1-(4nitrofenil)-4-piperidinil]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (7,26 g) foi obtido.
(4) O composto acima mencionado (524 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2,07 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1,04 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (406 mg) como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,53 - 1,79 (2H, m), 2,02 - 2,25 (3H, m), 2,88 - 3,01 (5H, m), 3,35 - 3,96 (5H, m), 3,96 - 4,28 (3H, m), 4,39 - 4,78 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 9,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Exemplo 157
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-{N-metil-N-[1-(4nitrofenil)-4-piperidinil]amino}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[1-(4nitrofenil)-4-piperidinil]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto
131 * ·
Figure BRPI0113146B1_D0104
de Exemplo 156 (3), 1,01 g], e da mesma maneira como no Exemplo 64 (1), 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-{N-metil-N-[1 -(4-n it rofen i I )-4-pi pe rid i η i I]amino}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,04 g) foi obtido.
(2) O composto acima mencionado (1,04 g) foi dissolvido em metanol (4 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido obtido foi lavado com etanol para produzir o composto do título (0,555 g) como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,50 - 1,90 (2H, m), 1,95 - 2,40 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,80 - 3,25 (5H, m), 3,25 - 3,98 (5H, m), 4,02 - 4,37 (3H, m), 4,40 - 4,75 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 9,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,3 Hz). Exemplo 158
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-{N-(4-cianofenilmetil)-N[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O produto (1,01 g) de Exemplo 156 (3) foi dissolvido em Nmetii-2-pirrolidona (6 ml), e brometo de 4-cianobenzila (0,392 g) e diisopropiletilamina (1,05 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em 80°C durante 8 horas com aquecimento. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílicagel para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{N-(4-cianofenilmetil)N-[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino)-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,685 g) como um óleo amarelo.
(2) O composto acima mencionado (1,04 g) foi dissolvido em acetato de etila (4,41 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico - acetato de etila (2,20 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel e foi dissolvido em cloro132 fórmio. 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (0,309 ml) foram adicionados e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (0,249 g) como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,34 - 2,35 (5H, m), 2,45 - 3,20 (7H, m), 3,20 - 4,25 (8H, m), 4,35 - 4,80 (3H, m), 7,01 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,90 (4H, m), 8,03 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,87 (1H, brs), 10,24 (1H, brs).
Exemplo 159
Síntese de triidrocloreto de 3-[(2S, 4S)-4-(4-metil-1-piperazinil)2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
O composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, 1metilpiperazina (0,20 ml) e ácido acético (0,09 ml) foram dissolvidos em 1,2dicloroetano (8 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (636 mg) foi adicionado a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 3[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-2-pirrolidinilcarboniI]1,3-tiazolidina (526 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (522 mg) foi dissolvido em metanol (25 ml), e 1,5 mol/l de ácido clorídrico-metanol (25 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 38 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (355 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,88 - 2,03 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,80 2,94 (1H, m), 2,98 - 3,93 (15H, m), 4,43 - 4,77 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,78 (1H, brs), 11,5 (1H, brs).
Exemplo 160
Síntese de triidrocloreto de 3-[(2S, 4S)-4-(4-fenil-1-piperazinil)2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) e 1-fenilpipe133 ·♦ »·*· · · · ♦·· · ·
J ϊ *·* **· »·« ♦ ··· · »’ razina (0,27 ml), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)1 -terc-butoxicarbonil-4-(4-fenil-1 -piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3tiazolidina (566 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (442 mg) foi dissolvido em 1,5 mol/l de ácido clorídrico-metanol (10 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (418 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,35 (1H, q, J = 11,2 Hz), 2,94 - 3,95 (15 H, m), 4,03 - 4,18 (1H, m), 4,44 - 4,77 (3H, m), 6,89 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 9,23 (1H, brs), 10,94 (1H, brs).
Exemplo 161
Síntese de triidrocloreto de 1-[(2S, 4S)-4-(4-fenil-1-piperazinil)2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (565 mg) do Exemplo de Referência 14 e 1-fenilpiperazína (0,37 ml), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenil-1-piperazinil)2-pirrolidinilcarboniljpirrolidina (832 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (700 mg) foi adicionado em metanol (50 ml) e clorofórmio (50 ml), e 1,5 mol/l ácido clorídrico - metanol (50 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e metanol foi adicionado ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (632 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,73 - 1,98 (4H, m), 2,29 (1H, q, J = 11,6 Hz), 2,93 - 4,18 (16 H, m), 4,45 - 4,57 (1H, m), 6,89 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,0 Hz), 9,13 (1H, brs), 10,89 (1H, brs). Exemplo 162
Síntese de triidrocloreto de 3-[(2S, 4S)-4-(4-benzil-1-piperazinil)2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
134 » ♦ t.
ι
Figure BRPI0113146B1_D0105
(1) O composto do título (437 mg) do Exemplo de Referência 12, 1-benziipiperazina (303 mg) e ácido acético (0,085 ml) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (6 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (650 mg) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-4-(4-benzil-1 -piperazinil)-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (556 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (546 mg) foi dissolvido em metnol (16 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-1,4-dioxano (8 ml) form adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (412 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,79 - 1,89 (1H, m), 2,76 - 2,84 (1H, m), 2,90 - 3,90 (15H, m), 4,35 (2H, s), 4,45 - 4,73 (3H, m), 7,45 - 7,47 (3H, m), 7,62 - 7,65 (2H, m), 8,99 (1H, brs), 10,45 (1H, brs).
Exemplo 163
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(difenilmetil)-1piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (402 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-difenilmetilpiperazin (405 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (470 mg) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (470 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (449 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,94 - 2,01 (1H, m), 2,79 - 2,85 (1H, m), 3,03 - 3,92 (15H, m), 4,43 - 4,73 (3H, m), 4,48 (1H, brs), 7,30 - 7,44 (6H, m), 7,88 (4H, brs), 9,09 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
135 * * ♦ · υ
Exemplo 164
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-cianofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (485 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-cianofenil)piperazina (335 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4cianofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (492 mg) foi obtida como um pó branco.
(2) Ácido fórmico (8 ml) foi adicionado ao composto acima mencionado (492 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel. 4 mol/l de ácido clorídrico - acetato de etila foram adicionados e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (78 mg) como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 - 2,27 (1H, m), 2,95 - 3,16 (3H, m), 3,10 - 4,05 (13H, m), 4,47 - 4,74 (3H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,13 (1H, brs), 10,61 (1H, brs).
Exemplo 165
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (411 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(3-trifluorometilfenil)piperazina (378 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3trifluorometilfenil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (700 mg) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (700 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (553 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,25 - 2,36 (1H, m), 3,00 - 4,10 (16H, m),
136 f « 1 ·* «! Λ· · « » f' >4 & *
Ί · · * I · • Λ ·' · · · · ·
I β ··· r « Í
4,47 - 4,77 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,33 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,25 (1H, brs), 10,82 (1H, brs).
Exemplo 166
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-metoxifenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (513 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-metoxifenil)piperazina (394 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4metoxifenil)-1-piperazínil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (536 mg) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (530 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (567 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,28 - 2,39 (1H, m), 3,00 - 3,17 (3H, m), 3,68 - 4,12 (13H, m), 3,71 (3H, s), 4,47 - 4,77 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,22 (1H, brs), 11,00 (1H, brs).
Exemplo 167
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-hidroxifenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (515 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-hidróxifenil)piperazina (366 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4hidroxifenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (260 mg) foi obtida como um sólido-marrom-claro.
(2) O composto acima mencionado (259 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel. Também foram adicionados 4 mol/l de ácido clorídrico - acetato de etila e o precipita137 «-ι do foi coletado por filtragem para produzir o composto do título(15 mg) como um pó marrom.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,18 - 2,28 (1H, m), 2,97 - 4,00 (16H, m),
4,46 - 4,75 (3H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 - 6,99 (2H, m), 9,18 (1H, brs), 10,51 (1H, brs).
Exemplo 168
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-nitrofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (12,9 g) foi dissolvida em DMF 9100 ml), e uma solução de 2-fluoronitrobenzeno (7,06 g) em DMF (30 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e seco. O solvente foi evaporado para produzir 1-(2-nitrofenil)piperazina (7,7 g) como um óleo vermelho.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (414 mg) e o composto do título (601 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2nitrofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (690 mg) foi obtida como um óleo vermelho.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (690 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 161 (2), o composto do título (433 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,19 - 2,40 (1H, m), 2,90 - 4,24 (16H, m), 4,44 - 4,80 (3H, m), 7,27 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,92 (1H. d, J = 8,1 Hz).
Exemplo 169
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-nitrofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (465 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-94-nitrofenil)piperazina (385 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4nitrofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}1,3-tiazolidina (688 mg) foi obti138
Figure BRPI0113146B1_D0106
da como um pó amarelo.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,79 - 1,99 (1H, m), 2,38 - 2,52 (1H, m), 2,52 - 2,74 (4H, m), 2,75 - 3,22 (3H, m), 3,25 - 3,50 (5H, m), 3,60 - 4,20 (3H, m), 4,36 - 4,82 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz). 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (560 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (511 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,23 - 2,32 (1H, m), 2,95 - 3,17 (3H, m), 3,57 - 4,04 (13H, m), 4,47 - 4,76 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 9,3 Hz), 9,19 (1H, brs), 10,68 (1H, brs); [a]D24-35 (c1,0, H2O).
Exemplo 170
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-fluorofenil)-1piperazinil]-2-pi rrolidiniicarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (409 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-fluorofenil)piperazina (300 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4flurofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (404 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (402 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (371 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,28 - 2,39 (1H, m), 3,00 - 4,10 (16H, m),
4,47 - 4,76 (3H, m), 7,02 - 7,14 (4H, m), 9,20 (1H, brs), 10,79 (1H, brs). Exemplo 171
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-clorofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (430 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(2-clorofenil)piperazina (338 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (687 mg) foi obtida como um pó branco.
Ί39 (2) Empregando-se o composto acima mencionado (687 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (531 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,28 - 2,38 (1H, m), 2,97 - 4,15 (16H, m),
4,47 - 4,77 (3H, m), 7,12 (1H, td, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,35 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 9,30 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
Exemplo 172
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-clorofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (476 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(3-clorofenil)piperazina (374 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (495 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (494 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 161 (2), o composto do título (426 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,22 - 2,32 (1H, m), 2,97 - 4,06 (16H, m),
4,47 - 4,76 (3H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,1 Hz), 9,24 (2H, brs).
Exemplo 173
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-clorofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (473 mg) de Exemplo de Referência 12 e 1-(4-clorofenil)piperazina (372 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (564 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (554 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (533 mg) foi obtido como um pó branco.
140 1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,25 - 2,35 (1H, m), 2,98 - 3,94 (15H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,45 -4,75 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (2H, d. J = 9,0 Hz), 9,19 (1H, brs), 10,63 (1H, brs).
Exemplo 174
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-bromofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (332 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-bromofenil)piperazina (300 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4bromofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (390 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (388 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (341 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 - 2,27 (1H, m), 2,95 - 4,06 (16H, m), 4,47 - 4,74 (3H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2h, d, J = 8,8 Hz), 9,15 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
Exemplo 175
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,4-dicianofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (561 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(3,4-dicianofenil)piperazina (475 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4dicianofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (945 mg) foi obtida como um pó amarelo-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (935 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (508 mg) foi obtido como um pó amarelo-claro.
'H-RMN (DMSO-de) δ 2,18 - 2,28 (1H, m), 2,93 - 3,90 (16H, m),
4,46 - 4,75 (3H, m), 7,41 (1H, dd, j = 9,0, 2,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,19 (1H, brs), 10,63 (1H, brs).
Exemplo 176
141 .ί. ·,:
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,4-diclorofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (540 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (500 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4(3,4-diclorofenil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (540 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (540 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (503 mg) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,22 - 2,32 (1H, m), 2,97 - 4,06 (16H, m),
4,47 - 4,76 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,7 Hz),
7.46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,20 (1H, brs), 10,70 (1H, brs).
Exemplo 177
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,5-diclorofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (481 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(3,5-diclorofenil)piperazina (444 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,5diclorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (523 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (520 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (442 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,30 (1H, m), 2,97 - 4,06 (16H, m),
4.47 - 4,75 (3H, m), 6,97 (1H, s), 7,07 (2H, s), 9,20 (1H, brs), 10,60 (1H, brs).
Exemplo 178
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-nitro-1 -naftil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (400 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-nitro-1-naftil)piperazina (414 mg), e da mesma ma142
Figure BRPI0113146B1_D0107
Figure BRPI0113146B1_D0108
neira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4nitro-1-naftil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (600 mg) foi obtida como um pó amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (596 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (449 mg) foi obtido como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,29 - 2,39 (1H, m), 3,00 - 3,18 (3H, m), 3,57 - 4,17 (13H, m), 4,48 - 4,78 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,20 (1H, brs), 10,60 (1H, brs).
Exemplo 179
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-piridil)-1-piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (426 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(2-piridil)piperazina (0,26 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (375 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (374 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (466 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,26 - 2,37 (1H, m), 3,00 - 3,16 (3H, m), 3,43 - 4,06 (13H, m), 4,47 - 4,78 (3H, m), 6,98 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1H, td, J = 9,0, 1,5 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 6,0, 1,5 Hz), 9,23 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
Exemplo 180
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-piridil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-piridil)piperazina (326 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (366 mg) foi obtida.
143 Fi (2) Empregando-se o composto acima mencionado (366 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 161 (2), o composto do título (133 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,03 - 2,30 (1H, m), 2,79 - 4,30 (16H, m),
4,40 - 4,80 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,34 (2H, d, J = 7,2 Hz), 9,15 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 14,00 (1H, brs).
Exemplo 181
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-ciano-2-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (494 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-ciano-2-piridil)piperazina (371 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 154 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4ciano-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinílcarbonil}-1,3-tiazolidina (431 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (424 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (194 mg) foi obtido como um pó amarelo claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 - 2,39 (1H, m), 3,00 - 3,16 (3H, m), 3,25 - 4,07 (13H, m), 4,48 - 4,75 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 5,1, 0,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,22 (1H, brs), 10,91 (1H, brs).
Exemplo 182
Síntese de triidrocloreto de 1-{(2S, 4S)-4-[4-(4-ciano-2-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-pirrolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (527 mg) do Exemplo de Referência 14 e 1-(4-ciano-2-piridil)piperazina (422 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 1-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4ciano-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}pirrolidina (502 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (491 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (134 mg) foi obtido como um pó amarelo-claro.
144:/, 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,83 - 1,96 (4H, m), 2,25 - 2,30 (1H, m). 2,98 - 3,02 (1H, m), 3,20 - 3,56 (10H, m), 3,70 - 3,72 (2H, m), 4,04 - 4,08 (1H, m), 4,30 - 4,54 (2H, m), 4,50 - 4,54 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 5,1, 0,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,12 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
Exemplo 183
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (740 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(5-ciano-2-piridil)piperazina (516 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 154 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5ciano-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (772 mg) foi obtida como um pó branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,45 - 2,60 (5H, m), 2,83 - 3,25 (3H, m), 3,31 - 3,39 (1H, m), 3,60 - 3,79 (5H, m), 3,81 - 3,99 (2H, m), 4,40 - 4,85 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,1 Hz).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (744 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (202 mg) foi obtido como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,28 - 2,39 (1H, m), 2,97 - 3,16 (3H, m), 3,35 - 4,10 (13H, m), 4,47 - 4,76 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 9,3, 2,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,25 (1H, brs), 10,91 (1H, brs); [a]D23-32 (c1.0, H2O).
Exemplo 184
Síntese de diidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-trifluorometil-2piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (12,9 g) foi suspensa em N-metil-2-pirrolidona (130 ml), e uma solução de 2-cloro-5-triflurometiIpiridina (9,08 g) em N-metil2-pirrolidona (30 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com •145 água e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 1 -(5-trifluorometi-2-piridil)piperazina (11,5 g) como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (462 mg), e o composto do título (601 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5trifluorometil-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (379 mg) como um óleo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (368 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 161 (2), o composto do título (276 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,48 (1H, m), 2,87 - 5,00 (19H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9,3, 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 0,6 Hz).
Exemplo 185
Síntese de diidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-nitro-2-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-cloro-5-nitropiridina (7,93 g), e da mesma maneira como no Exemplo 184 (1), 1-(5-nitro-2-piridil)piperazina (9,3 g) foi obtida como um pó amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (416 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5nitro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (754 mg) foi obtida como um pó amarelo-claro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (693 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 161 (2), o composto do título (475 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,00 - 2,34 (1H, m), 2,75 - 4,10 (16H, m),
4,40 - 4,80 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 9,01 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,18 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
Exemplo 186
Síntese de triidrocloreto de 1-{(2S, 4S)-4-[4-(5-nitro-2-piridil)-1 146 *»··»· · »· · · · ♦ * • · · ··· ·· piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}pi rrolidina.
(1) Empregando-se 1-(5-nitro-2-piridil)piperazina [produto de Exemplo 185 (1), 625 mg] e o composto do título (565 mg) do Exemplo de Referência 14, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 1 -{(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-nitro-2-piridil)-1-piperazinil]-2pirrolidinilcarboniljpirrolidina (632 mg) foi obtida como um pó amarelo.
(2) O composto acima mencionado (522 mg) foi dissolvido em metanol (10 ml) e clorofórmio (2,5 ml), e 4 mol/l ácido clorídrico-acetato de etila (5 ml) foram adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com etanol para produzir o composto do título (395 mg) como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,70 - 2,04 (4H, m), 2,09 - 2,36 (1H, m), 2,86 - 3,07 (1H, m), 3,20 - 5,00 (14H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 9,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,11 (1H, brs), 10,80 (1H, brs). Exemplo 187
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-cloro-2-piridil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (340 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(5-cloro-2-piridil)piperazina (268 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (421 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (418 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (262 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 - 2,31 (1H, m), 2,97 - 4,40 (16H, m), 4,47 - 4,73 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,1, 2,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,18 (1H, brs), 10,57 (1H, brs).
Exemplo 188
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-quinolii)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
147
Figure BRPI0113146B1_D0109
(1) Empregando-se o composto do título (488 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(2-quinolil)piperazina (416 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-quinolil)1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (724 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (720 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (560 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,30 (1H, m), 2,96 - 3,17 (3H, m), 3,64 - 4,40 (13H, m), 4,47 - 4,76 (3H, m), 7,50 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,15 - 8,20 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,21 (1H, brs), 10,68 (1H, brs).
Exemplo 189
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-quinolil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (13,2 g) foi fundida por aquecimento a 140°C, e 4-cloroquinolina (2,5 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 140°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, e a mistura foi extraída com clorofórmio para produzir 1-(4-quinolil)piperazina (3,45 g) como um óleo amarelo-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (469 mg) e o composto do título (601 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (995 mg) foi obtida.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (995 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (392 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,16 - 2,40 (1H, m), 2,70 - 4,30 (16H, m),
4,40 - 4,80 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,04 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 190
148
Figure BRPI0113146B1_D0110
Figure BRPI0113146B1_D0111
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1 -isoquinolil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (606 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(1-isoquinolil)piperazina (692 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1isoquinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (216 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (215 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (99 mg) foi obtido como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 - 2,30 (1H, m), 3,00 - 3,17 (3H, m), 3,59 - 3,95 (12H, m), 4,13 - 4,18 (1H, m), 4,49 - 4,77 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,71 - 7,74 (1H, m), 7,86 - 7,89 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,25 (1H, brs), 10,89 (1H, brs).
Exemplo 191
Síntese de diidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-4quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazplidina.
(1) Empregando-se o composto do título (0,655 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(2-trifluoromtil-4-quinolil)piperazina (0,735 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,23 mg) foi obtida como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,33 (4,5H, s), 1,41 (4,5H, s), 1,55 - 1,64 (1H, m), 2,60 - 2,78 (5H, m), 2,90 - 3,15 (4H, m), 3,33 - 3,38 (4H, m), 3,67 3,85 (3H, m), 4,04 - 4,69 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,70 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,81 7,87 (1H, m), 8,07 (2H, d, J = 8,4 Hz).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,23 g), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (1,06 g) foi obtido como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,28 - 2,38 (1H, m), 3,00 - 3,18 (3H, m), 3,48 - 4,15 (13H, m), 4,48 - 4,78 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,75 (1H, t, J = 7,5 *
Figure BRPI0113146B1_D0112
149
Figure BRPI0113146B1_D0113
Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,11 - 8,16 (2 H, m), 9,23 (1H, brs), 10,68 (1H, brs); [a]D 24-32 (c1,0, H2O).
Exemplo 192
Síntese de triidrocloreto de3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzoxazolil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-clorobenzoxazoi (7,68 g) e piperazina (12,9 g), e da mesma maneira como no Exemplo 168 (1), 1-(2-benzoxazolil)piperazina (2,4 g) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (610 mg) e o composto do título (601 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzoxazolil)-1-tercbutoxicarbonil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (526 mg) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (416 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (286 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,89 - 3,20 (3H, m), 3,25 - 4,35 (13H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,10 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,22 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,25 (1H, brs), 11,00 (1H, brs).
Exemplo 193
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzotiazolil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-clorobenzotiazol (8,48 g) e piperazina (43,1 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(2-benzotiazolil)piperazina (10,9 g) foi obtida.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (482 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzotiazolil)-1piperazi nii]-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (798 mg) foi obtido como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (606 mg), e
150
Figure BRPI0113146B1_D0114
da mesma maneira como no Exemplo186 (2) o composto do título (591 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,20 - 2,44 (1H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m), 3,35 - 4,30 (13H, m), 4,42 - 4,82 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,25 (1H, brs), 10,90 (1H, brs).
Exemplo 194
Síntese de diidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(benz-2-oxa-1,3diazol-5-il)-1 -pi pe razini l]-2-pi rrol idin i Icarbon il}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 5-clorobenzofurazan (0,500 g) e piperazina (2,79 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(benz-2-oxa-1,3diazol-5-il)piperazina (0,433 g) foi obtida.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (433 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(benz-2-oxa-1,3-diazol-5-il)1 -terc-butoxicarboniI-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarboniI}-1,3-tiazolidina (500 mg) foi obtida como um pó amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (438 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2) o composto do título (409 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,10 - 2,40 (1H, m), 2,80 - 4,30 (16H, m),
4,40 - 4,80 (3H, m), 7,02 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J = 9,9, 1,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,9 Hz).
Exemplo 195
Síntese de diidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-nitrobenzoil)-1piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (454 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-nitrobenzoil)piperazina (426 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 162 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4nürobenzoil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (500 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (496 mg) e
Ί51
Figure BRPI0113146B1_D0115
da mesma maneira como no Exemplo 162 (2), o composto do título (242 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,15 - 2,22 (1H, m), 2,90 - 2,94 (1H, m), 3,07 - 3,93 (15H, m), 4,46 - 4,73 (3H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,15 (1H, brs), 10,63 (1H, brs).
Exemplo 196
Síntese de diidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-nitrofenil)-1,4diazepam-1 -il]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Homopiperazina (15,0 g) foi dissolvida em N-metil-2pirrolidina (50 ml), e 4-fluoronitrobenzeno (7,06 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, e o precipitado foi coletado por filtragem para produzir N-(4-nitrofenil)-1,4-diazepam (10,9 g) como um pó amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (443 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4nitrofenil)-1,4-diazepam-1 -il]-2-pirrolidiniIcarbonil}-1,3-tiazolidina (429 mg) foi obtida como um pó amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (398 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 161 (2), o composto do título (118 mg) foi obtido como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,80 - 2,60 (3H, m), 2,70 - 4,20 (12H, m), 4,38 - 4,78 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Exemplo 197
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-4q ui nol il)-1,4-diazepam-1 -i l]-2-pi rrol idin i Icarbon il}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-cloro-2-trifluorometilquinolina (5,00 g) e homopiperazina (20,7 g), e por reação da mesma maneira como no Exemplo 196 (1) a 60°C, N-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1,4-diazepam (6,11 g) foi obtido como um sólido amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,83 g) e o
152
Figure BRPI0113146B1_D0116
composto do título (0,703 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(2trifluorometil-4-quinolil)-1,4-d iazepam-1 -il]-2-pi rrol i di niicarbon i I}-1,3tiazolidina (1,35 g) foi obtido como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,35 g), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (1,21 g) foi obtido como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 2,19 - 2,49 (3H, m), 2,96 - 3,19 (3H, m), 3,30 - 4,28 (13H, m), 4,48 - 4,76 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,67 (1H, t, j = 7,6 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,05 - 8,10 (2H, m), 9,14 (1H, brs), 10,91 (1H, brs), 12,51 (1H, brs).
Exemplo 198
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-hidroxietil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-piperazinaetanol (147 mg) e o cpmposto do título (307 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-hidroxietil)-1piperaznil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (354 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (350 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 132 (2), a desproteção foi conduzida. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (5 ml). 4 mol/l de ácido clorídrico - acetato de etila (1,0 ml) foram adicionados a ele, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (158 mg) como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 (1H, m), 2,78 - 3,93 (20H, m), 4,46 - 4,74 (3H, m), 8,97 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 11,97 (1H, brs). Exemplo 199
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-(4-pivaloil-1-piperazinil)2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se N-benziloxicarbonil-l_-trans-4-hidroxiprolina (25,0 g), e da mesma maneira como nos Exemplos 9 e 12, 3-((2S)-1153 benziloxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (10,9 g) foi obtida como cristais brancos.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (4,05 g) e 1terc-butoxicarbonilpiperazina (2,48 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-(4-terc-butoxicarbonil-1piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (4,64 g) foi obtida como um pó branco.
(3) O composto acima mencionado (4,04 g) foi desprotegido da mesma maneira como no Exemplo 132 (2). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 3-[(2S, 4S)-1 -benziloxicarbon i 1-4-(1 -pi pe razi n i l)-2-pi rrol idin i Icarbonil]-1,3-tiazolidina (3,10 g) como um pó branco.
(4) O composto acima mencionado (405 mg) e trietilamina (170 μΙ) foram dissolvidos em clorofórmio (4 ml), e cloreto de pivaloíla (126 μΙ) foi adicionado a eles em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas. A água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-[(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-(4-pivaloil-1piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (430 mg) como um sólido branco.
(5) O composto acima mencionado (423 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético, e tioanisol (0,6 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. Éter de dietila foi adicionado à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e purificado por HPLC. Isto foi convertido em cloridrato com 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila para produzir o composto do título (95 mg) como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (9H, s), 2,12 - 2,33 (1H, m), 2,85 - 4,05 (16H, m), 4,48 - 4,73 (3H, m), 9,08 (1H, brs), 10,73 (1H, brs). Exemplo 200
154
Figure BRPI0113146B1_D0117
Figure BRPI0113146B1_D0118
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-metoxicarbonil-1piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 3-[(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-(1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [produto de Exemplo 199 (3), 405 mg] e clorocarbonato de metila (79 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (4), 3-[(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-(4-metoxicarbonil-1piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (413 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (407 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (5), o composto do título (43 mg) foi obtido como um pó marrom.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 - 2,43 (1H, m), 2,85 - 4,05 (16H, m), 3,63 (3H, s), 4,47-4,74 (3H, m), 9,08 (1H, brs), 10,73 (1H, brs) Exemplo 201
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-(4-isobutiloxicarbonil-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (405 mg) de Exemplo 199 (3) e o clorocarbonato de isobutila (133 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (4), 3-[(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-(4-isobutiloxicarbonil-1-piperazini!)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (421 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (416 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (5), o composto do título (59 mg) foi obtida como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,81 1,97 (1H, m), 2,19 - 2,39 (1H, m), 2,90 - 4,20 (16H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,47 - 4,74 (3H, m), 9,12 (1H, brs), 11,07 (1H, brs).
Exemplo 202
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-(4-benziloxicarbonil-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-benziloxicarbonilpiperazina (217 mg) e o composto do título (307 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma ma155 neira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-4-(4-benziloxicarbonil-1-piperazinil)-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (500 mg) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (490 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (399 mg) foi obtida como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,10 - 2,30 (1H, m), 1,70 - 4,20 (16H, m), 4,46 - 4,73 (3H, m), 5,11 (2H, s), 7,31 - 7,42 (5H, m), 9,06 (1H, brs), 10,67 (1H, brs), 12,50 (1H, brs).
Exemplo 203
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-ciclohexilaminocarbonil-1 -piperazi n i IJ-2-pi rroiidin i Icarbon i I]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (405 mg) de Exemplo 199 (3) e isocianato de ciclohexila (127 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (4), 3-[(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-(4-ciclohexilaminocarbonil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (296 mg) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (296 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (5), o composto do título (85 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 - 1,29 (5H, m), 1,53 - 1,80 (5H, m), 2,12 - 2,32 (1H, m), 2,80 - 4,20 (17H, m), 4,47 - 4,73 (3H, m), 6,48 (1H, brs), 9,09 (1H, brs), 10,65 (1H, brs), 12,18 (1H, brs).
Exemplo 204
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2,6-dimetilfenil)aminocarbonil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (405 mg) do Exemplo 199 (3) e isocianato de 2,6-dimetilfenila (142 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (4), 3-{(2S, 4S)-1-benziloxicarbonil-4-[4-(2,6-dimetilfenil)aminocarbonil-1-piperazinil]-2-pirroiidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (517 mg) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (503 mg), e
156
Figure BRPI0113146B1_D0119
da mesma maneira como no Exemplo 199 (5), o composto do título (166 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (6H, s), 2,09 - 2,29 (1H, m), 2,85 - 4,20 (16H, m), 4,48 - 4,73 (3H, m), 7,04 (3H, m), 8,16 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 10,61 (1H, brs).
Exemplo 205
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(8quinolinassulfonil)-1 -piperazinil]-2-pirroiidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (2,22 g) e trietilamina (2,0 ml) foram dissolvidos em diclorometano (100 ml) e cloreto de 8quinolinassulfonila (2,71 g) foi adicionado a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Solução de ácido cítrico a 10% foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, a mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(8-quinolinassulfonil)piperazina (0,73 g) como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,725 g) e o composto do título (0,714 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(8quinolinassulfonii)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,34 g) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,34 g), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (0,56 g) foi obtid como um pó amarelo-claro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 2,01 - 2,21 (1H, m), 2,80 - 3,95 (16H, m), 4,43 - 4,72 (3H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,35 - 8,40 (2H, m), 8,58 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,00 (1H, brs), '157
Figure BRPI0113146B1_D0120
9,06 (1H, dd, J = 4.2, 1,7 Hz), 10,60 (1 h, brs).
Exemplo 206
Síntese de tetraidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1-etoxicarbonil4-piperidinil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-(9-flurorenilmetoxicarbonil)piperazina (1,47 g) e o composto do título (1,30 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(9fluorenilmetoxicarbonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,68 g) foi obtida como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (1,68 g) foi dissolvido em diclorometano (30 ml), e piperidina (1,5 ml) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-piperazinil)-2pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (206 mg) como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (202 mg) e 1-etoxicarbonil-4-piperidona (90 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (168 mg) foi obtida como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (168 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (113 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 I, 65 (2H, m), 1,81 - 1,95 (1H, m), 2,01 - 2,21 (2H, m), 2,70 - 4,20 (21H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 - 4,73 (3H, m), 8,89 (1H, brs), 10,39 (1H, brs),
II, 46 (1H, brs).
Exemplo 207
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4R)-4-[4-(4-nitrofenil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-((2S, 4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (composto do título do Exemplo de Referência 15, 1 g) foi
158 dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (20 ml), e N,N-bis{2-[(metiisulfonil)oxi]etil}-4-nitroanilina (1,27 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,73 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada a 80°C durante 24 horas com aquecimento. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3{(2S, 4R)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarbonil}-1,3-tizol idina.
(2) Este foi dissolvido em metanol (20 ml) e clorofórmio (10 ml), e 4 mol/i de ácido clorídrico-acetato de etila (10 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir uma base livre (161 mg) do composto do título. Este foi dissolvido em etanoi (5 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (0,21 ml) foram adicionados a ele. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (128 mg) como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,22 - 2,46 (1H, m), 2,75 - 2,99 (1H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,20 - 4,30 (13H, m), 4,40 - 5,07 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Exemplo 208
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-trifluorometilfenil)-1 -pi perazin i l]-2-pi rrolidinilcarboni I}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12 e 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (414 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4trifluorometilfenil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (772 mg) foi obtido como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (766 mg) foi dissolvido em
159
Figure BRPI0113146B1_D0121
metanol (5 ml), e 1,1 mol/l ácido clorídrico-metanol (14 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (680 mg) como um pó marrom-claro.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,27 - 2,40 (1H, m), 2,96 - 4,16 (16H, m), 4,46 - 4,77 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,8), 7,58 (2H, d, J = 8,8), 9,22 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
Exemplo 209
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-ciano-2-piridil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (125 g) foi fundida por aquecimento a 150°C e 2cloro-3-cianopiridina (20,0 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 110°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(3-ciano-2-piridil)-piperazina (24,2 g) como um sólido-marrom.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,621 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3ciano-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,42 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83 - 1,97 (1H, m), 2,40 - 2,51 (1H, m), 2,53 - 2,72 (4H, m), 2,82 - 3,22 (3H, m), 3,33 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,35 - 4,14 (7H, m), 4,38 - 4,79 (3H, m), 6,76 (1H, dd, J = 7,6, 4,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz).
(3) O composto acima mencionado (1,42 g) foi dissolvido em acetato de etila (7,5 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico - acetato de etila (7,5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,00 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,26 - 2,40 (1H, m), 2,93 - 3,18 (3H, m),
160
3,2 - 4,8 (16Η, m), 7,09 (1H, dd, J = 7,7, 4,8), 8,19 (1H, dd, J = 7,7, 1,9), 8,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,9), 9,16 (1H, brs), 11,02 (1H, brs), 12,7 (1H, brs). Exemplo 210
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-cloro-2-piridil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (20,0 g) foi fundida por aquecimento a 140°C e 2,3-dicloropiridina (3,42 g) foi adicionado ela. A mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(3-cloro-2-piridil)piperazina (4,68 g) como um óleo marrom-escuro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,712 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,41 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5 H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,84 - 1,99 (1H, m), 2,40 - 2,51 (1H, m), 2,53 - 2,73 (4H, m), 2,79 - 3,18 (3H, m), 3,28 3,45 (5H, m), 3,58 - 4,12 (3H, m), 4,38 - 4,78 (3H, m), 6,84 (1H, dd, J = 7,7, 4,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 4,7, 1,5 Hz).
(3) O composto acima mencionado (1,40 g) foi dissolvido em etanol (4 ml), e 4,1 mol/l de ácido clorídrico - etanol (4 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,14 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,30 - 2,43 (1H, m), 2,95 - 3,18 (3H, m), 3,2 - 4,2 (13H, m), 4,45 - 4,80 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J =4,7, 1,5 Hz), 9,16 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,55 (1H, brs).
Exemplo 211
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-etoxicarbonil-2piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
161 (1) 6-Cloronicotinato de etila (1,12 g) foi dissolvido em DMF (30 ml), e 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (1,24 g) e carbonato de potássio (1,00 g) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água (50 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi basificada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-(5-etoxicarbonil-2piridil)piperazina (1,17 g) como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,17 g) e o composto do título (1,47 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70(1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5etoxicarbonil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (2,07 g) como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,06 g), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (1,06 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,23 2,43 (1H, m), 2,92 - 4,90 (19H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,05 (1H, d, J =
9,1 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,1, 2,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,13 (1H, brs), 10,91 (1H, brs), 12,58 (1H, brs).
Exemplo 212
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-carbóxi-2-piridil)1 -pi perazi n i l]-2-pi rrol idinilcarboni I}-1,3-tiazolidina.
mol/l de ácido clorídrico foram adicionados a triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-piridil)-1 -piperaziniI]162
Figure BRPI0113146B1_D0122
Figure BRPI0113146B1_D0123
2-pirrolidinilcarbonil}-,3-tiazolidina [produto do Exemplo 211 (2), 1,00 g] e mistura foi refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC. Este foi convertido em cloridrato com 4 mol/l de ácido clorídrico- 1,4-dioxano para produzir o composto do título (158 mg) como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,21 - 2,41 (1H, m), 2,90 - 4,90 (19H, m), 7,04 (1 H,d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,12 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 12,50 (1H, brs).
Exemplo 213
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-carbamoil-2piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 6-cloronicotinamida (5,00 g) e piperazina (27,6 g), e por reação da mesma maneira como no Exemplo 196 (1) a 100°C, 1-(5-carbamoil-2-piridil)piperazina (0,41 g) foi obtida como um pó amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (370 mg) e o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5carbamoil-2-piridil)-1 -pi perazin i l]-2-pi rrol id i n i Icarbon i I}-1,3-tiazolidina (350 mg) foi obtida como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (347 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (332 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,81 - 2,01 (1H, m), 2,93 - 4,10 (14H, m), 4,28 - 4,75 (5H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, brs), 7,91 (1H, brs), 8,10 (1H, dd, J = 9,0, 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,12 (1H, brs), 10,87 (1H, brs), 12,51 (1H, brs).
Exemplo 214
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4R)-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O composto do título (1,74 g) do Exemplo de Referência 11 e trietilamina (1,0 ml) foram dissolvidos em diclorometano (35 ml), e cloreto de '163
Figure BRPI0113146B1_D0124
metanossulfonila (0,49 ml) foi adicionado em gotas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 3 horas. Água gelada foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 3{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-metanossulfonilóxi-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (2,03 g) como um sólido-marrom-claro.
(2) O composto acima mencionado (1,10 g) e 1-(5-ciano-2-piridil)piperazina (1,12 g) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidona (20 ml), e a mistura foi agitada a 90°G durante 12 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 3-{(2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2piridiI)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarboniI}-1,3-tiazolidina (170 mg).
1H-RMN (CDCi3) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 2,07 - 2,20 (2H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 3,00 - 3,40 (4H, m), 3,57 - 3,79 (5H, m), 3,81 - 4,00 (2H, m), 4,45 - 4,83 (3H, m), 6,59 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,3, 1,9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 1,9 Hz).
(3) O composto acima mencionado (150 mg) foi suspenso em tetraidrofurano (40 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico - acetato de etila (40 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada a 55°C durante 5 horas. Após deixar resfriar, o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (130 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,26 - 2,45 (1H, m), 2,80 - 3,00 (1H, m), 3,01 - 3,27 (3H, m), 3,28 - 3,94 (8H, m), 3,95 - 4,15 (3H, m), 4,38 - 4,77 (3H, m), 4,84 - 5,01 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 9,3, 2,1 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,22 (1H, brs).
Exemplo 215
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarboniI}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (40 g) foi fundida por aquecimento a 140°C e 2,3dicloro-5-trifluorometilpiridina (10 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a
184
Figure BRPI0113146B1_D0125
Figure BRPI0113146B1_D0126
mistura toi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(3-cloro-5trifluorometil-2-piridil)piperazina (12,8 g) como um sólido-marrom, (2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,956 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,64) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83 - 1,98 (1H, m), 2,38 - 2,50 (1H, m), 2,52 - 2,70 (4H, m), 2,78 - 3,19 (3H, m), 3,33 (1H, t, J =
10,1 Hz), 3,47 - 4,13 (7H, m), 4,37 - 4,81 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,38 (1H, s).
(3) O composto acima mencionado (1,64 g) foi dissolvido em etanol (4 ml), e 4,1 mol/l de ácido clorídrico - etanol (4 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,20 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,30 - 2,47 (1H, m), 2,92 - 4,2 (16H, m),
4,45 - 4,78 (3H, m), 8,31 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,15 (1H, brs), 10,77 (1H, brs), 12,6 (1H, brs).
Exemplo 216
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Ácido 5,6-dicloronicotínico (4,90 g) foi dissolvido em etanol (40 ml), e cloreto de tionila (2,0 ml) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi refluxada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 5,6-dicloronicotinato de etila (4,85 g) como um sólido branco.
(2) Piperazina (19,0 g) foi fundida por aquecimento a 140°C e o composto acima mencionado (4,80 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(3-cloro-5etoxicarbonil-2-piridil)piperazina (5,64 g) com um sólido marrom-escuro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (5,12 g) e o composto do título (4,75 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3cloro-5-etoxicarbonil-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (7,53 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83 - 1,98 (1H, m), 2,38 - 2,50 (1H, m), 2,53 - 2,73 (4H, m), 2,78 3,20 (3H, m), 3,33 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,45 - 4,13 (7H, m), 4,36 (2H, q, J =
7,1 Hz), 4,32 - 4,78 (3H, m), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,8 Hz).
(4) O composto acima mencionado (1,00 g) foi dissolvido em dicloroetano (10 ml) e ácido trifluoro acético (5 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 ml). 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (2,25 ml) foram adicionados também, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (0,82 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,26 - 2,40 (1H, m), 2,93 - 3,18 (3H, m), 3,25 - 4,15 (13H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,4 4,78 (3H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,16 (1H, brs), 10,78 (1H, brs), 12,5 (1H, brs).
Exemplo 217
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-carbóxi-3-cloro-2piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto de Exemplo 216 (3), 6,49 g] foi dissolvido em etanol (30 ml), e solução aquosa
136:
• · (30 ml) de hidróxido de lítio (0,59 g) foi adicionada a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas e etanol foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado foi lavado com acetato de etila, e 1 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado a ele. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbóxi-3cloro-2-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (2,64 g) como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,33 (4,5H, s), 1,41 (4,5H, s), 1,97 - 2,15 (1H, m), 2,77 - 2,87 (1H, m), 2,95 - 4,25 (15H, m), 4,40 - 4,76 (3H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,40 (1H, brs).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (500 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 216 (4), o composto do título (437 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,27 - 2,42 (1H, m), 2,94 - 3,18 (3H, m),
3,2 - 4,8 (16H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,16 (1H, brs), 10,95 (1H, brs), 12,60 (1H, brs).
Exemplo 218
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-carbamoil-3cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbóxi-3-cloro-2piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonü}-1,3-tiazolidina [produto de Exemplo 217 (1), 2,63 g] e cloreto de amônio (0,54 g) foram dissolvidos em DMF (30 ml), e N-metilmorfolina (1,1 ml), HOBT (1,53 g) e cloridrato de EDC (1,15 g) foram sucessivamente adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5carbamoil-3-cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (2,50 g) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,41 (4,5H, s), 1,45 (4,5H, s), 1,84 - 1,98 (1H,
167;
Figure BRPI0113146B1_D0127
m), 2,39 - 2,52 (1H, m), 2,53 - 2,73 (4H, m), 2,78 - 3,18 (3H, m), 3,34 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,45 - 4,13 (7H, m), 4,38 - 4,78 (3H, m), 5,87 (1H, brs), 6,17 (1H, brs), 8,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(2) O composto acima mencionado (683 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml), e 4,1 mol/l ácido clorídrico - etanol (2 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (616 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,26 - 2,42 (1H, m), 2,92 - 4,3 (16H, m),
4,46 - 4,78 (3H, m), 7,56 (1H, brs), 8,12 (1H, brs), 8,26 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 10,83 (1H, brs), 12,52 1hbrs.
Exemplo 219
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-cloro-5-ciano-2piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbamoil-3-cloro-2piridil)-1-piperzinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 218 (1), 1000 mg] e imidazol (195 mg) foram dissolvidos em piridina (10 ml), e oxicloreto de fósforo (0,35 ml) foi adicionado a eles sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída e concentrada com clorofórmio. A mistura foi extraída com salmoura, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-5-ciano-2-2-piridil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (628 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,41 (4,5H, s), 1,45 (4,5H, s), 1,83 - 1,98 (1H, m), 2,38 - 2,70 (5H, m), 2,80 - 3,20 (3H, m), 3,33 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,53 4,13 (7H, m), 4,37 - 4,82 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz).
(2) O composto acima mencionado (622 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1,5 ml), e 4 moles/l ácido clorídrico-acetato de etila (1,5 ml)
Figure BRPI0113146B1_D0128
foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir um sólido branco. Este foi dissolvido em acetato de etila (6 ml) e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (0,9 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (388 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,10 - 2,26 (1H, m), 2,90 - 4,2 (16H, m),
4,47 - 4,78 (3H, m), 8,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,13 (1H, brs), 10,81 (1H, brs), 12,57 (1H, brs).
Exemplo 220
Síntese de tricloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,5-dicloro-2-piridil)1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (24,0 g) foi fundida por aquecimento a 140°C e 2,3,5-tricloropiridina (5,00 g) foi adicionada a ela. A mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(3,5-dicloro-2-piridil)piperazina (6,43 g) como um sólido-marrom.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,832 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,5dicloro-2-piridiI)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarboniI}-1,3-tiazolidina (1,35 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,82 - 1,98 (1H, m), 2,38 - 2,50 (1H, m), 2,53 - 2,73 (4H, m), 2,78 - 3,22 (3H, m), 3,28 - 3,44 (5H, m), 3,62 - 4,14 (3H, m), 4,38 - 4,80 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz).
(3) O composto acima mencionado (1,34 g) foi dissolvido em
Figure BRPI0113146B1_D0129
etanol (3,5 ml), e 4,1 moles/l ácido clorídrico-etanol (3,5 ml) íoram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,10 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,38 (1H, m), 2,90 - 4,15 (16H, m), 4,46 - 4,78 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,13 (1H, brs), 10,84 (1H, brs), 12,55 (1H, brs).
Exemplo 221
Síntese de tricloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3,5-dicloro-4-piridil)1 -piperazi ni l]-2-pi rrol idini Icarboni I}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-(3,5-dicloro-4-piridil)piperazina (0,766 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,5dicloro-4-piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,53 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,82 - 1,98 (1H, m), 2,40 - 2,52 (1H, m), 2,55 - 2,72 (4H, m), 2,83 - 3,21 (3H, m), 3,28 - 3,45 (5H, m), 3,62 - 4,14 (3H, m), 4,38 - 4,81 (3H, m), 8,33 (2H, s).
(2) O composto acima mencionado (1,53 g) foi dissolvido em acetato de etila (7,5 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (7,5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,64 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,27 - 2,43 (1H, m), 2,95 - 4,2 (16H, m), 4,45 - 4,78 (3H, m), 8,52 (2H, s), 9,14 (1H, brs), 10,97 (1H, brs), 12,6 (1H, brs).
Exemplo 222
Síntese de tricloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-5pirazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
1) 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (5,02 g) foi dissolvida em DMF (90 ml), e diceteno (2,50 ml) foi adicionado a ela em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1,5 hora e o solvente foi evaporado sob
Figure BRPI0113146B1_D0130
pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 1-acetoacetil-4-tercbutoxicarbonilpiperazina (6,26 g) como um pó marrom pálido.
(2) O composto acima mencionado (6,24 g) foi dissolvido em etanol (500 ml), e fenilhidrazina (2,27 ml) e ácido metanossulfônico (350 μΙ) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 14 horas e piridina (6 ml) foi adicionada à mistura de reação. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em piridina (250 ml). Oxicloreto de fósforo (5,0 ml) foi adicionado também em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 20 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico diluído em pH 3. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-tercbutoxicarbonil-4-(3-metil-1-fenil-5-pirazolil)-piperazina (935 mg) como um óleo.
(3) O composto acima mencionado (935 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e água (50 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi basificada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco, e evaporado sob pressão reduzida para produzir 1-(3-metil-1-fenil-5-pirazolil)piperazina (584 mg) como um pó marrom.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (584 mg) e o composto do título (604 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3metil-1 -feni l-5-pi razolil)-1 -piperazinil]-2-pi rrol idin ilcarbon i I}-1,3-tiazolidina (846 mg) foi obtida como um pó amarelo pálido.
Figure BRPI0113146B1_D0131
Σ .·· · · ·*·· ·»· • fr « *·· *Tu « »*· · · (5) Empregando-se o composto acima mencionado (844 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (751 mg) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (3H, s), 2,18 - 2,38 (1H, m), 2,90 - 4,10 (16H, m), 4,46 - 4,74 (3H, m), 5,93 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,79 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,91 (1H, brs), 12,40 (1H, brs). Exemplo 223
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1-terc-butil-3-metil5-pirazolil)-1-píperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 1-Acetoacetil-4-terc-butoxicarbonilpiperazina [produto do Exemplo 222 (1), 3,92 g] foi dissolvida em etanol (300 ml), e cloridrato de tercbutilhidrazina (1,81 g) e peneiras moleculares 3A (10 g) foram adicionados a ela em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em piridina (200 ml), e oxicloreto de fósforo (3,0 ml) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico diluído em pH 3. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1 -terc-butoxicarbonil-4-(1 -terc-butil-3-metil-5-pirazolil)piperazina (886) como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (880 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 222 (3), 1-(3-metil-1-terc-butil-5pirazolil)piperazina (607 mg) foi obtida como um pó amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,607 g) e o composto do título (0,781 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3metil-1 -terc-buti l-5-pi razolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,17 g) foi obtida como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (1,17 g), e
Figure BRPI0113146B1_D0132
172 :
da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (0,902 g) foi obtido como um sólido branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,27 2,47 (1H, m), 2,90 - 4,20 (16H, m), 4,48 - 4,78 (3H, m), 6,00 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 11,12 (1H, brs), 12,49 (1H, brs).
Exemplo 224
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1-fenil-2-imidazolil)1 -pi perazin i l]-2-pi rrolid i nilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 1-Benziloxicarbonilpiperazina (5,00 g) foi dissolvida em acetona (50 ml), e isotiocianato de fenila (2,9 ml) foi adicionado a ela sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 1(anilinocarbotioii)-4-(benziloxicarbonil)piperazina (5,08 g) como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (5,07 g) foi dissolvido em metanol (100 mi) e diclorometano (20 ml), iodeto de metila (1,4 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com diclorometano, e o extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1benziloxicarbonil-4-[(metiltio)feniliminometil]piperazina (5,71 g) como um óleo ligeiramente amarelo.
(3) O composto acima mencionado (3,00 g) e acetal de dimetila de aminoacetaldeído (1,8 ml) foram dissolvidos em piridina (15 ml), e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 dias com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2 moles/l de ácido clorídrico (30 ml), e aquecido a 100°C durante 2 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de
Figure BRPI0113146B1_D0133
reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(1fenil-2-imidazolil)piperazina (1,16 g) como um óleo marrom.
(4) O composto acima mencionado (1,16 g) foi dissolvido em metanol (30 ml). A solução foi agitada na presença de 10% de paládio/carbono (232 mg) sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(1-fenil-2-imidazolil)piperazina (0,742 g) como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (0,740 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1fenil-2-imidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,30 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,39 (4,5H, s), 1,44 (4,5H, s), 1,75 - 1,92 (1H, m), 2,36 - 2,57 (5H, m), 2,74 - 2,89 (1H, m), 2,93 - 3,17 (6H, m), 3,25 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,60 - 4,08 (3H, m), 4,34 - 4,77 (3H, m), 6,83 - 6,88 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,43 - 7,54 (4H, m).
(6) O composto acima mencionado (1,30 g) foi dissolvido em etanol (3 ml), e 4,1 moles/l de ácido clorídrico-etanol (3 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,15 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,10 - 2,26 (1H, m), 2,83 - 4,05 (16H, m), 4,43 - 4,77 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,54 7,72 (5H, m), 9,07 (1H, brs), 10, 98 (1H, brs).
Exemplo 225
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-metil-1-fenil-2imidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 1 -Benziloxicarbonil-4-[(metiltio)feniliminometil]piperazina [produto de Exemplo 224 (2), 2,70 g] e propargilámina (2,3 ml) foram dissol-
Figure BRPI0113146B1_D0134
vidas em 1-butanol (25 ml), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (156 mg) foi adicionado também. A mistura foi refluxada durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(5-metil-1-fenil2-imidazolil)piperazina (1,82 g) como um óleo marrom.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,16 g), e da mesma maneira como no Exemplo 224 (4), 1 -(5-metil-1 -fenil-2imidazolil)piperazina (1,23 g) foi obtida como um sólido-marrom.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,800 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5metil-1 -fen i l-2-imidazol i I)-1 -pi perazin i l]-2-pi rrol idin i Icarboni I}-1,3-tiazolidina (1,20 g) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,38 (4,5H, s), 1,43 (4,5H, s), 1,75 - 1,88 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,28-2,46 (5H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 2,90 - 3,16 (6H, m), 3,22 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,57 - 4,07 (3H, m), 4,32 - 4,75 (3H, m), 6,57 (1H, s), 7,27-7,53 (5H, m).
(4) O composto acima mencionado (1,19 g) foi dissolvido em etanol (3 ml), e 4,1 moles/l ácido clorídrico-etanol (3 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (0,913 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,00 - 2,18 (1H, m), 2,79 - 3,93 (16H, m), 4,42 - 4,76 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,58 - 7,72 (5H, m), 9,02 (1H, brs), 10,86 (1H, brs), 14,01 (1H, brs).
Exemplo 226
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-fenil-2-tiazolil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Brometo de fenacila (4 g) foi dissolvido em acetonitrila (30 '175 ι : · ·»« ··· · ··· · · ml), e tiocianato de sódio (1,8 g) foi adicionado em temperatura ambiente com agitação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e salmoura foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 2-isocianatoacetofenona (3,53 g) como cristais brancos.
(2) Piperazina (3,8 g) foi dissolvida em etanoi (40 ml), e uma solução do composto acima mencionado (3,53 g) em acetato de etila (10 ml) foi adicionada a eia. A mistura foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e salmoura foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 4-fenil-2-(1-piperazinil)tiazol (2,38 g) como um óleo amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,810 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4fenil-2-tiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,59 g) foi obtida como um sólido amarelo pálido.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,84 - 1,98 (1H, m), 2,40 - 2,72 (5H, m), 2,80 - 3,18 (3H, m), 3,34 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,49 4,15 (7H, m), 4,38 - 4,80 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,26 - 7,46 (13H, m), 7,83 (2H, d, J = 7,1 Hz).
(4) O composto acima mencionado (1,59 g) foi dissolvido em etanoi (6 ml), e 4,1 moles/l de ácido clorídrico-etanoi (6 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,41 g) como um pó marrom pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,27 - 2,42 (1H, m), 2,95 - 3,18 (3H, m), 3,37 - 4,18 (16H, m), 4,47-4,78 (3H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 - 7,45 (3H, s), 7,87 (2H, d, J = 7,1 Hz), 9,17 (1H, brs), 10,93 (1H, brs).
Exemplo 227
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-(4-cianofenil)-230
Figure BRPI0113146B1_D0135
tiazolil)-1 -piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Acetilbenzonitrila (4,35 g) foi dissolvida em clorofórmio (40 ml), e uma solução de bromo (1,7 ml) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (40 ml), e tiocianato de sódio (2,4 g) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Salmoura foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi concentrada com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 4-(2-isocianatoacetil)benzonitrila (4,39 g) como cristais amarelos.
(2) O composto acima mencionado (4,39 g) e piperazina (4,15 g) foram dissolvidos em etanol (70 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e salmoura foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-[4-(4cianofenil)-2-tiazolil]piperazina (1,83 g) como um sólido amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,892 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[4-(4cianofeniI)-2-tiazofil]-1 -piperazinil}-2-pirrolidiniIcarboniI)-1,3-tiazolidina (1,40 g) foi obtida como um sólido-marrom.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83 - 1,98 (1H, m), 2,38 - 2,75 (5H, m), 2,82 - 3,22 (3H, m), 3,34 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,48 4,15 (7H, m), 4,38 - 4,81 (3H, m), 6,93 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (2H, d, J = 8,3 Hz).
(4) O composto acima mencionado (1,39 g) foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), e 4 moles/l ácido clorídrico-acetato de etila (6 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o
Figure BRPI0113146B1_D0136
composto do título (1,23 g) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,24 - 2,38 (1H, m), 2,94 - 3,18 (3H, m). 3,35 - 4,14 (16H, m), 4,46 - 4,78 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,16 (1H, brs), 10,83 (1H, brs).
Exemplo 228
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1-fenil-1H-tetrazol5-il)-1 -piperazi n i l]-2-pi rrol idinilcarbon i I}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 5-cloro-1-fenil-1 H-tetrazol (2,10 g) e piperazina (10,0 g), e reação a 100°C da mesma maneira como no Exemplo 196 (1), 1-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)piperazina (2,67 g) foi obtida como um pó amarelo pálido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,59 g) e o composto do título (0,696 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1fenil-1 H-tetrazol-5-il)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,19 g) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,19 g), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (0,863 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 - 2,22 (1H, m), 2,80 - 3,95 (16H, m), 4,45 - 4,73 (3H, m), 7,57 - 7,73 (5H, m), 9,04 (1H, brs), 10,61 (1H, brs).
Exemplo 229
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 1-Benziloxicarbonilpiperazina (2,07 g) foi dissolvida em diclorometano (50 ml), e isocianato de ciclohexila (1,20 ml) foi adicionado a ela em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml). Oxicloreto de fósforo (8,8 ml) foi adicionado a ele, e a mistura foi refluxada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0,5 mol/l de uma solução de triazol em acetonitrila (100
Figure BRPI0113146B1_D0137
ml) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (100 ml). Uma solução aquosa (20 ml) de azida de sódio (6,50 g) foi também adicionada. A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5il)piperazina (390 mg) tal como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (388 mg) foi dissolvido em etanol (10 mL) e acetato de etila (10 mL). A mistura foi agitada na presença de carbono / paládio a 10% (140 mg) sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5il)piperazina (248 mg) tal como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (248 mg) e o composto do título (290 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il)-1 -pi perazi nil]-2-pi rrol idin i Icarboni I}-1,3-tiazolidina (502 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (502 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 133 (2), o composto do título (302 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,20 - 1,34 (1H, m), 1,40 - 1,50 (2H, m), 1,64- 1,88 (5H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,12-2,32 (1H, m), 2,90 - 4,05 (16H, m), 4,25 (1H, m), 4,48 - 4,75 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,67 (1H,brs).
Exemplo 230
179:
ί
Figure BRPI0113146B1_D0138
Figure BRPI0113146B1_D0139
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-benzimidazolil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-clorobenzimidazol (0,500 g) e piperazina (8,47 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(2-benzimidazolil)piperazina (0,086 g) foi obtida tal como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (86 mg) do Exemplo de Referência 12 e o composto do título (128 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-benzimidazolil)-1piperazi ni I]-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (203 mg) foi obtida tal como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (203 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (94 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,72-2,16 (1H, m), 2,65-4,30 (16H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,18-7,33 (2H, m), 7,36-7,51 (2H, m), 8,95 (1H, brs), 9,70 (1H, brs), 10,50 (1H, brs), 13,71 (2H, brs).
Exemplo 231
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-ciano-2benzimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Amino-3-nitrobenzonitrila (25 g) foi dissolvida em metanol (200 mL) e tetrahidrofurano (200 mL). A mistura foi agitada na presença de carbono /paládio a 10% (3,0 g) sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 3,4-diaminobenzonitrila (20 g) tal como um sólido-marrom de carvão vegetal.
(2) O composto acima mencionado (2,60 g) foi dissolvido em DMF (20 mL) e piridina (2 mL), e uma solução de trifosgeno (2,12 g) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e acetato de étila foi adicionado ao resí180 :
Figure BRPI0113146B1_D0140
duo. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 2hidroxibenzimidazol-5-carbonitrila (896 mg) tal como um sólido purpúreo.
(3) O composto acima mencionado (894 mg) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (12 mL), e a solução foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reação foi adicionada ao gelo, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir
2-clorobenzimidazol-5-carbonitrila (322 mg) tal como um pó branco.
(4) O produto (345 mg) do Exemplo 199 (3) foi dissolvido em Nmetil-2-pirrolidona (6 mL), e o composto acima mencionado (182 mg) e N,Ndiisopropiletilamina (180 pL) foram adicionados a este. A mistura foi agitada a 100°C durante 17 horas. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 3-{(2S,4S)-1-benziloxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-benzimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (250 mg) tai como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (200 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 199 (5), o composto do título (50 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,89 - 2,09 (1H, m), 2,78 - 4,20 (16H, m), 4,47 - 4,82 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,81 (1H, s), 8,97 (1H, brs), 10,28 (1H, brs).
Exemplo 232
Síntese de tribromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-trifluorometil-2benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-trifluorometil-2-nitroanilina (25,0 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (1), 4-trifluorometil-1,2-fenilenodiamina (21,3 g) foi obtida tal como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (10,2 g) e do mesmo modo como no Exemplo 231 (2), a mistura de reação foi adicionada
Figure BRPI0113146B1_D0141
'181
Figure BRPI0113146B1_D0142
à água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 5trifluorometil-2-hidroxibenzimidazol (3,28 g) tal como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (3,27 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (3), 2-cloro-5- trifluorometilbenzimidazol (2,48 g) foi obtido tal como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (226 mg) e o produto (345 mg) do Exemplo 199 (3), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (4), 3-{(2S,4S)-1 -benziloxicarbonil-4-[4-(5-trifluorometil-2-benzimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (192 mg) foi obtida tal como um sólido branco.
(5) 30% de solução de ácido acético - brometo de hidrogênio (10 mL) foram adicionados ao composto acima mencionado (190 mg), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Éter dietílico foi adicionado à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com etanol. O composto do título (101 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,76 - 1,96 (1H, m), 2,75 - 4,80 (16H, m), 4,46-4,74 (3H, m), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, s), 8,96 (1H, brs), 9,59 (1H, brs), 13,02 (1H, brs).
Exemplo 233
Síntese de tribromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-fluoro-2-benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-fluoro-2-nitroanilina (25,0 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (1), 4-fluoro-1,2-fenilenodiamina (20,1 g) foi obtida tal como um sólido-marrom de carvão vegetal.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (10,0 g) e do mesmo modo como no Exemplo 231 (2), a mistura de reação foi adicionada à água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 5-fluoro2-hidroxibenzimidazol (2,14 g) tal como um sólido-marrom.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (2,13 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (3), 2-cloro-5-fluorobenzimidazol (1,44 g) foi obtido tal como um sólido-marrom.
Figure BRPI0113146B1_D0143
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (174 mg) e o produto (345 mg) do Exemplo 199 (3), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (4), 3-{(2S,4S)-1 -benziloxicarbonil-4-[4-(5-fluoro-2-benzimidazolil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (66 mg) foi obtida tal como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (66 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 232 (5), o composto do título (20 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,77 - 1,97 (1H, m), 2,88 - 4,20 (16H, m), 4,46 - 4,76 (3H, m), 7,12 - 7,16 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,2Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,7, 4,5Hz), 8,97 (1H, brs), 9,61 (1H, brs), 13,16 (1H, brs).
Exemplo 234
Síntese de tribromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-cloro-2-benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Clorobenzimidazol (1,05 g) foi dissolvido em DMF (10 ml), e N- clorossuccinimida (1,01 g) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 60°C durante 30 minutos e a mistura de reação foi adicionada à água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 2,5diclorobenzimidazol (0,480 g) tal como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (191 mg) e o produto (345 mg) do Exemplo 199 (3), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (4), 3-{(2S,4S)-1 -benziloxicarbonil-4-[4-(5-cloro-2-benzimidazolil)-1 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (122 mg) foi obtida tal como um sólido amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (110 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 232 (5), o composto do título (56 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 1,76 - 1,96 (1H, m), 2,70 - 4,87 (16H, m), 4,46-4,74 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 1,7Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,7Hz), 8,96 (1H, brs), 9,59 (1H, brs), 13,15 (1H, brs).
Figure BRPI0113146B1_D0144
183
Figure BRPI0113146B1_D0145
Exemplo 235
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-nitro-2-benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-nitro-1,2-fenilenodiamina (9,12 g), e do 5 mesmo modo como no Exemplo 231 (2), a mistura de reação foi adicionada à água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 5-nitro2-hidroxibenzimidazol (5,69 g) tal como um sólido amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (5,69 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (3), 2-cloro-5-nitrobenzimidazol (2,41 g) foi obtido tal como um sólido amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,00 g) e piperazina (4,70 g), e por reação a 100°C da mesma maneira como no Exemplo 196 (1), 1-(5-nitro-2-benzimidazolil)piperazina (0,16 g) foi obtida tal como um sólido laranja.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (160 mg) e o composto do título (162 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5nitro-2-benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (172 mg) foi obtida tal como um sólido amarelo.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (172 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 133 (2), o composto do título foi obtido tal como um pó amarelo.
1H-RMN (500MHz, DMSO-de) δ 2,08 - 2,24 (1H, m), 2,78 - 4,03 (16H, m), 4,48 - 4,75 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,11 (2H, dd, J = 8,6,
2,0Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,06 (1H, brs), 10,59 (1H, brs).
Exemplo 236
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(1-metil-2-benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Hidreto de sódio (contido em 60%, 0,288 g) foi suspenso em
DMF (10 mL), e 2-clorobenzimidazol (1 g) foi adicionado a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e iodeto de metila (0,61 mL) foi adicionado a esta. Após agitação à temperatura ambiente duV*
Figure BRPI0113146B1_D0146
rante 1 hora, água foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-1-metilbenzimidazol (0,928 g) tal como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,928 g) e piperazina (9,60 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(1-metii2-benzimidazolil)piperazina (1,18 g) foi obtida tal como um sólido amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (476 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1metil-2-benzimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (947 mg) foi obtida tal como um sólido branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (857 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (532 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,19 - 2,38 (1H, m), 2,89 - 3,20 (3H, m), 3,30 - 4,30 (13H, m), 3,79 (3H, s), 4,42 - 4,85 (3H, m), 7,34 - 7,47 (2H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,64-7,76 (1H, m), 9,15 (1H, brs), 11,08 (1H, brs). Exemplo 237
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-trifluorometil-1metil-2-benzimidazoiil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Flúor-3-nitrobenzotrifluoreto (25 g) foi dissolvido em etanol (50 mL), e 30% de solução de metilamina - etanol (97,9 g) foram gradualmente adicionados em gotas sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi adicionada a água, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 4-metilamino-3-nitrobenzotrifluoreto (25,5 g) como cristais amarelos.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (25,3 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (1), 4-trifluorometil-N1-metil-1,2fenilenodiamina (21,9 g) foi obtida tal como um sólido amarelo pálido.
Figure BRPI0113146B1_D0147
185 t t (3) O composto acima mencionado (21,9 g) foi submetido à reação da mesma maneira como no Exemplo 231 (2), e água foi adicionada à mistura de reação. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 5-trifluorometil-2-hidróxi-1-metilbenzimidazol (23,8 g) tal como um sólido branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (10,1 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (3), 2-cloro-5-trifluorometil-1metilbenzimidazol (10,5 g) foi obtido tal como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (5,07 g) e piperazina (18,6 g), e por reação a 100°C da mesma maneira como no Exemplo 196 (1), 1-(5-trifluorometil-1-metil-2-benzimidazolil)piperazina (4,87 g) foi obtida tal como um sólido branco.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (485 mg) e o composto do título (518 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5trifluorometil-1-metil-2-benzimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}1,3-tiazolidina (978 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(7) Empregando-se o composto acima mencionado (978 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 133 (2), o composto do título (483 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 2,23 - 2,43 (1H, m), 2,97 - 4,15 (16H, m), 3,76 (3H, s), 4,49 - 4,77 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,80 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 10,94 (1H, brs).
Exemplo 238
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-flúor-1-metil-2benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2,5-difluoronitrobenzeno (25,4 g), e do mesmo modo como no Exemplo 237 (1), 5-flúor-2-(metilamino)nitrobenzeno (27,2 g) foi obtido tal como um sólido laranja.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (27,2 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (1), 4-flúor-N1-metil-1,2fenilenodiamina (20,9 g) foi obtida tal como um sólido laranja.
Figure BRPI0113146B1_D0148
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (18,1 g), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (2), 5-flúor-2-hidróxi-1-metilbenzimidazol (0,682 g) foi obtido tal como um sólido amarelo pálido.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (675 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 231 (3), 2-cloro-5-flúor-1-metilbenzimidazol (647 mg) foi obtido tal como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (0,633 g) e piperazina (3,2 g), e por reação a 100°C da mesma maneira como no Exemplo 196 (1), 1-(5-flúor-1-metil-2-benzimidazolil)piperazina (0,77 g) foi obtida tal como um sólido amarelo pálido.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (0,76 g) e o composto do título (0,80 g) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-flúor-1metil-2-benzimidazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,40 g) foi obtida tal como um pó branco.
(7) Empregando-se o composto acima mencionado (1,40 g), e do mesmo modo como no Exemplo 133 (2), o composto do título (0,676 g) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,85 - 4,14 (16H, m), 3,76 (3H, s), 4,49 - 4,76 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 4,3 Hz), 9,13 (1H, brs), 11,03 (1H, brs). Exemplo 239
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-ciano-2-benzoxazolil)-1 -pi perazin i l]-2-pi rrolidin i Icarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-Amino-4-cianofenol (6,71 g) foi dissolvido em piridina (100 mL), e etilxantato de potássio (8,82 g) foi adicionado a este. A mistura foi refluxada durante 2 horas. Após deixar esfriar, água gelada (200 mL) foi adicionada à mistura de reação, e ácido clorídrico conc. (40 mL) foi adicionado a esta. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 5ciano-2-mercaptobenzoxazol (5,62 g) tal como um pó cinza.
(2) O composto acima mencionado (5 g) e duas gotas de DMF foram adicionados ao cloreto de tionila (20 mL), e a mistura foi refluxada '187 durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-5-cianobenzoxazol (5,06 g).
(3) Piperazina (4,29 g) foi dissolvida em DMF (40 mL), e o composto acima mencionado (2,96 g) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado ao extrato, e a camada aquosa foi separada. Solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada a esta, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1(5-ciano-2-benzoxazolil)piperazina (0,933 g) tal como um pó amarelo pálido.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (502 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5ciano-2-benzoxazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (428 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(5) O composto acima mencionado (424 mg) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e 5 moles/L de ácido clorídrico - acetato de etila (5 mL) foram adicionados a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com etanol para produzir o composto do título (302 mg) tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,94 - 2,26 (1H, m), 2,80 - 3,00 (1H, m), 3,00-4,30 (15H, m), 4,45 - 4,78 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 1,8Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,05 (1H, brs), 10,43 (1H, brs). Exemplo 240
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-ciano-2-benzotiazolil)-1 -pi peraziniI]-2-pirrol i di n i Icarbon i I}-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Bromo-5-nitroanilina (10 g) foi dissolvida em N-metil-2pirrolidona (50 mL), e etilxantato de potássio (14,8 g) foi adicionado a esta. A mistura foi agitada a 140°C com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água (300 mL) e ácido clorídrico conc. (10 ml) foram adicionados ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por
Figure BRPI0113146B1_D0149
188 filtragem, o qual foi em seguida dissolvido em 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa (80 mL). Após lavagem com clorofórmio, 1 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado a este, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 2-mercapto-5-nitrobenzotiazol (8,43 g) tal como um pó laranja.
(2) Hidreto de sódio (contido em 60%, 1,05 g) foi suspenso em DMF (50 mL) e o composto acima mencionado (8,43 g) foi adicionado a este sob resfriamento com gelo. Depois da mistura ser agitada durante 30 minutos, iodeto de metila (2,72 ml) foi adicionado a esta sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila (o material insolúvel foi removido por filtragem). O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-metiltio-5-nitrobenzotiazol (4,82 g) tal como um pó marrom pálido.
(3) O composto acima mencionado (3,33 g) foi dissolvido em etanol (70 mL), e diidrato de cloreto (II) (14,0 g) foi adicionado a este. A mistura foi refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio (o material insolúvel foi filtrado). O extrato foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 5-amino-2-metiltiobenzotiazol (2,54 g) tal como um sólido laranja-avermelhada.
(4) O composto acima mencionado (2,54 g) foi suspenso em água (40 mL) e ácido clorídrico conc. (3,75 ml) foi adicionado a este sob resfriamento com gelo. Além disso foi adicionado em gotas uma solução de nitrito de sódio (1,00 g) em água (10 ml) sob resfriamento com gelo. Após agitação da mistura de reação durante 20 minutos, 5% de solução de carbonato de potássio aquosa (20 ml) foram adicionados em gotas sob resfriamento com gelo. Esta mistura de reação foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo a uma solução de cianeto de cobre (2,35 g) e cianeto de potássio (3,44 g) em água (40 ml) preparada separadamente. Após agitação
189 sob resfriamento com gelo durante 1 hora, a mistura foi agitada a 50°C durante 10 minutos com aquecimento. A mistura de reação foi adicionada à água (50 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (o material insolúvel foi filtrado). O extrato foi lavado com salmoura, e concentrado sob pressão reduzida para produzir 5-ciano-2-metiltiobenzotiazol (1,96 g).
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (0,645 g) e piperazina (8,08 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(5ciano-2-benzotiazolil)piperazina (0,601 g) foi obtida tal como um sólidomarrom.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (601 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5ciano-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (649 mg) foi obtida tal como um pó laranja pálido.
(7) Empregando-se o composto acima mencionado (649 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 239 (5), o composto do título (500 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,04 - 2,28 (1H, m), 2,82 - 3,00 (1H, m), 3,00-4,30 (15H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J = 8,2, 1,5Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,2Hz), 9,08 (1H, brs), 10,51 (1H, brs). Exemplo 241
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-ciano-2-benzotiazolii)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Hidreto de sódio (contendo em 60%, 6,15 g) foi suspenso em DMF (120 mL) e 2-mercapto-6-nitrobenzotiazol (20 g) foi adicionado a este sob resfriamento com gelo. Após o término do borbulhamento, iodeto de metila (26,4 mL) foi adicionado a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Água (800 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 2-metiltio6-nitrobenzotiazol (21,2 g) tal como um pó amarelo pálido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (10 g) e cloreto de estanho (II) (41,9 g), e da mesma maneira como no Exemplo 240 (3),
190
6-amino-2-metiltiobenzotiazol (7,75 g) foi obtido tal como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (2,59 g), nitrito de sódio (1,00 g), cianeto de cobre (2,35 g) e cianeto de potássio (3,44 g), e do mesmo modo como no Exemplo 240 (4), 6-ciano-2mercaptobenzotiazol (2,22 g) foi obtido tal como um sóiido-marrom.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (2,04 g) e piperazina (8,82 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6ciano-2-benzotiazolil)piperazina (2,02 mg) foi obtida tal como um sólido marrom-avermelhado.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (538 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6ciano-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (526 mg) foi obtida tal como um pó laranja.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (526 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 239 (5), o composto do título (394 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,00 - 2,30 (1H, m), 2,80 - 3,00 (1H, m), 3,00 - 4,30 (15H, m), 4,42 - 4,80 (3H, m), 7,59 (1 H, d, J = 8,4Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,1, 1,5Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,06 (1H, brs), 10,58 (1H, brs). Exemplo 242
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-trifluorometil-2benzotiazolil)-1 -piperazinilj-2-pirrol idinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Amino-3-bromobenzotrifluoreto (2,40 g) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (10 mL), e etilxantato de potássio (3,52 g) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 160°C durante 3 horas com aquecimento. Água (300 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura, e concentrado sob pressão reduzida para produzir 6-trifluorometil-2mercaptobenzotiazol (607 mg) tal como um pó laranja.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (607 mg), hidreto de sódio (contendo em 60%, 155 mg) e iodeto de metila (241 mL), e
191 do mesmo modo como no Exemplo 236 (1), 6-trifluorometil-2metiltiobenzotiazol (665 mg) foi obtido tal como um sólido-marrom.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,665 g) e piperazina (11,5 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6- trifluorometilbenzotiazolil )piperazina (0,56 g) foi obtida tal como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (560 mg) e o composto do título (532 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6trifluorometil-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (477 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (477 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (403 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,05 - 2,33 (1H, m), 2,79 - 3,00 (1H, m), 3,00 - 3,29 (2H, m), 3,29 - 4,30 (13H, m), 4,45 - 4,80 (3H, m), 7,58 - 7,70 (2H, m), 8,34 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 10,72 (1H, brs).
Exemplo 243
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-metóxi-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (1 g) e piperazina (8,63 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6metoxibenzotiazolil)piperazina (1,22 g) foi obtida tal como um pó marrom pálido.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (549 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6metóxi-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (420 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (420 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (393 mg) foi obtido tal como um pó branco.
192 1H-RMN (DMSO-de) δ 2,22 - 2,41 (1H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m), 3,25-4,20 (13H, m), 3,77 (3H, s), 4,42-4,81 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,9, 2,6Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,6Hz).
Exemplo 244
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-isopropóxi-2benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-lsopropoxianilina (24,2 g) foi dissolvida em ácido acético (300 mL), e a mistura de bromo (8,25 mL) e ácido acético (80 mL) foi adicionada em gotas. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com dietiléter. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de tiossulfato de sódio aquosa e salmoura, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 2-bromo-4-isopropoxianilina (10,2 g) tal como um óleo marrom-preto.
(2) O composto acima mencionado (10,2 g) foi dissolvido em Nmetil-2-pirrolidona (50 mL), e etilxantato de potássio (14,2 g) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 140°C durante 6 horas com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi lavada com clorofórmio, e ácido clorídrico conc. (30 mL) foi adicionado a esta. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 6-isopropóxi-2-mercaptobenzotiazol (12,6 g) tal como um óleo marrom-preto.
(3) O composto acima mencionado (11,6 g) e 2 gotas de DMF foram adicionados ao cloreto de tionila (30 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 2-cloro-6-isopropoxibenzotiazol (9,37 g) tal como um óleo preto.
' 193
Figure BRPI0113146B1_D0150
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (9,37 g) e piperazina (35,4 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6isopropóxi-2-benzotiazolil)piperazina (2,8 g) foi obtida tal como um pó preto.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (1,25 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6isopropóxi-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,993 g) foi obtida tal como um pó marrom pálido.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (933 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (749 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d, J = 6,0Hz), 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,90-3,20 (3H, m), 3,28-4,12 (14H, m), 4,39-4,80 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,8, 2,6Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,6Hz), 9,18 (1H, brs), 10,90 (1H, brs).
Exemplo 245
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-nitro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-metiltio-5-nitrobenzotiazol [produto do Exemplo 240 (2), 1,5 g] e piperazina (11,4 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(5-nitro-2-benzotiazolil)piperazina (1,55 g) foi obtida tal como um pó amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (581 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5nitro-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazoiidina (507 mg) foi obtida tal como um pó amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (507 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (243 mg) foi obtido tal como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,00 - 2,22 (1H, m), 2,79 - 3,00 (1H, m), 3,00 - 4,30 (15H, m), 4,42 - 4,80 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J = 8,7, 2,2Hz), 8,13 /
194
Figure BRPI0113146B1_D0151
(1H, d, J = 8,7Hz), 8,21 (1H, d, J =2,2Hz), 9,05 (1H, brs), 10,40 (1H, brs). Exemplo 246
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-nitro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Ácido sulfúrico conc. (50 mL) foi adicionado a 2clorobenzotiazol (10 g) sob resfriamento com gelo, e ácido nítrico conc. (5 mL) foi adicionado em gotas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1 hora, e água gelada (600 mL) foi adicionada à mistura de reação. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, o qual foi em seguida recristalizado a partir da acetona para produzir 2-cloro-6-nitrobenzotiazol (6,36 g) tal como um pó amarelo pálido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (6,36 g) e piperazina (25,8 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6-nitro2-benzotiazolil)piperazina (1,84 g) foi obtida tal como um pó amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (581 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6n itro-2-benzoti azol i I) -1 -piperazi n i l]-2-pi rrol idi ni Icarbon i I}-1,3-tiazolidina (664 mg) foi obtida tal como um pó amarelo.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (588 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (495 mg) foi obtido tal como um pó amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,00 - 2,26 (1H, m), 2,83 - 3,00 (1H, m), 3,01 -4,30 (15H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,19 (1H, dd, J = 9,0, 2,4Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,16 (1H, brs), 10,45 (1H, brs). Exemplo 247
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-flúor-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirroiidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-bromo-4-fluoroanilina (25 g) e etilxantato de potássio (42,2 g), e do mesmo modo como no Exemplo 244 (2), 6-flúor-2mercaptobenzotiazol (1,01 g) foi obtido tal como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,01 g), hi195 dreto de sódio (contendo em 60%, 0,24 g), e iodeto de metila (373 mL), e do mesmo modo como no Exemplo 236 (1), 6-flúor-2-metiltiobenzotiazol (0,928 g) foi obtido tal como um sólido amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,928 g) e piperazina (8,02 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1 -(6-flúor2-benzotiazolil)piperazina (0,627 g) foi obtida tal como um óleo amarelo pálido.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (627 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6flúor-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarboniI}-1,3-tiazolidina (535 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (535 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (441 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,05 - 2,38 (1H, m), 2,82 - 4,30 (16H, m), 4,42 - 4,80 (3H, m), 7,17 (1H, td, J = 9,0, 2,7Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,8Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,7Hz), 9,09 (1H, brs), 10,72 (1H, brs).
Exemplo 248
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-cloro-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 5-cloro-2-mercaptobenzotiazol (25 g), hidreto de sódio (contendo em 60%, 5,45 g) e iodeto de metila (8,49 mL), e do mesmo modo como no Exemplo 241 (1), 5-cloro-2-metiltiobenzotiazol (26,7 g) foi obtido tal como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (10,8 g) e piperazina (43,1 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6-cloro2-benzotiazolil)piperazina (10,9 g) foi obtida tal como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (558 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5cloro-2-benzotiazoliI)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarboniI}-1,3-tiazolidina (834
Figure BRPI0113146B1_D0152
196 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (834 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (735 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,89 - 3,20 (3H, m), 3,23 - 3,60 (4H, m), 3,60 - 4,85 (12H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4Hz), 9,15 (1H, brs), 10,86 (1H, brs).
Exemplo 249
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(6-cloro-2benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2,6-diclorobenzotiazol (1 g) e piperazina (8,44 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 1-(6-cloro-2benzotiazolil)piperazina (1,24 g) foi obtida tal como um sólido marrompálido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (558 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6cloro-2-benzotiazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniicarboniI}-1,3-tiazolidina (740 mg) foi obtida tal como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (647 mg), e do mesmo modo como no Exemplo 186 (2), o composto do título (603 mg) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,22 - 2,42 (1H, m), 2,90 - 3,21 (3H, m), 3,30 - 4,20 (13H, m), 4,43 - 4,81 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,2Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,25 (1H, brs), 11,10 (1H, brs). Exemplo 250
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(1-metil-1H-indazol3-il)-1 -piperazi n i l]-2-pi rrol idin i Icarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-(1-metil-1 H-indazol-3-il)piperazina (0,714 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-
Figure BRPI0113146B1_D0153
197 (1 -metil-1 Η-ί ndazol-3-i I)-1 -piperazi n i l]-2-pirrol idi ni Icarbonil}-1,3-tiazolidina (1,37 g) foi obtida tal como um sólido amarelo pálido.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,42 - 2,55 (1H, m), 2,62 - 2,80 (4H, m), 2,83 - 3,22 (3H, m), 3,35 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,40 - 3,52 (4H, m), 3,63 - 4,14 (6H, m), 4,39 - 4,81 (3H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,23 - 7,38 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,2Hz).
(2) O composto acima mencionado (1,36 g) foi dissolvido em etanol (3,5 mL), e 4,1 moles/L de ácido clorídrico - etanol (3,5 mL) foram adicionados a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o cristal obtido foi recristalizado a partir do etanol para produzir o composto do título (0,985 g) tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,30 - 2,42 (1H, m), 2,95 - 3,17 (3H, m), 3,2-4,2 (16H, m), 4,46-4,78 (3H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,2Hz), 9,17 (1H, brs), 10,86 (1H, brs), 12,40 (1H, brs).
Exemplo 251
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(1-fenil-1 H-indazol3-il)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniicarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-(1-fenil-1 H-indazol-3-il)piperazina (0,918 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4(1 -fenil-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,23 g) foi obtida tal como um sólido branco.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,41 (4,5H, s), 1,47 (4,5H, s), 1,88 - 2,04 (1H, m), 2,45 -2,57 (1H, m), 2,66 - 3,18 (7H, m), 3,38 (1H, t, J = 9,9Hz), 3,50 4,15 (7H, m), 4,39 - 4,80 (3H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,24 - 7,32 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,66 - 7,78 (4H, m).
(2) O composto acima mencionado (1,22 g) foi dissolvido em etanol (3 mL), e 4,1 moles/L de ácido clorídrico-etanol (6 mL) foram adicionados a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto
198
Figure BRPI0113146B1_D0154
do título (0,823 g) tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,30 - 2,46 (1H, m), 2,96 - 3,18 (3H, m), 3,3 - 4,2 (13H, m), 4,46 - 4,79 (3H, m), 7,17 - 7,25 (1 H, m), 7,33 (1 H, t, J = 7,4Hz), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,2Hz), 9,18 (1H, brs), 10,94 (1H, brs), 12,50 (1H, brs). Exemplo 252
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-benz[d]isoxazolil)1 -pi pe razi n i l]-2-pi rrol id i ni Icarbon i I}-1,3-tiazolidina.
(1) Cloridrato de hidroxilamônio (15 g) foi dissolvido em 10% de solução de hidróxido de sódio aquosa (220 mL), e uma solução de salicilato de etila (24 g) em 1,4-dioxano (70 mL) foi gradualmente adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada até que a quantidade desta se tornasse quase a metade, e acidificada com ácido clorídrico conc. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, o qual foi em seguida recristalizado a partir de metanol para produzir ácido salicilhidroxâmico (12 g) como cristais brancos.
(2) O composto acima mencionado (12 g) foi suspenso em tetraidrofurano (30 mL) e cloreto de tionila (13 mL) foi adicionado a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (30 mL). A esta solução foi gradualmente adicionada trietilamina (33 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico conc., extraída com tolueno. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de diisopropila para produzir 3-hidroxibenz[d] isoxazol (3,7 g) tal como um pó marrom pálido.
(3) Piridina (1,2 mL) e oxicloreto de fósforo (2,1 mL) foram adicionados ao composto acima mencionado (2,0 g), e a mistura foi agitada a 125°C durante 5 horas. Gelo foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com água, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 3-clorobenz[d]isoxazol (1,7 g) tal '199
Figure BRPI0113146B1_D0155
como um sólido-marrom.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (1,7 g) e piperazina (7,6 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 4-(3benz[d]isoxazolil)piperazina (0,944 g) foi obtida tal como um pó cinza.
(5) Empregando-se o composto do título (0,900 g) do Exemplo de Referência 12 e o composto acima mencionado (0,734 g), e do mesmo modo como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-benz[d]isoxazolil)-1piperazinil]-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,5 g) foi obtida tal como um sólido branco.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (1,0 g), e do mesmo modo como no Exemplo 70 (2), o composto do título (0,978 g) foi obtido tal como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,19 - 2,35 (1H, m), 2,90 - 3,16 (3H, m), 3,25 - 3,55 (4H, m), 3,60 - 4,15 (10H, m), 4,47 - 4,75 (4H, m), 7,06 - 7,12 (1H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8Hz),
9,13 (1H, brs), 10,86 (1H, brs).
Exemplo 253
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S,4S)-4-[4-(5-ciano-3benz[d]isoxazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Salicilato de metila (149 g) foi dissolvido em ácido acético (900 mL), e bromo (50 mL) foi adicionado a este. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Água (10 L) foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, o qual foi em seguida recristalizado a partir de metanol para produzir 5- bromossalicilato de metila (175 g) como cristais brancos.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (30 g), e do mesmo modo como no Exemplo 252 (1), ácido 5-bromossalicilhidroxâmico (24 g) foi obtido como cristais brancos.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (10 g), e do 30 mesmo modo como no Exemplo 252 (2), 5-bromo-3-hidroxibenz[d]isoxazol (8,6 g) foi obtido tal como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (8,6 g), e do
Figure BRPI0113146B1_D0156
200 • · mesmo modo como no Exemplo 252 (3), 5-bromo-3-clorobenz[d]isoxazol (7,4 g) foi obtido tal como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (7,4 g) e piperazina (21 g), e do mesmo modo como no Exemplo 189 (1), 4-(5-bromo-3benz[d]isoxazolil)piperazina (6,5 g) foi obtida tal como um pó cinza.
(6) O composto acima mencionado (6,5 g) foi dissolvido em uma solução de tetraidrofurano (100 mL) e hidróxido de sódio (1,0 g) em água (125 mL) e cloroformiato de benzila (3,9 mL) foi gradualmente adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e lavado com éter de diisopropila para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(5-bromo-3benz[d]isoxazolil)piperazina (8,3 g) tal como um pó marrom pálido.
(7) O composto acima mencionado (3,0 g) e cianeto de zinco (1,1 g) foram dissolvidos em DMF (15 mL), e tetracistrifenilfosfinapaládio (0,633 g) foi adicionado a este. A mistura foi agitada a 85°C durante 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada a 2 moles/l de amônia aquosa e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(5-ciano-3-benz[d]isoxazolil)piperazina (2,1 g) como um sólido branco.
(8) O composto acima mencionado (1,5 g) foi suspenso em metanol (60 ml), e formiato de amônio (1,8 g) e 5% de carbono de paládio (0,230 g) foram adicionados a este. A mistura foi refluxada durante 0,5 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir uma mistura (1,1 g) contendo 4-(5-ciano-3-bez[d]isoxazolil)piperazina como um sólido branco.
(9) Empregando-se o composto do título (904 mg) e o composto acima mencionado (681 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-3-benz[d]isoxazolil)-1 201 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (778 mg) foi obtida como um sólido branco.
(10) Empregando-se o composto acima mencionado (778 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (349 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,15 - 2,40 (1H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m), 3,25 - 4,20 (14H, m), 4,47 - 4,77 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,7, 1,2 Hz), 8,81 (1H, brs), 9,11 (1H, brs), 10,65 (1H, brs).
Exemplo 254
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-metóxi-3-benz[d]isoxazolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Ácido 5-metoxissalicílico (41 g) foi dissolvido em acetonitrila (500 ml), e iodeto de etila (20 ml) e DBU (38 ml) foram adicionados a este. A mistura foi refluxada durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 1 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir uma mistura (44 g) contendo 5-metoxissalicilato de etila como um óleo marrom.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (44 g), e da mesma maneira como no Exemplo 252 (1), ácido 5-metoxissalicilhidroxâmico (33 g) foi obtido como cristais brancos.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (33 g), e da mesma maneira como no Exemplo 252 (2), 3-hidróxi-5-metoxibenz[d]isoxazol (5,9 g) foi obtido como um pó marrom pálido.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (5,9 g), e da mesma maneira como no Exemplo 252 (3), a mistura (4,2 g) contendo 3cloro-5-hidroxibenz[d]isoxazol foi obtida como um óleo preto.
(5) Piperazina (19 g) foi fundida por aquecimento a 140°C, e o composto do título acima mencionado (4,2 g) foi adicionado a esta. Após agitação a 140°C durante 1 hora, a mistura foi derramada em água gelada e extraída com clorofórmio. Após secagem, o solvente foi evaporado sob ι4
202
Figure BRPI0113146B1_D0157
pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e extraído com 1 mol/l de ácido clorídrico. A camada aquosa foi basificada com 2 moles/l de solução de hidróxido de sódio aquosa e extraída com clorofórmio. Após secagem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 4-(5metóxi-3-benz[d]isoxazolil)piperazina (804 mg) como um sólido preto.
(6) Empregando-se o composto do título (0,900 g) do Exemplo de Referência 12 e o composto acima mencionado (0,804 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 30{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5metóxi-3-benz[d]isoxazolil)-1-piperazinii]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,0 g) foi obtido como amorfo branco.
(7) Empregando-se o composto acima mencionado (1,0 g), e da mesma maneira como no Exemplo 70 (2), o composto do título (0,693 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,90 - 3,19 (3H, m), 3,30 - 3,60 (4H, m), 3,65 - 4,15 (13H, m), 4,30 - 4,76 (4H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,15 (1H, brs), 10,95 (1H, brs).
Exemplo 255
Síntese de oxalato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-benz[d]isotiazolil)-1piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1) Empregando-se 1-(3-benz[d]isotiazolil)piperazina (385 mg) e o composto do título (500 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-benz[d]isotiazolil)-1pi perazi n i I]-1 -terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (716 mg) foi obtido como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (709 mg) foi dissolvido em metanol (10 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (10 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada a ele. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em etanol (10 ml), e ácido oxálico (130 mg)
203
Ρί
Figure BRPI0113146B1_D0158
foi adicionado a ele. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (150 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,60 - 1,81 (1H, m), 2,78 - 2,85 (4H, m), 2,89 - 3,24 (4H, m), 3,52 - 3,99 (7H, m), 4,43 - 4,74 (4H, m), 7,39 - 7,48 (1 H, m), 7,53 - 7,60 (1H, m), 8,01 - 8,09 (2H, m).
Exemplo 256
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-oxazol[4,5b]piridil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Amino-3-hidroxipiridina (5,51 g) foi dissolvida em piridina (100 ml), e etilxantato de potássio (8,82 g) foi adicionado a ele. A mistura foi refluxada durante 2 horas. Água gelada (400 ml) foi adicionada à mistura de reação, e ácido clorídrico concentrado (40 ml) toi adicionado também. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2tiol (5,13 g) como um pó marrom claro.
(2) O composto acima mencionado (5 g) e 2 gotas de DMF foram adicionadas ao cloreto de tionila (20 ml). A mistura foi refluxada durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-1,3-oxazol-[4,5-b]piridina (5,08 g) como um pó marrom pálido.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (3,09 g) e piperazina (5,17 g), e da mesma maneira como no exemplo 239 (3), 1-(2oxazolo[4,5-b]piridil)piperazina (1,15 g) foi obtido como um pó marromamarelado.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (1,15 g) e o composto do título (0,601 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2oxazolo[4,5-b]piridil)-1 -piperazil]-2-pirrolidinilcarboniI}-1,3-tiazolidina (0,635 g) foi obtido como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto mencionado acima (635 g), e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (293 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-D6) δ 2,02 - 2,30 (1H, m), 2,83 - 3,00 (1H, m),
204 :>
Figure BRPI0113146B1_D0159
Figure BRPI0113146B1_D0160
3,00 - 3,20 (2H, m), 3,20 - 3,48 (4H, m), 3,48 - 4,30 (9H, m), 4,40 - 4,80 (3H. m), 7,16 (1H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,09 (1H, brs), 10,59 (1H, brs)
Exemplo 257
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-[2-(1-etoxicarbonil1-metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piridazinil]-1 -piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)1,3-tiazolidina (1) Empregando-se 2-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metilpropionato de etila (2,00 g) e piperazina (19,7 g), e por uma reação a 100°C da mesma maneira como no Exemplo 196 (1), 1-[2-(1-etoxicarbonil-1metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piridazinil]piperazina (2,37 g) foi obtido como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,37 g) e o composto do título (1,87 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2-(1etoxicarbonil-1 -metiletil)-6-imidazo[1,2-b]pi ridazinil]-1 -pi perazin i l]-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (3,29 g) foi obtido como um sólido amarelo claro.
(3) O composto mencionado acima (1,10 g) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e ácido de trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sobre pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. 4 moles/l de solução de ácido clorídrico-acetato de etila (1 ml) foram adicionados a ele, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,05 g) como um pó branco.
1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61 (6H, s), 2,16 - 2,36 (1H, m), 2,90 - 4,80 (19H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 10 Hz), 8,10 (1H, d, J = 10 Hz), 8,22 (1H, s), 9,11 (1H, brs), 10,85 (1H, brs).
Exemplo 258
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-[2-(1-carbóxi-1metiletil)-6-imidazo[1,2-b]pi ridazin i I]-1 -piperazinil}-2-pi rrol idini Icarbon i I)-1,3205 tiazolidina.
(1) 3-((2S, 4S)-1 -terc-Butoxicarbonil-4-{4-[2-(1 -etoxicarbonil-1 metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piri dazin i I]-1 -pi perazi n i l}-2-pi rrol id in i Icarbon i I)-1,3tiazolidina [produto do Exemplo 257 (2) 608 mg] foi dissolvida em etanol (2 ml). Uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (85 mg) em água (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação para alcançar o pH 6. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sobre pressão reduzida para produzir 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2-(1carbóxi-1 -metiletil)-6-imidazo[1,2-b]pi ridazi ni l]-1 -piperazi n i l}-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (580 mg) como um pó amarelo pálido.
(2) Empregando-se o composto empregado acima (579 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (477 mg) foi obtido como um pó branco.
'H-RMN (500MHz, DMSO-de) δ 1,59 (6H, s), 2,11 - 2,31 (1H, m), 2,82 -4,20 (16H, m), 4,47-4,74 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 10 Hz), 8,09 (1H, d, J = 10 Hz), 8,22 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 10,68 (1H, brs), 12,85 (1H, brs). Exemplo 259
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-metil-4-quinolil)1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Oxicloreto de fósforo (30 ml) foi adicionado a 4-hidróxi-2metilquinolina (10 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a solução de carbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo sob resfriamento a gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-2-metilquinolina (11,2 g) como um óleo preto.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (5,33 g) e piperazina (25,8 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(2metil-4-quinolil)piperazina (4,19 g).
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (500 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma ma‘206 neira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2metil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,15 g) foi obtido como um óleo amarelo pálido.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (1,15 g), e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (0,863 g) foi obtido como um pó marron pálido.
'H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,91 - 3,20 (3H, m), 3,30 - 4,26 (13H, m), 4,44 - 4,87 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,73 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 260
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4R)-4-[4-(2-trifluorometil-4quinolil)-1 -piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Dietanolamina (20 ml) foi adicionada a 4-cloro-2trifluorometilquinolina (5,04 g), e a mistura foi agitada a 80°C durante 19 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 4[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-trifluorometilquinolina (3,40 g) como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (1,77 g) e trietilamina (2,63 ml) foram dissolvidos em acetato de etila (100 ml), e cloreto de metanossulfonila (1,28 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir dimesilato como um óleo. Este foi dissolvido em N-metil-2pirrolidona (100 ml), e a composição título (2,02 g) do Exemplo de Referência 15 e N, N-diisopropiletilamina (3,10 ml) foram adicionadas a ele. A mistura foi agitada a 100°C durante 15 horas. Solução de ácido cítrico aquoso a 10% foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seco e concentrado sob pres207 são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4(2-trifluorometil-4-quinolil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,248 g) como um pó marrom pálido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (246 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (101 mg) foi obtido com um pó branco.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 2,40 - 2,50 (1H, m), 3,00 - 3,18 (3H, m), 3,59 - 3,95 (12H, m), 4,12 - 4,22 (1H, m), 4,47 - 5,03 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,75 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,88 - 7,91 (1H, m), 8,12 - 8,14 (2H, m), 9,30 (1H, brs), 10,75 (1H, brs).
Exemplo 261
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-[4-(7-trifluorometil-4quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina (2,5 g) e piperazina (9,30 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(7trifluorometil-4-quinolil)piperazina (3,04 g) foi obtido como um sólido marrom-pálido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (619 mg), e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(7trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (458 mg) foi obtido como um óleo amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (458 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (282 mg), foi obtido como um pó marrom.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,47 (1H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m),
3,30 - 4 ,30 (13H, m), 4,45 - 4,85 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,62 (1H, s), 8,96 (1H, d, J = 6,7 Hz).
Exemplo 262
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-metoxicarbonil-4208 quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Oxicloreto de fósforo (100 ml) foi adicionado ao ácido cinurênico (25 g). A mistura foi refluxada durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1,4dioxano (100 ml). Amônia aquosa (400 ml) foi adicionada em gotas a ele sob resfriamento com gelo. Água (500 ml) foi adicionada também, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-cloroquinolina-2-carboxamida (27,3 g) como um sólido purpúreo-preto.
(2) Piperazina (12,9 g) foi suspensa em N-metil-2-pirrolidona (170 ml) e o composto acima mencionado (10,3 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 80°C com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado a 1 mol/l de ácido clorídrico (150 ml), e a mistura foi lavada com clorofórmio. A mistura foi basificada com solução de hidróxido de sólido aquoso, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(2-carbamol-4-quinolil)piperazina (35,18 g) como um pó amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (2,54 g) e o composto do título (1,26 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-carbamoil-4quinoliI)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarbonil}-1,3-tiazolidina (2,19 g).
(4) O composto mencionado acima (2,19 g) e imidazol (0,551 g) foram dissolvidos em piridina (20 ml), e oxicloreto de fósforo (1,51 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1 hora. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-ciano-4-quinolil)1-piperazinil]-2-pirrolidiniIcarbonil} 1,3-tiazolidina (0,658 g) como um sólido laranja-avermelhado.
Figure BRPI0113146B1_D0161
209 (5) 5,6 moles/l de ácido clorídrico-metanol (30 ml) foram adicionados ao composto mencionado acima (992 mg),e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sobre pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofómio e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir uma base livre (670 mg) do composto do título como um óleo amarelo pálido. Este foi dissolvido em metanol (10 ml), e 5,6 moles/l de ácido clorídrico-metanol (0,79 mL) fo10 ram adicionados a ele. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (615 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,20 - 2,56 (1H, m), 2,82 - 3,20 (3H, m), 3,40 - 4,30 (13H, m), 4,00 (3H, s), 4,41 - 4,82 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,75 (IH, t, J = 7, 8 Hz), 7,93 (1H, t, J = 7, 8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d,
J = 7, 8 Hz), 9,20 (1H, brs), 11,05 (IH, brs).
Exemplo 263
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-carbamoil-4quinoliI)-1 - piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
Empregando-se 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-carba20 moil-4-quinoiil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 262 (3), 1,05 g], e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (696 mg) foi obtido como um pó marrom.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,89 - 3,20 (3H, m),
3,30 - 4,30 (13H, m), 4,44 - 4,83 (3H, m), 7,73 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7,87 (1H,
s), 7,95 (H, t, J = 8, 0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,24 (1H, brs), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,86 (1H, brs), 9,18 (1H, brs), 10,89 (1H, brs).
Exemplo 264
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-etóxicarbonil-4quinoli l)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Etoximetilenomalonato de dietila (115 g) foi adicionado em gotas com anilina (50 g), e a mistura foi refluxada durante 1 hora. O etanol resultante foi evaporado sob pressão atmosférica, e resíduo foi aquecido a
210
200°C e derramado em éter de difenila (750 mL). A mistura foi agitada a 220 - 250°C durante 2 horas com aquecimento. O etanol resultante foi novamente evaporado sob pressão atmosférica, e a mistura da reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com hexano para produzir 4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etila (51,0 g) como um pó branco.
(2) O composto mencionado acima (51,0 g) foi adicionado a oxicloreto de fósforo (121 ml), e a mistura foi agitada a 60 - 70°C durante 2 horas com aquecimento. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado à água gelada (1 L). A mistura foi basificada com 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa (500 ml) e hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4cloroquinolina-3-carboxilato de etila (54,2 g) como um sólido marrom-pálido.
(3) Piperazina (12,9 g) foi dissolvida em DMF (100 ml), e uma solução do composto mencionado acima (11,8 g) em DMF (100 ml), foi adicionada a ela. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada em água gelada (500 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura, e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1(2-etoxicarbonil-4-quinolil)piperazina (7,92 g) como um sólido amarelo pálido.
(4) Empregando-se o composto empregado acima (3,42 g) e o composto do título (2,70 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3etoxicarbonil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (4,57 g) foi obtida como um pó amarelo pálido.
(5) O composto mencionado acima (600 mg) foi dissolvido em etanol (20 ml), e 4,1 moles/l de ácido clorídrico-etanol (10 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A
Figure BRPI0113146B1_D0162
Figure BRPI0113146B1_D0163
211 mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir uma base livre (269 mg) do composto do título. Este foi dissolvido em etanol (5 ml) e 4,1 moles/l de ácido clorídrico-etanol (0,42 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (253 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,22 - 2,46 (1H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m), 3,30 - 4,30 (13H, m), 4,33 - 4,82 (5H, m), 7,80 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,02 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 10,88 (1H, brs).
Exemplo 265
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-ciano-4-quinolil)1 -piperazinil]-2-pirroiidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
3-{(2S, 4S)-1 -terc-Butoxicarbonil-4-[4-(2-ciano-4-quinolil)-1 -piperazinii]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 262 (4), 658 mg] foi dissolvida em clorofórmio (10 ml), e 4 moles/l de ácido clorídricoacetato de etila (5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir uma base livre (435 mg) do composto do título. Este foi dissolvido em etanol (20 ml), e 4,1 moles/l de ácido clorídricoetanol (0,75 mL) foram adicionados a ele. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (353 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,20 - 2,45 (1H, m), 2,90 - 3,20 (3H, m),
3,30 - 4,22 (13H, m), 4,43 - 4,80 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,8z) , 8,01 - 8,19 (2H, m), 9,17 (1H, brs), 10,71 (1H, brs).
Exemplo 266
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-fenil-4-quinolil)-1 '212 t*:
* 9 piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-cloro-2-fenilquinolina (2,50 g) e piperazina (8,98 g), e da mesma maneira como no Exemplo 268 (1), 1-(2-fenil-4quinolil)piperazina (2,72 g) foi obtida.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (1,01 g) e o composto do título (1,00 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2fenil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,77 g) foi obtida como um pó branco.
(3) O composto mencionado acima (1,75 g) foi dissolvido em metanol (10 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (0,970 g) como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,20 - 2,45 (IH, m), 2,90 - 3,17 (3H, m), 3,28 - 4,00 (13H, m), 4,42 - 4, 80 (3H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 - 7,82 (4H, m), 7,95 - 8,08 (1H, m), 8,16 - 8,31 (3H, m), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,15 (1H, brs), 11,06 (1H, brs).
Exemplo 267
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-amino-4-quinolil)1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Bromo (2,32 mL) foi dissolvido em 5% de solução de hidróxido de potássio aquosa (190 mL), e uma solução de 4-cloroquinolina-2carboxamida [produto do Exemplo 262 (1), 9,80 g] em tetraidrofurano (190 ml) foi adicionada em gotas a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora com aquecimento. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi adicionado à água. A mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 2-amino-4-cloroquinolina (1,98 g) como um sólido amarelo pálido.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (1,98 g) e
213 t;
*«· piperazina (19,1 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(2amino-4-quinolil)piperazina (1,85 g) foi obtida como um pó marrom claro.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (913 g) e o composto do título (901 g), do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2amino-4-quinolil)-1 -piperazil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (465 mg) foi obtida como um sólido branco.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (465 g) e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (439 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,86 - 3,20 (3H, m),
3,30 - 4,30 (13H, m), 4,41 - 4, 84 (3H, m), 6,52 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,82 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,33 (2H, brs), 9,14 (1H, brs), 10,85 (1H, brs), 13,79 (1H, brs)
Exemplo 268
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(7-cloro-4-quinolil)1 -piperazini l]-2-pi rrol idi n i Icarbon i I}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (65,2 g) foi fundida por aquecimento a 120°C, e 4,7-dicloroquinolina (15,0 g) foi adicionada a ela. A mistura foi agitada a 120°C durante 2,5 horas e a mistura de reação foi adicionada à água. A mistura foi extraída com clorofórmio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-(7-cloro-4-quinolil)piperazina (7,72 g).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (0,87 g) e o composto do título (1,00 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(7cloro-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pi rrolidi ni Icarboni I}-1,3-tiazolidina (1,65 g) foi obtida como um pó branco.
(3) O composto acima mencionado (1,64 g) foi suspenso em metanol (10 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (8,0 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (1,04 g) como um pó branco.
Figure BRPI0113146B1_D0164
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,10 - 2,37 (1H, m), 2,84 - 4,00 (16H, m), 4,41 - 4,82 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,0, 1,8 Hz). 8,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,18 (1H, brs), 10,82 (1H, brs).
Exemplo 269
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-8metil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonii}-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Metilanilina (5,00 g) foi dissolvida em 75% de ácido fosfóriço (20 ml), trifluoroacetoacetato de etila (8,60 g) foi adicionado em gotas também a 105°C. A mistura foi agitada a 105°C durante 5,5 horas. Após deixar esfriar, a mistura de reação foi adicionada à água. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 2-trifluorometil-4-hidróxi-8metilquinolina (1,84 g).
(2) O composto acima mencionado (1,82 g) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (8,00 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-2-trifluorometil-8-metilquinolina (1,66 g).
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,65 g) e piperazina (4,00 g), e da mesma maneira como no Exemplo 268 (1), 1-(2trifluorometil-8-metil-4-quinolil)piperazina (1,57 g) foi obtida.
(4) Empregando-se o composto acima menciondo (1,03 g) e o composto do título (1,00 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2trifluorometil-8-metil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,81 g) foi obtida como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (1,80 g) e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (1,30 g) foi obtido com um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,20 - 2,45 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,90 3,20 (3H, m), 3,25 - 4,25 (13H, m), 4,44 - 4,82 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,63
Figure BRPI0113146B1_D0165
215 f *:
• ·* • · • · · • · ·· (1H, d, J = 8,3, 6,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,9, Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,12 (1H, brs), 10,85 (1H, brs), 12,65 (1H, brs).
Exemplo 270
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-{4-[2,6-bis (trifluorometil)-4- quinoliI)-1 -piperazinil]-2-pirrolidiniIcarboniI)-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Hidróxi-2,6-bis(trifluorometil)quinolina (1,28 g) foi dissolvida em oxicloreto de fósforo (5,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-2,6-bis-(trifluorometil)quinolina (1,17 g).
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (1,14 g) e piperazina (3,29 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1 -[2,6bis(trifluorometil)-4-quinolil]piperazina (870 mg) foi obtida.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,860 g) e o composto do título (0,86 g), do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2,6-bis (trifluorometil)-4-quinolil)-1 -piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (1,55 g) foi obtida como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (1,54 g) e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (860 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,11 - 2,46 (1H, m), 2,72 - 4,20 (16H, m), 4,35 - 4,89 (3H, m), 7,54 (1H, s), 8,14 (1H, dd, J = 9,0, 1,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,24 (1H, brs), 10,88 (1H, brs).
Exemplo 271
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)-4-{4-[2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolil)-1 -piperazinil}-2-pi rrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-cloro-2,8-bis(trifluorometil)quinolina (0,500 g) e piperazina (7,19 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1[2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolil]piperazina (0,519 g) foi obtida como um só-
Figure BRPI0113146B1_D0166
Figure BRPI0113146B1_D0167
216 lido marrom-pálido.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (519 g) e o composto do título (406 mg), do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2,8bis (trif luorometi l)-4-q ui nol i I]-1 -pi perazinil}-2-pi rrol id in i Icarbon i I}-1,3-tiazolidina (631 mg) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (547 g) e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (362 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,11 - 2,45 (1H, m), 2,86 - 3,20 (3H, m),
3,30 - 4,30 (13H, m), 4,45 - 4,86 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 8,4, Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 272
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-6metóxi-4-quinolil)-1 -piperazinii]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Metoxianilina (5,00 g) foi dissolvida em 75% de ácido fosfórico (20 ml) e trifluoroacetoacetato de etila (7,48 g) foi adicionado em gotas a ela a 110°C. A mistura foi agitada a 110°C durante 4 horas com aquecimento. Após deixar esfriar, a mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 2-trifluorometil-4-hidróxi-6-metóxiquinolina (0,450 g).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (540 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 270 (1), 4-cloro-2-trifluorometil-6metoxiquinolina (410 mg) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,410 g) e piperazina (1,32 g) e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-2trifluorometil-6-metóxi-4-quinolil) (0,450 g) foi obtido.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (450 g) e o composto do título (430 mg), do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2217 trifluorometil-6-metóxi-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (660 mg) foi obtida como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (660 g) e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (290 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,34 - 2,54 (1H, m), 2,93 - 3,21 (3H, m),
3,31 - 4,30 (13H, m), 3,97 (3H, s), 4,45 - 4,85 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,38 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 9,3, 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,18 (1H, brs), 12,78 (1H, brs).
Exemplo 273
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-7metóxi-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) empregando-se 3-metoxianilina (20,0 g) trifluoroacetoacetato de etila (29,9 g), e da mesma maneira como no Exemplo 269 (1), 2trifluorometil-4-hidróxi-7-metoxiquinolina (860 mg) foi obtida.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (850 g) e da mesma maneira como no Exemplo 269 (2), 4-cloro-2-trífluorometil-7metoxiquinolina (820 mg) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,820 g) e piperazina (4,00 g) e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(2trifluorometil-7-metóxi-4-quinolil)piperazina (0,840 g) foi obtida.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (0,830 g) e o composto do título (0,800 mg), do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2trifluorometil-7-metóxi-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,25 mg) foi obtida como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (1,24 g) e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (0,900 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,28 - 2,48 (1H, m), 2,95 - 3,20 (3H, m),
3,21 - 3,97 (12H, m), 3,95 (3H, s), 4,03 - 4,24 (1H, m), 4,44 - 4,83 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 9,9, 2,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,04 '218 (1H, d, J = 9,9 Hz), 9,16 (1H, brs), 11,69 (1H, brs).
Exemplo 274
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-8metóxi-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-metoxianilina (10,0 g) trifluoroacetoacetato de etila (14,5 g), e da mesma maneira como no Exemplo 269 (1), 2trifluorometil-4-hidróxi-8-metoxiquinolina (2,03 mg) foi obtida.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (2,00 g) e da mesma maneira como no Exemplo 269 (2), 4-cloro-2-trifluorometil-8metóxiquinolina (1,95 mg) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,95 g) e piperazina (8,00 g) e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(2trifluorometil-8-metóxi-4-quinolil)piperazina (2,14 g) foi obtida.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (1,60 g) e o composto do título (1,01 g) do Exemplo de Referência 12, da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2trifluorometil-8-metóxi-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,01 g), foi obtido como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (1,01 g) e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (0,640 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,15 - 2,39 (1H, m), 2,80 - 3,19 (3H, m), 3,20 - 4,18 (13H, m), 3,99 (3H, s), 4,40 - 4,78 (3H, m), 7,29 - 7,33 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,60 - 7,69 (2H, m), 9,14 (1H, brs), 10,71 (1H, brs), 12,61 (1H, brs).
Exemplo 275
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(8-fluoro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 2-Fluoroanilina (10,0 g), trifluoroacetoacetato de etila (16,6 g) e ácido clorídrico concentrado (0,1 ml) foram dissolvidos em benzeno (40 ml), e a mistura foi refluxada em um vaso de reação equipado com armadilha Dean-Stark durante 7 horas. A mistura da reação foi concentrada sob
219 pressão reduzida e 75% de ácido fosfórico (40 ml) foram adicionados a ela. A mistura foi agitada a 110°C durante 5 horas. A mistura da reação foi adicionada à água, neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 8-flúor-4-hidróxi-2-trifluorometilquinolina (1,77 g).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,77 g) e da mesma maneira como no Exemplo 269 (2), 4-cloro-8-flúor-2-trifluorometilquinolina (1,70 g) foi obtida como um pó branco.
(3) O composto acima mencionado (1,45 g), piperazina (0,5 g) e N,N-diisopropiletilamina (0,751 g) foram dissolvidos em DMF (25 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante 6,5 horas. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-(8-fluoro-2-trifluorometil-4-quinolil)piperazina (0,187 g).
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (186 g) e o composto do título (187 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butóxicarboníl-4-[4-(8fluoro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (302 g), foi obtido como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (302 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 168 (2), o composto do título (150 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,23 - 2,48 (1H, m), 2,91 - 3,20 (3H, m),
3,21 - 3,89 (11H, m), 3,90 - 3,99 (1H, m), 4,00 - 4,22 (1H, m), 4,45 - 4,85 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,65 - 7,78 (2H, m), 7,89 - 8,01 (1H, m), 9,16 (1H, brs), 11,02 (1H, brs).
Exemplo 276
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(6-cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Cloroanilina (5,00 g) foi dissolvida em 75% de ácido fosfórico (20 ml) e trifluoroacetoacetato de etila (8,60 g) foi adicionado em gotas
220 a ela a 110°C. A mistura foi agitada a 110°C durante 4 horas, e em seguida a 130°C durante 7 horas. Após deixar esfriar, a água foi adicionada a ela. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir 2-trifluorometil-4hidróxi-6-metoxiquinolina (0,800 g).
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (800 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 270 (1), 4,6-dicloro-2-trifluorometilquinolina (540) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,54 g) e piperazina (1,50 g), e da mesma maneira como no Exemplo 189 (1), 1-(-6cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)piperazina (0,490 g) foi obtida.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (480 g) e do composto do título (460 mg) do Exemplo de Referência 12, da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinílcarbonil}-1,3tiazolidina (740 g) foi obtida como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (730 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (550 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,45 - 2,70 (1H, m), 2,80 - 4,06 (14H, m),
4,39 - 4,78 (5H, m), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d, J, = 9,0 Hz), 8,08 (1H, d, J, = 2,7 Hz), 8,14 (1H, dd, J, = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,08 (1H, brs). Exemplo 277
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(8-cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 2-cloroanilina (20,0 g) e da mesma maneira como no Exemplo 275 (1), 8-cloro-4-hidróxi-2-trifluorometilquinolina (3,20 g) foi obtida.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (3,17 g) e da mesma maneira como no Exemplo 269 (2), 4,8-dicloro-2-trifluorometilquinolina (2,30 g) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (2,30 g), e da mesma maneira como no Exemplo 275 (3), 1-(8-cloro-2-rifluorometil-4-
Figure BRPI0113146B1_D0168
Figure BRPI0113146B1_D0169
221
·. ··: : J quinolil) piperazina (0,950 g) foi obtida.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (0,950 g) e o composto do título (0,900 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(8cloro-2-trifluorometil-4-quinolii)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,20 g) foi obtida como um pó branco.
(5) Empregando-se o composto mencionado acima (1,18 g), e da mesma maneira como no Exemplo 268 (3), o composto do título (0,790 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-ds) δ 2,22 - 2,53 (1H, m), 2,90 - 3,23 (3H, m), 3,24 - 3,89 (11H, m), 3,90 - 4,01 (1H, m), 4,07 - 4,22 (1H, m), 4,44 - 4,85 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,62 - 7,75 (1H, m), 7,99 - 8,18 (2H, m), 9,18 (1H, brs), 11,09 (1H, brs).
Exemplo 278
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-ciano-1-isoquinoiil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Bromo-1-hidroxiisoquinolina (1,56 g) foi dissolvida em Nmetil-2-pirrolidina (25 mL), e cianeto de cobre (1,56 g) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada a 180°C durante 4 horas com aquecimento. A mistura de reação foi adicionada para esfriar a 100°C e adicionada a uma solução aquosa (125 ml) de cianeto de sódio (31,25 g). A mistura foi extraída com diclorometano e o extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 4-ciano1-hidroxiisoquinolina (0,62 g) como um sólido amarelo pálido.
(2) O composto acima mencionado (916 mg) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (10 ml), e a mistura foi agitada a 70°C durante 5 horas com aquecimento. Oxicloreto de fósforo foi evaporado sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-cloro-4cianoisoquinolina (704 mg) como um sólido branco.
222 (3) Piperazina (4,6 g ) foi fundida por aquecimento a 140cC e o composto mencionado acima (0,500 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 140°C durante 2 horas e a água foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-ciano-1isoquinolil)-1 -piperazina (0,491 g) como um sólido marrom-escuro.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (252 mg) e o composto do título (300 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonila-4-[4-(4ciano-1 -isoquinol iI)-1 -piperazini!]-2-pi rrolidini Icarboni I}-1,3-tiazolidina (494 mg) foi obtida como um amarelo claro.
1H-RMN(CDCI3) δ 1,41 (4, 5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,87 - 2,02 (1H, m), 2,41 - 2,55 (1H, m), 2,61 - 2,80 (4H, m), 2,84 - 3,32 (3H, m), 3,35 (1H, dt, J = 2,7, 10,0 Hz), 3,62 - 4,16 (7H, m), 4,40 - 4,82 (3H, m), 7,59 (1H, t, J, =
8,1 Hz), 1JT (1H, t, J, = 8,1 Hz), 8,01 (1H, t, J, = 8,1 Hz), 8,07 (1H, t, J, =
8,1 Hz), 8,46 (1H, s).
(5) O composto acima mencionado (490 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (2,5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e recristalizado a partir de etanol para produzir o composto do título (202 mg) como um pó marrom pálido.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,26 - 2,43 (1H, m), 2,93 - 4,20 (16H, m), 4,44 - 4,78 (3H, m), 7,74 - 7,82 (1H, m), 7,75 - 8,05 (2H, m), 8,22 (1H, d, J, 8,4 Hz), 8,69 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 10,85 (1H, brs), 12,65 (1H, brs).
Exemplo 279
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-cloro-1-isoquinolil)-1 -pi perazi nil]-2-pi rrol idinilcarbon i I}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-cloro-1-hidoxiisoquinolina (3,63 g), e da mesma maneira como no Exemplo 278 (2), 1,4-dicloroisoquinolina (3,95 g) foi obtido com um sólido cinza.
(2) Piperazina (12,6 g) foi fundida pór aquecimento a 140°C, e o
223 composto mencionado acima (2,78) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com clorofómio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(4-cloro-1isoquinolil)piperazina (3,86 g) como um sólido marrom-escuro.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (446 mg) e o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4cloro-1 -isoqu inoli l)-1 -pi pe razi n i l]-2-pi rrol idini Icarbon i I}-1,3-tiazolidina (596 mg) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto mencionado acima (592) foi dissolvido em 1,1 mol/l de ácido clorídrico-metanol (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e etanol (5 ml) foi adicionado a ela. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (318 mg) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,95 - 4,20 (16H, m), 4,43 - 4,78 (3H, m), 7,74 - 7,82 (1H, m), 7,90 - 7,97 (1H, m), 8,14 (1H, d, J, 8,0 Hz), 8,23 (1H, d, J, = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 10,83 (1H, brs), 12,53 (1H, brs).
Exemplo 280
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-bromo-1isoquinolil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-bromo-1-hidroisoquinolina (3,11 g), e da mesma maneira como no Exemplo 278 (2), 4-bromo-1-cloroisoquinolina (3,00 g) foi obtida como um sólido marrom-pálido.
(2) Piperazina (6,94 g) foi fundida por aquecimento a 140°C e o composto mencionado acima (2,92 g) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(4-bromo-1-isoquinolil)piperazina (2,52 g), como um sólido marrom-escuro.
Figure BRPI0113146B1_D0170
Figure BRPI0113146B1_D0171
224 (3) Empregando-se o composto mencionado acima (488 mg) e o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-bromo-1-isoquinolil)-1terc-butoxicarbonil-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (753 mg) foi obtida como um sólido amarelo pálido.
(4) O composto mencionado acima (749 mg) foi dissolvido em
1,1 mol/l de ácido clorídrico-metanol, (6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir o composto do título (135 mg) como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,97 - 3,19 (3H, m),
4.40 - 3,97 (12H, m), 4,06 - 4,20 (1H, m), 4,45 - 4,78 (3H, m), 7,73 - 7,80 (1H, m), 7,89 - 7,97 (1H, m), 8,08 (1H, d, J, 8,0 Hz), 8,22 (1H, d, J, = 8,3 Hz),
8.40 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 10,94 (1H, brs), 12,60 (1H, brs).
Exemplo 281
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-quinazolinil)-1piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Hidroxiquinazolina (3,76 g) e duas gotas de DMF foram adicionadas ao cloreto de tionila (12 ml), e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado em pequenas porções à piperazina (10 g) fundida por aquecimento a 140°C. Água e clorofórmio foram adicionados à mistura de reação e um material insolúvel foi filtrado. A camada orgânica do filtrado foi separada e extraída com 1 mol/l e ácido clorídrico. A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-(4quinazolinil)piperazina (1,86 g) como um óleo amarelo.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (471 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4quinazolinil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (543 mg) foi obtida como um sólido amarelo.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (543 mg) e
Figure BRPI0113146B1_D0172
225 da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (40 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,00 - 2,30 (1H, m), 2,80 - 3,00 (1H, m), 3,00 - 4,85 (18H, m), 7,66 - 7,81 (1H, m), 7,93 - 8,12 (2H, m), 8,24 (1H, d, J,
8,4 Hz), 8,95 (1H, brs), 9,09 (1H, brs), 10,84 (1H, brs).
Exemplo 282
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-trifluorometil-4-quinazolinil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Benzamida de 2-amino (13,6 g) foi dissolvida em 1,4-dioxano (50 ml) e anidrido de ácido trifluoroacético (16,8 ml) foi adicionado em gotas a ela sob resfriamento com gelo. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O ácido acético (50 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Após permitir esfriar, o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com éter de dietila para produzir 4-hidróxi-2trifluorometiiquinazolina (11,9 g) como um pó branco.
(2) O composto mencionado acima (5 g) e duas gotas de DMF foram adicionados a cloreto de tionila (30 ml), e a mistura foi refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado a uma solução de piperazina (6,03 g) em DMF (60 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 60°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água e clorofórmio foram adicionados a ela. Um material insolúvel foi filtrado. A camada orgânica do filtrado foi separada e extraída com 1 mol/l de ácido clorídrico. A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(2trifluorometil-4-quinazolinil)piperazina (3,75 g) como um sólido amarelo pálido.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (1,13 mg) e o composto do título (0,901 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-
Figure BRPI0113146B1_D0173
226 trifluorometil-4-quinazolinil)-1 -piperazinil]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,51 mg) foi obtido como um pó amarelo.
(4) Empregando-se o composto mencionado acima (1,51 g) e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), cloridrato do composto do título foi obtido. Solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada a ele, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (450 mg) como um pó amarelo.
1H-RMN(CDCI3) δ 1,68 - 1,76 (1H, m), 2,34 - 2,49 (1H, m), 2,572,80 (4H, m), 2,91 - 3,23 (5H, m), 3,60 - 4,07 (7H, m), 4,42 - 4,74 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7, 8 Hz), 7,80 (1H, t, J, = 7,8 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 7,8, 8,0 Hz).
Exemplo 283
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-fenil-4-quinazolinil)-1 -piperazi n i l]-2-pi rrol idi nilcarbon i I}-1,3-tiazolidina.
(1) Piperazina (3,22 g) foi dissolvida em DMF (830 mL) e 4cloro-2-fenilquinazolina (3 g) foi adicionada a ela. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água e clorofórmio foram adicionados ao resíduo e um material insolúvel foi filtrado. A camada orgânica do filtrado foi separada e extraída com 1 mol/l de ácido clorídrico. A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(2fenil-4-quinazolinil)piperazina (2,27 g), como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto mencionado acima (1,16 g) e o composto do título (0,901 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2fenil-quinazolinil)-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,66 g) foi obtida como um pó branco.
(3) Empregando-se o composto mencionado acima (1,66 mg) e da mesma maneira como no Exemplo 186 (2), o composto do título (1,21 g) foi obtido como um pó branco.
227 1H-RMN(DMSO-d6) δ 2,17 - 2,38 (1H, m), 2,85 - 3,18 (3H, m), 3,30 - 4,90 (16H, m), 7,56 - 7,80 (4H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,16 1H, brs).
Exemplo 284
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-(5-ciano-2-piridil)-2oxo-1 -pi perazi n i l]-2-pi rrol id i n i Icarboni l}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o composto mencionado acima (2.10 g) do Exemplo de Referência 12, acetal de dietila de 2-aminoacetaldeído 0,984g, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-[4-(2,2-dietoxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (3,57 g) foi obtida como um óleo amarelo pálido.
(2) O composto mencionado acima (3,56 g) e Nbenzilcarbonilglicina (1,54 g) foram dissolvidos em DMF (30 ml), e HOBT (1,39 g) e cloridrato de EDC (1,61 g) foram sucessivamente adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0,5 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofómio. O extrato foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seco e concentrado sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-((2S, 4S)4-{N-[2-(1-benzilcarbonilamino)acetil]-N-(2,2-dietoxietil)amino}-2pirrolidinilcarbonil)-1-terc-butoxicarbonil-1,3-tiazolidina (2,77 g) como um óleo marrom pálido.
(3) O composto mencionado acima (2,77 g) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,164 g) foram dissolvidos em tolueno (100 ml), e a solução foi aquecida a 70°C durante 7 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 ml), e o formiato de amônio (1,44 g) e 10% de paládio/carbono (1,93 g) foram adicionados a ele. A mistura foi aquecida a 100°C durante 2 dias. Além disso, o
228 formiato de amônio (1,44 g) e 10% de paládio/carbono (1,93 g) foram adicionados a ele, e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 dia com aquecimento. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-(2-oxo-1 -piperazin i l)-2-pi rrol id i ni Icarboni I]-1,3tiazolidina (0,237 g) como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (237 mg) e N,Ndiisopropiletilamina (0,32 ml) foram dissolvidos em N-metil-2-pirroiidona (5 ml) e 2-cloro-5-cianopiridina (145 mg) foi adicionado a ele. A mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2piridil)-2-oxo-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (425 mg) como um óleo marrom pálido.
1H- RMN (CDCIs) δ 1,42 (4,5H, s), 1,44 (4,5H, s), 1,93-2,10 (1H, m), 2,43-2,58 (1H, m), 2,94-3,22 (2H, m), 3,43-4,06 (8H, m), 4,24 (2H, s), 4,40-4,92 (3H, m), 5,20-5,38 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,1 Hz).
(5) O composto acima mencionado (422 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1,2 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (217 mg) como um pó branco.
1H- RMN (DMSO-de) δ 1,86-1,96 (1H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,25-4,32 (10H, m), 4,47 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,55-4,77 (2H, m), 4,95-5,10 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, dd, J =9,0, 2,2 Hz), 8,54 (1H, d, J =2,2 Hz), 8,79 (1H, brs), 10,29
229 (1 Η, brs).
Exemplo 285
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-3oxo-1 -piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) N-(5-ciano-2-piridil)etilenodiamina (10,0 g) e trietilamina (9,5 ml) foram dissolvidas em tetraidrofurano (300 ml), e 2-bromoacetato de etila (6,9 ml) foi adicionado a eles sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas. Dicarbonato de di-terc-butila (14,2 ml) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi também agitada em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir N-terc-butoxicarbonil-N’-(5-ciano-2piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)etilenodiamina (17,3 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (17,3 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (220 ml), e 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa (75 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 10% de solução de ácido cítrico aquosa foram adicionados ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco, concentrado sob pressão reduzida e cristalizado de éter de dietila-hexano para produzir N-terc-butoxicarbonil-N-(carboximetil)-N’-(5-ciano-2-piridil)etilenodiamina (11,7 g) como um sólido branco.
(3) O composto acima mencionado (3,20 g) e trietilamina (2,8 ml) foram adicionados em tetraidrofurano (60 ml), e HOBT (1,84 g) e cloridrato de EDC (2,30 g) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-terc-butoxicarbonil-1-(5-ciano-2-piridil)-2oxopiperazina (2,34 g) como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (2,34 g) foi dissolvido em '230
Figure BRPI0113146B1_D0174
♦ »· «· diclorometano (50 ml), e ácido trifluoroacético (25 ml) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-(5-cinao-2-piridil)-2oxopiperazina (1,02 g) como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (667 mg) e o composto do título (901 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5cinao-2-piridil)-3-oxo-1 -pi perazi n i l]-2-pi rrol idin i Icarbonil}-1,3-tiazolidina (976 mg) foi obtida como um sólido branco.
1H- RMN (CDCb) δ 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,86-2,02 (1H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,78-4,83 (16H, m), 7,91 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,1 Hz).
(6) O composto acima mencionado (972 mg) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), e 4 moles/l de ácido clorídrico-acetato de etila (5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (789 mg) como um pó branco.
1H- RMN (DMSO-d6) δ 1,95-2,10 (1H, m), 2,80-2,94 (1H, m), 3,02-3,45 (5H, m), 3,50-4,15 (8H, m), 4,4-4,8 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 8,87-9,06 (2H, m), 10,61 (1H, brs). Exemplo 286
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(4-metoxicarbonilpiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se isonipecotinato de metila (0,466 g) e o composto do título (0,89 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4metoxicarbonilpiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,19 g) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (166 mg), e
231 t· da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (132 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 - 2,13 (4H, m), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2,56 - 2,76 (1H, m), 2,85 - 3,20 (5H, m), 3,43 - 4,00 (7H, m), 3,64 (3H, s), 4,47 - 4,73 (3H, m), 9,20 (1H, brs), 10,70 (1H, brs), 11,98 (1H, brs). Exemplo 287
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-nitrofenil)piperidino]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-(4-nitrofenil)piperidina (625 mg) e o composto (606 mg) de Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (387 mg) foi obtido como um sólido amarelo pálido.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (387 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (240 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-ds) δ 1,95 - 2,38 (5H, m), 2,90 - 3,28 (6H, m), 3,51 - 4,08 (7H, m), 4,48 - 4,75 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,20 (1H, brs), 10,60 (1H, brs), 12,07 (1H, brs). Exemplo 288
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-pirimidinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 4-Cianopiridina (50,0 g) foi suspensa em metanol (50 ml) e 28% de solução de metóxido de sódio - metanol (4,14 ml) foram adicionados também. Após agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos, cloreto de amônio (25,7 g) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Acetona (200 ml) foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir cloridrato de 4-amidinopiridina (62,8 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (5,00 g) e 3-dimetilamino-2propenal (3,18 g) foram suspensos em metanol (30 ml), e 28% de solução de metóxido de sódio - metanol (13,8 ml) foram adicionados a ele. A mistura
232
Figure BRPI0113146B1_D0175
Figure BRPI0113146B1_D0176
foi refluxada durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 4-(2-pirimidinil)piridina (3,45 g) como um sólido ligeiramente amarelo.
(3) O composto acima mencionado (3,14 g) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml), e cloreto de benzila (4,60 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi refluxada durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para cerca de 10 ml, e éter de dietila (10 ml) foi adicionado a ela. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para produzir cloridrato de 1-benzil-4(2-pirimidinil)piridina (5,61 g) como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (5,50 g) foi suspenso em etanol (20 mi), e borohidreto de sódio (1,47 g) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h e água foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benzil-4-(2pirimidinil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (4,10 g) como um sólido amarelo claro.
(5) O composto acima mencionado (4,10 g) foi dissolvido em etanol (100 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente na presença de carbono de paládio a 10% (1,10 g) sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benzil-4-(2-pirimidinil)piperidina (3,33 g) como um óleo transparente incolor.
(6) O composto acima mencionado (3,33 g) foi dissolvido em diclorometano (25 ml), e a solução de clorocarbonato de 1-cloroetila (1,70 ml) em diclorometano (5 ml) foi adicionada sob resfriamento com gelo. A mistura foi refluxada durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (25 ml). A
Figure BRPI0113146B1_D0177
233 solução foi refluxada durante 1 hora e 28% de solução de metóxido de sódio - metanol (3,40 ml) foram adicionados à mistura de reação. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 4-(2-pirimidinil)-piperidina (1,43 g) como um óleo marrom.
(7) Empregando-se o composto acima mencionado (1,43 g) e o composto do título (2,39 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2pirimidinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (2,30 g) foi obtida como um sólido branco.
(8) Empregando-se o composto acima mencionado (895 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (227 mg) foi obtido como um pó ligeiramente amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,05 - 2,46 (5H, m), 2,86 - 3,50 (4H, m), 3,52 - 4,07 (7H, m), 4,42 - 4,798 (3H, m), 7,42 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 8,82 (2H, d, J = 5,1 Hz), 9,11 (1H, brs), 11,01 (1H, brs), 12,03 (1H, brs).
Exemplo 289
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-etil-1,3,4oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Isonipecotinato de etila (51,5 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (400 ml) e piridina (40 ml), e uma solução de clorocarbonato de benzila (58,7 g) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo. Após agitar a mistura sob resfriamento com gelo durante 1,5 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico diluído, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 1-benziloxicarbonilisonipecotinato de etila (80,4 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (42,8 g) foi dissolvido em isopropanol (300 ml), e monoidrato de hidrazina (43 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi refluxada durante 10 horas. O solvente foi evaporado sob
Figure BRPI0113146B1_D0178
Figure BRPI0113146B1_D0179
234 pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com éter de diisopropila e água para produzir hidrazida de ácido de 1-benziloxicarbonilisonipecótico (23,8 g) como um sólido branco.
(3) O composto acima mencionado (3,52 g) foi dissolvido em 5 tetraídrofurano (50 ml) e piridina (5 ml), e cloreto de propionila (1,21 ml) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem. Isto foi suspenso em 1,2-dimetoxietano (70 ml), e oxicloreto de fósforo (1,40 ml) foi adicionado também. A mistura foi refluxada durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(5-etil-1,3,4-oxadia15 zol-2-il)piperidina (2,29 g) como um óleo.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (2,29 g), e da mesma maneira como no Exemplo 232 (5), bromidrato de 4-(5-etil-1,3,4oxadiazol-2-il)piperidina (1,90 g) foi obtido como um sólido branco.
(5) Empregando-se uma base livre (400 mg) do composto acima 20 mencionado e o composto do título (553 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-[4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (856 mg) foi obtida como um pó branco.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (856 mg), e 25 da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (307 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,90 - 2,44 (5H, m), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,89 - 4,20 (13H, m), 4,46 - 4,75 (3H, m), 10,10 (2H, brs), 12,15 (1H, brs).
Exemplo 290
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)-4-{4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4oxadiazol-2-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
Figure BRPI0113146B1_D0180
235 (1) Empregando-se cloreto de 4-clorobenzoíla (1,40 μΙ) e hidrazida de ácido 1-benziloxicarbonilisonipecótico [produto do Exemplo 289 (2). 3,00 g], e da mesma maneira como no Exemplo 289 (3), 1-benziloxicarbonil4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina (1,26 g) foi obtida como um sólido branco.
(2) Empregando-se uma base livre (556 mg) do composto acima mencionado e o composto do título (530 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-[4-(5-{4-clorofenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (922 mg) foi obtida como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (896 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (739 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,06 - 2,48 (5H, m), 2,90 - 4,15 (13H, m), 4,48 - 4,98 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 7,4 Hz), 9,14 (1H, brs), 10,92 (1H, brs), 12,25 (1H, brs).
Exemplo 291
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-[5-(3-piridil)-1,3,4oxadiazol-2-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se cloreto de nicotinoíla (1,40 g) e o produto (2,08 g) do Exemplo 289 (2), e da mesma maneira como no Exemplo 289 (3), 1-benziloxicarbonil-4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina (0,48 g) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (477 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 232 (5), bromidrato de 4-[5-(3-piridil)1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina (435 mg) foi obtido como um sólido branco.
(3) Empregando-se uma base livre (256 mg) do composto acima mencionado e o composto do título (320 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-[4-(5-{3-piridil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (425 mg) foi obtido como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (425 mg), e ‘236
Figure BRPI0113146B1_D0181
da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (430 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 - 2,45 (5H, m), 2,95 - 4,15 (13H, m), 4,48 - 4,77 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J = 8,2, 5,1 Hz), 8,40 - 8,47 (1H, m), 8,82 - 8,85 (1H, m), 9,12 (1H, brs), 9,18 (1H, s), 10,88 (1H, brs), 12,20 (1H, brs).
Exemplo 292
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-[5-(4-piridil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se cloreto de ácido isonicotínico (1,36 g) e o produto (2,02 g) de Exemplo 289 (2), e da mesma maneira como no Exemplo 289 (3), 1-benziloxicarbonil-4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina (0,287 g) foi obtido como um sólido branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (287 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 232 (5), bromidrato de 4-[5-(4-piridil)1.3.4- oxadiazol-2-il]piperidina (211 mg) foi obtido como um sólido branco.
(3) Empregando-se uma base livre (124 mg) do composto acima mencionado e o composto do título (157 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-tercbutoxicarbonil-4-[4-(5-{4-piridíl}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (269 mg) foi obtido como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (268 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (242 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,10 - 2,46 (5H, m) 2,92 - 4,08 (13H, m), 4,48 - 4,72 (3H, m), 7,97 (2H, brs), 8,85 - 8,87 (2H, m), 9,13 (1H, brs), 10,55 (1H, brs), 11,97 (1H, brs).
Exemplo 293
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-oxo-4,5-diidro1.3.4- oxadiazol-2-il)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metoxicarbonilpiperidino)-2-pirrolidiniícarbonil]-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 286 (1), 1,01 g] foi dissol237 vida em metanol (10 ml) e água (10 ml), e 1 mol/l de hidróxido de sódio (3,54 ml) foi adicionado a ela sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Metanol foi evaporado sob pressão reduzida e ácido clorídrico diluído foi adicionado ao resíduo para ajustar seu pH para 7. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir 3[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-carboxilpiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]1,3-tiazolidina (650 mg) como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (650 mg), HOBT (290 mg) e cloridrato de EDC (362 mg) foram suspensos em DMF (15 ml), e monoidrato de hidrazina (114 μΙ) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Depois, DMF foi evaporado sob pressão reduzida, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml) e piridina (5 ml), e trifosgênio (190 mg) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio e seca. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-{(2S, 4S)-1terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (104 mg) como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (104 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (80 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 - 2,32 (5H, m), 2,80 - 4,10 (13 H, m), 4,47 - 4,72 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,41 (1H, brs), 11,86 (1H, brs), 12,21 (1H, brs).
Exemplo 294
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-metil-5-oxo-4,5diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperídino]-2-pirroIidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1) O produto (7,46 g) do Exemplo 289 (2) foi suspenso em tetraidrofurano (200 ml) e piridina (20 ml), e solução de tetraidrofurano (20 ml)
Figure BRPI0113146B1_D0182
238 de trifosgênio (3,0 g) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2il)piperidina (5,92 g) como um óleo.
(2) O composto acima mencionado (1,02 g) foi dissolvido em DMF (15 ml), e carbonato de potássio (0,700 g) e iodeto de metila (320 μΙ) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol2-il)piperidina (0,900 g) como um óleo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (894 mg), e da mesma maneira como no exemplo 232 (5), 1 moi/l de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada ao bromidrato resultante. A mistura foi extraída com clorofórmio, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-(4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (352 mg) como um sólido amarelo claro.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (352 mg) e o composto do título (550 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4metil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}I, 3-tiazolidina (402 mg) foi obtida como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (402 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (375 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 - 2,32 (5H, m), 2,85 - 4,05 (13H, m), 3,29 (3H, s), 4,47 - 4,72 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,45 (1H, brs),
II, 92 (1H, brs).
Figure BRPI0113146B1_D0183
239
Exemplo 295
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(4-metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 1-benziloxicarbonil-4-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4oxadiazol-2-il)piperidina [produto do Exemplo 294 (1), 1,84 g] e bromoacetato de metila (670 μΙ), e da mesma maneira como no Exemplo 294 (2), 1benziloxicarbonil-4-(4-metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol2-il)piperidina (2,28 g) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,26 g), e da mesma maneira como no Exemplo 232 (5), 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada ao bromidrato resultante. A mistura foi extraída com clorofórmio, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-(4-metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (1,20 g) como um óleo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (1,20 g) e o composto do título (1,24 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-220 pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,41 g) foi obtida como um sólido amarelo claro.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (904 mg), e da mesma maneira como no exemplo 133 (2), o composto do título (877 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 - 2,32 (5H, m), 2,90 - 4,10 (13H, m), 3,57 (3H, s), 4,47 - 4,74 (3H, m), 4,64 (2 H, s), 9,10 (1H, brs), 10,73 (1H, brs), 12,20 (1H, brs).
Exemplo 296
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-[4-(2-morfolinoetil)30 5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]-piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (930 mg) do Exemplo 294 (1) e
Figure BRPI0113146B1_D0184
Figure BRPI0113146B1_D0185
240 cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (685 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 294 (2), 1-benziloxicarbonil-4-[4-(2-morfolinoetil)-5-oxo-4,5diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (720 mg) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (696 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 232 (5), 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada ao bromidrato resultante. A mistura foi extraída com clorofórmio, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-[4-(2-morfolinoetil)-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (328 mg) como um óleo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (318 mg) e o composto do título (322 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[4-(2morfolinoetil)-5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidino}-2pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (606 mg) foi obtida como um óleo.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (606 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 258 (2), o composto do título (522 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,95 - 2,36 (5H, m), 2,90 - 4,15 (25H, m), 4,47 - 4,74 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,64 (1H, brs), 11,54 (1H, brs), 11,83 (1H, brs), 12,02 (1H, brs).
Exemplo 297
Síntese de triidrocloreto de 3-((2S, 4S)-4-{4-[5-oxo-4-(3-picolil)4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3tiazolidina (1) Empregando-se o produto (0,932 g) do Exemplo 294 (1) e cloridrato de cloreto de 3-picolila (0,605 g), e da mesma maneira como no Exemplo 294 (2), 1-benziloxicarbonil-4-[5-oxo-4-(3-picolil)-4,5-diidro-1,3,4oxadiazol-2-il]piperidina (1,06 g) foi obtida como um óleo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,01 g), e da mesma maneira como no Exemplo 232 (5), 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada ao bromidrato resultante. A mistura foi extraída com clorofórmio, e concentrada sob pressão reduzida para produzir
Figure BRPI0113146B1_D0186
Figure BRPI0113146B1_D0187
241
4-[5-oxo-4-(3-picolil)-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina (0,17 g) como um sólido amarelo claro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (170 mg) e o composto do título (187 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[5-oxo4-(3-picolil)-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)1,3-tiazolidina (236 mg) foi obtida como um pó branco.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (236 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (204 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 - 2,36 (5 H, m), 2,93 - 4,05 (13H, m), 4,47 - 4,74 (3 H, m), 5,08 (2H, s), 7,86 - 7,89 (1H, m), 8,30 - 8,32 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,85 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 10,90 (1H, brs), 12,22 (1H, brs).
Exemplo 298
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-terc-butil-2Htetrazol-5-ii)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Isonipecotamina (19,4 g) e trietilamina (42 ml) foram dissolvidas em diclorometano (500 ml), e clorocarbonato de benzilóxi (24 ml) foi adicionado a elas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1-benziloxicarbonil-4-carbamoilpiperidina (33,3 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (33,3 g) e imidazol (17,3 g) foram dissolvidos em piridina (350 ml), e oxicloreto fosforoso (47 ml) foi adicionado a eles sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seca, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi '242
Figure BRPI0113146B1_D0188
purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil4- cianopiperidina (20,6 g) como um óleo ligeiramente amarelo.
(3) O composto acima mencionado (1,42 g) foi dissolvido em Nmetil-2-pirrolidona (60 ml), e azida de sódio (1,13 g) e cloridrato de trietilamina (1,24 g) foram adicionadas a ele. A mistura foi agitada em 150°C por 6 horas. 1 mol/l de Ácido clorídrico foi adicionado à mistura de reação para ajustar o seu pH para 1, e a mistura foi extraída com acetato de etila. 10% de Solução de hidróxido de sódio aquosa foram adicionados ao extrato, e a mistura foi lavada com éter de dietila. A camada aquosa foi ajustada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. Ácido trifluoroacético (6 ml), terc-butanol (0,900 g) e ácido sulfúrico concentrado (0,16 ml) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com 2,5 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa e salmoura, seco, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)piperidina (140 mg) como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (140 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml), e a mistura foi agitada na presença de 10% de paládio/carbono (100 mg) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-(2-terc-butil-2H-tetrazol5- il)piperidina (85 mg) como um sólido branco.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (85 mg) e o composto do título (117 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-tercbuti l-2H-tetrazol-5-i l)piperidino]2-pi rrol idi nilcarboni I} 1,3-tiazolidina (192 mg) foi obtida como um pó branco.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (192 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 257 (3), o composto do título (113 mg)
Figure BRPI0113146B1_D0189
243 foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (9H, s), 1,95 - 2,30 (5H, m), 2,92 - 4,10 (13H, m), 4,40 - 4,73 (3H, m).
Exemplo 299
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)-4-{4-[1-(4-metoxifenil)-1 Htetrazol-5-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) Ácido isonipecótico (19,0 g) foi dissolvido em água (150 ml) e 1,4-dioxano (300 ml), 1 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa (150 ml) e dicarbonato de diterc-butila (35,3 g) foram adicionados a ele sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. 1,4-Dioxano foi evaporado sob pressão reduzida, e 5% de sulfato de hidrogênio de potássio foram adicionados ao resíduo. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir ácido 1-terc-butoxicarbonilisonipecótico (33,0 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (2,63 g), HOBT (2,11 g) e cloridrato de EDC (2,64 g) foram dissolvidos em DMF (50 ml), e p-anisidina (1,41 g) foi adicionada a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir 4-metoxifenilamida de ácido 1terc-butoxicarbonilisonipecótico (2,84 g) como um sólido branco.
(3) O composto acima mencionado (1,06 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), e trimetilsililazida (845 μΙ), trifenilfosfina (1,66 g) e 40% de solução de azodicarboxilato de diisopropila/tolueno (3,20 g) foram adicionadas a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 1-tercbutoxicarbonil-4-[1-(4-metoxifenil)-1 H-tetrazol-5-il]piperidina (0,514 g) como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (514 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado a ele em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 horas. O solvente foi eva-
Figure BRPI0113146B1_D0190
244 t: ·;
: .:.
porado sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrato sob pressão reduzida para produzir 4-[1-(4-metoxifenil)-1 H-tetrazol-5-il]piperidina (260 mg) como um óleo.
(5) Empregando-se o composto acima mencionado (260 mg) e o composto do título (295 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[1-(4metoxifenil)-1 H-tetrazol-5-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (427 mg) foi obtida como um pó branco.
(6) Empregando-se o composto acima mencionado (424 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (301 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,95 - 2,35 (5H, m), 2,87 - 3,95 (13H, m), 3,87 (3H, s), 4,46 - 4,73 (3H, m), 7,19 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,70 (1H, brs), 12,02 (1H, brs).
Exemplo 300
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-cloro-3-benzofuranil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-(5-cloro-3-benzofuranil)piperidina (380 mg) e o composto do título (404 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-(5-cloro-3-benzofuranil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (697 mg) foi obtida como um pó amarelo claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (697 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (182 mg) foi obtido como um pó marrom.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,00 - 2,40 (5H, m), 2,90 - 4,14 (13H, m), 4,49 - 4,74 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 7,99 (1H, s ) , 9,22 (1H, brs), 10,71 (1H, brs), 12,11 (1H, brs).
Exemplo 301
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzimidazo245
Figure BRPI0113146B1_D0191
ι/P lil)piperidino]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Cloreto de acetila (180 ml) foi adicionado em gotas à mistura de etanol (160 ml) e clorofórmio (180 ml) sob resfriamento com gelo. Depois, a mistura foi agitada por 30 minutos, uma solução de 1-benziloxicarbonil-4cianopiperidina [produto do Exemplo 298 (2), 20,6 g] em clorofórmio (180 ml) foi adicionada a eles sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 1-benziloxicarbonil-4(etoxicarbonimidoil)piperidina (28,7 g) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (2,88 g) e 1,2-fenilenodiamina (1,19 g) foram dissolvidos em etanol (50 ml), e a mistura foi refluxada por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0,5 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado sucessivamente com 0,2 mol/l de ácido clorídrico, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1-benziloxicarbonil-4-(2-benzimidazolil)piperidina (2,61 g) como um sólido marrom-claro.
(3) O composto acima mencionado (2,50 g) foi dissolvido em metanol (50 ml), e a mistura foi agitada na presença de 10% de paládio/carbono (500 mg) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-(2-benzimidazolil)piperidina (1,50 g) como um sólido marrom-claro.
(4) Empregando-se o composto acima mencionado (332 mg) e o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzimidazolil)piperidino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (434 mg) foi obtida como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCIs) δ 1,36 (4,5H, s), 1,40 (4,5H, s), 1,75 - 2,32 (7H, m), 2,43 - 2,56 (1H, m), 2,75 - 4,15 (10H, m), 4,38 - 4,82 (3H, m), 7,17 - 7,25
V
Figure BRPI0113146B1_D0192
246 (2Η, m), 7,41 (1H, brs), 7,68 (1H, brs), 10,74 (1H, brs).
(5) O composto acima mencionado (430 mg) foi dissolvido em etanol (4 ml), e 4,1 mol/l de ácido clorídrico/etanol (2,2 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (318 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,20 - 2,57 (5H, m), 2,95 - 4,07 (13H, m), 4,47 - 4,79 (3H, m), 7,48 - 7,57 (2H, m), 7,74 - 7,83 (2H, m), 9,14 (1H, brs), 10,91 (1H, brs), 12,18 (1H, brs).
Exemplo 302
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-ciano-2-benzimidazolil)piperidino]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se cloridrato de 1-benziloxicarbonil-4-(etoxicarbonimidoil)piperidina [produto do Exemplo 301 (1), 2,87 g] e 3,4díamínobenzonitrila [produto do Exemplo 231 (1), 1,46 g], e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-ciano-2benzimidazolil)piperidina (2,11 g) foi obtida como um sólido marrom-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,11 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-ciano-2-benzimidazolil)piperidina (1,44 g) foi obtida como um pó amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (498 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5ciano-2-benzimidazolii)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (463 mg) foi obtida como um sólido branco.
(4) 4 mol/l de Ácido clorídrico-1,4-dioxana (2,5 ml) foram adicionados ao composto mencionado acima (459 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 dias. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (412 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,17 - 2,60 (5H, m), 2,95 - 4,10 (13H, m), 4,45 - 4,79 (3H, m), 5,7 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1H, s ), 9,13 (1H, brs), 10,97 (1H, brs), 12,14 (1H, brs).
247
Exemplo 303
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-flúor-2benzimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(2) Empregando-se o produto (2,87 g) do Exemplo 301 (1) e 4flúor-1,2-fenilenodiamina [produto do Exemplo 233 (1), 1,38 g], e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-flúor-2benzimidazolil)piperidina (2,72 g) foi obtida como um sólido amarelo.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,71 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-flúor-2-benzimidazolil)piperidina (1,84 g) foi obtida como um sólido marrom-escuro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (488 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5flúor-2-benzimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (505 mg) foi obtida como um sólido marrom-claro.
(4) O composto acima mencionado (501 mg) foi dissolvido em etanol (5,5 ml), e 4,1 mol/l de ácido clorídrico-etanol (3,7 ml) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (391 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,17 - 2,55 (5H, m), 2,93 - 4,10 (13 H, m), 4,45 - 4,78 (3 H, m), 7,30 - 7,41 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,6,2,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,9, 4,5 Hz), 9,14 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,16 (1H, brs). Exemplo 304
Síntese de 3-cloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-ciano-1-metil-2benzimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (1,29 g) do Exemplo 301 (1) e 3amino-4-metilaminobenzonitrila (0,61 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-ciano-1-metil-2-benzimidazolil)piperidina (1,03 g) foi obtida como um sólido marrom-claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,03 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-ciano-1-metil-2-benzimi'248
Figure BRPI0113146B1_D0193
dazolil)piperidina (0,549 g) foi obtida como um sólido amarelo.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (396 mg) e o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxícarbonil-4-[4-(5ciano-1-metil-2-benzimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (316 mg) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (313 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (3 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (298 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,13 - 2,43 (5H, m), 2,97 - 3,35 (5 H, m), 3,42 - 4,07 (13H, m), 4,47 - 4,90 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, s ), 9,14 (1H, brs), 10,91 (1H, brs), 12,14 (1H, brs). Exemplo 305
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-flúor-1-metil-2benzimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (2,87 g) do Exemplo 301 (1) e 4flúor-N1-metil-1,2-fenilenodiamina [produto do Exemplo 238 (1), 1,30 g], e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-flúor1-metil-2-benzimidazolil)piperidina (2,83 g) foi obtida como um óleo marrom escuro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,83 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-flúor-1-metil-2-benzimidazolil)piperidina (1,65 g) foi obtida como um sólido-marrom.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (513 mg) e o composto do título (601 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5flúor-1 -metil-2-benzimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (377 mg) foi obtida como um sólido marrom-claro.
(4) O composto acima mencionado (373 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (3,8 ml) ;ζί>
249 foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (226 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,18 - 2,43 (5H, m), 2,97 - 3,37 (5H, m). 5 3,60 - 4,09 (13H, m), 4,47 - 4,80 (4H, m), 7,39 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,83 - 7,92 (1H, m), 9,14 (1H, brs), 10,95 (1H, brs),
12,14 (1H, brs).
Exemplo 306
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-metil-2-benzoxazolil)piperidino]-210 pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (2,50 g) do Exemplo 301 (1) e 2amino-4-metilfenol (1,60 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-metil-2-benzoxazolil)piperidina (2,01 g) foi obtida como um óleo marrom escuro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,00 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-metil-2-benzoxazolil)piperidina (1,21 g) foi obtida como um sólido verde.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,714 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma ma20 neira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc -butoxicarbonil-4-[4-(5metil-2-benzoxazolil}piperidino]-2-pirrolidiniIcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,47 g) foi obtida como um sólido verde claro.
(4) O composto acima mencionado (1,47 g) foi dissolvido em 4,1 mol/l de ácido clorídrico-etanol (7 ml), e a mistura foi agitada em temperatu25 ra ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e recristalizado de éter de dietila para produzir o composto do título (0,601 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,52 - 1,65 (1H, m), 1,72 - 1,88 (2H, m),
1,98 - 2,18 (4H, m), 2,22 - 2,33 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,64 - 3,03 (7H, m),
Figure BRPI0113146B1_D0194
Figure BRPI0113146B1_D0195
3,07 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 - 3,93 (3H, m), 4,38 - 4,68 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz). Exemplo 307
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-trifluorometil-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonrl}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (2,96 g) do Exemplo 301 (1) e 2amino-4-trifluorometilfenol (2,30 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-benzoxazolil)piperidina (2,68 g) foi obtida como um óleo marrom.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,68 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-trifluorometil-2benzoxazolil)piperidina (1,74 g) foi obtida como um óleo verde claro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,892 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5trifluorometil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,56 g) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (1,47 g) foi dissolvido em 4,1 mol/l de ácido clorídrico-etanol (7 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e cristalizado de éter de dietila para produzir o composto do título (0,034 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,54 - 1,65 (1H, m), 1,74 - 1,89 (2H, m), 2,03 - 2,24 (4H, m), 2,27 - 2,38 (1H, m), 2,71 - 3,14 (8H, m), 3,58 - 4,03 (3H, m), 4,41 - 4,72 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, s ).
Exemplo 308
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-metoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pi rrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
251
Figure BRPI0113146B1_D0196
Figure BRPI0113146B1_D0197
(1) Empregando-se o produto (5,92 g) do Exemplo 301 (1) e 3amino-4-hidroxibenzoato de metila (4,34 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-metoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidina (5,44 g) foi obtida como um sólido ligeiramente vermelho.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,02 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-metoxícarbonil-2benzoxazolil)piperidina (1,40 g) foi obtida como um sólido amarelo claro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,858 e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5metoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,48 g) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (1,47 g) foi dissolvido em metanol (2 ml), e 5,6 mol/l de ácido clorídrico-metanol (2,5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC e cristalizado de éter de dietila para produzir o composto do título (0,080 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,56 - 1,67 (1H, m), 1,74 - 1,89 (2H, m) 2,03-2,24 (4H, m), 2,32 - 2,43 (1H, m), 2,72 - 3,12 (8H, m), 3,48 - 3,73 (1H, m), 3,48 - 3,73 (1H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,96 - 4,08 (1H, m), 4,42 - 4,72 (2H, m), 5,3 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Exemplo 309
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (25,0 g) do Exemplo 301 (1) e 3amino-4-hidroxibenzoato de etila (18,8 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidina (20,0 g) foi obtida como um sólido branco.
Figure BRPI0113146B1_D0198
Figure BRPI0113146B1_D0199
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (10,2 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-etoxicarbonil-2benzoxazolil)piperidina (7,05 g) foi obtida como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (4,04 g) e o composto do título (4,03 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5etoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (7,56 g) foi obtida como um pó branco.
(4) O composto acima mencionado (2,24 g) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e recristalizado de éter de dietila para produzir o composto do título (1,18 g) como um pó branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,65 - 2,45 (8H, m), 2,94 - 3,16 (9H, m), 3,63 - 3,98 (3H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 - 4,68 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Exemplo 310
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-carbóxi-2benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 309 (3), 4,51 g] foi dissolvida em etanol (16 ml) e água (8 ml), e monoidrato de hidróxido de lítio (678 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e 1 mol/l de ácido clorídrico foi adicionado para ajustar seu pH para 7. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5carbóxi-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (3,45
g) como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (786 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (689 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,10 - 2,45 (5H, m), 2,88 - 4,12 (13H, m), 4,45 - 4,81 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,20 (1H, brs), 10,45 (1H, brs), 11,90 (1H, brs), 13,15 (1H, brs).
Exemplo 311
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-carbamoil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbóxi-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 310 (1), 1,06 g] foi dissolvida em tetraidrofurano (5 ml), e trietilamina (0,279 ml) e clorocarbonato de isobutila (0,263 ml) foram adicionados a ela sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Um solução de 7 mol/l de amônia-metanol (1 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbamoil-2-benzoxazolil)piperidino]2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (345 mg) como um pó branco.
(2) O composto acima mencionado (335 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7,5 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco, e concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (75 mg) como um pó branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,65 - 1,78 (1H, m), 1,95 - 2,47 (8H, m), 2,85 3,19 (8H, m), 3,62 - 3,75 (1H, m), 3,77 - 3,98 (2H, m), 4,47 - 4,67 (2H, m), 5,88 (1H, brs), 6,18 (1H, brs), 7,54 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 9,6,
254
Figure BRPI0113146B1_D0200
1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo 312
Síntese de 3-((2S, 4S)-4-{4-[5-(N-metilcarbamoil)-2-benzoxazolil]-piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (1,06 g) do Exemplo 310 (1) e 30% de solução metilamina-etanol (1 ml), e da mesma maneira como no Exemplo 311 (1), 3-((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[5-(N-metilcarbamoil)-2-benzoxazolil]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (0,725 g) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (669 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 311 (2), o composto do título (386 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (CDCb) δ 1,62 - 1,78 (1H, m), 1,92 - 2,38 (8H, m), 2,87 3,20 (11H, m), 3,63 - 3,74 (1H, m), 3,75 - 3,97 (2H, m), 4,47 - 4,67 (2H, m), 6,35 (1H, brs), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Exemplo 313
Síntese de dicloridrato de 3-((2S, 4S)-4-{4-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-benzoxazolil]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina.
(1) O produto (1,36 g) do exemplo 310 (1) e cloridrato de dimetilamina (0,244 g) foram dissolvidos em DMF, e trietilamina (0,42 ml), HOBT (0,457 g) e cloridrato de EDC (0,572 g) foram adicionados a eles. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3((2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-benzoxazolil]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (0,786 g) como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (760 mg), e da mesma maneira como no Exemplo 167 (2), o composto do título (634 mg) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,13 - 2,46 (5H, m), 2,84 - 4,10 (19H, m),
255: «*: :· » : :
Τ’
4,41 - 4,79 (3Η, m), 7,43 (1 Η, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,75 - 7,78 (2H, m), 9,18 (1H, brs), 10,63 (1H, brs), 12,05 (1H, brs).
Exemplo 314
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-ciano-2-benzoxazolil)piperidino]2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (2,88 g) do Exemplo 301 (1) e 3amino-4-cianofenol (1,47 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-ciano-2-benzoxazolil)piperidina (2,43 g) foi obtida como um pó marrom claro.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (2,43 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-ciano-2benzoxazolil)piperidina (1,33 g) foi obtida como um sólido marrom-escuro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (409 mg) e o composto do título (450 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5ciano-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (230 mg) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (226 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1,1 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e cristalizado de acetato de etila para produzir o composto do título (869 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,53 - 1,65 (1H, m), 1,73 - 1,90 (2H, m), 2,04 - 2,24 (4H, m), 2,27 - 2,37 (1H, m), 2,68 - 3,12 (8H, m), 3,60 - 3,98 (3H, m), 4,40 - 4,69 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Exemplo 315
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-metóxi-2-benzoxa-
Figure BRPI0113146B1_D0201
zolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (5,11 g) do Exemplo 301 (1) e 2,72 g de 3-amino-4-metoxifenol, e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 1-benziloxicarbonil-4-(5-metóxi-2-benzoxazolil)piperidina (4,35 g) foi obtida como um óleo laranja.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (4,25 g), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (3), 4-(5-metóxi-2-benzoxazoliljpiperidina (2,47 g) foi obtida como um sólido marrom-avermelhado.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,767 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonii-4-[4-(5metóxi-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,38 g) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (1,37 g) foi dissolvido em etanoi (4 ml), e 4,1 mol/l de ácido clorídrico-etanoi (6,5 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de etanoi (10 ml) para produzir o composto do título (0,953 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,12 - 2,43 (5H, m), 2,90 - 4,07 (16H, m), 4,45 -4,77 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,14 (1H, brs), 10,67 (1H, brs), 12,03 (1H, brs). Exemplo 316
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzotiazoI il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se o produto (5,74 g) do Exemplo 301 (1) e 2aminotiofenol (2,3 ml), e da mesma maneira como no Exemplo 301 (2), 4-(2benzotiazolil)-1-benziloxicarbonilpiperidina (3,76 g) foi obtida como um sólido amarelo.
(2) O composto acima mencionado (986 mg) e tioanisol (1,0 ml) foram dissolvidos em ácido trifluoroacético (10 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 11 horas. A mistura de reação foi concentrada
J&7:
Figure BRPI0113146B1_D0202
sob pressão reduzida, e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-(2benzotiazolil)piperidina (0,299 g) como um sólido branco.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (297 mg) e o composto do título (409 mg) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-4-[4-(2-benzotiazolil)piperidino]1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (625 mg) foi obtida como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) δ 1,41 (4,5H, m), 1,46 (4,5H, m), 1,82 - 2,06 (3H, m), 2,14 - 2,32 (4H, m), 2,39 - 2,52 (1H, m), 2,78 - 3,21 (6H, m), 3,32 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,63 - 4,12 (3H, m), 4,37 - 4,79 (3H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz).
(4) O composto acima mencionado (621 mg) foi dissolvido em 1,1 mol/l de ácido clorídrico-metanol (6 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de etanol (6 ml) para produzir o composto do título (423 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,16 - 2,46 (5H, m), 2,94 - 3,36 (5H, m), 3,40 - 4,08 (8H, m), 4,47 - 4,78 (3H, m), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,13 (1H, brs), 10,82 (1H, brs), 12,14 (1H, brs).
Exemplo 317
Síntese de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(5-trifluorometil-2-benzotiazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) O produto (2,96 g) do Exemplo 301 (1), cloridrato de 2amino-4-trifluorometiltiofenol (2,99 g) e trietilamina (1,8 ml) foram dissolvidos em etanol (60 ml), e a mistura foi refluxada por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 0,5 mol/l de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado sucessivamente com 0,5 mol/l de ácido clorídrico, solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e sal238
Figure BRPI0113146B1_D0203
moura, e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 1benziloxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-benzotiazolil)piperidina (1,75 g) como um óleo amarelo claro.
(2) O composto acima mencionado (1,74 g) foi dissolvido em 30% de solução de brometo de hidrogênio-ácido acético (8 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Éter de dietila (10 ml) foi adicionado à mistura de reação, e o sólido precipitado foi colhido por filtração. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao sólido precipitado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-(5trifiuorometil-2-benzotiazolil)piperidina (0,943 g) como um sólido amarelo claro.
(3) Empregando-se o composto acima mencionado (0,923 g) e o composto do título (0,901 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5trifluorometil-2-benzotiazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,60 g) foi obtida como um sólido branco.
(4) O composto acima mencionado (1,60 g) foi dissolvido em 4,1 mol/l de ácido clorídrico-etanol (7 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel e cristalizado de éter de dietila para produzir o composto do título (0,848 g) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 1,52 - 1,65 (1H, m), 1,72 - 1,88 (2H, m), 2,04 - 2,20 (4H, m), 2,22 - 2,33 (1H, m), 2,67 - 3,23 (8H, m), 3,58 - 3,92 (3H, m), 4,40 - 4,70 (2 H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,34(1 H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 318
Síntese de dicloridrato de 3-{(2S, 4S)-4-[4-(6-flúor-3-benz[d]-
Figure BRPI0113146B1_D0204
isoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se 4-(6-flúor-3-benz[d]isoxazolil)piperidina (0,54 g) e o composto do título (0,614 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil4-[4-(6-flúor-3-benz[d]isoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3tiazolidina (1,01 g) foi obtida como um pó branco.
(2) Empregando-se o composto acima mencionado (1,00 g), e da mesma maneira como no Exemplo 133 (2), o composto do título (0,38 g) foi obtido como um pó branco.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,05 - 2,46 (5H, m), 2,92 - 4,20 (13H, m), 4,49 - 4,73 (3H, m), 7,32 - 7,36 (1H, m), 7,72 - 7,74 (1H, m), 8,20 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 10,60 (1H, brs), 12,22 (1H, brs).
Exemplo 319
Síntese de triidrocloreto de 3-{(2S, 4S)-4-{2-[(5-ciano-2piridil)amino]etil}amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(1) Empregando-se N-(5-ciano-2-piridil)etilenodiamina (0,656 g) e o composto do título (1,20 g) do Exemplo de Referência 12, e da mesma maneira como no Exemplo 70 (1), 3-{(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{2-[(5ciano-2-piridil)amino]etil}amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,46 g) foi obtida como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (656 mg) foi dissolvido em acetato de etila (4 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (4 ml) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (666 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-de) δ 2,03 - 2,19 (1H, m), 2,87 - 2,98 (1H, m), 3,06 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,10 - 3,25 (3H, m), 3,45 - 4,10 (7H, m), 4,47 - 4,74 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz), 8,03 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,96 (1H, brs), 9,96 (2H, brs), 10,64 (1H, brs). Exemplo 320
Síntese de dicloridrato de 3-[(2S, 4S)-4-(N-acetil-N-{2-[(5-ciano2-piridil)amino]etil}amino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina.
áôo: ι’ί (1) 3-{(2S, 4S)-1 -terc-butoxicarbonil-4-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [produto do Exemplo 319 (1), 800 mg] e trietilamina (0,42 ml) foram dissolvidas em diclorometano (20 ml), e cloreto de acetila (0,18 ml) foi adicionado a elas sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, seco, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir 3-[(2S, 4S)-4-(N-acetil-N-{210 [(5-ciano-2-piridil)amino]-etil}amino)-1 -terc-butoxicarbonil-2pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (786 mg) como um sólido branco.
(2) O composto acima mencionado (380 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), e 4 mol/l de ácido clorídrico-acetato de etila (1 mi) foram adicionados a ele. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por
3 horas. O sólido precipitado foi colhido por filtração para produzir o composto do título (314 mg) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,95 - 2,10 (4H, m), 2,62 - 2,80 (1H, m), 3,00-3,90 (11H, m), 4,28 - 4,77 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,95 (1H, brs), 8,35 (1H, brs), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz),
9,96 (1H, brs).
As estruturas do composto obtido nos Exemplos acima mencionados estão todas mostradas nas Tabelas 1 a 40.
Γβι: »r: *;
Figure BRPI0113146B1_D0205
Tabela 1
Λ/ζ 0
Exemplo Ν° X Υ z Sal
1 ΟΗ τ ch2 CN CF3CO2H
2 ΟΗ CH? CN HCI
3 ΝΗο 1 CH., CN 2HCI
4 ,„Ό τ ch2 CN CF3CO2H
5 if^VN°2 ΗΝ'Χχί^ τ ch2 CN HCI
6 X ο ζ ί ch2 CN HCI
7 NCn τ ch2 CN HCI
8 íCr τ ch2 CN HCI
9 ΧΓ 1 ch2 CN HCI
1 0 I ch2 CN HCI
1 1 ΧΧΝ ΗΝ'^^ΟΝ I ch2 CN HCI
»* i
Figure BRPI0113146B1_D0206
Tabela 2
A. 0
Exemplo N° X Y z Sal
1 2 xx T ch2 CN HCI
1 3 y 1 ΐ ch2 CN HCI
1 4 HN^^y ! cf3 ch2 CN CF3CO2H
1 5 nA hA 1 no2 ch2 CN cf3co2h
1 6 hA 1 CN ch2 CN HCI
1 7 Ν·^% ΗΝ'^'^^ΟΝ f ch2 CN CF3CO2H
1 8 NyCN ηνΛ^ f ch2 CN 2HCI
1 9 nYcn ™JÍ% ch2 CN 2HCI
2 0 Ν-γεΡ= ΗΝ%/ Ϊ ch2 CN 2CF3CO2H
2 1 N-y0* Ht/% f ch2 CN 2HC)
£63.
·· « t í ·«*<
Figure BRPI0113146B1_D0207
Tabela 3
4^. 0
Exemplo N° X Y z Sal
2 2 Ν-γΝθ= 1 no2 ch2 CN CF3CO2H
2 3 n'nYci HN-h/ T ch2 CN HCI
2 4 fAi T ch2 CN HCI
2 5 Λ A HN N CF3 ch2 CN HCI
2 6 N- ΗΝ-'ΧΓ'^ ! ch2 CN HCI
2 7 N- ch2 CN HCI
2 8 ’ Là ch2 CN 2HCI
2 9 ΗνΆιΆ 1 LA. ^^no2 ch2 CN 2HCI
3 0 ΗΝ'Άί'Ά AL! ’ UJU ch2 CN 2HCI
3 1 ^T:n ch2 CN 2HCI
3 2 ΟΠ A^CN CH2 1 CN 2HCI
264
Figure BRPI0113146B1_D0208
)
Figure BRPI0113146B1_D0209
Tabela 4
ο
Exemplo Ν° X Υ z Sal
3 3 ΟΧ), ch2 CN 2HCI
34 ' 14 Ν CH2 CN 3CF3CO2H
3 5 I ch2 CN 2CFsCO2H
3 6 τ ch2 CN 2HCI
3 7 ϊ ch2 CN 2HCI
3 8 0 ! ch2 CN 2HCI
3 9 EtO2C'^x'N'^CO2Et ch2 CN 2HCI
4 0 ch2 CN HCI
4 1 ÂQ ch2 CN HCI
4 2- Αχ ch2 CN HCI
4 3 Δχ ch2 CN HCI
265
Tabela 5
.ά/ζ Ο
Exemplo Ν° X Υ z Sal
4 4 Λχ, ch2 CN HCI
4 5 ÂÇ] CH2 CN 2CF3CO2H
4 6 ηΛο ch2 CN 2CF3CO2H
4 7 ην'Ν-Νη, ! ch2 CN 2HCI
4 8 ' ο ch2 CN CF3CO2H
4 9 1 ch2 CN 2HCI
5 0 ch2 CN 2HCI
5 1 rr ch2 CN 2HCI
5 2 —ο d° ch2 CN 2HCI
5 3 ΝΗ, ϊ s H 2HCI
Figure BRPI0113146B1_D0210
267
Tabela 7
ώ/ζ 0
Exemplo N° X Y z Sal
65 .^,ΟΜβ 0 s H 3HCI
66 5¼ s H -
67 s H -
68 x ! s H 2HCI
69 rrNHz ! s H HCI
70 X T s H 2HCI
71 /X HN T s H 2HCI
72 CI^^^CN HNA/ ! s H HCI
73 Z^OMe ΗΝ'^^^ΟΙ f s H 2HCI
268
268 ·:·: • < • · f! Ί 1
Tabela 8
0
Exemplo Ν° X Y z Sal
74 „.χκ> ϊ s H 2HCI
75 íTVCF3 ΗΝ^ί\Γ 1 s H 2HCI
76 ! s H HCI
77 xr HN N CN τ s H HCI
78 hn-WCN ' Μ s H 2HCI
79 ΗΝ^γ^ ^^cf3 s H 2HCI
80 fOj, s H 2HCI
81 ηΧ’Γ7η s H 3HCI
82 Ύλ^ N N >f % ’ u s H HCI
83 CO I s H HCI
84 CO f s H 2HCI
269
269 i? ί !*: 1 * • · · · · • · · ·· · Tabela 9 ··· · · ·· • « · · ·*·
0
Exemplo N° X Y z Sal
85 CO í ch2 H 2HCI
86 <0θΝ°2 1 s H HCI
87 s H 2HCI
88 í s H 2HCI
89 <χχΟΗ ! s H 2HCI
90 OCX 0 T s H 2HCI
91 o ϊ s H 2HCI
92 ar T s H 2HCI
93 ! s H HCI
94 <χτθΓ ! s H HCI
Γ
270 Γ; : fj.j ·· · · · · • · · » · • · · ·»· Tabela 10 ··· *·* ··· · ·
Λ ο. HN— 0
Exemplo N° X Y z Sal
95 00 Ϊ s H HCI
96 rO N-V 1 s H 2CF3CO2 H
97 a., T s H 2HCI
98 í s H HCI
99 V ’ s H 2HCI
100 NC'^^ s H 2HCI
101 jY? s H 2HCI
102 ίΓ-^Ν^°Η T s H 2HCI
103 NOn_ N N COoH f s H CF3CO2H
104 ncAJ ' s H 2HCI
105 /ΧΤΤΎ s H 2HCI
271
271 V; «» • • Tabela 11 » ·** ♦· ♦♦ * · ·· : !: : ? ·. : « · · · 4* «^· *· • · ··« » · • · · • · ♦
ÃA 0
Exemplo N° X Y z Sal
106 Π] ’ o s H 2HCI
107 XJ ' Ncr'^ s H 2CF3CO2H
108 AJ ' HpNOC^^ s H 2CF3CO2H
109 rf^V^N^CONHg AJ ' s H 2HCI
110 -(¾ s H -
111 0 s H HCI
112 O no2 -¾ Cl s H HCI
113 O Cl ΆΧ s H HCI
114 0 Ϊ 2 s H HCI
115 O s H HCI
Figure BRPI0113146B1_D0211
272 V; «· * • : f« rí β · · · » · · · • · * · • ··» *« « · $ «·· · e » · * .> »· ··» · » • · V • · ·
Tabela 12
Λ ο. ΗΝ— 0
Exemplo Ν° X Υ ζ Sal
116 Ο S Η HCI
117 θ S Η HCI
118 X . S Η cf3co2h
119 ovLZLn°2 Ν-Α ϊ 0 S Η CF3CO2H
120 ΑΧ) ! Η S Η CF3CO2H
121 θ ΓΗ χ A J ΗΝ Ν^5^ Τ Η S Η -
122 S Η HCI
123 ο2 ΗΝ'δΎΆ 1 LA S Η HCI
124 jCnXq S Η HCI
125 Q ϊ S Η 2HCI
Figure BRPI0113146B1_D0212
273
Figure BRPI0113146B1_D0213
Tabela 13
 Q HN— 0
Exemplo N° X Y z Sal
126 ú N 1 s H 2HCI
127 0 A s H 2HCI
128 p0H s H 3HCI
129 cP s H 2CF3CO2 H
130 0O s H 2HCI
131 s H 2HCI
132 ρΌ s H 2HCI
133 s H 2HCI
134 pXX s H 2HCI
274
- »
-»*·
A3
Tabela 14
X pP 0
Exemplo N° X Y z Sal
Γϊ OMe
135 d rr s H 2HCI
OMe
Γϊ Λ
136 y-PP' P s H 2HC1
r> 5 ?
137 yPP~ s H 2HCI
Π
138 p s H 2HCI
ppr „CI
139 P Al s H 2HCI
θ' Ci
140 P ΛΑ cf3 s H 2HCI
π
141 11 s H 2HCI
hL. > p. H
ργ
142 N./ Aa s H 2HCI
275
Tabela 15
Λ Q HN-\yN-\z O
Exemplo N° X Y z Sal
143 N. J s H 2HCI
144 s H 3HCI
145 p-“b s H 2HCI
146 s H 3HC1
147 o, y-NH PÓ s H 2HCI
148 aKn s H 3HCI
149 H ^^no2 s H 3HCI
150 H \^cf3 s H 3HCI
151 H P O.CI s H 3HCI
276
Figure BRPI0113146B1_D0214
Tabela 16
0
Exemplo N° X Y z Sal
152 H PU-c. s H 3HCI
153 rAp s H 3HCI
154 çj? s H 2CF3CO2H
155 s H 2HCI
156 Γ.<7 HN^^ T s H 3HCI
157 XjfN°2 '^P 1 s H 2HCI
158 CN ó ΓΡ XjO^ Ϊ s H 2HCI
159 s H 3HCI
277
Tabela 17
Ao HN—<,N—<z 0
Exemplo N° X Y z Sal
160 r-X Y s H 3HCI
161 r.X) ch2 H 3HCI
162 p u s H 3HCI
163 O Oj «X Xó s H 3HCI
164 X-nXó s H 3HCI
165 jOl (^N'A^z<CF3 s H 3HCI
166 z\OMe s H 3HCI
167 r.xx P s H 3HCI
278
Tabela 18
ώΑ Ο
Exemplo N° X Y z Sal
168 NO2 s H 2HCI
169 r-JU s H 3HCI
170 s H 3HCI
171 Q^T5 Cl s H 2HCI
172 XX P s H 3HCI
173 χτα Α'ν^ s H 3HCI
174 χτΒΓ s H 3HCI
175 XXCN s H 3HCI
Figure BRPI0113146B1_D0215
279
Tabela 19
X
0
Exemplo N° X Y 2 Sal
176 rf ?a s H 3HCI
177 Cl Á íA s H 3HCI
178 <^γΝ°2 ρΛ5 s H 2HCI
179 rX< P s H 3HCI
180 L n ?A s H 3HCI
181 Xjl ?A s H 3HCI
182 JÔL I^'nA<í5>X.cn P ch2 H 3HCI
280 ·· :
Figure BRPI0113146B1_D0216
Tabela 20
HN—<.N—< 0
Exemplo N° X Y z Sal
183 n*Ycn s H 3HCI
184 n<*Ycf’ s H 2HCI
185 ν<Ύν0’ /~-νΑ4 s H 2HCI
186 n^yn0= N^J ch2 H 3HCI
187 xjTcl s H 3HCI
188 ι^Ύ^Ί p s H 3HCI
189 JlX Ητα s H 3HCÍ
190 GNo s H 3HCI
281
Tabela 21
X 0
Exemplo N° X Y z Sal
191 çf3 χΧ Η s H 2HC
192 r0 p 0 s H 3HCI
193 λΡ p s s H 3HCI
194 ff0 s H 2HC
195 0 X UÚN0! s H 2HC
196 ^.n°2 G.JÚ ! s H 2HCI
197 '0 rv \ /—z w s H 3HCI
282 í í i t »
Tabela 22
ÃA 0
Exemplo N° X Y z Sal
198 nX s H 3HCI
199 0 f^N^Bu s H 2HCI
200 . ^CO2Me r ? NX s H 2HCI
201 0 ρ T s H 2HCI
202 0 p M s H 2HCI
203 0 Γ^Ί P H s H 2HCI
204 rAO P H T s H 2HCI
205 s°! ΤΊ Η γΥ {V X s H 3HCI
Figure BRPI0113146B1_D0217
Tabela 23
hÓ^Ú.., 0
Exemplo N° X Y z Sal
206 ^\N„C°2Et y s H 4HCI
207 yyN°2 s H 2HCI
208 ^YCF3 y s H 3HCI
209 s H 3HCI
210 aV nA Cl s H 3HCI
211 Ν^γο°2Β s H 3HCI
212 N^yc°2H s H 3HCI
Figure BRPI0113146B1_D0218
Tabela 24
Λ ο. ΗΝ-Α.Ν—<ζ 0
Exemplo Ν° X Y z Sal
213 n<^CONH2 s H 3HCI
214 ν<Ύ°ν (Μ s H 3HCI
215 n^vCFs Cl s H 3HCI
216 N^VC°2Et QnV Cl s H 3HCI
217 n-VC°2H qV N^J Cl s H 3HCI
218 N-í^CONH;, Cl s H 3HCI
219 rr ι-Άγ s H 3HCI
285
Tabela 25
Λ α HN—</N—<z O
Exemplo N° X Y z Sal
220 N^rcl r,P Cl s H 3HCI
221 c1A^n πύ Cl s H 3HCI
222 JL^N ρ 'Ό s H 3HCI
223 X^N N. p ,Bu s H 3HCI
224 n p u s H 3HCI
225 rv ρ Ό s H 3HCI
226 s H 3HCI
286 φ
Tabela 26
X Λ f P
HN—C-N 0 P
Exemplo N° X Y z Sal
227 P s H 3HCI
228 νΛ, II ,N p Ό s H 3HC1
229 N'NX' 1! ,N ρ· Ό s H 3HCI
230 p H s H 2HCI
231 rO-cw p H s H 3HCI
232 P H s H 3HBr
233 jpp PN^N p H s H 3HBr
287
Tabela 27
Λ Q HN—C^N-<z 0
Exemplo N° X Y z Sal
234 P^N^N p H s H 3HBr
235 p H s H 3HCI
236 PD p 1 s H 3HCI
237 /CF3 ρ 1 s H 3HCI
238 F XX p 1 s H 3HCI
239 /CN P s H 2HCI
288
Tabela 28
Λ q ΗΝ—C,N— Ο
Exemplo Ν° X Υ ζ Sal
240 CN S Η 2HCI
241 ϊ'Ο-™ <να5^ ΫΡ S Η 2HCI
242 r,pP'· Ρ S Η 2HCI
243 SV^0Me -ΡΡ ΫΡ S Η 3HCI
244 jrO-°,pr S Η 3HCI
245 νο2 Λ0 <ΡΡ ¥Ρ S Η 2HCI
289 φ
Tabela 29
ÁA 0
Exemplo N° X Y z Sal
246 S-O-N02 [-Άυ s H 2HCI
247 Yk's nA s H 2HCI
248 //Cl ¥A s H 3HCI
249 s H 3HCI
250 O <^ν'ίΤΝ~~ s H 3HCI
251 o ΓΝ'^'Ο nA s H 3HCI
290 ΐ*
Γ
Tabela 30
A Q HN—</N-<z O
Exemplo N° X Y z Sal
252 N-0 pX) s H 3HCI
253 N-0 ρ-χ CN s H 3HCI
254 N-0 Ρχ) OMe s H 3HCI
255 N-S pP s H 1.5(CO2H)2
256 N=\ pp s H 3HCI
257 COjEt s H 3HCI
258 002Η <74 N ' x ~x s H 3HCI
291
Figure BRPI0113146B1_D0219
Tabela 31
o
Exemplo N° X Y z Sal
259 xS Oh s H 3HCI
260 ÇFg íS Oh w1 s H 2HCI
261 JlX O π V'.CF3 s H 2HCI
262 GO2M© íl N H Tl Ά M s H 3HCI
263 CONH2 íS H Tl s H 3HCI
264 Et°2Cy^N H iS s H 3HCI
Tabela 32
o
Exemplo N° X Y z Sal
265 CN Η T5 s H 3HCI
266 jÒi Oh s H 3HCI
267 nh2 Ο τΊ s H 3HCI
268 pN Η Tl nJ %CI s H 3HCI
269 çf3 jfS Ο ΤΪ N-> kj s H 2HCI
270 çf3 /S Η ΐΊ nP cf3 s H 2HCI
293 »: ·
Figure BRPI0113146B1_D0220
Tabela 33
A . HN—t^N—<z O
Exemplo N° X Y z Sal
271 çf3 ll l p Aj S H 2HCI
272 çf3 χΧ GN M OMe s H 3HCI
273 çf3 JCt nm jA AA0Me s H 2HCI
274 çf3 A /% A\/OMe r ? TY s H 2HCI
275 çf3 (li ottf s H 2HCI
276 çf3 jfS O í1 Cl s H 2HCI
294
Tabela 34
ο
Exemplo Ν° X Υ ζ Sal
277 çf3 Λν H iTcl S Η 2HCI
278 n^Ycn jj Μ S Η 3HCI
279 Ν-γ01 Π Μ ΝχΥ Μ S Η 3HCI
280 N^<Br Η τΐ S Η 3HCI
281 Ν^Ν ρΧ S Η 3HCI
282 CF, 1 Ν^Ν púÒ S Η -
295
Figure BRPI0113146B1_D0221
Tabela 35
4a 0
Exemplo N° X Y z Sal
283 N^N pr s H 3HCI
284 n«=Ycn vYv- s H 2HCI
285 ° n^ycn P s H 2HCI
286 P s H 2HCI
287 s H 2HCI
288 pA s H 2HCI
289 m-N χ Ρχ pp s H 2HCI
296
Figure BRPI0113146B1_D0222
Tabela 36
<VA HN— 0
Exemplo N° X Y z Sal
290 .,,N /=\ A s H 2HCI
291 P-N s H 3HCI
292 W,N /=\ N A° s H 3HCI
293 n-n 1 >° y s H 2HCI
294 / N'N\ Ji 7=° A s H 2HCI
295 ^-^Όθ2Μθ m-N Λ>° A s K 2HCI
c
297 ;· ··» ·*·
Tabela 37
X o
Exemplo N° X Y z Sal
296 O _ H /=° p s H 3HCI
297 m,n X=n _ 1>=° X s H 3HCI
298 'N'n-‘Bu X s H 2HCI
299 N'% II N Xp OMe s H 2HCI
300 XX ci s H 2HCI
301 -X X8 s H 3HCI
Figure BRPI0113146B1_D0223
• ··· ··· · ···
Tabela 38
<V HN—C.N—\z O
Exemplo N° X Y z Sal
302 s H 3HCI
303 hnXA pu s H 3HCI
304 pu s H 3HCI
305 p^· s H 3HCI
306 p^ s H -
307 ?P>· pU“ s H -
Figure BRPI0113146B1_D0224
Tabela 40
Λ Q HN-C.N—<z Ο
Exemplo N° X Y z Sal
314 y s H -
315 ΛΑ—θΜβ eV y s H 2HCI
316 y s H 2HCI
317 y-· y . s H -
318 N'°\_ yy s H 2HCI
319 HNyy^ * ul s H 3HCI
320 ? H » IA s H 2HCI
301
O composto da presente invenção mostrou uma potente atividade inibitória de DPP-IV no Exemplo Experimental 1 mostrado abaixo. Exemplo Experimental 1 (atividade inibitória de DPP-IV de plasma)
A atividade inibitória de DPP-IV de plasma de ser-humano e rato 5 foi avaliada pelo método de ensaio de fluorescência. Empregando Gly-ProMCA (Peptide Institute Inc.) como um substrato fluorescente específico de DPP-IV, soluções de reação tendo as seguintes composições e contendo substâncias de teste tendo várias concentrações foram incubadas em temperatura ambiente durante 60 min e a intensidade fluorescente avaliada (SPECTRA FLUOR, TECAN) (Excitation 360 nm/Emission 465 nm) foi tomada como a atividade de DPP-IV.
Plasma de rato ou ser humano (solução diluída 10 vezes) 20 pL/cavidade
Substrato fluorescente (100 pmol/L 20 pL/cavidade
Substância de teste 20 pL/cavidade
Tampão (0,003% Brij-35 contendo PBS) 140 pL/cavidade
Quantidade total 200 pL/cavidade
A taxa inibitória relativa ao grupo de adição de solvente foi calculada e os valores de IC50 foram determinados por análise logística.
Os valores de IC50 da atividade inibitória de DPP-IV de plasma 15 da presente invenção como determinados pelo método acima são mostrados na tabela seguinte.
Composto de Exemplo N2 IC50de atividade inibitória de DPP-IV de plasma humano (nM) IC50 de atividade inibi tória de DPP-IV de plasma de rato (nM)
5 0,18 0,17
12 0,13 0,15
20 0,54 0,41
24 0,51 0,64
29 0,30 0,22
39 1,1 0,55
88 4,8 6,1
302
Figure BRPI0113146B1_D0225
99 6,8 9,4
143 1,5 2,1
186 3,7 4,2
189 0,95 1,0
212 0,45 0,75
242 0,33 0,34
279 0,73 0,79
296 1,1 1,9
303 0,61 1,1
Como mostrado no seguinte, a atividade inibitória de DPP-IV de plasma do composto do Pedido de Patente Japonesa sob PCT depositado em aberto sob kohyo N5 * * * 9 10 9-509921 e o composto de WO99/61431 não é suficiente.
Composto conhecido IC50de atividade inibitória de DPP-IV de plasma humano (nM)
Cloridrato de (S)-2-ciano-1 -L-prolilpirrolidina 2,9
3-L-proli 1-1,3-tiazolidina 538
Aplicabilidade Industrial
Do Exemplo Experimental anterior e várias experiências farmacológicas, os compostos da presente invenção exibem uma potente atividade inibitória de DPP-IV e são úteis para a profilaxia e tratamento de diabetes ou a profilaxia e tratamento de obesidade ou a profilaxia ou tratamento de infecção por HIV, metástase de câncer, dermopatia, hiperplasia prostática, periodontite ou doença auto-imune, e outros.
Este pedido é baseado nos pedidos N9s 243217/2000 e 400296/2000 depositados no Japão, os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivado de L-prolina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) em que X da fórmula (I) é um substituinte selecionado das fórmulas em que é uma ligação simples ou uma ligação dupla,
    R12 é alquila apresentando 1 a 8 átomos de carbono, arila, que é selecionada dentre fenila, naftila e um grupo bicíclico orto fundido apresentando 8 a 10 átomos de anel, em que pelo menos um anel é um anel aromático, arilalquila apresentando uma porção arila como definida acima e uma fração alquila apresentando 1 a 3 átomos de carbono, heteroarila selecionada de um grupo de anel com 5 ou 6 membros apresentando átomos de carbono e 1 a 4 heteroatomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e uma heteroarila bicíclica orto fundida apresentando 8 a 10 átomos de anel que é derivada no mesmo,
    -NR14R15, -OR16, -COR17, -CO2R18, -CONR19R20 ou -SO2R21 em que R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente um átomo de hidrogênio, alquila apresentando 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquila apresentando 3 a 7 átomos de carbono, arila que é selecionada dentre fenila, arilalquila apresentando uma
    Petição 870170074750, de 03/10/2017, pág. 6/13 porção arila como definida acima e uma porção alquila apresentando 1 a 3 átomos de carbono ou heteroarila selecionada de um grupo de anéis de 5 ou 6 membros apresentando átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e uma heteroarila bicíclica orto fun5 dida apresentando 8 a 10 átomos de anel que é derivada no mesmo,
    R13 é um átomo de hidrogênio, alquila apresentando 1 a 8 átomos de carbono ou arilalquila apresentando uma porção arila como definida acima e uma porção alquila apresentando 1 a 3 átomos de carbono, m é 1 ou 2, e
    10 A é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, contanto que i) quando A é um átomo de carbono, A pode ser substituído por um grupo hidroxila, carboxila ou alcoxicarbonila, e ii) quando A é um átomo de nitrogênio, é uma ligação simples,
    15 Y é CH2 ou S,
    Z é um átomo de hidrogênio, e dos grupos acima mencionados, alquila, cicloalquila, arila, arilalquila e heteroarila, todos como definidos acima, cada um opcionalmente apresenta 1 ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, grupo hidroxila, nitro, cia20 no, trifluorometila, alquila (como definido acima), alcóxi, fenila, 3-piridila, 4piridila, -COORa, -CONRbRc, -NReRf, metilenodioxi e etilenoxi, em que alcóxi apresenta 1 a 8 átomos de carbono, e em que Ra, Rb, Rc, Re θ Rf, são cada um hidrogênio ou alquila (como definido acima)
    25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Derivado de L-prolina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X da fórmula (I) é a formula (II)
    R,s (Π) em que
    Petição 870170074750, de 03/10/2017, pág. 7/13 é uma ligação simples,
    R12 é heteroarila, como definida na reivindicação 1, que pode ser substituída por alquila apresentando 1 a 8 átomos de carbono e/ou fenila, m é 1, e
    A é um átomo de nitrogênio, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Derivado de L-prolina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a heteroarila, como definida na reivindicação 1, que pode ser substituída por alquila apresentando 1 a 8 átomos de carbono e/ou fenila é pirazolila substituída por metila e fenila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I-a) em que
    X é como definido na reivindicação 1,
    Y é CH2 ou S,
    Z é um átomo de hidrogênio,
    R35 é -COOR42 em que R42 é alquila apresentando 1 a 8 átomos de carbono.
  5. 5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I-b)
    Petição 870170074750, de 03/10/2017, pág. 8/13 em que
    Z é um átomo de hidrogênio, e
    R é como definido na reivindicação 4.
  6. 6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que con5 tém um derivado de L-prolina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870170074750, de 03/10/2017, pág. 9/13
BR0113146-0 2000-08-10 2001-08-10 "derivados de prolina e composição farmacêutica que os compreende". BRPI0113146B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP243217/2000 2000-08-10
JP2000243217 2000-08-10
JP400296/2000 2000-12-28
JP2000400296 2000-12-28
PCT/JP2001/006906 WO2002014271A1 (en) 2000-08-10 2001-08-10 Proline derivatives and use thereof as drugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0113146A BR0113146A (pt) 2003-06-24
BRPI0113146B1 true BRPI0113146B1 (pt) 2018-04-03
BRPI0113146B8 BRPI0113146B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=26597757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR0113146-0 BRPI0113146B8 (pt) 2000-08-10 2001-08-10 "derivados de prolina e composição farmacêutica que os compreende".

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7074794B2 (pt)
EP (3) EP1308439B1 (pt)
JP (1) JP4101053B2 (pt)
KR (1) KR100817378B1 (pt)
CN (1) CN1186322C (pt)
AT (3) ATE450504T1 (pt)
AU (2) AU7775401A (pt)
BR (1) BRPI0113146B8 (pt)
CA (1) CA2418656C (pt)
DE (2) DE60140708D1 (pt)
DK (1) DK1308439T3 (pt)
ES (2) ES2334858T3 (pt)
HU (1) HU227882B1 (pt)
NO (3) NO325449B1 (pt)
NZ (1) NZ524618A (pt)
PT (1) PT1308439E (pt)
WO (1) WO2002014271A1 (pt)

Families Citing this family (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
EP1368349B1 (de) * 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20040033048A (ko) * 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
BR0312204A (pt) 2002-06-27 2005-04-26 Schering Ag Antagonista de receptor ccr5 de quinolina substituìda
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
PL377215A1 (pl) 2002-10-17 2006-01-23 Amgen Inc. Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
US7713983B2 (en) 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004092169A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
EP1961416B1 (en) 2003-05-05 2013-01-23 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis.
US7560455B2 (en) * 2003-05-14 2009-07-14 Merck & Co., Inc. 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
AU2003902946A0 (en) * 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005000848A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
JP4499721B2 (ja) * 2003-06-30 2010-07-07 ヒフ バイオ，インク． 化合物、組成物および方法
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) * 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) * 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
RU2766487C2 (ru) 2004-01-20 2022-03-15 Новартис Аг Композиция и способ прямого прессования
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMID DERIVATIVES
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
UA83133C2 (ru) * 2004-05-12 2008-06-10 Пфайзер Продактс Інк. Производные пролина и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпетидазы-iv, фармацевтическая композиция на их основе
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006008644A1 (en) * 2004-07-13 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Antidiabetic compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
EP1790639B1 (en) 2004-08-27 2014-03-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic compounds and their use as cxcr4-antagonists
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006215041B2 (en) * 2005-02-18 2012-05-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
DE602006014531D1 (de) * 2005-03-03 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte oxadiazaspiro-ä5.5ü-undecanonderivate und ihre verwendung als neurokininantagonisten
NZ556628A (en) 2005-03-08 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
KR20080000665A (ko) 2005-04-22 2008-01-02 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제
MX2007013301A (es) * 2005-04-26 2008-03-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Agente profilactico/terapeutico para la anormalidades del metabolismo del azucar/lipidos.
JP5586829B2 (ja) * 2005-06-03 2014-09-10 田辺三菱製薬株式会社 医薬の併用およびその用途
US20090317376A1 (en) 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1932839A4 (en) * 2005-09-06 2014-09-10 Shionogi & Co INDOLECARBOXYLATE ACID DERIVATIVE HAVING ANTAGONIST EFFECT OF THE PGD2 RECEPTOR
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1995237A4 (en) * 2006-03-08 2011-07-06 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PREPARING AN AMINOACETYLPYRROLIDINCARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION PRODUCT THEREOF
CN101410385B (zh) * 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
TW200815351A (en) * 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
CA2656057C (en) * 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
RU2399612C2 (ru) * 2007-09-12 2010-09-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН(ИБМХ РАМН) Способ выявления соединений, снижающих функциональную активность протеазы вируса иммунодефицита человека, и способ ингибирования димеризации субъединиц протеазы вич
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
US8236792B2 (en) * 2008-05-23 2012-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102438617A (zh) 2009-03-27 2012-05-02 杏林制药株式会社 含有碱性添加剂的基质型缓释制剂
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US9572806B2 (en) * 2009-12-18 2017-02-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Elution-stabilized preparation
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201006166D0 (en) * 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN103619334A (zh) * 2011-01-19 2014-03-05 朱红文 噻唑烷衍生物和其治疗用途
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
JP5863789B2 (ja) * 2011-06-01 2016-02-17 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
CN103420981A (zh) * 2012-05-21 2013-12-04 中国医学科学院药物研究所 含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014041560A2 (en) * 2012-08-31 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of teneligliptin
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9051309B2 (en) 2013-03-15 2015-06-09 Monsanto Technology Llc 3,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones and compositions and methods for controlling nematode pests
CN104177295B (zh) * 2013-05-24 2016-08-17 南京华威医药科技开发有限公司 替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制备方法
CN104211685A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 中国医学科学院药物研究所 含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物
CN103275010A (zh) * 2013-05-30 2013-09-04 上海皓元生物医药科技有限公司 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
CN104230917B (zh) * 2013-06-24 2017-04-05 南京华威医药科技开发有限公司 一种脯氨酸衍生物盐的水合物及其生产方法
WO2015019238A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of n-protected (5s)-5-(1,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-3-one
WO2015019239A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1-(3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)piperazine
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015063709A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 1-(3-methyl-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)piperazine
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN105085358A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂
CN105085359A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 含氮杂环取代的吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂
WO2015173779A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Micro Labs Limited Process for the preparation of teneligliptin and its novel intermediates
CN105294673B (zh) * 2014-06-18 2018-04-13 四川科伦药物研究院有限公司 一种氢溴酸替格列汀的合成方法
CN104496876A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种羟基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
CN108883103A (zh) * 2015-12-02 2018-11-23 阿斯特来亚治疗有限责任公司 哌啶基痛敏肽受体化合物
US10112924B2 (en) 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
HUE070649T2 (hu) * 2017-10-19 2025-06-28 Teijin Pharma Ltd Benzimidazol-származékok és felhasználásuk
JP6985179B2 (ja) * 2018-02-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 プロリンアミド化合物の製造方法
CN108997308A (zh) * 2018-07-09 2018-12-14 西藏大学 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
KR102494848B1 (ko) 2018-10-10 2023-02-02 주식회사 파마코스텍 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 ⅰ형 및 그 제조방법
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
KR20200127480A (ko) 2019-05-02 2020-11-11 연성정밀화학(주) 테네리글립틴 에디실산염 결정형 및 이의 제조방법
EP4263535A1 (en) 2020-12-17 2023-10-25 Astrazeneca AB N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
JP2022184669A (ja) * 2021-06-01 2022-12-13 日本ジェネリック株式会社 テネリグリプチン含有医薬組成物
WO2023002011A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Gram-negative bacteria efflux pump inhibitors
WO2024204772A1 (ja) * 2023-03-31 2024-10-03 田辺三菱製薬株式会社 多系統萎縮症の治療又は進行抑制のための医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6399629B1 (en) * 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JP2000243217A (ja) 1999-02-23 2000-09-08 Matsushita Electric Works Ltd 半導体ダイヤモンド電子放出素子
KR20010111298A (ko) * 2000-02-05 2001-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｒｋ의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
EP1317453B1 (en) * 2000-09-15 2006-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk

Also Published As

Publication number Publication date
HU227882B1 (hu) 2012-05-29
US20050245538A1 (en) 2005-11-03
DE60136188D1 (de) 2008-11-27
CA2418656C (en) 2011-02-01
US20040106655A1 (en) 2004-06-03
NO20080139L (no) 2003-02-26
US7060722B2 (en) 2006-06-13
NO20030619D0 (no) 2003-02-07
DE60140708D1 (de) 2010-01-14
CA2418656A1 (en) 2002-02-21
EP1308439A4 (en) 2007-02-14
ATE411285T1 (de) 2008-10-15
EP1950199B1 (en) 2009-12-02
ATE556048T1 (de) 2012-05-15
EP1308439A8 (en) 2003-07-09
JP4101053B2 (ja) 2008-06-11
EP1308439B1 (en) 2008-10-15
KR20030022380A (ko) 2003-03-15
NZ524618A (en) 2004-08-27
HUP0300746A3 (en) 2005-09-28
US7074794B2 (en) 2006-07-11
EP1950199A1 (en) 2008-07-30
AU7775401A (en) 2002-02-25
WO2002014271A1 (en) 2002-02-21
EP1930319B1 (en) 2012-05-02
ATE450504T1 (de) 2009-12-15
BR0113146A (pt) 2003-06-24
EP1308439A1 (en) 2003-05-07
US20060173056A1 (en) 2006-08-03
ES2311534T3 (es) 2009-02-16
BRPI0113146B8 (pt) 2021-05-25
CN1441779A (zh) 2003-09-10
ES2334858T3 (es) 2010-03-16
HUP0300746A2 (hu) 2003-10-28
CN1186322C (zh) 2005-01-26
NO325449B1 (no) 2008-05-05
NO20030619L (no) 2003-02-26
KR100817378B1 (ko) 2008-03-27
PT1308439E (pt) 2008-12-12
DK1308439T3 (da) 2009-01-12
NO20080138L (no) 2003-02-26
EP1930319A1 (en) 2008-06-11
AU2001277754B2 (en) 2005-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4101053B2 (ja) プロリン誘導体及びその医薬用途
JPWO2002014271A1 (ja) プロリン誘導体及びその医薬用途
AU2018204027B2 (en) N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
US7790725B2 (en) Thiazolidine derivatives and medicinal use thereof
AU2016299484B2 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
ES2316784T3 (es) Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindol como inhibidores de gsk3.
KR102759231B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진
RU2332412C2 (ru) Производные пиразола
EP3102572A1 (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
KR20050037973A (ko) 디펩티딜 펩티데이즈-ⅳ(ｄｐｐ-ⅳ) 저해용 신규 화합물,그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제조성물
WO2005021550A1 (ja) 二環性ピラゾール誘導体
CA3176957A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
KR20260037054A (ko) 신규한 화합물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы
OA17919A (en) Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.
HK1217330B (zh) N-苯基-氨甲酰衍生物及其作为药物用於治疗乙型肝炎的用途

Legal Events

Date Code Title Description
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD. (JP)

Free format text: TRANSFERIDO POR FUSAO DE: MITSUBISHI PHARMA CORPORATION

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION (JP)

Free format text: ALTERADO DE: TANABE SEIYAKU CO., LTD.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: C07D 207/16 (2006.01), C07D 401/14 (2006.01), C07D

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 207/16 , C07D 401/14 , C07D 417/14 , C07D 498/04 , C07D 487/04 , A61K 31/401 , A61K 31/454 , A61K 31/4439 , A61K 31/427 , A61K 31/4709 , A61K 31/5377 , A61K 31/438 , A61K 31/496 , A61K 31/506 , A61K 31/517 , A61K 31/5025 , A61K 31/551 , A61P 43/00 , A61P 3/10 , A61P 3/04 , A61P 31/18 , A61P 35/04 , A61P 17/00 , A61P 13/08 , A61P 1/02 , A61P 37/06

Ipc: C07D 207/16 (2006.01), C07D 401/14 (2006.01), C07D

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/08/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 10/08/2021