ES2334858T3 - Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos. - Google Patents

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Abstract

Un derivado de L-prolina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas **(Ver fórmula)** en donde R22 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se ha definido arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en horno que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, R23 y R24 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, ciano, nitro, -NR25R26, -NHSO2R27, -OR28, -COOR29, -CONHSO2R30, -SO2OR31, -SO2R32 o -CONR33R34 en donde R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 y R34 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el res-to alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R25 y R26, y R33 y R34 pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo insaturado monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo espiro saturado e insaturado de 10 ó 11 miembros, que contiene opcionalmente cada uno 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina, que tiene opcionalmente sustituyentes, a, b, c, d, e, f y g son todos ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es (son) átomo(s) de nitrógeno, y el resto es un átomo de carbono; n es 0, 1, 2 ó 3, y A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, con la condición de que cuando A es un átomo de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo, Y es CH2, CH-OH, S, S=O o SO2, Z es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COORa, -CH2COORa, -OCH2COORa, -CONRbRc, -CH2CQNRbRc (Q es =O o =S), -OCH2CONRbRc, -COO(CH2)2NReRf, -SO2T1, -CONRdSO2T1, -NReRf, -NRgCHO, -NRgCOT2, -NRgCOOT2, -NRgCONRiRj, -NRkSO2T3, -SO2NR1Rm, -SO2NRnCOT4, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde Ra-Rn representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o Rb y Rc, Re y Rf, Ri, y Rj, y Rl y Rm de -NRbRc, -NReRf, -NRiRj y -NRlRm pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes arriba mencionados, o -NReRf puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T1-T4 se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de prolina y uso de los mismos como fármacos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de prolina que exhibe una actividad inhibidora de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV), que es útil para el tratamiento o la profilaxis de diabetes, obesidad, infección de HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis, enfermedad autoinmune y análogas, y una sal del mismo.
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Técnica anterior
DPP-IV es una serina-proteasa que reconoce una secuencia de aminoácidos que tiene prolina (o alanina o hidroxiprolina) en la penúltima posición del terminal N, y produce el dipéptido Xaa-Pro (Xaa representa un aminoácido opcional y Pro representa L-prolina). DPP-IV está distribuida ampliamente en los tejidos de mamífero y se sabe que está presente particularmente en sangre, riñón, epitelio intestinal y placenta.
Si bien el papel fisiológico de DPP-IV en los mamíferos no se ha dilucidado completamente, su implicación en una extensa gama de funciones de los organismos vivos tales como la degradación del neuropéptido [Heymann et al, FEBS Letters vol. 91, 360-364 (1978)], activación de las células T [Schon et al, Biomedica Biochimica Acta, vol. 44, K9-K15 (1985)], adhesión de células tumorales metastásicas al endotelio [Johnson et al, Journal of Cell Biology, vol. 121, 1423-1432 (1993)], invasión del virus HIV en linfocitos [Callebaut et al, Science vol. 262, 2045-2050 (1993)] y análogos está siendo clarificada. De éstas, el papel de DPP-IV como una enzima que desactiva el péptido semejante a glucagón (GLP-1), que es una sustancia biogénica que tiene una capacidad de secreción de insulina fuerte y controla el nivel de glucosa postprandial en sangre, ha atraído la atención [Deacon et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 80, 952-957 (1995)].
Se sabe que GLP-1 se metaboliza en varios minutos en un organismo vivo. En el metabolismo, ello es particularmente importante en el caso de DPP-IV, debido a que la misma escinde rápidamente GLP-1 y produce GLP-1 inerte [Deacon et al, American Journal of Physiology, vol. 271, E458-E464 (1996)]. Adicionalmente, se considera que la acción fisiológica de GLP-1 llega a atenuarse ulteriormente debido a que este GLP-1 inerte exhibe una acción antagonista sobre el receptor de GLP-1 [Knudsen et al, European Journal of Pharmacology, vol. 318, 429-435 (1996)]. Por esta razón, un método para suprimir la escisión de GLP-1 por inhibición de DPP-IV se considera que es un enfoque excelente para reforzar la acción de GLP-1. Es decir, se espera que un inhibidor de DPP-IV sea un método de tratamiento excelente de cura de la hiperglucemia postprandial sin efectos secundarios, tales como hipoglucemia prolongada y análogos, para pacientes diabéticos no dependientes de insulina (diabetes tipo II).
Solicitudes de Patente relativas a inhibidores de DPP-IV incluyen las siguientes:
La Solicitud de Patente Japonesa conforme a PCT, expuesta al público bajo Kohyo Nº 9-509921 describe el derivado (S)-2-ciano-1-L-prolinapirrolidina. El L-\alpha-aminoácido correspondiente al resto L-prolina del compuesto descrito en dicho lugar tiene característicamente una cadena lateral lipófila.
Adicionalmente, el documento WO 99/61431 describe actividades inhibidoras de DDP-IV de un compuesto constituido por un aminoácido natural y tiazolidina o pirrolidina.
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Descripción de la invención
Si bien se han consignado hasta la fecha muchos inhibidores de DPP-IV [Augustyns et al, Current Medicinal Chemistry, vol. 6, 311-327 (1999)], ninguno de los compuestos exhibe actividad inhibidora suficiente o suficientes estabilidad y seguridad en organismos vivos, y dichos inhibidores son insatisfactorios como producto farmacéutico. Por esta razón, el desarrollo de un compuesto que exhiba un efecto terapéutico por la inhibición de la acción de DPP-IV y sea satisfactorio como producto farmacéutico ha sido demandado.
Teniendo en cuenta los puntos mencionados anteriormente, los autores de la presente invención han realizado estudios intensivos con la finalidad de desarrollar un nuevo inhibidor de DPP-IV. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que un derivado que tiene un sustituyente introducido en la posición \gamma de la prolina tiene una actividad inhibidora de DPP-IV potente, y hace mayor la estabilidad, lo cual ha dado como resultado la culminación de la presente invención.
\newpage
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a los puntos siguientes:
(1) Un derivado de L-prolina de fórmula (I)
1
en donde
X
representa -NR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o pueden estar unido uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente el heterociclo con un anillo aromático que contiene opcionalmente sustituyentes, y siendo opcionalmente el heterociclo un anillo espiro,
\quad
-NR^{3}COR^{4} en donde R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo o heteroarilal- quilo,
\quad
-NR^{5}CONR^{6}R^{7} o -NR^{5}CH_{2}CH_{2}NR^{6}R^{7} en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o R^{6} y R^{7} pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente el heterociclo con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes,
\quad
-NR^{8}SO_{2}R^{9} en donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o
\quad
-OR^{10} o -OCOR^{11} en donde R^{10} y R^{11} son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
Y
es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
Z
es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo tienen cada uno opcionalmente sustituyentes,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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(2) El derivado de L-prolina descrito en el apartado (1) anterior, en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas
2
en donde
\overline{\text{- - - - -}} es un enlace simple o un enlace doble;
R^{12}
es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -NR^{14}R^{15}, -OR^{16}, -COR^{17}, -CO_{2}R^{18}, -CONR^{19}R^{20} o -SO_{2}R^{21}CH_{2} en donde R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o haloalquilo, o R^{14} y R^{15}, y R^{19} y R^{20} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos cada uno de los cuales contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente dicho heterociclo con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes,
R^{13}
es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo,
m
es 1 ó 2, y
A
es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que i) cuando A es un átomo de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo, y ii) cuando A es un átomo de nitrógeno,
\overline{\text{- - - - -}} es un enlace simple;
de los grupos arriba mencionados, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo, tienen cada uno opcionalmente sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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(3) El derivado de L-prolina descrito en los apartados (1) o (2) mencionados anteriormente, en donde X de la fórmula (I) es un sustituyentes seleccionado de las fórmulas
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3 
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en donde
R^{22}
es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
R^{23} y R^{24} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -NR^{25}R^{26}, -NHSO_{2}R^{27}, -OR^{28}, -COOR^{29}, -CONHSO_{2}R^{30}, -SO_{2}OR^{31}, -SO_{2}OR^{32} o -CONR^{33}R^{34} en donde R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o haloalquilo, o R^{25} y R^{26}, y R^{33} y R^{34} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos cada uno de los cuales contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes,
a, b, c, d, e, f y g son todos ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es (son) átomo(s) de nitrógeno y el resto es un átomo de carbono,
n
es 0, 1, 2 ó 3, y
A
es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que cuando A es un átomo de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo, y de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo tienen cada uno opcionalmente sustituyentes,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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(4) El derivado de L-prolina de cualquiera de los apartados (1) a (3) arriba mencionados, en donde, en la fórmula (I), el átomo de carbono asimétrico, al cual está unido X, está expresado por una configuración S, X es un grupo de la fórmula (VI) o (VII), R^{23} y R^{24} son iguales o diferentes y cada uno es nitro, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno o haloalquilo, Y es un átomo de azufre y Z es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El derivado de L-prolina del apartado (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), X es un grupo hidroxilo, fenilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, 2-piridilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, 3-piridazinilamino que tiene opcionalmente sustituyentes o 2-pirimidinilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, y el carbono asimétrico, al cual está unido X, está expresado por una configuración S,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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(6) Un compuesto de fórmula (I-a)
\vskip1.000000\baselineskip
4
en donde
X
representa -NR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando el heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, y siendo el heterociclo opcionalmente un anillo espiro,
\quad
-NR^{3}COR^{4} en donde R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
\quad
-NR^{5}CONR^{6}R^{7} o -NR^{5}CH_{2}CH_{2}NR^{6}R^{7} en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o R^{6} y R^{7} pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, o
\quad
-NR^{8}SO_{2}R^{9} en donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
Y
es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
Z
es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
R^{35}
es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo tienen cada uno opcionalmente sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) Un compuesto de fórmula (I-b)
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5
en donde
Z
es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
R^{35}
es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo tienen cada uno opcionalmente sustituyentes.
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La presente invención se refiere adicionalmente a las composiciones siguientes para agentes farmacéuticos.
(8) Una composición farmacéutica que contiene un derivado de L-prolina de cualquiera de los puntos (1)-(5) mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacológicamente aceptable.
(9) Un inhibidor de DPP-IV que contiene un derivado de L-prolina de cualquiera de los puntos (1)-(5) mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
(10) Un agente terapéutico para la enfermedad en que está involucrada DPP-IV, que contiene un derivado de L-prolina de cualquiera de los puntos (1)-(5) mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
(11) El agente terapéutico del punto (10) mencionado anteriormente, en donde la enfermedad arriba mencionada es diabetes, obesidad, infección por HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis o enfermedad autoinmune.
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Los símbolos utilizados en la presente memoria descriptiva se explican a continuación.
Alquilo es preferiblemente alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo y análogos
Acilo es preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, hexanoílo y análogos.
Cicloalquilo tiene preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono, y se ilustra por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y análogos.
Cicloalquilalquilo tiene un resto cicloalquilo, que es equivalente al mencionado arriba, y un resto alquilo que es preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, 3-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo y análogos.
Arilo es preferiblemente fenilo, naftilo o un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático (v.g, indenilo) y análogos.
Arilalquilo tiene un resto arilo, que es equivalente al mencionado anteriormente, y un resto alquilo que es preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen bencilo, benzhidrilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo, 3-(2-naftil)propilo y análogos.
Arilalquenilo tiene un resto arilo, que es equivalente al mencionado anteriormente, y un resto alquenilo que tiene 2 ó 3 átomos de carbono y es lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen estirilo y análogos.
Heteroarilo es un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene carbono y 1-4 heteroátomos (oxígeno, azufre o nitrógeno), un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo, que se deriva del mismo, particularmente un benzoderivado, los derivados de la condensación de un grupo propenileno, trimetileno, o tetrametileno con el mismo, N-óxido estable del mismo y análogos. Ejemplos del mismo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, oxazolopiridilo, imidazopiridazinilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, cromenilo, isoindolilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinilo y análogos.
\newpage
Heteroarilalquilo tiene un resto heteroarilo, que es equivalente al arriba mencionado, y un resto alquilo que tiene preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono y es lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen 2-pirrolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-(3-piridil)etilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(2-pirrolil)propilo, 4-imidazolilmetilo y análogos.
Heterociclo es un grupo de anillo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros o un grupo cíclico de 10 ó 11 miembros, que es un anillo espiro, que tiene carbono y al menos un nitrógeno, y opcionalmente otro heteroátomo (oxígeno o azufre). Ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, 1,4-diazepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, tiomorfolino, oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino, 3-azaspiro[5,5]undecilo, o 1,3,8-triazaspiro[4,5]decilo y análogos.
Además, el heterociclo arriba mencionado puede estar condensado con un anillo aromático (v.g, anillo de benceno, anillo de piridina y análogos) que tiene opcionalmente sustituyentes. Ejemplos del mismo incluyen indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, ftalimido, indolilo y análogos.
Halógeno se ilustra por cloro, bromo, flúor y yodo.
Haloalquilo se ilustra por trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y análogos.
De los sustituyentes arriba mencionados, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente con los uno o más sustituyentes siguientes:
Los sustituyentes pueden ser, por ejemplo, halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo, -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONR_{d}SO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{1}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3},
-SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi, etilenooxi y análogos.
Estos sustituyentes pueden tener sustituyentes, y fenilo, 2-piridilo y 4-piperidinilo que tienen sustituyentes se ilustran por 4-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 5-ciano-2-piridilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperidinilo y análogos.
En los sustituyentes de los sustituyentes arriba mencionados, halógeno, alquilo y arilalquilo se ilustran por los arriba mencionados.
Alcoxi es lineal o ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi y octiloxi. Alquiltio es lineal o ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, octiltio y análogos. Aciloxi es lineal o ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, benzoiloxi y aná-
logos.
R_{a}-R_{n} representan hidrógeno, alquilo (como se ha definido arriba) o arilalquilo (como se define arriba). R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y el heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes (como se ha definido arriba, y sustituidos opcionalmente con los sustituyentes arriba mencionados). Además, -NR_{e}R_{f} puede contener un heteroarilo que tenga =O (v.g, 2-pirrolidinon-1-ilo, succinimido, oxazolidin-2-on-3-ilo, 2-benzoxazolinon-3-ilo, ftalimido, cis-hexahidroftalimido y análogos). T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o haloalquilo, que pueden estar sustituidos con los sustituyentes arriba mencionados.
Debido al carbono asimétrico al que está unido X en el compuesto (I), el compuesto (I) puede estar presente como un compuesto ópticamente activo o una mezcla de diastereoisómeros, y la mezcla de diastereoisómeros puede separarse en cada uno de los compuestos ópticamente activos por un método conocido.
El compuesto (I) puede exhibir polimorfismo, y puede estar presente como dos o más tautómeros.
Por consiguiente, la presente invención abarca cualquiera de los estereoisómeros arriba mencionados, isómeros ópticos, polimorfos, tautómeros, mezclas opcionales de los mismos y análogos.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluye, por ejemplo, sales de adición de ácidos inorgánicos (v.g. sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos), sales de adición de ácidos orgánicos (v.g. sales con ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido málico, ácido pantoténico, ácido metilsulfúrico y análogos), sales con aminoácidos (v.g, sales con ácido glutámico, ácido aspártico y análogos), y análogas.
El derivado de L-prolina de la presente invención puede producirse por el método siguiente.
El Esquema 1 muestra un método de producción de un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -OR^{10} o
-OCOR^{11}.
Esquema 1
6
en donde R^{35} es un grupo protector de aminoácido (v.g, terc-butoxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz), R^{36} es un grupo protector de hidroxilo (v.g, terc-butildimetilmetilsililo, triisopropilsililo y terc-butildifenilsililo), A' es R^{10} o COR^{11} y otros símbolos son como se definen arriba.
Cuando Z de un compuesto de la fórmula (VIII) es ciano, este compuesto puede prepararse por un método descrito en una referencia [Ashworth et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, 1163-1166 (1996)] o un método convencional basado en dicha referencia. Un compuesto de la fórmula (IX') [al que se hace referencia en lo sucesivo como compuesto (IX')] puede prepararse por sililación del grupo hidroxilo del derivado de hidroxiprolina por un método convencional.
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Paso a: El compuesto (VIII) se hace reaccionar con el compuesto (IX) para dar el compuesto amídico (XI), o el compuesto (VIII) se hace reaccionar con el compuesto (IX') para dar el compuesto amídico (X).
Como agente de condensación para la activación del ácido carboxílico del compuesto (IX) o (IX'), se citan por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), el hidrocloruro del mismo, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (EEDQ), carbodiimidazol (CDI), cianuro de dietilfosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), difenilfosforil-azida (DPPA), cloroformiato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo y análogos. Estos agentes de condensación pueden utilizarse solos, o se utiliza en combinación un aditivo tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), o 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT), y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y
análogos.
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte, y el disolvente inerte a utilizar puede ser cualquiera con tal que sea aprótico. Ejemplos preferibles incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF) y análogos. Esta condensación se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre -30ºC y 80ºC, con preferencia entre -10ºC y 25ºC.
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Paso b: El compuesto (X) se desprotege para dar el compuesto (XI').
Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y análogos, utilizando fluoruro de tetrabutilamonio y análogos. La mezcla de reacción se tampona preferiblemente con un ácido tal como ácido acético y análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre -30ºC y 70ºC durante 10 minutos a 24 horas.
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Paso c: El compuesto (XI) se hace reaccionar para dar el compuesto (XII), o el compuesto (XI') se hace reaccionar para dar el compuesto (XII').
Por acilación del grupo hidroxilo del compuesto (XI) o (XI') por un método general, puede obtenerse un compuesto de la fórmula (XII) o (XII'), en donde A' es COR^{11}. El método de síntesis del compuesto (XII) o (XII'), en donde R^{11} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, se ilustra por un método que incluye el uso de un derivado de ácido carboxílico activo tal como un haluro de ácido, un método que incluye el uso de un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento, y análogos.
Un compuesto de la fórmula (XII) o (XII') en donde A' es R^{10} puede obtenerse por conversión del grupo hidroxilo del compuesto (XI) o (XI'), en un alcoholato, que va seguido por sustitución nucleófila de haluro de alquilo y análogos. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio y análogos, utilizando haluro de alquilo y análogos en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre -80ºC y 60ºC, con preferencia entre -50ºC y 25ºC.
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Paso d: El compuesto (XI) se hace reaccionar para dar el compuesto (XII'), o el compuesto (XI') se hace reaccionar para dar el compuesto (XII).
La reacción se lleva a cabo en presencia de fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas y un diéster de ácido diazodicarboxílico, utilizando R^{11}COOH o arilo o heteroarilo que tiene un grupo hidroxilo, y análogos en un disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre -30ºC y 110ºC, con preferencia entre 0ºC y 25ºC.
Un compuesto de la fórmula (XII') o (XII), en donde A' es COR^{11}, puede obtenerse por sulfonilación del grupo hidroxilo del compuesto (XI) o (XI'), y reacción del compuesto con una sal de ácido carboxílico. La sulfonilación se lleva a cabo en presencia de una base tal como piridina o trietilamina y análogas, utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo y análogos, en un disolvente inerte tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano y análogos, generalmente entre -30ºC y 60ºC durante 10 min a 24 horas. La reacción subsiguiente con la sal de ácido carboxílico se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y análogos utilizando R^{11}COOH en un disolvente inerte tal como acetona o hexametilfosforamida y análogas, generalmente entre 0ºC y 120ºC durante 10 min a 24 horas.
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Paso e: El compuesto (XII) se desprotege para dar el compuesto (XIII), o el compuesto (XII') se desprotege para dar el compuesto (XIII').
Cuando, en esta reacción, el grupo protector es el grupo Boc, por ejemplo, el compuesto se hace reaccionar en un disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, metanol, etanol, cloroformo y análogos, utilizando un ácido tal como cloruro de hidrógeno, o ácido trifluoro-acético, generalmente entre -30ºC y 60ºC durante 10 min a 24 horas para la desprotección.
\newpage
El Esquema 2 muestra un método de producción de un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -NR^{1}R^{2}.
Esquema 2
7
en donde OSO_{2}R^{37} es un grupo lábil (v.g, tosilato (OTs), mesilato (OMs) o triflato (OTf)), Hal es halógeno, R^{38} y R^{39} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, o el heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, y otros símbolos son como se han definido arriba.
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Paso f: El grupo hidroxilo del compuesto (XI) se somete a sulfonilación para dar el compuesto (XIV).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina y análogas, utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo y análogos en un disolvente inerte tal como diclorometano, 1,2-diclorometano y análogos, generalmente a una temperatura de -30ºC a 60ºC durante 10 min a 24 horas.
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Paso g: El compuesto (XIV) se somete a azidación para dar el compuesto (XV).
La reacción se lleva a cabo utilizando una azida metálica, tal como azida de sodio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una temperatura de 0ºC a 120ºC durante 30 min a 24 h.
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Paso h: El compuesto (XV) se obtiene directamente a partir del compuesto (XI).
La reacción se lleva a cabo en presencia de fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas, y un éster de ácido diazodicarboxílico utilizando azida de hidrógeno, DPPA, sal compleja de azida de cinc-bispiridina y análogas en un disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura de reacción de -30ºC a 100ºC.
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Paso i: El compuesto (XV) se reduce para dar el compuesto (XVI).
Para esta reacción, se mencionan reducción catalítica utilizando paladio, platino, níquel y análogos, reducción por hidruro metálico, reducción por trifenilfosfina, tiol, sulfuro, diborano, o metal de transición y análogas.
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Paso j: El compuesto (XVI) se hace reaccionar con el compuesto (XVII) o (XVII') para dar el compuesto (XIX).
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y análogas en un disolvente inerte tal como N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y análogos a una temperatura de 0ºC hasta cerca del punto de ebullición del disolvente, con preferencia de 0ºC a 80ºC.
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Paso k: El compuesto (XVI) se hace reaccionar con el compuesto (XVIII), reacción que va seguida por reducción para dar el compuesto (XIX).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y análogos en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano y análogos, y utilizando, en caso necesario, un catalizador ácido tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, complejo trifluoro de boro-dietiléter y análogos, generalmente a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante 10 min a 20 h.
Por repetición del Paso j o k en caso necesario, puede obtenerse el compuesto (XIX) en donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes.
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Paso l: El compuesto (XIX) se obtiene directamente a partir del compuesto (XI).
La reacción se lleva a cabo en presencia de fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas y un diéster de ácido diazodicarboxílico utilizando iminodicarbonatos, sulfonamidas, un compuesto nitrogenado que tiene N-H hidrógeno (sic) y que tiene acidez alta, y análogos en un disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano y análogos.
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Paso m: El compuesto (XI) se oxida para dar (XX).
Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, por un método que utiliza complejo piridina-trióxido de azufre y dimetilsulfóxido a la temperatura ambiente. Ejemplos de otros métodos útiles incluyen un método que utiliza solución alcalina de permanganato potásico; un método que utiliza cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido y amina terciaria; un método que utiliza anhídrido acético y dimetilsulfóxido; un método que utiliza EDC y dimetilsulfóxido con ácido dicloroacético como catalizador; un método que utiliza complejo óxido de cromo(XI)-piridina en diclorometano; un método que utiliza solución acuosa de hipoclorito de sodio con el radical libre TEMPO como catalizador en presencia de bromuro de sodio en acetato de etilo y tolueno, y análogos.
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Paso n: El compuesto (XX) se hace reaccionar con el compuesto (XXI), lo que va seguido por reducción para dar el compuesto (XIX).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y análogos, en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano y análogos, y utilizando en caso necesario un catalizador ácido, tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, complejo trifluoruro de boro-dietiléter y análogos, generalmente a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante 10 min a 20 h.
El compuesto (XXI) puede sintetizarse por un método conocido. El Paso o es el mismo que el Paso e del Esque-
ma 1.
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El método de producción de un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -NR^{3}COR^{4} se muestra en el Esque-
ma 3.
Esquema 3
8
en donde cada símbolo en la fórmula es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (XXIII) es el mismo que el compuesto (XXVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en donde uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
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Paso p: El compuesto (XXIII) se hace reaccionar para dar el compuesto amídico (XXIV).
La reacción se lleva a cabo utilizando R^{4}COCl o R^{4}CO_{2}H después de conversión en un haluro de ácido con cloruro de tionilo, bromuro de tionilo y análogos o conversión en un anhídrido de ácido mixto con cloruro de pivaloílo, cloroformiato de isobutilo y análogos, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina y análogas, en un disolvente inerte tal como tolueno, hexano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, cloroformo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida y análogos, generalmente entre 0ºC y 120ºC durante 10 min a 10 h.
Para la reacción con R^{4}CO_{2}H, puede utilizarse también un agente de condensación indicado en el Paso a, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una temperatura de -30ºC a 80ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC.
El Paso q es el mismo que el Paso e del Esquema 1.
El método de producción de un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -NR^{5}COR^{6}R^{7} se muestra en el Esquema 4.
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Esquema 4
9
en donde cada símbolo en la fórmula es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (XXVI) es el mismo que el compuesto (XVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en donde uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
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Paso r: El compuesto (XXVI) se hace reaccionar para dar el compuesto de urea (XXVII).
La reacción se lleva a cabo utilizando isocianato tal como R^{6}-NCO y análogos en un disolvente inerte tal como tolueno, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura de-20ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 25ºC.
Alternativamente, existe un método en el que se utilizan, por ejemplo, carbodiimidazol, fosgeno, difosgeno (cloroformiato de triclorometilo), trifosgeno [bis(triclorometil)carbonato] y análogos, junto con una amina representada por R^{6}R^{7}NH y una base terciaria tal como trietilamina y análogos.
El Paso s es el mismo que el Paso e del Esquema 1.
El método de producción de un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -NR^{8}SO_{2}R_{9} se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5
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en donde cada símbolo en la fórmula es como se ha definido anteriormente.
El compuesto (XXIX) es el mismo que el compuesto (XVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en donde uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
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Paso t: El compuesto (XXIX) se hace reaccionar para dar el compuesto de sulfonamida (XXX).
La reacción se lleva a cabo utilizando cloruro de sulfonilo tal como R^{9}-SO_{2}Cl y análogos en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, piridina, y análogas o una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y análogos, en un disolvente tal como agua, tolueno, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura de -20ºC a 80ºC.
Alternativamente, existe un método en el cual un compuesto (XXIX) y cloruro de sulfurilo se hacen reaccionar en presencia de una base terciaria tal como trietilamina y análogas en un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano y análogos para dar cloruro de sulfamilo, que se hace reaccionar con un compuesto de arilo en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio y análogos.
El Paso u es el mismo que el Paso e del Esquema 1.
Un método diferente de producción del compuesto (XXII) se muestra en el Esquema 6. Este método de producción es útil cuando R^{1} y R^{2} son ambos distintos de hidrógeno.
Esquema 6
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en donde R^{40} es alquilo tal como metilo, etilo y análogos, bencilo y análogos, y otros símbolos son como se ha definido anteriormente.
El Paso v es él mismo que el método para conversión del compuesto (XI) en el compuesto (XIX) representado en el Esquema 2.
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Paso w: Un grupo carboxilo protegido con éster del compuesto (XXXIII) se desprotege para dar el compuesto (XXXIV).
Para la reacción puede utilizarse desprotección general. Por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y análogos se hidrolizan en condiciones alcalinas (sic), o cuando R^{40} es bencilo, se realizan hidrogenación catalítica y análogas en presencia de platino, paladio y análogos, en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, y análogos para la desprotección.
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Paso x: El compuesto (VIII) y el compuesto (XXXIV) se hacen reaccionar para dar el compuesto amídico (XIX).
La reacción se lleva a cabo utilizando un agente de condensación representado en el Paso a, en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una temperatura de -30ºC a 80ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC.
El compuesto de la fórmula (XXIV) representado en el Esquema 3, el compuesto de la fórmula (XXVII) representado en el Esquema 4 y el compuesto de la fórmula (XXX) representado en el Esquema 5 pueden producirse por las rutas que se muestran en el Esquema 6.
El método de producción del compuesto (XXII), en donde el carbono asimétrico al que está unido NR^{1}R^{2}, se representa por la configuración S, se muestra en el Esquema 2 utilizando el compuesto de la fórmula (XI) como material de partida, y en el Esquema 6, utilizando el compuesto de la fórmula (XXXII) como material de partida.
Además de lo arriba mencionado, un compuesto (XXII'), en donde el carbono asimétrico, al que está unido NR^{1}R^{2}, se muestra por la configuración R,
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en donde cada símbolo en la fórmula es como se define anteriormente, puede producirse también por un método similar al arriba mencionado utilizando el compuesto (XI')
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en donde cada símbolo en la fórmula es como se ha definido anteriormente, o un compuesto (XXXII')
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en donde cada símbolo en la fórmula es como se ha definido anteriormente, como material de partida.
Cuando Z en cada fórmula representa ciano, cada compuesto hasta un compuesto intermedio se produce con Z de la fórmula como grupo carbamoílo y se deshidrata por un método conocido para conversión del mismo en grupo ciano.
Esta reacción se lleva a cabo utilizando pentóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo-imidazol, anhídrido del ácido trifluoroacético, cloruro de p-toluenosulfonilo-piridina y análogos como agente deshidratante en un disolvente inerte tal como diclorometano, piridina y análogos.
El derivado de L-prolina de la fórmula (I) de la presente invención producido de esta manera puede obtenerse con una pureza opcional por aplicación de un medio conocido de separación y purificación en caso necesario, tal como concentración, extracción, cromatografía, reprecipitación, recristalización y análogos.
El derivado de L-prolina de la fórmula (I) puede prepararse en forma de una sal de adición de ácido en caso necesario con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido málico, ácido pantoténico, ácido metilsulfúrico y análogos. Adicionalmente, el mismo está presente también como un solvato tal como un hidrato.
El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de la presente invención tiene una actividad inhibidora excelente de DPP-IV en los mamíferos (v.g, humano, perro, gato, rata y análogos).
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil como inhibidor de DPP-IV y útil para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades que se considera están causadas por DPP-IV, por ejemplo, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que se considera que está involucrado GLP-1 (v.g, diabetes, obesidad y análogos), y análogos.
El compuesto (I) de la presente invención puede administrarse a un mismo individuo con otro fármaco terapéutico para diabetes, fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas, agente antihiperlipidémico, agente antihipertensivo y análogos al mismo tiempo o con retardo temporal. Como se utiliza en esta memoria, ejemplos del fármaco terapéutico para diabetes incluyen agente de aumento de la sensibilidad a la insulina, inhibidor de \alpha-glucosidasa, agente biguanida y análogos. Ejemplos del fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas incluyen inhibidor de la aldosa-reductasa. Como el agente anti-hiperlipidémico, pueden mencionarse un compuesto de estatina, que es un inhibidor de la colesterol-sintetasa, inhibidor de la escualeno-sintetasa, fibratos que tienen efecto reductor de los triglicéridos, y análogos. Como el agente antihipertensivo, pueden mencionarse un antagonista del calcio, un inhibidor de la enzima convertidora de las angiotensinas, un antagonista de la angiotensina II y análogos. Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza en combinación con agentes múltiples, la relación de mezcla de los mismos puede determinarse adecuadamente dependiendo del individuo objeto de la administración, la edad y el peso corporal del individuo objeto de la administración, los síntomas, el tiempo de administración, la forma de dosificación, el método de administración, la combinación y análogos.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención o una sal de adición de ácido del mismo se utiliza como el agente farmacéutico mencionado anteriormente, el mismo se utiliza por sí solo o mezclado con un vehículo farmacológicamente aceptable adecuado, un excipiente, un diluyente y análogos en forma de polvo, gránulo, tableta, cápsula, inyección y análogos, y se administra por vías oral o parenteral. La preparación arriba mencionada contiene una cantidad eficaz del compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Si bien la dosis del compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo varía dependiendo de la ruta de administración, la enfermedad diana, el síntoma, el peso corporal y la edad de los pacientes, y del compuesto a utilizar, la misma puede ser determinada en caso apropiado de acuerdo con el objeto de administración. Generalmente, cuando se administra por vía oral a un adulto, se administran preferiblemente 0,01-1000 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente 0,05-500 mg/kg de peso corporal/día, una sola vez al día o en varias dosis al día.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle por referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos, que no deben considerarse como limitantes.
Los Ejemplos 1-3, 26, 27, 36-53, 61, 65-67, 74, 81 y 83-96 no corresponden a la invención, pero son útiles para comprensión de la invención.
La ^{1}H-NMR se midió a 300 M Hz a no ser que se indique particularmente. El desplazamiento químico del valor delta (\delta) relativo en la ^{1}H-NMR se expresó en partes por millón (ppm) utilizando tetrametilsilano (TMS) como el patrón interno. Para la constante de acoplamiento, la multiplicidad obvia se muestra en hertzios (Hz) utilizando s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), dt (triplete de dobletes), brs (singulete ancho) y análogos. La cromatografía en capa delgada utilizada fue fabricada por Merck, y la cromatografía en columna se realizó utilizando gel de sílice fabricado por Fuji Silysia Chemicals.
Para el secado de las soluciones orgánicas en extracción, se utilizó sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio anhidro, a no ser que se indique particularmente.
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Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina (23,1 g) e imidazol (30,0 g) en DMF (300 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de terc-butildimetilsililo (33,3 g). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió gradualmente agua (300 ml) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó tres veces con agua y con salmuera, y se secó. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina (27,4 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (27,4 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (10,4 g) se disolvieron en DMF (250 ml), y se añadieron sucesivamente trietilamina (10,9 ml), HOBT (14,3 g) e hidrocloruro de EDC (18,0 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (25,3 g) como un aceite ligeramente amarillo.
(3) El compuesto arriba mencionado (25,3 g) se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml), y se añadió gota a gota una solución 1 M (60 ml) de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió a salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título (20,6 g) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,45 (9H, m), 1,50-1,64 (1H, m), 1,95-2,30 (4H, m), 2,98-3,13 (1H, m), 3,30-3,67 (4H, m), 4,13-4,26 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 4,77-4,88 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=6,5 Hz).
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Ejemplo de Referencia 2
Síntesis de (S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
Se disolvieron N-terc-butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (68,4 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (39,2 g) en DMF (350 ml) y se añadieron sucesivamente trietilamina (41,4 ml), HOBT (49,9 g), e hidrocloruro de EDC (62,5 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron al residuo salmuera y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y se secó el extracto. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo y los cristales se reunieron y se lavaron con acetato de etilo para dar el compuesto del título (60,7 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,30-1,45 (9H, m), 1,54-2,38 (5H, m), 3,30-3,93 (5H, m), 4,49-4,89 (3H, m).
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Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de (S)-1-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en DMF (300 ml) (S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2, 60,7 g) y trietilamina (30,1 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de metanosulfonilo (16 ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, se lavó la mezcla de reacción con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió etanol al residuo para dar (S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrol-idina (64,1 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (64,1 g) y azida de sodio (11,8 g) se disolvieron en DMF (250 ml), y la mezcla se agitó a 85ºC durante 5 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar (S)-1-((2S,4S)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (50,1 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (50,1 g) se disolvió en etanol (500 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/sulfato de bario al 5% (5,9 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió a lo anterior dietiléter y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (45,5 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,23-1,52 (10H, m), 1,60-2,47 (8H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,43-3,65 (3H, m), 4,25-4,40 (1H, m), 4,75-5,02 (1H, m).
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Ejemplo de Referencia 4
Síntesis de ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)-aminopirrolidina-2-carboxílico
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina (24,5 g) y trietilamina (15,4 ml) se disolvieron en diclorometano (500 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de metanosulfonilo (8,1 ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (250 ml) y se añadió azida de sodio (7,15 g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas, se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (18,4 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (18,3 g) se disolvió en metanol (200 ml), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 5% (5,9 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S,4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (16,6 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,32 g) y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió a ello 2-cloro-5-cianopiridina (1,0 g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridilamino)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,2 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (0,94 g) se disolvió en metanol (30 ml), y se añadió a lo anterior una solución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio (3,0 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se concentró la mezcla de reacción y se añadió al residuo solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,75 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta 1,33-1,57 (9H, m), 2,14-2,68 (2H, m), 3,27-3,55 (1H, m), 3,82-4,00 (1H, m), 4,33-4,57 (2H, m), 6,23 (1H, brs), 6,50 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,1 Hz).
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Ejemplo de Referencia 5
Síntesis de ácido (2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboxílico
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (20,7 g) y trietilamina (15,4 ml) se disolvieron en diclorometano (400 ml). Se añadió a lo anterior cloruro del ácido p-toluenosulfónico (16,8 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (11,7 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (11,7 g) se disolvió en DMF (100 ml), y se añadió a ello azida de sodio (1,95 g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió la mezcla de reacción a agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4S)-4-azida-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (7,99 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (7,99 g) se disolvió en metanol (150 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 10% (2 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (7,23 g) como un aceite.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,4 g) y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió a ello 2-clorobenzoxazol (0,82 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,43 g) como producto amorfo.
(5) El compuesto arriba mencionado (1,49 mg) se disolvió en metanol (50 ml), y se añadió a ello una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5,0 ml). La mezcla se agitó durante 15 h y se concentró. El residuo se extrajo con agua y el extracto se lavó con acetato de etilo. Se añadió a ello una solución acuosa al 5% de ácido cítrico para dar el compuesto del título (1,39 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,28-1,50 (9H, m), 1,93-2,08 (1H, m), 2,53-2,75 (1H, m), 3,18-3,30 (1H, m), 3,77-4,33 (2H, m), 6,97-7,40 (4H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 12,63 (1H, brs).
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Ejemplo de Referencia 6
Síntesis de ácido (2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboxílico
(1) (2S,4R)-4-Amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo [producto del Ejemplo de Referencia 4 (2), 3,32 g] y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió a lo anterior 2-clorobenzoxazol (0,86 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,48 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,31 g) se disolvió en metanol (30 ml) y se añadió a ello solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h y la mezcla de reacción se concentró. Se añadió al residuo solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,11 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,32-1,68 (9H, m), 2,20-2,80 (2H, m), 3,37-3,62 (1H, m), 3,88-4,10 (1H, m), 4,37-4,68 (2H, m), 7,01-743 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 7
Síntesis de ácido (2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(1) Se disolvieron (2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo [producto del Ejemplo de Referencia 5 (3), 2,4 g] y trietilamina (2,0 ml) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió a ello cloruro de benzoílo (1,1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,63 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,5 g) se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió a ello una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4,7 ml). La mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió al residuo solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,1 g) como producto amorfo.
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Ejemplo de Referencia 8
Síntesis de ácido (2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(1) El producto (3,32 g) del Ejemplo de Referencia 4 (2) y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió a ello cloruro de benzoílo (0,87 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (2,4 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,4 g) se disolvió en metanol (80 ml), y se añadió a ello una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (8,2 ml). La mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió al residuo solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,33-1,55 (9H, m), 2,12-2,75 (2H, m), 3,31-3,60 (1H, m), 3,84-4,00 (1H, m), 4,30-4,81 (2H, m), 6,16-6,55 (4H, m), 7,38-7,80 (5H, m).
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Ejemplo de Referencia 9
Síntesis de 3-[(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (69,4 g) y tiazolidina (29,4 g) se disolvieron en DMF (300 ml), y se añadieron sucesivamente a ello HOBT (50,5 g) e hidrocloruro de EDC (63,3 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y la mezcla de reacción se concentró. Se añadieron al concentrado salmuera y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (56,3 g) como un aceite incoloro y transparente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,41-1,45 (9H, m), 1,95-2,34 (2H, m) 2,62-3,25 (2H, m), 3,40-3,98 (4H, m), 4,40-4,90 (4H, m).
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Ejemplo de Referencia 10
Síntesis de 3-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) 3-((2S,4R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 9, 56,3 g) y trietilamina (28,5 ml) se disolvieron en diclorometano (1,0 l) y se añadió a ello cloruro de metanosulfonilo (15,1 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 h, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 3-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (70,5 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (70,5 g) y azida de sodio (13,3 g) se disolvieron en DMF (500 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió agua a ello. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-((2S,4S)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (39,5 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (26,7 g) se disolvió en etanol (270 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 h en presencia de catalizador de paladio sobre carbono al 10% (13,4 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (24,5 g) como un sólido negro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,45 (9H, m), 1,70-1,83 (1H, m), 2,07 (2H, brs), 2,32-2,56 (1H, m), 2,90-3,19 (2H, m), 3,25-3,58 (2H, m), 3,60-4,14 (3H, m), 4,31-4,80 (3H, m).
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Ejemplo de Referencia 11
Síntesis de 3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina [producto del Ejemplo de Referencia 1 (1), 5,55 g] y tiazolidina (1,4 ml) se disolvieron en DMF (55 ml), y se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (2,24 ml), HOBT (2,96 g) e hidrocloruro de EDC (3,70 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (3,41 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (3,36 g) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió gota a gota una solución 1 M (9 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió a salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título (2,44 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,45 (9H, m), 1,52-1,70 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 3,50-3,80 (3H, m), 4,10-4,25 (1H, m), 4,37-4,78 (3H, m), 5,18 (1H, brs).
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Ejemplo de Referencia 12
Síntesis de 3-((S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
El compuesto del título (55,4 g) del Ejemplo de Referencia 9 y trietilamina (46 ml) se disolvieron en diclorometano (350 ml). Se añadió a ello una solución de complejo trióxido de azufre-piridina (52,4 g) en dimetilsulfóxido (150 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título (30,3 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 2,45-2,57 (1H, m), 2,70-2,93 (1H, m), 2,97-3,22 (2H, m), 3,66-3,78 (0,6H, m), 3,80-4,10 (3H, m), 4,28-4,38 (0,4H, m), 4,45-5,08 (3H, m).
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Ejemplo de Referencia 13
Síntesis de ácido (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)pirrolidina-2-carboxílico
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina, éster bencílico (20,3 g) y trietilamina (17,6 ml) se disolvieron en diclorometano (120 ml), y se añadió a ello una solución de complejo trióxido de azufre-piridina (25,1 g) en dimetilsulfóxido (60 ml), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxopirrolidina-2-carboxilato de bencilo (9,76 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,50 g), indolina (1,05 ml) y ácido acético (0,45 ml) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (40 ml), y se añadió a ello triacetoxiborohidruro de sodio (3,32 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h y se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)pirrolidina-2-carboxilato de bencilo (2,59 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (2,53 g) se disolvió en acetona (50 ml) y se añadió a ello dióxido de manganeso (7,51 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)pirrolidina-2-carboxilato de bencilo (2,43 g) como un aceite.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,42 g) se disolvió en metanol (50 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 20 h en presencia de paladio/carbono al 10% (0,25 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,91 g) como un sólido verde claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,49 (9H, s), 2,37-3,00 (2H, m,), 3,60-3,85 (1H, m), 4,05-4,25 (1H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,95-5,10 (1H, m), 6,54 (1H, s), 7,13 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,2 Hz), 7.62 (1H, d, J=7,7 Hz).
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Ejemplo de Referencia 14
Síntesis de 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina (46,25 g) y pirrolidina (18 ml) se disolvieron en DMF (200 ml), y se añadieron sucesivamente a ello HOBT (45,5 g) e hidrocloruro de EDC (46,0 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina (59,3 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (59,3 g) y trietilamina (41 ml) se disolvieron en diclorometano (350 ml), y se añadió a ello una solución de complejo trióxido de azufre-piridina (46,5 g) en dimetilsulfóxido (100 ml), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 h y se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título (11,9 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 1,80-2,08 (4H, m), 2,42-2,53 (1H, m), 2,68-2,88 (1H, m), 3,35-3,58 (3H, m), 3,62-4,13 (3H, m), 4,85 (0,4H, d, J=9,0 Hz), 4,99 (0,6H, d, J=8,7 Hz).
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Ejemplo de Referencia 15
Síntesis de 3-((2S,4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) Se disolvió el compuesto del título (13,6 g) del Ejemplo de Referencia 11 en diclorometano (250 ml), y se añadió a ello trietilamina (7 ml). Se añadió a la mezcla de reacción cloruro de metanosulfonilo (3,64 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DMF (200 ml). Se añadió a ello azida de sodio (3,25 g) y la mezcla se extrajo a 85ºC durante 3 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-((2S,4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (9,9 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (9,9 g) se disolvió en etanol (150 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 10% (10 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (10,1 g) como un sólido negro.
^{1}H-NMR (500 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (4,5H, s), 1,38 (4,5H, s), 1,42-1,52 (1H, m), 2,05 (2H, brs), 2,33-2,45 (1H, m), 2,92-3,88 (7H, m), 4,37-4,72 (3H, m).
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Ejemplo 1
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
Se disolvió en diclorometano (18 ml) (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 1, 544 mg), y se añadió a ello ácido trifluoroacético (1,8 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron etanol y éter dietílico al residuo, y el polvo precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (350 mg) como cristales blancos pulverulentos.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,85 (6H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,44-3,70 (2H, m), 4,30-4,60 (2H, m), 4,78-5,09 (1H, m), 5,35-5,50 (1H, m), 9,18 (2H, brs).
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Ejemplo 2
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-pirrolidina
El compuesto del título (309 mg) del Ejemplo de Referencia 2 se disolvió en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (2 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (36 mg) como cristales blancos pulverulentos.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,44 (6H, m), 3,05-3,72 (4H, m), 4,41-4,60 (2H, m), 4,78-5,16 (1H, m), 5,55-5,70 (1H, m).
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Ejemplo 3
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-1-((2S,4S)-4-amino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
Se disolvió (S)-1-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 3, 308 mg) en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (1,25 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 27 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió tetrahidrofurano a lo anterior. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (214 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,35 (5H, m), 2,80-2,93 (1H, m), 3,27-3,68 (4H, m), 3,83-3,98 (1H, m), 4,52-4,64 (1H, m), 4,84 (1H, d, J=4,5, 7,8 Hz), 8,81 (3H, brs).
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Ejemplo 4
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-1-((2S,4S)-4-anilino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (6,18 g) del Ejemplo de Referencia 2 y trietilamina (8,4 ml) se disolvieron en dimetilsulfóxido (15 ml). Se añadió a ello complejo trióxido de azufre-piridina (9,54 g). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (6,0 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,5 g), y anilina (0,43 ml) se disolvieron en metanol (25 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas en presencia de tamiz molecular 3 A (1,5 g). Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4S)-4-anilino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (0,74 g) como un producto amorfo.
(3) El compuesto arriba mencionado (0,82 g) se disolvió en diclorometano (21 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (2,1 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (0,246 g) como un producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,52-2.33 (5H, m), 2.87-3.22 (2H, m), 3,75-5,13 (8H, m), 6,50-6,67 (3H, m), 7,03-7,20 (2H, m), 8, 91 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).
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Ejemplo 5
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 4-fluoronitrobenceno (0,53 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,14 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,13 g) se disolvió en acetato de etilo (3,5 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (3,4 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,67 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,37 (6H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,27-3,97 (3H, m), 4,37-4,70 (2H, m), 4,80-5,20 (1H, m), 6,90-7,34 (2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
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Ejemplo 6
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 4-fluorobenzonitrilo (606 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina (340 mg), como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (420 mg), se disolvió en acetato de etilo (1,2 ml), y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (289 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,80 (1H, m), 1,97-2,33 (4H, m), 2,90-3,24 (2H, m), 3,64-3,96 (3H, m), 4,20-4,63 (2H, m), 4,80-5,13 (1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,00 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
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Ejemplo 7
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg), del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 2-fluorobenzonitrilo (0,54 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mixtura se agitó a 100ºC durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina (177 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (115 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,5 ml), y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,35 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (46 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,36 (6H, m), 2,93-3,74 (3H, m), 4,28-4,66 (2H, m), 4,81-5,15 (1H, m), 6,33 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J=8,4, 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,60 (2H, m).
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Ejemplo 8
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(2-fluoro-4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 3,4-difluoronitrobenceno (0,55 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-4-nitrofenil]amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,95 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,95 g) se disolvió en acetato de etilo (3 ml), y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,65 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,63 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,37 (6H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,27-3,97 (3H, m), 4,37-4,70 (2H, m), 4,80-5,20 (1H, m), 6,90-7,34 (2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
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Ejemplo 9
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 3,4-difluorobenzonitrilo (700 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (920 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (920 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,5 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (756 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,67-2,35 (6H, m), 2,88-3,06 (1H, m), 3,22-3,73 (3H, m), 4,27-4,64 (2H, m), 4,86-5,13 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,82-7,92 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J=12,0, 1,5 Hz), 8,98 (1H, brs), 10,75 (1H, brs).
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Ejemplo 10
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(4-bromo-2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 3-bromo-6-fluorobenzonitrilo (1000 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (904 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (900 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,8 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (501 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,34 (4H, m), 2,93-3,07 (1H, m), 3,42-3,65 (3H, m), 4,33-4,61 (2H, m), 4,82-5,10 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,96 (1H, brs), 10,02 (1H, brs).
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Ejemplo 11
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 3-fluoroftalonitrilo (0,73 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,05 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,04 g) se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (3,0 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,794 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,79 (1H, m), 1,95-2,35 (3H, m), 2,90-3,28 (2H, m), 3,53-3,71 (2H, m), 4,23-4,64 (2H, m), 4,80-5,13 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,78 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,06 (1H, brs), 10,62 (1H, brs).
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Ejemplo 12
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (0,78 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,94 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,93 g) se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,73 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,80 (1H, m), 1,96-2,37 (3H, m), 2,92-3,22 (2H, m), 3,53-3,67 (2H, m), 4,22-4,60 (2H, m), 4,80-5,10 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).
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Ejemplo 13
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-ciano-2,6-difluorofenil)-amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (0,79 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2,6-difluorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,08 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,08 g) se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,706 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,33 (6H, m), 2,77-2,92 (1H, m), 3,20-3,70 (3H, m), 4,42-5,9 (3H, m), 6,38 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51-7,70 (2H, m), 8,97 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
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Ejemplo 14
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(3-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (1,86 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (1,09 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (36 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbo-nil]-2-cianopirrolidina (0,099 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (99 mg) se disolvió en diclorometano (2,2 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (0,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (3,2 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,80-2,40 (5H, m), 2,80-2,98 (1H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 4,40-4,78 (1H, m), 4,80-4,89 (1H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 6,58(1H, d, J=7,8 Hz), 6,73-6,89 (1H, m), 7,86 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,33 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,84 (1H, brs), 9,56 (1H, brs).
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Ejemplo 15
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(3-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-cloronitropiridina (476 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (18 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (851 mg) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (851 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (2,0 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió dietiléter al residuo. El producto precipitado se recogió por filtración para dar un polvo amarillo (677 mg). Este polvo (257 mg) se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (152 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,89-2,37 (5H, m), 2,86-3,04 (1H, m), 3,38-3,65 (4H, m), 4,49-4,70 (1H, m), 4,79-4,90 (1H, m), 5,00-5,22 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J=8,4, 4,8 Hz), 8,38-8,60 (3H, m), 9,03 (1H, brs), 9,73 (1H, brs).
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Ejemplo 16
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(3-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (1,86 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y 2-cloro-3-cianopiridina (0,831 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (36 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 9 h. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina (0,487 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (0,464 g) se disolvió en acetato de etilo (1,13 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,41 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,370 g) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,31 (5H, m), 2,81-2,98 (1H, m) 3,20-3,36 (1H, m), 3,40-3,69 (3H, m), 4,45-4,67 (1H, m), 4,75-5,11 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=7,5, 4,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,99 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J=5,1, 1,8 Hz), 8,88 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
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Ejemplo 17
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-cloro-4-cianopiridina (416 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (18 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (134 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (134 mg) se disolvió en diclorometano (3,3 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió dietiléter al residuo. El producto precipitado se recogió por filtración para dar un polvo pardo claro (64 mg). Este polvo (64 mg) se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (8 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,86 (1H, m), 1,86-2,37 (4H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,06-3,28 (1H, m), 3,42-3,69 (3H, m), 4,42-4,70 (2H, m), 4,75-5,10 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,23 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,96 (1H, brs), 9,81 (1H, brs).
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Ejemplo 18
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3, trietilamina (0,42 ml) y 2-cloro-5-cianopiridina (210 mg) se disolvieron en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a 90ºC durante 24 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (310 mg) como producto amorfo.
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(2) El compuesto arriba mencionado (310 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió al mismo ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (150 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,77-2,33 (2,81-3,23 (2H, m), 4,00-5,15 (6H, m), 6,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).
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Ejemplo 19
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-1-[(2S,4R)-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)aminopirrolidina-2-carboxílico (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 4, 0,73 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (0,29 g), y se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (0,62 ml), HOBT (0,34 g) e hidrocloruro de EDC (0,42 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,58 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,57 g) se disolvió en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (4 ml), y la mezcla se mantuvo en reposo a la temperatura ambiente durante 15 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (0,181 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,68 (6H, m), 3,13-3,70 (4H, m), 4,58-5,10 (3H, m), 6,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 7,98 (1H, brs), 8,48 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,87 (1H, brs), 9,78 (1H, brs).
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Ejemplo 20
Síntesis de 2-trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,54 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina (0,40 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,40 g) se disolvió en diclorometano (9 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (0,9 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (0,163 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,32 (5H, m), 2,85-3,26 (2H, m), 4,38-5,12 (8H, m), 6,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,96 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).
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Ejemplo 21
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(5-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,462 g) del Ejemplo de Referencia 3, trietilamina (0,42 ml) y 2-cloro-5-nitropiridina (0,24 g) se disolvieron en DMF (6 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 8 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina (0,50 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,50 g) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,445 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,69-2,37 (5H, m), 2,80-3,26 (2H, m), 3,47-3,76 (3H, m), 4,50-5,15 (3H, m), 6,67 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,18 (1H, dd, J=9,3,3,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,90-9,12 (2H, m), 10,65 (1H, brs).
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Ejemplo 22
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(3,5-dinitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,928 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-cloro-3,5-dinitropiridina (0,611 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (18 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,5-dinitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,21 g) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,18 g) se disolvió en diclorometano (25 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (2,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió dietiléter al residuo. El polvo amarillo precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,12 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,33 (5H, m), 2,84-3,08 (1H, m), 3,32-3,68 (4H, m), 4,49-4,70 (1H, m), 4,76-4,90 (1H, m), 5,11-5,37 (1H, m), 9,01 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,25 (1H, brs), 9,28 (1H, s), 9,84 (1H, brs).
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Ejemplo 23
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(6-cloro-3-piridazinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2,6-dicloropiridazina (447 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (18 ml) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-cloro-3-piridazinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (58 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (57 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 4 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (31 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,69-2,35 (5H, m), 2,88-3,01 (1H, m), 3,09-3,29 (1H, m), 3,50-3,70 (3H, m), 4,50-4,72 (2H, m), 4,76-5,15 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,48 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,71 (18, brs), 9,00 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (1,85 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y 2-cloropirimidina (0,687 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (30 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinil-carbonil)-2-cianopirrolidina (0,950 g) como un polvo pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,833 g) se disolvió en acetato de etilo (2,16 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,69 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,626 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,35 (5H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,42-3,90 (3H, m), 4,49-4,73 (2H, m), 4,80-5,14 (1H, m), 6,74 (1H, t, J=5,1 Hz), 7,67 (1H, brs), 8,38 (2H, d, J=5,1 Hz), 8,89 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo 25
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-trifluorometil-2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (1,85 g) del Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina (1,10 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (30 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometil-2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (2,44 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (2,27 g) se disolvió en acetato de etilo (4,99 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (6,24 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 4 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,94 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,35 (5H, m), 2,78-2,99 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,36-3,88 (3H, m), 4,47-4,72 (2H, m), 4,79-5,13 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,94 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
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Ejemplo 26
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en DMF (5 ml) ácido (2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 5, 1,04 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (0,40 g), y se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (0,84 ml), HOBT (0,51 g) e hidrocloruro de EDC (0,63 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,86 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,86 g) se disolvió en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (6 ml), y la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,828 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,36 (5H, m), 2,87-3,50 (2H, m), 4,20-5,15 (3H, m), 7,00-7,49 (4H, m), 8,24-8,38 (1H, m), 8,97 (1H, brs), 10,26 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido (2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 6, 1,0 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (0,38 g) y se añadió sucesivamente a ello trietilamina (0,81 ml), HOBT (0,49 g) e hidrocloruro de EDC (0,61 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el residuo se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,91 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,91 g) se disolvió en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (6 ml), y la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,841 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,73 (6H, m), 3,30-3,94 (4H, m), 4,36-5,18 (3H, m), 6,96-7,50 (4H, m), 8,42-9,05 (2H, m), 10,17 (1H, brs).
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Ejemplo 28
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(4-clorofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (1,54 g) del Ejemplo de Referencia 3 y 4-clorobenzaldehído (0,703 g) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (1,67 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,643 g) se disolvió en acetato de etilo (1,9 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,9 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,62 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,37 (5H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,52-3,73 (4H, m), 3,86-4,04 (1H, m), 4,24 (2H, s), 4,48-4,54 (1H, m), 4,80-5,17 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,07 (1H, brs), 10,20 (2H, brs), 10,72 (1H, brs).
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Ejemplo 29
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-nitrofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (1,54 g) del Ejemplo de Referencia 3 y 4-nitrobenzaldehído (6,801 g) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina (1,15 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,15 g) se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (3,3 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,975 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,37 (5H, m), 2,93-3,07 (1H, m), 3,66-3,75 (3H, m), 3,93-4,10 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,50-4,67 (1H, m), 4,80-5,17 (1H, m), 7,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,31 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,10-11,30 (2H, m).
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Ejemplo 30
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-fenoxifenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3 y 4-fenoxibenzaldehído (0,594 g) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,189 g) y ácido acético (0,2 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (0,99 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,99 g) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,5 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,95 g),
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,38 (5H, m), 2,90-3,16 (1H, m), 3,40-3,70 (4H, m), 3,89-4,03 (1H, m), 4,21 (2H, s), 4,50-4,67 (1H, m), 4,80-5,17 (1H, m), 6,94-7,22 (5H, m), 7,34-7,48 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,17 (2H, brs), 10,90 (1H, brs).
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Ejemplo 31
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y 4-cianobenzaldehído (589 mg) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (283 mg) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (940 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (940 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,0 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,8 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (655 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,94-2,37 (6H, m), 2,89-3,09 (1H, m), 3,27-3,80 (3H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,23-4,44 (2H, s), 4,53-4,69 (1H, m), 4,80-5,20 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J=8-4 Hz), 9,18 (1H, brs), 10,60 (2H, brs).
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Ejemplo 32
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-1-{(2S,4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en acetonitrilo (15 ml) (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina [producto del Ejemplo 31 (1), 1,04 g] y solución de formaldehído al 37% (0,7 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,240 g) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora.. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-ciano-pirrolidina (0,71 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,70 g) se disolvió en acetato de etilo (2,0 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,0 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,548 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,42 (5H, m), 2,59 (3H, s), 2,88-3,18 (1H, m), 3,50-5,20 (9H, m), 7,89 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,26 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,42 (1H, brs).
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Ejemplo 33
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-{(2S,4S)-4-[N,N-bis(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil} pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, bromuro de 4-cianobencilo (1,27 g) y diisopropiletilamina (1,6 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N,N-bis-4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina (1,11 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,95 g) se disolvió en acetato de etilo (2,2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,85 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,37 (5H, m), 2,62-2,79 (1H, m), 3,06-3,43 (2H, m), 3,53-4,50 (8H, m), 4,80-5,14 (1H, m), 7,55 (4H, d, J=8,1 Hz), 7,79 (4H, d, J=8,1 Hz), 8,90 (1H, brs), 10,10 (1H, brs).
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Ejemplo 34
Síntesis de 3-trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(3-piridilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y nicotinaldehído (321 mg) se disolvieron en metanol (16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido acético, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-piridilmetil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina (591 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (557 mg) se disolvió en diclorometano (14 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (1,4 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró el disolvente de reacción a presión reducida, y se añadió dietiléter al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (704 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2-40 (5H, m), 2,91-3,14 (1H, m), 3,29-3,73 (5H, m), 4,31 (2H, s), 4,52-4,70 (1H, m), 4,78-5,15 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,8, 5,0 Hz), 8,02 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,68 (1H, dd, J=4,9, 1,4 Hz), 8,75 (1H, d, J=1,7 Hz).
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Ejemplo 35
Síntesis de 2-trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-fenetilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y fenilacetaldehído (0,18 ml) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (94 mg) y ácido acético (0,1 ml), y la mezcla se agitó durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4S)-1-terc--butoxicarbonil-4-fenetilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (300 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (300 mg) se disolvió en diclorometano (7,3 ml) y se añadió a ello ácido trifluoroacético (0,73 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (150 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,38 (5H, m), 2,83-3,08 (3H, m), 3,15-3,74 (4H, m), 3,75-5,18 (5H, m), 7,17-7,40 (5H, m).
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Ejemplo 36
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-ciclohexilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y ciclohexanona (0,34 ml) se disolvieron en metanol (15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (200 mg) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó durante 15 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-ciclohexilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (440 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (430 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,4 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (338 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,01-1,47 (5H, m), 1,54-2,38 (10H, m), 2,88-3,07 (2H, m), 3,38-3,70 (4H, m), 3,95-4,13 (1H, m), 4,40-4,61 (1H, m), 4,80-5,14 (1H, m), 9,68 (1H, brs), 9,89 (1H, brs).
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Ejemplo 37
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-dietilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y solución acuosa de acetaldehído al 90% (1,7 ml) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (440 mg) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-dietilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (720 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (720 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,5 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (713 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,20-1,30 (6H, m), 1,94-2,36 (1H, m), 2,87-3,38 (6H, m), 3,52-4,18 (8H, m), 4,45-4,64 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 9,38 (1H, brs), 11,30 (1H, brs), 11,82 (1H, brs).
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Ejemplo 38
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(1-piperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y solución acuosa de aldehído glutárico al 50% (0,8 ml) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (630 mg) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-piperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (480 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (470 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato etilo 4M (1,6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (485 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30-1,50 (1H, m), 1,61-1,90 (5H, m), 1,99-2,32 (3H, m), 2,83-3,09 (2H, m), 3,31-3,80 (8H, m), 3,90-4,07 (1H, m), 4,40-4,62 (1H, m), 4,80-5,20 (1H, m), 9,27 (1H, brs), 11,10 (1H, brs), 11,64 (1H, brs).
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Ejemplo 39
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-{(2S,4S)-4-[N,N-bis(etoxi-carbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}pirrolidina
(1) El compuesto del título (0,924 g) del Ejemplo de Referencia 3, bromoacetato de etilo (0,73 ml) y diisopropiletilamina (1,6 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N,N-bis(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina (0,95 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,80 g) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,65 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,57-1,74 (1H, m), 1,93-2,34 (4H, m), 2,96-3,42 (2H, m), 3,75-4,50 (12H, m), 4,78-5,12 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 10,19 (1H, brs).
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Ejemplo 40
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-((2S,4S)-4-benzoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido (2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 7, 1,1 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (0,44 g), y se añadieron sucesivamente trietilamina (0,98 ml), HOBT (0,54 g), e hidrocloruro de EDC (0,67 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (1,0 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,91 g) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (541 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,63-2,36 (5H, m), 2,75-2,93 (1H, m), 3,21-3,80 (4H, m), 4,51-5,13 (3H, m), 7,40-7,90 (2H, m), 8,52-9,00 (2H, m), 10,06 (1H, brs).
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Ejemplo 41
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido (2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 8, 1,6 g) e hidrocloruro de (S)-2-cianopirrolidina (0,63 g), y se añadieron sucesivamente trietilamina (1,32 ml), HOBT (0,79 g) e hidrocloruro de EDC (0,99 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (1,2 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,97 g) se disolvió en ácido clorhídrico-,4-dioxano 4M (6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,814 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,65 (6H, m), 3,23-3,71 (4H, m), 4,42-5,15 (3H, m), 7,51-7,97 (5H, m), 8,67-9,03 (2H, m), 9,92 (1H, brs).
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Ejemplo 42
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(4-clorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en diclorometano (30 ml) y se añadió cloruro de 4-clorobenzoílo (0,19 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con diclorometano. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel del sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (617 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (610 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el concentrado se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (340 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,87-2,34 (5H, m), 2,78-2,93 (1H, m), 3,20-3,75 (4H, m), 4,54-4,72 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J=7,8, 4,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,88 (1H, brs), 9,74 (1H, brs).
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Ejemplo 43
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-trifluorometilbenzoil)-amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3, ácido 4-trifluorometilbenzoico (285 mg) y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en DMF (30 ml), y se añadieron sucesivamente HOBT (241 mg) e hidrocloruro de EDC (302 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 22 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se añadió al concentrado solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilbenzoil)amino-2-pirrolinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (640 mg) como un aceite incoloro.
(2) El compuesto arriba mencionado (640 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el concentrado se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (163 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})_{ }\delta 1,92-2,37 (5H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,24-3,65 (4H, m), 4,67-4,76 (2H, m), 4,89 (1H, dd, J=7,8, 4,7), 7,90 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,90 (1H, d, J=6,7 Hz), 9,0-10,0 (2H, m).
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Ejemplo 44
Síntesis de hidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3, ácido 4-cianobenzoico (221 mg) y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en DMF (30 ml), y se añadieron sucesivamente HOBT (241 mg) e hidrocloruro de EDC (302 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 21 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se añadió al concentrado solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (548 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (548 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3,1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el concentrado se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (177 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,36 (5H, m), 2,80-2,96 (1H, m), 3,26-3,68 (4H, m), 4,58-4,76 (2H, m), 4,88 (1H, dd, J=7,7, 4,8 Hz), 8,00 (4H, s), 8,93 (1H, d, J=6,6 Hz), 9,0-10,0 (2H, m).
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Ejemplo 45
Síntesis de 2-trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-nicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo (285 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-nicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (190 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (180 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió a ello ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (96 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.86-2.36 (5H, m), 2.80-2.97 (1H, m) 3.24-3,68 (4H, m), 4.49-5.13 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 9.03 (1H, s), 9.93 (1H, brs).
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Ejemplo 46
Síntesis de 2-trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-isonicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello hidrocloruro de cloruro de isonicotinoílo (285 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-isonicotinoilamino-2-pirrolidinil-carbonil)-2-cianopirrolidina (670 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (650 mg) se disolvió en diclorometano (16 ml), y se añadió a ello ácido trifluoroacético (1,6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (412 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,87-2,36 (5H, m), 2,79-2,96 (1H, m), 3,20-3,68 (4H, m), 4,48-5,15 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,70-9,13 (4H, m), 9,93 (1H, brs).
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Ejemplo 47
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-glicilamino-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y N-metilmorfolina (0,16 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello cloroformiato de isobutilo (0,19 ml) a -20ºC. La mezcla se agitó durante 30 min, y se añadió a la misma una solución de N-terc-butoxicarbonilglicina (463 mg) y trietilamina (0,21 ml) en DMF (3 ml) a -20ºC. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el extracto con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-terc-butoxicarbonilglicil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (680 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (360 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (1 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (262 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,7-2,3 (5H, m), 2,78 (1H, m), 3,5 (2H, m), 4,26-4,60 (2H, m), 4,84 (1H, dd, J=7,9, 4,6 Hz), 8,24 (3H, brs), 8,7-9,1 (2H, m), 10,71 (1H, brs).
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Ejemplo 48
Síntesis de trifluoroacetato de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(etoxioxalil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello cloroglioxilato de etilo (0,18 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió al concentrado solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(etoxioxalil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (615 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (492 mg) se disolvió en acetonitrilo (10 ml), y se añadió a ello ácido trifluoroacético (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 28 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (168 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,82-2,35 (5H, m), 2,82 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J=11,5, 7,1 Hz), 3,45 (1H, dd, J=11,5, 7,1 Hz), 3,5 (2H, m), 4,24 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,43-4,62 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J=7,8, 4,8 Hz), 8,89 (1H, brs), 9,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,78 (1H, brs).
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Ejemplo 49
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-4-(4-piridil)oxi-2-pirrolidinil-carbonil]pirrolidina
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo de Referencia 2, 4-hidroxipiridina (144 mg) y trifenilfosfina (393 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió a ello solución de diazodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (0,71 ml). La mezcla se agitó durante 9 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el concentrado se purificó por HPLC y se liofilizó para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-piridil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (178 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (173 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 5 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (159 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,73-2,42 (5H, m), 2,87-2,03 (1H, m), 3,2-3,8 (4H, m), 4,66-4,87 (2H, m), 5,53-5,67 (m, 1H), 7,52 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,78 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,81 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,96 (1H, brs), 10,86 (1H, brs).
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Ejemplo 50
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-1-[(2S,4S)-4-(4-aminobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1) El compuesto del título (619 mg) del Ejemplo de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en diclorometano (10 ml) y se añadieron a ello cloruro de 4-nitrobenzoílo (557 mg) y 4-dimetilaminopiridina (24 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar (S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina (800 mg) como cristales de color pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (600 mg) se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 10% (123 mg) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para dar (S)-1-[(2S,4S)-4-(4-aminobenzoil)oxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina (96 mg) como cristales blancos.
(3) El compuesto arriba mencionado (518 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,5 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido pardo claro precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (378 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,38 (5H, m), 2,76-2,88 (1H, m), 3,40-3,70 (4H, m), 4,63-4,76 (1H, m), 4,88 (1H, dd, J=7,9, 5,3 Hz), 5,42-5,50 (m, 1H), 6,71 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,88 (1H, brs), 10,84 (1H, brs).
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Ejemplo 51
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-nicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (619 mg) del Ejemplo de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo (534 mg) y 4-dimetilaminopiridina (23 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-nicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (731 mg) como cristales de color amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (414 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,25 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (524 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,45 (5H, m), 2,81-2,96 (1H, m), 3,45-3,85 (4H, m), 4,67-4,78 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J=7,9, 5,0 Hz), 5,60-5,67 (m, 1H), 7,65 (1H, dd, J=8,0, 5,1 Hz), 8,40-8,47 (1H, m), 8,88 (1H, dd, J=5,0, 1,6 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,17 (1H, d, J=1,8 Hz), 10,94 (1H, brs).
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Ejemplo 52
Síntesis de dihidrocloruro de (S)-2-ciano-1-((2S,4S)-4-isonicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(1) El compuesto del título (752 mg) del Ejemplo de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello hidrocloruro de cloruro de isonicotinoílo (712 mg) y 4-dimetilaminopiridina (40 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se cristalizó en dietiléter para dar (S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-isonicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina (576 mg) como cristales blancos.
(2) El compuesto arriba mencionado (414 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,25 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (458 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,47 (5H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,68-4,81 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J=7,9, 5,3 Hz), 5,60-5,67 (m, 1H), 7,97 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,83 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,97 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
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Ejemplo 53
Síntesis de dihidrocloruro de 3-((2S,4S)-4-amino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
Se disolvió en acetato de etilo (3,0 ml) 3-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (compuesto del título del Ejemplo de Referencia 10, 400 mg), y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (3,75 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo se disolvió en etanol (100 ml). Se añadió a ello carbono activado (0,4 g) y el carbono activado se separó por filtración. El filtrado se concentró y se añadió a ello dietiléter. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (28,8 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,06 (1H, m), 2,71-2,93 (1H, m), 2,99-3,20 (2H, m), 3,40-3,98 (5H, m), 4,37-4,78 (3H, m), 8,86 (5H, brs).
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Ejemplo 54
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (1810 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y 4-fluorobenzonitrilo (727 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (18 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (170 mg) como un aceite pardo claro.
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(2) El compuesto arriba mencionado (170 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,42 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,53 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (69,3 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,80 (1H, m), 2,84-3,20 (4H, m), 3,45-3,96 (3H, m), 4,15-4,34 (1H, m), 4,39-4,78 (3H, m), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,85-7,01 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,45 (2H, brs).
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Ejemplo 55
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 4-fluoronitrobenceno (423 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (919 mg) como producto amorfo amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (795 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (647 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,68-1,87 (1H, m), 2,88-3,30 (4H, m), 3,48-3,98 (3H, m), 4,24-4,80 (4H, m), 6,72 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,40-7,56 (1H, m), 8,04 (2H, d, J=7,5 Hz), 9,51 (2H, brs).
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Ejemplo 56
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-metanosulfonilfenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 4-fluorofenilmetilsulfona (523 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidiona (9 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metanosulfonilfenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (27 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (27 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (19,4 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,82 (1H, m), 2,89-3,23 (7H, m), 3,49-3,98 (3H, m), 4,18-4,78 (4H, m), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80-6,92 (1H, m), 6,63 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,30 (2H, brs).
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Ejemplo 57
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (1810 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y 2-fluorobenzonitrilo (727 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (18 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 32 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (88 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (88 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,4 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (25 mg).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,95 (1H, m), 2,85-3,16 (3H, m), 3,30-3,92 (4H, m), 4,27-4,79 (4H, m), 6,15-6,27 (1H, m), 6,77 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,59 (2H, m), 8,90 (1H, brs), 10,80 (1H, brs).
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Ejemplo 58
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-cloro-5-cianopiridina (416 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (807 mg) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (711 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,76 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,20 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (709 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,94 (1H, m), 2,78-2,94 (1H, m), 2,97-3,26 (3H, m), 3,40-3,77 (3H, m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,64 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,86 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
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Ejemplo 59
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (0,904 g) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 4-fluoroftalonitrilo (0,438 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,08 g) como un producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,904 g) se disolvió en acetato de etilo (2,16 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,70 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,782 g) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,66-1,84 (1H, m), 2,90-3,27 (4H, m), 3,49-3,95 (3H, m), 4,20-4,40 (1H, m), 4,40-5,79 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,22 (1H, s), 7,52-7,67 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=9,0 Hz).
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Ejemplo 60
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (0,904 g) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (0,467 g) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (0,630 g) como un aceite incoloro transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,630 g) se disolvió en acetato de etilo (2,88 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,80 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,465 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,81 (1H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,48-3,95 (3H, m), 4,16-4,37 (1H, m), 4,39-4,78 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,30-7,45 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,60 (2H, brs).
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Ejemplo 61
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-clorobenzoxazol (461 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (975 mg) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (862 mg) se disolvió en acetato de etilo (4,1 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,6 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (656 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMS9-d_{6}) \delta 1,94-2,13 (1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,31-4,00 (4H, m), 4,40-4,82 (4H, m), 7,07 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,18 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,61 (1H, brs), 8,89 (1H, brs), 10,59 (1H, brs).
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Ejemplo 62
Síntesis de dihidrocloruro de 3-((2S,4S)-4-bencilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10 y benzaldehído (318 mg) se disolvieron en metanol (16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido acético, y la mezcla se agitó durante 6 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-4-bencilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (742 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (742 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (540 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,32 (1H, m), 2,86-3,20 (3H, m), 3,49-4,03 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,39-4,80 (3H, m), 7,31-7,52 (3H, m), 7,52-7,72 (2H, m), 10,17 (4H, brs).
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Ejemplo 63
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10 y 4-cianobenzaldehído (393 mg) se disolvieron en metanol (16 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido acético, y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (389 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (389 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,9 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (286 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,06-2,34 (1H, m), 2,85-3,01 (1H, m), 3,01-3,20 (2H, m), 3,50-4,06 (5H, m), 4,30 (2H, s), 4,41-4,79 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, brs), 10.30 (3H, brs).
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Ejemplo 64
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Se disolvieron en acetonitrilo (20 ml) 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [producto del Ejemplo 63 (1), 1,35 g} y solución de formaldehído al 37% (0,788 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (0,305 g) y varias gotas de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazol-idina (0,953 g) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,818 g) se disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,683 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,48 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,80-3,20 (3H, m), 3,57-4,17 (5H, m), 4,20-4,85 (5H, m), 7,88 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,12 (1H, brs), 10,95 (1H, brs), 12,50 (1H, brs).
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Ejemplo 65
Síntesis de trihidrocloruro de 3-{(2S,4R)-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Se disolvió N-terc-butoxicarbonil-L-trans-hidroxiprolina (5,67 g) en dimetilsulfóxido (70 ml), y se añadió gradualmente a ello terc-butóxido de potasio (6,88 g) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadió gradualmente a esta solución 4-cloro-7-metoxi-2-fenilquinolina (7,28 g), y la mezcla se agitó durante 17 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con acetato de etilo/hexano (1/1). La capa acuosa se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1 M, y el precipitado se recogió por filtración para dar ácido (2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidina-2-carboxílico (8,00 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (546 mg), y de igual manera que en el Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo 3-[(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (568 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado (554 mg), y del mismo modo que en el Ejemplo 5(2), se obtuvo el compuesto del título (521 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,50 (1H, m), 2,96-3,12 (3H, m), 3,68-3,97 (4H, m), 3,99 (3H, s), 4,48-4,94 (3H, m), 4,98 (1H, brs), 7,43 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,69-7,70 (4H, m), 7,91 (1H, brs), 8,26 (2H, d, J=7,4 Hz), 8,57 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 11,00 (1H, brs).
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Ejemplo 66
Síntesis de 3-((2S,4S)-4-benzoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (643 mg) del Ejemplo de Referencia 11 y cloruro de benzoílo (0,44 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 50(1), se obtuvo 3-((2S,4S)-4-benzoiloxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (515 mg) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (413 mg) se disolvió en acetato de etilo (4 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se añadió a solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título (315 mg) como un aceite.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,93 (1H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=12,8, 4,2 Hz), 2,99 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,08 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,19 (1H, d, J=12,8 Hz), 3,57-3,77 (1,5H, m), 3,83-3,98 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J=9,5 Hz), 4,48-4,58 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J=9,5 Hz), 5,28-5,36 (1H, m), 7,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,65 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,93 (2H, d, J=7,4 Hz).
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Ejemplo 67
Síntesis de 3-[(2S,4S)-4-(4-cianobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (445 mg) del Ejemplo de Referencia 11 y cloruro de 4-cianobenzoílo (371 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (519 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (386 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 66 (2), se obtuvo el compuesto del título (280 mg) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,88-1,97 (1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J=12,9, 4,0 Hz), 2,99 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,09 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,23 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,57-3,76 (1,5H, m), 3,84-3,99 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J=9,5 Hz), 4,48-4,57 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J=9,5 Hz), 5,33-5,38 (1H, m), 8,01 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,07 (2H, d, J=8,3 Hz).
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Ejemplo 68
Síntesis de dihidrocloruro de 3-((2S,4S)-4-anilino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (501 mg) del Ejemplo de Referencia 12, anilina (0,20 ml) y ácido acético (0,10 ml) se disolvieron en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio (145 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se cristalizó en dietiléter para dar 3-((2S,4S)-4-anilino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (156 mg) como cristales blancos.
(2) Se disolvió el compuesto arriba mencionado (142 mg) en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (89 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,78 (1H, m), 2,84-2,97 (1H, m), 3,00-3,19 (3H, m), 3,43-3,55 (1H, m), 3,60-4,20 (5H, m), 4,41-4,76 (3H, m), 6,56-6,67 (3H, m), 7,13 (2H, t, J=7,2 Hz), 8,79 (1H, brs),10,29 (1H, brs).
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Ejemplo 69
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-aminofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
El compuesto del título (200 mg) del Ejemplo 55 se disolvió en etanol (10 ml), y se añadieron ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (0,28 ml) y paladio/carbono al 10% (100 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con etanol para dar el compuesto del título (13 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,80 (1H, m), 2,83-3,00 (1H, m), 3,00-3,20 (3H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,08-4,25 (1H, m), 4,39-4,79 (3H, m), 6,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,81 (1H, brs), 10,00 (3H, brs), 10,25 (1H, brs).
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Ejemplo 70
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(p-anisidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12, p-anisidina (222 mg), y ácido acético (0,09 ml) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (8 ml), y se añadió a ello triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-4-(p-anisidino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (515 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (448 mg) se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (223 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,77-4,90 (1H, m), 2,77-2,89 (1H, m), 3,00-3,14 (3H, m), 3,20-4,20 (1H, m), 3,60-4,20 (6H, m), 4,40-4,72 (3H, m), 6,87 (4H, s), 8,84 (1H, brs), 10,33 (1H, brs).
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Ejemplo 71
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-clorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y p-cloroanilina (230 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (415 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (412 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (297 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,63-1,78 (1H, m), 2,84-2,97 (1H, m), 3,00-3,17 (3H, m), 3,5-3,92 (3H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 4,40-4,73 (3H, m), 6,62 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,86 (1H, brs), 10,23 (1H, brs).
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Ejemplo 72
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(2-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo (467 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h. Se añadió la solución de reacción a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (460 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (395 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,8 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,13 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (177 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,99 (1H, m), 2,82-3,17 (3H, m), 3,25-3,94 (4H, m), 4,36-4,54 (2H, m), 4,54-4,80 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,82 (d, J=1,8 Hz).
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Ejemplo 73
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 3-cloro-4-metoxianilina (284 mg), y del mismo que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-metoxifenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (569 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (561 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (429 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,76 (1H, m), 2,82-2,95 (1H, m), 3,00-3,18 (3H, m), 3,5-3,92 (6H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 4,40-4,73 (3H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,80 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
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Ejemplo 74
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(3,4-metilenodioxifenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 3,4-metilenodioxianilina (249 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-metilenodioxifenil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-1,3-tiazolidina (553 mg) como un sólido pardo-rojizo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (549 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (457 mg) como un polvo pardo rojizo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,85 (1H, m), 2,820-2,93 (1H, m), 3,00-3,28 (3H, m), 3,45-3,57 (1H, m), 3,60-3,95 (2H, m), 4,08-4,20 (1H, m), 4,42-4,75 (3H, m), 5,92 (2H, s), 6,25-6,32 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,76-6,83 (1H, m), 8,89 (1H, brs), 10,36 (1H, brs).
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Ejemplo 75
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-trifluorometil)-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (545 mg) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió la solución de reacción a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (143 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (143 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,64 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,32 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (65 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,93 (1H, m), 2,80-2,98 (1H, m), 3,00-3,28 (3H, m), 3,34-3,99 (3H, m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,68 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,83 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,91 (1H, brs), 10,22 (1H, brs).
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Ejemplo 76
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(6-ciano-5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Se disolvió 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (5 g) en cloroformo (150 ml) y se añadió a ello ácido m-cloroperbenzoico (14,3 g). La mezcla se agitó a 60ºC durante 30 h. Se añadieron a la mezcla de reacción solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y, después de agitar, se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 1-óxido de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (0,64 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (610 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), y se añadieron a ello trietilamina (0,861 ml) y cianuro de trimetilsililo (1,16 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 6-cloro-3-trifluorometilpiridina-2-carbonitrilo (401 mg) como un aceite rojo.
(3) El compuesto arriba mencionado (381 mg), el compuesto del título (556 mg) del Ejemplo de Referencia 10 y diisopropiletilamina (0,96 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (6 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió la solución de reacción a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-ciano-5-trifluorometil)-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (509 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(4) El compuesto arriba mencionado (481 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,04 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,02 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. Se evaporó el disolvente de reacción a presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (272 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,95 (1H, m), 2,77-2,98 (1H, m), 2,99-3,27 (3H, m), 3,48-3,99 (3H, m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,96 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,93 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 9,55 (1H, brs).
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Ejemplo 77
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5,6-diciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Se disolvió 2-cloropiridina-5-carbonitrilo (7,01 g) en acetonitrilo (70 ml), y se añadió un compuesto de adición urea-peróxido de hidrógeno (10 g). Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 1-óxido de 2-cloro-5-cianopiridina (0,779 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (779 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 76 (2), se obtuvo 6-cloro-2,3-dicianopiridina (198 mg) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado (196 mg) y el compuesto del título (361 mg) del Ejemplo de Referencia 10, y de la misma manera que en el Ejemplo 76 (3), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5,6-diciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (338 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (338 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,58 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,79 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (178 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,98 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,00-3,24 (3H, m), 3,49-4,00 (3H, m), 4,39-4,90 (3H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,70 (1H, brs), 9,55 (2H, brs).
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Ejemplo 78
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (3,62 g) del Ejemplo de Referencia 10 y 3-cianobenzaldehído (1,57 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (2,01 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (313 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,50 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,94 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (217 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,09-2,30 (1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,07 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,15 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,50-4,05 (5H, m), 4,27 (2H, s), 4,40-4,78 (3H, m), 7,67 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,84-8,00 (2H, m), 8,10 (1H, s), 10,28 (3H, brs).
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Ejemplo 79
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-trifluorometilfenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (1,81 g) del Ejemplo de Referencia 10 y 4-(trifluorometil)benzaldehído (1,05 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilfenilmetil)amino-2-pirrol-idinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,69 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (488 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,12 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,33 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (375 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,32 (1H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 2,50 (1H, t, J=1,8 Hz), 2,51 (1H, t, J=1,8 Hz), 3,50-4,02 (5H, m), 4,32 (2H, s), 4,41-4,80 (3H, m), 7,78-7,92 (4H, m), 10,35 (3H, brs).
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Ejemplo 80
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[bis(4-cianofenilmetil)]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (0,904 g) del Ejemplo de Referencia 10, bromuro de 4-cianobencilo (1,29 g) y diisopropiletilamina (1,57 ml) se disolvieron en N-metil-2-pirrolidona (9 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[bis(4-cianofenilmetil)]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,27 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,13 g) se disolvió en acetato de etilo (4,24 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,65 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (444 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,94 (1H, m), 2,57-2,79 (1H, m), 3,00-3,95 (11H, m), 4,39-4,75 (3H, m), 7,55 (4H, d, J=8,1 Hz), 7,79 (4H, d, J=8,1 Hz), 8,78 (1H, brs), 10,19 (1H, brs).
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Ejemplo 81
Síntesis de trihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(4-imidazolilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (904 mg) del Ejemplo de Referencia 10 y 4-imidazolcarboxialdehído (288 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-imidazolilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (221 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (221 mg) se disolvió en acetato de etilo (1,16 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,72 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, y se lavó con etanol para dar el compuesto del título (7,7 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,04-2,26 (1H, m), 2,88-4,10 (8H, m), 4,25-4,80 (5H, m), 7,82 (1H, s), 9,07 (1H, s).
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Ejemplo 82
Síntesis de hidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-bencil-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Se disolvió en DMF (10 ml) 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [producto del Ejemplo 58 (1)] (305 mg), y se añadió terc-butóxido de potasio (93 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla durante 10 min, se añadió bromuro de bencilo (94 \mul), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió a la mezcla de reacción solución de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-{(2S,4S)-4-[N-bencil-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (202 mg) como un sólido amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (196 mg) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (112 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,99 (1H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 3,00-3,11 (2H, m), 3,28-3,34 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,58-3,90 (2H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 4,58-4,81 (4H, m), 5,43-5,48 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,17-7,38 (5H, m), 7,88 (1H, dd, J=9,0, 2,1 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,84 (1H, brs), 10,21 (1H, brs).
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Ejemplo 83
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(1-indolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (950 mg) del Ejemplo de Referencia 13 y tiazolidina (0,27 ml) se disolvieron en DMF (20 ml), y se añadieron sucesivamente HOBT (666 mg) e hidrocloruro de EDC (666 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (978 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (665 mg), y de la misma manera que el Ejemplo 68 (2), se obtuvo el compuesto del título (486 mg) como un polvo rojo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,14-2,28 (1H, m), 2,98-3,18 (4H, m), 3,4-3,97 (3H, m), 4,43-4,87 (3H, m), 5,38-5,55 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,07 (1H, t, J=7,1 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,48-7,63 (3H, m), 9,25 (1H, brs), 10,45 (1H, brs).
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Ejemplo 84
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de Referencia 12 e indolina (0,27 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (460 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (436 mg), y de la misma manera que en Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (373 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,97 (1H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,20-3,95 (6H, m), 4,40-4,78 (4H, m), 6,55-6,68 (2H, m), 6,98-7,09 (2H, m), 8,84 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
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Ejemplo 85
Síntesis de dihidrocloruro de 1-[(2S,4S)-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-pirrolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (565 mg) del Ejemplo de Referencia 14 e indolina (0,27 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina (653 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (648 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (491 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,97 (5H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,218-3,60 (8H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 6,56-6,67 (2H, m), 6,98-7,09 (2H, m), 8,75 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
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Ejemplo 86
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 5-nitroindolina (295 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (153 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (153 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (116 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,92-2,06 (1H, m), 2,67-2,80 (1H, m), 3,00-3,17 (4H, m), 3,27-3,94 (6H, m), 4,42-4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,87 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,9, 2,3 Hz), 9,1 (1H, brs), 10,2 (1H, brs).
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Ejemplo 87
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(6-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 6-nitroindolina (296 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (188 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (188 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (80 mg) como un polvo pardo rojizo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,84-2,00 (1H, m), 2,64-2,77 (1H, m), 3,00-3,17 (4H, m), 3,22-3,92 (6H, m), 4,41-4,77 (4H, m), 7,22-7,32 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J=7,9, 1,9 Hz), 8,94 (1H, brs), 10,12 (1H, brs).
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Ejemplo 88
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-metoxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (751 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 5-metoxiindolina (410 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-metoxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazol-idina (1010 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (326 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (262 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95 (1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=7,9 Hz), 3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,17-3,52 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,66-4,08 (6H, m), 4,28-4,77 (4H, m), 6,54 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,83 (1H, brs),10,40 (1H, brs).
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Ejemplo 89
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (872 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 5-hidroxiindolina (390 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazol-idina (538 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (163 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (101 mg), como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.85-2.00 (1H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.88 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.04 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.12 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.24-3.95 (6H, m), 4.27-4.76 (4H, m), 6.51-6.68 (3H, m), 8.96 (1H, brs), 10.43 (1H, brs).
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Ejemplo 90
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-acetoxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [producto del Ejemplo 89 (1), 174 mg] y cloruro de acetilo (50 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-4-(5-acetoxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (136 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (136 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (77 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.83-1.96 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.63-277 (1H, m), 2.89 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.05 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.12 (1H, t,7=6.2 Hz), 3.18-3,53 (4H, m), 3.61-3.93 (2H, m), 4.36-4.77 (4H, m), 6.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 6,76 (1H, dd, J= 8,4, 2,3 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.91 (1H, brs), 10.19 (1H, brs).
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Ejemplo 91
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-benzoiloxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (199 mg) del Ejemplo 89 (1) y cloruro de benzoílo (83 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-4-(5-benzoiloxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (173 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (173 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (116 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,84-1,91 (1H, m), 2,66-2,78 (1H, m), 2,93 (2H, t, J=8,3 Hz), 3,05 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,13 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,23-3,56 (4H, m), 3,6-3,95 (2H, m), 4,42-4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J=8,4,2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,10 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,93 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
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Ejemplo 92
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-fluoro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (496 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 5-fluoroindolina (200 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-fluoro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazol-idina (492 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (487 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (357 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95 (1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,11 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,18-3,52 (4H, m), 3,60-3,94 (2H, m), 4,35-4,78 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,8, 4,3H), 6,85 (1H, td, J=8,8, 2,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 8,90 (1H, brs), 10,44 (1H, brs).
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Ejemplo 93
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-cloro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (665 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 5-cloroindolina (340 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (393 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (389 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (242 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,95 (1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,90 (2H, t, J=8,3 Hz), 3,04 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,18-3,52 (4H, m), 3,60-3,94 (2H, m), 4,38-4,77 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 8,86 (1H, brs), 10,38 (1H, brs).
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Ejemplo 94
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(5-bromo-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de Referencia 12 y 5-bromoindolina (0,713 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-4-(5-bromo-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,31 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (340 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (251 mg) como un polvo rojo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,82-1,96 (1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=8,3 Hz), 3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,18-3,54 (4H, m), 3,62-3,93 (2H, m), 4,37-4,77 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,15-7,24 (2H, m), 8,91 (1H, brs), 10,27 (1H, brs).
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Ejemplo 95
Síntesis de hidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,23 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-2-pirrolidinil-carbonil]-1,3-tiazolidina (100 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (100 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (60 mg) como un polvo pardo rojizo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,97 (3H, m), 2,59-2,73 (3H, m), 3,02-3,5 (6H, m), 3,62-3,94 (2H, m), 4,42-4,86 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,80 (1H, d, 7=8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,97-7,07 (1H, m), 8,84 (1H, brs), 10,04 (1H, brs).
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Ejemplo 96
Síntesis de 2-trifluoroacetato de 3-[(2S,4S)-4-(2-isoindolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) El compuesto del título (1,49 g) del Ejemplo de Referencia 10 se disolvió en DMF (50 ml), y se añadieron a ello carbonato de potasio (2,04 g) y \alpha,\alpha-dibromo-o-xileno (1,37 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-isoindolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (1,26 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (910 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (730 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,14 (1H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,42-4,02 (5H, m), 4,44-4,75 (7H, m), 7,31-7,37 (4H, m).
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Ejemplo 97
Síntesis de dihidrocloruro de 3-[(2S,4S)-4-(N-metilanilino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y N-metilanilina (0,22 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-metilanilino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (274 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (216 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el compuesto del título (149 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d-_{6}) \delta 1,83-1,98 (1H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,05 (1H, t, J=6,9 Hz), 3,11 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,20-3,32 (1H, m), 3,36-3,50 (1H, m), 3,62-4,0 (4H, m), 4,43-4,82 (4H, m), 6,85 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,89 (1H, brs), 10,44 (1H, brs).
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Ejemplo 98
Síntesis de hidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(5-ciano-2-piridil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (313 mg) del Ejemplo 58 (1) y yoduro de metilo (53 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 82 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[(N-5-ciano-2-piridil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (200 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (198 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el compuesto del título (165 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,99 (1H, m), 2,62-2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,00-3,13 (2H, m), 3,30-3,34 (2H, m), 3,65-3,93 (2H, m), 4,45-4,77 (3H, m), 5,51-5,57 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,94 (1H, d, J=9,0, 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,93 (1H, brs), 10,22 (1H, brs).
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Ejemplo 99
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(3-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando 3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina [producto del Ejemplo 78 (1), 313 mg], y de la misma manera que en el Ejemplo 64 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(3-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (598 mg) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (571 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,65 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,66 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (377 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42 (1H, m), 2,57 (3H, brs), 2,80-3,20 (3H, m), 3,55-4,10 (5H, m), 4,20-4,85 (5H, m), 7,68 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,88-8,05 (2H, m), 8,14 (1H, brs), 9,12 (1H, brs), 10,70 (1H, brs).
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Ejemplo 100
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-propil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (833 mg) del Ejemplo 63 (1) y acetona, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-propil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (818 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (792 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,47 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,16 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (637 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,90-1,60 (6H, m), 1,95-2,45 (1H, m), 2,65-3,20 (3H, m), 3,40-4,90 (11H, m), 7,50-8,30 (4H, m).
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Ejemplo 101
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[(N-butil-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (833 mg) del Ejemplo 63 (1) y n-butiraldehído (216 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-butil-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (837 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (830 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,51 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (607 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,18 (2H, quint, J=6,9 Hz), 1,30-1,90 (2H, m), 2,10-2,54 (1H, m), 2,60-3,24 (5H, m), 3,54-4,87 (9H, m), 7,60-8,20 (4H, m).
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Ejemplo 102
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) El producto (1,67 g) del Ejemplo 63 (1) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (12 ml), y se añadieron a ello 2-bromoetanol (1,42 ml) y diisopropiletilamina (2,09 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,480 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (480 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,08 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,04 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (351 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,85-1,97 (1H, m), 2,02-2,33 (2H, m), 2,70-4,80 (14H, m), 7,60-8,00 (4H, m), 9,00 (1H, brs),10,50 (1H, brs).
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Ejemplo 103
Síntesis de trifluoroacetato de 3-{(2S,4S)-4-[N-(carboximetil)-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (461 mg) del Ejemplo 58 (1) y bromoacetato de terc-butilo (202 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 82 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (344 mg) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado (340 mg), y realizando la síntesis de la misma manera que en el Ejemplo 1 y purificación por HPLC, se obtuvo el compuesto del título (118 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500M Hz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93-1,98 (1H, m), 2,66-2,69 (1H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,27-3,31 (1H, m), 3,40-3-45 (1H, m), 3,62-3,87 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,44-4,71 (3H, m), 5,23 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=7,3 Hz); 7,95 (1H, dd, J=7,3, 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J=2,3 Hz).
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Ejemplo 104
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) El producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (6 ml), y se añadieron a ello bromoacetato de etilo (0,333 ml) y diisopropiletilamina (1,05 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinil-carbonil}-1,3-tiazolidina (1,01 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (976 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,88 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,43 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (630 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18-(3H, t, J=7,1 Hz), 1,67-1,90 (1H, m), 2,56-2,75 (1H, m), 2,94-3,22 (3H, m), 3,25-4,00 (8H, m), 4,07 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,34-4,78 (3H, m), 7,54 (2H, d, J=8;21z), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,80 (1H, brs), 10,40 (1H, brs).
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Ejemplo 105
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(isopropoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) y bromoacetato de isopropilo (0,259 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(isopropoxicarbonilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,967 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (966 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,74 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,87 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (641 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,65-1,84 (1H, m), 2,55-2,74 (1H, m), 2,95-3,16 (3H, m), 3,22-3,47 (3H, m), 3,50-3,98 (5H, m), 4,39-4,80 (3H, m), 4,91 (1H, quint, J=6,3 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,70 (1H, brs), 10,25 (1H, brs).
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Ejemplo 106
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-(benciloxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino}-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) y bromoacetato de bencilo (0,317 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-4-[N-(benciloxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,992 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (992 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,51 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,76 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (680 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,85 (1H, m), 2,53-2,71 (1H, m), 2,94-3,20 (3H, m), 3,20-4,00 (8H, m), 4,37-4,80 (3H, m), 5,11 (2H, s), 7,29-7,45 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,75 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
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Ejemplo 107
Síntesis de 2-trifluoroacetato de 3-{(2S,4S)-4-[N-(carboximetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) y bromoacetato de terc-butilo (0,443 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,990 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (881 mg) se disolvió en acetato de etilo (3,06 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (6,91 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El sólido precipitado se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (141 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,84 (1H, m), 2,57-2,74 (1H, m), 2,96-3,19 (3H, m), 3,22-4,00 (8H, m), 4,37-4,72 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,77 (1H, brs), 9,63 (1H, brs).
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Ejemplo 108
Síntesis de 2-trifluoroacetato de 3-{(2S,4S)-4-[N-(4-carbamoilfenilmetil)-N-(carboximetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
El compuesto del título (41 mg), se obtuvo como un polvo amarillo claro por purificación del Ejemplo 107 (2) por HPLC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,90 (1H, m), 2,56-2,79 (1H, m), 2,90-4,20 (11H, m), 4,36-4,74 (3H, m), 7,34 (1H, brs), 7,56 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (2H, d,7=8,4 Hz), 7,96 (1H, brs), 8,80 (1H, brs), 9,60 (1H, brs).
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Ejemplo 109
Síntesis de dihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[N-carbamoilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) y 2-bromoacetamida (0,276 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(carbamoilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinil-carbonil}-1,3-tiazolidina (0,599 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (599 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,53 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,27 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (416 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,99 (1H, m), 2,62-2,83 (1H, m), 2,90-4,10 (11H, m), 4,25-4,80 (3H, m), 7,22 (1H, brs), 7,44 (1H, brs), 7,64 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,82 (1H, brs), 10,35 (1H, brs).
TABLA 1
15
TABLA 2
16
TABLA 3
17
TABLA 4
18
TABLA 5
19
TABLA 6
20
TABLA 7
21
TABLA 8
22
TABLA 9
23
TABLA 10
24
TABLA 11
25 
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El compuesto de la presente invención exhibía una actividad inhibidora potente de DPP-IV en el Ejemplo Experimental 1 que se muestra a continuación.
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Ejemplo Experimental 1
Actividad inhibidora de DPP-IV en plasma
La actividad inhibidora de DPP-IV en plasma humano y de rata se midió por el método de ensayo de fluorescencia. Utilizando Gly-Pro-MCA (Peptide Institute Inc.) como sustrato fluorescente específico de DPP-IV, se incubaron a la temperatura ambiente durante 60 min soluciones de reacción que tenían las composiciones siguientes y contenían sustancias de test que tenían diversas concentraciones y se tomó la intensidad de fluorescencia medida (SPECTRA FLUOR, TECAN) (excitación 360 nm/emisión 465 nm) como la actividad de DPP-IV.
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26 
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Se calculó la tasa de inhibición con relación al grupo de adición de disolvente y se determinaron los valores CI_{50} por análisis logístico.
\newpage
Los valores CI_{50} de la actividad inhibidora de DPP-IV en plasma de la presente invención, tal como se determinaron por el método anterior se muestran en la Tabla siguiente.
27
Como se muestra a continuación, la actividad inhibidora de DPP-IV en plasma del compuesto de la Solicitud de Patente Japonesa expuesta al público bajo PCT conforme a kohyo No. 9-509921 y el compuesto del documento WO99/62431 no es suficiente.
28
Aplicabilidad industrial
Conforme al Ejemplo Experimental que antecede y diversos experimentos farmacológicos, los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora potente de DPP-IV y son útiles para la profilaxis o tratamiento de la diabetes o la profilaxis o tratamiento de la obesidad o la profilaxis o tratamiento de infección por HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis o enfermedad autoinmune, y análogas.
Esta solicitud está basada en las Solicitudes de Patente Núms. 243217/2000 y 400296/2000 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en la presente por referencia.

Claims (8)

1. Un derivado de L-prolina de fórmula (I)
29
en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas
30
en donde
R^{22}
es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se ha definido arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en horno que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
R^{23} y R^{24} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, ciano, nitro, -NR^{25}R^{26}, -NHSO_{2}R^{27}, -OR^{28}, -COOR^{29}, -CONHSO_{2}R^{30}, -SO_{2}OR^{31}, -SO_{2}R^{32} o -CONR^{33}R^{34} en donde R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el res-to alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R^{25} y R^{26}, y R^{33} y R^{34} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo insaturado monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo espiro saturado e insaturado de 10 ó 11 miembros, que contiene opcionalmente cada uno 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina, que tiene opcionalmente sustituyentes,
a, b, c, d, e, f y g son todos ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es (son) átomo(s) de nitrógeno, y el resto es un átomo de carbono;
n
es 0, 1, 2 ó 3, y
A
es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que cuando A es un átomo de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo,
Y
es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
Z
es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i}, y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes arriba mencionados, o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes mencionados anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado de L-prolina de la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I), X es un fenilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, 2-piridilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, 3-piridazinilamino que tiene opcionalmente sustituyentes o 2-pirimidinilamino que tiene opcionalmente sustituyentes, y el carbono asimétrico, al que está unido X, está expresado por una configuración S, en donde todos los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula (I-a)
31
en donde
X
es como se define en la reivindicación 1,
Y
es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
Z
es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
R^{35}
es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclo como se define arriba tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SOT_{1}, -CONR_{d}SO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2},
-NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{l}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar respectivamente unidos uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes mencionados anteriormente, o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba mencionados.
4. Un compuesto de la fórmula (I-b)
32
en donde
Z
es un átomo de hidrógeno o un ciano, y
R^{35}
es como se define en la reivindicación 3.
5. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de L-prolina de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacológicamente aceptable.
6. Un inhibidor de DPP-IV que contiene un derivado de L-prolina de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
7. Un agente terapéutico para la enfermedad en que está involucrada DPP-IV, que contiene un derivado de L-prolina de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
8. El agente terapéutico de la reivindicación 7, en donde la enfermedad arriba mencionada es diabetes, obesidad, infección por HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis o enfermedad autoinmune.
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