BRPI0116607B1 - derivados de glicopiranosiloxipirazol , composições farmacêuticas que os contêm e usos dos mesmos - Google Patents

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Masayuki Isaji
Nobuhiko Fushimi
Takeshi Nakabayashi
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Abstract

"derivados de glicopiranosiloxipirazol e uso dos mesmos em medicamentos". derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (i) ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, que apresentam atividade de inibição de sglt2 humano, são aperfeiçoados em capacidade de absorção peroral e são úteis como drogas de prevenção ou terapêuticas para doenças devido à hiperglicemia, por exemplo diabetes, complicações de diabetes e obesidade; e uso dos compostos ou sais em medicamentos: (i) sendo que r é hidrogênio, alquila inferior ou um grupo que constitui pró-medicamento; um entre q e t é um grupo da fórmula geral (ii); (ii) (sendo que p é hidrogênio ou um grupo que consiste pró-medicamento) e o outro é alquila inferior ou alquila inferior halogenada; e r^ 2^ é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, alquila inferior halogenada ou halogênio, com a condição de que quando r é hidrogênio ou alquila inferior, p não é hidrogênio.

Description

"DERIVADOS DE GLICOPIRANOSILOXIPIRAZOL, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM E USOS DOS MESMOS" CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a derivados de glicopiranosiloxipirazol ou a seus sais farmaceuticamente aceitáveis os quais são úteis como medicamentos e usos farmacêuticos dos mesmos.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral: (I) em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila inferior ou um grupo que forma um pró-fármaco; um entre Q e T representa um grupo representado pela fórmula geral: (sendo que P representa um átomo de hidrogênio ou um grupo que forma um pró-fármaco), enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo (alquila inferior) ou um átomo de halogênio; e com a condição de que P não representa um átomo de hidrogênio quando R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, os quais são úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia como diabetes, complicações diabéticas ou obesidade, dos quais derivados de glicopiranosiloxipirazol, que têm uma atividade de inibição em SGLT2 humano, representados pela fórmula geral: (II) em que R° representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um entre Q° e T° representa um grupo representado pela fórmula geral: enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior) ; e R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo (alquila inferior) ou um átomo de halogênio, são formas ativas e a usos farmacêuticos dos mesmos.
TÉCNICA ANTERIOR
Diabetes é uma das doenças relacionadas ao estilo de vida com os antecedentes de mudança de hábitos alimentares e falta de exercícios. Consequentemente, terapias de exercício e dieta são realizadas em pacientes com diabetes. Além disso, quando seu controle suficiente e desempenho contínuo são difíceis, o tratamento com droga é simultaneamente realizado. Atualmente, biguanidas, sulfoniluréias e amplificadores de sensibilidade â insulina têm sido empregados como agentes antidiabéticos. Contudo, biguanidas e sulfoniluréias apresentam ocasionalmente efeitos adversos como acidose láctica e hipoglicemia, respectivamente. Em um caso de uso de amplificadores de sensibilidade à insulina, efeitos colaterais como edema são ocasionalmente observados, e também está relacionado ao avanço de obesidade. Portanto, a fim de resolver esses problemas, tem sido desejável desenvolver-se agentes antidiabéticos que tenham um novo mecanismo.
Nos últimos anos, o desenvolvimento de novos agentes antidiabéticos está progredindo, os quais promovem excreção urinária de glicose e reduzem o nível de glicose sangüínea pela prevenção de reabsorção de glicose em excesso no rim (J. Clin. Invest., vol. 79, pág. 1510-1515 (1987)).
Além disso, é reportado que SGLT2 (co-transportador de Na+/glicose 2) está presente no segmento SI do túbulo proximal do rim e participa principalmente na reabsorção de glicose filtrada glomerular (J. Clin. Invest., vol. 93, pág. 397-404 (1994)). Por conseguinte, a inibição da atividade de SGLT2 humana evita reabsorção de glicose em excesso no rim, promove subseqüentemente a excreção de glicose em excesso através da urina e normaliza o nível de glicose no sangue. Portanto, tem sido desejável o desenvolvimento rápido de agentes antidiabéticos, os quais tenham uma atividade inibitória potente em SGLT2 humano e tenham um novo mecanismo. Além disso, uma vez que tais agentes promovem a exceção de glicose em excesso através da urina e consequentemente o acúmulo de glicose no corpo é diminuído, espera-se que eles também tenham um efeito de prevenção ou diminuição de obesidade e efeito de urinar. Adicionalmente, os agentes são considerados como úteis para várias doenças relacionadas as quais ocorrem associadas ao avanço de diabetes ou obesidade devido à hiperglicemia.
Como os compostos que têm fração de pirazol, é descrito que WAY-123783 aumentou uma quantidade de glicose excretada em camundongos normais. Contudo, seus efeitos sobre o ser humano não são descritos (J. Med. Chem., vol. 39, pág. 3920-3928 (1996)).
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores estudaram muito para descobrir compostos que tenham atividade de inibição em SGLT2 humano. Como resultado, verificou-se que os compostos representados pela fórmula geral (I) acima são convertidos em derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (II) acima como suas formas ativas in vivo e mostram uma excelente atividade de inibição em SGLT2 humano como mencionado abaixo, desse modo formando a base da presente invenção. A presente invenção tem o objetivo de fornecer os seguintes derivados de glicopiranosiloxipirazol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os quais exercem uma atividade de inibição em SGLT2 humano in vivo e mostram um excelente efeito hipoglicêmico pela excreção de glicose em excesso na urina através da prevenção da reabsorção de glicose no rim, e o fornecimento de usos farmacêuticos dos mesmos.
Isto é, a presente invenção refere-se a um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral: (I) em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila inferior ou um grupo que forma um pró-fármaco; um entre Q e T representa um grupo representado pela fórmula geral: (sendo que P representa um átomo de hidrogênio ou um grupo que forma um pró-fármaco), enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo (alquila inferior) ou um átomo de halogênio; e com a condição de que P não representa um átomo de hidrogênio quando R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, um inibidor de SGLT2 humano e um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada a hiperglicemia, que compreende como ingrediente ativo, um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção refere-se a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção refere-se a um uso de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica que compreende (A) um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose redutase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína cinase C, um antagonista receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator de transcrição NF-κΒ, um inibidor de lipídeo peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido α ligado N-acetilado, fator de crescimento-I semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo de fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, um inibidor de hidróxi-metil glutaril coenzima A redutase, um derivado de ácido fíbrico, um agonista P3-adrenoreceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probucol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um amplificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrador de ácido biliar, um inibidor co-transportador de ácido bile/sódio, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de a2-adrenoreceptor, um agente antiplaquetário, um inibidor de síntese de ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizador urinário. A presente invenção refere-se a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de (A) um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepãtica, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, pept£deo-l semelhante a glucagon, análogo de pept£deo-l semelhante a glucagon, agonista de pept£deo-l semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose redutase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína cinase C, um antagonista receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator de transcrição NF-κΒ, um inibidor de lipídeo peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido α ligado N-acetilado, fator de crescimento-I semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo de fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil -hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, um inibidor de hidróxi-metil glutarila de coenzima A redutase, um derivado de ácido fíbrico, um agonista P3-adrenoreceptor, um inibidor de acil coenzima A colesterol aciltransferase, probucol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um amplificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrador de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido bile, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de a2-adrenoreceptor, um agente antiplaquetário, um inibidor de síntese de ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizador urinário. A presente invenção refere-se a um uso de (A) um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, e (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-1B, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose redutase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína cinase C, um antagonista receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator de transcrição NF-κΒ, um inibidor de lipídeo peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido α ligado N-acetilado, fator de crescimento-I semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo de fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, um inibidor hidróxi-metil glutaril coenzima A redutase, um derivado de ácido fíbrico, um agonista de P3-adrenoreceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probucol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina-palmitoil transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um amplificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrador de ácido biliar, um inibidor do co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de a2-adrenoreceptor, um agente antiplaquetário, um inibidor de síntese de ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizador urinário, para a manufatura de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia.
Na presente invenção, o termo "pró-fármaco" significa um composto que é convertido em um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima como uma forma ativa do mesmo in vivo. Como exemplos de grupos que formam pró-fármacos, em casos desses grupos localizados em um grupo hidróxi, um grupo protetor de hidróxi utilizado genericamente como pró-fármaco como um grupo acila inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcóxi inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior e um grupo (alcoxicarbonila inferior) substituído por alcóxi inferior são ilustrados e nos casos de tais grupos localizados em um átomo de nitrogênio, um grupo protetor de amino utilizado genericamente como pró-fármaco como um grupo acila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo acilóxi metila inferior e um grupo alcoxicarboniloximetila inferior são ilustrados.
Como os derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (I) acima, por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral: (Ia) em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo acila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo aciloximetila inferior ou um grupo alcoxicarboniloximetila inferior; um entre Q1 e T1 representa um grupo representado pela fórmula geral: (sendo que P1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo acila inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcóxi inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo (alcoxicarbonila inferior) substituído por alcóxi inferior, enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo (alquila inferior) ou um átomo de halogênio; e com a condição de que P1 não representa um átomo de hidrogênio quando R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila inferior, são ilustrados.
Na presente invenção, o termo "grupo alquila inferior" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo hexila ou similar; o termo "grupo alcóxi inferior" significa um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono como grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo terc-pentilóxi, um grupo hexilóxi ou similar; e o termo "grupo alquiltio inferior" significa um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo pentiltio, um grupo isopentiltio, um grupo neopentiltio, um grupo terc-pentiltio, um grupo hexiltio ou similar. 0 termo "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; e o termo "grupo halo(alquila inferior)" significa o grupo alquila inferior acima substituído por 1 a 3 átomos de halogênio iguais ou diferentes como definido acima. O termo "grupo acila inferior" significa um grupo acila de cadeia linear, ramificada ou cíclica que tem 2 a 7 átomos de carbono como um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupo pivaloíla, um grupo hexanoíla e um grupo cicloexilcarbonila; e o termo "grupo (acila inferior) substituído por alcóxi inferior significa o grupo acila inferior acima substituído pelo grupo alcóxi inferior acima. 0 termo "grupo alcóxicarbonila inferior" significa um grupo alcoxicarbonila de cadeia linear, ramificada ou cíclica que tem 2 a 7 átomos de carbono como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo isopropiloxicarbonila, um grupo isobutiloxicarbonila e um grupo cicloexiloxicarbonila; o termo "grupo (acila inferior) substituído por alcoxicarbonila inferior" significa o grupo acila inferior acima substituído pelo grupo alcoxicarbonila inferior acima como um grupo 3-(etoxicarbonil)propionila; e o termo "grupo (alcoxicarbonila inferior) substituído por alcóxi inferior" significa o grupo alcoxicarbonila inferior acima substituído pelo grupo alcóxi acima como grupo 2-metoxietoxicarbonila. Além disso, o termo "grupo aciloximetila inferior" significa um grupo hidroximetil 0-substituído pelo grupo acila inferior acima; e o termo "grupo alcoxicarboniloximetila inferior" significa um grupo hidroximetil 0-subtituído pelo grupo alcoxicarbonila inferior acima.
No substituinte R, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 3 átomos de carbono é preferível; um átomo de hidrogênio, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila são mais preferíveis; e um grupo isopropila é mais preferível devido à estabilidade metabólica em fração S9 de fígado humano. No substituinte R2, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 3 átomos de carbono é preferível; e um grupo etila, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo metóxi ou um grupo metiltio são os mais preferíveis. Nos substituintes Q e T, é preferível que o substituinte Q seja um grupo alquila inferior ou um grupo halo(alquila inferior). Entre eles, um grupo alquila inferior é preferível; um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 3 átomos de carbono é mais preferível; e um grupo metila é o mais preferível. No substituinte P, um grupo acila inferior e um grupo alcoxicarbonila inferior são preferíveis; um grupo alcoxicarbonila inferior é o mais preferível; e um grupo alcoxicarbonila de cadeia linear ou ramificada que tem 2 a 5 átomos de carbono é o mais preferível. Concretamente, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila ou um grupo isobutoxicarbonila são preferíveis.
Como os compostos da presente invenção, 4- [(4-isopropoxifenil) metil]-1- isopropil-3-(6-0-metóxi-carbonil-β-D-glicopiranosilóxi) - 5-metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil-β-D- glicopiranosilóxi) -4-[(4-isopropoxi-fenil) metil]-1- isopropil-5- metilpirazol, 3-(6-0-isopropoxicarbonil-β -D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropo-xifenil) metil]-1- isopropil-5-metilpirazol, 3-(6-0-isobutoxicarbonil- β- D-glicopiranosilóxi)-4-[(4 -isopropoxifenil) metil]-l-isopropil-5-metilpirazol, 4- [ (4-etilfenil) metil]-l-isopropil-3-(6-0-metóxi-carbonil^-D-glicopiranosilóxi) -5-metilpirazol, 3-6-0-etoxi-carbonila-β-D- glicopiranosilóxi)-4-[(4-etilfenil) metil] -1-isopropil-5-metilpirazol, 4-[(4-etilfenil) metil]-3-(6-0-isopropoxicarbonil- β- D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-5-metilpirazol, 4-[ (4-etilfenil) metil]-3-(6-0-isobutoxicarbonil-β- D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-5-metilpirazol, 4-[ (4-etoxifenil) metil]-l-isopropil-3-(6-0- metóxi-carbonil-P-D-glicopiranosilóxi)-5- metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil-P~D- glicopiranosilóxi) -4- [(4-etoxifenil)metil]- 1-isopropil-5-metilpirazol, 4- [ (4-etoxifenil) metil]-3-(6-0-isopropoxicarbonil-P-D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-5-metilpirazol, 4- [ (4-etoxifenil) metil]-3-(6-0-isobutoxicarbonil~P-D-glicopiranosilóxi)-l-isopropil-5-metilpirazol, 1-isopropil- 3-(6-0-metoxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi)- 4 - [ (4-metoxifenil) metil]-5-metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil- pD- glicopiranosilóxi)-l-isopropil-4- [(4-metoxifenil) metil]-5-metilpirazol, 3-(6-0-isopropoxicarbonil-P-D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-4-[(4-metoxifenil) metil]-5-metilpirazol, 3-(6-0-isobutoxicarbonil-P-D-glicopiranosilóxi)-1-isopropil- 4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metilpirazol, l-isopropil-3-(6-O-metoxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil) metil] pirazol, 3- (6-0-etoxicarbonil- P~D- glicopiranosilóxi)-1-isopropil-5- metil-4-[(4-metiltiofenil) metil]pirazol, 3-(6-O-isopropoxicarbonil- P-D- glicopiranosilóxi)-l-isopropil-5-metil-4-[(4-metiltiofenil) metil] pirazol e 3-(6-0-isobutoxicarbonil-p-D- glicopiranosilóxi)-l-isopropil-5-metil-4- [(4-metiltiofenil) metil]pirazol e similares são preferíveis; 4- [ (4-isopropoxifenil) metil]-l-isopropil-3-(6-0-metóxi-carbonil-p-D- glicopiranosilóxi)- 5-metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi)-4- [ (4-isopropoxifenil) metil] -l-isopropil-5-metilpirazol, 3-(6-0-isopropoxicarbonil-P- D-glicopiranosilóxi)-4-[(4- isopropoxifenil) metil]-1- isopropil-5-metilpirazol, 3-(6-0-isobutoxicarbonil- β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-l-isopropil-5-metilpirazol e similares são mais preferíveis; e 3-(6-0-etoxicarbonil~P-D- glicopiranosilóxi)-4-[ (4-isopropoxifenil) metil]-l-isopropil-5- metilpirazol e similares são mais preferíveis.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção podem ser preparados pela introdução de grupos protetores de hidróxi e/ou amino capazes de serem usados genericamente como pró-fármacos em um grupo hidróxi e/ou um átomo de nitrogênio de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima no modo usual.
Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima de acordo com o seguinte procedimento ou procedimentos análogos do mesmo: Processo 1 (caso R° seja átomo de hidrogênio) Processo 4 F
Processo 5 w (IV) (caso R15 não seja um grupo alquila Processo_2 inferior) (caso R° seja um átomo de v Desproteção v hidrogênio) HCHO
Processo 3 Processo 7 Processo 6 \ HCHO
Processo 8 Processo ! (no caso seja un benziloxicarbond Desproteção uw em que P° representa um grupo protetor de hidróxi como um grupo acila inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcóxi inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo (alcoxicarbonila inferior) substituído por alcóxi inferior ou um grupo benziloxicarbonila; P3 representa um grupo acila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior; P4 representa um grupo acila inferior; P5 representa um grupo alcoxicarbonila inferior; R13 representa um grupo acila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior; R14 representa um grupo aciloximetila inferior ou um grupo alcoxicarboniloximetila inferior; R15 representa um grupo protetor de amino como um grupo alquila inferior, um grupo acila inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcóxi inferior, um grupo (acila inferior) substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo (alcoxicarbonila inferior) substituído por alcóxi inferior ou um grupo benziloxicarbonila; um entre Q6 e T6 representa um grupo representado pela fórmula geral: (em que P° tem o mesmo significado como definido acima), enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior) ; um entre Q7 e T7 representa um grupo representado pela fórmula geral: (em que P3 tem o mesmo significado como definido acima), enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior) ; X1 e X2 representam um grupo abandonado como um átomo de bromo ou um átomo de cloro; e R°, R2, Q° e T° têm os mesmos significados como definido acima. PROCESSO 1 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (Ib) acima pode ser preparado pela proteção do átomo de nitrogênio de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima com um anidrido de ácido alifático representado pela fórmula geral (III) acima em um ácido alifático como ácido acético normalmente a 0°C até a temperatura de refluxo por usualmente 30 minutos a 1 dia ou alternativamente, pela proteção do átomo de nitrogênio de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima com um derivado de succinimida representado pela fórmula geral (IV) acima em um solvente inerte como tetraidrofurano normalmente em temperatura ambiente até a temperatura de refluxo por usualmente 1 hora a 1 dia. 0 tempo de reação pode variar apropriadamente com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação, usados. PROCESSO 2 Um composto representado pela fórmula geral (V) acima pode ser preparado pela introdução de um grupo hidróxi metila no átomo de nitrogênio de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima utilizando formaldeído em vários solventes. Como o solvente utilizado na reação, água, metanol, etanol, tetraidrofurano, diclorometano, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, um solvente misturado dos mesmos e similares, podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo e o tempo de reação é normalmente de 3 0 minutos a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. PROCESSO 3 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (Ic) acima pode ser preparado pela proteção do grupo hidróxi metila de um composto representado pela fórmula geral (V) acima com um reagente para proteção representado pela fórmula geral (VI) acima na presença de uma base como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, picolina, lutidina, colidina, quinuclidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano em um solvente inerte ou sem nenhum solvente. Como solvente inerte utilizado na reação, diclorometano, acetonitrila, acetato de etila, éter diisopropílico, clorofórmio, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona, terc-butanol, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de -40°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 2 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. PROCESSO 4 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (ld) acima ou um composto análogo do mesmo pode ser preparado pela proteção do grupo hidróxi metila, ou o átomo de nitrogênio e o grupo hidróxi metila de um derivado de glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima com um reagente para proteção representado pela fórmula geral (VII) acima na presença de uma base como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, picolina, lutidina, colidina, quinuclidina, 1,2,2,6,6- pentametilpiperidina ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, em um solvente inerte ou sem nenhum solvente. Como solvente inerte utilizado na reação, diclorometano, acetonitrila, acetato de etila, éter diisopropílico, clorofórmio, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona, terc-butanol, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente -40°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 2 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados. PROCESSO 5 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (le) acima ou um composto análogo do mesmo pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (Id) acima à desacilação na presença de uma base fraca como hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio em um solvente alcoólico como metanol ou etanol. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 15 minutos a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. PROCESSO 6 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (If) acima ou um composto análogo do mesmo pode ser preparado pela proteção do átomo de nitrogênio de um composto representado pela fórmula geral (Ie) acima com um anidrido de ácido alifático representado pela fórmula geral (III) acima em um ácido alifático como ácido acético normalmente a 0°C até a temperatura de refluxo por normalmente 30 minutos a 1 dia, alternativamente, com um derivado de succinimida representado pela fórmula geral (IV) acima em um solvente inerte como tetraidrofurano normalmente em temperatura ambiente até a temperatura de refluxo por 1 hora a 1 dia, e ainda alternativamente, com um reagente para proteção representado pela fórmula geral (VI) acima na presença de uma base como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, picolina, lutidina, colidina, quinuclidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano em um solvente inerte como diclorometano, acetonitrila, acetato de etila, éter diisopropílico, clorofórmio, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona, terc-butanol ou um solvente misturado dos mesmos, ou sem nenhum solvente normalmente a -40°C até a temperatura de refluxo por 30 minutos a 2 dias. 0 tempo de reação pode variar apropriadamente com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. PROCESSO 7 Um composto representado pela fórmula geral (VIII) acima pode ser preparado pela introdução de um grupo hidróxi metila no átomo de nitrogênio de um composto representado pela fórmula geral (Ie) acima utilizando formaldeído em um solvente variado. Como solvente utilizado na reação, água, metanol, etanol, tetraidrofurano, diclorometano, acetato de etila, N, N-dimetilformamida, acetonitrila, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 3 0 minutos a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. PROCESSO 8 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (Ig) acima ou um composto análogo do mesmo pode ser preparado pela proteção do grupo hidróxi metila de um composto representado pela fórmula geral (VIII) acima com um reagente para proteção representado pela fórmula geral (VI) acima na presença de uma base como piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, picolina, lutidina, colidina, quinuclidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano em um solvente inerte ou sem nenhum solvente. Como o solvente inerte utilizado na reação, diclorometano, acetonitrila, acetato de etila, éter diisopropílico, clorofórmio, tetraidrofurano, 1,2-dimetóxi- etano, 1,4-dioxano, acetona, terc-butanol, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de -40°C até a temperatura de refluxo e o tempo de reação é normalmente 30 minutos a 2 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. PROCESSO 9 Um pró-fármaco representado pela fórmula geral (Ih) acima pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (Ig) acima à desproteção por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio como paládio carbono em um solvente inerte. Como solvente inerte utilizado na reação, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente 30 minutos a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados.
Por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral (II) acima que são utilizados como materiais de partida no processo de produção acima mencionado podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento: Processo B
Processo A UA/ (XI) monoidrato (XII)" Processo C
1) acetobromo-α- Processo D D-glicose Hidrõlise ----------------► ^ 2) opcionalmente R5-X3 (XIII) (XIV) (II) em que X3 e Y representam um grupo abandonado como um átomo de halogênio, um grupo mesilóxi ou um grupo tosilóxi; R3 representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); R4 representa um grupo metila ou um grupo etila; R5 representa um grupo alquila inferior; um entre Q8 e T8 representa um grupo 2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi, enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); e R°, R2, Q° e T° têm os mesmos significados como definido acima.
PROCESSO A
Um composto representado pela fórmula geral (XI) acima pode ser preparado pela condensação de um derivado de benzila representado pela fórmula geral (IX) acima com um cetoacetato representado pela fórmula geral (X) acima na presença de uma base como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente inerte. Como solvente inerte utilizado na reação, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente 1 hora a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados.
PROCESSO B
Um derivado de pirazolona representado pela fórmula geral (XII) acima pode ser preparado pela condensação de um composto representado pela fórmula geral (XI) acima com hidrazina ou monoidrato de hidrazina em um solvente inerte. Como o solvente inerte utilizado na reação, tolueno, tetraidrofurano, clorofórmio, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados. O derivado de pirazolona obtido representado pela fórmula geral (XII) acima também pode ser utilizado no processo C após converter em um sal do mesmo no modo usual.
PROCESSO C
No caso de derivados de pirazolona representados pela fórmula geral (XII) acima em que R3 é um grupo alquila inferior, um composto correspondente representado pela fórmula geral (XIV) acima pode ser preparado submetendo um derivado de pirazolona correspondente representado pela fórmula geral (XII) acima à glicosidação utilizando acetobromo-a-D-glicose na presença de uma base como carbonato de prata em um solvente inerte, e submetendo o composto resultante à N-alquilação utilizando um agente de alquilação representado pela fórmula geral (XIII) acima na presença de uma base como carbonato de potássio em um solvente inerte conforme exige a ocasião. Como o solvente utilizado na reação de glicosidação, tetraidrofurano e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo e o tempo de reação é normalmente 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Como solvente utilizado na reação de N-alquilação, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo e o tempo de reação é normalmente 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
No caso de derivados de pirazolona representados pela fórmula geral (XII) acima em que R3 é um grupo halo (alquila inferior), um composto correspondente representado pela fórmula geral (XIV) acima pode ser preparado submetendo um derivado de pirazolona correspondente representado pela fórmula geral (XII) acima à glicosidação utilizando acetobromo-a-D-glicose na presença de uma base como carbonato de potássio em um solvente inerte e submetendo o composto resultante à N-alquilação utilizando um agente de alquilação representado pela fórmula geral (XIII) acima na presença de uma base como carbonato de potássio em um solvente inerte conforme exige a ocasião. Como solvente utilizado na reação de glicosidação, acetonitrila, tetraidrofurano e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo e o tempo de reação é normalmente 1 hora a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados. Como solvente utilizado na reação de N-alquilação, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente temperatura ambiente até temperatura de refluxo e o tempo de reação é normalmente 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
No composto representado pela fórmula geral (XII) acima como materiais de partida, há os seguintes três tautômeros, que variam com base na mudança das condições de reação: em que R2 e R3 têm os mesmos significados como definido acima.
Os compostos obtidos representados pela fórmula geral (XIV) acima também podem ser utilizados no processo D após converter em um sal do mesmo no modo usual.
PROCESSO D
Um glicopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral (II) acima pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (XIV) acima à hidrólise. Como solvente utilizado na reação, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados, e como a base utilizada, hidróxido de sódio, etóxido de sódio e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C â temperatura ambiente, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 6 horas, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados.
Dos compostos representados pela fórmula geral (II) acima que também são utilizados como materiais de partida no processo de produção acima mencionado, os compostos em que o substituinte R° é um grupo alquila inferior também podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento: Processo E (II a) <IIb) em que R2, R5, Q°, T° e X3 têm os mesmos significados como definido acima.
PROCESSO E
Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) acima pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (lia) acima a N-alquilação utilizando um agente de N-alquilação representado pela fórmula geral (XIII) acima na presença de uma base como carbonato de potássio ou carbonato de césio, e ocasionalmente uma quantidade catalítica de iodeto de sódio em um solvente inerte. Como solvente inerte utilizado na reação, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, etanol, um solvente misturado dos mesmos e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente 10 minutos a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação utilizados.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção obtidos pelos processo de produção acima podem ser isolados e purificados por meios de separação convencionais como recristalização fracional, purificação utilizando cromatografia, extração por solvente e extração em fase sólida.
Os derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis no modo usual. Os exemplos de tais sais incluem sais de adição ácidos com ácidos minerais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, sais de adição ácidos com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbônico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido adípico, ácido oléico, ácido esteárico e similares, e sais com bases inorgânicas como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio e similares.
Os pró-fármacos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção incluem seus solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis como etanol e água.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, há dois isômeros ópticos, R-isômero e S-isômero, em cada composto que tem um átomo de carbono assimétrico excluindo a fração glicopiranosilóxi. Na presente invenção, tanto R-isômero quanto S-isômero podem ser empregados e uma mistura dos dois isômeros também pode ser empregada.
Os pró-fármacos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção são convertidos em derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (II) acima como suas formas ativas in vivo, e mostram uma excelente atividade inibitória em SGLT2 humano. Por outro lado, uma vez que WAY-123783 possui uma atividade inibitória extremamente fraca em SGLT2 humano, não se pode esperar que exerça efeito suficiente como inibidor de SGLT2 humano. Além disso, os pró-fármacos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção têm uma absorção oral aperfeiçoada e composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente ativo, o pró-fármaco, tem alta utilidade como formulações orais. Portanto, os pró-fármacos da presente invenção são extremamente úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia como diabetes, complicações diabéticas (por exemplo, retinopatia, neuropatia, nefropatia, úlcera, macroangiopatia), obesidade, hiperinsulinemia, distúrbio de metabolismo de glicose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio de metabolismo de lipídeos, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia, gota ou similar.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser adequadamente utilizados em combinação com pelo menos um membro selecionado das drogas diferentes de inibidores de SGLT2. Os exemplos das drogas que podem ser utilizadas em combinação com os compostos da presente invenção incluem um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-lB, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, pept£deo-l semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose redutase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína cinase C, um antagonista receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator de transcrição NF-κΒ, um inibidor de lipídeo peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido α ligado N-acetilado, fator de crescimento-I semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), um análogo de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), (por exemplo, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, um inibidor de hidróxi-metil glutaril coenzima A redutase, um derivado de ácido fíbrico, um agonista β3-adrenoreceptor, um inibidor acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probucol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor carnitina-palmitoil transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um amplificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrador de ácido biliar, um inibidor co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista a2-adrenoreceptor, um agente antiplaquetário, um inibidor de síntese de ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizador urinário.
Em casos de usos do composto da presente invenção em combinação com uma ou mais drogas acima, a presente invenção inclui quaisquer formas de dosagem de administração simultânea como uma única preparação ou preparações separadas por meio da mesma via de administração ou vias de administração diferentes e a administração em intervalos de dosagem diferentes como preparações separadas por meio da mesma via de administração ou via de administração diferente. Uma combinação farmacêutica que compreende o composto da presente invenção e uma ou mais drogas acima inclui as duas formas de dosagem como preparação única e preparações separadas para combinação como mencionado acima.
Os compostos da presente invenção podem obter efeitos mais vantajosos do que efeitos aditivos na prevenção ou tratamento das doenças acima ao utilizar adequadamente em combinação com as drogas acima. Além disso, a dose de administração pode ser diminuída em comparação com a administração de qualquer droga individualmente, ou efeitos colaterais de drogas co-administradas diferentes dos inibidores SGLT2 podem ser evitados ou diminuídos.
Compostos concretos como as drogas acima utilizados para combinação e doenças preferíveis a serem tratadas são exemplificados como se segue. Contudo, a presente invenção não é limitada às mesmas e por exemplo, os compostos concretos incluem seus compostos livres e seus sais ou outros sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como amplificadores de sensibilidade à insulina, agonistas receptores ativados por proliferador de peroxisome γ como troglitazone, cloridrato de pioglitazone, maleato de rosiglitazone, darglitazone de sódio, GI-262570, isaglitazone, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciclitazone, englitazone de sódio e NIP-221, agonistas receptores ativados por proliferador de peroxisome α como BGW-9578 e BM-170744, agonistas α/γ receptores ativados por proliferador de peroxisome como GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 e DRF-MDX8, agonistas receptores X retinóide como ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 e bexarotene, e outros amplificadores de sensibilidade a insulina como reglixane, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-16261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 e GW-501516 são ilustrados. Amplificadores de sensibilidade à insulina são utilizados de preferência para diabetes, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, distúrbio de metabolismo de glicose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio de metabolismo de lipídeo ou aterosclerose, e mais preferivelmente para diabetes, hiper-insulinemia ou distúrbio de metabolismo de glicose devido à melhora do distúrbio de transdução de sinal de insulina em tecidos periféricos e aumento da absorção de glicose pelos tecidos a partir do sangue, levando à redução do nível de glicose no sangue.
Como inibidores de absorção de glicose, inibidores α-glicosidase como acarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, camiglibose e MDL-73, 945, e inibidores α-amilase como AZM-127 são ilustrados. Inibidores de absorção de glicose são utilizados de preferência para diabetes, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia ou distúrbio de metabolismo de glicose, e mais preferivelmente para diabetes ou distúrbio de metabolismo de glicose devido à inibição da digestão enzimática gastrointestinal de carboidratos contidos em alimentos e inibição ou retardo da absorção de glicose no corpo.
Como biguanidas, fenformin, cloridrato de buformina, cloridrato de metformin ou similares são ilustrados. Biguanidas são utilizados de preferência para diabetes, complicações diabéticas, hiperinsulinemia ou distúrbio de metabolismo de glicose e mais preferivelmente para diabetes, hiperinsulinemia ou distúrbio de metabolismo de glicose devido à redução de nível de glicose no sangue por efeitos de inibição da gliconeogênese hepática, e efeitos de aceleração da glicólise anaeróbica em tecidos ou efeitos de melhora sobre a resistência à insulina em tecidos periféricos.
Como amplificadores de secreção de insulina, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida, 1-butil-3-metanilil-uréia, carbutamida, glibornuride, glipizide, gliquidona, glisoxapida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida, glimidina de sódio, glipinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, hidrato mitiglinida cálcica, repaglinida ou similares são ilustrados. Amplificadores de secreção de insulina são utilizados de preferência para diabetes, complicações diabéticas ou distúrbio de metabolismo de glicose, e mais preferivelmente para diabetes ou distúrbio de metabolismo de glicose devido à redução de nível de glicose no sangue pela atuação em células-β pancreática e amplificação de secreção de insulina.
Como preparações de insulina, insulina humana, análogos de insulina humana, insulina retirada de animal ou similares são ilustradas. Preparações de insulina são utilizadas de preferência para diabetes, complicações diabéticas ou distúrbio de metabolismo de glicose, e mais preferivelmente para diabetes ou distúrbio de metabolismo de glicose.
Como antagonistas de receptor de glucagon, BAY-279955, NNC-92-1687 ou similares são ilustrados; como estimulantes de cinase de receptor de insulina, TER-17411, L-783281, KRX-613 ou similares são ilustrados; como inibidores de tripeptidil peptidase II, UCL-1397 ou similares são ilustrados; como inibidores de dipeptidil peptidase IV, NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 ou similares são ilustrados; como inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B, PTP-112, OC-86839, PNU-177496 ou similares são ilustrados; como inibidores de glicogênio fosforilase, NN-4201, CP-368296 ou similares são ilustrados; como inibidores de frutose-bisfosfatase, R-132917 ou similares são ilustrados; como inibidores de piruvato desidrogenase, AZD-7545 ou similares são ilustrados; como inibidores de gliconeogênese hepática, FR-225659 ou similares são ilustrados; como análogos de pept£deo-l semelhante a glucagon, exendin-4, CJC-1131 ou similares são ilustrados; como agonistas de peptídeo-1 semelhante a glucagon; AZM-134, LY-315902 ou similares são ilustrados; e como amilina, análogos de amilina ou agonistas de amilina, acetato de pramlintida ou similares são ilustrados. Essas drogas, inibidoras de glicose-6-fosfatase, D-quiroinsitol, inibidores de cinase-3 de glicogênio sintase, peptídeo-1 semelhante a glucagon, são utilizados de preferência para diabetes, complicações de diabetes, hiperinsulinemia ou distúrbio de metabolismo de glicose, e mais preferivelmente para diabetes ou distúrbio de metabolismo de glicose.
Como inibidores de aldose redutase, gamolenato de ascorbila, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, metosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat ou similares são ilustrados. Inibidores de aldose redutase são utilizados de preferência para complicações diabéticas devido à inibição de aldose redutase e redução de acúmulo intracelular excessivo de sorbitol em via de poliol acelerada que estão em condição hiperglicêmica contínua nos tecidos em complicações diabéticas.
Como inibidores de formação de produtos finais de glicação avançada, piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, cloridrato de pimagedina ou similares são ilustrados. Inibidores de formação de produtos finais de glicação avançada são utilizados de preferência para complicações diabéticas devido à inibição de formação de produtos finais de glicação avançada que são acelerados em condição hiperglicêmica contínua em diabetes e diminuição de dano celular.
Como inibidores de proteína cinase C, LY-333531, midostaurina ou similares são ilustrados. Inibidores de proteína cinase C são utilizados de preferência para complicações diabéticas devido à inibição de atividade de proteína cinase C que é acelerada em condição hiperglicêmica contínua em diabetes.
Como antagonistas receptores de ácido y-aminobutírico, topiramato ou similares são ilustrados; como antagonistas de canal de sódio, cloridrato de mexiletina, oxcarbazepina ou similares são ilustrados; como inibidores de fator de transcrição NF-κΒ, dexlipotam ou similares são ilustrados; como inibidores de lipídeo peroxidase, mesilato tirilazad ou similares são ilustrados; como inibidores de dipeptidase de ácido cc ligado N-acetilado, GPI-5693 ou similares são ilustrados; e como derivados de carnitina, carnitina, cloridrato de levacecarnina, cloreto de levocarnitina, levocarnitina, ST-261 ou similares são ilustrados. Essas drogas, fator de crescimento-I semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, análogos de fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida e Y-128 são utilizados de preferência para complicações diabéticas.
Como inibidores de hidróxi-metil glutaril coenzima A redutase, cerivastatina sódica, pravastatina sódica, lovastatina, simvastatina, fluvastatina sódica, hidrato de atorvastatina cálcica, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BA-x-2678, BAY-10-2987, pitavastatina cálcica, rosuvastatina cálcica, colestolona, dalvastatina, acitemata, mevastatina, crilvastatina, BMS-180431, BMY-21950, glenvastatina, carvastatina, BMY-22089, bervastatina ou similares são ilustrados. Inibidores de hidróxi-metil glutaril coenzima A redutase são utilizados de preferência para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio de metabolismo de lipídeo ou aterosclerose, e mais preferivelmente para hiperlipidemia, hipercolestererolemia ou aterosclerose devido â redução de nível de colesterol no sangue por inibição de hidróxi-metil glutaril coenzima A redutase.
Como derivados de ácido fíbrico, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, clofibrato de alumínio, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozila, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 ou similares são ilustrados. Derivados de ácido fíbrico são utilizados de preferência para hiper-insulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio de metabolismo de lipídeo ou aterosclerose, e mais preferivelmente para hiperlipidemia, hipertrigliceridemia ou aterosclerose devido à ativação de lipoproteína lipase hepática e intensificação de oxidação de ácido graxo, levando à redução de nível de triglicerídeo no sangue.
Como agonistas p3-adrenoreceptores, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 ou similares são ilustrados. Agonistas β3-adrenoreceptores são utilizados de preferência para obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio de metabolismo de lipídeo, e mais preferivelmente para obesidade ou hiperinsulinemia devido à estimulação de β3-adrenoreceptor em tecido adiposo e intensificação de oxidação de ácido graxo, levando à indução de gasto de energia.
Como inibidores de acil-coenzima A colesterol acil-transferase, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-13 94, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimibe ou similares são ilustrados. Inibidores de acil-coenzima A colesterol acil-transferase são utilizados de preferência para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio de metabolismo de lipídeo, e mais preferivelmente para hiperlipidemia ou hipercolesterolemia devido à redução de nível de colesterol no sangue por inibição da acil-coenzima A colesterol acil-transferase .
Como agonistas de receptor de hormônio da tireóide, liotironina sódica, levotiroxina sódica, KB-2611 ou similares são ilustrados; como inibidores de absorção de colesterol, ezetimibe, SCH-48461 ou similares são ilustrados; como inibidores de lipase, orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 ou similares são ilustrados; como inibidores de carnitina-palmitoil transferase, etomoxir ou similares são ilustrados; como inibidores de esqualeno sintase, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD- 9720, RPR-107393, ER-27856 ou similares são ilustrados; como derivados de ácido nicotínico, ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil ou similares são ilustrados; como seqüestradores de ácidos biliares, colestiramina, colestilan, cloridrato de colesevelam, GT-102-279 ou similares são ilustrados; como inibidores co-transportadores de sódio/ácido biliar, 264W94, S-8921, SD-5613 ou similares são ilustrados; e como inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol, PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 ou similares são ilustrados. Essas drogas, probucol, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, inibidores de lipoxigenase e amplificadores de receptor de lipoproteína com baixa densidade são utilizados de preferência para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio de metabolismo de lipídeo.
Como supressores de apetite, inibidores de reabsorção de monoamina, inibidores de reabsorção de serotonina, estimulantes de liberação de serotonina, agonistas de serotonina (especialmente agonistas 5HT2C) , inibidores de reabsorção de noradrenalina, estimulantes de . liberação de noradrenalina, agonistas a^-adrenoreceptores, agonistas P2-adrenoreceptores, agonistas de dopamina, antagonistas de receptor canabinóide, antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico, antagonistas H3- histamina, L-histidina, leptina, análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, agonistas de receptor de melanocortina (especialmente, agonistas MC3-R, agonistas MC4-R), hormônio estimulante de α-melanócito, transcrito regulado por anfetamina e cocaína, proteína mahogany, agonistas de enterostatina, calcitonina, peptídeo relacionado a gene de calcitonina, bombesina, agonistas de colecistocinina (especialmente agonistas CCK-A), hormônio liberação de corticotropina, análogos de hormônio liberação de corticotrofina, agonistas de hormônio de liberação de corticotropina, urocortina, somatostatina, análogos de somatostatina, agonistas de receptor de somatostatina, peptídeo ativador de adenilatociclase pituitária, fator neurotrófico derivado do cérebro, fator neurotrófico ciliar, hormônio de liberação de tireotropina, neurotensina, sauvagine, antagonistas neuropeptídeo Y, antagonistas de peptídeo de opióide, antagonistas de galanina, antagonistas de hormônio de concentração de melanina, inibidores de proteína relacionados a agouti e antagonistas de receptor de orexina são ilustrados. De forma concreta, como inibidores de reabsorção de monoamina, mazindol ou similares são ilustrados; como inibidores de reabsorção de serotonina, cloridrato de dexfenfluramina, fenfluramina, cloridrato de sibutramina, maleato de fluvoxamina, cloridrato de sertralina ou similares são ilustrados; como agonistas de serotonina, inotriptano, (+)-norfenfluramina ou similares são ilustrados; como inibidores de reabsorção de noradrenalina, bupropiona, GW-320659 ou similares são ilustrados; como estimulantes de liberação de noradrenalina, rolipram, YM-992 ou similares são ilustrados; como agonistas P2-adrenoreceptores, anfetamina, dextroanfetemina, fentermina, benzfetamina, metanfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropiona, fenilpropanolamina, clobenzorex ou similares são ilustrados; como agonistas de dopamina, ER-230, doprexina, mesilato de bromocriptina ou similares são ilustrados; como antagonistas de receptor de canabinóide, rimonabant ou similares são ilustrados; como antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico, topiramato ou similares são ilustrados; como antagonistas H3-histamina, GT-2394 ou similares são ilustrados; como leptina, análogos de leptina ou agonistas de receptor de leptina, LY-355101 ou similares são ilustrados; como agonistas de colecistocinina (especialmente agonistas CCK-A), SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 ou similares são ilustrados; e como antagonistas de neuropeptídeo Y, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-33 04, CP-671906-01, J-115814 ou similares são ilustrados. Supressores de apetite são utilizados de preferência para diabetes, complicações diabéticas, obesidade, distúrbio de metabolismo de glicose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio de metabolismo de lipídeo, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia ou gota, e mais preferivelmente para obesidade devido à estimulação ou inibição das atividades de monoaminas intracerebrais ou peptídeos bioativos em sistema regulador central de apetite e supressão do apetite, levando à redução de ingestão de energia.
Como inibidores de enzima conversora de angiotensina, captopril, maleato de enalapri, alacepril, cloridrato de delapril, ramipril, lisinopril, cloridrato de imidapril, cloridrato de benazepril, monoidrato de ceronapril, cilazapril, fosinorpil sódico, perindopril erbumina, moveltipril de cálcico, cloridrato de quinapril, cloridrato de espirapril, cloridrato de temocapril, trandolapril, zofenopril cálcico, cloridrato de moexipril, rentiapril ou similares são ilustrados. Inibidores da enzima conversora de angiotensina são utilizados de preferência para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores de endopeptidase neutra, omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-660511X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril ou similares são ilustrados. Inibidores de endopeptidase neutra são utilizados de preferência para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como antagonistas de receptor de angiotensina II, candesartana cilexetil, candesartana cilexetil / hidroclo-rotiazida, losartana potássica, mesilato eprosartana, valsartana, telmisartana, irbesartana, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartana, tasosartana, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 ou similares são ilustrados. Antagonistas de receptor de angiotensina II são utilizados, de preferência, para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores de enzima conversora de endotelina, CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 ou similares são ilustrados; como antagonistas de receptor de endotelina, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentana sódica, BMS-193884, darusentana, TBC-3711, bosentana, tezosentana sódica, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentana, BMS-207940 ou similares são ilustrados. Essas drogas são utilizadas de preferência para complicações diabéticas ou hipertensão, e mais preferivelmente para hipertensão.
Como agentes diuréticos, clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilidroclorotizida, penflutizida, meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida, azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida, bumetanida, meticrano, canrenoato de potássio, espironolactona, triantereno, aminofilina, cloridrato de cicletanina, LLU-α, PNU-80873A, isossorbida, D-manitol, D-sorbitol, frutose, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptana, cloridrato conivaptana ou similares são ilustrados. Drogas diuréticas são utilizadas de preferência para complicações diabéticas, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou edema, e mais preferivelmente para hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou edema devido à redução de pressão sangüínea ou melhora de edema por aumento da excreção urinária.
Como antagonistas de cálcio, aranidipina, cloridrato de efonidipina, cloridrato de nicardipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de amlodipina, pranidipina, cloridrato de lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, cloridrato de vatanidipina, lemildipina, cloridrato de diltiazem, maleato de clentiazem, cloridrato de verapamil, S-verapamil, cloridrato de fasudil, cloridrato de bepridil, cloridrato de galopamil ou similares são ilustrados; como agentes anti-hipertensivos vasodilatadores, indapamida, cloridrato de todralazina, cloridrato de hidralazina, cadralazina, budralazina ou similares são ilustrados; como agentes bloqueadores simpáticos, cloridrato de amosulalol, cloridrato de terazosina, cloridrato de bunazosina, cloridrato de prazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de propranolol, atenolol, tartarato de metoprolol, carvedilol, nipradilol, cloridrato de celiprolol, nebivolol, cloridrato de betaxolol, pindolol, cloridrato de tertatolol, hidrocroleto de bevantolol, maleato de timolol, cloridrato de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocreto de acebutolol, cloridrato de tilisolol, nadolol, urapidil, indoramina ou similares são ilustrados; como agentes anti-hipertensivos de atuação central, reserpina ou similares são ilustrados; e como agonistas a2-adrenoreceptores, cloridrato de clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de guanabenzo, cloridrato de guanfacina, moxonidina, lofexidina, cloridrato de talipexol ou similares são ilustrados. Essas drogas são utilizadas de preferência para hipertensão.
Como agentes antiplaquetários, cloridrato de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etila, cloridrato de sarpogrelato, diidrocloreto de dilazepe, trapidil, beraprosta sódica, aspirina ou similares são ilustrados. Agentes antiplaquetários são utilizados de preferência para aterosclerose ou insuficiência cardíaca congestiva.
Como inibidores de síntese de ácido úrico, alopurinol, oxipurinol ou similares são ilustrados; como agentes uricosúricos, benzbromarona, probenecida ou similares são ilustrados; e como alcalinizadores urinários, hidrogeno-carbonato de sódio, citrato de potássio, citrato de sódio ou similares são ilustrados. Essas drogas são utilizadas de preferência para hiperuricemia ou gota.
No caso de uso em combinação com drogas diferentes de inibidores de SGLT2, por exemplo, no uso para diabetes, a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor da absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina e um supressor de apetite é preferível; a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-1B, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina e um agonista de amilina é mais preferível; e a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina é o mais preferível. Similarmente, no uso para complicações, a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em amplificador de sensibilidade a glicose, inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, uma preparação de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de cinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose redutase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína cinase C, um antagonista receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator de transcrição NF-κΒ, um inibidor de lipídeo peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido α ligado N-acetilado, fator de crescimento-I semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo de fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina e um agente diurético é preferível; e a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um inibidor de aldose redutase, inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II é mais preferível. Além disso, no uso para obesidade, a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um amplificador de sensibilidade à insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um amplificador de secreção de insulina, um preparado de insulina, um antagonista receptor de glucagon, um estimulante de cinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-lB, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênesis hepático, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um agonista β3-adrenoreceptor e um supressor de apetite é preferível; e a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um agonista p3-adrenoreceptor e um supressor de apetite é mais preferível.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção são empregadas no tratamento prático, diversas formas de dosagem são utilizadas dependendo de seus usos. Como exemplos das formas de dosagem, pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos, cápsulas, injeções, soluções, ungüentos, supositórios, cataplasmas e similares são ilustrados, os quais são administrados por via oral ou parenteral.
Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas pela mistura com ou por diluição e dissolução de um aditivo farmacêutico apropriado como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, tampões, isotonicidades, anti-sépticos, agentes umectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, auxiliares de dissolução e similares, e formulação da mistura como convencional. No caso do uso do composto da presente invenção em combinação com as drogas diferentes de inibidores de SGLT2, elas podem ser preparadas por formulação de cada ingrediente ativo junto ou individualmente.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção são empregadas no tratamento prático, a dosagem de um composto representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável como mesmo como o ingrediente ativo é apropriadamente decidida dependendo da idade, sexo, peso corpóreo e grau de sintomas e tratamento de cada paciente, que está compreendido aproximadamente na faixa de 0,1 a 1,000 mg por dia por ser humano adulto no caso de administração oral e aproximadamente na faixa de 0,01 a 300 mg por dia por ser humano adulto no caso de administração parenteral e a dose diária pode ser dividida em uma a várias doses por dia e administrada de forma adequada. Além disso, no caso do uso do composto da presente invenção em combinação com as drogas diferentes dos inibidores de SGLT2, a dosagem do composto da presente invenção pode ser diminuída apropriadamente e de modo ocasional dependendo da dosagem das drogas diferentes dos inibidores de SGLT2. A presente invenção é adicionalmente ilustrada em mais detalhes por intermédio dos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de teste. Contudo, a presente invenção não é limitada aos mesmos. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 1,2-diidro-4-Γ(4-isooropoxifenil)metill -5-metil-3H-pirazol- 3 - ona A uma solução de álcool 4-isopropoxibenz£lico (0,34g) em tetraidrofurano (6 ml) foram adicionados trietilamina (0,28 ml) e cloreto de metanosulfonila (0,16 ml) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. O material insolúvel resultante foi removido por filtração. A solução obtida de metanosulfonato de 4-isopropoxibenzila em tetraidrofurano foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 81mg) e acetoacetato de metila (02,0 ml) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio aquosa saturada e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno (5 ml). Hidrazina anidra (0,19 ml) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metano = 10/1) para fornecer 1,2-diidro-4-[ (4 -isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (95 mg). ^RMN(DMSO-d6) δ ppm: 1,22(6H,d,J=6,0Hz), l,99(3H,s), 3,45(2H,s), 4,40-4,60(1H,m), 6,65-6,60 (2H,m) , 6,95 - 6,70 (2H, m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 1.2- diidro-5-metil-4-í(4-propilfenil)metill-3H-nirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-propilbenzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenzílico. ^RMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,75-0,95(3H,m), 1,45-1,65(2H,m), l,99(3H,s), 2,40-2,55 (2H, m) , 3,32(2H,s) , 6,95-7,10(4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 1.2- diidro-4-í(4-isobutilfenil)metill -5-metil-3H-pirazol-3- ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-isobutilbenzílico ao invés de álcool 4- isopropoxibenzílico. ^RMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,83(6H,d,J=6,6Hz), 1,70-1,85(1H,m), l,99(3H,s), 2,30-2,45 (2Η,m), 3,50(2H,s), 6,90-7,10(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 1.2-diidro-5-metil-4 -í(4-üroooxifenil)metill-3H-pirazol-3- ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-propoxibenzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenz£lico. "HRMN (DMS0-d6) δ ppm: 0,95 (3H,t,J=7,4Hz), 1,60-1,75 (2H, m) , l,98(3H,s), 3,46(2H,s), 3,75-3,90(2H,m), 6,70-6,85(2H,m), 6,95-7,10(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 4-Γ(4-etoxifenil)metil)-1.2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-etoxibenzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenz£lico. XHRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,35 (3H,m) , l,98(3H,s), 3,46(2H,s), 3,85-4,05 (2H,m) , 6,70-6,85(2H,m), 6,95-7,10(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 1,2-diidro-5-metil-4-Γ(4-trifluormetilfenil)metill-3H- pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-trifluormetilbenzílico ao invés de álcool 4- isopropoxibenzílico. "HRMN(DMSO-d6) Ô ppm: 2,02 (3H, s) , 3,64 (2H, s) , 7,30-7,45 (2H,m) , 7,55-7,70 (2H, m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 4-Γ(4-terc-butilfenil)metil-1.2-diidro-5-metil-3H-pjrazol-3- ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-terc-butilbenzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenzílico. XHRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (9H, s) , 2,01 (3H, s) , 3,49(2H,s), 7,00 - 7,15 (2H, m) , 7,15- 7,30 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 4-Γ(4-butoxifenil)-metil-1.2-diidro-5-metil-3H-oirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-butoxibenzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenzílico. XHRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,91(3H,t,J=7,4 Hz) , 1,30-1,50 (2H,m) , 1,55-1,75 (2H, m) , 1,98 (3H,s), 3,46(2H,s), 3,80-3,95 (2H,m), 6,70-6,85 (2H,m) , 6,95- 7,10 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 1.2-diidro-5-metil-4-Γ(4-metiltiofenil)metill-3H-oirazol-3- ona 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-(metiltio)benzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenzílico. 1HRMN (DMS0-d6) δ ppm: 1,99(3H,s) , 2,42(3H,s) , 3,50(2H,s), 7,05-7,20 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10 5-etil-l,2-diidro-4-Γ(4-metiltiofenil)metill-3H-pirazol-3- ona 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 utilizando álcool 4-(metiltio)benzílico ao invés de álcool 4-isopropoxibenzílico e utilizando 3-oxopentanoato de metila ao invés de acetoacetato de metila. lHRMN(DMSO-d6) δ ppm: 1,02(3H,t,J=7,6Hz), 2,39(2H,q,J=7,6Hz), 2,42(3H,s), 3,51(2H, s), 7,05-7,20(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 1.2-diidro-4-Γ(4-isopropilfenil)-metill -5-metil-3H-pirazol- 3 - ona A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 40 mg) em 1,2-dimetoxietano (1 ml) foram adicionados acetoacetato de metila (0,11 ml), cloreto de 4-isopropilbenzila (0,17 g) e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi derramada em uma solução de hidrogeno carbonato sódio aquosa e saturada e a mistura foi extraída com éter de dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno (1 ml). Hidrazina anidra (0,094 ml) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 1,2-diidro-4- [(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0,12 g) . "HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,16(6H,d,J=6,9Hz), 2,01(3H,s), 2,70-2,90(1H,m), 3,49(2H,s), 6,95-7,20(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 4-Γ(4-etilfenil)metill -1.2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 11 utilizando cloreto de 4-etilbenzila ao invés de cloreto de 4- isopropilbenzila. ^RMN (DMS0-d6) δ ppm: 1,13(3H,t,J=7,6Hz), 2,00(3H,s), 2,45-2,60(2H,m), 3,49(2H,s), 7,00-7,15(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 1.2-diidro-5-metil-4-Γ(4-metilfenil)metill-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 11 utilizando brometo de 4-metilbenzila ao invés de cloreto de 4- isopropilbenzila. ^RMN (DMSO-dg) δ ppm: 1,98(3H,s) , 2,23(3H,s) , 3,48(2H,s), 6,95-7,10(4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 4-benzil-l,2-diidro-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 11 utilizando trifluoracetoacetato de etila ao invés de acetoacetato de metila e utilizando brometo de benzila ao invés de cloreto de 4-isopropilbenzila. "HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,73(2H,s) , 7,05-7,35(5H,m) , 12,50-13,10(1H,brs) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 1.2-diidro-4-Γ(4-metoxifenil)metill -5-metil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 11 utilizando brometo de 4-metoxibenzila ao invés de cloreto de 4-isopropilbenzila. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,99(3H,s) , 3,47(2H,s) , 3,69(3H,s), 6,75 - 6,85 (2H, m) , 7,00- 7,10(2H,m), 8,70-11,70(2H,br) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 4-benzil-1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 11 utilizando brometo de benzila ao invés de cloreto de 4-isopropilbenzila. ^RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,00(3H,s), 3,54(2H,s), 7,05-7,30(5H,s). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol A uma suspensão de l,2-diidro-4-[(4- isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (46 mg), acetobromo-a-D-glicose (99 mg) e peneiras moleculares 4A em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionado carbonato de prata (66 mg) e a mistura foi agitada sob sombra da luz a 65°C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em aminopropil sílica gel (eluente: tetraidrofurano). A purificação adicional por cromatografia em camada delgada preparativa em sílica gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/hexano = 2/1) forneceu 4-[ (4-isopropóxi-fenil) metil]-5-metil-3(2,3,4,6-tetra-O- acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol (42 mg). 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,25-1,35(6H,m), l,88(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,05 (3H,s), 2,10(3H,s) , 3,45-3,65 (2H,m) , 3,80-3,90 (lH,m) , 4,13 (1H,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,31(lH,dd,J=4,0, 12,4Hz), 4,40-4,55 (1H,m) , 5,15-5,35(3H,m) , ' 5,50-5,60(1H, m) , 6,70-6,80 (2H,m), 6,95-7,05(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 5-metil-4-Γ(4-propilfenil)metill-3-(2,3.4.6-tetra-O-acetil-B-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-5-metil-4-[(4-propilfenil)metil]-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. "HRMN(CDClj) Ô ppm: 0,91(3H,t,J=7,3Hz), 1,50-1,65(2H,m), l,86(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s) , 2,05(3H,s) , 2,10(3H,s), 2,45-2,55 (2H,m) , 3,55 (1H,d,J=15,8Hz), 3,63(1H,d,J=15,8Hz) , 3,80-3,90(1H,m) , 4,13 (1H,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,30(1H,dd,J=3,9, 12,4Hz), 5,15-5,35 (3H,m), 5,50-5,60(lH,m), 7,00-7,20(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 4-Γ(4-isobutilfenil)metill - 5-metil-3-(2,3.4.6-tetra-0-acetil-P-D-alicooiranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-4- [ (4-isobutilfenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. XHRMN (CDC13) δ ppm: 0,87(6H,d,J=6,6Hz), 1,70-1,85(1H,m), l,87(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,10(3H,s), 2,40(2H,d,J=7,2Hz), 3,56 (1H,d,J=15,8Hz) , 3,63(lH,d,J=15,8Hz) , 3,80-3,90(1H, m) , 4,14 (1H,dd,J=2,3, 12,4Hz) , 4,31(1H,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35 (3H,m), 5,50-5,60(lH,m), 6,95-7,10(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 5-metil-4-Γ(4-propoxifenil)metill -3-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-β-D-qlicopiranosilóxi)-lH-oirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-5-metil-4-[(4-propoxifenil)metil]-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. ^RMNCCDC^) δ ppm: 1,01(3H,t,J=7,4Hz) , 1,70-1,85 (2H,m) . l,89(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03 (3H,s) , 2,06 (3H,s) , 2,10(3H,s), 3,53(1H,d,J=15,7Hz) , 3,59(1H,d,J=15,7Hz) , 3,80-3,95 (3H, m) , 4,14(1H,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,31(lH,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35(3H, m) , 5,50- 5,60(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 6,95-7,10(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 4- í(4-etoxifenil)-metil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-acetil-B- D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 4-[(4-etoxifenil)metil]-1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,38(3H,t,J=7,0Hz) , l,89(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,10(3H,s), 3,53(1H,d,J=15,8Hz), 3,59(lH,d,J= 15,8 Hz), 3,80-3,90(lH,m), 3,98(2H,q,J=7,0Hz), 4,13(1H,dd,J= 2,3, 12,4Hz), 4,31 (lH,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,30(3H,m), 5,50- 5,60(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 6,95-7,10(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 5- metil-3-(2,3.4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-4 - Γ(4-trifluormetilfenil)metill -lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-5-metil-4-[(4-trifluormetilfenil)metil]-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,85 (3H, s) , 2,01 (3H, s) , 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,14(3H,s), 3,65(lH,d,J=15,9Hz), 3,71(lH,d,J=15,9Hz), 3,80-3,90(lH,m), 4,14(1H,dd,J=2,4 , 12,4Hz), 4,31(1H,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15- 5,40(3H,m), 5,55-5,65(lH,m), 7,20-7,30(2H,m), 7,45-7,55 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 4-f(4-terc-butilfenil)metill -5-metil-3-(2.3.4,6-tetra-O-acetil-B-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 4-[ (4-terc-butilfenil)metil]-1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN (CDC13) δ ppm: l,27(9H,s), 1,84 (3H, s) , 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,14 (3Hf s) , 3,56(1H,d,J=15,8Hz) , 3,64(1H,d,J=15,8Hz) , 3,80- 3,90(lH,m) , 4,13(1H,dd, J=2,3 , 12,4Hz), 4,31 (1H,dd,J=4,0 , 12,4Hz) , 5,15-5,30(3H,m) , 5,50-5,60(1H,m) , 7,00-7,10(2H,m) , 7,20-7,30(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 4-Γ(4-butoxifenil)metill -5-metil-3-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-B-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 4-[ (4-butoxifenil)metil-1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. ^RMN (CDClj) δ ppm: 0,96(3H,t,J=7,4Hz) , 1,40-1,55 (2H,m) , 1,65-1,80 (2H,m) , 1,88 (3H,s), 2,01 (3H, s) , 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,10(3H,s), 3,52(1H,d,J=15,8Hz), 3,59(1H,d,J=15,8Hz), 3,80-3,90(lH,m), 3,91(2H,t,J=6,5Hz), 4,13(1H,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,31(lH,dd, J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,30(3H,m), 5,50-5,60(lH,m), 6,70-6,80 (2Η,m) , 6,95-7,10 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 5-metil-4-Γ(4-metiltiofenil)metil] - 3-(2,3.4,6-tetra-O-acetil-B-D-qlicopiranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN (CDC13) δ ppm: 1,88 (3H, s) , 2,01 (3H, s) , 2,03(3H,s), 2,07(3H,s), 2,12(3H,s), 2,44(3H,s), 3,50-3,65(2H,m), 3,80-3,90(lH,m), 4,13(1H,dd,J= 2,4, 12,4Hz), 4,31(1H,dd,J=4,1, 12,4Hz), 5,15-5,30(3H,m), 5,55-5,65 (lH,m) , 7,00-7,10(2H,m) , 7,10-7,20(2H,m) , 8,65-8,85 (lH,brs). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26 5-etil-4-Γ(4-metiltiofenil)metill - 3-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-B-D-qlicopiranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 5-etil-1,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. "HRMNtCDClj) δ ppm: 1,13 (3H,t,J=7,6Hz) , l,88(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,44 (3H,s) , 2,45-2,55 (2H,m), 3,50-3,70(2H,m) , 3,80- 3,90(1H,m), 4,05-4,20(lH,m), 4,31(1H,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35(3H,m) , 5,55-5,65(lH,m), 7,00-7,10(2H,m), 7,10- 7,20(2H,m), 8,80-9,20(lH,brs). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 4-Γ (4-isoOropilfenil)metill - 5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-4-[(4-isopropilfenil)metil] -5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. "HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20(6H,d,J=6,9Hz), l,85(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,13( 3H, s) , 2,75-2,90 (1H, m) , 3,56(lH,d,J= 15,8Hz), 3,63(1H,d,J=15,8Hz) , 3,80-3,90 (lH,m) , 4,05-4,20 (lH,m), 4,31(1H,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35(3H,m) , 5,50-5,60(1H,m), 7,00-7,15(4H,m), 8,70-9,30(lH,brs). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28 4-Γ(4-metiltiofenil)metill - 3-(2,3.4,6-tetra-0-acetil-p-D-olicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol A uma solução de l,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)-metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona (2,0 g) em acetonitrila (100 ml) foram adicionados acetobromo-a-D-glicose (3,1 g) e carbonato de potássio (1,1 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogeno carbonato sódio aquosa saturada e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 4- [(4-metiltiofenil)metil] -3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol (2,0 g) . 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 2,04(3H,s), 2,09(3H,s), 2,45(3H,s), 3,73(2H,s), 3,75-3,90(lH,m), 4,15-4,35(2H,m), 5,15-5,65(4H, m) , 7,00-7,20 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29 4-benzil-3-(2,3.4.6-tetra-O-acetil-β-D-alicoOÍranosilôxi)-5- trifluormetila-lH-üirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 28 utilizando 4-benzil-1,2-diidro-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN (CDCI3) δ ppm: 1,89 (3H, s) , 2,02 (3H, s) , 2,04(3H,s), 2,08(3H,s), 3,70-3,90 (3H,m), 4,15-4,30(2H,m), 5,10-5,50(4H,m) , 7,10 - 7,30(5H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 4-Γ(4-metoxifenil)metill -3-(2,3.4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicoüiranosilôxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 28 utilizando 1,2-diidro-4-[(4-metoxifenil)metil] -5-trifluormetil-3H-pirazol- 3-ona ao invés de l,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN (CDCI3) δ ppm: 1,93 (3Η, s) , 2,03 (3H, s) , 2f05(3H,s), 2,09(3H,s), 3,65-3,75 (2H,m), 3,77(3H,s) , 3,75-3,90 (1H,m) , 4,15-4,35(2H,m) , 5,10- 5,45(4H,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,00-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31 4-Γ (4-metoxifenil)metill-5-metil-3-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-β-D-qlicopiranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,89 (3H, s) , 2,02( 3H, s) , 2,03(3H,s), 2,05(3H,s), 2,10(3H,s), 3,45-3,65(2H,m) , 3,76(3H,s), 3,80-3,90 (lH,m) , 4,11 (lH,dd,J= 2,2, 12,4Hz) , 4,30(lH,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15-5,35(3H,m) , 5,50-5,60(lH,m) , 6,70-6,85 (2H,m), 7,00-7,10(2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32 4-benzí1-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-Ρ-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 4-benzil-l,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. "HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86 (3H, s) , 2,01 (3H, s) , 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,ll(3H,s), 3,59(lH,d,J=15,8Hz), 3,66(1H,d,J=15,8Hz), 3,80-3,90(1H,m), 4,11(lH,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,30(1H,dd,J=4,0, 12,4Hz), 5,15- 5,30(3Η,m), 5,50-5,65(1H,m) , 7,05-7,30(5H, m) , 8,75-9,55 (1H,brs). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 33 4-Γ(4-metoxifenil)metill -1.5-dimetil-3-(2,3.4,6-tetra-O-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)pirazol Uma suspensão de 4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil- 3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol (18 mg), carbonato de potássio (14 mg) e iodometano (4,7 mg) em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 75°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada delgada preparativa em sílica gel (solvente de desenvolvimento: benzeno/acetona = 2/1) para fornecer 4-[(4-metoxifenil) metil] -1,5- dimetil -3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D- glicopiranosilóxi)pirazol (4 mg). "HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90 (3H, s) , 2,01 (3H, s) , 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,07(3H,s), 3,45-3,60 (2H,m) , 3,60(3H,s), 3,76(3H,s), 3,80-3,90 (lH,m) , 4,13 (lH,dd,J=2,4, 12,4Hz), 4,29(1H,dd,J=4,1, 12,4Hz), 5,15- 5,30(3H,m) , 5,50-5,60(lH,m), 6,70-6,80 (2H,m) , 7,00-7,10 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 34 1-metil-4-Γ(4-metiltiofenil) metill - 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil pirazol Uma suspensão de 4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluor-metil-lH-pirazol (30 mg), carbonato de potássio (8,0 mg) e iodometano (8,2 mg) em tetraidrofurano (1 ml) foi agitada a 75°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada delgada preparativa em sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetato de etila = 5/1) para fornecer l-metil-4-[(4-metiltiofenil) metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil~P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluorme-tilpirazol (13 mg). 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,89 (3H, s) , 2,02( 3H, s) , 2,04(3H,s), 2,07(3H,s), 2,44(3H,s), 3,65-3,95 (6H,m) , 4,14 (1H,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,29(1H,dd,J= 4,3, 12,4Hz), 5,15-5,35(3H,m), 5,50-5,65(1H,m), 7,00-7,20 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 35 l-etil-4-f(4-metiltiofenil)metill -3-(2,3.4,6-tetra-O-acetil-B-D-qlicopiranosilóxi)-5-trifluormetil pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 34 utilizando iodoetano ao invés de iodometano. ^liRMN (CDC13) δ ppm: 1,40 (3H, t, J=7,2Hz) , l,90(3H,s), 2,02(3H,s), 2,04(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,44(3H,s), 3,77(2H,s), 3,80-3,90(lH,m), 4,05-4,20 (3H,m), 4,27(lH,dd,J=4,5, 12,4Hz), 5,10-5,35(3H,m), 5,55- 5,65(1H,m), 7,00-7,10(2H,m), 7,10-7,20(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 36 4-Γ(4-metiltiofenil)metill - l-propil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-B-P-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 34 utilizando 1-iodopropano ao invés de iodometano. ^RMN (CDC13) δ ppm: 0,92(3H,t,J=7,4Hz), 1,75-1,90(2H,m), l,89(3H,s), 2,02(3H,s), 2,04 (3H, s) , 2,06 (3H, s) , 2,44(3H,s), 3,72(2H,s), 3,80- 3,90(1H,m) , 3,90-4,05 (2H,m) , 4,12(1H,dd,J=2,3, 12,4Hz), 4,27(lH,dd,J=4,5, 12,4Hz), 5,10-5,35(3H,m) , 5,55-5,65(1H,m) , 7,00-7,10 (2H,m) , 7,10-7,20 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 37 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-f(4-isopropoxifenil) metill -5- metil-lH-pirazol A uma solução de 4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-1H-pirazol (61 mg) em etanol (3 ml) foi adicionada 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,53 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por extração de fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol para fornecer 3-(β-D- glicopiranosilóxi) -4- [ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-lH-pirazol (39 mg). 1HRMN (CDjOD) δ ppm: 1,26(6H,d,J=5,9Hz) , 2,05(3H,s), 3,25-3,45 (4H,m) , 3,55-3,75 (3H,m), 3,75-3,90(lH,m) , 4,45-4,60(1H,m) , 5,00-5,10(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 38 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-4-Γ(4-propilfenil) metill -lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5-metil-4-[(4-propilfenil)metil]-3 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4- [ (4 — isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,91(3H,t,J=7,5Hz) , 1,50-1,65 (2H,m) , 2,05(3H,s), 2,45-2,60 (2H,m), 3,25-3,45 (4H,m) , 3,55-3,75 (3H, m) , 3,83(lH,d,J= 11,9Hz), 5,00-5,10(lH,m), 7,00-7,15(4H,m). EXEMPLO 39 3- (B-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isobutilfenil) metill-5- metil-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-isobutilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,87 (6H,d,J=6,6Hz) , 1,70-1,90 (1H, m) , 2,04(3H,s), 2,41(2H,d, J=7,1Hz), 3,25-3,45(4H,m), 3,55-3,90(4H,m), 5,00-5,10(1H,m), 6,95-7,15(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 40 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-4-Γ(4-propoxifenil) metill -lH-oirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5-metil-4-[(4-propoxifenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 'HRMNÍCDjOD) δ ppm: 1,02(3H,t,J=7,4Hz) , 1,65-1,80 (2H,m) , 2,05(3H,s), 3,25-3,45 (4H,m), 3,60-3,75(3H,m), 3,80-3,90(3H,m), 5,00-5,10(1H,m), 6,70-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 41 4-Γ(4-etoxifenil)metill-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil- lH-oirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-etoxifenil)metil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,34(3H,t,J=7,0Hz) , 2,05(3H,s), 3,25-3,45 (4H,m) , 3,60-3,75 (3H,m), 3,80-3,90(lH,m), 3,97(2H,q,J=7,0Hz), 5,00-5,10 (lH,m), 6,70-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 42 3- (β-D-qlicopiranosilóxi)-5-metil-4-Γ(4-trifluormetilfenil) metill -lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5-metil-3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-trifluormetilfenil)metil]-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetίΐ-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 2,08(3H,s), 3,20-3,40(4H,m), 3,67(1H,dd,J=5,0, 11,9Hz), 3,75-3,90(3H,m), 5,00-5,10(1H,m), 7,30-7,45(2H,m), 7,45-7,60 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 43 4-í(4-terc-butilfenil)metill-3-(β-D-qlicoOÍranosilóxi)-5- metil-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-terc-butilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil -β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD30D) δ ppm: 1,28(9H,s), 2,06(3H,s), 3,25-3,45(4H,m), 3,60-3,90(4H,m), 5,00-5,10(lH,m) , 7,05-7,15(2H,m) , 7,20-7,30(2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 44 4- Γ(4-butoxifenil)metin-3-(β-D-qlicopiranosilóxi)-5-metil- lH-oirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-butoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil~P-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,97(3H,t,J=7,4Hz) , 1,40-1,55(2H,m) , 1,65-1,80(2H,m) , 2,05 (3H,s), 3,30-3,45 (4H,m) , 3,60-3,75 (3H, m) , 3,83(lH,d,J= 12,0 Hz) , 3,91(2H,t,J=6,4Hz) , 5,00-5,10(lH,m) , 6,70-6,85 (2H,m), 7,05-7,15 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 45 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-4-Γ(4-metiltiofenil) metill -lH-oirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P -D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P~ D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 2,06 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 3,20-3,45 (4H, m) , 3,55 -3,75 (3H, m) , 3,80-3,90(lH,m), 5,00-5,10(1H,m), 7,05-7,20(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 46 5-etil-3-(B-D-qlicopiranosilóxi)-4-í(4-metiltiofenil) metill -lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5- etil-4- [ (4-metiltiofenil)metil] -3- (2,3,4,6-tetra-O- acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil] -5- metil -3- (2,3,4,6-tetra-0- acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,06(3H,t,J=7,6Hz), 2,42(3H<s), 2,47(2H,q,J=7,6Hz), 3,25- 3,45(4H,m) , 3,60-3,80 (3H,m), 3,80-3,90(1H, m) , 5,00-5,10 (lH,m), 7,10-7,20(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 47 3-(β-D-glicopiranosilóxi) -4-Γ (4-isopror»ilf enil) metill 5- metil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5-metil-4- [ (4-isopropilfenil)metil]-5-metil-3- (2,3,4,6-tetra- O-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4-[ (4-isopropoxifenil)-metil] -5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,20(6H,d,J=6,9Hz) , 2,05(3H,s), 2,75-2,90 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H,m), 3,55-3,90 (4H,m) , 5,00-5,10(1H,m) , 7,00-7,15 (4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 48 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-f(4-metiltiofenil) metill 5- trifluormetil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-metiltiofenil) metil] -3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D- glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol ao invés de 4-[ (4-isopropoxifenil)-metil] -5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0- acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. ^RMN (CD3OD) δ ppm: 2,42(3H,s) , 3,25-3,50(4H,m) , 3,69(1H,dd,J=4,9, 12,0Hz), 3,75-3,90 (3H,m), 4,90-5,10(1H,m) , 7,10-7,20(4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 49 4-benzil-3-(β-D-qlicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH- pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-benzil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosi-lóxi)-ΙΗ-pirazol. "HRMN (CD3OD) δ ppm: 3.25- 3,45(4H,m), 3,67(1H,dd,J=5,3, 12,0Hz), 3,80-3,95(3H,m), 4,97(lH,d,J=7,4Hz) , 7,05- 7,25 (5H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 50 3-(B-P-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-metoxifenil) metil! 5-trifluormetil-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-metoxifenil)metil] -3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D- glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol ao invés de 4-[ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 3.25- 3,45(4H,m), 3,67(1H,d,J=5,4, 12,1Hz), 3,73(3H,s), 3,75-3,90(3H,m),4,90-5,00(lH,m), 6,70-6,85(2H,m),7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 51 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-metoxifenil) metill 5-metil- lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-metiltoxifenil)metil] -5- metil-3 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 2,04(3H,s), 3,25-3,45(4H,m), 3,55-3,75(3H,m), 3,73(3H,s), 3,80-3,90(lH,m), 5,00-5,10(1H,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 52 4-benzil-3- (β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-benzil -5- metil -3- (2,3,4,6 -tetra- O -acetil-β-Ό- glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol ao invés de 4 — [ (4-isopropoxifenil)-metil] -5- metil -3- (2,3,4,6-tetra-O- acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 2,05(3H,s), 3,25-3,45(4H,m) , 3,60-3,90(4H,m) , 5,00-5,10 (1H,m) , 7,05-7,25 (5H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 53 3-(β-D-qlicopiranosilóxi)-4-Γ(4-metoxifenil) metill -1.5- dimetil pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,5-dimetil-3-(2,3,4,6 -tetra- 0 - acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil] -5- metil -3- (2,3,4,6-tetra-O- acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol. "HRMNCCDjOD) δ ppm: 2,06 (3H, s) , 3,25-3,45 (4H,m) , 3,55-3,70 (6H, m) , 3,73(3H,s), 3.75- 3,90(lH,m), 5,00-5,10(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,05-7,15 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 54 3- (β-D-ctlicopiranosilóxi)-l-metil-4-Γ(4-metiltiofenil) metill -5-trifluormetilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 1-metil-4-[ (4-metiltiofenil)metil] -3- (2,3,4,6-tetra-O- acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetilpirazol ao invés de 4 - [ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol. "HRMN (CD3OD) δ ppm: 2,42(3H,s) , 3,30-3,50(4H,m) , 3,69(1H,dd,J=4,7, 12,0Hz), 3.75- 3,90 (6H,m) , 5,25-5,35 (1H,m) , 7,05-7,20 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 55 l-etil-3- (β-D-qlicopiranosilóxi)-4-í(4-metiltiofenil) metill -5-trifluormetilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 1-etil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetilpirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil] -5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. XHRMN (CD3OD) δ ppm: 1,38(3H,t,J=7,lHz) , 2,42(3H,s), 3,30-3,50 (4H, m) , 3,60-3,75 (lH,m), 3,75-3,90(3H,m), 4,14(2H,q,J=7,1Hz), 5,25-5,35 (1H,m), 7,05-7,20(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 56 3-(β-D-qlicopiranosilóxi)-4-Γ(4-metiltiofenil) metill -1-DroDÍl-5-trifluormetilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-metiltiofenil)metil]-1-propil -3- (2,3,4,6-tetra-O- acetil-P-D-glicopiranosilóxi) -5-trifluormetilpirazol ao invés de 4-[ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. lHRMN(CD30D) δ ppm: 0,90 (3H, t, J=7,4Hz) , 1,75 -1,90 (2H, m) , 2,42(3H,s), 3,30-3,50 (4H,m), 3,69(lH,dd,J=4,9, 12,0Hz), 3,75-3,90 (3H, m) , 4,00- 4,10(2H,m) , 5,25-5,35(lH,m) , 7,05-7,20 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 57 3-(β-D-qlicopiranosilóxi)-5-metil-4-Γ(4-metiltiofenil) metill -lH-pirazol 5-metil-4-[ (4-metilfenil)metil] -3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil- β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 1,2-diidro-5-metil-4-[(4-metilfenil)metil]-3H- pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil) -metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. A seguir, o composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 5-metil-4-[(4-metilfenil)metil] -3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil~p-D- glicopiranosilóxi)-lH-pirazol ao invés de 4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil -3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil- β-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol. "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 2,04(3H,s), 2,26(3H,s), 3,25-3,45(4H,m), 3,55-3,90(4H,m), 5,00-5,10(lH,m), 6,95-7,15(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 58 4-Γ(4-etilfenil)metill-3-(β-D-glicoüiranosilóxi)-5-metil-lH- oirazol 4- [ (4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 17 utilizando 4- [ (4-etilfenil)metil]-1,2-diidro-5-metil-3H- pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. A seguir, o composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol ao invés de 4-[ (4-isopropoxifenil)-metil] -5- metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,18(3H,t,J=7,6Hz), 2,04(3H,s), 2,57(2H,q,J=7,6Hz), 3,25- 3,45(4H,m), 3,55-3,90(4H,m), 5,00-5,10(lH,m), 6,95-7,20 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 59 3-fβ-Ρ-α!icopiranosilóxi)-4-Γ(4-metilfenil) metill -5-trifluormetil-lH-pirazol 4 -[(4-metilfenil)metil]-3-(2,3,4,6 -tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetila-lH- pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 28 utilizando 1,2-diidro-4-[(4-metilfenil) metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5- trifluormetil -3H- pirazol-3-ona. A seguir, o composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-metilfenil)metil]-3 -(2,3,4,6-tetra-O- acetil-β-D-glicopiranosilóxi) -5-trifluormetil-lH- pirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 2,25(3H,s) , 3,20-3,45(4H,m) , 3,55-3,70 (1H, m) , 3,70-3,90 (3H,m), 4,80-4,95(lH,m), 5,90-7,15(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 60 4-Γ(4-etilfenil)metill-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-1H-pirazol 4- [ (4-etilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH- pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 28 utilizando 4-[(4-etilfenil)metil]-1,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona. A seguir, o composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-etilfenil)metil]-3 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D- glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-1H- pirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil] -5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. aHRMN (CD3OD) δ ppm: 1,18 (3H,t,J=7,6Hz) , 2,50-2,60(2H,m) , 3,15-3,40(4H,m) , 3,55- 3,65(1H,m), 3,70-3,90(3H,m), 4,80-4,95(lH,m), 6,95-7,15 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 61 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isopropilfenil)metill-5- trifluormetil-lH-pirazol 4-[(4-isopropilfenil)metil]-3 -(2,3,4,6-tetra -O- acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 28 utilizando 1,2-diidro-4-[(4-isopropilfenil)-metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3- ona ao invés de 1,2-diidro-4-[(4-metiltiofenil)metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol -3-ona. A seguir, o composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[ (4-isopropilfenil) metil]-3 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-lH-pirazol ao invés de 4-[ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil -3- (2,3,4,6- tetra -O-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-lH-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,20(6H,d,J=6,9Hz) , 2,75-2,85(1H,m) , 3,15-3,40(4H,m), 3,55- 3,65(1H,m) , 3,70-3,90(3H,m) , 4,80-4,95 (1H,m) , 7,00-7,15 (4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 62 4-Γ(4-clorofenil)metill-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5- trifluormetil-lH-üirazol 4- [ (4-clorofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetil-ΙΗ-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 28 utilizando 4 -[(4-clorofenil)metil]-1,2-diidro- 5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona ao invés de 1,2-diidro-4-[ (4-metiltiofenil)metil]-5-trifluormetil-3H-pirazol-3-ona. A seguir, o composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 37 utilizando 4-[(4-clorofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P~D-glicopiranosilóxi)-5-trifluormetila-lH- pirazol ao invés de 4- [ (4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD30D) δ ppm: 3,20-3,40(4H,m), 3,55-3,70(lH,m), 3,75-3,90(3H,m), 4,80-4,95 (1H,m), 7,10-7,25(4H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 63 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isoDropoxifenil) metil]-5- metil-l-propilpirazol A uma suspensão de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol (50 mg) e carbonato de césio (0,20 g) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado 1-iodopropano (0,036 ml) a 50°C, e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura resultante foi purificada por extração de fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente; metanol). O material semi-purificado resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 8/1) para fornecer 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-5-metil-l-propilpirazol (28 mg). ^RMNÍCDjOD) δ ppm: 0,87(3H,t,J=7,4Hz), 1,26(6H,d,J=6,0Hz), 1,65-1,80(2H,m), 2,07(3H,s), 3,25-3,45(4H,m), 3,55-3,75(3H,m), 3,75-3,95 (3H,m), 4,40-4,60(lH,m), 5,00-5,10(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 7.00- 7,10(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 64 l-etil-3-(B-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isopropilfenil)- metill-5-metiloirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando iodoetano ao invés de 1-iodopropano. "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 1,26(6H,d,J=6,0Hz), 1,29(3H,t,J=7,2Hz), 2,08(3H,s), 3,253,45 (4H, m) , 3,55-3,75 (3H, m) , 3,75-3,90 (1H, m) , 3,96(2H,q,J= 7,2Hz), 4,40-4,60 (lH,m), 5,00-5,10(1H,m) , 6,70-6,80 (2H,m) , 7.00- 7,10(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 65 l-etil-3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-metoxifenil)-metill- 5-metilüirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol ao invés de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol e utilizando iodoetano ao invés de 1-iodopropano. "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 1,29(3H,t,J=7,1Hz) ( 2,07(3H,s), 3,20-3,45 (4H, m) , 3,55-3,75 (6H,m), 3,82(1H,dd,J=2,0, 12,0Hz), 3,90-4,05 (2H, m) , 5,00- 5,10(1H,m), 6,70-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 66 3-(B-P-alicopiranosilóxi)-4-Γ(4-metoxifenil)-metill-5-metil- 1-propilDirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol ao invés de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,87(3H,t,J=7,5Hz) , 1,65-1,80 (2H,m) , 2,07(3H,s), 3,35-3,45 (4H,m), 3,60-3,75 (3H,m) , 3,73(3H,s), 3,75-3,85 (lH,m) , 3,85- 3,95(2H,m) , 5,00-5,10(lH,m) , 6,70-6,85 (2H,m) , 7,00-7,15 (2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 67 l-etil-4-Γ(4-etoxifenil)metill -3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5- metilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 4-[ (4-etoxifenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5- metil-lH-pirazol ao invés de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol e utilizando iodoetano ao invés de 1-iodopropano. "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 1,28(3H,t,J=7,4Hz), 1,34(3H,t,J=7,2Hz), 2,07(3H,s), 3,25- 3,45(4Η,m), 3,55-3,75(3H,m), 3,75-3,85(1H,m), 3,90-4,00(4H, m) , 5,00-5,10(lH,m) , 6,70-6,85(2H,m) , 7,00-7,15(2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 68 4-f(4-etoxifenil)metil1-3-(β-D-crlicopiranosilóxi)-5-metil-l- propilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 4-[ (4-etoxifenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5- metil-1H-pirazol ao invés de 3 -(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4 -isopropoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol. XHRMN (CD30D) δ ppm: 0,87(3H,t,J=7,6Hz) , 1,34 (3H, t, J=7,1Hz) , 1,65-1,80 (2H, m) , 2,07 (3H,s) , 3,25-3,45 (4H,m) , 3,55-3,75(3H,m) , 3,81 (lH,dd,J= 2,1, 12,1Hz), 3,85-4,05(4H,m), 5,00-5,10(1H,m), 6,70-6,85 (2H,m), 7,00-7,15(2H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 69 l-etil-4-Γ(4-etilfenil)metil1 -3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5- metilpirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 4-[ (4-etilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5- metil-lH-pirazol ao invés de 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4- isopropoxifenil)metil]-5-metil-ΙΗ-pirazol e utilizando iodoetano ao invés de 1-iodopropano. ^RMN (CD3OD) δ ppm: 1,17 (3H, t, J=7,6Hz) , 1,28 (3H, t, J=7,2Hz) , 2,06(3H,s), 2,56(2H, q,J=7,6Hz) , 3,25-3,45 (4H,m) , 3,55-3,75 (3H, m) , 3,75-3,85 (lH,m) , 3,90-4,00(2H,m) , 5,00-5,10(1H,m) , 7,00-7,15(4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 70 4-Γ(4-etilfenil)metill-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-l- propilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 4-[ (4-etilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-lH -pirazol ao invés de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-ΙΗ-pirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,87(3H,t,J=7,4Hz), 1,17(3H,t,J=7,6Hz), 1,65-1,80 (2H,m) , 2,06(3H,s), 2,56(2H,q,J=7,6Hz), 3,25-3,45(4H,m), 3,60-3,95 (6H,m) , 5,00-5,10(lH,m), 7,00 - 7,15(4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 71 l-butil-3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isopropoxifenil)- metill-5-metilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 1-bromobutano ao invés de 1-iodopropano. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,92(3H,t,J=7,4Hz), 1,20-1,40 (8H#m) , 1,60-1,75 (2H,m) , 2,07 (3H,s), 3,25-3,45 (4H,m), 3,55-3,75 (3H,m) , 3,81(1H,dd,J=2,1, 12,0Hz) , 3,91(2H,t,J=7,2 Hz) , 4,45-4,55 (1H, m) , 5,00-5,10 (lH,m) , 6,70-6,80(2H,m) , 7,00 - 7,10(2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 72 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isopropoxifenil)-metill-1- isopropil-5-metilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 63 utilizando 2- bromopropano ao invés de 1-iodopropano. XHRMN (CD3OD) δ ppm: 1,26(6H,d,J=6,0Hz) , 1,30-1,40(6H,m) , 2,08(3H,s), 3,15-3,45 (4H,m), 3,55-3,75 (3H,m) , 3,78(1H,dd,J=2,3, 12,0Hz), 4,35- 4,45(1H,m) , 4,45-4,55(1H,m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 6,70-6,80 (2H, m) , 7,00-7,10(2H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 73 4-Γ (4-etiltiofenil)metill-1.2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3- ona A uma solução de álcool 4-etiltiobenz£lico (8,3 g) e trietilamina (6,9 ml) em tetraidrofurano (200 ml) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (3,8 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada por 1 hora. Material insolúvel foi removido por filtração. A solução obtida de metanosulfonato de 4-etiltiobenzila em tetraidrofurano foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 2,2 g) e acetoacetato de metila (5,3 ml) em 1,2-dimetoxietano (200 ml), e a mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa e saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tolueno (150 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (7,2 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e agitada por um período adicional de 1 hora. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e lavados com água e hexano para fornecer 4-[(4-etiltiofenil)metil]-1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (1,5 g). 1HRMN (DMSO-d5) δ ppm: 1,19(3H,t,J=7,3Hz), 2,00(3H,s), 2,90(2H,q,J=7,3Hz), 3,51(2H, s) , 7,05-7,15 (2H,m) , 7,15 - 7,25 (2H, m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 74 4 -Γ(4-etiltiofenil)metil 1 -5-metil-3 -(2.3.4.6-tetra-0-acetil-β-D-qlicoüiranosilóxi)-lH-pirazol A uma suspensão de 4-[(4-etiltiofenil)metil]-1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (1,6 g) e acetobromo-a-D-glicose (2,9 g) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionado carbonato de prata (2,1 g) e a mistura foi agitada sob sombra da luz a 60°C durante a noite. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em aminopropila sílica gel (eluente; tetraidrofurano) e cromatografia de coluna adicional em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/3) para fornecer 4 -[(4-etil-tiofenil)metil]-5- metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glicopiranosilóxi -1H-pirazol (1,4 g). 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,28 (3H,t, J=7,4Hz) , l,88(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,11 (3H,s) , 2,89(2H,q,J=7,4Hz) , 3,56(lH,d,J=15,9 Hz) , 3,62 (lH,d,J=15,9Hz) , 3,80-3,90(lH,m) , 4,13(lH,dd, J=2,3, 12,6Hz) , 4,31 (lH,dd,J=3,9, 12,6Hz), 5,15-5,35(3H,m) , 5,55-5,65 (lH,m) , 7,00-7,10(2H,m), 7,15-7,25(2H,m), 8,79 (1H, brs) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 75 4-Γ (4-etiltiofenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil- ΙΗ-pirazol A uma solução de 4-[(4-etiltiofenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6 -tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosilóxi)-1H-pirazol (1,3 g) em metanol (10 ml) foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol a 28%, 0,13 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 5/1) para fornecer 4-[(4-etiltiofenil)-metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-lH -pirazol (0,87 g). ^111^(00300) δ ppm: 1,24(3H,t,J=7,3Hz), 2,06(3H,s), 2,88(2H,q,J=7,3Hz), 3,30- 3,45(4H,m), 3,60-3,80(3H,m), 3,80-3,90(1H,m), 5,00-5,10(1H, m) , 7,10-7,30(4H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 76 1-(benziloxicarbonil)-3-(B-D-glicopiranosilóxi)-4-Γ (4-isopropoxifenil)metill -5-metilpirazol A uma solução de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-lH-pirazol (1,3 g) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionado N- (benziloxicarbonilóxi) - succinimida (1,6 g), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 1- (benziloxicarbonil) -3- (β-D-glicopiranosilóxi) -4- [(4- isopropoxifenil)metil]-5-metilpirazol. (1,3 g). 1HRMN(CDC13) δ ppm: 1,27(6H,d,J=6,3Hz), 2,35(3H,s), 3,45-3,70(6H,m), 3,76(lH,dd, J=4,5, 12,0Hz), 3,85(lH,dd,J=2,8, 12,0Hz), 4,40-4,50(1H,m), 5,30-5,40(2H,m), 5,48(1H,d,J=8,OHz), 6,70-6,80(2H,m), 6,95- 7,05(2H,m), 7,25-7,50(5H,m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 77 1- (benziloxicarbon.il) -3- (6-0-etoxicarbonil- (B-D-glicopiranosilóxi)-4-í(4-isopropoxifenil)metill-5-metil- pirazol A uma solução de 1-(benziloxicarbonil)-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5- metil-pirazol (0,20 gO em 2,4,6-trimetilpiridina (4 ml) foi adicionado cloroformato de etil (0,092 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. À mistura reacional foram adicionados água e ácido cítrico monoidratado e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 1- (benziloxicarbonil)-3-(6-0-etoxicarbonil-p-D- glicopiranosilóxi) -4- [(4-isopropoxifenil)metil] -5- metilpirazol (0,17 g). ’ΉϊΙΜΝ (CD3OD) δ ppm: l,19(3H,t,J=7,1Hz), 1,26(6H,d,J=6,0Hz), 2,36(3H,s), 3,30- 3,50(3H,m), 3,50-3,75(3H,m), 4,10(2H,q,J=7,1Hz), 4,25-4,35 (lH,m), 4,35-4,45(lH,m), 4,45-4,60(1H,m), 5,35-5,45(2H,m), 5,45-5,60(lH,m), 6,70-6,85(2H,m), 7,00-7,15(2H,m), 7,30-7,55 (5H,m) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 78 1-(Benziloxicarbonil)-4-Γ(4-isopropoxifenil)metil]-3- (6-0-metoxicarbonil-B-P-glicopiranosilóxi)-5-metilpirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo de Referência 77 utilizando cloroformato de metil ao invés de cloroformato de etil. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,30(6H,d,J=6,4Hz), 2,43(3H,s), 3,45-3,70(6H,m), 3,78(3H,s), 4,39(lH,dd,J=2,2, 11,8Hz), 4,40-4,55(2H,m), 5,38(2H,s), 5,40-5,50(lH,m), 6,70-6,85(2H,m), 7,00-7,10(2H,m), 7,30-7,50 (5H,m) . EXEMPLO 1 3-(6-0-etoxicarbonil-B-P-qlicopiranosilóxi)-4-f(4-isopropoxifenil)metill -l-isopropil-5-metilpirazol A uma solução de 3- (β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-l-isopropil-5-metilpirazol (0,10 g) em 2,4,6-trimetilpiridina (lmL) foi adicionado cloroformato de etila (0,072 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foram adicionados ácido cítrico monoidratado (3,3 g) e água e a mistura resultante foi purificada por extração de fase sólida ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol). A purificação adicional por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) e recristalização (solvente de recristalização: acetato de etila/hexano = 1/3) proporcionou 3-(6-0-etóxi-carbonil-p-D- glicopiranosilóxi) -4- [(4-isopropoxifenil)-metil] -1- isopropil-5-metilpirazol (0,084 g). ^RMNÍCDaOD) δ ppm: 1,23(3H,t,J=7,0Hz), 1,26(6H,d,J=5,8Hz), 1,30-1,40(6H,m), 2,07 (3H, s) , 3,25-3,45 (4H,m) , 3,60-3,70 (2H, m) , 4,12(2H,q,J= 7,0Hz) , 4,21(lH,dd,J=5,4, 11,6Hz), 4,34(1H,dd,J=l,7, 11,6 Hz) , 4,35-4,45(lH,m), 4,45-4,55 (1H,m) , 5,00-5,10(1H,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,10(2H,m). EXEMPLOS 2-14 Os compostos listados na Tabela 1 foram preparados a partir do material de partida correspondente em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1. TABELA 1 EXEMPLO 15 4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -l-isopropil-3-(6-O-metóxi-carbonil-β-D-alicopiranosilóxi)-5-metilpirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1 utilizando cloroformato de metila ao invés de cloroformato de etila. 1HRMN (CD3OD) δ ppm: 1,26(6H,d,J=6,1Hz) , 1,30-1,40 (6H,m) , 2,07(3H,s), 3,25-3,45 (4H,m), 3,60-3,70(2H,m), 3,71(3H,s), 4,22(1H,dd,J=5,2, 11,7 Hz) , 4,35(lH,dd,J=2,1, 11,7Hz), 4,35-4,45(1H,m) , 4,45-4,60 (lH,m), 5,00-5,10(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,10(2H,m) . EXEMPLO 16 3-í6-0-isobutiloxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi)-4-f(4-isopropoxifenil)metill-l-isopropopil-5-metilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1 utilizando cloroformato de isobutila ao invés de cloroformato de etila. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 0,90(6H,d,J=6,7Hz), 1,26(6H,d,J=5,9Hz) , 1,30-1,40 (6H,m), 1,80-2,00(lH,m), 2,07(3H,s), 3,25-3,50(4H,m), 3,60-3,70(2H, m) , 3,80-3,90 (2H, τη) , 4,21 (lH,dd, J=5,2, 11,5Hz), 4,36(lH,dd, J=1,8, 11,5Hz) , 4,35-4,45 (lH,m) , 4,45-4,55 (1H,m) , 5,00-5,10 (1H,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,10(2H,m). EXEMPLO 17 4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -l-isopropil-5-metil-3-(6-0-propionil^-D-glicopiranosilóxi)pirazol À uma solução de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-1- isopropil -5-metilpirazol (0,10 g) em 2,4,6-trimetilpiridina (1 ml) foi adicionado cloreto de propionila (0,072 g) a 0°C, e a mistura foi agitada por 5 horas. À mistura reacional foram adicionados ácido cítrico monoidratado (3,3 g) e água, e a mistura resultante foi purificada por extração de fase sólida ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol). A purificação adicional por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) forneceu 4-[ (4- isopropoxifenil)metil]-l-isopropil-5-metil-= 3- (6-0- propionil-β-D-glicopiranosilóxi) pirazol (0,074 g). 1HRMN(CD30D) δ ppm: 1,05(3H,t,J=7,5Hz) , 1,26(6H,d,J=5,9Hz) , 1,30-1,40(6H,m) , 2,07(3H,s) , 2,27(2H,q,J=7,5Hz) , 3,25-3,45 (4H,m) , 3,60-3,70 (2H,m), 4,18(1H,dd,J=5,6, 11,8Hz), 4,30(1H,dd,J=2,2, 11,8 Hz) , 4,35-4,45 (1H,m), 4,45-4,55(1H,m) , 5,00-5,10(1H,m) , 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,10(2H,m). EXEMPLO 18 3- (6-0-acetil^-D-qlicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -1-isopropil-5-metilpirazol 0 composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 17 utilizando cloreto de acetila ao invés de cloreto de propionila. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,26(6H,d,J=6,4Hz), 1,30-1,40(6H,m) , l,98(3H,s), 2,08(3H,s), 3,25-3,45(4H,m) , 3,60-3,70(2H,m) , 4,16(1H,dd,J=5,6, 11,8Hz), 4,29 (lH,dd,J=2,0, 1,8Hz), 4,35-4,55(2H,m) , 5,00-5,10(1H,m) , 6,70-7,80(2H,m), 7,00-7,10(2H,m). EXEMPLO 19 3- (6-0-butiril-p-D-qlicopiranosilóxi)-4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -l-isoorooil-S-metilpirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 17 utilizando cloreto de butirila ao invés de cloreto de propionila. "HRMN (CD30D) δ ppm: 0,88(3H,t,J=7,4Hz), 1,26(6H,d,J=6,0Hz), 1,30-1,40(6H,m), 1,50-1,65(2H,m), 2,07(3H,s), 2,15-2,30(2H,m), 3,25-3,50 (4H, m) , 3,60-3,70 (2H,m), 4,17(1H,dd,J=5,7, 11,9Hz), 4,31(1H, dd, J=2,0, 11,9Hz) , 4,30-4,55(2H,m) , 5,00-5,10(1H,m) , 6,70-6,80 (2H,m) , 7,00-7,10 (2H,m) . • EXEMPLO 20 4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -l-isopropil-5-metil-3-(6-0-pivaroil-B-P-glicopiranosilóxi)pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 17 utilizando cloreto de pivaloíla ao invés de cloreto de propionila. "HRMNtCDjOD) δ ppm: 1,10( 9H, s) , 1,26 (6H,d, J=6,1Hz) , 1,3 0 -1,4 0 (6H, m) , 2,06(3H,s), 3,30-3,45(4H,m), 3,60-3,70(2H,m), 4,16(1H,dd,J=5,8, 11,7Hz), 4,30(lH,dd,J=2,0, 11,7Hz), 4,30-4,55(2H,m), 5,05-5,15(1H,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,10(2H,m). EXEMPLO 21 l-etoxicarbonil-3-(6-0-etoxicarbonil-P-D-glicoDÍranosil6xi)-4-Γ (4-etiltiofenil)metill -5-metilpirazol A uma solução de 4-[(4-etiltiofenil)metil]-3-(-6-O-etoxicarbonil-P-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-lH-pirazol (0,03 g) em 2,4,6-trimetilpiridina (0,5 ml) foi adicionado cloroformato de etila (0,021 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada delgada preparativa em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer l-etoxicarbonil-3-(6-0-etoxicarbonil-p-D-glicopi-ranosilóxi) -4- [ (4-etiltiofenil)metil] -5- metilpirazol (0,023 g). 1HRMN (CD3OD) δ ppm: 1,15-1,30(6H,m), 1,39(3H,t,J=7,1Hz), 2,37(3H,s), 2,87(2H,q, J=7,3Hz) , 3,35-3,50 (3H,m) , 3,60-3,80 (3H,m) , 4,12(2H,q,J= 7,1 Hz) , 4,29(1H,dd,J=5,3, 11,9Hz), 4,35-4,50 (3H, m) , 5,50-5,60 (lH,m), 7,10-7,25(4H,m). EXEMPLOS 22-43 Os compostos listados na Tabela 2 foram preparados do material de partida correspondente em um modo similar àquele descrito no Exemplo 21. TABELA 2 EXEMPLO 44 3-(6-0-etoxicarbonil-B-D-qlicopiranosilóxi)-1-(etoxicarboniloximetil)-4-Γ(4-metiltiofenil)metill-5-metil- pirazol A uma solução de 3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-4-[ (4-metiltiofenil)metil]-lH-pirazol (0,11 g) em água (0,5 ml) e etanol (0,1 ml) foi adicionado formaldeído (solução aquosa a 37%, 0,068 ml) e a mistura foi agitada a 40°C por 3 dias. À mistura reacional foram adicionados tetraidrofurano e sulfato de magnésio anidro, e o material insolúvel resultante foi removido por filtração. 0 solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 2,4,6-trimetilpiridina (1 ml). Cloroformato de etila (0,099 g) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foram adicionados ácido cítrico monoidratado (4 g) e água e a mistura resultante foi purificada por extração de fase sólida ODS (solvente de lavagem: solução de ácido cítrico aquosa a 10%, água destilada, eluente: metanol). Purificação adicional por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 15/1) proporcionou 3-(6-0- etoxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi) -1- (etoxicar- boniloximetil) -4- [(4-metiltiofenil)-metil]-5- metil pirazol (0,058 g) . ^RMNÍCDjOD) δ ppm: 1.23 (3H,t,J=7,1Hz) , 1,26(3H,t,J=7,1Hz) , 2,18(3H,s), 2,42(3H, s) , 3,30-3,45 (3H,m) , 3,50-3,60 (1H,m) , 3,63(lH,d,J= 16,0Hz), 3,70(1H,d,J=16,0Hz), 4,13(2H,q,J=7,1Hz), 4,18 (2H,q,J=7,l Hz) , 4,28(1H,dd,J=4,8, 11,7Hz), 4,39(1H,dd,J=2,0, 11,7Hz), 5,25-5,35 (ΙΗ,τη) , 5,80-5,95 (2H,m) , 7,10-7,20 (4H, m) . EXEMPLO 45 l-acetil-4-Γ(4-etiltiofenil)-metill-3-(β-Ρ-glicopiranosilóxi)-5-metilpirazol A uma solução de 4- [ (4-etiltiofenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-lH-pirazol (0,41 g) em tetraidrofurano (10 ml) foram adicionados ácido acético (0,11 ml) e anidrido acético (0,18 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e éter dietílico foi adicionado ao resíduo. O cristal precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer 1-acetil-4-[(4-etiltiofenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5 -metilpirazol (0,36 g). "HRMNÍCDjOD) δ ppm: 1.24 (3H,t, J=7,3Hz) , 2,43(3H,s), 2,54(3H,s), 2,89(2H,q,J= 7,3 Hz) , 3,30-3,50(4H,m) , 3,60-3,75 (3H,m) , 3,80-3,90(1H,m) , 5,45-5,55(lH,m), 7,10-7,30(4H,m). EXEMPLO 46 l-acetil-3-(6-0-etoxicarbonil-P-D-qlicopiranosilóxi)-4-Γ (4-etiltiofenil)metill-5-metilpirazol A uma solução de l-acetil-4-[(4-etiltiofenil)- metil]-3 -(β-D-glicopiranosilóxi)-5-metilpirazol (0,03 g) em 2,4,6-trimetilpiridina (0,5 ml) foi adicionado cloroformato de etila (0,012 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionada solução de ácido cítrico aquosa a 10% (5 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e lavados com solução de ácido cítrico aquosa a 10% e água para fornecer l-acetil-3-(6-0-etoxicarbonil-β-D-glicopiranosilóxi) -4- [(4-etiltiofenil) metil]-5-metilpirazol (0,020 g). 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,20 (3H,t,J=7,2Hz) , 1,24 (3H,t,J=7,4Hz) , 2,41(3H,s), 2,55 (3H,s), 2,88(2H,q,J=7,4Hz) , 3,30-3,40 (1H,m) , 3,40-3,50 (2H, m), 3,50-3,65 (lH,m), 3,65(lH,d,J=15,8Hz) , 3,72(lH,d,J= 15,8 Hz) , 4,05-4,15(2H,m) , 4,27(1H,dd,J=6,3, 11,7Hz), 4,42(1H, dd,J=2,0, 11,7Hz) , 5,40-5,55 (lH,m), 7,10-7,30(4H,m) . EXEMPLO 47 3- (6-0-etoxicarbonil^-D-alicopiranosilóxi)-4-í(4-isopropoxifenil)metill -5-metil-lH-pirazol A uma solução de 1-(benziloxicarbonil)-3-(6-0-etoxicarbonil -β-D- glicopiranosilóxi) -4- [(4-isopropoxi- fenil)-metil]-5-metilpirazol (0,17 g) em tetraidrofurano (4 ml) foi adicionado pó de paládio-carbono a 10% e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. 0 material insolúvel resultante foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 3-(6-0- etoxicarbonil-P-D-glicopiranosilóxi) -4- [(4-isopropoxi- fenil)metil]-5-metil-lH-pirazol (0,10 g). 1HRMN (CD30D) δ ppm: 1,23(3H,t,J=7,1Hz), 1,26(6H,d,J=6,0Hz), 2,04(3H,s), 3,30- 3,55(4H,m), 3,61(1H,d,J=15,9Hz), 3,67(1H,d,J=15,9Hz), 4,12 (2H,q,J=7,1Hz), 4,27(1H,dd,J=4,9, 11,7Hz), 4,38(1H,dd,J= 2,0, 11,7Hz) , 4,45-4,60 (lH,m) , 5,10-5,20 (ΙΗ,τη) , 6,70-6,80 (2H,m) , 7,00-7,15 (2H,m) . EXEMPLO 48 4-Γ(4-isopropoxifenil)metill -3-(6-O-metoxicarbonil- B-P-glicopiranosilóxi)-5-metil-lH-pirazol O composto título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 47 utilizando 1-(benziloxicarbonil)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-3-(6-0-metoxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi)-5-metilpirazol ao invés de 1-(benziloxicarbonil)-3-(6-0-etoxicarbonil-P-D-glicopiranosilóxi) -4- [(4-isopropoxifenil)metil] -5- metilpirazol. 1HRMN(CD3OD) δ ppm: 1,26 (6H,d,J=5,9Hz) , 2,04(3H,s), 3,30-3,55 (4H,m), 3,61(lH,d, J=15,9Hz), 3,67(1H,d,J=15,9Hz) , 3,72(3H,s), 4,28(lH,dd, J=5,2, 11,7Hz) , 4,3 9 (1H,dd,J=1,8 , 11,7Hz), 4,45-4,55 (1H,m) , 5,05-5,15(lH,m), 6,70-6,80(2H,m), 7,00-7,15(2H,m). EXEMPLO DE TESTE 1 Ensaio em relação ao efeito inibidor sobre a atividade de SGLT2 humano 1)Construção do vetor plasmidial que expressa SGLT2 humano A preparação da biblioteca de cDNA para amplificação por PCR foi realizada por transcrição reversa de um RNA total retirado de rim humano (gene Ori) com oligo dT como o iniciador ("primer"), utilizando Sistema de Pré-amplificação SUPERSCRIPT (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). 0 fragmento de DNA que codifica para SGLT2 humano foi amplificado pela reação PCR, na qual a biblioteca de cDNA de rim humano descrita acima foi utilizada como base e os seguintes oligo nucleotídeos 0702F e 0712R, apresentados como número de seqüência 1 e 2, respectivamente, foram utilizados como iniciadores. O fragmento de DNA amplificado foi ligado no pCR-Blunt (Invitrogen), um vetor para clonagem, de acordo com o método padrão do kit. A Escherichia coli HB101 foi transformado de acordo com o método usual e a seguir a seleção dos transformantes foi realizada no meio agar LB que contém 50 μg/ml de canamicina. Após o DNA plasmidial ser extraído e purificado de um dos transformantes, a amplificação do fragmento de DNA que codifica para SGLT2 humano foi realizada pela reação de PCR, na qual os seguintes oligo nucleotídeos 0714F e 0715R, apresentados como número de seqüência 3 e 4 respectivamente, foram utilizados como iniciadores. O fragmento de DNA amplificado foi digerido com enzimas de restrição, Xho I e Hind III, e então purificados com Sistema de purificação Wizard (Promega). Este fragmento de DNA purificado foi inserido nos sítios de restrição correspondentes de pcDNA3.1 (-) Myc/His - B (Invitrogen) , um vetor para expressão de proteína de fusão. A Escherichia coli HB101 foi transformada de acordo com o método usual e a seguir seleção do transformante foi realizada no meio agar LB que contém 100 μg/ml de ampicilina. Após o DNA plasmidial ser extraído e purificado desse transformante, a seqüência base do fragmento de DNA inserido nos sítios de multi-clonagem do vetor pcDNA3.1 (-) Myc/His - B foi analisada. Esse clone teve uma única substituição de base (ATC que codifica para a isoleucina-433 foi substituída por GTC) comparado com o SGLT2 humano reportado por Wells e outros (Am. J. Physiol., vol. 263, pág. 459-465 (1992)). Seqüencialmente, um clone no qual valina é substituída por isoleucina-433 foi obtido. Esse vetor plasmidial que expressa SGLT2 humano no qual o peptídeo apresentado como seqüência número 5 é fundido ao resíduo alanina carbóxi-terminal foi designado KL29.
Seqüência número 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC Seqüência número 2 GGCATAGAACGGGGAGAGGA Seqüência número 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC Seqüência número 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA Seqüência número 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2)Preparação das células que expressam SGLT2 humano de forma transitória KL29, o plasmídeo que codifica SGLT2 humano, foi transfectado em células COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) por eletroporação. A eletroporação foi realizada com GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) sob a condição: 0,2 90 kV, 975 pF, 2 x 106 células de célula COS-7 e 20 μg de KL29 em 500 μύ de meio OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) na cubeta tipo 0,4 cm. Após a transferência de genes, as células foram colhidas por centrifugação e suspensas novamente com meio OPTI-MEM I (1 ml/cubeta) . Em cada poço da placa de 96 poços, 125 μΕ dessa suspensão de células foram adicionados. Após cultura durante a noite a 37°C, C02 a 5%, 12 5 μΕ de meio DMEM que contém 10% de soro fetal bovino (Sanko Jyunyaku), 100 unidades/ml de penicilina sódica G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 μg/Ml de sulfato de estreptomicina (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) foram adicionados a cada poço. Essas células foram cultivadas até o dia seguinte e a seguir foram utilizadas para a medição da atividade de inibição contra a absorção de metil-a-D-gli cop i ranos ideo. 3)Medição da atividade de inibição contra a absorção de metil-a-D-qlicopiranosídeo Após um teste o composto foi dissolvido em sulfóxido de dimetila e diluído com o tampão de absorção (um tampão em pH 7,4 que contém 140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 5 mM metil-a-D-glicopiranosídeo, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil] etano sulfônico e 5 mM tris (hidróxi metil) aminometano) , cada diluente foi utilizado como amostra de teste para medição da atividade inibitória. Após remoção do meio das células COS-7 que expressam SGLT2 humano de forma transitória, em cada poço 2 00 μΐ do tampão de pré-tratamento (um tampão de pH 7,4 que contém 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 niM de cloreto de magnésio, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil) etano sulfônico e 5 mM tris (hidróxi metil)-aminometano) foi adicionado, e as células foram incubadas a 37°C por 10 minutos. Após o pré-tratamento o tampão foi removido, 200 μΐ do mesmo tampão foram adicionados novamente e as células foram incubadas a 37 °C por 10 minutos. O tampão para medição foi preparado pela adição de 7 μϋ de metil-α-D- (U-14C) glicopiranosídeo (Amersham Pharmacia Biotech) a 525 μία da amostra de teste preparada. Para o controle, foi preparado o tampão para medição sem composto de teste. Para estimativa da absorção basal na ausência de composto de teste e sódio, o tampão para medição da absorção basal, que contém 140 mM de cloreto de colina no lugar de cloreto de sódio, foi preparado de modo similar. Após o pré-tratamento o tampão foi removido, 75 μ]3 de cada tampão para medição foram adicionados a cada poço, as células foram incubadas a 37°C por 2 horas. Após o tampão para medição ser removido, 200 μ]1ι do tampão de lavagem (um tampão com pH 7,4 que contém 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM metil-a-D-glicopiranosídeo, 10 mM de ácido 2- [4- (2-hidroxietil)-1-piperazinil] etano sulfônico e 5 mM tris (hidróxi metil) aminometano) foi adicionado a cada poço e imediatamente removido. Após duas lavagens adicionais, as células foram solubilizadas pela adição de 75 μΐ. de 0,2 mol/L de hidróxido de sódio em cada poço. Após transferência dos lisados de células para o PicoPlate (Packard) e 150 μΐ^ de MicroScint-40 (Packard) ser adicionado em cada poço, a radioatividade foi medida com contador de cintilação de microplacas TopCount (Packard). A diferença em absorção foi obtida como 100% de valor por subtração da radioatividade na absorção basal daquela em controle, e a seguir nas concentrações nas quais 50% de absorção foram inibidas (IC50) foram calculadas da curva de concentração-inibição pelo método dos mínimos quadrados. Os resultados são mostrados na Tabela 3 que se segue. TABELA 3 EXEMPLO DE TESTE 2 Ensaio em Relação à Capacidade de Absorção Oral 1) Preparação das amostras para medição da concentração de droga após in~iecão intravenosa na veia da cauda Como animal experimental, ratos SD em jejum durante a noite (CLEA JAPAN, INC., machos, com 5 semanas de idade, 140-170 g) foram utilizados. Sessenta mg de um composto de teste foram dissolvidos pela adição de 1,8 ml de etanol, 7,2 ml de polietileno glicol 400 e 9 ml de solução salina, e a seguir 3,3 mg/ml de solução foram preparados.
Os pesos corpóreos dos ratos foram medidos e a solução do composto em teste foi injetada por via intravenosa na veia da cauda de ratos não anestesiados na dose de 3 ml/kg (10 mg/kg). A injeção intravenosa na cauda foi realizada com agulha de injeção 26 Ge seringa de 1 ml. Os tempos de amostragem para coleta de sangue foram 2, 5, 10, 20, 30, 60 e 120 minutos após a injeção intravenosa na cauda. O sangue foi centrifugado e o plasma foi utilizado como a amostra para medição da concentração da droga em plasma. 2) Preparação das Amostras para Medição da Concentração de Drocra após Administração oral Como animal experimental, ratos SD em jejum durante a noite (CLEA JAPAN, INC., machos, 5 semanas de idade, 140-170 g) foram utilizados. Um composto em teste foi suspenso ou dissolvido em solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5% na concentração de 1 mg/ml de forma ativa. Quando não se obteve suspensão homogênea nessa condição, o composto teste foi dissolvido em etanol na concentração de 100 mg/ml de forma ativa e então a suspensão foi obtida pela adição dessa solução a 99 vezes de volumes de solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5%. Após medição dos pesos corpóreos de ratos, o líquido que contém o composto teste descrito acima foi administrado por via oral na dose de 10 ml/kg (10 mg/kg como forma ativa). A administração oral foi realizada com tubo gástrico para rato e seringa de 2,5 ml. Os tempos de amostragem para coleta de sangue foram 15, 30, 60, 120 e 240 minutos após administração oral. 0 sangue foi centrifugado e o plasma foi utilizado como a amostra para medição da concentração de droga em plasma. 3)Medição de Concentração de Droga MÉTODO A
Em 0,1 ml do plasma obtido em 1) e 2) descrito acima, uma quantidade adequada de um material padrão interno adequado foi adicionada de acordo com o método usual e então desproteinização foi realizada pela adição de 1 ml de metanol. Após centrifugação, a fase de metanol foi evaporada até secura sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em 300 μ]3 da fase móvel e alíquota de 30 pL da solução foi injetada em HPLC. A concentração da droga em plasma foi medida por método HPLC sob a condição como a seguir. Em 0,1 ml do plasma controle um padrão interno adequado e diversas concentrações de forma ativa correspondente do composto foram adequadamente adicionadas de acordo com o método usual, operação similar a descrita acima foi feita e então a curva padrão foi preparada.
Coluna: Develosil ODS-UG-5 (4,6 x 250 mm) Fase Móvel: acetonitrila/10 mM tampão de fosfato (pH 3,0) = 22: 78 (v/v) Temperatura da Coluna: 50°C
Taxa de Fluxo: 1,0 ml/minuto Comprimento de Onda para Medição: UV 232 nm MÉTODO B
Em 50 μΕ do plasma obtido em 1) e 2) descritos acima, uma quantidade adequada de um material padrão interno adequado foi adicionada de acordo com o método usual e 100 μΐ de água destilada foram adicionados e então extração foi realizada pela adição de 1 ml de éter dietílico. Após centrifugação, a fase de éter dietílico foi evaporada até secura sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em 200 μΕ da fase móvel e alíquota de 10 μΕ da solução foi injetada em LC-MS/MS. A concentração da droga em plasma foi medida pelo método LC-MS/MS sob as condições a seguir. Em 50 μΕ do plasma de modelo um padrão interno adequado e diversas concentrações de forma ativa correspondente do composto foram adequadamente adicionadas de acordo com o método usual, operação similar descrita acima foi feita e então a curva padrão foi preparada.
LC
Coluna: Simetria C8 (2,1 x 20 mm) Fase Móvel: acetonitrila / 0,1% solução de ácido acético = 65: 35 (v/v Temperatura da Coluna: 40°C Taxa de Fluxo: 0,2 ml/minuto MS/MS Método de Ionização: ESI (Turbo Ion Spray), modo de detecção de íon positivo Voltagem de Pulverização de íons: 5000 V Temperatura de Gás do Aquecedor: 450°C Energia de Colisão: 17,5 V Voltagem do Multiplicador: 2300 V
Taxa de Fluxo de Gás de 'turbo ion spray'; 7000 ml/min Gás Nebulizador: 11 BIT Gás de Cortina: 11 BIT Gás de Colisão: 4 BIT
Cada área sob a curva de tempo-concentração de plasma por injeção intravenosa na veia de cauda e administração oral do composto teste foi estimada com padrão WinNonlin feito por Pharsight Corporation a partir das concentrações de plasma em cada tempo obtido do método A e B e a seguir a biodisponibilidade (%) foi calculada com base na seguinte fórmula. Os resultados são mostrados na Tabela 4 que se segue.
Biodisponibilidade (%) = (área sob a curva de concentração no plasma -tempo por administração oral/área sob a curva de concentração de plasma - tempo por injeção intravenosa na veia da cauda) x 100. TABELA 4 EXEMPLO DE TESTE 3 Ensaio para o efeito facilitador em excrecão urinária de glicose Como animal experimental, ratos SD em jejum durante a noite (Japan SLC. Inc., machos, com 7 semanas de idade, 202-221 g) foram utilizados. Um composto teste foi suspenso em solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5% na concentração de 2 mg/ml. Quando suspensão homogênea não foi obtida nessa condição, o composto teste foi dissolvido em etanol na concentração de 200 mg/ml de forma ativa e então 2 mg/ml de suspensão foram obtidos pela adição dessa solução em 99 vezes volumes de solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5%. Uma parte dessa suspensão foi diluída com solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5% e a seguir suspensões de 0,6 e 0,2 mg/ml foram preparadas. Após medição dos pesos corpóreos de ratos, a suspensão teste foi administrada por via oral na dose de 5 ml/kg (1, 3 e 10 mg/kg). Para controle, solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5% apenas foi administrada por via oral na dose de 5 ml/kg. Imediatamente após essa administração oral, 400 g/1 de solução de glicose foram administrados por via oral na dose de 5 ml/kg (2 g/kg) . A administração oral foi realizada com tubo gástrico para rato e seringa de 2,5 ml. A contagem em um grupo foi 3. A coleta de urina foi realizada em gaiola metabólica após término da administração de glicose. O tempo de amostragem para coleta de urina foi 24 horas após a administração de glicose. Após término da coleta de urina, o volume de urina foi registrado e a concentração de glicose urinária foi medida. A concentração de glicose foi medida com um kit para teste de laboratório: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A quantidade de excreção urinária de glicose em 24 horas por 200 g de peso corpóreo foi calculada do volume de urina, concentração urinária de glicose e peso corpóreo. Os resultados são mostrados na Tabela 5 que se segue. TABELA 5 EXEMPLO DE TESTE 4 Teste de toxicidade aguda Após jejum por 4 horas de camundongos ICR machos com 4 semanas de idade (Japan SLC. Inc. , 20 - 25 g, 5 animais em cada grupo), a suspensão (200 mg/ml) preparada pela adição de solução de carboximetilcelulose sódica a 0,5% ao composto teste foi administrada por via oral na dose de 10 ml/kg (2000 mg/kg). A observação foi realizada até 24 horas após administração. Os resultados são mostrados na Tabela 6 que se segue. TABELA 6 APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm uma absorção oral aperfeiçoada. Além disso, mostram um excelente efeito hipoglicêmico pela excreção de glicose em excesso na urina através da prevenção da reabsorção de glicose no rim porque os mesmos são convertidos em derivados de glicopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (II) acima como suas formas ativas in vivo e apresentam uma atividade de inibição potente em SGLT2 humano. Portanto, a presente invenção pode fornecer agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia como diabetes, complicações diabéticas, obesidade ou similares, que também são adequados como formulações orais. ΓLISTAGEM DE SEQÜÊNCIA TEXTO LIVREI Seqüência número 1: base de DNA sintético Seqüência número 2: base de DNA sintético Seqüência número 3: base de DNA sintético Seqüência número 4: base de DNA sintético Seqüência número 5: Peptídeo fundido ao resíduo alanina terminal carboxila de SGLT2 humano REIVINDICAÇÕES

Claims (22)

1. Derivado de glicopiranosiloxipirazol CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela fórmula geral: em gue R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alguila inferior, um grupo acila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo aciloximetila inferior ou um grupo alcoxicarboniloximetila inferior; um entre Q e T representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P representa um átomo de hidrogênio, um grupo acila inferior, um grupo acila inferior substituído por alcóxi inferior, um grupo acila inferior substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por alcóxi inferior, enquanto o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo haloalquila inferior; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo haloalquila inferior ou um átomo de halogênio; e com a condição de que P não representa um átomo de hidrogênio quando R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior.
2. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que T representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P representa um átomo de hidrogênio, um grupo acila inferior, um grupo acila inferior substituído por alcóxi inferior, um grupo acila inferior substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por alcóxi inferior; e Q representa um grupo alquila inferior ou um grupo haloalquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser representado pela fórmula geral: em que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um dentre Q2 e T2 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P2 representa um grupo acila inferior, um grupo acila inferior substituído por alcóxi inferior, um grupo acila inferior substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por alcóxi inferior, enquanto o outro representa um grupo alquila inferior; e R21 representa um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo alquiltio inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que T2 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P2 representa um grupo acila inferior, um grupo acila inferior substituído por alcóxi inferior, um grupo acila inferior substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por alcóxi inferior; e Q2 representa um grupo alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela fórmula geral: em que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um dentre Q3 e T3 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P3 representa um grupo acila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior, enquanto o outro representa um grupo alquila inferior; e R21 representa um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior ou um grupo alquiltio inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que T3 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P3 representa um grupo acila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior; e Q3 representa um grupo alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela fórmula geral: em que R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 3 átomos de carbono; um entre Q4 e T4 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P2 representa um grupo acila inferior, um grupo acila inferior substituído por alcóxi inferior, um grupo acila inferior substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por alcóxi inferior, enquanto o outro representa um grupo de alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono; e R22 representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcóxi de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiltio de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que T4 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P2 representa um grupo acila inferior, um grupo acila inferior substituído por alcóxi inferior, um grupo acila inferior substituído por alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior substituído por alcóxi inferior; e Q4 representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO por ser representado pela fórmula geral: em que R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono; um entre Q5 e T5 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P3 representa um grupo acila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior, enquanto o outro representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono; e R22 representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcóxi de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiltio de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que T5 representa um grupo representado pela fórmula geral: em que P3 representa um grupo acila inferior ou um grupo alcoxicarbonila inferior; e Q5 representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear que tem de 1 a 3 átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO por ser selecionado do grupo que consiste em 4- [ (4-isopropoxifenil) metil]-1-isopropil -3- (6-0-metóxi-carbonil-p-D-glicopiranosilóxi) - 5-metilpirazol, 3-(6-0- etoxicarbonil-β-D- glicopiranosilóxi) -4-[(4-isopropoxifenil) metil]-1-isopropil-5- metilpirazol, 3-(6-0-isopropoxicarbonil-p -D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-1-isopropil-5-metilpirazol, 3-(6-O-isobutoxicarbonil- β- D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-1-isopropil-5-metilpirazol, 4-[(4-etilfenil) metil]-1- isopropil-3-(6-0-metóxi carbonil-β-ϋ- glicopiranosilóxi) -5-metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonila- β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-etilfenil) metil]-l-isopropil-5-metilpirazol, 4-[(4-etilfenil) metil]-3-(6-0-isopropoxicarbonil- β- D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-5-metilpirazol, 4-[(4-etilfenil) metil]-3-(6-0-isobutoxicarbonil-β- D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-5-metilpirazol, 4-[(4-etoxifenil) metil]-l-isopropil-3-(6-0-metóxi-carbonil-β-D-glicopiranosilóxi)-5- metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil-β-D- glicopiranosilóxi) -4- [(4— etoxifenil)metil]- l-isopropil-5-metilpirazol, 4—[(4— etoxifenil) metil]-3-(6-0-isopropoxicarbonil^-D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-5-metilpirazol, 4—[(4— etoxifenil) metil]-3-(6-0-isobutoxicarbonil^-D-glicopiranosilóxi)-l-isopropil-5-metilpirazol, 1-isopropil-3-(6-0-metoxicarbonil-β-D-glicopiranosilóxi)- 4—[(4— metoxifenil) metil]-5-metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil- β-D- glicopiranosilóxi)-l-isopropil-4- [(4-metoxifenil) metil]-5-metilpirazol, 3-(6-0-isopropoxicarbonil^-D-glicopiranosilóxi)-1- isopropil-4-[(4-metoxifenil) metil]-5-metilpirazol, 3-(6-0-isobutoxicarbonil^-D-glicopiranosilóxi)-1-isopropil- 4- [ (4-metoxifenil)metil]-5-metilpirazol, l-isopropil-3-(6-0-metoxicarbonil-β-D-glicopiranosilóxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil) metil] pirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil- β-D- glicopiranosilóxi)-1-isopropil-5- metil-4-[(4-metiltiofenil) metil]pirazol, 3 —(6 — O-isopropoxicarbonil- β-D- glicopiranosilóxi)-l-isopropil-5-metil-4-[(4-metiltiofenila) metil] pirazol e 3-(6-0- isobutoxicarbonil-p-D- glicopiranosilóxi)-l-isopropil-5- metil-4- [(4-metiltiofenil) metil]pirazol.
12. Derivado de glicopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO por ser selecionado do grupo gue consiste em 4- [ (4-isopropoxifenil) metil]-l-isopropil-3-(ô-O-metóxi-carbonil-p-D-glicopiranosilóxi ) - 5-metilpirazol, 3-(6-0-etoxicarbonil-p-D-glicopiranosilóxi)-4- [(4-isopropoxifenil) metil] -1- isopropil-5-metilpirazol, 3-(6-0-isopropoxicarbonil-P- D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-1- isopropil-5-metilpirazol e 3-(6-0-isobutoxicarbonil- β-D-glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-1- isopropil-5-metilpirazol.
13. Composto CARACTERIZADO por ser 3-(6-0- etoxicarbonil-p-D- glicopiranosilóxi)-4-[(4-isopropoxifenil) metil]-l-isopropil-5- metilpirazol.
14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender como um ingrediente ativo um derivado de glicopiranosiloxipirazol, conforme definido em gualguer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal f armaceuticamente aceitável deste.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA por a composição ser um inibidor do SGLT2 humano.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, CARACTERIZADA por a composição ser um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença associada à hiperglicemia é selecionada do grupo que consiste em diabetes, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, distúrbio de metabolismo de glicose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio de metabolismo de lipideo, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia e gota.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença associada à hiperglicemia é diabetes.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença associada à hiperglicemia são complicações diabéticas.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença associada à hiperglicemia é obesidade.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, CARACTERIZADA por a composição ser uma formulação oral.
22. Uso de um derivado de glicopirano-siloxipirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO por ser na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia.
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Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
EP1344780A4 (en) * 2000-11-30 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION
ATE431830T1 (de) * 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
US7087579B2 (en) * 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP4147111B2 (ja) 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
WO2002080935A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
CN100577175C (zh) * 2001-04-04 2010-01-06 奥索-麦克尼尔药品公司 包括葡萄糖重吸收抑制剂和ppar调节剂的联合疗法
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
JP4399251B2 (ja) 2001-05-30 2010-01-13 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
US7956041B2 (en) 2002-04-26 2011-06-07 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
DE60334711D1 (de) * 2002-07-30 2010-12-09 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
ZA200501094B (en) * 2002-08-08 2006-10-25 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
RU2356906C2 (ru) * 2002-08-08 2009-05-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения
RU2322449C2 (ru) * 2002-08-09 2008-04-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
JP2004137245A (ja) * 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
ZA200501549B (en) * 2002-08-23 2006-07-26 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof
JP4606876B2 (ja) * 2002-08-27 2011-01-05 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
AU2003257591A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Mitsubishi Pharma Corporation Preventive and/or therapeutic agent for heart failure
US7576063B2 (en) * 2002-10-04 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
US20060035844A1 (en) * 2002-12-04 2006-02-16 Fumiaki Ito Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia
JP4679155B2 (ja) * 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
CA2529878C (en) * 2003-06-20 2012-11-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
EP1660509B1 (de) * 2003-08-26 2009-02-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
GB2423927A (en) * 2003-08-29 2006-09-13 Cotherix Inc Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7803838B2 (en) 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
MX2007000811A (es) * 2004-07-21 2007-04-02 Kissei Pharmaceutical Inhibidor de avance de enfermedad atribuida a acumulacion anormal de grasa en el higado.
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
WO2006034435A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
TWI365186B (en) 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
WO2006098413A1 (ja) * 2005-03-17 2006-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法
MX2008000011A (es) * 2005-07-22 2008-03-26 Boehringer Ingelheim Int Procesos para preparar derivados de pirazol-o-glucosido y nuevos intermediarios de dichos procesos.
UY29694A1 (es) * 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
MY145464A (en) * 2005-08-31 2012-02-15 Hoffmann La Roche Pyrazolone derivatives as 11-beta hsd1 inhibitors
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
CN100384416C (zh) * 2006-03-20 2008-04-30 杨军 一种用于治疗心血管疾病的药物组合物
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
NZ577391A (en) * 2006-12-04 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
AU2008344436B2 (en) * 2007-12-27 2013-08-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Monosebacate of pyrazole derivative
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
AU2009286380B2 (en) * 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
US20100113580A1 (en) * 2008-10-16 2010-05-06 Aronne Louis J Combination therapies for the treatment of obesity
US20100113603A1 (en) * 2008-10-16 2010-05-06 Aronne Louis J Combination therapies for the treatment of obesity
US20100113581A1 (en) * 2008-10-16 2010-05-06 Aronne Louis J Combination therapies for the treatment of obesity
WO2010045416A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
WO2010045563A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20100167989A1 (en) * 2008-10-23 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
EP2416797A4 (en) * 2009-04-10 2013-04-24 Amylin Pharmaceuticals Llc AMYLINAGONIST COMPOUNDS FOR OXYGEN ANIMAL MICE
EP2424543A4 (en) * 2009-04-30 2012-10-17 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL PROCESS
US20100331419A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-30 Aronne Louis J Combination Therapies for the Treatment of Obesity
US20100331420A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-30 Aronne Louis J Combination Therapies for the Treatment of Obesity
WO2011008490A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
WO2011009115A2 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
US20110082407A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Aronne Louis J Combination Therapies for the Treatment of Obesity
HUE031375T2 (en) 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
RS53827B1 (sr) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
EP2531465A4 (en) * 2010-02-03 2015-12-30 Meh Associates Inc MULTIPLE SUBSTITUTED FLUOROMETHANES AS SELECTIVE AND BIOACTIVE ISOSTERES
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
MY161846A (en) * 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR101702702B1 (ko) * 2011-01-10 2017-02-03 무하메드 마제에드 칼레빈 ａ의 항-비만 가능성
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
RU2500407C2 (ru) * 2012-02-20 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Средство, обладающее мочегонным действием
RU2517091C2 (ru) * 2012-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) Средство, обладающее мочегонным действием
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
RU2643003C1 (ru) 2013-12-26 2018-01-29 Поско Устройство и способ непрерывного литья и прокатки стального листа
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
KR200484486Y1 (ko) * 2016-05-09 2017-09-12 연세대학교 원주산학협력단 시료채취장치
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
CN111405899B (zh) 2017-11-30 2025-05-16 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与sglt-2抑制剂的组合
WO2019193572A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation remogliflozin etabonate or pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
US20250170128A1 (en) 2021-12-30 2025-05-29 NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
TW202446389A (zh) 2023-04-24 2024-12-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
EP4724429A1 (en) * 2023-06-06 2026-04-15 Vogenx Sglt1 inhibitor and incretin combinations for treating metabolic disease

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2659655B1 (fr) * 1990-03-19 1992-07-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5264451A (en) * 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
KR100591585B1 (ko) * 1999-08-31 2006-06-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2337127T3 (es) * 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
ATE431830T1 (de) 2000-12-28 2009-06-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrazolderivate und deren verwendung in arzneimitteln
US7087579B2 (en) * 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP2003072176A (ja) * 2001-09-03 2003-03-12 Olympus Optical Co Ltd 画像記録装置
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
US6731109B2 (en) * 2002-07-12 2004-05-04 Wabash Technologies, Inc. Magnetic position sensor having a stepped magnet interface

Also Published As

Publication number Publication date
CA2432145C (en) 2010-07-13
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