BRPI0615039A2 - compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que os compreende, uso desses compostos e método para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, distúrbios alimentares, dislipidemia e hipertensão - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAçAO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE, USO DESSES COMPOSTOS E METODO PARA O TRATAMENTO E PROFILAXIA DE DIABETES, OBESIDADE, DISTURBIOS ALIMENTARES, DISLIPIDEMIA E HIPERTENSáO Expõem-se compostos da fórmula bem como os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que R^1^ a R^4^ têm os significados apresentados na reivindicação 1, que podem ser usados na forma de composições farmacêuticas.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, USO DESSES COMPOSTOS EMÉTODO PARA O TRATAMENTO E PROFILAXIA DE DIABETES, OBE-SIDADE, DISTÚRBIOS ALIMENTARES, DISLIPIDEMIAE HIPERTENSÃO
A presente invenção relaciona-se com novosderivados de pirazolona de utilidade como inibidores deIlb-HSDl (T2D).
A invenção relaciona-se particularmentecom compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal-quil, aralquila, haloalquila, aril, piridinilmetil ouheterociclil; e com a condição de que no caso de R1ser hidrogênio então R3 é adamantanil ou adamantanilsubstituído com de um a três substituintes seleciona-dos independentemente a partir de alquila, hidroxi-la, halogênio e haloalquila;
R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aril, aralqui-la, benzotiazolil, biciclo(2.2.1)heptil ou bici-clo(2.2.2)octil, em que biciclo(2.2.1)heptil e bici-clo(2.2.2)octil são opcionalmente substituídos com deum a três substituintes selecionados independente-mente a partir de alquila, hidroxila, halogênio e ha-loalquila;
ou R1 e R2 em conjunto com os átomos de nitrogênioaos quais eles estão vinculados formam pirazolidina,hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano ou 2,3,4,5, te-
traidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina, em que pirazolidi-na, hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano e 2,3,4,5,tetraidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina são opcionalmentesubstituídos com de um a três grupos de alquila;ou R1 e R4 em conjunto formam -(CH2)m- ;m é 3, 4, 5 ou 6;
R3 é ciclopropil, arilciclopropil, isopropil, tert.-butil, adamantanil ou biciclo(2.2.2)octil, em que a-damantanil e biciclo(2.2.2)octil são opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintes selecio-nados independentemente a partir de alquila, hidro-xila, halogênio e haloalquila;
R4 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ariloxialquila,aIquilcarbonilaminoariIoxiaIquila, alquiloxialquila,aril, aralquila, haloalquila ou halocicloalquila;
ou R3 e R4 em conjunto formam -(CH2)n- '>η é 3, 4, 5 ou 6;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; coma condição de que no caso de R3 e R4 em conjunto forma-rem -(CH2)n- então R1 é alquila e R2 não é hidrogênioou alquila; e com a condição de que no caso de R4 serhidrogênio ou alquila então R3 não é isopropil; e com acondição de que no caso de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona;
1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-indazol(1,2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexaidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-
ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3 (2H)-ciclopentapirazolona; e 1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-cicloeptapirazolona sãoexcluídos.
Os glicocorticóides (cortisol em seres hu-manos, corticosterona em camundongos e ratos) constitu-em uma classe importante de adrenocorticosteróides queregulam muitos dos processos metabólicos e homeostáti-cos e formam um componente chave da resposta ao estres-se. Os glicocorticóides agem por meio dos receptoresde glicorticóides intracelulares e, em alguns tecidos,dos receptores de mineralocorticóides; sendo os doisfatores de transcrição nuclear. A ação dos glicorti-cóides nos tecidos visados depende não somente das con-centrações de esteróides circulantes e da expressão ce-lular de receptores, mas também das enzimas intracelu-lares que de forma crítica determina em que extensão osglicocorticóides obtêm acesso aos receptores de umaforma ativa. As deidrogenases llbeta-hidroxiesteróides(llbeta-HSD's) catalisam a interconversão do 11-hidróxi-glicocorticóide ativo principal (Cortisol nohomem) e seus 11-ceto metabolitos inativos (cortisonano homem).
A enzima llbeta-hidroxiesteróide deidroge-nase tipo 1 (Ilbeta-HSDl) inter-converte glicocorticói-des inativos em ativos, desempenhando assim uma funçãoprincipal na modulação local de concentração de agonis-tas celulares e, desta forma, a ativação dos receptoresde corticosteróides nos tecidos visados. Em um estudorecente realizado pela F. Hoffmann-La Roche analisaram-se as diferenças na expressão de genes em homens magrose obesos utilizando-se tecnologia de matriz de genes afim de identificar alterações especificas na expressãode genes que pode estar associada com resistência a in-sulina ou metabolismo alterado. Este estudo revelouque o mRNA para Ilbeta-HSDl é regulado aproximadamenteduas vezes mais em tecido adiposo em indivíduos obesos.Além disso, a sobre-expressão de Ilbeta-HSDl em adipó-citos de camundongos conduziu a obesidade visceral e aum fenótipo semelhante a síndrome-X (Masuzaki H. etal., Science. 2001 Dec 7; 294(5549):2166-70.). Tomadosem conjunto, estes dados sustentam muito fortemente umafunção importante do Ilbeta-HSDl na indução de obesida-de e no enfraquecimento dos parâmetros de homeostase deglicose e lipideos. Desta forma, a inibição seletivadesta enzima poderia abaixar os níveis de glicose dosangue nos pacientes diabéticos do Tipo 2, normalizarparâmetros de lipídeos elevados e/ou reduzir o peso empacientes obesos.
A primeira indicação farmacológica de quea inibição da Ilbeta-HSDl nos homens pode ter efeitosbenéficos foi obtida pelo uso de carbenoxolona, umadroga anti-úlcera que inibe tanto a Ilbeta-HSDl quantoa enzima llbeta-HSD2 relacionada. O tratamento comcarbenoxolona conduziu a um aumento na sensibilidade àinsulina, indicando que essa inibição da Ilbeta-HSDlpode reduzir os níveis de cortisol celular e, portanto,reduzir ao mínimo alguns de seus efeitos prejudiciais.(Walker et ai. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80,31155-3159).
A Ilbeta-HSDl é expressada em muitos teci-dos, incluindo o fígado, tecido adiposo, músculos lisosvasculares, pâncreas e cérebro. A sua atividade é de-pendente de NADP(H) e tem uma afinidade relativamentebaixa para o seu substrato (em comparação com a llbeta-HSD2). A Ilbeta-HSDl no tecido é homogeneizada e quan-do purificada é bidirecional, exibindo reações dellbeta-deidrogenase e de llbeta-reductase, com maiorestabilidade da atividade de deidrogenase (P.M. Stewarte Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324).
Entretanto, quando a atividade da enzima é testada emcélulas intactas, a atividade da llbeta-reductase pre-domina, o que regenera os glicorticóides ativos a par-tir das suas formas 11-ceto inertes. Essa regeneraçãode glicocorticóides aumentará os níveis de glicorticói-des intracelulares efetivos e desse modo amplificará aatividade de glicorticóide. É esta concentração decortisol celular elevada que poderá conduzir à produçãode glicose hepática aumentada, diferenciação de adipó-citos e resistência à insulina.
A inibição da Ilbeta-HSDl deverá não so-mente reduzir os sintomas associados à Sindrome-X / Di-abetes típica, mas também deverá ser segura e sem maiorefeito colateral. Estudos realizados com a carbenoxo-lona inibidora não-especifica realçaram a importânciade desenvolver inibidores de Ilbeta-HSDl específicos.A inibição da enzima llbeta-HSD2 é insuficientementetolerada e resulta em pressão sangüínea aumentada. Emcontraste, a inibição da Ilbeta-HSDl deverá ser bem to-lerada, uma vez que se constatou que camundongos subme-tidos a Ilbeta-HSDl eram saudáveis e resistiram a hi-perglicemia provocada por obesidade ou estresse (Kote-levtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec23;94(26):14924-9). De forma semelhante quando subme-tidos à fome, estes camundongos tiveram ativação atenu-ada das enzimas hepáticas chave que estão envolvidas nagliconeogênese. Além disso, estes camundongos tiveramperfis de lipídeos e lipoproteínas aperfeiçoados, suge-rindo que a inibição de HSDl pode ser altamente eficaze segura. Relatórios recentes indicam que os inibido-res de Ilbeta-HSDl também podem ser benéficos para re-duzir pressão sangüínea alta (Masuzaki H. et al. , JClin Invest. 2003 July; 112 (1): 83-90; Rauz S. et al.,QJM. 2003 July;96(7):481-90), para aperfeiçoar a per-cepção (Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA.2004 Apr. 27;101(17):67 34-9) ou para aperfeiçoar os dé-ficits associados com Alzheimer. Tomada em conjunto ainibição da Ilbeta-HSDl poderá ser uma abordagem segurae eficaz para tratar os sintomas de diabetes, obesidadee outras enfermidades.
Os compostos da fórmula I e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis são novos e têmpropriedades farmacológicas valiosas. Com particulari-dade, eles são inibidores de Ilb-HSDl e eles exibem se-letividade contra a enzima llbeta-HSD2 relacionada.Consequentemente, os compostos que são inibidores espe-cíficos de Ilbeta-HSDl representam uma abordagem para,por exemplo, abaixar os níveis de glicose no sangue enormalizar os parâmetros de lipídeos em pacientes dia-béticos do Tipo 2 pela modulação da concentração localdo cortisol glicocorticóide ativo no tecido visado (fí-gado, tecido adiposo).
Os compostos de acordo com a presente in-venção podem ser usados na profilaxia e/ou tratamentode distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia, hi-pertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetesdo Tipo II.
Os compostos desta invenção podem ser usa-dos ainda na profilaxia e/ou no tratamento de pressãoocular do olho elevada, discernimento, Alzheimer e/ouneurodegeneração.Além disso, os compostos desta invençãopodem ser usados para promover a cura de ferimentos,com particularidade por aplicação tópica. Além disso,os compostos da presente invenção podem ser usados paramelhorar a deterioração cognitiva, com particularidadea deterioração desenvolvida com a idade, e melhoramentoda memória.
Além disso, os compostos desta invençãopodem ser usados na profilaxia e/ou tratamento de ate-rosclerose.
Os objetivos da presente invenção são oscompostos da fórmula I e os seus sais e ésteres anteri-ormente mencionados por si e o seu uso como substânciasterapeuticamente ativas, um processo para a manufaturados referidos compostos, intermediários, composiçõesfarmacêuticas, medicamentos que contêm os referidoscompostos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ouso dos ditos compostos e sais para a profilaxia e/outerapia de enfermidades, especialmente no tratamento ouprofilaxia de distúrbios alimentares, obesidade, disli-pidemia, hipertensão e/ou diabetes, com particularidadediabetes do Tipo II, e o uso dos ditos compostos, saise ésteres para a produção de medicamentos destinados aotratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, o-besidade, dislipidemia, hipertensão e/ou diabetes, comparticularidade diabetes do Tipo II.
Os compostos da presente invenção podemser ainda combinados com agonistas de PPAR (alfa, gama,delta), DHEA (deidroepiandrosterona) , inibidores de DP-PIV, inibidores de insulina e/ou de lipases, com parti-cularidade orlistat.
Na presente descrição o termo "alquila",individualmente ou em combinação, significa um grupo dealquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1a 8 átomos de carbono, preferentemente um grupo de al-quila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 áto-mos de carbono e particularmente preferido um grupo dealquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 á-tomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila Ci-C8de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil,isopropil, butil, isobutil, tert.-butil, os pentilosisoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméri-cos e os octilos isoméricos, preferentemente metil eetil e com maior preferência metil.
O termo "cicloalquila", individualmente ouem combinação, significa um anel de cicloalquila com de3 a 8 átomos de carbono e preferentemente um anel decicloalquila com de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplosde cicloalquila C3-C8 compreendem ciclopropil, metil-ciclopropil, dimetilciclopropil, ciclobutil, metil-ciclobutil, ciclopentil, metil-ciclopentil, cicloexil,metil-cicloexil, dimetil-cicloexil, cicloeptil e ciclo-octil, preferentemente ciclopropil.
O termo "alcoxila", individualmente ou emcombinação, significa um grupo da fórmula alquila-0-,em que o termo "alquila" tem o significado anteriormen-te exposto, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopro-póxi, n-butóxi, isobutóxi, séc.butóxi e tert.butóxi,preferentemente metóxi e etóxi, e com maior preferênciametóxi.
O termo "haloalquila", individualmente ouem combinação, significa um grupo de alquila tal comodefinido anteriormente, em que de um a cinco átomos dehidrogênio são substituídos por halogênio, preferente-mente fluoro. Exemplos preferidos são pentafluoroetile com particularidade trifluorometil.
O termo "halocicloalquila", individualmen-te ou em combinação, significa um grupo de cicloalquilatal como definido anteriormente, em que de um a cincoátomos de hidrogênio são substituído por halogênio,preferentemente fluoro. Exemplos preferidos são 2,2-difluoro-ciclopropil e 3,3-difluoro-ciclobutil.
O termo "hidroxialquila", individualmenteou em combinação, significa um grupo de alquila tal co-mo definido anteriormente, em que um ou mais átomos dehidrogênio, preferentemente um átomo de hidrogênio, ésubstituído por um grupo de hidroxila. Exemplos de hi-droxialquila são hidroximetilo e hidroxietilo.
O termo "arilo", individualmente ou emcombinação, significa um grupo de fenilo ou naftílio,preferentemente um grupo de fenilo, que opcionalmentecarrega um ou mais substituintes, preferentemente de uma três, cada um selecionado independentemente a partirde halogênio, trifluorometil, trifluorometóxi, amino,alquila, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo,alcoxicarbamoílo, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicar-bonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialqui-laminocarbonilo, hidroxilo, nitro, alquil-S02-, amino-SO2-, cicloalquila e assemelhados. Exemplos compreen-dem fenil ou naftil, particularmente fenil opcionalmen-te substituído com de um a três, preferentemente um oudois substituintes selecionados independentemente apartir de alquila, halogênio, alcoxilo, trifluorometo-xilo, nitro e trifluorometilo.
O termo "ariloxilo", individualmente ou emcombinação, significa um grupo de arilo-O- em que otermo "arilo" tem o significado apresentado anterior-mente.
O termo "heterociclilo", individualmenteou em combinação, significa um heterociclo de 5- a 10-elementos saturados, parcialmente não-saturados ou aro-máticos que contém um ou mais heteroátomos selecionadosa partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se deseja-do, ele pode ser substituído em um ou mais átomos decarbono, por exemplo, por halogênio, alquila, alcoxilo,oxo e assemelhados e/ou em um átomo de nitrogênio se-cundário (isto é, -NH-) por alquila, cicloalquila, a-ralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo ou fenilalquila ouem um átomo de nitrogênio terciário (isto é, = N-) poróxido, com halogênio, alquila, cicloalquila e alcoxilosendo preferidos. Exemplos desses grupos de heteroci-clil são pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfo-linil, tiomorfolinil, pirazolil, imidazolil (por exem-plo, imidazol-4-il e 1-benziloxicarbonil- imidazol-4-il), pirazoil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hexai-dro-pirimidinil, furil, tienil, tiazolil, oxazolil, in-dolil (por exemplo, 2-indolil), quinolil (por exemplo,2-quinolil, 3-quinolil e l-óxido-2-quinolil), isoquino-Iil (por exemplo, 1-isoquinolil e 3-isoquinolil), te-traidroquinolil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidro-2-1, 2,3,4-tetraidro-l-oxo-isoquinolil) e quinoxalinil.
O termo "amino", individualmente ou emcombinação, significa um grupo amino primário, secundá-rio ou terciário aglutinado por meio do átomo de nitro-gênio com o grupo amino secundário que carrega um subs-tituinte de alquila ou cicloalquila e com o grupo aminoterciário carregando dois substituintes de alquila oucicloalquila similares ou diferentes ou os dois substi-tuintes de nitrogênio em conjunto formando um anel, talcomo, por exemplo, -NH2-, metilamino, etilamino, dime-tilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilou piperidino, e assemelhados, preferentemente aminoprimário, dimetilamino e dietilamino e particularmentedimetilamino.
O termo "halogênio", individualmente ou emcombinação, significa flúor, cloro, bromo ou iodo e,preferentemente, fluoro, cloro ou bromo.
O termo "carbonil", individualmente ou emcombinação, significa o grupo de -C(O)-.O termo "aralquil", individualmente ou emcombinação, significa o grupo de aqil-alquila, em queos termos "aril" e "alquila" são tais como definidosanteriormente.
0 termo "oxi", individualmente ou em com-binação, significa o grupo de -O-.
0 termo "nitro", individualmente ou emcombinação, significa o grupo de -N02.
0 termo "ciano", individualmente ou emcombinação, significa o grupo de -CN.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência epropriedades biológicas das bases livres ou ácidos li-vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde-sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos,tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha-dos, preferentemente ácido clorídrico, e ácidos orgâni-cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléi-co, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, áci-do etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Adicio-nalmente, estes sais poderão ser preparados a partir daadição de uma base inorgânica ou uma base orgânica aoácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica in-cluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ossais de sódio, de potássio, de litio, de amônio, decálcio, de magnésio e assemelhados. Os sais derivadosde bases orgânicas incluem, sendo que não se fica Iimi-tado aos mesmos, os sais de aminas primárias, secundá-rias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminasque se apresentam naturalmente substituídas, aminas cí-clicas e resinas permutadoras de íons básicas, tais co-mo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trieti-lamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina e as-semelhadas. O composto da fórmula I também pode estarpresente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen-te aceitáveis particularmente preferidos dos compostosda fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação po-derá ser realizada no decorrer do processo de manufatu-ra ou poderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüên-cia de propriedades higroscópicas de um composto inici-almente anídrico da fórmula I (hidratação). O termosais farmaceuticamente aceitáveis também inclui os sol-vatos utilizáveis fisiologicamente.
"Esteres farmaceuticamente aceitáveis"significam que compostos da fórmula geral (I) podem serderivados em grupos funcionais para proporcionarem de-rivados que são capazes de conversão de volta aos com-postos de origem in vivo. Exemplos de tais compostosincluem derivados de ésteres fisiologicamente aceitá-veis e metabolicamente instáveis, tais como ésteres demetoximetil, ésteres de métiltiometil e ésteres de pi-valoiloximetil. Adicionalmente, quaisquer equivalentesfisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmulageral (I), semelhantes aos ésteres metabolicamente ins-táveis, os quais são capazes de produzir os compostosde origem da fórmula geral (I) in vivo, estão dentrodo escopo desta invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter vá-rios centros assimétricos e poderão estar presentes naforma de enantiômeros opticamente puros, misturas deenantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas deracematos diastereoisoméricos.
O termo "átomo de carbono assimétrico"(C*) significa um átomo de carbono com quatro substitu-intes diferentes. De acordo com a Cahn-Ingold-PrelogConvention, o átomo de carbono assimétrico pode ser daconfiguração "R" ou "S".
Preferidos são os compostos da fórmula I eos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, particular-mente os compostos da fórmula I.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que:
R1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, aralquila, haloalquila, aril ou heterociclil;e com a condição de que que no caso de R1 ser hidro-gênio então R3 é adamantanil ou adamantanil substitu-ído com de um a três substituintes selecionados inde-pendentemente a partir de alquila, hidroxila,halogênio e haloalquila;
R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aril, aralqui-la, biciclo(2.2.1)heptil ou biciclo (2.2.2)octil, emque biciclo(2.2.Dheptil e biciclo (2.2.2)octil sãoopcionalmente substituídos com de um a três substitu-intes selecionados independentemente a partir de al-quila, hidroxila, halogênio e haloalquila;
ou R1 e R2 em conjunto com os átomos de hidrogênioaos quais eles estão vinculados formam pirazolidina,hexaidro-piridazina, (1,2)diazepanp ou 2,3,4,5, te-traidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina, em que pirazolidi-na, hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano e 2,3,4,5,tetraidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina são opcionalmentesubstituídos com de um a três grupos de alquila;ou R1 e R4 em conjunto formam -(CH2)m- ;m é 3, 4, 5 ou 6;
R4 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ariloxialquila,alquilcarbonilaminoariloxialquila, alquiloxialquila,aril, aralquila ou haloalquila;ou R3 e R4 em conjunto formam -(CH2)n- ; eη é 3, 4, 5 ou 6.
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R3 é ciclopropil, isopropil, tert-butil,adamantanil ou 4-metil-biciclo(2.2.2)octil. Particu-larmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I,em que R3 é ciclopropil ou adamantanil. Muito maispreferidos são aqueles compostos de acordo com fórmulaI, em que R3 é adamantanil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R4 é alquila, cicloalquila, ariloxialquila, al-quilcarbonilaminoalriloxialquila, alquiloxialquila, a-ril, aralquila ou haloalquila.
Além disso, preferidos são os compostos deacordo com fórmula I, em que R4 é ciclopropil, ciclobu-til, 1-metil-ciclopropil, tert-butil, 2,2-dimetil-ciclopropil, fluoro-fenoximetil, fluoro-fenil-etil,cloro-fenoximetil, dicloro-fenoximetil, isopropoxime-til, metil, hidrogênio ou trifluorometil. Particular-mente preferidos são os compostos da fórmula I, em queR4 é ciclopropil, ciclobutil, 1-metil-ciclopropil,tert-butil, 2,2-dimetil-ciclopropil ou 4-fluoro-fenoximetil.
Um outro aspecto preferido da presente in-venção compreende os compostos da fórmula I em que R eadamantanil e R4 é hidrogênio, metil ou ciclopropil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R1 é alquila, cicloalkyl, cicloalquilalquila,aralquila, haloalquila, aril ou heterociclil.
O termo "heterociclil" quando usado na de-finição de R1 significa preferentemente piridinil eparticularmente piridin-2-il.Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em que R1 é hidrogênio, metil, etil, isopro-pil, ciclopropil, benzil, ciclopropilmetil, fenil, pi-ridinil ou fluorofenil. Particularmente preferidos sãoos compostos da fórmula I, em que R1 é metil ou fenil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R1 e R2 em conjunto com os átomos de nitrogênioaos quais eles estão vinculados formam pirazolidina,hexaidro-piridazina ou (1,2)diazepano.
Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em que R1 e R4 em conjunto formam -(CH2)m-λem que m é 4 ou 5.
Adicionalmente preferidos são os compostosde acordo com a fórmula Ir em que R3 e R4 em conjuntoformam -(CH2)n-, em que η é 4 ou 5.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R2 é alquila, cicloalquila, aril, aralquila, bi-ciclo(2.2.1)heptil ou biciclo(2.2.2)octil, em que bici-clo(2.2.Uheptil e biciclo (2 . 2 . 2 ) octil são opcionalmen-te substituídos com de um a três substituintes selecio-nados independentemente a partir de alquila, hidroxila,halogênio e haloalquila.
Outro aspecto preferido da presente inven-ção compreende os compostos da fórmula I, em que R2 ehidrogênio, metil, ethyl, 1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-il, naftil, fenil ou fenil substituído, em que ofenil substituído é fenil substituído com de um a trêssubstituintes, preferentemente um ou dois substituin-tes, selecionados independentemente a partir de fluoro,cloro, trifluorometil e hidroxila. Particularmentepreferidos são aqueles compostos da fórmula I, em queR2 é metil, fluoro-fenil, cloro-fenil ou trifluorome-til-fenil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que m é 3, 4 ou 5. Particularmente preferidos sãoaqueles em que m é 4 ou 5.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que η is 3, 4 ou 5. Particularmente preferidos sãoaqueles em que η é 4 ou 5.
Exemplos de compostos preferidos da fórmu-la (I) são:
4, 5-Diciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;2-(3-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4 , 5-Diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-l-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4 , 5-Diciclopropi1-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona,
4, 5-Diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(3-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
l-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;4,5-Diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-Benzil-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2, 3-Diciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazol[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona;
5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclobutil-4-ciclopropi1-1-meti1-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-l-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-tert-Butil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-5-(2,2-dimetil-cielopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
3-Ciclopropil-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1, 5-a]piridin-2-ona;
4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropi1-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
N-{4-[4-Ciclopropil-I-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-acetamida;Ν-{4-[4-Ciclopropi1-1-(2-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-2, 5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-acetamida;
4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropi1-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-I-etil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2- (4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-(4-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
5-(2,4-Dieloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-(4-Fluoro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-(2-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
1-Etil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;
1-Metil-2-fenil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-eieloheptapirazol-3-ona;
1-Meti1-2-(1,7,7-trimetil-bieielo[2.2.1]hept-2-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;2-(2, 4-Dicloro-fenil)-1-metil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;
1-Metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona;
4-tert-Butil-l,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-tert-Butil-2,5-dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-l-il-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona ;
2-Adamantan-l-il-3-metil-6,7-diidro-5H-pirazol[1, 2-a]pirazol-l-ona;
2-Adamantan-l-il-3-metil-5,6,7,8-tetraidro-pirazol[1,2-a]piridazin-l-ona;
2-Adamantan-l-il-3-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazol[1,2-a] [1,2]diazepin-l-ona;
2-Adamantan-1-il-3-ciclopropi1-6,7-diidro-5H-pirazol[1,2-a]pirazol-1-ona;
4-Adamantan-1-i1-1,2,5-trimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-1-il-l-benzil-2,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-1-il-l-isopropil-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-l-il-5-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;4-Adamantan-l-il-l,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-I-il-2,5-dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-I-il-5-metil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-1-il-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-I-il-2-me til-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-1-il-5-metil-l-piridin-2-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-1-i1-2,5-dimetil-l-piridin-2-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-l-il-l- (4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Adamantan-l-il-2-etil-5-metil-l-fenil-1,2-diidro-
pirazol-3-ona;
3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[1, 5-a]azepin-2-ona;
3-Adamantan-l-il-l-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[1,5-a]azepin-2-ona;
3-Adamantan-l-il-l-metil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1, 5-a]piridin-2-ona;
3-Adamantan-l-il-l-etil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1, 5-a]piridin-2-ona;1, 5-Dimeti1-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona; e
2,5-Dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-1-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona.
Exemplos de compostos da formula (I) par-ticularmente preferidos são:
4, 5-Diciclopropi1-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4 , 5-Diciclopropil-I-meti1-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-I-meti1-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-tert-Butil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-Adamantan-l-il-3-meti1-6,7-diidro-5H-pirazol[1, 2-a]pirazol-l-ona;4-Adamantan-l-il-2,5-dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona; e
3-Adamantan-l-il-l-metil-4, 5,6,7-tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona.
Exemplos de outros compostos da fórmula(I) preferidos são:
4, 5-Diciclopropil-2-(2,3-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
l-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4,5-Diciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
l-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(2-metanossulfonil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Dieielopropil-l-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;4,5-Diciclopropil-l-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4,5-Diciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-l-piridin-2-ilmeti1-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Dieielopropil-l-metil-2-o-tolil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-Benzotiazol-2-il-4,5-diciclopropil-l-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropil-2-(2,3-dimetil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4,5-Diciclopropi1-2-(2-etil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4, 5-Diciclopropi1-2-(2,5-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4,5-Dieielopropil-2-(2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Cielopropil-l-metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropi1-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropi1-5-(3,3-difluoro-eielobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;4, 5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona; e
4, 5-Diciclopropi1-2-(2,2-dimetil-propil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona.
Processos para a manufatura de compostosda fórmula I são um objeto da invenção.
A preparação de compostos da fórmula I dapresente invenção pode ser realizada em caminhos sinté-ticos sucessivos ou convergentes. Sínteses da invençãoencontram-se ilustradas nos Esquemas expostos em segui-da. As perícias requeridas para a realização da reaçãoe purificação dos produtos resultantes são conhecidasdaqueles versados na técnica. Os substituintes e índi-ces usados na descrição seguinte dos processos têm osignificado fornecido anteriormente, a não ser que in-dicado em contrário.
Os compostos da fórmula I são facilmenteacessíveis pela reação dos compostos da fórmula II daseguinte maneira: Para compostos da fórmula Ia em queR3 significa ciclopropil ou arilciclopropil, o compostoII é primeiro bromado com N-bromossuccinimida e entãolevado a reagir com o ácido ou éster ciclopropilborôni-co ou ácido ou éster arilciclopropilborônico apropriadona presença de um catalisador de paládio adequado, Ii-gante de fosfina, tal como tricicloexilfosfina, e base(vide igualmente Marsden, S. P. et al. Synlett 1996,893-894 and Wallace, D. J. et al. Tetrahedron Lett.2002, 49, 6987-6990) (Esquema 1). Os ácidos ou ésteresborônicos são ou disponíveis comercialmente ou prepara-dos de acordo com ou em analogia aos procedimentos daliteratura conhecidos daquelas pessoas versadas na téc-nica. R significa, por exemplo, hidrogênio ou os doissubstituintes de R do composto III em conjunto formam-(CH2)2- ou -(CH2)3-.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 30</formula>
Para compostos da fórmula Ib em que R3significa adamantanil, biciclo(2.2.2)octil ou tert.-butil o composto II é alquilado diretamente utilizando-se um ácido de Lewis tal como trifluoreto dietileteratode boro ou tetraclorito de estanho em um solvente talcomo pentano ou dicloroetano e os correspondentes álco-ois terciários da fórmula IV, como indicados no esquema2. Para compostos da fórmula Ic em que R1 e R2 em con-junto com os átomos de nitrogênio aos quais eles estãovinculados formam um anel heterocíclico (em particularpirazolidina, hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano ou2,3,4,5, tetraidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepino, opcional-mente substituído com grupos de alquila), composto Ib(em que R1 e R2 = H) é alquilado em um procedimento deuma etapa utilizando-se um di-haloalcano da fórmula Br-Y-Br utilizando-se condições térmicas ou assistidas pormicro-ondas com um equivalente de base. Alternativa-mente, a anulação pode ser executada utilizando-se umcomposto da fórmula Br-Y-Br por meio de um processo deduas etapas por alquilação de seja de 1 átomo de nitro-gênio ou 3 átomos de nitrogênio, seguida por fechamentodo anel utilizando-se condições básicas ou reações deacoplamento mediadas por paládio ou cobre.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 31</formula>
os compostos da fórmula Id em que R3 e R4em conjunto formam -(CH2)n-, em que η é 3, 4, 5 ou 6,ou em que R3 significa isopropil são derivados de com-postos da fórmula V em um processo de duas etapas pormeio de condensação com a hidrazina apropriadamentesubstituída da fórmula VI em ácido acético sob tempera-tura elevada, seguida por alquilação do produto com umhalogeneto adequado da fórmula VII sob condições térmi-cas ou assistidas por micro-ondas em DMF, tal como in-dicado no Esquema 3. Os compostos da fórmula V empre-gados no Esquema 3 como materiais de partida são oudisponíveis comercialmente ou são conhecidos na litera-tura ou são sintetizados em analogia aos procedimentosda literatura por intermédio de alquilação utilizando-se um β-queto éster ânion e correspondente electrófiloR3-halogeneto como é conhecido daquelas pessoas versa-das na técnica.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos da fórmula Ie em que R4 sig-nifica ariloxialquila, alquilcarbonilaminoariloxialqui-la ou alquiloxialquila são preparados a partir de com-postos da fórmula If em que R4 significa metil por meiode bromação utilizando-se Br2 em cloreto de metilenoseguida por deslocamento com o correspondente álcoolnucleófilo (HO-Y) na presença de carbonato de césio eiodeto de potássio em acetonitrilo, conforme indicadono esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos da fórmula II empregados noesquema 1 e 2 como materiais de partida podem ser pre-parados de acordo com os métodos gerais tais como suma-riados no esquema 5 ou são ou disponíveis comercialmen-te ou conhecidos na literatura. 0 método 1 envolve acondensação de um β-ceto éster com uma hidrazina subs-tituída da fórmula VI seguida por alquilação térmica ouassistida por micro-ondas com o composto da fórmula VIIem um vaso de reação vedado para proporcionar o compos-to da fórmula II. O Método 2 envolve a condensação deum β-ceto éster com hidrato de hidrazina para propor-cionar o composto IIa em que R1 e R2 são H. Opcional-mente o composto IIa pode ser anulado utilizando-se umdi-haloalcano da fórmula Br-Y-Br utilizando-se condi-ções térmicas ou assistidas por micro-ondas com um e-quivalente de base ou por meio de um processo de duasetapas por alquilação seja por 1 átomo de nitrogênio ou2 átomos de nitrogênio seguida por fechamento do anelutilizando-sé condições básicas ou reações de acopla-mento mediadas por paládio ou cobre, análogas aos pro-cedimentos conhecidos na literatura ou conhecidos da-queles versados na técnica. 0 Método 3 envolve a al-quilação de um β-ceto éster, por meio de uma formaçãode bi-ânion com LDA, com um bi-brometo e o brometo deβ-ceto éster resultante foi então levado a reagir comuma hidrazina da fórmula VI para proporcionar pirazolnaIIb anulada. O Método 4 envolve a reação de um esteralcanóico com uma hidrazina da fórmula VI apropriada-mente substituída sob condições básicas em tert.-butanol (vide também EP0680954) seguida por alquilaçãodo produto a 2 átomos de nitrogênio sob as condiçõesdescritas anteriormente.Esquema 5
<formula>formula see original document page 34</formula>
More elaborately substituted β-cetoesterstais como VII e VIII são preparados de acordo com o es-quema 6 por meio da acilação de monoetil malonato comum derivado de cloreto ácido apropriado ou por intermé-dio da reação de um enolato de zinco com um composto denitrila apropriado formado por hidrólise.Esquema 6
<formula>formula see original document page 35</formula>
As correspondentes hidrazinas substituídasda fórmula VI são ou disponíveis comercialmente ou sãoconhecidas na literatura ou são sintetizadas em analo-gia a procedimentos da literatura (tais como WO2004/056324; J. Org. Cheia. 1984, 49, 336-42; J. Am.Cheia. Soe. 1986, 108, 7981-4 or Bioorg. Med. Cheia.2004, 12, 1357-1366). Os correspondentes materiais departida β-ceto éster exemplificados no esquema 5 são ouencontrados disponíveis comercialmente ou são conheci-dos na literatura ou são sintetizados de acordo com, ouem analogia, aos procedimentos da literatura (por exem-plo, J. Am. Cheia. Soe. 1968, 90, 2882-2889) a partir demateriais de partida que se encontram disponíveis co-mercialmente ou são conhecidos.
Um processo preferido para a preparação deum composto da fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>tal como descrito anteriormente compreende uma das se-guintes reações, em que R1 a R4 são definidas como an-teriormente e R' e R'' são hidrogênio ou R' e R'' for-mam em conjunto - (CH2) 2~ ou -(CH2) 3" :
a) reação de um composto de acordo com a fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
na presença de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
a fim de obter um composto da fórmula I. Particular-mente preferidas são aquelas reações de acordo com a),em que está presente um catalisador de paládio. Prefe-rida é a reação anterior em que o catalisador de palá-dio é formado pela adição de paládio, tal como, por e-xemplo, Pd(OAc)2, ligante de fosfina, tal como, por e-xemplo, tricicloexilfosfina, e uma base tal como, porexemplo, K3PO4.
b) reação de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
na presença de R3-OH a fim de obter-se um composto dafórmula I. Particularmente preferidas são aquelas rea-ções de acordo com b), em que um ácido de Lewis tal co-mo, por exemplo, trifluoreto dietileterato de boro outetracloreto de estanho estão presentes em particularem um solvente, tal como, por exemplo, pentano ou di-cloroetano.
Intermediários preferidos são:
5-Ciclopropi1-2-feni1-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(2-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(4-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;4-Bromo-5-ciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2- (3-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-ona;
5-Ciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropi1-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-l,2diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3ona;
2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(2-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(3-CIoro-fenil)-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3ona;
2-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2- (2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2diidro-pirazol-3-ona;4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropi1-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropi1-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-2-naftalen-l-il-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;4-Bromo-5-ciclopropi1-1-eti1-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(2-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona ;
I-Benzil-5-ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
I-Benzi1-4-bromo-5-ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;4-Bromo-5-ciclopropil-l-ciclopropilmeti1-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-Benzil-5-ciclopropi1-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
2-Benzil-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-Benzil-4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
3-Ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazol[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona;
2-Bromo-3-ciclopropi1-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazol[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona;
5-Ciclobutil-2-fenil-2,4-diidro-pirazol-3-ona;5-Ciclobutil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclobutil-l-metil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-Ciclobutil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-ciclobutil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-(I-Metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
l-Metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;4-Bromo-1-meti1-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifIuororneti1-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-tert-Butil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
5-tert-Butil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-tert-butil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
Etil éster de ácido 3-(2,2-dimetil-ciclopropil)-3-oxo-propiônico;
5-(2,2-Dimetil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona;
5-(2,2-Dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-1-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
1-Fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona;
3-Bromo-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona;
4-Ciclopropil-l,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Bromometil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-2,4-diidro-pirazol-3-ona;2-(4-Fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropi1-2- (4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Bromometil-4-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-2,4-diidro-pirazol-3-ona;2-(2-Fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(2-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Ciclopropi1-2-(2-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Bromometil-4-ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
Metil éster de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico;
2-(4-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
2-(4-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;2-(2-Fluoro-fenil)-5-[2- (4-fluoro-fenil)-etil]-2,4-diidro-pirazol-3-ona;
2-(2-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
4-Bromo-2-(2-fluoro-fenil)-5-[2- (4-fluoro-fenil)-etil]-1-meti1-1,2-diidro-pirazol-3-ona;
1-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
4-Bromo-1-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
4-Ciclopropi1-1-eti1-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
5-Bromometil-4-ciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
2-(1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;
2-(2,4-Dicloro-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona;
4-Adamantan-l-il-5-ciclopropil-l,2-diidro-pirazol-3-ona ;
1-Benzil-2,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5-Metil-l-piridin-2-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona;
5,6,7,8-Tetraidro-4H-pirazol[1,5-a]azepin-2-ona;4,5,6,7-Tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona; e
3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[1,5-a]azepin-2-ona.
Constituem outro objetivo da presente in-venção os compostos da fórmula I tais como descritosanteriormente para o uso como substância terapeutica-mente ativa.
Os compostos selecionados a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexa-idro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona;1,4,5, 6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou 1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-cicloheptapirazolona para o uso comosubstância terapeuticamente ativa também constituem umobjeto da presente invenção.
Também, um objetivo da presente invençãocompreende os compostos tais como descritos anterior-mente para a preparação de medicamentos para a profila-xia e terapia de enfermidades que são causadas por dis-túrbios associados com a enzima llbeta-hidroxisteróidedeidrogenase 1 (IlbHSDl).Outro objetivo da presente invenção com-preende os compostos selecionados a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexa-idro-1-meti1-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetrai-dro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona;1,4,5, 6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,β-tetraidro-1-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou 1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-cicloheptapirazolona para a preparação demedicamentos para a profilaxia e terapia de enfermida-des que são causadas por distúrbios associados com aenzima llbeta-idroxiesteróide deidrogenase 1 (IlbHSDl).
De forma assemelhada, um objetivo da in-venção compreende composições farmacêuticas que compre-endem um composto da fórmula I tal como descrita ante-riormente e um carreador terapeuticamente inerte.
Além disso, um objetivo da invenção são ascomposições farmacêuticas que compreendem um compostoselecionado a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-indazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexaidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolna; 1,4,5,6-tetraidro-1-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclohepta-pirazolona e um carreador um carreador terapeuticamenteinerte.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção consiste no uso de um composto da fórmu-la I tal como descrita anteriormente para a preparaçãode medicamentos para o tratamento e profilaxia de dia-betes, obesidade, distúrbios alimentares, dislipidemiae hipertensão.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção é o uso de um composto selecionado apartir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona;1, 2,4,5,6,7-hexaidro -l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona;1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapira-zolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5, 6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3(2H) -ciclopentapirazolona; ou 1,4,5,6,7, 8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-cicloheptapirazolonapara a preparação de medicamentos para o tratamento eprofilaxia de diabetes, obesidade, distúrbios alimenta-res, dislipidemia e hipertensão.
Particularmente preferido é o uso de umcomposto de acordo com a fórmula I tal como descritaanteriormente para a preparação de medicamentos para otratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II.
Preferido é o uso de um composto selecio-nado a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona;1,2,4,5,6,7-hexa-idro -l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopen-tapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-(4-me-til)-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,6-tetrai-dro-l-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou1,4,5, 6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclohepta-pirazolona para a preparação de medicamentos para otratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II.
Outro objetivo da presente invenção com-preende uma composto de acordo com a fórmula I tal comodescrita anteriormente, quando manufaturado de acordocom qualquer um dos processos descritos.
Igualmente, um objetivo da invenção é ummétodo para o tratamento e profilaxia de diabetes, obe-sidade, distúrbios alimentares, dislipidemia e hiper-tensão, método esse que compreende administrar umaquantidade efetiva de um composto da fórmula I tal comodescrita anteriormente.
Também, um objetivo da invenção é um méto-do para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesida-de, distúrbios alimentares, dislipidemia e hipertensão,método esse que compreende administrar uma quantidadeefetiva de um composto selecionado a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13, 7 ) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexa-idro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona;1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou 1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-cicloheptapirazolona.
Particularmente preferido é um método parao tratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II, méto-do esse que compreende administrar uma quantidade efe-tiva de um composto de acordo com a fórmula I tal comodescrita anteriormente.
Ainda preferido é um método para o trata-mento e profilaxia de diabetes do Tipo II, método esseque compreende administrar uma quantidade efetiva de umcomposto selecionado a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-diidro-5-metil-4-triciclo (3.3.1.13,7)dec-1-il-3H-pirazol-3-ona; 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1,2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexa-idro -1-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-1-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopen-tapirazolona; 1, 4,5,6-tetraidro-1-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-1-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclo-penta-pirazolona; 1,4,5,6-tetrai-dro-1-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou 1,4,5,6,7,8-hexaidro-1-metil-2-fenil-3(2H)-cicloheptapirazolona.
Procedimentos de Ensaio
Expressão transitória e Purificação parcial:
O cDNA de codificação da proteina llbeta-HSDl humana foi clonado no vetor de expressão pcDNA3(Stratagene). Esta construção (para detalhes vide AlexOdermatt et al.; J Biol Chem.,1999, Vol. 274, Issue 40,28762-28770) foi usada para expressar de forma transi-tória a proteina em células HEK293 (ATCC number: CRL-1573, descritas em Graham, F.L., Smiley, J., Russell,W.C., Nairn, R.; (1977)) utilizando-se lipofectamina.48 horas depois da transfecção as células foram lavadasduas vezes com PBS gelado (Solução salina Amortecidacom Fosfato) . A 1 volume de suspensão de células emPBS adicionaram-se 2 volumes de amortecedor de Iise ge-lado (50 mM Tris; pH 7,5; 1 mM EDTA; 100mM NaCl) . Ascélulas foram lisadas por homogeneização-Potter (20cursos). 0 homogeneizado resultante foi submetido averificação sônica com um aparelho de verificação sôni-ca de uma ponta (rendimento 10%; 2 χ 30 seg. ) e clari-ficado por uma centrifugação de baixa velocidade (10min χ 9000g; 4°C). A fração microssômica foi coletadapor uma centrifugação de alta velocidade (60 min χIlOOOOg). A pílula resultante foi novamente colocadaem suspensão em amortecedor de armazenamento (20 mMTris pH 7,5; 1 mM EDTA; 10% Glycerol) e tornou a repe-tir-se a centrifugação. A pílula resultante que conti-nha a fração microssômica foi novamente recolhida emamortecedor de armazenamento e mantiveram-se alíquotascongeladas em Nitrogênio líquido até serem utilizadas.Geração de linhas de células estáveis para expressãode Ilbeta-HSDl:
A mesma construção utilizada para a ex-pressão transitória de Ilbeta-HSDl humana também foiusada para estabelecer linhas de células que expressa-ram a proteína de uma maneira estável. Sucintamente,células (HEK293) foram transfectadas com construção deIlbeta-HSDl utilizando-se o reagente de lipofectamina(Gibco BRL) de acordo com a instrução do fabricante.
Dois dias depois da transfecção, iniciou-se seleção degeneticina (0,8 mg/ml) e isolaram-se vários clones es-táveis. Um clone foi ainda usado para caracterizaçãofarmacológica.
Ensaio de microssoma:
Microssomas isolados a partir de célulasHEK293, expressaram transitoriamente Ilbeta-HSDl humana(para detalhes vide retro) foram incubados em amortece-dor de ensaio (100 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mMMgCl; 250 mM Sacarina; 20 mM Tris pH 7.4; Cortisona 50-2OOnM e NADPH ImM) em conjunto com diferentes concen-trações de substâncias de teste. Depois de 60 min. deincubação a 370C o ensaio foi sustado por meio de aque-cimento a 800C (5 min.) e por adição do inibidor Carbe-noxolone (1 uM). A quantidade de Cortisol produzidoneste ensaio foi determinada utilizando-se um kit dedetecção-Cortisol baseado em ELISA commerciallydisponí-vel comercialmente (Distribuído pela Assay Design,Inc.). Os inibidores foram caracterizados por valoresde IC50 nos mesmos, por exemplo, a concentração sob aqual a produção de cortisol foi reduzida em 50%.
Neste teste os compostos preferidos taiscomo descritos anteriormente tiveram valores de IC50abaixo de 1000 nM; os compostos de maior preferênciativeram valores de IC50 abaixo de 100 nM. De maiorpreferência são os compostos dotados de valores de IC50abaixo de 10 nM.
Ensaio Celular
Para se medir o efeito de inibidores emcélulas HEK293 intactas, cultivaram-se células que ex-pressaram de forma estável Ilbeta-HSDl humana (vide an-teriormente) em placas de 96 cavidades em DMEM. Pri-meiramente inibidores e 60 minutos depois Cortisone fo-ram adicionados às células. Depois de 60 min de incu-bação a 370C em uma atmosfera de CO2 a 5% parte do meiofoi removido e a conversão de Cortisona para Cortisolfoi medida utilizando-se um kit ELISA disponível comer-cialmente (Distribuído pela Assay Design, Inc.).
Os resultados obtidos no ensaio de micros-somo utilizando-se os compostos representativos da in-venção como os compostos de teste estão ilustrados na
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Os compostos tais como descritos anterior-mente têm valores de IC50 inferiores a 1000 nM; compos-tos preferidos têm valores de IC50 inferiores a 100 nM.Os compostos de maior preferência têm valores de IC50inferiores a 10 nM. Estes resultados foram obtidos me-diante utilização do teste exposto anteriormente.
Os compostos de fórmula I e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadoscomo medicamentos (por exemplo, na forma de preparadosfarmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem seradministrados internamente, tal como oralmente (por e-xemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revesti-dos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, solu-ções, emulsões ou suspensões), de forma nasal (por e-xemplo, na forma de sprays nasais) ou de forma retal(por exemplo, na forma de supositórios). Entretanto, aadministração também pode ser realizada de forma paren-teral ou intravenosamente (por exemplo, na forma de so-luções para injeções).
Os compostos da fórmula I e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser proces-sados com adjuvantes orgânicos ou inorgânicos farmaceu-ticamente inertes para a produção de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du-ra. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco,ácido esteárico ou seus sais e outros, podem ser utili-zados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimi-dos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Adjuvantes que são adequados para cápsulasde gelatina macia são, por exemplo, cápsulas de gelati-na macia, óleos vegetais, ceras, gorduras, substânciassemi-sólidas e polióis líquidos e assemelhados.
Adjuvantes que são adequados para a produ-ção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, poli-óis, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros.
Adjuvantes que são adequados para soluçõesinjetáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis,glicerol, óleos vegetais, e outros.
Os adjuvantes adequados para supositórioscompreendem, por exemplo, óleos naturais e endurecidos,ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e as-semelhados.Além disso, os preparados farmacêuticospoderão conter preservativos, agentes de solubilização,substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores,agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes co-rantes aromatizantes, sais para variação da pressão os-mótica, amortecedores, agentes de cobertura ou antioxi-dantes. Eles poderão conter, ainda, outras substânciasterapeuticamente valiosas.
De acordo com a invenção, os compostos dafórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis po-dem ser usados para a profilaxia e tratamento de artri-te, enfermidades cardiovasculares, diabetes, deficiên-cia renal e com particularidade distúrbios alimentíciose obesidade. A dosagem poderá variar dentro de limitesamplos e será adaptada, naturalmente, aos requisitosindividuais de acordo com cada caso particular. De umamaneira geral, no caso de administração oral uma dosediária de cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg por kg, depeso corpóreo, preferentemente cerca de 0,5 mg até cer-ca de 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cercade 300 mg por pessoa), divididos preferentemente em 1-3individuais, que poderão consistir, por exemplo, dasmesmas quantidades, serão apropriadas. Será evidente,não obstante, que o limite superior fornecido anterior-mente poderá ser excedido quando isto mostrar que é in-dicado.Doravante a invenção é ilustrada por meiode Exemplos, os quais têm caráter não limitativo.
Exemplos
Exemplo 1
4,5-Diciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-fenil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de metil-3-ciclopropil-3-oxopropionato (17 g) em ácido acético (40 ml) em um ba-lão de vidro de fundo redondo sob argônio foi adiciona-da fenilidrazina (12,93 g) . A mistura foi mergulhadaem um banho de óleo e aquecida para 120°C durante anoite. O vaso de reação foi então refrigerado e o áci-do acético foi evaporado in vácuo e o sólido remanes-cente foi dissolvido em EtOAc e água. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc.As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evapo-radas in vácuo e azeotropicadas com tolueno (2x) . 0resíduo bruto foi então purificado por meio de tritura-ção with a 1:1 mixture of ether/pentane a umafford thedesired 5-ciclopropil-2-fenil-2,4-diidro-pirazol-3-ona(20,8 g) na forma de um sólido castanho claro. MS (E-SI + ) : 201, 3 ( [M+H] +).
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 5-ciclopropil-2-fenil-2, 4-diidro-pirazol-3-ona (5 g) em DMF (25 ml) foi adi-cionado iodometano (1,56 ml) e a mistura foi colocadaem uma bomba de pressão e vedada. 0 vaso de reação foientão aquecido em um banho de óleo a 100 ° C durantedois dias. O vaso de reação foi então refrigerado e oDMF foi evaporado in vácuo. 0 resíduo foi dissolvidoem EtOAc e saturado e então lavado com with solução debicarbonato de sódio saturada. As fases foram separa-das e a solução aquosa foi extraída com EtOAc outrasduas vezes at neutral pH. As fases orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfatode sódio, filtradas e evaporadas in vácuo para propor-cionarem um resíduo bruto. Cromatografia de colunainstantânea sobre sílica gel utilizando-se cromatogra-fia combiflash ISCO e eluição com EtOAc/heptano e AcOHa 3% proporcionou o 5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (3,35 g) na forma de umsólido castanho claro. MS (ESI+): 215,3 ([M+H]+).
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (3,35 g) em metilene c-hloride (80 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida(2,78 g). 0 vaso de reação foi envolvido em ouropel dealumínio e submetido a agitação durante 24 horas. 0solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissol-vido em EtOAc e água. As fases foram separadas e a fa-se aquosa foi extraída com mais EtOAc. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e reduzidas in vácuopara proporcionarem um resíduo bruto. Cromatografia decoluna instantânea sobre sílica gel utilizando-se cro-matografia combiflash ISCO e eluição com EtOAc/heptanoproporcionou o 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (3,89 g) na forma deum sólido castanho claro. MS (ESI+): 293,1 ([M+H]+).
Etapa D] 4,5-Diciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Em um tubo vedado sob argônio foi adicio-nado 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona (2,59 g), ácido ciclopropilborônico (1,23g) , fosfato de potássio (8,18 g), triciclohexil fosfina(0,30 g), tolueno (50 ml) e água (3,2 ml). A isto foiadicionado acetate de paládio (0,11 g) e o tubo foi ve-dado e submetido a agitação a IOO0C durante 4 dias. 0vaso de reação foi então refrigerado e então diluídocom água/EtOAc. As fases foram separadas e a fase a-quosa foi extraída com EtOAc adicional. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadassobre sulfato de sódio e evaporadas in vácuo para pro-porcionarem um resíduo bruto. Cromatografia de colunainstantânea sobre sílica gel utilizando-se cromatogra-fia combiflash ISCO e eluição com EtOAc/heptano propor-cionou o 4,5-diciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado que foi ainda purificado porcristalização a partir de EtOAc/pentano para proporcio-nar 1,12 g do composto do titulo desejado na forma deum sólido cristalino branco. MS (ESI+): 255,3([M+H] +).
Exemplo 2
4,5-Diciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, utilizando-se cloridrato de 2-fluorofenil-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediá-rios :
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4,5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidocastanho claro. MS (ESI+): 273, 3 ([M+H]+).
Exemplo 3
4,5-Diciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se cloridrato de 4-fluorofenili-drazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediá-rios:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidoamarelo claro. MS (ESI + ): 273, 1 ([M+H]+).
Exemplo 4
4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidocastanho claro. (ESI + ): 291,1 ([M+H]+).Exemplo 5
4,5-Diciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-fluorofenilhidrazina (etapaA) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4,5-diciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI + ): 273, 0 ([M+H]+).
Exemplo 6
2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 2-clorofenilhidrazina (etapa A)por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-onaEtapa C] 4-Bromo-2-(2-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do título 2-(2-cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido branco.MS (ESI + ) : 289, 0 ( [M+H]+).
Exemplo 7
2-(3-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-clorofenilhidrazina (etapa A)
por meio dos seguintes intermediários:Etapa A] 2-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-2-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do título 2-(3-cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido amarelo claro. MS(ESI+) : 289, 1 ( [M+H]+).
Exemplo 8
4,5-Diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 2-trifluorometilfenilhidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4, 5-diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um só-lido não-branco. MS (ESI+): 323,5 ([M+H]+).
Exemplo 9
4,5-Diciclopropil-I-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-trifluorometilfenilhidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropi1-1-meti1-2-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 4,5-diciclopropil-l-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de uma sólidoamarelo claro. MS (ESI+): 323, 5 ([M+H]+).
Exemplo 10
4,5-Diciclopropil-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 4-fluoro-3-trifluorometilfenil-hidrazina (preparado em analogia ao WO 2004/056324 apartir de 4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamina) (etapaA) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido branco. MS (ESI + ): 341,2 ([M+H]+).
Exemplo 11
4,5-Diciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia ao exemplo 1 uti-lizando-se 2-metoxilfenilhidrazina (etapa A) por meiodos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-onaDepois da etapa D o composto do título4, 5-diciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um solidolaranja claro. MS (ESI + ): 285, 1 ([M+H]+).
Exemplo 12
4,5-Diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se naftalen-l-il-hidrazina (etapaA) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-naftalen-l-il-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do título4,5-diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido bege. MS(ESI+) : 305, 4 ( [M+H]+).
Exemplo 13
4,5-Diciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 4-fluorofenilhidrazina (etapaA) e iodoetano (etapa B) por meio dos seguintes inter-mediários :
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa Β] 5-Ciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do título4, 5-diciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido amareloclaro. MS (ESI + ): 287, 1 ([MtH]+).
Exemplo 14
4,5-Diciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-fluorofenilhidrazina (etapaA) e iodoetano (etapa B) por meio dos seguintes inter-mediários :
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(3-fluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do título4,5-diciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido amareloclaro. MS (ESI + ): 287, 0 ([M+H]+).
Exemplo 152-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 2-clorofenilhidrazina (etapa A)e iodoetano (etapa B) por meio dos seguintes intermedi-ários :
Etapa A] 2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-(2-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-2-(2-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 2-(2-cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido branco.MS (ESI + ) : 303, 1 ( [M+H]+).
Exemplo 16
2-(3-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-clorofenilhidrazina (etapa A)e iodoetano (etapa B) por meio dos seguintes intermedi-ários :
Etapa A] 2-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-(3-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-2-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-l-etil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 2-(3-cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido branco.MS (ESI + ) : 303, 1 ( [M+H]+).
Exemplo 17
4,5-Diciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-trifluorometilfenilhidrazina(etapa A) e iodoetano (etapa B) por meio dos seguintesintermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4,5-diciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-
1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um só-lido amarelo claro. MS (ESI+): 337, 4 ([M+H]+).
Exemplo 18
1-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-trifluorometilfenilhidrazina(etapa A) e benzilbromide (etapa B) por meio dos se-guintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] l-Benzil-5-ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] l-Benzil-4-bromo-5-ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 1-benzil-4,5-diciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um só-lido amarelo claro. MS (ESI+): 399, 1 ([M+H]+).
Exemplo 19
4,5-Diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se 3-trifluorometilfenilhidrazina(etapa A) e bromometil-ciclopropano (etapa B) por meiodos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-onaEtapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4, 5-diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido naforma de um sólido castanho claro. MS (ESI+): 363,3( [Μ+Η] +).
Exemplo 20
2-Benzil-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se benzilhidrazina (etapa A) e io-dometano (etapa B) por meio dos seguintes intermediá-rios :
Etapa A] 2-Benzil-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-Benzil-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 2-Benzil-4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 2-benzil-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido amarelo claro. MS(ESI + ) : 269, 5 ( [M+H]+) .
Exemplo 21
2,3-Diciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-ona
Setp A] 3-Ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 49 utilizando-se 5-ciclopropil-l,2-diidro-pirazol-3-ona (vide Exemplo 52, etapa A) e 1,5-dibromopentano para proporcionar 3-ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona naforma de um sólido branco. MS (ESI+): 193,5[M+H]+).
Etapa B] 2-Bromo-3-ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, etapa C, utilizando-se 3-ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-onapara proporcionar 2-bromo-3-ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona na for-ma de um sólido castanho claro. MS (ESI+):271, 3 [M+H] +).
Etapa C] 2,3-Diciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a] [1,2]diazepin-l-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, etapa D, utilizando-se 2-bromo-3-ciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a] [1,2]diazepin-l-ona para proporcionar 2,3-diciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona na forma de um sólido castanhoclaro. MS (ESI + ): 233, 2 [M+H]+).
Exemplo 22
5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se metil éster de ácido 3-ciclobutil-3-oxo-propiônico (etapa A) por meio dos se-guintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclobutil-2-fenil-2,4-diidro-pirazol-3-onaEtapa B] 5-Ciclobutil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclobutil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 5-ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido amareloclaro. MS (ESI+): 269, 5 ( [M+H] +) .
Exemplo 23
5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se metil éster de ácido 3-ciclobutil-3-oxo-propiônico e 2-trifluorometilfenil-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclobutil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclobutil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclobutil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 5-ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido amarelo claro. MS (ESI+): 337, 4 ( [M+H]+) .
Exemplo 24
4-Ciclopropil-I-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-onaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se metil éster de ácido 3-(l-metil-ciclopropil)-3-oxo-propiônico (obtido de acordocom a J. Am. Chem. Soe. 1968, 90, 2882-2889) e 2-trifluorometilfenilhidrazina (etapa A) por meio dos se-guintes intermediários:
Etapa A] 5-(1-Metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] l-Metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-l-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 4-ciclopropil-l-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido amarelo claro. MS (ESI+): 337,3 ([M+H]+).
Exemplo 25
5-tert-Butil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se metil éster de ácido 4,4-dimetil-3-oxo-pentanóico e 2-trifluorometilfenil-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediá-rios :
Etapa A] 5-tert-Butil-2-(2-trifluorometil-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-tert-Butil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-onaEtapa C] 4-Bromo-5-tert-butil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 5-tert-butil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido amarelo claro. MS (ESI + ): 339, 2 ([M+H]+).
Exemplo 26
4-Ciclopropil-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] Etil éster de ácido 3-(2,2-Dimetil-ciclopropil)-3-oxo-propiônico
Este composto foi preparado em analogia aoJ. Am. Chem. Soe. 1968, 90, 2882-2889 utilizando-se 1-(2,2-dimetil-ciclopropil)-etanona (obtido de acordo comJ. Org. Chem. 1970, 35, 374-379) para proporcionar umamistura racêmica de etil éster de ácido 3-(2,2-dimetil-ciclopropil ) -3-oxo-propiônico na forma de um oleo ama-relo claro.
Etapa B] 4-Ciclopropil-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-1-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se metil éster de ácido 3-(2,2-dimetil-ciclopropil)-3-oxo-propiônico e 2-trifluorome-tilfenilhidrazina (etapa A) por meio dos seguintes in-termediários:
Etapa A] 5-(2,2-Dimetil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-(2,2-Dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 4-ciclopropil-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi ob-tido na forma de um sólido amarelo. MS (ESI+): 351,4( [M+H] +) .
Exemplo 27
3-Ciclopropil-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a] piridin-2-ona
Etapa A] metil éster de ácido 7-Bromo-3-oxo-heptanóico
Um balão de vidro de fundo redondo equipa-do com uma barra de agitação magnética foi lavado porjato com argônio e carregado com THF (40 ml) e soluçãode LDA (17,2 ml de uma solução 2M em THF) a -78°C. Aisto foi adicionado metil éster de ácido 3-oxo-butírico(2 g) dissolvido em THF (5 ml) gota a gota. A soluçãoé então aquecida a O0C e adicionou-se 1,3-dibromopro-pano (3,47 g), por meio de seringa, dissolvido em THF(5 ml). A reação foi aubmetida a agitação durante 1hora e então extinta com 10 ml de solução de HCl aquosa2N e extraída com éter, e as fases orgânicas combinadasforam lavadas com água, bicarbonato de sódio aquoso so-lução e salmoura. Secagem sobre sulfato de sódio, fil-tragem e evaporação dos voláteis in vácuo proporciona-ram um oleo bruto. Cromatografia de coluna instantâneavia cromatografia Combiflash ISCO (EtOAc/heptano) pro-porcionou o metil éster de ácido 7-bromo-3-oxo-heptanóico desejado (0,9 g) na forma de um óleo amare-lo. MS (ESI + ): 251,1 [M+H]+).
Etapa B] 1-Fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
A uma solução de metil éster de ácido 7-bromo-3-oxo-heptanóico (0,35 g) em etanol (80 ml) em umbalão de vidro de fundo redondo sob argônio foi adicio-nada fenilhidrazina (0,16 g). A mistura foi mergulhadaem um banho de oleo e aquecida a 120°C durante a noite.O vaso de reação foi então refrigerado e o ácido acéti-co foi evaporado in vácuo e o sólido remanescente foidissolvido em EtOAc e água. As fases foram separadas ea fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadasin vácuo e azeotropizadas com tolueno (2x). 0 resíduobruto foi então purificado por meio de trituração comuma miztura 1:1 de éter/pentano para proporcionar o 1-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-onadesejado (0,21 g) na forma de um sólido castanho claro.MS (ESI + ) :215,4 ([M+H]+).
Etapa C] 3-Bromo-1-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
A uma solução de 1-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona (0.21 g) em clo-reto de metileno (4 ml) foi adicionado N-bromossucci-nimida (0,18 g). O vaso de reação foi embrulhado emouropel de alumínio e aubmetido a agitação durante 24horas. O solvente was evaporado in vácuo e o resíduofoi dissolvido em EtOAc e água. As fases foram separa-das e a fase aquosa foi extraída com more EtOAc. As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e reduzidasin vácuo para proporcionarem um resíduo bruto. Croma-tografia de coluna instantânea sobre sílica gel utili-zando-se cromatografia combiflash ISCO e eluição comEtOAc/heptano proporcionou o 3-bromo-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona desejado (0,15g) na forma de um sólido castanho claro. MS (ESI+):295, 2 ( [M+H] +).
Etapa D] 3-Ciclopropil-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
Em um tubo próprio para ser vedado sob ar-gônio foi adicionada 3-bromo-l-fenil-4,5,6, 7-tetraidro-pirazolo[1, 5-a]piridin-2-ona (0.11 g) , ácido ciclopro-pilborônico (0, 064 g) , fosfato de potássio (0,43 g) ,tricicloexil fosfina (0,016 g) e tolueno (1 ml) e água(0,1 ml). A isto foi adicionado acetate de paládiopalladium acetate (0,006 g) e o tube foi veado e subme-tido a agitação a 100°C durante 2 dias. O vaso de rea-ção foi então refrigerado e o diluído com água/EtOAc.As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom EtOAc adicional. As fases orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de só-dio e evaporadas in vácuo para proporcionarem um resí-duo bruto. Cromatografia de coluna instantânea sobresílica gel utilizando-se cromatografia combiflash ISCOe eluição com EtOAc/heptano proporcionou o 3-ciclopropil-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona desejado, na forma de um sólido amareloclaro. MS (ESI+): 255, 4 ([MtH]+).
Exemplo 28
4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-1-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 4-Ciclopropil-l,5-dimetil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 29 (etapa AeB) utilizando-se metil éster deácido 3-oxo-butírico e fenilhidrazina (etapa A) paraproporcionar 4-ciclopropil-l,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólido amarelo cla-ro. MS (ESI + ) : 229, 5 ( [MtH]+).
Etapa B] 5-Bromometil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
A 4-ciclopropil-l,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,081 g) em um balão de vidro defundo redondo sob argônio em dioxana (1,5 ml) foi adi-cionado bromo (0,057 g). A reação foi submetida a agi-tação sob temperature ambiente durante 2 dias. A rea-ção foi diluída com água e EtOAc e as fases foram sepa-radas. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadasin vácuo. 0 material bruto foi purificado por meio decomatografia Combiflash ISCO (EtOAc/heptano) para pro-porcionar o 5-bromometil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado na forma de um sólidocastanho claro. MS (ESI + ): 307, 1 ( [M+H]+).
Etapa C] 4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-1-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 5-bromometil-4-ciclopro-pil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,094 g)em acetonitrilo (5 ml), foi adicionado 4-fluorofenol(0,034 g), carbonato de césio (0,1 g) e iodeto de po-tássio (3 cristais). A reação foi aubmetido a agitaçãodurante a noite sob temperature ambiente e foi entãodiluída com água e EtOAc. As fases foram separadas e aaquosa foi extraída com mais EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com mais solução de HCl, sal-moura e secadas com sulfato de sódio. Filtragem e eva-poração dos voláteis in vácuo proporcionaram o 4-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0, 023 g) na forma deum sólido bege claro. MS (ESI + ): 339, 1 ([M+H]+).
Exemplo 294-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de metil éster de ácido 3-oxo-butírico (2m8 g) em ácido acético (6,5 ml) em umbalão de vidro de fundo redondo sob argônio foi adicio-nada 4-fluorofenilhidrazina (3,05 g). Amistura foimergulhada em um banho de oleo e aquecida a 120°C du-rante a noite. O vaso de reação foi então refrigeradoe o ácido acético foi evaporado in vácuo e o sólido re-manescente foi dissolvido em EtOAc e água. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com maisEtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas eevaporadas in vácuo e azeotropizadas com tolueno (2x).O resíduo bruto foi então purificado por meio de croma-tografia Combiflash ISCO utilizando-se EtOAc/heptanocomo eluente para proporcionar o 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,4-diidro-pirazol-3-ona desejado (3,2 g) na for-ma de um sólido bege. MS (ESI+): 193,3 ([M+H]+).
Etapa B] 2-(4-Fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,4-diidro-pirazol-3-ona (1 g) em DMF (5 ml) foiadicionado iodometano (0,33 ml) e a mistura foi coloca-da em uma bomba de pressão e vedada. 0 vaso de reaçãofoi então aquecido em um banho de óleo a 100°C durantedois dias. O vaso de reação foi então refrigerado e oDMF foi evaporado in vácuo. O resíduo was dissolvidoem EtOAc e saturado e lavado com solução de bicarbonatode sódio saturada. As fases foram separadas e a solu-ção aquosa foi extraída com EtOAc outras duas vezes sobpH neutro. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradase evaporadas in vácuo para proporcionarem um resíduobruto. Cromatografia de coluna instantânea sobre síli-ca gel utilizando-se cromatografia combiflash ISCO eeluição com EtOAc/heptano e AcOH a 3% proporcionou o 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-onadesejado (0,5 g), na forma de um sólido castanho claro.MS (ESI + ) : 207, 1 ( [M+H]+).
Etapa C] 4-Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,5 g) em cloreto demetileno (10 ml) foi adicionado N-bromossuccinimida(0,43 g). O vaso de reação foi embrulhado em ouropelde alumínio e submetido a agitação durante 24 horas. Osolvent foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissol-vido em EtOAc e água. As fases foram separadas e a fa-se aquosa foi extraída com mais EtOAc. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadassobre sulfato de sódio, filtradas e reduzidas in vácuopara proporcionarem um resíduo bruto. Cromatografia decoluna instantânea sobre sílica gel utilizando-se cro-matografia combiflash ISCO e eluição com EtOAc/heptanoproporcionou o 4-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,43 g) na forma deum sólido não-branco. MS (ESI+): 287,0 ([M+H]+).
Etapa D] 4-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Em um tubo capaz de ser vedado sob argôniofoi adicionado 4-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0, 439 g), ácido ciclopropil-borônico (0,265 g), fosfato de potássio (1,75 g), tri-ciclohexil fosfina (0,065 g), tolueno (3 ml) e água(0,35 ml). A isto foi adicionado acetato de paládio(0,024 g) e o tube foi vedado e submetido a agitação aIOO0C durante 2 dias. 0 vaso de reação foi então re-frigerada e então diluído com água/EtOAc. As fases fo-ram separadas e a fase aguosa foi extraída com mais E-tOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadasin vácuo para proporcionarem um resíduo bruto. Croma-tografia de coluna instantânea sobre sílica gel utili-zando-se cromatografia combiflash ISCO e eluição comEtOAc/heptano proporcionou o 4-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejado naforma de um sólido bege. MS (ESI+): 247,1 ([M+H]+).
Etapa E] 5-Bromometil-4-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil) -1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A 4-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1, 5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,32 g) em um balãode vidro de fundo redondo sob argônio em dioxana (5 ml)foi adicionado bromo (0,20 g). A reação foi submetidaa agitação sob temperature ambiente durante 2 dias. Areação foi diluída com água e EtOAc e as fases foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc eas fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evapo-radas in vácuo. 0 material bruto foi purificado pormeio de cromatografia Combiflash ISCO (EtOAc/heptano)para proporcionar o 5-bromometil-4-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejadona forma de um sólido castanho claro. MS (ESI+): 327,1( [M+H] +).
Etapa F] 4-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 5-bromometil-4-ciclopro-pil-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona(0,130 g) in acetonitrilo (5 ml), foi adicionada 4-fluorofenol (0, 045 g) , carbonato de césio (0,13 g) eiodeto de potássio (3 cristais). A reação foi submeti-da a agitação durante a noite sob temperatura ambientee foi então diluída com água e EtOAc. As fases foramseparadas e a aquosa foi extraída com mais EtOAc. Asfases orgânicas combinadas foram lavadas com mais solu-ção de HCl, salmoura e secadas com sulfato de sódio.Filtragem e evaporação dos voláteis in vácuo e purifi-cação do resíduo por meio de cromatografia CombiflashISCO (utilizando-se EtOAc/heptano) proporcionou o 4-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,023 g) naforma de um sólido bege claro. MS (ESI+): 357,0( [M+H] +).
Exemplo 30
N- {4- [4-Ciclopropil-I- (4-fluoro-fenil) -2-xnetil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-acetamida
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 29 utilizando-se N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida(etapa F) para proporcionar N-{4-[4-ciclopropil-l-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-acetamida, na forma de um sólido bege.MS (ESI + ): 396, 3 [M+H]+).
Exemplo 31
N-{4-[4-Ciclopropil-I-(2-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-acetamida
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 29 utilizando-se 2-fluorofenilhidrazina (etapaA) e N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida (etapa F) por meiodos seguintes intermediários:
Etapa A] 2-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-(2-Fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-onaEtapa C] 4-Bromo-2-(2-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa D] 4-Ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa E] 5-Bromometil-4-ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa F o composto do titulo N-{4-[4-ciclopropil-l-(2-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-acetamida foi ob-tido na forma de um sólido bege. MS (ESI+) :396, 3 [MtH]+) .
Exemplo 32
4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(2-fluoro-fenil) -1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 29 utilizando-se 2-fluorofenilhidrazina (etapaA) para proporcionar 4-ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona obtido na forma de um sólido bege. MS (E-SI+) : 357, 1 [M+H]+) .
Exemplo 33
4-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] Metil éster de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico
A uma solução de diisopropil amida de Ii-tio solução (17,2 ml of a 2 M solução em THF/hexano/etilbenzeno) em THF (50 ml) em um balão de vidro defundo redondo seco, jorrado com argônio foi adicionadoa -780C metil éster de ácido 3-oxo-butírico (2,0 g)dissolvido em THF (5 ml) gota a gota. A solução foientão aquecida para 0°C e uma solução de 4-fluoroben-zilbrometo foi adicionada em THF (5 ml) rapidamente pormeio de seringa. The reação foi deixada sob agitaçãodurante mais 1 hora a 0°C e foi então extinta com so-lução de HCl aquosolN. A mistura foi extraída com EtO-Ac (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadascom água, solução de bicarbonato de sódio saturada e
salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Filtragem eevaporação dos voláteis in vácuo proporcionou um resí-duo bruto que foi purificado por meio de cromatografiaCombiflash ISCO para proporcionar o metil éster de áci-do 5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico desejado (0,87g) na forma de um óleo amarelo pálido. MS (ESI + ) :225, 3 [M+H] +).
Etapa B] 2-(4-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2,4-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de metil éster de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico (0,43 g) em ácido a-cético (5 ml) em um tubo capaz de ser vedado foi adi-cionada 4-fluorofenilhidrazina.HCl (0,31 g). 0 vaso dereação foi vedado e mergulhado em um banho de oleo aIOO0C durante 18 horas. 0 vaso de reação foi refrige-rada para a temperatura ambiente, aberto e o conteúdofoi vazado em uma mistura de EtOAc e água. A fase a-quosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas com-binadas foram lavadas com água e secadas sobre sulfatode sódio. Filtragem e evaporação dos voláteis in vácuoproporcionou um material cristalino bruto. O produtobruto foi lavado com éter para proporcionar o 2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2,4-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,37 g) na forma de um sólidocristalino bege. MS (ESI+): 301,1 [M+H]+) .
Etapa C] 2-(4-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2,4-diidro-pirazol-3-ona (0,34g) em DMF (2 ml) foi adicionado iodometano (0,07 ml) ea mistura foi colocada em uma bomba de pressão e veda-da. O vaso de reação foi então aquecido em um banho deóleo a 100°C durante dois dias. O vaso de reação foientão refrigerada e o DMF foi evaporado in vácuo. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc e saturado e lavado comsolução de bicarbonato de sódio saturada. As fases fo-ram separadas e a solução aquosa foi extraída com EtOAcoutras duas vezes sob pH neutro. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobresulfato de sódio, filtradas e evaporadas in vácuo a u-mafford a resíduo bruto. Cromatografia de coluna ins-tantânea sobre sílica gel utilizando-se cromatografiacombiflash ISCO e eluição com EtOAc/heptano proporcio-nou o 2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,296 g) naforma de um sólido castanho claro. MS (ESI + ): 315,1( [M+H] +).
Etapa D] 4-Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de 2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona(0, 296 g) em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionadaN-bromossuccinimida (0,168 g). O vaso de reação foiembrulhado em ouropel de alumínio e submetido a agita-ção durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado in vá-cuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e água. As fa-ses foram separadas e a fase aguosa foi extraída commais EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram Iava-das com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, fil-tradas e reduzidas in vácuo para proporcionarem um re-síduo bruto. Cromatografia de coluna instantânea sobresílica gel utilizando-se cromatografia combiflash ISCOe eluição com EtOAc/heptano proporcionou o 4-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,312 g) na forma deum sólido branco. MS (ESI + ): 395, 0 ( [M+H]+).
Etapa E] 4-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Em um tubo capaz de ser vedado sob argôniofoi adicionado 4-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona(0,312 g), ácido ciclopropilborônico (0,139 g), fosfatode potássio (0, 924 g) , triciclohexil fosfina (0, 034 g)e tolueno (3,0 ml). A isto foi adicionado acetate depai [adio (0,013 g) e o tubo foi vedado e submetido aagitação at 100°C durante 20 horas. O vaso de reaçãofoi então refrigerada e o diluído com água/EtOAc. Asfases foram separadas e a fase aquosa foi extraída comfurther EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio eevaporadas in vácuo para proporcionar um resíduo bruto.Cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gelutilizando-se cromatografia combiflash ISCO e eluiçãocom EtOAc/heptano proporcionou o 4-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,055 g) na forma de umwhite cristalino sólido. MS (ESI+): 315,1 ([M+H]+).
Exemplo 34
4-Ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 33 utilizando-se 2-fluorofenilhidrazina (etapaB) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa B] 2-(2-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 2-(2-Fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa D] 4-Bromo-2-(2-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa E o composto do titulo 4-ciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido naforma de um sólido não-branco. MS (ESI + ): 355, 1 [M+H]+).
Exemplo 35
4-Ciclopropil-l-etil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 29 utilizando-se iodoetano (etapa B) por meiodos seguintes intermediários:
Etapa B] l-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa D] 4-Ciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa E] 5-Bromometil-4-ciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa F o composto do titulo 4-ciclopropil-l-etil-5- (4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido naforma de sólido bege. MS (ESI + ): 371, 4[M+H]+) .
Exemplo 36
5-(4-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 5-Bromometil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
A 4-isopropil-l,5-dimetil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona (0,8 g) em ua balão de vidro defundo redondo sob argônio em dioxana (15 ml) foi adi-cionado bromo (0,55 g) . A reação foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante 5 horas. A rea-ção foi diluída com água e EtOAc e as fases foram sepa-radas. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e asfases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadasin vácuo. O material bruto foi purificado por meio decromatografia Combiflash ISCO (EtOAc/heptano) para pro-porcionar o 5-bromometil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado na forma de um sólidocastanho claro. MS (ESI+): 309, 3 ([M+H]+).
Etapa B] 5-(4-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma suspensão de hidreto de sódio (0,023g de uma dispersão 50% em óleo mineral) em DMF (2 ml) a0°C foi adicionado 4-clorofenol (0,042 g). A esta foiadicionada uma solução de 5-bromometil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,10 g) em DMF(1 ml) e mistura de reaçãore foi deixada sob agitaçãosob temperatura ambiente durante 18 horas. A reaçãofoi então diluída com água e EtOAc. As fases foram se-paradas e a aquosa foi extraída com mais EtOAc. As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com mais salmou-ra e secadas com sulfato de sódio. Filtragem e evapo-ração dos voláteis in vácuo e purificação do resíduopor meio de cromatografia Combiflash ISCO (utilizando-se EtOAc/heptano) proporcionou o 5-(4-cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona (0,020 g) na forma de um sólido amareloclaro. MS (ESI + ): 357 , 1 [M+H]+).
Exemplo 37
5-(2,4-Dicloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 36, utilizando-se 2,4-diclorofenol (etapa B)para proporcionar 5-(2,4-dicloro-fenoximetil)-4-isopropi1-1-meti1-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona naforma de um sólido branco. MS (ESI + ): 392, 0[M+H]+) .
Exemplo 38
5-(4-Fluoro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 36, utilizando-se 4-flourofenol (etapa B) paraproporcionar 5-(4-fluoro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de umsólido branco. MS (ESI+): 341, 3 [M+H]+).
Exemplo 39
5-(2-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-onaEste composto foi obtido em analogia aoexemplo 36, utilizando-se 2-clorofenol (etapa B) paraproporcionar 5-(2-cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de umsólido castanho claro. MS (ESI + ): 357, 0 [M+H]+) .
Exemplo 40
5-Isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 36, utilizando-se propan-2-ol (etapa B) paraproporcionar 5-isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólidocastanho claro. MS (ESI + ): 289, 2 [M+H]+) .
Exemplo 41
1-Etil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona
Etapa A] 2-Fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona
A uma solução de etil éster de ácido ci-cloexanona-2-carboxílico (0,6 g) em ácido acético (1ml) em um balão de vidro de fundo redondo sob argôniofoi adicionada fenilhidrazina (0,38 g). Amistura foimergulhada em um banho de óleo e aguecida a 1200C du-rante a noite. O vaso de reação foi então refrigeradoe o ácido acético foi evaporado in vácuo e o sólido re-manescente foi dissolvido em EtOAc e água. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com maisEtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas eevaporadas in vácuo e azeotropicadas com tolueno (2x).O resíduo bruto foi então purificado por meio de croma-tografia Combiflash ISCO (eluição com EtOAc/heptano)para proporcionar o 2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona desejado (0,56 g) na forma de um sólidocastanho claro. MS (ESI+):215,4 ([M+H]+).
Etapa B] l-Etil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3ona
A uma solução de 2-fenil-l,2,4,5, 6, 7-hexaidro-indazol-3-ona (0,1 g) em DMF (1 ml) foi adi-cionado iodoetano (0,073 ml) e a mistura foi colocadaem uma bomba de pressão e vedada. 0 vaso de reação foientão aquecido em um banho de óleo a 100°C durante trêsdias. O vaso de reação foi então refrigerado e o DMFfoi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido emEtOAc e saturado e lavado com solução de bicarbonato desódio saturada. As fases foram separadas e a soluçãoaquosa foi extraída com EtOAc outras duas vezes sob pHneutro. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradase evaporadas in vácuo para proporcionarem um resíduobruto. Cromatografia de coluna instantânea sobre síli-ca gel utilizando-se cromatografia combiflash ISCO eeluição com EtOAc/heptano e AcOH 3% proporcionou o 1-etil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona deseja-do (0,084 g) na forma de um sólido castanho claro. MS(ESI+): MS (ESI + ): 243, 4 [Μ+Η]+).
Exemplo 42
1-Metil-2-fenil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 41 utilizando-se metil éster de ácido 2-oxo-cicloheptanecarboxíIico (etapa A) e iodometano (etapaB) por meio do seguinte intermediário:
Etapa A] 2-Fenil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona
Depois da etapa B o composto do titulo 1-metil-2-fenil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapira-zol-3-ona foi obtido na forma de um sólido castanhoclaro. MS (ESI + ): 243, 4 [M+H]+).
Exemplo 43
1-Metil-2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 41 utilizando-se metil éster de ácido 2-oxo-ciclohexano carboxilico (etapa A) e iodometano (etapaB) por meio do seguinte intermediário:
Etapa A] 2-(1,7,7-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,2,4,5,6, 7-hexaidro-indazol-3-ona
Depois da etapa B o composto do titulo 1-meti1-2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona foi obtido na formade um sólido bege. MS (ESI + ): 289, 4 [M+H]+).Exemplo 44
2- (2,4-Dicloro-fenil)-1-metil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 41 utilizando-se metil éster de ácido 2-oxo-ciclohexanecarboxílico e 2,4-diclorofenilhidrazina (e-tapa A) e iodometane (etapa B) por meio do seguinte in-termediário :
Etapa A] 2-(2,4-Dicloro-fenil)-1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona
Depois da etapa B o composto do titulo 2-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido castanhoclaro. MS (ESI + ): 297, 4 [M+H]+).
Exemplo 45
1-Metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 41 utilizando-se metil éster de ácido 2-oxo-cicloheptanocarboxilico e 2-trifluorometilfenilidrazina(etapa A) e iodometano (etapa B) por meio do seguinteintermediário:
Etapa A] 2-(2-Trifluorometil-fenil)-1,4, 5, 6, 7, 8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona
Depois da etapa B o composto do titulo 1-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona foi obtido na forma de umsólido não-branco. MS (ESI + ): 311,3 [M+H]+).
Exemplo 46
4-tert-Butil-l,5-dimetil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de tert-butanol (800 μl) e1,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,150 g)in dicloroetano (1 ml) foi adicionado trifluoreto die-tileterato de boro (400 μΐ). A reação foi aquecida pa-ra 40°C durante sete dias. A mistura de reação foi en-tão refrigerada e vazada em uma mistura de gelo/água,foi basificada para pH 10 utilizando-se solução de hi-dróxido de sódio e foi extraída com EtOAc. A soluçãofoi acidulada com AcOH para pH =4 e ainda extraída comEtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Filtragem eevaporação dos voláteis in vácuo proporcionaram um re-síduo bruto que foi purificado por meio de cromatogra-fia de coluna instantânea para proporcionar 4-tert-butil-1,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona(0, 025 mg) na forma de um sólido branco. MS (ESI + ):245, 4 [M+H]+) .
Exemplo 47
4-tert-Butil-2,5-dimetil-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 2,5-Dimetil-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 5-metil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (Synthesis 1979, 4, 283-287) para pro-porcionar 2,5-dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-onana forma de um sólido branco. MS (ESI + ): 189,4[M+H]+) .
Etapa B] 4-tert-Butil-2,5-dimetil-l-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 46 utilizando-se 2,5-dimetil-l-fenil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 4-tert-butil-2,5-dimetil-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona na formade um sólido castanho claro. MS (ESI+): 245,4 [M+H]+).
Exemplo 48
4-Adamantan-l-il-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Uma suspensão de 5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona (4.0 g) e adamantan-l-ol (5,6 g) em umbalão de vidro de fundo redondo foi refrigerada para0°C com um banho de gelo/água. À suspensão refrigeradafoi adicionado eterato de etil trifluoreto de boro (9,2ml) durante 10 minutos. A mistura de reação foi entãodeixada aquecer até à temperatura ambiente e submetidaa agitação durante 24 horas. A suspensão foi então no-vãmente refrigerada para O0C e extinta com solução deKOH a 50%. A mistura foi então acidulada com soluçãoHCl aquosa 2 N e diluída com EtOAc. 0 precipitadobranco resultante foi então coletado por filtragem e osólido foi lavado com éter. 0 sólido branco foi secadoem um dessecador para proporcionar o 4-adamantan-l-il-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (9,2 g) naforma de um sólido branco. MS (ESI+): 233,3 [MtH]+).Exemplo 49
2-Adamantan-l-il-3-metil-6,7-diidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona
Em um vaso de pressão vedado foi colocado4-adamantan-l-il-5-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona (3,5g) (tal como descrito no exemplo 48) juntamente com1,3-dibromopropano (6,1 g) e DMF (40 ml) e um equiva-lente de carbonato de potássio sólido. O vaso de rea-ção foi vedado e a solução foi aquecida para IOO0C du-rante 20 horas. A reação foi então deixada esfriar ediluida com EtOAc e solução de bicarbonato de sódio sa-turada. As fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com mais EtOAc. As fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato desódio, filtradas e evaporadas in vácuo. 0 resíduo ob-tido foi purificado por meio de cromatografia Combifla-sh ISCO (sobre coluna de sílica, eluição com EtO-Ac/heptano) para proporcionar 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7-diidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona (0,821 g) naforma de um sólido branco. MS (ESI+): 273,0 [M+H]+).
Exemplo 50
2-Adamantan-l-il-3-metil-5,6,7,8-tetraidro-pirazolo[1,2-a]piridazin-l-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 49 utilizando-se 1,4-dibromo-butano para pro-porcionar 2-adamantan-l-il-3-metil-5,6,7,8-tetraidro-pirazolo [1, 2-a] piridazin-l-ona na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI+): 287, 3 [M+H]+).Exemplo 51
2-Adamantan-1-il-3-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][l,2]diazepin-1-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 49 utilizando-se 1,4-dibromo-pentano para pro-porcionar 2-adamantan-l-il-3-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona, na forma de umsólido não-branco. MS (ESI + ): 301,3 [M+H]+).
Exemplo 52
2-Adamantan-1-il-3-ciclopropil-6,7-diidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona
Etapa A] 5-Ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de metil-3-ciclopropil-3-oxopropionato (10 g) e ácido acético (28 ml) em a balãode vidro de fundo redondo sob argônio foi adicionadohidrato de hidrazina (2,25 g). A mistura foi mergulha-da em um banho de óleo e aquecida a 100°C durante anoite. O vaso de reação foi então refrigerado e o áci-do acético foi evaporado in vácuo e o sólido remanes-cente foi adicionado a solução de hidróxido de sódioaquosa IN. O precipitado resultante foi coletado porfiltragem e lavado com água e éter frio para proporcio-nar o 5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona desejado(8,2 g) na forma de um sólido bege.
Etapa B] 4-Adamantan-l-il-5-ciclopropil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 4-adamantan-l-il-5-ciclopropil-1,2-diidro-pirazol-3-ona, na forma de umsólido branco. MS (ESI-): 259, 1 [M-H] ") ·
Part C] 2-Adamantan-l-il-3-ciclopropil-6,7-diidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 49 utilizando-se 4-adamantan-l-il-5-ciclopro-pil-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 2-adamantan-l-il-3-ciclopropil-6,7-diidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-l-ona, na forma de um sólido off-branco.MS (ESI+) : 299, 3 [M+H] +) .
Exemplo 53
4-Adamantan-1-i1-1,2,5-trimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 1,2,5-trimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona (preparado tal como descrito por v. Au-wers e Niemeyer in J. Prakt. Chem. 1925, 110, 179) paraproporcionar 4-adamantan-l-il-l,2,5-trimetil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólido não-branco.
MS (ESI + ) : 261, 4 [M+H]+) .
Exemplo 54
4-Adamantan-l-il-l-benzil-2,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] l-Benzil-2,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-onaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 55 utilizando-se 2,5-dimetil-2,4-diidro-pirazol-3-ona e benzilbrometo para proporcionar 1-benzil-2,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma deum sólido não-branco.
Etapa B] 4-Adamantan-1-il-l-benzil-2,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 1-benzil-2,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar o 4-adamantan-1-il-1-benzil-2,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona dese-jado na forma de um sólido não-branco. MS (ESI+): 337,4[M+H] +) .
Exemplo 55
4-Adamantan-1-il-1-isopropil-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Um tubo capaz de ser vedado foi carregadocom 4-adamantan-1-il-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
(0,05 g), 2-bromopropano (0,026 g) e DMF e purgado comargônio e vedado. O vaso de reação foi mergulhado emum banho de óleo aguecido a 110 graus C durante 48 ho-ras. O vaso de reação foi então refrigerado e abertocuidadosamente. A mistura de reação foi diluída comEtOAc e solução de NaHC03 aquosa e as fases foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas com tios-sulfato de sódio. As fases foram então secadas sobresulfato de sódio, filtradas e reduzidas in vácuo. Agoma bruta foi cromatografada por adsorção sobre sílicagel e submetida a cromatografia Combiflash Isco. Eva-poração das frações desejadas proporcionou o product 4-adamantan-1-il-1-isopropil-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,01 g) na forma de um material nãobranco. MS (ESI+): 275,3 [M+H]+).
Exemplo 56
4-Adamantan-1-il-5-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 5-metil-2-fenil-2,4-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 4-adamantan-1-il-5-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de umsólido amarelo claro. MS (ESI+): 309,3 [M+H]+).
Exemplo 57
4-Adamantan-1-il-1,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 1,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 4-adamantan-l-il-1,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona, naforma de um sólido branco. MS (ESI+): 323,1 [M+H]+).
Exemplo 58
4-Adamantan-1-il-2,5-dimetil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 4-adamantan-1-il-5-metil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (vide exemplo 59) paraproporcionar 4-adamantan-1-il-2,5-dimetil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona, na forma de um sólido não branco.MS (ESI + ) : 323, 3 [M+H]+) .
Exemplo 59
4-Adamantan-l-il-5-metil-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 5-metil-l-fenil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona (Synthesis 1979, 4, 283-287) na forma deum sólido branco. MS (ESI + ): 309, 4[M+H]+) .
Exemplo 60
4-Adamantan-l-il-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 1-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 4-adamantan-l-il-l-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólido branco. MS(ESI + ) : 295, 3 [M+H]+) .
Exemplo 61
4-Adamantan-l-il-2-metil-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Um tubo capaz de ser vedado foi carregadocom 4-adamantan-l-il-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona(0,05 g), iodometano (0, 036 g) e DMF (1 ml) e purgadocom argônio e vedado. O vaso de reação foi mergulhadoem um banho de óleo aquecido a 110 graus C durante 16horas. O vaso de reação foi então refrigerado e abertocuidadosamente. A mistura de reação foi diluída comEtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquoso e as fa-ses foram separadas. A camada aquosa foi extraída commais EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com tiossulfato de sódio. As fases foram entãosecadas sobre sulfato de sódio, filtradas e reduzidasin vácuo. A goma bruta foi cromatografada por adsorçãoem silica gel e sujeição a cromatografia Combiflash Is-co. Evaporação das frações desejadas proporcionou oproduto 4-adamantan-l-il-2-metil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,035 mg) na forma de um sólidobranco. MS (ESI+): 309, 4 [M+H]+).
Exemplo 62
4-Adamantan-I-il-5-metil-l-piridin-2-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 5-Metil-l-piridin-2-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona
A uma solução de piridin-2-il-hidrazina (1g) em tert-butanol (15 ml) a 30°C foi adicionado metiléster de ácido but-2-inóico (1 g) . 0 vaso de reaçãofoi então refrigerado em um banho de gelo e foi tratadocom tert-butóxido de potássio (2 g) por partes. A sus-pensão resultante foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 16 horas. 0 tert-butanol foi re-duzido in vácuo e o resíduo foi coletado em água. Acamada aquosa foi extraída uma vez com DCM. A camadaaquosa foi então acidulada com AcOH para pH = 3 e oprecipitado resultante foi coletado por filtragem e la-vadas com água. 0 sólido foi coletado e secado sobreP205 em um dessecador para proporcionar 5-metil-l-piridin-2-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona (0,3 g) na formade um sólido branco. MS (ESI+): 176,3 [M+H]+).
Etapa B] 4-Adamantan-1-il-5-metil-1-piridin-2-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 5-metil-l-piridin-2-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 4-adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona naforma de um sólido branco. MS (ESI + ): 310,3[M+H]+) .
Exemplo 63
4-Adamantan-1-il-2,5-dimetil-1-piridin-2-il-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 4-adamantan-1-il-5-metil-1-piridin-2-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar4-adamantan-1-il-2,5-dimetil-1-piridin-2-il-l, 2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólido não-branco. MS (E-SI + ) : 324, 5 [M+H]+) .
Exemplo 64
4-Adamantan-1-il-1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em duas etapas emanalogia ao exemplo 62 e 61, utilizando-se 4-fluorofenilidrazina (exemplo 62) e utilizando-se iodo-metano e 4-adamantan-1-il-1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (exemplo 61) para proporcionar4-adamantan-1-il-1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólido amarelo. MS(ESI + ) : 341, 3 [M+H]+) .
Exemplo 65
4-Adamantan-1-il-2-etil-5-metil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em duas etapas emanalogia ao exemplo 61 utilizando-se 4-adamantan-1-il-
5-metil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (exemplo 59) eiodoetano para proporcionar 4-adamantan-1-il-2-etil-5-metil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de umsólido castanho claro. MS (ESI+): 337,5 [M+H]+).
Exemplo 66
3-Adamantan-1-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona
Etapa A] Metil éster de ácido 8-bromo-3-oxo-octanóico
Um balão de vidro de fundo redondo equipa-do com uma barra de agitação magnética foi jorrado comargônio e carregado com THF (35 ml) e solução de LDA(17,2 ml de uma solução 2M em THF) a -78°C. A estefoi adicionado metil éster de ácido 3-oxo-butírico (2g) dissolvido em THF (5 ml) gota a gota. A solução foientão aquecida para 0°C e 1,4-dibromobutano (3,72) foiadicionado por meio de seringa dissolvido em THF (5ml). A reação foi submetida a agitação durante 1 horae então extinta com 10 ml de 2N solução HCl aquosa eextraída com éter, e as fases orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água, bicarbonato de sódio aquoso solu-ção e salmoura. Secagem sobre sulfato de sódio, fil-tragem e evaporação dos voláteis in vácuo proporcionouum óleo bruto. Cromatografia de coluna instantânea pormeio de Combiflash ISCO (EtOAc/heptano) proporcionou ometil éster de ácido 8-bromo-3-oxo-octanóico desejado(1,5 g) na forma de um óleo amarelo. MS (ESI+): 251,1[M+H] +) .
Etapa B] 5,6,7,8-Tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona
A uma solução de metil éster de ácido 8-bromo-3-oxo-octanóico (0,05 g) em etanol (2 ml) em umbalão de vidro de fundo redondo sob argônio foi adicio-nado hidrato de hidrazina (0,01 ml). A mistura foimergulhada em um banho de óleo e aquecida para 100°Cdurante a noite. O vaso de reação foi então refrigera-do e o etanol foi evaporado in vácuo e o sólido rema-nescente foi dissolvido em EtOAc e solução de sulfatode sódio aquoso. As fases foram separadas e a fase a-quosa foi extraída com mais EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobresulfato de sódio, filtradas e evaporadas in vácuo. 0resíduo bruto foi então purificado por meio de tritura-ção com uma mistura 1:1 de éter/pentano para proporcio-nar o 5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-onadesejado (0,02 g) na forma de um sólido branco. MS (E-SI") : 153, 1 ( [M-H]") .
Etapa C] 3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 48 utilizando-se 5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona para proporcionar 3-adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona na forma de um sólido amarelo claro. MS(ESI + ) : 287, 3 [M+H]+).
Exemplo 67
3-Adamantan-1-il-1-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 3-adamantan-1-il-5, 6, 7 , 8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona para propor-cionar 3-adamantan-1-il-1-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona, na forma de um sólido ama-relo claro. MS (ESI+): 301,5 [M+H]+).
Exemplo 68
3-Adamantan-l-il-l-metil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
Etapa A] Metil éster de ácido 7-bromo-3-oxo-heptanóico
Este composto encontra-se descrito no e-xemplo 27, etapa A.
Etapa B] 4,5,6,7-Tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 66 etapa B utilizando-se metil éster de ácido7-bromo-3-oxo-heptanóico para proporcionar 4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona na forma de umsólido castanho claro.
Etapa C] 3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-onaEste composto foi obtido em analogia aoexemplo 66 etapa C utilizando-se 4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona para proporcionar 3-adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1, 5-a]aze-pin-2-ona na forma de um sólido castanho claro. MS (Ε-SΙ+) : 273, 5 [M+H] +) .
Etapa D] 3-Adamantan-1-il-1-metil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 3-adamantan-1-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona para propor-cionar 3-adamantan-1-il-1-metil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona na forma de um sólido cas-tanho claro. MS (ESI+): 287,3 [M+H]+).
Exemplo 69
3-Adamantan-1-il-1-etil-4,5,6,7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 3-adamantan-1-il-5, 6,7, 8-tetraidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-2-ona e iodoetanopara proporcionar 3-adamantan-1-il-1-etil-4, 5, 6, 7-tetraidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-ona na forma de umsólido castanho claro. MS (ESI+): 301,5 [M+H]+).
Exemplo 70
1,5-Dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 71 etapa Β, utilizando-se 1, 5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar 1,5-dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona na forma de um sólido branco. MS (ESI+):311, 3 [M+H] +).
Exemplo 71
2,5-Dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] 2,5-Dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este composto foi obtido em analogia aoexemplo 61 utilizando-se 5-metil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona (Synthesis 1979, 4, 283-287) na forma deum sólido branco. MS (ESI + ): 189,4[M+H]+) .
Etapa B] 2,5-Dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Uma suspensão de 2,5-dimetil-l-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona (0,15 g) e adamantan-l-ol (0,1 g)in a balão de vidro de fundo redondo foi refrigerada to0°C com um banho de gelo/água. À suspensão refrigeradafoi adicionado eterato de borontrifluoreto de etil(0,18 ml) durante 10 minutos. A mistura de reação foientão deixada aquecer para a temperatura ambiente esubmetida a agitação durante 20 dias. A suspensão foientão re-refrigerada para 0°C e extinta com solução deKOH a 50%. A mistura foi então acidulada para pH 6 ediluída com EtOAc. As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com mais EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobresulfato de sódio. Filtragem e remoção dos voláteis invácuo proporcionaram um residuo bruto que foi purifica-do por meio de cromatograf ia Combiflash ISCO (EtO-Ac/heptano) para proporcionar o 2,5-dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-1-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona desejado (0,032 g) na forma de um sólido branco. MS(ESI + ) : 311, 4 [M+H]+) .
Exemplo 72
4,5-Diciclopropil-2-(2,3-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,3-dicloro-fenil)-hidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,3-dicloro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,3-dicloro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,3-dicloro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2,3-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI + ): 323, 3 ([M+H]+).
Exemplo 73
1-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e brometo benzilico (etapa B) por meio dosseguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil) -2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 1-Benzil-5-ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 1-Benzil-4-bromo-5-ciclopropil-2-(2, A-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo 1-Benzi1-4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI + ): 367, 1 ([M+H]+).
Exemplo 74
4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e l-bromometil-2-fluoro-benzeno (etapa B) pormeio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido não-branco. MS (ESI + ): 385, 1 ([M+H]+).
Exemplo 75
4,5-Diciclopropil-2- (2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e l-bromometil-4-fluoro-benzeno (etapa B) pormeio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1- (4-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2, 4-difluoro-fenil)-1-(4-fIuoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido não-branco. MS (ESI+): 385, 3 ([M+H]+).
Exemplo 76
4,5-Diciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes in-termediários :
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa Β] 5-Ciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido branco. MS (ESI + ): 341,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 77
l-Benzil-4,5-diciclopropil-2- (2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,5-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e brometo benzilico (etapa B) por meio dosseguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] l-Benzil-5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] l-Benzil-4-bromo-5-ciclopropil-2-(2, 5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo 1-benzil-4,5-diciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI + ): 367, 1 ([M+H]+).
Exemplo 784,5-Diciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,5-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidobranco. MS (ESI+): 291,1 ([MtH]+).
Exemplo 79
4,5-Diciclopropil-2-(2-metanossulfonil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2-metanossulfonil-fenil)-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediá-rios :
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-metanossulfonil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2-metanossulfonil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2-metanossulfonil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-onaDepois da etapa D, o composto do título4,5-diciclopropil-2-(2-metanossulfonil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um só-lido branco. MS (ESI+): 333, 3 ([M+H]+).
Exemplo 80
4,5-Diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2-trifluorometoxi-fenil)-hidrazina (etapa A) por meio dos seguintes intermediá-rios :
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do título4, 5-diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um só-lido branco. MS (ESI + ): 339, 1 ([M+H]+).
Exemplo 81
4,5-Diciclopropil-l-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,5-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e l-bromometil-2,4-difluoro-benzeno (etapa B)por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-l-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2, 5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2, 5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4,5-diciclopropil-l-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2, 5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido naforma de um sólido branco. MS (ESI+): 403,4 ([M+H]+).
Exemplo 82
4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e 3-bromo-l,1,1-trifluoro-propano (etapa B)por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3, 3, 3-trifluoro-propil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtidona forma de um sólido castanho claro. MS (ESI+): 373,1([M+H] +) .
Exemplo 83
4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-l-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e 2-bromometil-piridina (etapa B) por meiodos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-piridin-2-ilmetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2, 4-difluoro-fenil)-l-piridin-2-ilmetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo4,5-diciclopropil-2- (2,4-difluoro-fenil)-l-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma deum sólido castanho claro. MS (ESI+): 368,1 ([M+H]+).
Exemplo 84
4,5-Diciclopropil-l-metil-2-o-tolil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se o-tolil-hidrazina (etapa A) pormeio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-o-tolil-2,4-diidro-pirazol-3-onaEtapa Β] 5-Ciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do título
4,5-diciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido não-branco. MS(ESI + ) : 269, 5 ( [M+H]+) .
Exemplo 85
2-Benzothiazol-2-il-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se benzotiazol-2-il-hidrazina (e-tapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 2-Benzotiazol-2-il-5-ciclopropil-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 2-Benzotiazol-2-il-5-ciclopropil-l-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 2-Benzotiazol-2-il-4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do título 2-benzotiazol-2-il-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido não-branco. MS (ESI + ): 312,4 ([M+H]+).
Exemplo 86
4,5-Diciclopropil-2-(2,3-dimetil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,3-dimetil-fenil)-hidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,3-dimetil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,3-dimetil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,3-dimetil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2,3-dimetil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidobranco. MS (ESI+): 283, 4 ([M+H]+).
Exemplo 87
4,5-Diciclopropil-2-(2-etil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2-etil-fenil)-hidrazina (etapaA) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-etil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2-etil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2-etil-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2-etil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólido branco.MS (ESI + ) : 283, 5 ( [Μ+Η]+) .
Exemplo 88
4,5-Diciclopropil-2-(2,5-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,5-dicloro-fenil)-hidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,5-dicloro-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,5-dicloro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2, 5-dicloro-fenil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4,5-diciclopropil-2- (2,5-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI+): 323, 4 ([M+H]+).
Exemplo 89
4,5-Diciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2-fluoro-3-metil-6-trifIuo-rometil-fenil)-hidrazina (etapa A) por meio dos seguin-tes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido naforma de um sólido branco. MS (ESI+): 355, 3 ([M+H]+).
Exemplo 90
4-Ciclopropil-l-metil-5-trifluorometil-2-(2-trifIuo-rometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 (exceto etapa B) utilizando-se (2-trifluo-rometil-fenil)-hidrazina e etil éster de ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (etapa A) por meio dos seguin-tes intermediários:
Etapa A] 5-Trifluorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] l-Metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
A 19,5 ml (50,7 mmol) de dimetil sulfatofoi adicionado 1,5 g (5,1 mmol) de l-Metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona em um vaso de reação e submetido a agita-ção, a reação foi então refluída 120°C durante 15 minu-tos. A mistura de reação foi então trabalhada utili-zando-se (2 χ 40 ml) água e (2 χ 50 ml) etil acetato, asolução orgânica foi separada em relação à camada aquo-sa, secada (Na2S04) e concentrada. Os componentes or-gânicos foram separados e purificados por cromatografiade coluna (AcOEt 95:5 heptano) para proporcionar 1-metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona (918 mg, rendimento 58%) na formade um sólido não-branco. MS (ESI+): 311,0 ([M+H]+).
Etapa C] 4-Bromo-l-metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorometi1-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D o composto do titulo 4-ciclopropil-l-metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorome-til-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na formade uma goma amarela. MS (ESI+): 351,1 ([M+H]+).
Exemplo 91
4-Ciclopropil-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] Cloreto de 2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil
A uma solução de ácido 2,2-difluro ciclo-propânico disponível comercialmente (1,0 g, 8,2 mmol)em DCM (27,3 ml) foi adicionada 1 gota de DMF e a mis-tura foi submetida a agitação sob atmosfera de argônioinerte e refrigerada para O0C em um banho de gelo.Cloreto de oxalil (1 equivalente) foi então injetado eo banho foi deixado aquecer lentamente para a tempera-tura ambiente e a solução submetida a agitação durante18 horas. A solução foi então evaporada sob vácuo re-duzido e o resíduo remanescente foi usado na reação se-guinte sem qualquer outra purificação.Etapa Β] Etil éster de ácido 3-(2,2-difluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiônico
A malonato de monoetil (2,164 g, 16,4inmol) em um balão de vidro de fundo redondo sob atmos-fera de argônio inerte, foram adicionados 60 ml de THFe o vaso foi refrigerado para -78°C. A este foi adi-cionada solução de n-butilitio (20,48 ml de 1,6 M emhexano, 32,8 mmol) e a temperatura foi elevada gradual-mente até alcançar O0C durante 15 minutos. A soluçãode malonato litiado foi então refrigerada para -78°Cnovamente e o cloreto de 2,2-difluoro-ciclopropanocar-bonil bruto dissolvido em THF (10 ml) foi adicionadogota a gota durante 20 minutos e a mistura de reaçãofoi aquecida para 0°C tempo esse em que a reação foicompletada conforme mostrado por TLC (coloração de per-manganato de potássio). A mistura de reação foi entãotrabalhada com (2 χ 20 ml) de solução de carbonato desódio hidrogênio saturado e (1 χ 20 ml) solução de sal-moura saturada. Esta foi então extraída com (2 χ 20ml) etil acetate e a parte orgânica da mistura de rea-ção foi então reduzida in-vacuo e subseqüentemente ad-sorvida em sílica e cromatografata (AcOEt 10:90 hepta-no). Combinação das frações desejadas e evaporaçãoproporcionaram etil éster de ácido 3-(2,2-difluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiônico (678 mg, rendimento de43%) na forma de um líquido incolor. MS (ESI+): 193,3,4 ( [M+H] +) .Etapa C] 5-(2,2-Difluoro-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se etil éster de ácido 3-(2,2-difluoro-ciclopropil)-3-oxo-propiônico e (2-trifluoro-metil-fenil)-hidrazina (etapa A). MS (ESI+): 305,1([M+H] +).
Etapa D] 5-(2,2-Difluoro-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 89 (etapa B) utilizando-se 5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona e utilizando-se 5 minutos de tempo de re-ação. MS (ESI + ): 319,1 ([M+H]+).
Etapa E] 4-Bromo-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-1-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 (etapa C) utilizando-se 5-(2,2-difluoro-ciclopropil) -l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona.
Etapa F] 4-Ciclopropil-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-1-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 (etapa D) utilizando-se 4-bromo-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar o 4-ciclopropil-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona desejadona forma de um sólido não-branco. MS (ESI + ): 359,1( [M+H] +) .
Exemplo 92
4-Ciclopropil-5- (3,3-difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa A] Etil éster de ácido 3-(3,3-difluoro-ciclobu-til)-3-oxo-propiônico
Metal de zinco (0,558 g, pó de 10 micrôme-tros, 8,5 itimol) foi submetido a agitação em THF (2,5ml) e ácido metano sulfônico (0,04 mmol) foi adicionadoe submetido a refluxo a 76°C durante 10 minutos. A es-te foi adicionado 3,3-difluoro-ciclobutanocarbonitrilo(500 mg, 4,3 mmol, preparado de acordo com Elend et al.Synth Commr 2005, 35, 657) e a mistura de reação foiaquecida durante mais 10 minutos. Etil bromoacetato(0,751 ml, 6,8 mmol) dissolvido em THF (0,5 ml) foi en-tão injetado durante um período de 2 horas com o auxí-lio de uma bomba de seringa e depois da adição a mistu-ra foi submetida a agitação durante mais 30 minutos.Adicionou-se HCl aquoso (3 ml de solução 3 M) na formade gota a 0°C e a mistura de reação foi então submetidaa agitação durante 17 horas entre 0 e 20°C. A misturade reação foi analisada por MS e TLC que mostraram aformação do produto e o consumo do material de partidae a reação foi trabalhada com (2 χ 20 ml) água e (2 χ20 ml) etil acetato, a parte orgânica foi então secada(Na2S04) e reduzida in vácuo. O produto foi isolado epurificado utilizando-se cromatografia instantânea (A-cOEt 7:93 heptano) e etil éster de ácido 3-(3,3-difluoro-ciclobutil)-3-oxo-propiônico (599 mg, rendi-mento de 68%) foi obtido na forma de um liquido inco-lor. MS (ESI+): 207, 1 ([M+H]+).
Etapa B] 5-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-2-(2-trifluorome-til-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, etapa A utilizando-se etil éster de ácido 3-(3,3-difluoro-ciclobutil)-3-oxo-propiônico e (2-trifluorometil-fenil)-hidrazina. MS (ESI+): 319,0( [M+H] +) .
Etapa C] 5-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, etapa B utilizando-se 5-(3,3-difluoro-ciclo-butil) -2- (2-trifluorometil-fenil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona. MS (ESI + ): 333, 1 ([M+H]+).
Etapa D] 4-Bromo-5-(3,3-difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, etapa C utilizando-se 5-(3,3-difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona. MS (ESI+): 410,9 ([M+H]+).Etapa E] 4-Ciclopropil-5-(3,3-difluoro-ciclobutil)-1-meti1-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1, etapa D utilizando-se 4-bromo-5-(3, 3-difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-
fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona para proporcionar o 4-ciclopropil-5-(3,3-difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona deseja-do, na forma de uma goma amarela MS (ESI + ): 373,1( [M+H] +) .
Exemplo 93
4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina(etapa A) e 2,2,2-trifluoro-etil éster de ácido triflu-oro-metanossulfônico (etapa B) por meio dos seguintesintermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-2, 4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4, 5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido naforma de um óleo amarelo. MS (ESI + ): 359, 0 ([M+H]+).Exemplo 94
4,5-Diciclopropil-2-(2,2-dimetil-propil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 utilizando-se (2,2-dimetil-propil)-hidrazina(etapa A) por meio dos seguintes intermediários:
Etapa A] 5-Ciclopropil-2-(2,2-dimetil-propil)-2,4-diidro-pirazol-3-ona
Etapa B] 5-Ciclopropil-2-(2,2-dimetil-propil)-1-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona
Etapa C] 4-Bromo-5-ciclopropil-2-(2,2-dimetil-propil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona
Depois da etapa D, o composto do titulo4,5-diciclopropil-2- (2,2-dimetil-propil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona foi obtido na forma de um sólidonão-branco. MS (ESI + ): 249, 3 ([M+H]+).
Exemplo A
Um composto da fórmula I pode ser usado deuma maneira por si conhecida como o ingrediente ativopara a produção de comprimidos da seguinte composição:
<table>table see original document page 130</column></row><table>Exemplo B
Um composto da formula I pode ser usado deuma maneira por si conhecida como o ingrediente ativopara a produção de cápsulas da seguinte composição :
<table>table see original document page 131</column></row><table>

Claims (27)

1. - Compostos, caracterizados pela fórmula<formula>formula see original document page 132</formula>em queR1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal-quil, aralquila, haloalquila, aril, piridinilmetil ouheterociclil; e com a condição de que no caso de R1ser hidrogênio então R3 é adamantanil ou adamantanilsubstituído com de um a três substituintes seleciona-dos independentemente a partir de alquila, hidroxi-la, halogênio e haloalquila;R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aril, aralqui-la, benzotiazolil, biciclo(2.2.1)heptil ou bici-clo(2.2.2)octil, em que biciclo(2.2.1)heptil e bici-cio(2.2.2)octil são opcionalmente substituídos com deum a três substituintes selecionados independente-mente a partir de alquila, hidroxila, halogênio e ha-loalquila;ou R1 e R2 em conjunto com os átomos de nitrogênioaos quais eles estão vinculados formam pirazolidina,hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano ou 2,3,4,5, te-traidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina, em que pirazolidi-na, hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano e 2,3,4,5,tetraidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina são opcionalmentesubstituídos com de um a três grupos de alquila;ou R1 e R4 em conjunto formam -(CH2)m 'm é 3, 4, 5 ou 6;R3 é ciclopropil, arilciclopropil, isopropil, tert.-butil, adamantanil ou biciclo(2.2.2)octil, em que a-damantanil e biciclo(2.2.2)octil são opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintes selecio-nados independentemente a partir de alquila, hidro-xilaf halogênio e haloalquila;R4 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ariloxialquila,alquilcarbonilaminoariloxialquila, alquiloxialquila,aril, aralquila, haloalquila ou halocicloalquila;ou R3 e R4 em conjunto formam -(CH2)n- ;η é 3, 4, 5 ou 6;e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; coma condição de que no caso de R3 e R4 em conjunto forma-rem -(CH2)n- então R1 é alquila e R2 não é hidrogênioou alquila; e com a condição de que no caso de R4 serhidrogênio ou alquila então R3 não é isopropil; e com acondição de que no caso de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13,7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona;- 1,2,3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-indazol(1,2-a)indazol-- 10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexaidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-- 3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; e 1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-cicloeptapirazolona sãoexcluídos.
2. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato queR1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, aralquila, haloalquila, aril ou heterociclil;e com a condição de que que no caso de R1 ser hidro-gênio então R3 é adamantanil ou adamantanil substitu-ido com de um a três substituintes selecionados inde-pendentemente a partir de alquila, hidroxila,halogênio e haloalquila;R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aril, aralqui-la, biciclo(2.2.Dheptil ou biciclo (2 . 2 . 2) octil, emque biciclo (2.2.1)heptil e biciclo(2.2.2)octil sãoopcionalmente substituídos com de um a três substitu-intes selecionados independentemente a partir de al-quila, hidroxila, halogênio e haloalquila;ou R1 e R2 em conjunto com os átomos de hidrogênioaos quais eles estão vinculados formam pirazolidina,hexaidro-piridazina, (1,2)diazepanp ou 2,3,4,5, te-traidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina, em que pirazolidi-na, hexaidro-piridazina, (1,2)diazepano e 2,3,4,5,tetraidro-lH-benzo(c)(1,2)diazepina são opcionalmentesubstituídos com de um a três grupos de alquila;ou R1 e R4 em conjunto formam -(CH2)m- ;m é 3, 4, 5 ou 6;R4 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ariloxialquila,alquilcarbonilaminoariloxialquila, alquiloxialquila,aril, aralquila ou haloalquila;ou R3 e R4 em conjunto formam -(CH2)n- '> eη é 3, 4, 5 ou 6.
3. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R3 é ciclo-propil, isopropil, tert-butil, adamantanil ou 4-metil-biciclo(2.2.2)octil.
4. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato deque R3 é ciclopropil ou adamantanil.
5. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato deque R4 é ciclopropil, ciclobutil, 1-metil-ciclopropil,tert-butil, 2,2-dimetil-ciclopropil, fluoro-fenoxime-til, fluoro-fenil-etil, cloro-fenoximetil, dicloro-fenoximetil, isopropoximetil, metil, hidrogênio ou tri-fluorometil.
6. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato deque R4 é ciclopropil, ciclobutil, 1-metil-ciclopropil,tert-butil, 2,2-dimetil-ciclopropil ou 4-fluoro-fenoximetil.
7. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato deque R3 é adamantanil e R4 é hidrogênio, metil ou ciclo-propil .
8. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato deque R1 é hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopro-pil, benzil, ciclopropilmetil, fenil, piridinil ou flu-orofenil.
9. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato deque R1 é metil ou fenil.
10. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato deque R1 e R2 em conjunto com os átomos de nitrogênio aosquais eles estão vinculados formam pirazolidina, hexai-dro-piridazina ou (1,2)diazepano.
11. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato deque R1 e R4 em conjunto formam -(CH2)m", em que m é 4 ou 5.
12. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 8, 9 e 10, caracterizados pelofato de que R3 e R4 em conjunto formam -(CH2)n", em queη é 4 ou 5.
13. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, 11 e 12, caracterizados pelofato de que R2 é hidrogênio, metil, etil, 1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-il, naftil, fenil ou fe-nil substituído, em que o fenil substituído é fenilsubstituído com de um a três substituintes selecionadosindependentemente a partir de fluoro, cloro, trifluoro-metil e hidroxila.
14. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, 11 a 13, caracterizados pelofato de que R2 é metil, fluoro-fenil, cloro-fenil outrifluorometil-fenil.
15. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:- 4 , 5-Diciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropi1-2- (4-fluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropi1-2- (3-fluoro-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona; - 2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-(3-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-- 1, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4, 5-Diciclopropil-l-metil-2-(3-trifluorometil-fenil) -- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropi1-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -- 1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4, 5-Diciclopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona,- 4, 5-Diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-etil-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-etil-2-(3-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-(3-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-etil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-etil-2-(2-trifluorometil-fenil)-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;l-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2-trifluorometil-fenil)-- 1.2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-Benzil-4,5-diciclopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-- 3-ona;- 2.3-Diciclopropil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazol[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona;- 5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-l-metil-5-(1-metil-ciclopropil) -2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-tert-Butil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 3-Ciclopropil-l-fenil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona;- 4-Ciclopropi1-5- (4-fluoro-fenoximetil)-l-metil-2-fenil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropi1-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;N-{ 4-[4-Ciclopropi1-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-- 2, 5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-aeetamida;N-{4-[4-Ciclopropil-1-(2-fluoro-fenil)-2-metil-5-oxo-- 2, 5-diidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-aeetamida;- 4-Ciclopropil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropi1-2-(2-fluoro-fenil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-l-etil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-2-(4-fluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-(4-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-(2,4-Dicloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-(4-Fluoro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-(2-Cloro-fenoximetil)-4-isopropil-l-metil-2-fenil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-Isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;l-Etil-2-fenil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;- 1-Metil-2-fenil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona;- 1-Metil-2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il) -- 1,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;- 2-(2,4-Dicloro-fenil)-1-metil-l,2,4,5,6,7-hexaidro-indazol-3-ona;- 1-Metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1, 4,5,6,7,8-hexaidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona;- 4-tert-Butil-l,5-dimetil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-tert-Butil-2,5-dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-1-il-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-Adamantan-l-il-3-metil-6,7-diidro-5H-pirazol[1,2-a]pirazol-l-ona;- 2-Adamantan-l-il-3-metil-5,6,7,8-tetraidro-pirazol[1,2-a]piridazin-l-ona;- 2-Adamantan-l-il-3-metil-6,7,8,9-tetraidro-5H-pirazol[1,2-a][1,2]diazepin-l-ona;- 2-Adamantan-l-il-3-ciclopropil-6,7-diidro-5H-pirazol[1,2-a]pirazol-l-ona;- 4-Adamantan-1-i1-1,2,5-trimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-l-benzil-2,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-1-il-l-isopropil-5-metil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-5-metil-2-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-l,5-dimetil-2-fenil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-2,5-dimetil-1-fenil-1, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-5-metil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-1-il-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-2-metil-1-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-diidropirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-2,5-dimetil-l-piridin-2-il-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-l-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Adamantan-l-il-2-etil-5-metil-l-fenil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol[1,5-a]azepin-2-ona;- 3-Adamantan-l-il-l-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-pirazol [1,5-a]azepin-2-ona;- 3-Adamantan-l-il-l-metil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona;- 3-Adamantan-l-il-l-etil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1,5-a]piridin-2-ona;- 1,5-Dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il) -2-fenil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona; e- 2,5-Dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-1-fenil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona.
16. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:- 4,5-Diciclopropil-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-(2-Cloro-fenil)-4,5-diciclopropil-l-metil-l, 2-diidropirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-Ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-l-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 5-tert-Butil-4-ciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-5- (2,2-dimetil-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropi1-5- (4-fluoro-fenoximetil)-2-(2-fluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 2-Adamantan-l-il-3-metil-6,7-diidro-5H-pirazol[1, 2-a]pirazol-l-ona;- 4-Adamantan-l-il-2,5-dimetil-l-fenil-1,2-diidro-pirazol-3-ona; e- 3-Adamantan-l-il-l-metil-4,5,6,7-tetraidro-pirazol[1, 5-a]piridin-2-ona.
17. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:- 4,5-Diciclopropi1-2-(2,3-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;l-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil) -1-(2-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-- 1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;l-Benzil-4,5-diciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2,5-difluoro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropi1-2-(2-metanossulfonil-fenil)-1-metil-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-- 1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-l-(2,4-difluoro-benzil)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropi1-2-(2,4-difluoro-fenil) -1-(3, 3, 3-trifluoro-propil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Dieielopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-l-piridin-2-ilmetil-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4, 5-Dieielopropil-l-metil-2-o-tolil-l,2-diidro-pirazol-- 3-ona;- 2-Benzotiazol-2-il-4,5-dieielopropil-l-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropi1-2-(2,3-dimetil-fenil)-1-metil-l, 2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2-etil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2,5-dicloro-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-l-metil-5-trifluorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-5-(2,2-difluoro-ciclopropil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4-Ciclopropil-5-(3,3-difluoro-ciclobutil)-l-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona;- 4,5-Diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-diidro-pirazol-3-ona; e- 4,5-Diciclopropil-2-(2,2-dimetil-propil)-1-metil-l,2-diidro-pirazol-3-ona.
18. - Processo para a preparação de um com-posto da fórmulade acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato compreender uma das seguintesreações:a) reação de um composto de acordo com a fórmula<formula>formula see original document page 146</formula>na presença de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 146</formula>a fim de obter um composto da fórmula I;b) reação de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 146</formula>na presença de r3-oh a fim de obter-se um composto dafórmula I;<formula>formula see original document page 146</formula>em que R1 a R4 são definidos na reivindicação IeRer" são hidrogênio ou R e R formam em conjunto -(CH2)2-ou -(CH2)3".
19. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizados por serempara o uso como uma substância terapeuticamente ativa.
20. - Composto, caracterizado pelo fato deser selecionado a partir de 3-ciclopropil-4-isopropil-- 2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1,2-diidro-5-metil-- 4-triciclo (3. 3.1.13, 7) άθο-Ι-ίΙ-ΒΗ-ρίΓβζοΙ-Β-οηβ,-- 1, 2, 3,4,6,7,8,9-octaidro-10H,12H-in-dazolo(1, 2-a)indazol-10,12-diona; 1,2,4,5,6,7-hexa-idro -1-metil-- 2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5,6-tetraidro-l-metil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-benzil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetraidro-l-etil-2-(4-metil)-fenil-3(2H)-ciclo-pentapirazolona; 1,4,5,6-tetraidro-l-etil-2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; ou 1,4,5,6,7,8-hexaidro-l-metil-- 2-fenil-3(2H)-cicloheptapirazolona, para o uso comosubstância terapeuticamente ativa.
21. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17 ou 20, caracterizados porserem para a preparação de medicamentos para aprofilaxia e terapia de enfermidades que são causadaspor distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide deidrogenase 1.
22. - Composição farmacêutica, caracteriza-da por compreender um composto conforme descrito emqualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou 20, e umcarreador terapeuticamente inerte.
23. - Uso de um composto conforme descritoem qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou 20,caracterizado por ser para a preparação de medicamentospara o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade,distúrbios alimentares, dislipidemia e hipertensão.
24. - Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ser para a preparação demedicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetesdo Tipo II.
25. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser manu-faturado conforme o processo da reivindicação 18.
26. - Método para o tratamento e profilaxiade diabetes, obesidade, distúrbios alimentares,dislipidemia e hipertensão, método esse caracterizadopor compreender administrar uma quantidade efetiva deum composto tal como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 17 ou 20.
27. - Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser para o tratamento eprofilaxia de diabetes do Tipo II.
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