BRPI0116945B1 - preparado para tratamento local de epitélio hiperproliferativo - Google Patents

Abstract

"uma preparação para prevenção de restenose". a invenção está relacionada com uma preparação para prevenção de restenose. as preparações para prevenção de restenose conhecidas até o momento não alcançam concentrações suficientes de agente ativo nas seções afetadas das paredes vasculares já que doses mais elevadas causam efeitos colaterais indesejáveis. a presente invenção é uma preparação para a qual pelo menos um agente anti-hiperplásico é adicionado e que apresenta uma razão de distribuição entre butanol e água <242> 0,5. o agente ativo lipofílico é rapidamente absorvido pela parede vascular e em quantidade suficiente. a preparação pode ser um líquido que possa passar através de capilares e possa conter um agente de contraste de modo que o agente ativo é transferido para dentro da parede vascular sem qualquer esforço adicional enquanto são tirados os radiogramas de contraste necessários. a preparação pode também ser aplicada a um catéter.

Description

PREPARADO PARA TRATAMENTO LOCAL DE EP1TÉUO HIPERPROLIFERATIVO

DESCRIÇÃO A invenção está relacionada com um preparado para prevenção de restenose e sua aplicação a um cateter de angiografia. A estenose dos vasos sanguíneos é a principal causa de morbidade e mortalidade. Estenoses ou oclusões locais de grandes vasos de cerca de 2 mm de diâmetro podem recuperar seu lúmen original em vários casos utilizando cateteres de balão ínflável. Ao realizar isso, aplica-se pressão elevada que pode resultar em lacerações das paredes vasculares espessas, as quais são comprimidas e deslocadas para o tecido circulante. Em certas operações desse tipo, são implantados suportes tubulares perfurados de metal (sondas) para manter o vaso aberto. As paredes vasculares tratadas desta forma frequentemente respondem através de crescimento aumentado da espessura, o que é semelhante a desenvolver cicatriz em algumas semanas e meses. Como resultado, e devido à arteriosclerose avançada, estes vasos podem se tornar novamente estenosados em tempo relativamente curto (restenose). A restenose é um problema médico grave que causa elevados prejuízos.

Um método clínico comprovado para prevenir restenose é a irradiação das seções da parede vascular afetada com uma dose elevada de raios-X (fonte extracorporal ou radioisótopos intraluminais) logo após a cirurgia.

As principais desvantagens da irradiação são as precauções exigidas ao manusear doses de radiação preventiva. Foram testados muitos outros métodos para prevenir restenose prematura tanto em laboratórios como na prática clínica, porém ainda sem qualquer grande avanço [Bult H. Restenosis: A challenge for pharmacology. Tips 21 pp 274-279, 2001]. Só foram atingidos bons resultados utilizando sondas de liberação de fármacos. Para este método ser eficaz, as sondas devem ser implantadas de modo que α restenose não possa ser evitada quando o vaso já está dilatado e nenhuma sonda está implantada.

Foi descrito inibição de mitose, espessamento da parede vascular reativa e restenose para um grande número de fármacos: princípios importantes de .ação é a agregação plaquetária, inibição enzimática, inibição de mitose, citostáticos e corticóides. Foram obtidos resultados favoráveis in vitro e parcialmente em experimentos animais, mas não foram confirmados em testes clínicos. Uma explicação freqüente oferecida é que as concentrações de agente ativo nas seções afetadas da parede vascular são insuficientes. Isto é particularmente verdadeiro para administração oral e intravenosa em que os efeitos colaterais evitam doses mais elevadas. Como alternativa, foi tentada a administração utilizando catéteres específicos em que estes empurram a solução com o tármaco através dos poros de um balão de compressão diretamente para dentro da parede vascular ou bloqueiam a carga e descarga numa seção do vaso e expõe a parede do vaso à solução de fármaco por algum tempo [Herdeg, C., M. Oberhoff, D.l. Siegel-Axel, A. Baumbach, A. Blattner, A. Küttner, S. Schrõder, K.R. Karsch: Paclitaxel: Ein Chemotherapeutikum zur Restenoseprophylaxe? Experimentelle Untersuchungen in vitro und in vivo. Z Kardiol 89 pp. 390-397, 2000]. A exposição ao fármaco das seções de vasos previamente dilatados que foi eficaz por um período maior de tempo foi atingida pela liberação lenta de agentes ativos a partir de sondas revestidas. No entanto, o problema de atingir concentração suficiente por um tempo de exposição adequada de agente ativo nas seções de vaso necessitando tratamento permanece o mesmo com todos estes métodos. Agentes hidrofílicos ativos são rapidamente retirados dos tecidos [Baumbach, A., C. Herdeg, M. Kluge, M. Oberhoff, M. Lerch, K.K. Haase, C. Wolter, S. Schrõder, K.R. Karsch: Local drug delivery: Impact of pressure, substance characteristics, and stenting on drug transfer into the arterial wall. Cathet Cardiovasc Itervent 47 pp. 102-106, 1999]. A administração repetida é impossível por causa do acesso invasivo utilizando catéteres. Agentes ativos lipofílicos não se dissolvem suficientemente bem em meio aquoso compatível com o vaso ou são mantidos em solução como micelas ou lipossomos; estas micelas ou lipossomos são apenas lentamente absorvidas pelo tecido. A administração utilizando catéteres especiais, os quais interrompem o fluxo sangüíneo por algum tempo ou empurram a solução de agente ativo sob alta pressão contra a parede vascular, causa antes de tudo dano tecidual adicional e intensifica a hiperplasia reativa.

Sondas de liberação de fármaco revestidas são difíceis de produzir com qualidade constante, contêm quantidades muito pequenas de agente ativo em função da sua pequena massa e de seu desenho delicado e não são adequadas para tratamento proximal e distai das seções vasculares sob risco de estenose alguns milímetros em torno da sonda. Se uma sonda tiver sido implantada num momento anterior, e se houver estenose no seu lúmen, esta pode ser removida inflando um catéter de balão. Esta implantação de uma segunda sonda no lúmen da primeira sonda para prevenir hiperplasia da parede do vaso como conseqüência de dilatação é indesejável, de modo que não há método eficaz de prevenção de estenose para este caso. O mesmo se aplica quando não há nenhuma indicação para implantar uma sonda após angioplastia ou quando estão ocorrendo processos de vaso hiperplásico sem estenose clara do lúmen, de modo que nem a dilatação do vaso nem a implantação de sonda são necessárias. Algumas dessas alterações de parede de vaso podem causar oclusões repentinas, principalmente trombóticas. Neste caso também, é necessário um método independente de implantação de sonda para inibir alterações patológicas da parede do vaso.

Agentes ativos que foram testados com algum sucesso em laboratório são derivados de heparina e hirudina, prostaciclinas, corticóides, rapamicina, colchicina e paclitaxel.

Na maioria dos casos, os agentes ativos foram aplicados às sondas; sempre que foram utilizadas soluções, estas eram soluções aquosas ou, no caso do agente pouco solúvel em água paclitaxel (4, 1 Ο-β-diacetoxi-l 3-a-((2R, 3S)-3-benzamido-2-hidroxi-3-fenilpro-pioniloxi) -2a- benzoiloxi-5-β, 20-epoxi-l ,7-β-diidroxi-11- taxeno-9-ona), soluções aquosas com etanol ou aditivo cremofor. As micelas são formadas ao utilizar cremofor [poli(oxietileno)-35-óleo de castor], podendo ser largamente evitadas ao utilizar etanol.

Foram descritas suspensões ou emulsões com partículas relativamente grandes em soluções citostáticas aquosas com ou sem um agente de contraste adicionado para injeção direta em vasos sangüíneos de tumores. Estas preparações são utilizadas para fechar vasos de tumores e para tratamento citostático simultâneo. O fechamento de vasos é diretamente oposto ao objetivo desta invenção. O objetivo desta invenção é fornecer agentes para o tratamento local de tecido potencialmente hiperproliferativo que possam ser manuseados facilmente e não prejudiquem o paciente.

Com base nesta tecnologia de ponta, este problema é resolvido segundo a invenção através de uma preparação contendo pelo menos um agente anti-hiperplásico com uma razão de distribuição entre butanol e água > 0,5 e pela inserção da referida preparação em um agente para melhorar a visualização de artérias e veias ou pela sua aplicação a um catéter. O conceito da invenção se baseia na observação de que os agentes ativos de soluções adequadamente concentradas, géis ou outras matrizes são absorvidos rapidamente e em quantidade suficiente por uma parede vascular a menos que estejam aprisionados em micelas externamente hidrofílicas por promotores de solubilidade. Quando os agentes ativos são lipofílicos (razão de distribuição butanol em solução tampão aquosa (pH 7) > 0,5, preferivelmente > 1 e particularmente preferível > 5, ou razão de distribuição octanol em solução tampão aquosa (pH 7) > 1, preferivelmente > 10 e particularmente preferível > 50 e/ou reversivelmente (> 10%, preferivelmente > 50%, particularmente preferível > 80%) e/ou se ligam irreversivelmente a componentes celulares (tais como os derivados de porfirina paclitaxel, probucol (4,4’-isopropilidenobistio)bis(2,6-di-tert-butilfenol) porphyrin ), o tempo de retenção no vaso sangüíneo quando administrado durante a dilatação do vaso e implantação opcional da sonda é suficiente para o efeito do tratamento. A prevenção de redução de hiperplasia reativa inicial como conseqüência de dano vascular impede a parede do vaso de aumentar demasiadamente a espessura por muitos meses. Surpreendentemente, as preparações de acordo com a invenção não exigiram exposição mais prolongada do tecido a ser tratado ou infiltração indireta e dano adicional à parede do vaso.

Foram seletivamente injetados agentes de contraste, várias vezes nos vasos afetados durante angioplastia e implante de sonda para determinar a posição, grau e forma da estenose, especificar a posição exata do catéter de dilatação, avaliar o sucesso da dilatação e, opcionalmente, implantar uma sonda de espessura e comprimento adequados. Por meio da adição de agentes ativos ou suas preparações adequadas ao objetivo dos agentes de contraste utilizados para os objetivos de diagnóstico, o agente ativo é transferido para dentro da parede vascular com cada injeção de agente de contraste, sem esforço ou dano adicionais aos vasos. A seção completa do vaso visualizada para fins diagnósticos é tratada incluindo a área em frente à estenose e à área distante do seu centro. Isto apresenta o importante benefício de que zonas críticas acima e abaixo da estenose dilatada e a implantação de sonda opcional não são excluídas do tratamento.

Caso a injeção de meio de contraste não seja necessária ou indesejável, podem ser utilizadas soluções de agentes ativos lipofílicos em outros carreadores aquosos sem adição de substâncias formadoras de micelas. Uma exigência é que estas soluções contenham uma concentração mais elevada de agente ativo do que a concentração de saturação no meio aquoso. Isto pode ocorrer adicionando solventes orgânicos que formam pouca ou nenhuma micela, tais como etanol ou DMSO e/ou dissolvendo os agentes ativos sob condições que não são adequadas à armazenagem e administração (por exemplo, aquecimento, mistura com soluções concentradas de agente ativo em solventes orgânicos) para formar soluções supersaturadas suficientemente estáveis.

Em alguns casos, a solubilidade dos agentes ativos lipofílicos nas soluções de agente de contraste ou a estabilidade de soluções super-saturadas são surpreendentemente melhoradas. Um outro efeito surpreendente devido aos agentes de contraste é a adesão aumentada e absorção de agentes ativos pelas paredes vasculares e a boa tolerância local de algumas substâncias de extrema toxicidade sistêmica em seções vasculares sensíveis.

Quando o agente ativo e o meio de contraste são incompatíveis ou quando o agente ativo não dissolve adequadamente no meio de contraste, a solução de agente ativo pode também ser diretamente infundida ou injetada através do catéter diagnóstico no respectivo vaso. É preferível ufilizar volumes semelhantes quando eles são comuns para visualização de vaso utilizando meio de contraste por catéteres [Elke M: Kontrastmittel in der radiologischen diagnostik, pp. 113-119, 3rd edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York, 1992].

Agentes de contraste são soluções, suspensões ou emulsões bem toleradas por vasos que podem ser utilizadas para aumentar a representação de vasos sangüíneos ou a circulação em radiogramas, sonogramas, imagem óptica ou por ressonância magnética.

Estes agentes de contraste incluem Visipaque 320 (iodixanol), Ultravist 370 (iopromide), Omnipaque 350 (iohexol) ou Solutrast 370 (iopamidol) ou Magnevist (gadolíneo-DPTA) ou Gadovist 1M (Gd-D03A-butrol).

Agentes ativos podem ser substâncias adequadas à inibição de crescimento celular, multiplicação celular e proliferação hiperplásica desde que satisfaçam os critérios acima definidos relativos a lipofilia e/ou ligação a componentes teciduais. Visto que alguns agentes ativos não são suficientemente lipofílicos ou capazes de ligação, seus derivados ou precursores farmacologicamente ativos de substâncias farmacologicamente ativas podem ser utilizados, a fim de liberar o agente ativo real apenas no tecido. São preferidos citostáticos do grupo taxóide tais como paclitaxel e docetaxel ((2R, 3S)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-hidroxi-3-fenil-p-alanina-(4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-3, 20-epoxi-l ,7-β,ΙΟ-β- triidroxi-9-oxo-l 1 -taxeno-1 3-a-y l-éster)) ou epotilonas como exemplo de substâncias lipofílicas. Estas são tão lipofílicas e insolúveis em água que mesmo os derivados mais lipofílicos descritos por Nicollaou KC, Riemer C, Kerr MA, Rideout D, Wrasidlo W. Design, synthesis and biological activity of protaxols. Nature, 1993; 364: pp. 464-466 or in USP 457, 674, Novel Taxoids são preferidos desde que o peso molecular não exceda cerca de 10 kD.

Outros agentes ativos úteis são selecionados dos grupos dos corticóides, inibidores de mitose como colchicina, antibióticos como azitromicina ou roxitromicina (Gupta et al. 1998) ou antioxidantes como probucol, bem como derivados de heparina e hirudina ou prostaciclinas. Além do mais, imunosupressores como rapamicina estão entre os agentes ativos que podem ser utilizados.

Exemplos de derivados lipofílicos diferentes dos citostáticos hidrofílicos podem ser encontrados em Brunner H, Schellerer K-M, Treittinger B. Synthesis and in vitro testing of hematoporphyrin type ligants in platinum (II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents. Inorgânica Chimica Acta, 1997; 264: pp. 67-79 na forma de conjugados de complexos de platina com porfirinas.

As preparações de acordo com a invenção que contenham um citotástico com ingrediente ativo são também adequadas para tratar doenças tumorais. É vantajoso neste caso que o tratamento seja local, o que minimiza o desgaste do paciente submetido.

Além de substâncias lipofílicas, são tam- bém adequados outros agentes ativos ou agentes ativos ligados a substrato com afinidade específica por paredes vasculares, especialmente por paredes vasculares com alteração patológica. Substâncias apresentam afinidade específica por paredes vasculares quando não são arrastadas pelo fluxo sangüíneo em alguns minutos. Sabe-se que pequenas concentrações de magnetitas são depositadas após a administração intravenosa em paredes vasculares que apresentam alteração arteriosclerótica (Schmitz SA et al. Superparamagnetic iron oxide - enhanced MRI of atherosclerotic plaques in Watanabe hereditable hyperlipidemic rabbits. Invest Radiol, 2000; 35: 460-471). No entanto, é surpreendente que estas magnetitas atinjam concentrações suficientes para tratamento após fluxo de curto período através dos vasos que são dilatados usando um balão. Para tornar estas magnetitas utilizáveis para tratamento, as mesmas devem ser revestidas com fármacos como descrito, por exemplo, por Lübbe AS, Bergemann C, Huhnt W, Fricke T, Riess H, Brock JW, Huhn D, Preclinical experiences with magnetic drug targeting: Tolerance and efficacy. Câncer Research, 1996; 56:4694-4701).

Os agentes ativos são dissolvidos o máximo possível nos agentes de contraste não diluídos. Os mesmos podem também ser preparados como uma solução separada que é diluída com agentes de contraste antes do uso. A razão de mistura de solução de agente ativo e solução de agente de contraste não deve ser maior que 2:1, preferivelmente < 1:1, sendo especialmente preferível < 0,2:1. O agente ativo deve ser dissolvido em um meio aquoso bem tolerado ou um meio que possa ser misturado com água. São também admissíveis solventes orgânicos bem tolerados (pelo menos após serem diluídos com a solução de agente de contraste ou um outro meio aquoso) como etanol, DMSO, DMF, etc. A solução de injeção preparada conterá principalmente a maior quantidade possível de água (> 90 porcento em volume, preferivelmente > 95 porcento em volume, sendo especialmente preferível > 99 porcento em volume). O intervalo de concentração de cada agente ativo é dependente de sua solubilidade em solventes fisiologicamente toleráveis sem ter que recorrer a agentes formadores de micela como cremofor e dependente da eficácia e tolerabilidade dos agentes ativos. O limite superior da concentração é sempre determinado pelo volume a ser administrado (por exemplo, 100 a 200 ml para injeção repetida nas artérias coronarianas) e a dose máxima sistemicamente tolerável (por exemplo, cerca de 100 mg por metro quadrado de área superficial para paclitaxel). As doses de 1/10 ou menos da dose máxima sistemicamente tolerável são preferidas e suficientemente eficazes devido à administração e ação locais.

Outras substâncias eficazes, tais como inibidores de coagulação, inibidores de agregação plaquetária, inibidores enzimáticos, agentes formadores de complexos com íons cálcio, etc., podem ser adicionadas às preparações. Estas não precisam satisfazer os critérios de lipofilia, ligação a componentes teciduais ou peso molecular, já que o efeito pode também ser agudo e intravascular; o que foi dito no parágrafo acima relativo a concentração e dose se aplica aqui também porque o foco está no efeito local na seção do vaso através da qual a preparação flui.

Uma outra forma de administrar agentes antiproliferativos é por meio de um catéter utilizado para dilatação de vaso e que apresenta um balão inflável que causa a dilatação vascular. O balão pode ser revestido com o agente ativo. Quando o vaso é dilatado, o balão é pressionado contra a parede do vaso. Isto proporciona uma oportunidade para o agente ativo ser transferido para a parede do vaso. Se o balão for usado para dilatar uma sonda, mesmo o agente ativo entre o balão e a sonda pode ser liberado porque os suportes de metal da sonda são deslocados em relação à superfície do balão.

Estas variações de administração de agente ativo não constituem uma etapa adicional para o médico em comparação ao processo original de dilatação de vaso ou implante de sonda.

Os seguintes métodos podem ser usados caso os agentes ativos devam ser aplicados na parte do catéter utilizada para dilatação vascular: a dissolução do(s) agente(s) ativo(s) num solvente que não corroa o catéter, imersão da respectiva parte do catéter na solução, remoção do catéter da solução e secagem. Opcionalmente, podem ser adicionados matriz e adjuvantes formadores de gel à solução de agente ativo no frasco, por exemplo, lipídeos ou polímeros utilizados em farmacologia. O revestimento pode ser realizado em várias etapas, com as camadas com e sem agente podendo ser alternadas. Os solventes para as respectivas camadas devem ser selecionados de tal forma que o revestimento subse- qüente não retire o anterior.

Os exemplos a seguir explicam a invenção: Exemplos Exemplo la: Solução para administração direta nas artérias - 80 mg de 7-(2”/3”-diidroxipropil oxicarbonil) - paclitaxel são dissolvidos em 5 ml de dimetil sufóxido e diluídos em 5 ml de solução de glicose a 5%. A solução, ou parte da mesma, é lentamente infundida nas artérias previamente dilatadas.

Exemplo 1 b: Meio de contraste de raios-X com um aditivo para inibir hiperplasia da íntima. São adicionadas 99 partes de uma porção da solução descrita em la a Visipaque 320, um meio de contraste de raios-X comercial, e misturadas bem imediatamente. A solução pode ser utilizada como usual em angiografia antes ou após dilatação vascular.

Exemplo 2a: Solução aditiva para agentes de contraste. São dissolvidos 200 mg de 7-(2",3”-diidroxipropil oxicarbonil)-paclitaxel em 10 ml de etanol absoluto (= solução A); 0,35 ml desta solução pode ser adicionado a 100 ml de agente de contraste.

Exemplo 2b: Meio de contraste de raios-X para prevenção de restenose - 100 ml de Ultravist 370 (Schering AG, Berlin; ingrediente ativo ioprimida equivalente a 370 mg de iodo/ml) contendo 0,35 porcento em volume de etanol e 7 mg de 7-(2”,3”-diidroxipropil oxicarbonilj-paclitaxel. A solução é produzida dissolvendo-se 7-(2”,3"-diidroxipropil oxicarbonil)-paclitaxel em etanol e adicionando-a sob agitação constante ao agente de contraste.

Exemplo 2c: Meio de contraste de raios-X para prevenção de estenose. A preparação de acordo com o exemplo 2b com adição de 10 U.l. de heparina de baixo peso molecular.

Exemplo 2d: Solução de perfusão para inibi- çõo de restenose - 3,5 ml da solução A descrita no exemplo 2a são misturados em 46,5 ml de etanol e adicionados sob agitação rápida a 1000 ml de solução morna (~50°C) de glicose a 5% ou solução de eletrólito isotônico. Esta solução é infundida através de um catéter nos vasos a serem tratados como um meio de contraste; no entanto, a velocidade de infusão pode ser reduzida em comparação àquela dos agentes de contraste.

Exemplo 3a; Meio de contraste de raios-X para inibir hiperplasia da íntima - 100 ml de Ultravist 370 (vide Exemplo 2b) misturados a 0,4 porcento em volume de etanol e 14,4 mg de 7-(2”,3”-diidroxipropil oxicarbonilj-paclitaxel. A preparação é produzida conforme descrito no Exemplo 2b.

Exemplo 4a: Meio de contraste de raios-X para inibir crescimento celular - 100 ml de Solutrast 370 (Byk-Gulden, Konstanz; ingrediente ativo iopamidol equivalente a 370 mg de iodo/ml) contendo 1,0 porcento em volume de etanol e 8,2 mg de paclitaxel/ml. A preparação é primeiramente produzida dissolvendo-se paclitaxel em etanol absoluto aquecendo levemente, em seguida adicionando rapidamente o agente de contraste e sob forte agitação.

Exemplo 4b: Meio de contraste de raios-X para inibir hiperplasia da íntima.

Preparação de acordo com o Exemplo 4a mais a adição de 5 U.l. de heparina e 5 mmol/l de tampão citrato (pH 7,0).

Exemplo 5a: Solução como aditivo para agentes de contraste ou soluções de infusão - 20 mg de ( + ) - trans - 1,2 - diaminociclohexano {7,12-bis[l-1,4,7,10,13, 16- hexaoxaheptadecil)-etil]-3,8,1 3,1 7- tetrametilporfirina-2,18-dipropionato}platina(ll) são dissolvidos em 10 ml de dimetil sufóxido (= solução B).

Exemplo 5b: meio de contraste de raios-X com um aditivo para inibir crescimento celular - 1 ml da solução B é adicionado sob rápida agitação a 100 ml de Ultravist 370 (vide Exemplo 2b). A solução é adequada para infusão em artérias ou injeção em tecidos vivos ou mortos ou cavidades corporais. Isto permite controle excelente de sua distribuição inicial e causa um efeito citostático de longa duração.

Exemplo 5c: O meio de contraste para tomografia de ressonância magnética com um aditivo para inibir crescimento celular - 1 ml da solução B é adicionado a 10 ml de uma solução de gadolíneo DTPA 50 mmolar (= gadopentetato). Uma solução de gadolíneo-DTPA 50 mmolar é preparada a partir de Magnevist, uma preparação comercial (Schering AG, Berlin), diluindo o produto dez vezes. A solução pode ser infiltrada, por exemplo, em tumores vitais ou em tumores após serem destruídos por etanol, calor ou tratamento a frio. A distribuição da solução é bem visível em tomogramas de ressonância magnética. A própria solução sustenta a destruição total do tumor na área imediatamente infiltrada e sua adjacência.

Exemplo 6: Eficácia in vivo da preparação como descrito no Exemplo 2b - 2 artérias coronárias cada num total de 8 porcos foram dilatadas sob anestesia e as sondas (tubos finos de metal perfurados) foram implantadas. As artérias respondem pelo espessamento da parede, resultando no estreitamento do lúmen original das artérias. Quatro porcos foram administrados com um agente de contraste de raios-X regular (Ultravist 370) para visualizar as artérias e verificação do implante de sonda, 4 porcos foram administrados com a preparação de acordo com o exemplo 2b. Os vasos de ambos os grupos em teste apresentaram praticamente a mesma largura (diâmetros internos 3,4 ± 0,2 mm e 3,5 + 0,2 mm) imediatamente após o tratamento. Quatro semanas após o tratamento, o diâmetro arterial interno nos animais que receberam apenas o agente de contraste regular apresentou estenose de 1,9 + 0,8 mm, enquanto que o diâmetro arterial nos animais tratados com a solução de acordo com o Exemplo 2b foi reduzido apenas em 0,9 ± 0,6 mm. Esta diferença é estatisticamente significativa (p = 0,01). A solução não diluída de acordo com o Exemplo 2b foi tolerada sem efeitos colaterais apesar da adição de uma concentração elevada de citostático relativamente tóxico após injeção nas artérias coronárias e ECG simultâneo e medidas de pressão arterial.

Exemplo 7a: Revestimento de catéter. A área distai com o balão de um catéter de balão desenhada para dilatação de vaso é imersa sob condições estéreis nas soluções etanólicas do Exemplo 2a (= solução A), mantida na solução por cerca de 5 minutos, e então removida e seca por 2 horas em temperatura ambiente. O catéter de balão pode então ser utilizado no modo usual para dilatar vasos.

Alternativamente, é colocada uma sonda no balão após secagem.

Exemplo 7b: - O procedimento é como no Exemplo 7a, porém 100 mg de óleo de castor farmacêutico são agora adicionados à solução A.

Exemplo 8α: - Solubilidade no agente de contraste ou solução de NaCI fisiológica - 7,6 mg de paclitaxel são dissolvidos em 0,5 mg de etanol e adicionados em temperatura ambiente a 50 ml de Ultravist-370 (contém 768 mg de ioprimida/ml, peso específico em torno de 1,4 g/ml). É obtida uma solução límpida sem qualquer turbidez após a mistura, permanecendo estável por vários dias. Nenhuma partícula pode ser identificada na solução sob o microscópio - 4,2 mg de paclitaxel são dissolvidos em 0,5 ml de etanol e adicionados em temperatura ambiente a 50 ml de uma solução de NaCI a 0,9%. A preparação se torna turva imediatamente após a mistura; a maior parte das partículas é encontrada na superfície da solução após 2 horas. São encontradas grandes agregações de partículas finas utilizando um microscópio.

Avaliação: A estabilidade de paclitaxel no agente de contraste é bastante surpreendente. A solução de agente de contraste contém 0,7 ml de água/ml de solução do mistura, isto é, menos solvente está disponível para paclitaxel na solução de agente de contraste do que na solução de NaCI. Apesar disto, paclitaxel dissolve melhor na solução de agente de contraste do que na solução de NaCI.

Exemplo 8b: - Magnetita como carreador do agente anti-hiperplásico - 75 mg de paclitaxel são dissolvidos em 5 ml de etanol. A solução de paclitaxel é adicionada a 50 ml de uma preparação aquosa de uma magnetita coloidal revestida com dextrana degradada (a concentração de refere a Fe2+/3+ 0,5 molar, por exemplo, SH U 555C, preparação teste da Schering AG, Berlin) e rapidamente intermisturada. As partículas de magnetita adsorvem paclitaxel e transportam-no após injeção intravenosa ou intra-arterial, inter alia, nas paredes arteriais apresentando alteração arteriosclerótica e tumores cerebrais. A dose depende do uso da magnetita e é cerca de 50 μηηοΙ de acordo com Fe/kg de peso corporal.

Claims (6)

1. Preparado para tratamento local de epitélio hiperproliferativo, caracterizado por compreender um agente ativo anti-hiperplásico selecionado dentre paclitaxel e docetaxel e um agente de contraste selecionado dentre iopromida, iodixanol, iohexol e iopamidol, referido preparado estando na forma líquida, livre de substâncias formadoras de micelas e o agente ativo anti-hiperplásico compreendendo coeficiente de distribuição no sistema butanol/água maior ou igual a 0,5.

2. Preparado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser aplicado a um cateter, balão ou stent.

3. Preparado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de contraste da artéria/veia consistir em soluções, suspensões ou emulsões que os vasos podem tolerar e que são utilizados em raios-X, sonografia, visualização ótica ou visualização por ressonância magnética para representação aperfeiçoada dos vasos sanguíneos ou da corrente sanguínea.

4. Preparado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter adicionalmente inibidores de coagulação e/ou inibidores de agregação de plaquetas e/ou inibidores de enzima e/ou quelante de cálcio.

5. Preparado, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por conter um promotor de solubilidade que não forma micelas.

6. Preparado, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado por o agente de contraste possuir afinidade específica com as paredes vasculares.