BRPI0307048B1 - Composição farmacêutica sólida orodispersível de perindoprila, comprimido e uso de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA ORODISPERSÍVEL DE PERINDOPRILA, COMPRIMIDO E USO DE GRÂNULOS QUE CONSISTEM EM LACTOSE E AMIDO CO-SECOS". A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica sólida orodispersível para a administração de perindoprila, ou sais farmaceutica-mente aceitáveis de perindoprila, pela via oral, sem a ingestão simultânea de um copo de água e sem o problema de engolir.

Perindoprila é um composto anti-hipertensivo que especialmente a-presenta uma ação inibitória sobre certas enzimas tais como carboxipolipeptida-ses, encefalinases ou quininase II. Ela inibe especialmente a conversão do deca-peptídeo de angiotensina I em octapeptídeo de angiotensina II (que é em certos casos responsável por hipertensão arterial), agindo na enzima de conversão. O uso em terapêuticos de perindoprila e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma torna-se possível para reduzir ou mesmo suprimir a atividade dessas enzimas, que são responsáveis por doença hipertensiva ou insuficiência cardíaca. A ação sobre quininase II resulta em um aumento na bradi-quinina circulante e, conseqüentemente, em uma diminuição na tensão arterial.

Atualmente, o sal de ferc-butilamina de perindoprila é administrado por via oral, na forma de comprimidos, para serem engolidos com meio copo de água. Esses comprimidos de perindoprila são de uso no tratamento de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva.

As doses do sal de ferc-butilamina de perindoprila estão atualmente na faixa prescrita de 1 mg a 8 mg por dia, na forma de comprimidos de liberação imediata.

Muitas pessoas, tais como crianças e idosos, têm dificuldade em engolir comprimidos convencionais, cujo tamanho frequentemente não é insignificante. Os problemas associados a ingestão de medicamentos (sufocação; "engolir de modo impróprio"; sufocação como resultado de obstrução da garganta) são frequentemente a causa de pobre complacência com regimes de dosagem ou, na verdade, de descontinuação de tratamento.

As composições farmacêuticas da presente invenção tornam-se possíveis não apenas para resolver os problemas conhecidos de uma forma de comprimido que tem de ser engolido, mas também oferecer um serviço médico superior que especialmente permita a qualidade de vida de pacientes ser melhorada. A composição farmacêutica orodispersível de perindoprila apresenta a vantagem que níveis plasmáticos elevados de ingrediente ativo são obtidos rapidamente. A composição farmacêutica orodispersível de acordo com a invenção tem a característica particular de não requerer água nem mastigação no curso de sua administração. Ela desintegra-se muito rapidamente na boca, preferencialmente em menos de três minutos, e ainda mais preferencialmente menos de um minuto.

Muitas formas de dissoluções rápidas são descritas na técnica anterior. Em geral, é comum às tecnologias anteriormente descritas usar um agente de desintegração tal como Kollidon® CL (polivinilpirrolidona reticula-da), EXPLOTAB® (carboximetil amido) e AC DISOL® (carboxirhetilcelulose sódio reticulado).

Esse agente de desintegração é indispensável para a formulação dos comprimidos orodispersíveis e tem de ser usado em conjunto com um excipiente de compressão direta. As dificuldades encontradas na produção desses comprimidos reside no fato de que é muito difícil obter comprimidos que apresentem características físicas que são constantes e reprodutí-veis e compatíveis com as exigências de manuseio usuais de comprimidos.

Contudo, as misturas costumeiramente usadas resultam em comprimidos de dureza muito considerável, que é completamente inadequada para desintegração rápida na cavidade oral.

Outras formas orodispersíveis podem ser produzidas usando liofilização, resultando em formas sólidas muito porosas chamadas "liofiliza-tos orais". Essas formas exigem o uso de um processo industrial aftamente específico e complicado que é longo para realizar, produzindo uma forma de medicamento que apresenta um alto preço de custo. Além disso, o processo de produção por meio de liofilização exige uma etapa em que o ingrediente ativo é dissolvido em água, o que pode causar decomposição do ingrediente ativo. A presente invenção permite que esses problemas sejam resolvidos. Ela refere-se a uma forma sólida orodispersível de perindoprila que compreende um excipiente único de origem natural, que permite desintegração rápida e que apresenta um sabor neutro e textura agradável. Esse excipiente atua tanto como aglutinante quanto como desintegrante. Ele permite que uma formulação simples de perindoprila seja obtida, sem usar água no processo de produção, apresentando excelente adequabilidade para compressão direta, resultando em comprimidos de baixa friabilidade e de uma dureza que é compatível com métodos de manuseio usuais.

Além disso, esse excipiente permite que comprimidos de tamanho muito pequeno sejam obtidos, que podem ser dado a criança muito jovem. É uma exigência de comprimidos pediátricos que a administração seja feita mais fácil, que a desintegração na boca seja muito rápida, de modo que garanta que a criança não cuspa o comprimido fora novamente, e que os comprimidos sejam de dureza suficiente para ser em manuseados facilmente e embalados usando meios simples (embalagem "blister", recipiente de dose única adequado).

As formas orodispersíveis de acordo com a invenção tornam-se possíveis para produzir comprimidos pediátricos de tamanho muito pequeno (um diâmetro de 3 mm, uma espessura de 1 mm ou mais e um peso de 10 mg ou mais), que são fáceis de manusear e que desintegram-se na boca em poucos segundos.

Mais especificamente, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida orodispersível de perindoprila, caracterizada pelo fato de que compreende: - perindoprila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, - e grânulos que consistem de lactose e amido co-secos. A composição de acordo com a invenção poderá também compreender, por razões de produção do composto, um ou mais lubrificantes e um agente de fluxo, bem como aromatizantes, colorantes e edulcorantes, conforme convencionalmente usados.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, a perindoprila está preferencialmente na forma do sal de ferc-butilamina. A invenção refere-se também ao uso de grânulos que consistem de lactose e amido co-secos na produção de composições farmacêuticas sólidas orodispersíveis de perindoprila. O termo "orodispersível" entende-se referir a composições farmacêuticas sólidas que desintegram-se na cavidade oral em menos de 3 minutos, preferencialmente menos de um minuto.

Esses grânulos presentes nas composições farmacêuticas sólidas de acordo com a invenção correspondem às composições descritas no Pedido de Patente EP 00/402159.8. Esses grânulos caracterizam-se por um estrutura esférica e uma compressibilidade vantajosa e são comercializados sob o nome de STARLAÓ®.

As propriedades de desintegração desses grânulos são conhecidas para comprimidos dispostos em grandes volumes de líquidos agitados. Surpreende-se especialmente que, quando usados na produção de formas orodispersíveis, esses grânulos devem proporcionar resultados especialmente satisfatórios em termos de desintegração na boca, por duas razões. A primeira razão baseia-se na descoberta que os excipientes menos solúveis em água são os mais adequados para a formulação de comprimidos orodispersíveis (dissolução, ao ocasionar um aumento na viscosidade da água, diminui sua penetração nos comprimidos) e, todavia esses grânulos contêm uma grande quantidade de lactose altamente solúvel em água. Além disso, o amido contido nesses grânulos não é um agente "superdesintegrante" como usado e descrito nas formas orodispersíveis do técnica anterior. A segunda razão baseia-se na descoberta que as propriedades desintegrantes de um excipiente (usado em um comprimido), quando determinadas em água usando métodos convencionais, não podem ser extrapoladas ao procedimento do mesmo comprimido in vivo, na saliva. Taxas de desintegração em água são medidas (de acordo com a Farmacopéia Euro- péia) em uma quantidade de água que não é suficientemente grande para atingir o nível de saturação em termos de dissolução, enquanto que in vivo, em virtude do pequeno volume de saliva, os excipientes estão em nível de saturação. Além disso, a agitação em que os comprimidos são submetidos no teste usual não refletem desintegração na boca. A requerente, conse-qüentemente, verificou, durante testes comparativos, que certos excipientes que são conhecidos como bons desintegrantes não são adequados para a preparação de formas orodispersíveis. Inversamente, certos excipientes que exibem desintegração média em água poderão exibir propriedades vantajosas "in vivo". A requerente em seguida verificou, surpreendentemente, que esses grânulos tornaram os comprimidos altamente adequados para desintegração na boca, esse sendo o caso sobre uma ampla faixa de dureza do comprimido, enquanto mantendo um baixo nível de friabilidade, que é especialmente notável. Formas mais orodispersíveis da técnica anterior que desintegram-se rapidamente na boca são altamente friáveis, as quais se refletem pela necessidade de usar uma embalagem específica e o risco do comprimido desintegrar-se logo que ele seja manuseado e retirado de sua embalagem. É especialmente notável que os critérios de orodispersabilidade e baixa friabilidade acima mencionados sejam mantidos sobre uma ampla faixa de dureza de comprimido, isto é, em relação a comprimidos que apresentam uma dureza de 5 a 50 Newtons (preferencialmente de 10 a 20 Newtons).

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção ca-racterizam-se, preferencialmente, pelo fato de que compreendem em relação ao peso total do comprimido: - de 0,1% a 10% em peso de perindoprila ou um sal farmaceuti-camente aceitável de perindoprila, preferencialmente de 0,5% a 6%. - de 85% a 99% em peso de STARLACf.

As composições poderão opcionalmente compreender de 0,1% a 3% em peso de agentes de lubrificação, tais como fumarato de sódio este- arila ou estearato de magnésio (preferencialmente de 0,5% a 1,5%), de 0,1% a 3% em peso de um agente de fluxo, tal como sílica coloidal (preferencialmente de 0,5% a 1,5%), e de 0,1% a 1% em peso de um agente edulcoran-te, tais como aspartame e/ou acessulfame K (preferencialmente de 0,2% a 0,5%).

Os seguintes exemplos ilustram a invenção, sem limitá-la de maneira alguma: Comprimidos orodispersíveis de perindoprila. EXEMPLO 1: Formulação: Comprimido de 100 mg acabado EXEMPLO 2: Formulação: Comprimido de 200 mg acabado Os comprimidos são preparados misturando os constituintes, seguido por compressão direta. A dureza dos comprimidos dos Exemplos 1 e 2 é de cerca de 20 Newtons. A fim de determinar o tempo de desintegração na boca, os comprimidos orodispersíveis de perindoprila descritos nos Exemplos 1 e 2 foram colocados na boca. Nesses testes verificou-se que, para cada uma das formulações testadas, o tempo de desintegração na boca foi de menos de 1 minuto. EXEMPLO 3: Formulação: Comprimido de 10 mg acabado Comprimidos apresentando uma dureza de 5 a 10 Newtons. EXEMPLO 4;

Formulação: Comprimido de 20 mg acabado Comprimidos apresentando uma dureza de 10 a 15 Newtons. EXEMPLO 5: Formulação: Comprimido de 20 mg acabado Comprimidos apresentando uma dureza de 10 a 15 Newtons. EXEMPLO 6: Formulação: Comprimido de 20 mg acabado Comprimidos apresentando uma dureza de 10 a 15 Newtons. EXEMPLO 7: Formulação: Comprimido de 20 ma acabado (compreendendo edulco- rantes) Comprimidos apresentando uma dureza de 10 a 15 Newtons.

Claims (10)

1. Composição farmacêutica sólida orodispersível de perindopri-la, ou sais farmaceuticalmente aceitáveis de perindoprila, caracterizada pelo fato de que compreende: - perindoprila ou um sal farmaceuticalmente aceitável da mesma, e - grânulos que consistem em lactose e amido co-secos.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, em relação ao peso total da composição: - de 0,1% a 10% em peso de perindoprila ou um sal farmaceuti-camente aceitável de perindoprila, - de 85% a 99% em peso de grânulos que consistem de lactose e amido co-secos.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5% a 6% em peso de perindoprila, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais lubrificantes, um agente de fluxo e, opcionalmente, um agente edulcorante.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é sob a forma de um comprimido.

6. Comprimido, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é obtido por compressão direta.

7. Comprimido, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que sua dureza é de 5 a 50 Newtons.

8. Comprimido, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que sua dureza é de 10 a 20 Newtons.

9. Uso de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos na, caracterizado pelo fato de que é na produção de composições sólidas orodispersíveis de perindoprila, ou sais farmaceuticamente aceitáveis de perindoprila, grânulos estes que se desintegram na boca em menos de três minutos, preferencialmente menos de 1 minuto.

10. Composição farmacêutica sólida orodispersível de perindo-prila ou um sal farmaceuticamente aceitável de perindoprila, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca.