ES2241777T3

ES2241777T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen terbinafina.

Info

Publication number: ES2241777T3
Application number: ES01902337T
Authority: ES
Inventors: Stefan Hirsch; Dieter Becker; Patrice Guitard; Andreas Carl Eugster
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-01-20
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2021-01-18
Also published as: ATE297760T1; DE60111503T2; US20100197804A1; DE60111503D1; EP1259261A1; JP2003520252A; US20030017200A1; AU2001230195A1; GB0001315D0; EP1259261B1; WO2001052895A1; PT1259261E

Abstract

Una composición farmacéutica sólida para administración oral que tiene un tiempo de desintegración de 90 segundos o menos en un medio acuoso, tal como la cavidad oral, y que comprende terbinafina, un componente de tamponación por sí sólo o en cualquier combinación adecuada, y uno o más desintegrantes, en donde el componente de tamponación es capaz de mantener un pH de 5 a 6 tras el tratamiento con un exceso de agua.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen terbinafina.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que contiene terbinafina.

La terbinafina es conocida, por ejemplo, por BE-PS-853976 y EP-A-24587. Pertenece a la clase de anti-micotícos de alilamina. Es reconocida en la técnica y se encuentra comercialmente disponible con el nombre registrado Lamisil®. La terbinafina es altamente activa tras la administración tanto tópica como oral. Si bien se han propuesto numerosas composiciones farmacéuticas para tratamiento tópico y oral, existe todavía la necesidad de disponer de formulaciones de terbinafina comercialmente aceptables para administración oral que sean de una buena conveniencia y aceptación por parte del paciente, especialmente niños o personas mayores. Una dificultad particular en la formulación de terbinafina en composiciones farmacéuticas orales es su sabor desagradable, por ejemplo amargo, y/o su baja integridad física.

La entidad solicitante ha encontrado ahora de manera sorprendente que se pueden obtener formas de dosificación sólidas farmacéuticamente aceptables de terbinafina que muestran una rápida desintegración en un medio acuoso, por ejemplo tras la administración oral, y que tienen un sabor aceptable, mediante la formulación de composiciones farmacéuticas tamponadas (referidas de aquí en adelante como las composiciones de la presente invención) que comprenden terbinafina como ingrediente activo y uno o más desintegrantes. Más concretamente, se ha comprobado que la inclusión de un tampón adecuado en una cantidad suficiente aporta propiedades enmascarantes del sabor a las composiciones de la invención. Además, estas composiciones de rápida desintegración de la invención han resultado mostrar una alta estabilidad e integridad física, por ejemplo durante el almacenamiento, manipulación, envasado y situaciones similares, sin limitar el comportamiento de desintegración de la composición.

Por tanto, según un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral que presenta un tiempo de desintegración de 90 segundos o menos en un medio acuoso, tal como la cavidad oral, y que comprende terbinafina, un componente de tamponación sólo o en cualquier combinación adecuada y uno o más desintegrantes, en donde el componente de tamponación es capaz de mantener un pH de 5 a 6 tras el tratamiento con un exceso de agua.

La terbinafina se puede emplear, por ejemplo, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácido. La forma de la sal de adición de ácido se puede preparar a partir de la forma de la base libre de manera convencional y viceversa. Ejemplos de sales de adición de ácido adecuadas son el hidrocloruro, el lactato y el ascorbato, preferentemente el hidrocloruro.

La terbinafina puede estar presente en una cantidad de 0,1 a 70%, por ejemplo 1 a 60%, con preferencia 5 a 55% en peso basado en el peso total de la composición.

Desintegrantes adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos excipientes farmacéuticos que facilitan la desintegración de una forma de dosificación sólida, por ejemplo un comprimido, cuando se coloca en un entorno acuoso, y comprenden los siguientes:

(i) almidones naturales, tales como almidón de maíz, almidón de patata y similares, almidones que pueden ser comprimidos de forma directa, por ejemplo, Sta-rx® 1500, almidones modificados, por ejemplo carboximetil almidones y glicolato de almidón sódico, disponibles como Primojel®, Explotab®, Explosol®, y derivados de almidón tal como amilosa;

(ii) polivinilpirrolidonas reticuladas, por ejemplo crospovidonas, por ejemplo, Polyplasdone® XL y Kollidon® CL;

(iii) ácido algínico y alginato sódico;

(iv) sales de copolímeros de ácido metacrílico-divinilbenceno, por ejemplo Amberlite® IRP-88; y

(v) carboximetilcelulosa sódica reticulada, disponible por ejemplo como Ac-di-sol®, Primellose®, Pharmacel® XL, Explocel® y Nymcel® ZSX.

Los desintegrantes preferidos incluyen aquellos de las clases (i) y (ii), siendo particularmente preferidos Sta-rx®, Primojel® y Polyplasdone®.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición en donde el desintegrante es Primojel^{R}, Sta-Rx^{R} y/o Polyplasdone XL^{R}.

El desintegrante puede estar presente en una cantidad de 1 a 50%, por ejemplo 5 a 40% en peso basado en el peso total de la composición.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde la relación de terbinafina:desintegrante puede ser de 1:0,1 a 20, por ejemplo de 1:0,5 a 15, preferentemente de 1:0,5 a 10.

Las composiciones de la invención comprenden un componente de tamponación adecuado, por ejemplo, una sal de un ácido que se disocia parcialmente en solución acuosa, incluyendo aquellos que, tras la desintegración de la composición en un medio acuoso (por ejemplo, la cavidad oral), son capaces de mantener un pH en el cual la terbinafina permanece sustancialmente insoluble, por ejemplo, un pH en el intervalo ácido, por ejemplo un pH mayor de 4, preferentemente un pH de 5 a 6, tras el tratamiento con un exceso de agua, por ejemplo 5 a 100 ml. Ejemplos de tampones adecuados para utilizarse en esta invención incluyen sales de carbonato, citrato, acetato, fosfato, ftalato, tartrato de cationes de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, magnesio y calcio. Los agentes de tamponación preferidos incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, citrato trisódico y bicarbonato sódico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición en donde el componente de tamponación es carbonato cálcico, citrato trisódico y/o bicarbonato sódico.

Los agentes de tamponación se pueden emplear por sí solos o en cualquier combinación adecuada para conseguir el pH deseado y puede tener una concentración de tampón de 0,1 a 1 mol/litro, con preferencia de 0,01 a 0,1 moles/litro.

La relación molar de terbinafina a componente de tamponación en la composición de la presente invención puede estar comprendida entre 0,02 y 10, por ejemplo entre 0,2 y 10, con preferencia entre 0,5 y 5, más preferentemente entre 0,5 y 2.

Las composiciones de la invención pueden comprender además otros componentes utilizados normalmente en la preparación de formas de dosificación, por ejemplo formas de dosificación sólidas. Estos componentes incluyen, entre otros, ligantes, cargas, lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, y deslizantes, por ejemplo sílice.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende además uno o más componentes seleccionados entre ligantes, cargas, lubricantes y deslizantes.

Los ligantes adecuados según la presente invención incluyen los siguientes:

(i) celulosas modificadas, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) disponible, por ejemplo, como Pharma-
coat® 603;

(ii) carboximetilcelulosa sódica reticulada, disponible, por ejemplo, como Ac-di-sol®, Primellose®, Pharmacel® XL, Explocel® y Nymcel® ZSX; y

(iii) polivinilpirrolidona disponible, por ejemplo, como Kollidon® o Plasdone®.

Los ligantes preferidos incluyen, por ejemplo, Pharmacoat®.

El ligante puede estar presente en una cantidad de 0,5 a 50%, por ejemplo 1 a 40%, por ejemplo 1 a 25%, por ejemplo 1 a 15%, con preferencia 1 a 8% en peso basado en el peso total de la composición.

Según un aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde la proporción de terbinafina:ligante puede ser de 1:0,01 a 10, por ejemplo de 1:0,05 a 5, con preferencia de 1:0,1 a 1.

Las cargas adecuadas según la presente invención incluyen excipientes conocidos por sus propiedades como cargas y agentes plastificantes e incluyen:

(i) excipientes sustancialmente insolubles en agua, tales como celulosa microcristalina (que también puede ser considerada como un desintegrante débil), por ejemplo Avicel®, Pharmacel®, Emcocel®, Vivapur®, preferentemente Avicel®;

(ii) excipientes sustancialmente solubles en agua, tales como azúcares de compresión, por ejemplo lactosa;

(iii) sucrosa, amilosa, dextrosa, manitol, inositol, y similares, preferentemente lactosa; y

(iv) hidrógeno ortofosfato cálcico dihidratado, por ejemplo Emcompress®.

Si se emplea, la carga puede estar presente en una cantidad de 0,1 a 50%, por ejemplo 1 a 40%, con preferencia 5 a 30% en peso basado en el peso total de la composición.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde la relación de terbinafina:carga puede ser de 1:0,01 a 100, por ejemplo 1:0,01 a 20, por ejemplo de 1:0,01 a 10, con preferencia de 1:0,1 a 5.

Podrá apreciarse que la presente invención abarca:

a) con respecto al desintegrante, cualquiera de los componentes i) a iv) individualmente o en combinación con uno o más de los otros componentes i) a iv);

b) con respecto al tampón, cualquiera de los tampones antes especificados individualmente o en combinación;

c) con respecto al ligante y la carga, cualquiera de tales componentes antes especificados, individualmente o en combinación.

Las composiciones pueden incluir también uno o más aditivos o ingredientes diferentes en una cantidad, por ejemplo, de 0,01 a 5% en peso basado en el peso total de la composición, por ejemplo, agentes edulcorantes, tales como sorbitol, sacarina, aspartama, acesulfama o azúcares, por ejemplo, glucosa, fructosa o sacarosa; agentes aromatizantes, por ejemplo, chocolate, coco, plátano, fresa o vainilla, y similares.

En otro aspecto, la composición de la presente invención comprende además compuestos edulcorantes y aromatizantes.

La determinación de las proporciones de trabajo en cualquier caso particular quedará dentro de la capacidad del experto en la materia. Como se ha indicado, las proporciones e intervalos de peso relativo que se han descrito anteriormente han de ser consideradas por tanto como indicativas únicamente de las enseñanzas de la invención tanto preferidas como individualmente y no como limitativas de la invención en su aspecto más amplio.

Los detalles de cualquiera de los excipientes de la invención pueden encontrarse en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición revisada y aumentada (1996); "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2ª Edición, Editors A. Wade y P. J. Séller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA y The Pharmaceutical Press, London, England; o bien pueden obtenerse a partir de los fabricantes pertinentes, cuyo contenido se incorpora aquí sólo con fines de referencia.

Según un aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente empleando métodos convencionales, por ejemplo, métodos de granulación en húmedo, compactación por rodillos, mezcla en seco, extrusión/esferonización, extrusión en fundido, para asegurar una mezcla homogénea de los componentes. Convenientemente, se pueden formar comprimidos a partir de dichas formulaciones por métodos convencionales, por ejemplo métodos de compresión. El procedimiento se efectúa preferentemente en ausencia de agua, por ejemplo únicamente se emplean disolventes anhidros. Los métodos para preparar formulaciones farmacéuticas secas, por ejemplo comprimidos, polvos o gránulos, son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Ed.: Alfonso R. Gennaro, Easton, PA: Mack, 1990, cuyo contenido se incorpora aquí sólo con fines de referencia.

Las composiciones de la presente invención así obtenidas muestran una rápida desintegración en un medio acuoso y presentan un sabor aceptable y, de este modo, la conveniencia y aceptación por parte del paciente son particularmente buenas debido a su mayor facilidad de administración e ingestión.

Por tanto, las composiciones de la presente invención, que convenientemente se encuentran en forma sólida, por ejemplo en forma de un comprimido, polvo o gránulo, preferentemente en forma de un comprimido, pueden administrarse como tales o, si desea, se pueden disolver antes de la administración en una pequeña cantidad de un líquido, por ejemplo, agua, leche o zumo, por ejemplo, en una cucharilla.

En otro aspecto, la presente invención, proporciona una composición en forma de un comprimido, polvo o gránulo.

Además, la composición de la presente invención muestra de manera sorprendente una alta estabilidad física, por ejemplo durante un período de hasta dos o más años. La estabilidad física se puede comprobar de manera convencional, por ejemplo, las composiciones se pueden ensayar como tales por medición de la disolución, tiempo de desintegración, por el ensayo de dureza y/o por microscopía, por ejemplo después del almacenamiento a temperatura ambiente, es decir a 25ºC, y/o después del almacenamiento a 40ºC. El sabor de las composiciones se puede ensayar en estudios clínicos normalizados.

Las composiciones de esta invención son útiles para las indicaciones ya conocidas de la terbinafina, por ejemplo para el tratamiento de los siguientes estados: onicomicosis causada por hongos dermatofitos, tinea capitis, infecciones fúngicas de la piel, para el tratamiento de tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, e infecciones de la piel causadas por levaduras del género Cándida, por ejemplo, Candida albicans, micosis sistémica, micosis por cepas resistentes a compuestos azólicos, por ejemplo en combinación con un inhibidor de 14-alfa-metil-dimetilasa o infecciones con Helicobacter pylori.

La composición resulta particularmente eficaz en el tratamiento de tinea capitis, por ejemplo, en niños.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones fúngicas del cuerpo humano, que comprende administrar a un sujeto, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición farmacéutica según la presente invención.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición según la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas del cuerpo humano.

La utilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede observar en ensayos de biodisponibilidad normalizados o en modelos animales normalizados, por ejemplo determinando las dosis de las composiciones de la invención que proporcionan buenos niveles de terbinafina equivalentes a niveles en sangre que proporcionan un efecto terapéutico tras la administración de formas de dosificación oral conocidas de terbinafina, por ejemplo un comprimido. Las dosis habituales son del orden de 1 mg/kg a 10 mg/kg, por ejemplo de 1,5 mg/kg a 5 mg/kg o, por ejemplo, de 3 a 4 mg/kg de peso corporal de terbinafina por día.

La dosis adecuada variará, como es lógico, en función, por ejemplo, del hospedante y de la naturaleza y severidad del estado a tratar. Sin embargo, se han obtenido en general resultados satisfactorios en animales realizando tratamientos diarios con dosis de alrededor de 1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal del animal. En seres humanos, la dosis diaria indicada es del orden de alrededor de 10 mg a 1000 mg por día, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta 4 veces al día o una vez por día. Las dosis preferidas para niños que pesan menos de 20 kg pueden ser de alrededor de 62,5 mg una vez al día, para niños que pesan entre 20 y 40 kg de alrededor de 125 mg una vez al día, para niños que pesan más de 40 kg alrededor de 250 mg una vez al día y para adultos de alrededor de 250 a 500 mg una vez al día.

A continuación se ofrece una descripción a modo de ejemplo únicamente de las composiciones de la invención.

Ejemplos 1 y 2

Se prepararon comprimidos de acuerdo con la invención y de la siguiente composición mezclando los ingredientes en seco y comprimiendo la mezcla resultante.

1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 * corresponde a 141 mg Terbinafina. HCl; granulado con agua.\cr  **
 \begin{minipage}[t]{140mm}corresponde a 141 mg Terbinafina.
HCl, 78 mg Avicel® PH 102,38 mg Sta-Rx® 1500,8 mg
Coco y 15 mg HPMC; granulado con
agua.\end{minipage} \cr}

Ejemplo 3

2

\hskip0.3cm

* corresponde a 141 mg Terbinafina. HCl; granulado con agua. Ejemplo 4

Se prepararon comprimidos de acuerdo con la invención y de la siguiente composición mediante compresión.

3

Claims

1. Una composición farmacéutica sólida para administración oral que tiene un tiempo de desintegración de 90 segundos o menos en un medio acuoso, tal como la cavidad oral, y que comprende terbinafina, un componente de tamponación por sí sólo o en cualquier combinación adecuada, y uno o más desintegrantes, en donde el componente de tamponación es capaz de mantener un pH de 5 a 6 tras el tratamiento con un exceso de agua.

2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende además uno o más componentes seleccionados entre ligantes, cargas, lubricantes y deslizantes.

3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además compuestos edulcorantes y aromatizantes.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de un comprimido, polvo o gránulo.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente de tamponación es carbonato cálcico, citrato trisódico y/o bicarbonato sódico.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el desintegrante es Primojel®, Sta-Rx® y/o Polyplasdone XL®.

7. Uso de una composición según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas del cuerpo humano.