ES2268372T3 - Composicion farmaceutica de perindopril bucodispersable. - Google Patents

Composicion farmaceutica de perindopril bucodispersable. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica sólida bucodispersable de perindopril, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende: - perindopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, - gránulos consistentes en lactosa y almidón cosecados.

Description

Composición farmacéutica de perindopril bucodispersable.
La presente invención tiene por objeto una forma farmacéutica sólida bucodispersable para la administración vía oral de perindopril, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, sin toma simultánea de un vaso de agua y sin problemas de deglución.
El perindopril es un compuesto antihipertensivo que, en particular, ejerce una actividad inhibidora sobre ciertas enzimas como las carboxipolipeptidasas, las encefalinasas o la quinasa II. Inhibe en gran medida la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II, responsable en algunos casos de hipertensión arterial, actuando sobre la enzima de conversión.
La utilización en terapéutica de perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables permite reducir o incluso suprimir la actividad de estas enzimas responsables de enfermedades hipertensivas o de insuficiencias cardiacas. La acción sobre la quinasa II tiene como resultado un aumento de la bradiquinina circulante e igualmente una disminución de la tensión arterial por esta vía.
Actualmente, la sal de terc-butilamina de perindopril se administra por vía oral en forma de comprimidos ingeribles con medio vaso de agua. Estos comprimidos de perindopril son útiles para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Las dosis de sal de terc-butilamina de perindopril normalmente prescritas oscilan de 1 mg a 8 mg al día en forma de comprimido de liberación inmediata.
Numerosas personas tienen dificultades para tragar los comprimidos convencionales, a menudo de tamaño nada despreciable, por ejemplo los niños y las personas mayores. Problemas relacionados con la ingestión de medicamentos (ahogo, paso por otro conducto, sofoco por obstrucción de la garganta) a menudo son la causa de una mala aceptación de la posología, incluso de una suspensión del tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención permiten no solamente remediar los inconvenientes conocidos de la forma comprimida para tragar, sino también proponer un servicio médico superior que, en particular, permite mejorar la calidad de vida de los pacientes.
La composición farmacéutica bucodispersable de perindopril presenta la ventaja de que se obtienen rápidamente altos porcentajes plasmáticos de principio activo.
La composición farmacéutica bucodispersable según la invención presenta la particularidad de no necesitar ni agua ni ser masticada durante su administración. Ésta se disgrega muy rápidamente en la boca, preferentemente en menos de tres minutos y en especial en menos de un minuto.
En el estado de la técnica anterior se han descrito numerosas formas de disolución rápida. En general, las tecnologías descritas anteriormente tienen en común la utilización de un agente disgregante como Kollidon® CL (polivinilpirrolidona reticulada), EXPLOTAB® (fécula carboximetilada), AC DISOL® (carboximetilcelulosa sódica reticulada).
Este agente de disgregante es indispensable en la formulación de los comprimidos bucodispersables y debe ser utilizado conjuntamente con un excipiente de compresión directa. Las dificultades encontradas para la fabricación de tales comprimidos residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que presenten características físicas constantes y reproducibles y compatibles con las necesidades de manipulación típicas de los comprimidos.
En efecto, las mezclas normalmente utilizadas conducen a comprimidos de muy elevada dureza, totalmente inadaptada para una disgregación rápida en la cavidad bucal.
Se pueden obtener otras formas bucodispersables utilizando una liofilización, que conduce a la obtención de formas sólidas muy porosas denominadas "liofilizados orales".
Estas formas necesitan de un procedimiento industrial muy específico, complicado y largo de realizar, lo que conlleva una forma medicamentosa con un precio de coste elevado. Además, el procedimiento de fabricación por liofilización implica una etapa de disolución en agua del principio activo que puede producir la degradación de éste.
La presente invención permite solucionar estos inconvenientes. Se refiere a una forma sólida de perindopril bucodispersable que contiene un excipiente simple de origen natural, el cual permite su rápida disgregación, siendo neutro al gusto y de textura agradable. Este excipiente juega el papel de ligante y de disgregante a la vez. Permite obtener una formulación de perindopril simple, sin utilizar agua en el procedimiento de fabricación, con una excelente capacidad para su compresión directa, conduciendo a comprimidos de baja friabilidad y de dureza compatible con las técnicas de manipulación habituales.
Por otra parte, este excipiente permite obtener comprimidos con un tamaño muy pequeño, que pueden administrarse a niños de corta edad. En efecto, para los comprimidos pediátricos es necesario que se la ingesta sea fácil, que la disgregación en la boca sea muy rápida con el fin de evitar que el niño rechace la forma y que los comprimidos tengan una dureza suficiente para una cómoda manipulación y un acondicionamiento sencillo (blister, distribuidor unitario adaptado).
Las formas bucodispersables según la invención permiten obtener comprimidos pediátricos de tamaño muy pequeño (diámetro de 3 mm, espesor a partir de 1 mm y masa a partir de 10 mg) fácilmente manipulables y que se disgregan en unos segundos en la boca.
Más particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida bucodispersable de perindopril caracterizada porque contiene:
-
Perindopril, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
-
gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados.
La composición según la invención puede también contener, por motivos de fabricación de los compuestos, uno o varios lubricantes y un agente de fluidez, así como los aromas, colorantes y edulcorantes normalmente utilizados.
En las composiciones farmacéuticas según la invención, el perindopril se encuentra preferentemente en forma de sal de terc-butilamina.
La invención tiene igualmente por objeto la utilización de gránulos de lactosa y almidón cosecados para preparar composiciones farmacéuticas sólidas bucodispersables de perindopril.
El término "bucodispersable" se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que se deslíen en la cavidad bucal en menos de 3 minutos, preferentemente en menos de un minuto.
Los citados gránulos contenidos en las composiciones farmacéuticas sólidas según la invención corresponden a las composiciones descritas en la solicitud de patente EP 00/402159.8 (EP-A1-1175899). Estos gránulos se caracterizan por su estructura esférica y su alta compresibilidad y se comercializan bajo la denominación STARLAC®.
Las propiedades disgregantes de dichos gránulos se comprueban cuando los comprimidos se colocan dentro de un volumen de líquido importante y agitando. Es particularmente sorprendente que tales gránulos, utilizados para la fabricación de formas bucodispersables, puedan dar resultados tan particularmente satisfactorios en términos de su disgregación en la boca, y esto por dos motivos.
El primero se basa en el hecho de que son los excipientes menos solubles en agua los más apropiados para la formulación de comprimidos bucodispersables (la solubilización, que produce un aumento de la viscosidad del agua, es un freno para su penetración en los comprimidos). Ahora bien, tales gránulos comprenden una fracción importante de lactosa, muy soluble en agua. Además, el almidón presente en los gránulos no es un agente "super disgregante" tal como se utiliza y describe en las formas bucodispersables de la técnica anterior.
El segundo se basa en el hecho de que las propiedades disgregantes de un excipiente (utilizado en un comprimido) que son evaluadas en agua por métodos convencionales no son extrapolables al comportamiento del mismo comprimido in vivo, en la saliva. En efecto, la velocidad de disgregación en agua se mide (según la Farmacopea Europea) en una cantidad de agua lo suficientemente importante como para no llegar a la saturación en términos de solubilización, mientras que, in vivo, debido al pequeño volumen de saliva, los excipientes se encuentran en saturación. Además, la agitación a la cual se somete a los comprimidos en el ensayo usual no refleja la disgregación en la boca. Así, la Firma solicitante ha comprobado en ensayos comparativos que algunos excipientes conocidos por ser buenos disgregantes no estaban adaptados para la preparación de formas bucodispersables. Por el contrario, algunos excipientes que se desintegran medianamente en agua pueden presentar propiedades ventajosas in vivo.
La firma solicitante ha encontrado ahora que los citados gránulos sorprendentemente conferían a los comprimidos una muy buena capacidad de disgregación en la boca, y esto para una amplia gama de durezas de los comprimidos y manteniendo una baja friabilidad, lo cual es particularmente destacable. En efecto, la mayor parte de las formas bucodispersables del estado de la técnica anterior que se deslíen rápidamente en la boca son muy desmenuzables, lo cual implica la necesidad de utilizar un acondicionamiento específico y riesgos de disgregación del comprimido cuando es manipulado y retirado de su embalaje.
Resulta particularmente destacable que los criterios de bucodispersabilidad y de baja friabilidad anteriormente citados se mantengan para una amplia gama de dureza en los comprimidos; es decir, para comprimidos que presentan una dureza comprendida entre 5 y 50 Newton (preferentemente de 10 a 20 Newton).
Las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan preferentemente porque contienen, con respecto al peso total del comprimido,
-
de un 0,1% a un 10% en peso de perindopril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente de un 0,5% a un 6%,
-
del 85% al 99% en peso de STARLAC®.
Éstas pueden contener eventualmente de un 0,1% a un 3% en peso de agentes lubricantes como estearil-fumarato de sodio o estearato de magnesio (preferentemente del 0,5% al 1,5%); del 0,1% al 3% en peso de un agente de fluidez como sílice coloidal (preferentemente del 0,5% al 1,5%); y del 0,1% al 1% en peso de un agente edulcorante como aspartamo y/o acesulfamo K (preferentemente de un 0,2% a un 0,5%).
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno:
Comprimidos bucodispersables de perindopril Ejemplo 1 Formulación: Comprimido final de 100 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 4
Starlac® 94
Estearil-fumarato de sodio 1,5
Sílice coloidal anhidra 0,5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Formulación: Comprimido final de 200 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 8
Starlac® 188
Estearil-fumarato de sodio 3
Sílice coloidal anhidra 1
Los comprimidos se prepararon mezclando los constituyentes y posterior compresión directa. La dureza de los comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 es aproximadamente igual a 20 Newton.
Con el fin de evaluar el tiempo de disgregación en la boca, los comprimidos de perindopril bucodispersables descritos en los Ejemplos 1 y 2 se colocaron en la boca. En estos ensayos se mostró que, para cada una de las formulaciones sometidas a ensayo, el tiempo de disgregación en la boca era inferior a 1 minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Formulación: Comprimido final de 10 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 0,0625
Starlac® 9,8375
Estearato de magnesio MF3 0,05
Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0,05
Comprimidos con una dureza de 5 a 10 Newton.
Ejemplo 4 Formulación: Comprimido final de 20 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 0,125
Starlac® 19,675
Estearato de magnesio MF3 0,1
Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0,1
Comprimidos con una dureza de 10 a 15 Newton.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Formulación: Comprimido final de 20 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 0,25
Starlac® 19,55
Estearato de magnesio MF3 0,1
Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0,1
Comprimidos con una dureza de 10 a 15 Newton.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Formulación: Comprimido final de 20 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 1
Starlac® 18,8
Estearato de magnesio MF3 0,1
Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0,1
Comprimidos con una dureza de 10 a 15 Newton.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Formulación: Comprimido final de 20 mg (con edulcorantes)
Constituyentes Cantidad (mg)
Perindopril terc-butilamina 1
Starlac® 18,76
Acesulfamo K 0,02
Aspartamo 0,02
Estearato de magnesio MF3 0,1
Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200) 0,1
Comprimidos con una dureza de 10 a 15 Newton.

Claims (10)

1. Composición farmacéutica sólida bucodispersable de perindopril, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende:
-
perindopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
-
gránulos consistentes en lactosa y almidón cosecados.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con respecto al peso total de la composición,
-
de un 0,1% a un 10% en peso de perindopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
-
de un 85% a un 99% en peso de gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende de un 0,5% a un 6% en peso de perindopril, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende igualmente uno o varios lubricantes, un agente de fluidez y eventualmente un agente edulcorante.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de comprimidos.
6. Comprimido según la reivindicación 5, caracterizado porque se obtiene por compresión directa.
7. Comprimido según la reivindicación 6, caracterizado porque su dureza se encuentra comprendida entre 5 y 50 Newton.
8. Comprimido según la reivindicación 7, caracterizado porque su dureza está comprendida entre 10 y 20 Newton.
9. Utilización de gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados en la fabricación de composiciones sólidas bucodispersables de perindopril, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se deslíen en la boca en menos de tres minutos y, de preferencia, en menos de un minuto.
10. Composición farmacéutica sólida bucodispersable de perindopril, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, útil para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.
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