BRPI0307529B1

BRPI0307529B1 - Derivados de n-fenil-2-pirimidina-amina e seus processos de preparação

Info

Publication number: BRPI0307529B1
Application number: BRPI0307529-0A
Authority: BR
Inventors: Loiseleur Olivier; Kaufmann Daniel; Abel Stephan; Michael Buerger Hans; Meisenbach Mark; Schmitz Beat; Sedelmeier Gottfried
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2018-01-30
Also published as: CN101016262A; DK1474408T3; US9573928B2; JP2010138194A; JP2005528340A; PT2248807E; CA2474738C; NZ554430A; ECSP045220A; RU2004126941A; US20060142580A1; KR101027044B1; IL189658A0; ES2384872T3; HK1070893A1; PT1474408E; US20120226039A1; WO2003066613A1; AU2003244444B9; EP2248807A1

Abstract

"derivados de n-fenil-2-pirimidina-amina". a presente invenção refere-se a novas amidas e a um processo para a preparação destas amidas.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE N-FENIL-2-PIRIMIDINA-AMINA E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO (51) lnt.CI.: A61K 31/495; A61K 31/506; A61P 35/00; A61P 43/00; C07C 237/40; C07D 295/12; C07D 295/155; C07D 401/04 (30) Prioridade Unionista: 07/02/2002 GB 02 02873.6 (73) Titular(es): NOVARTIS AG (72) Inventor(es): OLIVIER LOISELEUR; DANIEL KAUFMANN; STEPHAN ABEL; HANS MICHAEL BUERGER; MARK MEISENBACH; BEAT SCHMITZ; GOTTFRIED SEDELMEIER

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE

N-FENIL-2-PIRIMIDINA-AMINA E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO.

A presente invenção refere-se a novas amidas, um processo para a preparação destas amidas e o uso destas amidas.

Em particular, a presente invenção refere-se a novas amidas de fórmula I

em que um dos radicais Ri, R2, R3, R4 θ Rs θ

a) um radical selecionado do grupo que consiste em alquila infe10 rior, amino; alquilamino mono-ou di-inferior; alcanoilamino inferior; alcóxicarbonila inferior e alquila inferior que é substituída por amino; mono ou di alquilamino inferior ou alcanoilamino inferior ou

b) um radical não-substituído ou substituído selecionado do grupo que consiste em benzilamino; benzoilamino; pirrolidinila; piperidila; pipe15 razinila; piperazinil-carbonila; morfolinila, tiomorfolinila e alquila inferior substituída por benzilamino, benzoilamino, halogênio, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, por exemplo 4-metil-piperazinil-; tiomorfolinila ou morfolinila, os substituintes do dito radical substituído sendo selecionados do grupo que consiste emciano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi-ou amino; trifluorometila; hidróxi livre, eterificado ou esterificado; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mono ou di alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi livre ou esterificado; alcoxicarbonila inferior e halogênio e e os outros quatro radicais são independentemente hidrogênio, ciano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi ou amino; trifluorometila; hidróxi livre, eterificado ou esterificado; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mono ou di alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi livre ou esterificado; alcoxicarPctiçào 870170075002, dc 04/10/2017, pág. 7/15 • · · w

bonila inferior e halogênio; ou

Ri e R2, R2 e R₃, R₃ e R4 ou R4 e R5 juntos são um radical alquileno substituído ou não-substituído que tem 4 átomos de carbono, os subs5 tituintes de preferência sendo selecionados entre ciano, alquila inferior nãosubstituída ou hidróxi-, amino-ou 4-metil-piperazinil-substituído, tais como especialmente metila, trifluorometila, hidróxi livre, eterificado ou esterificado; amino livre, alquilado ou acilado e carbóxi livre ou esterificado;

e os outros três radicais são independentemente hidrogênio, ci10 ano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi ou amino trifluorometila; hidróxi livre, eterificado ou esterificado; alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mono ou di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi livre ou esterificado; alcoxicarbonila inferior e halogênio;

e um dos radicais Re, R7 e Rs é halogênio, NH₂, NO2, NHC (O)

CF₃, NHC (O) CH₃, NHC (NH) NH₂ e os outros dois radicais são independentemente hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior fluorado, benzila ou fenila;

ou um sal ou uma forma de cristal dos mesmos.

Os compostos de fórmula I podem estar na forma de um sal de preferência um sal farmaceuticamente aceitável.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácidos, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, partindo de compostos de fórmula I ou IV com um átomo de nitrogênio básico, especial25 mente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido do30 decanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido • · ·

• · » · • ·

ÍL aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano ou etanossulfônico, áci5 do 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3-ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil-ou N-propil-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido as10 córbico.

Para fins de isolamento ou de purificação também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, são empregados apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres (quando podem ser aplicados na forma de preparações farmacêuticas) e estes são portanto preferidos.

Os sais de fórmula I preferidos são cloreto, brometo, mesilato, acetato, trifluoroacetato.

O termo inferior dentro do âmbito deste pedido de patente representa radicais que têm até e inclusive 7, de preferência até e inclusive 4 átomos de carbono, de preferência metila ou etila.

O termo alquila inferior fluorada dentro do âmbito deste pedido de patente representa radicais que têm até e inclusive 7, de preferência até e inclusive 4 átomos de carbono, de preferência metila ou etila, que são substituído por flúor tais como mono, di ou triflúor-metila, triflúor-etila.

O termo piperazinila dentro do âmbito deste pedido de patente representa piperazinila não-substituída ou N-alquila inferior piperazinila tal como 4-metil-piperazinil-,

Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.

Hidróxi eterificado é de preferência alcóxi inferior. Hidróxi esterifiçaçjQ é rie preferênsia hidróxi esieríficado por um ácido carboxílico orgânico, tal como um ácido alcanóico ou um ácido mineral, tal como um ácido como iodo, bromo ou especialmente flúor ou cloro.

Amino alquilado é, por exemplo, alquilamino inferior, tal como metilamino ou dialquilamino inferior, tal como dimetilamino. Amino acilado é, por exemplo, alcanoilamino ou benzoilamino.

Carbóxi esterificado é, por exemplo, alcoxicarbonila tal como metoxicarbonila.

Preferencialmente, R3 é alquila inferior substituída por benzilamino, benzoilamino, halogênio, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, por exemplo 4metil-piperazinila ou morfolinila tiomorfolinila, os substituintes do dito radical substituído sendo selecionados do grupo que consiste emciano; alquila inferior, alquila inferior substituída com hidróxi ou amino; trifluorometila; hidróxi livre, eterificado ou esterificado; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; amino livre, alquilado ou acilado; mono ou di alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi livre ou esterificado; alcoxicarbonila inferior e halogênio.

Preferencialmente, R3 é alquila inferior substituída por pirrolidinila, piperidila, piperazinila, por exemplo, 4-metil-piperazinil-ou morfolinila, tiomorfolinila, os substituintes do dito radical substituído sendo selecionados do grupo que consiste emalquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi ou amino;

Preferencialmente, R1, R2, R4, R5 e Re são hidrogênio.

Preferencialmente, R7 é alquila inferior tal como metila ou alquila fluorada tal como trifluorometila.

Mais preferivelmente ainda, R3 é (4-metil-piperazinil) -metila, R-i, R2, R4, R5 θ Re são hidrogênio, R6 é halogênio, NH₂, NO2, NHC (O) CF₃, NHC (O) CH₃, NHC (NH) NH₂ e R₇ é metila.

As amidas de fórmula I podem ser preparadas por um processo como representa a seguir:

Petição 870170075002, de 04/10/2017, pág. 8/15 • ·

II III ι em que Ri a Re são como definidos acima e Rg é hidrogênio, metila, etila ou arila.

No entanto, a conversão direta de ácidos carboxílicos ou ésteres inativados a amidas, tais como os compostos de fórmula II, com aminas é difícil e tipicamente requer alta temperatura da reação, por exemplo de aproximadamente 200°C ou uso de bases fortes, tal como metóxido de sódio, amida de sódio, n-butil lítio, hidreto de sódio ou reagente de Grignard. Desse modo, há uma necessidade de um processo de amidação mais eficiente como conhecido até agora.

Os presentes Requerentes descobriram que a conversão direta de ácidos carboxílicos inativados ou de ésteres de compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III a amidas de fórmula I pode ser conduzida com sucesso sob condições brandas

A) quando Rg for metila, etila ou arila: na presença de

1) um ácido de Lewis,

2) um solvente orgânico aprótico e opcionalmente

3) uma base, a uma temperatura de entre 20°C e 80°C, de preferência em torno de 40°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, de preferência 8 horas, de preferência sob atmosfera inerte, de preferência à pressão atmosférica e hidrólise do produto resultante ou

B) quando R₉ for hidrogênio: na presença de

1) cloreto de tionila,

2) um snluents ergânicu aprótico e opcionalmente

3) uma base, • · ·

• ♦ · * a uma temperatura de entre 20°C e 70°C, de preferência 45°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, de preferência 6 horas, de preferência sob atmosfera inerte, de preferência à pressão atmosférica.

Desse modo, a presente invenção fornece em um outro aspecto 5 processos para a preparação de um composto de fórmula I por reação de compostos de fórmula II com compostos de fórmula III

A) em que Rg é metila, etila ou arila: na presença de

1) um ácido de Lewis,

2) um solvente orgânico aprótico e opcionalmente

3) uma base a uma temperatura de entre 20°C e 80°C, de preferência em torno de 40°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, de preferência 8 horas, de preferência sob atmosfera inerte, de preferência à pressão at15 mosférica e o produto resultante é hidrolisado ou

B) quando Rg for hidrogênio: na presença de

1) cloreto de tionila,

2) um solvente orgânico aprótico e opcionalmente

3) uma base, a uma temperatura de entre 20°C e 70°C, de preferência 45°C, durante um período de entre 1 hora e 1 dia, de preferência 6 horas, de preferência sob atmosfera inerte, de preferência à pressão atmosférica.

Ácidos de Lewis adequados para o processo A) incluem A (alquila inferior) ₃ (por exemplo AIMe₃, AIEt₃, Al (/Bu) ₃), AICI₃, AIBr₃, EtAICI₂, MeAICI₂, Me2AICI, Et₂AICI e os sesquicloretos correspondentes. Preferencialmente, o ácido de Lewis é selecionado entre AICI₃, EtAlcl₂ ou Et₂ AICI, ainda mais preferencialmente é AICI₃. Tipicamente, o ácido de Lewis está pre30 sente em uma quantidade de 1 a 4 equivalentes molares. No caso de ALMe₃, ALMe₃, ALEt₃ e AL(iBu)₃, por exemplo, 2 a 3 equivalentes molares, preferencialmente cerca de 2,5 equivalentes molares estão presenies, nu tò caso de AICI₃, AIBr₃ AIBr₃, EtAICb, MeAICb, Me2AICI, Et₂AICI e os sesquicloretos correspondentes, de preferência 1,5 a 3,5, de preferência estão presentes 2,5 equivalentes molares.

O cloreto de tionila está de preferência presente no processo B) em uma quantidade de 1,5 até 10 equivalentes molares, de preferência 1,5 equivalente molar.

Os solventes orgânicos apróticos adequados para a realização dos processos A) e B) incluem tolueno/acetonitrila, tolueno, benzeno, clorobenzeno, diclorobenzeno, acetonitrila, mesitileno e piridina.

Uma base preferida para o processo A) ou B) é a N,Ndiisopropiletilamina, a lutidina, a piridina ou aminas terciárias.

Em um aspecto alternativo, a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula I por reação de compostos de fórmula V com compostos de fórmula R14-H

em que,

Ri₃ é uma alquila inferior substituída por um halogênio,

R-14 é benzilamino, benzoilamino, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, opcionalmente substituído por radicais que são selecionados do grupo que consiste emciano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi ou amino-;

R₃ é uma alquila inferior substituída por benzilamino, benzoilamino, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, opcionalmente substituído por radicais que são selecionados do grupo que consiste em ciano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi-ou amino;

A reação é de preferência realizada na presença de um solvente orgânico, tal como THF (Tetrahidrofurano) ou díretamente na solução em amina de R14-H.

L0

Preferencialmente piperazinila é uma N-inferior -alquil piperazina por exemplo N-metilpiperazina.

Preferencialmente, R-ι, R₂, R4 e R₅ são independentemente hidrogênio, ciano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi ou amino; trifluorometila; hidróxi livre, eterificado ou esterificado; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; amino livre, alquilado ou adiado; de alquilamino mono-ou inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi livre ou esterificado; alcoxicarbonila inferior e halogênio.

Os compostos de fórmula V podem ser obtidos por reação de compostos de fórmula II’ com os compostos de fórmula III,

ir 111 v na presença de

1) um solvente orgânico tal como THF (Tetrahidrofurano)

2) uma base tais como Ν,Ν-diisopropiletilamina, lutidina, piridina ou aminas terciárias.

Alternativamente, R₁₄-H é adicionado diretamente ao meio da reação sem purificação adicional para reagir com o composto de fórmula V resultante.

Pode ser usado THF sozinho ou em misturas com outros solventes para aumentar o poder solvente total.

As amidas de fórmula I podem ser formadas e isoladas partindo da mistura da reação, por exemplo, como convencionalmente, por exemplo por remoção do solvente da mistura da reação, por exemplo por concentração tal como evaporação, por exemplo até secura ou quase até secura, por exemplo até que ocorra cristalização ou precipitação de uma amida de fór25 mula I ou por extração, por exemplo como um sal ou em um outro solvente que pode ser o mesmo ou diferentg daquele uesdo na arniaaçâo; e precipitação ou cristalização de uma amida de fórmula I. As amidas de fórmula I ΐγ

······· ·· podem ser purificadas por técnicas convencionais tal como recristalização ou cromatografia.

Os compostos de fórmula II ou II’ podem ser preparados por métodos conhecidos da pessoa versada na técnica. Os compostos de fórmula III são comercialmente disponíveis por exemplo por Fluka, Aldrich ou Acros ou podem ser preparados por métodos conhecidos da pessoa versada na técnica.

Os compostos de fórmula I podem ser usados para a preparação de compostos de fórmula IV,

R.

IV em que

Ri a R₅ são como definidos acima e um dos radicais Re’, R7’ e Rg’ é

R₁₂ em que R10 é 4-piperazinila, 1 -metil-1 H-pirrolila, fenila substituída amino ou amino-alquila inferior em que o grupo amino em cada caso é 1H15 indolila ou 1 H-imidazolila alquilada ou acilada ligado a um átomo de carbono do anel de cinco elementos ou piridila não-substituído ou alquila inferior substituída a um átomo de carbono do anel e não-substituído ou substituído no átomo de nitrogênio por oxigênio e Rn e R12 são cada um independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior e os outros dois radicais são independentemente hidrogênio, alquila inferior, por exemplo metila, benzila ou fenila;

ou um sal ou uma forma de cristal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de fórmula IV podem estar na forma de um sal, • * de preferência de um sal farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.

Os sais preferidos são por exemplo cloreto, brometo, mesilato, acetato, trifluoroacetato.

Os compostos de fórmula IV inibem a atividade de tirosina qui5 nase do receptor para o fator de crescimento epidermal (EGF) e são úteis, entre outros, para o tratamento de tumores benignos ou malignos. Eles são capazes de efetuar regressão de tumor e de evitar o espalhamento metastático e o crescimento de micrometástases. Em particular, eles podem ser usados para o tratamento de hiperproliferação epidermal (psoríase), para tratamento de neoplasmas de caráter epitelial, por exemplo, mastocarcinoma e leucemia. Além disso, os compostos de fórmula IV também podem ser usados para tratamento de doenças do sistema imunológico e inflamações, sujeitas ao envolvimento de proteínas quinases. Os compostos da fórmula IV poder também ser usados no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico, sujeito ao envolvimento de transmissão de sinal por proteína quinases.

Desse modo, em um outro aspecto a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula IV partindo de compostos de fórmula I e o uso de compostos de fórmula I para a prepara20 ção de compostos de fórmula IV em que Ri a Rs’ são como descritos neste caso.

Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula IV ou de um sal ou de uma forma cristalina farmaceuticamente aceitável do mesmo, por reação de um composto de fórmula I como aqui descrito, com um composto de fórmula VII

em que R₁₀ é 4-pirazinila, 1-metil-1H-pirrolila, fenila substituída csm smip.s su amip.s alquila inferior, em que o gri ipn aminn em cada C9SQ é 1 H-indolila ou 1 H-imidazolila livre, alquilada ou acilada ligada a um átomo de

carbono do anel de cinco elementos ou piridila não-substituído ou alquila inferior substituída ligado a um átomo de carbono do anel por exemplo 3piridila e não-substituído ou substituído no átomo de nitrogênio por oxigênio e Rn e R₁₂ são cada um independentemente do outro hidrogênio ou alquila inferior, por métodos convencionais.

Preferencialmente em uma primeira etapa, o composto de fórmula I é preparado partindo de compostos de fórmula II e III como aqui descrito.

A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula IV ou de um sal ou de uma forma cristalina farmaceuticamente aceitável do mesmo, por reação de um composto de fórmula I como aqui descrito, em que o radical R₆ é -NHC (NH) NH₂, com um composto de fórmula VI O _N'^CH3

VI em que Ri₀ é 4-pirazinila, 1-metil-1H-pirrolila, fenila substituída com amino ou amino-alquila inferior em que o grupo amino em cada caso é 1 H-indolila ou 1H-imidazolüa livre, alquilado ou acilado ligado a um átomo de carbono do anel de cinco elementos ou piridila não-substituída ou alquila inferior substituída ligada a um átomo de carbono do anel por exemplo 3piridila e não-substituída ou substituída no átomo de nitrogênio por oxigênio e R-n é hidrogênio ou alquila inferior;

por métodos convencionais.

Preferencialmente a reação é realizada em um solvente orgânico polar tal como n-butanol.

Preferencialmente Ri₀ é 3-piridila e Rn é metila.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I em gue R_ê é =

NHÇ (NH) ΜΗς, R, £ iTieüla e ke é hidrogênio pode ser por exemplo tratado com 3-dimetilamino-1-(3-piridil) -2-propen-1-ona a um composto de fórmula

IV em que R₆ é 4-(3-piridil) -2-pirimidinamino, R7’ é metila e Re’ é hidrogênio, correspondente ao composto de fórmula IV como descrito no exemplo 21 de EP 564 409. Um composto de fórmula I em que R6 é Br, R7 é metila e Re é hidrogênio pode ser por exemplo tratado com 4-(3-piridil) -2-pirimidina5 amina, por exemplo como disponível pela Chempacific, na presença de Pd (0) ou Pd (II) na presença de um ligando de fosfina para fornecer composto de fórmula IV em que R6 é 4-(3-piridil) -2-pirimidinamino, R7’ é metila e Rs’ é hidrogênio.

Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula I em que

R₆ é NO₂, R7 é metila e Rs é hidrogênio podem ser por exemplo transformados em um composto de fórmula I em que R₆ é NH₂, R₇ é metila e Rs é hidrogênio usando-se métodos padronizados conhecidos da pessoa versada na técnica. Os compostos de fórmula I em que R6 é halogênio, NHC (O) CF₃ou NHC (O) CH₃, de preferência Br, R₇ é metila e Rs é hidrogênio usando-se métodos padronizados conhecidos da pessoa versada na técnica. Os compostos de fórmula I em que R₆ é NH₂, R7 é metila e Rs é hidrogênio podem por exemplo ser transformados em um composto de fórmula I em que R₆ é NHC (NH) NH₂, R₇ é metila e Rs é hidrogênio.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula IV em que em uma primeira etapa um composto de fórmula I é preparado partindo de compostos de fórmula II e III como descrito aqui antes, de preferência na presença de AICI₃, Al (alquila inferior) ₃ por exemplo AIMe₃, AIEt₃, Al (/Bu)₃ ou SOCI₂ e em uma segunda etapa o composto de fórmula I é reagido com um composto de fór25 mula IV por métodos convencionais. Preferencialmente, o dito processo é fornecido para a preparação de um composto de fórmula IV em que R-ι, R₂, R4, R5 θ Rs são hidrogênio, R₃ é (4-metil-piperazinil)-metila, R6 é 4-(3-piridil)2-pirimidinamino e R₇ é metila.

Os processos da presente invenção permitem a síntese de compostos de fórmula IV, de preferência de um composto de fórmula IV em que R1, R₂, R4, R5 θ Re são hidrogônin. R_s é (4 meíil-piperazinil)-metila, Re é

4-(3-piridil) -2-pirimidinamino e R₇' é metila, em um maneira mais eficiente e • · · ·#· com rendimento mais alto do que anteriormente descrita na literatura por exemplo na EP 564409. Não é preciso que sejam usados reagentes de acoplamento onerosos. A mais alta circulação de material combinada com menos etapas do que na técnica anterior irá resultar em custos de produção significativamente menores. Nas sínteses descritas anteriormente, podem ser formados intermediários mutagênicos. Nos processos da presente invenção todos os intermediários apresenta um Teste AMES negativo (um teste específico para mutagenicidade; realizado de acordo com OECD Guideline for Testing of Chemicals, 471: Bacterial Reverse Mutation Test, Adotado em

21 de julho de 1997) que é uma forte indicação de que são formados intermediários mutagênicos que seriam uma significativa melhoria de saúde ocupacional. Além disso, estes processos permitem por exemplo a síntese de compostos radiomarcados.

A seguir há uma descrição para fins de exemplos somente do processo da presente invenção.

AIMe₃	trimetilalumínio	da FLUKA
Al (IBu) ₃	triisobutilalumínio	da FLUKA
AICI₃	tricloreto de alumínio	da Merck
platina sobre sulfeto de carbono	de Acros
cloreto de tionila		da FLUKA
Celite Filter Cel		da FLUKA
Sal de Rochelle	tartarato de potássio e de sódio da FLUKA
platina sobre carbono		da Engelhardt
cianamida		da FLUKA
3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona	da FLUKA
ferc.-butilato de sódio		da FLUKA
rac-BINAP	2,2'-bis-(difenilfosfino)	-1,1'-binaftalina

tizada de acordo com o procedimento da literatura

Pd₂ (dba) ₃*CHCIg tris (dibci iz.iÍiuenoacetona) -dipaládio complexo com clorofórmio ······· ·· da FLUKA

É dada de preferência acima a todos especialmente ao composto de fórmula IV que é a N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil) -benzoilamido]2-metilfenil}-4-(3-piridil) -2-pirimidina-amina. A N-{5-[4-(4-metil-piperazino5 metil) -benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil) -2-pirimidina-amina (também conhecida como Imatinib [Nome Internacional Não-Patenteado]) e o uso do mesmo, especialmente como um agente antitumoral, são descritos no Exemplo 21 do pedido de patente Européia EP-A-0 564 409, que foi publicado em 6 de outubro de 1993 e em pedidos de patente e em patentes equi10 valentes em numerosos países, por exemplo na Patente U.S. N°. 5.521.184 e na patente Japonesa 2706682. Uma outra preferência é dada à forma βcristalina de metanossulfonato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil]-benzamida como descrito no pedido de patente Européia N°. 998 473 publicado em 10 de maio de 2000.

O termo 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3-(4-piridin-3il) pirimidin-2-ilamino) fenilj-benzamida inclui a forma β-cristalina como descrito no pedido de patente Européia N° 998 473.

Muito preferivelmente um composto de fórmula IV está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente na forma de seu sal monomesilato.

Os compostos de fórmula IV são genericamente e especificamente divulgados nos pedidos de patente EP 0 564 409 A1 e WO 99/03854, em particular nas reivindicações do composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, o assunto em questão dos produtos finais, as prepa25 rações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorporados no presente pedido de patente como referência a estas publicações. Similarmente estão compreendidos os estereoisômeros correspondentes assim como as polimorfas correspondentes, por exemplo, modificações cristalinas, que são ali divulgados.

Desse modo, em um outro aspecto esta invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I pars a síntese ae compostos de fórmula IV, especialmente da 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il) • · pirimidin-2-ilamino) fenil]-benzamida ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de uma forma cristalina da mesma.

Além disso, esta invenção também refere-se a uma composição farmacêutica que compreende,

a) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,

b) pelo menos um composto farmaceuticamente ativo de fórmula

IV e

c) entre 0,00001 % e 5% em peso de pelo menos um composto de fórmula I, de preferência entre 0,00001% e 0,1%, mais preferivelmente ainda entre 0,0001% e 0,1%.

A presente invenção refere-se particularmente a composições farmacêuticas especialmente a comprimidos que compreendem 4-(4metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma cristalina da mesma.

Preferencialmente, c) é um composto de fórmula I em que, R₃ é (4-metil-piperazinil) -metila, Ri, R₂, R4, Rs θ Re são hidrogênio, R₆ é Br, Cl, NH₂, NO_2i NHC (O) CF₃, NHC (O) CH₃ ou NHC (NH) NH₂ e R₇ é metila ou um sal do mesmo.

Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes na composição, por exemplo aqueles convencionalmente usados, por exemplo (1.1) pelo menos um aglutinante, por exemplo celulose microcristalina, hidroxipropilmetil celulose, (1.2) pelo menos um agente desintegrador, por exemplo polivinilpirrolidona reticulada, por exemplo Crospovi25 done®, (1.3) pelo menos um agente de deslizamento, por exemplo dióxido de silício coloidal, (1.4) pelo menos um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio e/ou (1.5) um revestimento básico. No comprimido de acordo com a presente invenção, a celulose microcristalina é usada como um aglutinante.

Exemplo A: Cápsulas com Imatinib metanossulfonato de (4-Γ (4-metil-1píperazin-1-jjmetil)-N:r4=metil 3 fU-O-MiiidiniihZ-pirimidininaminolfenill benzamida) de fórmula IV, forma β-cristalina.

• ·

Cápsulas contendo 119,5 mg do composto citado no título (= SAL I) correspondente a 100 mg de Imatinib (base livre) como substância ativa são preparadas na composição a seguir. A composição contém também compostos de fórmula I em que, R₃ é (4-metil-piperazinil) -metila, R_1t

R₂, R4, Rs e Re são hidrogênio, R₆ é Br, Cl, NH₂, NO₂, NHC (O) CF₃, NHC (O)

CH₃, NHC (NH) NH₂, e R₇ é metila.

Composição

SAL I	119,5 mg
Compostos de fórmula I	0,0005 mg
Celulose MK GR	92 mg
Crospovidone XL	15 mg
Aerosil 200	2 mg
Estearato de magnésio	1,5 mg
	230,0005 mg

As cápsulas são preparadas por misturação dos componentes e pondo-se a mistura para encher cápsulas de gelatina dura, tamanho I.

Exemplo 1

Preparação da A/-(4-Metil-3-bromo-fenil) -4-(4-metil-piperazin-120 ilmetil) -benzamida:

Uma solução de trimetilalumínio (2M em tolueno, 15,0 ml) é adicionada durante um período de 30 minutos a uma solução de 3-bromo-4metil-anilina (2,15 g, 11,5 mmoles) e metil éster do ácido 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) -benzóico (2,87 g, 11,5 mmoles) em tolueno (20 ml) a

40°C sob uma atmosfera de argônio. Após cessada a liberação de gás, a mistura da reação é agitada durante 30 minutos antes de ser resfriada até 0°C e distribuída entre NaOH 1 N aquoso gelado (100 ml) e tolueno (100 ml). A camada orgânica é extraída com NH4CI aquoso saturado (100 ml) e NaCI aquoso saturado (100 ml). A camada orgânica é concentrada in vácuo para fornecer 4,69 g (97% de área por HPLC) do composto do título como cristais amarelo-clars.

O metil éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzóico é • ·

obtido como a seguir:

Uma solução de metil éster do ácido 4-formil -benzóico (10,0 g, 61 mmoles) em metanol (100 ml) é tratada seqüencialmente com 1metilpiperazina (6,7 g, 67 mmoles) e platina (5%) sobre carbono sulfetado (0,5 g). A solução resultante é então aquecida até 90°C e é sujeita a uma pressão de 5 bar de hidrogênio durante um período de 4 horas até que se complete a captação do hidrogênio. A mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente e filtrada sobre uma almofada de Celite. O metanol é removido sob pressão reduzida e substituído com tolueno (100 ml). A solu10 ção orgânica resultante é extraída com HCI aquoso (2 N, 2 x 50 ml). A camada aquosa é tratada com NaOH aquoso concentrado (30%) para ajustar o pH até 12 e é extraído de volta com tolueno (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas são concentradas in vácuo para fornecer 12,9 g (85%) de metil éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzóico como um óleo amarelo-claro que pode ser ainda purificado por destilação sob pressão reduzida.

Exemplo 2A

Preparação de /\/-(4-metil-3-nitro-fenil) -4-(4-metil-piperazin-1 ilmetil) -benzamida:

Uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,3 ml, 2,6 mmoles) é adicionada durante um período de 5 minutos a uma solução de 3nitro-4-metil-anilina (152 mg, 1,00 mmol) e metil éster do ácido 4-(4-metiipiperazin-1-ilmetil) -benzóico (248 mg, 1,00 mmol) em tolueno (3,0 ml) a 45°C sob uma atmosfera de argônio. Depois que cessa a liberação de gás, a mistura da reação marrom-escura é agitada durante 30 minutos antes de ser resfriada até 0°C. São adicionados seqüencialmente uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e de potássio (20 ml), t-butil metil éter (15 ml) e cloreto de metileno (10 ml). A fase orgânica é separada e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml) e NaCI aquoso saturado (10 ml). As fases aquosas são extraídas de volta com t-butil metil éter (2x15 ml). As fases prgâniras são ssmbinàdc>s, secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo para fornecer 383 mg (96% de área por HPLC) do composto do título como • · cristais amarelo-claros.

Exemplo 2B:

Preparação de N-(4-metil-3-nitro-fenil) -4-(4-metil-piperazin-1ilmetil) -benzamida:

A uma solução de 10,95 g (72 mmoles) de 3-nitro-4-metilanilina em 80 ml de tolueno é adicionada uma solução de triisobutilalumínio (28% em hexano), 66,5 ml (61 mmoles) durante um período de 30 minutos a 0°C seguidos pela adição de uma solução de metil éster de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) -benzóico (14,9 g, 60 mmoles) em tolueno (30 ml) durante

1 hora a 0°C sob uma atmosfera de argônio. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente é adicionada uma outra porção de triisobutilalumínio (66,5 ml (61 mmoles) à mistura da reação marrom-escura. A mistura é agitada durante 6 horas adicionais, então são adicionadas 2 pequenas porções adicionais de triisobutilalumínio (cada uma 18 ml, 18 mmoles) e a agitação continua durante várias horas à temperatura ambiente. Após processamento ácido e básico com ácido sulfúrico e NaOH, as fases orgânicas combinadas de tolueno são evaporadas in vacuo para fornecer um produto bruto marrom que foi cristalizado com f-butil metil éter para fornecer o composto do título como cristais amarelo-amarronzados primeira safra (11,65 g), segunda safra (3,8 g) e uma terceira safra (1,2 g). Em resumo 16,65 g (75,3%).

Exemplo 2C:

4-metil-3-nitroanilina (30,0 g, 0,197 mol) é adicionada a uma mistura de tetrahidrofurano (120 ml) e /V-etil-/V,/V-diisopropil-amina a 23-25°C durante um período de 5 a 10 minutos. A esta solução é adicionado cloreto de clorometil-benzoíla (38,4 g, 0,20 mol) dissolvido em tetrahidrofurano (35 ml) durante um período de 60-65 minutos mantendo-se uma temperatura de 25-30°C. A mistura da reação é agitada a esta temperatura durante 30 mi30 nutos e então adicionada a /V-metilpiperazina (138,2g, 1,38 mol) durante um períodp dê fiO a 90°C mar>tendu-se uma temperatura de 25-30°C. A suspensão resultante é agitada a esta temperatura durante 60 minutos. O tetrahiCr · · · · «

<λτ drofurano é destilado a 50°C sob pressão reduzida. No final da destilação a temperatura é ajustada até 45-48°C e é adicionada água (300 ml) durante um período de 45-60 minutos a esta temperatura. A suspensão resultante é resfriada até 23°C e agitada durante 60 minutos. A suspensão é filtrada, a torta do filtro é lavada com água (225 ml) e seca in vácuo para fornecer 69,2 g do composto do título (95% do valor teórico) como um pó esbranquiçado (99,5% de área por HPLC).

Alternativamente, o intermediário /\/-(4-metil-3-nitro-fenil) -4chlorometil-benzamida pode ser isolado por destilação de metade do tetrahi10 drofurano sob pressão reduzida e adição do resíduo à água (300 ml) a uma temperatura de 20-25°C durante um período de 30 minutos. Após agitação durante mais 30 minutos a 0-5°C, a suspensão é filtrada, lavada com água (200 ml) e seca in vácuo. O intermediário é dissolvido em tetrahidrofurano (150 ml) e adicionado a N-metilpiperazina (138,2g, 1,38 mol) durante um período de 60 a 90 minutos mantendo-se uma temperatura de 25-30°C. O composto do título pode ser isolado seguindo-se o procedimento descrito acima.

Exemplo 3

Preparação de /V-(4-metil-3-trifluoroacetimidato-fenil) -4-(4-metil20 piperazin-1-ilmetil) -benzamida:

Uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,25 ml, 2,5 mmoles) é adicionada durante um período de 5 minutos a uma solução de 3trifluoroacetimidato-4-metil-anilina (218 mg, 1,00 mmol) e metil éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzóico (248 mg, 1,00 mmol) em tolueno (3,0 ml) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. Após cessada a liberação de gás, a mistura da reação de cor marrom escuro é agitada durante 3 horas a 23°C antes de ser resfriada até 0°C. Uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e de sódio (20 ml) e í-butil metil éter (40 ml) são adicionadas seqüencialmente. A fase orgânica é separada e lavada com NaHCO₃ aquo30 so saturado (20 ml) e com NaCI aquoso saturado (20 ml). As fases aquosas são extraídas de volta sem ^butil uieiii éier (2 x 20 ml). As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas in vácuo para fornecer

458 mg (94% de área por HPLC) do composto do título como cristais brancos.

Exemplo 4

Preparação de N-(3-amino-4-metil-fenil) -4-(4-metil-piperazin-15 ilmetil) -benzamida:

Uma solução de AICI3 (1000 mg, 7,5 mmoles) em tolueno (3 ml) e acetonitrila (3,0 ml) a 0°C sob uma atmosfera de argônio é tratada gota a gota com uma solução de 3-amino-4-metil-anilina (470 mg, 6,0 mmoles) em tolueno (6 ml). A solução de cor marrom resultante é aquecida até 40°C.

Uma solução de metil éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil) -benzóico (745 mg, 3,0 mmoles) em tolueno (2 ml) é então adicionada gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura resultante é agitada a 40°C durante 8 horas e então resfriada até 0°C. Um tartarato de potássio e de sódio aquoso saturado (30 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (40 ml) e f-butil metil éter (60 ml) são adicionados seqüencialmente. A fase orgânica é separada e lavada com NaCI aquoso saturado. As fases aquosas são extraídas de volta com f-butil metil éter. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO₄ e concentradas in vácuo. Purificação por cromatografia flash (S1O2, ChfeCh/MeOH 90:10 + 1% aq. NH3) fornece 825 mg do composto do título (75%) como cristais amarelados.

Exemplo 5

Preparação de N-(4-metil-3-nitro-fenil) -4-(4-metil-piperazin-1 ilmetil) -benzamida:

Cloreto de tionila (53,3 g, 448 mmoles) é adicionado durante um período de 15 minutos a uma suspensão de ácido 4-(4-metil-piperazin-1ilmetil) -benzóico (70,0 g, 299 mmoles) em tolueno (300 ml) a 0°C. No final da adição, a mistura da reação é aquecida até 23°C durante um período de 45 minutos. O excesso de SOCI2 é removido por co-destilação com tolueno sob pressão reduzida a 40°C. No final da destilação, a suspensão resultante é resfriada até 0°C e o cloreto de benzoíla é separado por filtração, lavado mm toluens (2 x 58 ml) e seco in vácuo a 45°C durante toda a noite. Rendimento: 55,0 g, 79% do valor teórico baseado no sal de dicloridrato do cloreto ··· ·· ···· *· ·* de benzoíla, sólido branco. O cloreto de benzoíla seco é (55 g) é então ressuspenso em tolueno (100 ml). Uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (22,75 g, 145 mmoles) e piridina (34,4 g, 435 mmoles) em tolueno (60 ml) é adicionada gota a gota a 23°C durante um período de 15 minutos. A mistura da reação marrom alaranjada resultante é aquecida até 45°C e é agitada durante 6 horas. A suspensão é filtrada e a torta do filtro é lavada sucessivamente com tolueno (300 ml) e acetona (350 ml) e é então suspensa em água (350 ml). É adicionado NaOH aquoso (30%) até que o pH da suspensão alcance 11 e permaneça estável. A suspensão é ainda agitada durante 1 hora a 40°C antes de ser filtrada. A torta do filtro é lavada com água (5 x 50 ml) e seca in vácuo para fornecer 51,3 g do composto do título (96%) como cristais bege, (98,7% de área por HPLC).

Preparação de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzóico: Uma suspensão de ácido 4-formil-benzóico (10,0 g, 67 mmoles) em metanol (100 ml) é tratada seqüencialmente com 1-metilpiperazina (7,3 g, 73 mmoles) e platina (5%) sobre carbono sulfetado (1 g). A suspensão resultante é então aquecida até 80°C e é sujeita a uma pressão de 5 bar de hidrogênio durante um período de 20 horas até que a captação de hidrogênio tenha sido completada. A mistura da reação é resfriada até a temperatu20 ra ambiente e filtrada sobre uma almofada de Celite. É usada água (20 ml) para enxaguar o reator e dissolver a fração de ácido 4-(4-metil-piperazin-1ilmetil) -benzóico que cristaliza sobre as paredes durante o resfriamento da mistura da reação. A solução aquosa resultante é filtrada sobre a almofada de Celite empregado anteriormente. Os filtrados combinados são concentra25 dos in vácuo e cristalizados em EtOH/H₂O 9:1 v/v para fornecer 10,9 g (70%) de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzóico como cristais incolores.

Exemplo 6

Preparação de A/-(3-guanidino-4-metil-fenil) -4-(4-metil-piperazin1 -ilmetil) -benzamida:

De maneira análoga ao Exemplo 4, 3-guanidino-4-metil-anilina (2,51 _y, 11.5 mmoies) e ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzóico (70,0 g, 299 mmoles) em tolueno (300 ml) na presença de cloreto de tionila (53,3

··· g, 448 mmoles) fornecem 12,1 g (89%) do composto do título como cristais incolores.

Exemplo 1

Preparação de 4-dichlorometil-A/-[4-metil-3-(4-piridin-3-il5 pirimidin-2-ilamino) -fenil]-benzamida:

A uma suspensão de 4-metil-N*3*-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il) benzeno-1,3-diamina (2,00g mg, 7,21 mmoles) em tolueno (22 ml) a 45°C sob uma atmosfera de argônio é adicionado seqüencialmente metil éster do ácido 4-dichlorometil-benzóico (1,90 g, 8,67 mmoles) e AIMe₃ (2 M em tolue10 no, 12,6 ml, 25,2 mmoles). A solução marrom resultante é agitada a 45°C durante um período de 3,5 horas. A mistura da reação é então resfriada até 0°C e resfriada bruscamente por adição lenta de uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (70 ml) que provoca a precipitação do produto bruto. São adicionados í-butil metil éter (150 ml) e cloreto de metileno (100 ml) se15 qüencialmente à suspensão que é então lavada com NaHCO₃ aquoso saturado (100 ml) e NaCI aquoso saturado (100 ml). As fases aquosas são extraídas de volta com f-butil metil éter (100 ml). O produto bruto, que está contido nas fases orgânicas combinadas, é separado por filtração com sucção, lavado com í-butil metil éter e seco in vácuo. Rendimento: 3,35 g do composto do título, 84% do valor teórico, como cristais bege, (HPLC: 91% de área).

Exemplo 8

Preparação de A/-(3-guanidino-4-metil-fenil) -4-(4-metil-piperazin1-ilmetil) -benzamida:

De maneira análoga ao Exemplo 4, 3-guanidino-4-metil-anilina (1,00 g, 6,09 mmoles) e o metil éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) benzoico (1,50 g, 6,04 mmoles) em tolueno (22 ml) e acetonitrila (6 ml) na presença de AICI₃ (2,0 g, 15,0 mmoles) a 40°C fornecem 1,26 g (55%) do composto do título como cristais claros incolores.

Exemplo 9

Preparação de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -A/-[4-meti 1-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil]-benzamida:

ο ο

π ο

η ' Ο Ο η ο ·*:

Uma suspensão de /V-(3-guanidino-4-metil-fenil) -4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) -benzamida (30 g, 79 mmoles) em n-butanol (150 ml) a 120°C sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada com 3-dimetilamino-1piridin-3-il-propenona (15,3 g, 87 mmoles). A suspensão resultante é aqueci5 da até 150°C durante 5 horas. A mistura da reação se toma uma solução homogênea alaranjada-escura e é removida a dimetilamina por destilação de n-butanol (130 ml). n-Butanol (20 ml) é adicionado durante a destilação. É adicionado gota a gota acetato de butila (60 ml) a 100°C e a solução é resfriada até 0°C dentro de 1 h e agitada a 0°C durante 16 horas. A suspensão alaranjada-escura resultante é separada por filtração com sucção, o sólido isolado é lavado com n-butanol (2 x 50 ml) e água (2 x 50 ml) e seca in vácuo a 60°C. Rendimento: 36,4 g do composto do título, 93% baseado no valor teórico, como cristais esbranquiçados. (99,6% de área por HPLC).

Exemplo 10

Preparação de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -/S/-[4-metil-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenilj-benzamida:

A uma mistura de 4-(3-piridil) -2-pirimidina-amina (172,2 mg, 1,0 mmol), /V-(3-bromo-4-metil-fenil) -4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzamida (402,4 mg, 1,0 mmol) e ferf.-butilato de sódio (144,2 mg, 1,5 mmol) é adicio20 nada uma mistura de rac-BINAP (31,2 mg, 0,050 mmol) e Pd₂ (dba) ₃*CHCI₃(13 mg, 0,013 mmol) sob argônio. Após a adição de 3 ml de xileno a suspensão é tratada com ondas sonoras durante 10 minutos então agitada durante 5 horas sob refluxo. Após resfriamento até a temperatura ambiente, é adicionada água (10 ml) ao óleo marrom-escuro e o produto extraído 4 ve25 zes com cloreto de metileno (10 ml cada um). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO₄ e concentrados in vácuo. O óleo marrom é purificado por cromatografia flash (SiO₂, metanol). O produto, um óleo amarelo-claro é dissolvido em cloreto de metileno, filtrado e concentrado in vácuo. Rendimento: 484,3 mg do composto do título, 72% do valor teórico, (99,9% de área por HPLC). O produto contém tipicamente aproximadamente

10% de isômeiub que poaem ser eliminados por cromatografia de fase reversa preparativa.

Exemplo 11

Preparação de /V-(3-amino-4-metil-fenil) -4-(4-metil-piperazin-1ilmetil) -benzamida:

Uma solução de /V-(4-metil-3-nitro-fenil) -4-(4-metil-piperazin-1 5 ilmetil) -benzamida (100 g, 260 mmoles) em n-butanol (1 I) é tratada com platina (5%) sobre carbono (1,0 g). A suspensão resultante é então aquecida até 70°C e é aplicado hidrogênio com uma pressão de 0,2 bar durante um período de 6 horas até que esteja completada a captação de hidrogênio. A mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. É usado n-butanol para lavar o catalisador. A solução é adequada para o exemplo 12. Para isolamento do produto é reduzido a um terço e cristalizado por resfriamento até 0°C (HPLC: 98,0% de área).

Alternativamente uma solução de /\/-(4-metil-3-nitro-fenil) -4-(4metil-piperazin-1-ilmetil) -benzamida (60 g, 163 mmoles) em etanol a 90% (300 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada seqüencialmente com platina (5%) sobre carbono (6,0 g) e formiato de potássio (68,5 g, 814 mmoles). A suspensão resultante é então aquecida até 80°C durante um período de 16 horas. A mistura da reação é filtrada a 70°C sobre uma almofada de Celite. São usados etanol 90% (150 ml) e água (150 ml) para enxaguar o reator. O etanol é removido dos filtrados combinados por destilação in vácuo a uma temperatura externa de 60°C. O produto bruto se separa do concentrado aquoso como um óleo durante a destilação, cristaliza por resfriamento subseqüente até 23°C dentro de 2 horas e é filtrado com sucção, lavado com etanol (200 ml) e seco in vácuo. Rendimento: 55 g do composto do título, 99% do valor teórico, como cristais amarelados. (HPLC: 98,0% de área).

Exemplo 12

Preparação de /V-(3-guanidino-4-metil-fenil) -4-(4-metil-piperazin1-ilmetil) -benzamida:

Uma suspensão de A/-(3-amino-4-metil-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil) -benzamida (50 g, 144 mmoles) em n-butanol (300 ml) a 85°C s tratada Scqüendairnenie com mui aquoso concentrado até que o pH al10

• · · · · · ♦ · * · • · · · • · · · ···· • · • »··

G>3>

cance 2,5 (HCI 37%, 35 g) e com uma solução de cianamida (12,1 g, 288 mmoles) em água (12 ml) durante um período de 30 minutos. A mistura da reação resultante é agitada a 85°C durante 20 h durante cujo intervalo de tempo o material de partida se dissolve e o produto bruto desejado se separada da solução por cristalização como o sal de dicloridrato. É adicionado HCI concentrado (37%, 6.3 g) durante a reação para manter o pH a 2,5. A mistura da reação é então deixada esfriar até a temperatura ambiente dentro de 1,5 hora. O produto é separada porfiltração com sucção, lavado com nbutanol (3 x 50 ml) e seco in vácuo a 60°C. Rendimento 60,7 g do sal de dicloridrato, 93% do valor teórico (99% de área por HPLC).

O sal de dicloridrato é dissolvido em água (250 ml) a 35°C. É adicionada uma solução aquosa de NaOH (2 N, 150 ml) e o pH da solução aumenta até 13,2. O produto desejado se separada da solução aquosa como um óleo que se cristaliza por resfriamento a 0°C. Após 1 hora de agitação a 0°C, o produto é separado por filtração, lavado com uma solução aquosa de K₂CO₃ (5,5 g/L, 2 x 50 ml) e seco in vácuo a 50°C. Rendimento: 41,2 g do composto do título, 89% do valor teórico baseado no intermediário sal de dicloridrato, como cristais bege, (98,7% de área por HPLC).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: R.

I em que

R₃ é (4-metil-piperazinil)-metila e

Ri, R2, R4 e R5 são todos hidrogênio;

Re é halogênio, NH₂, NO₂, NHC(O)CF₃, NHC(O)CH₃ ou NHC(NH)NH₂, R₇ é metila e Re é hidrogênio, ou um sal dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é Br ou NHC(NH)NH₂.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado de cloreto, brometo, mesilato, acetato ou trifluoroacetato.
4. Processo para a preparação de um composto de fórmula I:

R.

I em que

R₃ é (4-metil-piperazinil)-metila e R1, R₂, R4 e R5 são hidrogênio;

Re é halogênio, NH₂, NO₂, NHC(O)CF₃, NHC(O)CH₃ ou NHC(NH)NH₂, R₇ é metila e Re é hidrogênio, ou um sal dos mesmos, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula II:

Petição 870170075002, de 04/10/2017, pág. 9/15 em que os radicais R-ι, R2, R4 e R5 são todos hidrogênio;

R3 é (4-metil-piperazinil)-metila,
5 R₆ é halogênio, NH₂, NO₂, NHC(O)CF₃, NHC(O)CH₃ ou

NHC(NH)NH₂, R7 é metila e Re é hidrogênio, ou um sal dos mesmos, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula V:

em que

R1, R2, R4, R5 θ Re são hidrogênio, R₃ é (4-metil-piperazinil)-metila, Re é Br, Cl, NH₂, NO₂, NHC(O)CF₃, NHC(O)CH₃ ou NHC(NH)NH₂, e R₇ é metila, é reagido com um composto de fórmula R14-H, em que,

R-i₃ é uma metila substituída por um halogênio, e

R14-H é N-metilpiperazina, ou um sal dos mesmos.

Petição 870170075002, de 04/10/2017, pág. 11/15