PL209475B1 - Pochodne N-fenylo-2-pirymidynoaminy oraz sposoby ich wytwarzania - Google Patents
Pochodne N-fenylo-2-pirymidynoaminy oraz sposoby ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL209475B1 PL209475B1 PL371197A PL37119703A PL209475B1 PL 209475 B1 PL209475 B1 PL 209475B1 PL 371197 A PL371197 A PL 371197A PL 37119703 A PL37119703 A PL 37119703A PL 209475 B1 PL209475 B1 PL 209475B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- nhc
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical class N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 (4-methyl-piperazinyl) methyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- MEYCYFIWDAQKQK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 MEYCYFIWDAQKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- GHWOXPOJAZVXAK-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitrophenyl)-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C(C)=CC=2)[N+]([O-])=O)C=C1 GHWOXPOJAZVXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZJUXJQSYXBYFFO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJUXJQSYXBYFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LQHQKYWYKPLKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- AJNIAMJOBVYWFM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diaminomethylideneamino)-4-methylphenyl]-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC(N)=N)C(C)=CC=2)C=C1 AJNIAMJOBVYWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 3
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N Methyl-p-formylbenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- FXJLDIHKTIMSKR-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-4-methylphenyl)-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(N)C(C)=CC=2)C=C1 FXJLDIHKTIMSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Br GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOWFSQVADIHBG-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 LXOWFSQVADIHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001318478 Megastomatohyla mixe Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000107 OECD 471 Bacterial Reverse Mutation Test Toxicity 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWACGZPNYUNHG-UHFFFAOYSA-K [Al](Cl)(Cl)Cl.[Pt] Chemical compound [Al](Cl)(Cl)Cl.[Pt] BKWACGZPNYUNHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HCRWOOHGWYBVIV-UHFFFAOYSA-N [C].N#CN Chemical class [C].N#CN HCRWOOHGWYBVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFXAMNPLPQSN-UHFFFAOYSA-N [C].S(=O)(Cl)Cl Chemical class [C].S(=O)(Cl)Cl SQDFXAMNPLPQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical group CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GIKUWIZHPKVSOC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(dichloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)Cl)C=C1 GIKUWIZHPKVSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych N-fenylo-2-pirymidynoaminy oraz sposobów wytwarzania tych związków, stanowiących użyteczne substraty do syntezy inhibitorów kinazy tyrozynowej, a w szczególności imatinibu.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze I,
w którym
R3 oznacza grupę (4-metylo-piperazynylo)metylową, każdy z R1, R2, R4 i R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza halogen, grupę NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, NHC(NH)NH2, R7 oznacza grupę metylową i R8 oznacza atom wodoru;
lub jej sól.
W jednym z korzystnych przypadków związku według wynalazku R6 oznacza NHC(NH)NH2. W innym korzystnym przypadku związek według wynalazku występuje w postaci soli wybranej spośród chlorku, bromku, metanosulfonianu, octanu i trifluorooctanu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnej N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze I określonym powyżej lub soli tego związku, w którym to sposobie związek o wzorze II
poddaje się reakcji z aminą o wzorze III
A) w przypadku gdy R9 oznacza metyl, etyl lub aryl: w obecności
1) kwasu Lewisa wybranego spośród: AI(C1-7-alkil)3, AICI3, EtAICI2, Me2AICI, Et2AICI lub odpowiadających im półtorachlorków,
2) rozpuszczalnika organicznego, oraz opcjonalnie
3) zasady, po czym powstały produkt poddaje się hydrolizie; lub B) w przypadku gdy R9 oznacza wodór: w obecności:
1) chlorku tionylu,
2) rozpuszczalnika organicznego, oraz opcjonalnie,
3) zasady.
PL 209 475 B1
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku kwas Lewisa w wariancie A) jest wybrany spośród AIMe3, AIEt3, Ali-Bu3, AICI3, EtAICI2 i Et2AICI. W kolejnym korzystnym przypadku realizacji sposób według wynalazku prowadzi się w temperaturze od 20°C do 80°C.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest również inny sposób wytwarzania pochodnej N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze I określonym powyżej lub soli tego związku, w którym to sposobie związek o wzorze V
w którym R1, R2, R4, R5 i R8 oznaczają atom wodoru, R6 oznacza Br, Cl, grupę NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3 lub NHC(NH)NH2, R7 oznacza grupę metylową, zaś R13 oznacza grupę metylową podstawioną halogenem poddaje się reakcji z N-metylopiperazyną lub jej solą.
Związki określone wzorem I mogą mieć postać soli, korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sole takie są wytwarzane przykładowo podczas reakcji z kwasami, korzystnie kwasami organicznymi lub nieorganicznymi ze związkami według wzoru I lub IV z zasadowym atomem azotu, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi przykładowo są: kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Odpowiednimi kwasami organicznymi przykładowo są: kwasy karboksylowe, fosfonowe, sulfonowe lub sulfamidowe, przykładowo: kwas octowy, kwas propionowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas dodekanowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas suberynowy, kwas azelainowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, aminokwasy, takie jak, kwas glutaminowy lub asparaginowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas cykloheksanokarboksylowy, kwas adamantanokarboksylowy, kwas benzoesowy, kwas szczawiowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas ftalowy, kwas fenylooctowy, kwas migdałowy, kwas cynamonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas etano-1,2-disulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy, kwas 2-, 3- lub 4-metylobenzenosulfonowy, kwas metylosiarkowy, kwas etylosiarkowy, kwas dodecylosiarkowy, kwas N-cykloheksylosulfamidowy, kwas N-metylo-, N-etylolub N-propylosulfamidowy lub inne organiczne kwasy protonowe, takie jak kwas askorbinowy.
Dla potrzeb izolacji lub oczyszczania możliwe jest wykorzystanie niedopuszczalnych farmaceutycznie soli, na przykład pikrynianów lub nadchloranów. Dla potrzeb leczniczych, wykorzystuje się wyłącznie farmaceutycznie dopuszczalne sole lub wolne związki (w przypadku, gdy taka postać nadaje się do zastosowania jako preparat farmaceutyczny), zatem taka postać jest korzystna.
PL 209 475 B1
Korzystnymi solami związków o wzorze I są: chlorki, bromki, metanosulfoniany, octany, trifluorooctany.
Halogen oznacza korzystnie fluor, chlor, brom lub jod, bardziej korzystnie fluor, chlor lub brom. Jak wskazano powyżej amidy o wzorze I mogą być wytwarzane zgodnie z poniższym schematem:
gdzie rodniki R1-R8 są takie, jak określono powyżej, a rodnik R9 oznacza wodór, metyl, etyl lub aryl.
Jednakże bezpośrednie przekształcenie nieaktywowanych kwasów karboksylowych lub estrów w reakcji z aminami w amidy, takie jak związki według wzoru II, jest trudne i zwykle wymaga zastosowania wysokiej temperatury, np. ok. 200°C, lub mocnych zasad, takich jak metanolan sodu, amid sodu, n-butylolit, wodorek sodu lub odczynnik Grignarda.
Nieoczekiwanie okazało się, że bezpośrednie przekształcenie nieaktywowanych kwasów karboksylowych lub estrów związków według wzoru II, w reakcji ze związkami według wzoru III, w amidy według wzoru I, może być skutecznie przeprowadzone w łagodnych warunkach zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem pierwszego wariantu sposobu według wynalazku, tj.
A) w przypadku gdy R9 oznacza metyl, etyl lub aryl: w obecności kwasu Lewisa wybranego spośród AI(C1-7-alkil)3, AICI3, EtAICI2, Me2AICI, Et2AICI lub odpowiadających im półtorachlorków; rozpuszczalnika organicznego, oraz - opcjonalnie zasady; w temperaturze korzystnie pomiędzy 20°C a 80°C, a zwłaszcza około 40°C, przez okres o długości od 1 godziny do 1 dnia, korzystnie 8 godzin, korzystnie w obojętnej atmosferze, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym, po czym powstały produkt poddaje się hydrolizie; lub
B) w przypadku gdy R9 oznacza wodór:
w obecności chlorku tionylu; rozpuszczalnika organicznego, oraz - opcjonalnie - zasady w temperaturze korzystnie pomiędzy 20°C a 70°C, a zwłaszcza 45°C, przez okres o długości od 1 godziny do 1 dnia, korzystnie 6 godzin, korzystnie w obojętnej atmosferze, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Kwas Lewisa typowo stosuje się w ilości 1-4 równoważników molowych. W przypadku AIMe3, AIEt3 i AI(i-Bu)3, jest to np. 2-3 równoważniki molowe, korzystnie ok. 2,5 równoważników molowych; w przypadku AICI3, AIBr3, EtAICI2, MeAICI2, Me2AICI, Et2AICI i odpowiadających im półtorachlorki, jest to korzystnie 1,5-3,5, bardziej korzystnie 2,5 równoważników molowych.
Chlorek tionylu typowo stosuje się w wariancie B) powyższego sposobu w ilości 1,5-10 równoważników molowych, korzystnie 1,5 równoważników molowych.
Do odpowiednich aprotonowych rozpuszczalników organicznych stosowanych w wariantach A) i B) powyższego sposobu należą: toluen/acetonitryl, toluen, benzen, chlorobenzen, dichlorobenzen, acetonitryl, mezytylen oraz pirydyna.
Korzystnymi zasadami stosowanymi w wariantach A) i B) powyższego sposobu są: N,N-diizopropyloetyloamina, lutydyna, pirydyna lub aminy trzeciorzędowe.
Jak wskazano powyżej przedmiotem wynalazku jest również drugi wariant sposobu otrzymywania związków o wzorze I lub ich soli, na drodze reakcji związków według wzoru V z N-metylopiperazyną lub jej solą
PL 209 475 B1
przy czym podstawniki we wzorach V i I są takie, jak określono powyżej.
Korzystnie reakcja przeprowadzana jest w obecności rozpuszczalników organicznych, takich jak
THF (tetrahydrofuran) lub bezpośrednio w aminowym roztworze N-metylopiperazyny.
Związki o wzorze V można uzyskać w reakcji związków o wzorze II' ze związkami o wzorze III.
w obecności:
1) rozpuszczalnika organicznego, takiego jak THF (tetrahydrofuran),
2) zasady takiej jak, N,N-diizopropyloetyloamina, lutydyna, pirydyna lub aminy trzeciorzędowe.
W alternatywnym przypadku, N-metylopiperazyna jest bez dalszego oczyszczania bezpośrednio dodawana do środowiska reakcji w celu przereagowania ze związkiem o wzorze V.
THF może być używany pojedynczo lub w mieszaninach z innymi rozpuszczalnikami, tak aby zwiększyć całkowitą moc rozpuszczalnika.
PL 209 475 B1
Przykładowo, amidy o wzorze I mogą być ukształtowane i wyizolowane z mieszaniny reakcyjnej metodą tradycyjną np. przez usunięcie rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, np. przez zagęszczenie przez odparowanie, do postaci suchej lub prawie suchej, np. do momentu krystalizacji lub wytrącania się amidu o wzorze I lub przez ekstrakcję, np. w postaci soli lub do innego rozpuszczalnika, takiego samego lub innego niż używany przy amidowaniu oraz wytrącenie lub krystalizację amidu o wzorze I. Amidy o wzorze I mogą być oczyszczane metodami tradycyjnymi, takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia.
Związki o wzorze II lub II' mogą być wytworzone przy użyciu sposobów znanych specjalistom, zgodnie ze stanem techniki. Związki o wzorze III są dostępne w handlu, np. jako produkty firm Fluka, Aldrich lub Acros, lub mogą być wytworzone sposobami znanymi specjalistom, zgodnie ze stanem techniki.
Związki o wzorze I mogą być zastosowane do wytwarzania związków o wzorze IV,
gdzie rodniki R1-R5 są takie, jak określono wyżej, a jeden z rodników R6', R7' i R8' oznacza
gdzie R10 oznacza grupę 4-pirazynylową grupę 1-metylo-1H-pirolilową, grupę fenylową podstawioną grupą aminową lub grupą aminową podstawioną grupą C1-7-alkilową, gdzie grupa aminowa w każdym przypadku może być: wolna, alkilowana lub acylowana, grupę 1H-indolilową lub 1Himidazolilową związaną z atomem węgla należącym do pięcioczłonowego pierścienia lub grupę pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą C1-7-alkilową przy czym ta grupa pirydylowa jest związana z węglem pierścieniowym oraz niepodstawioną lub podstawioną tlenem w miejscu atomu azotu, a R11 i R12 oznaczają niezależnie od siebie wodór lub grupę C1-7-alkilową, zaś pozostałe dwa rodniki oznaczają wodór, grupę C1-7-alkilową grupę benzylową lub fenylową;
Związki o wzorze IV hamują działanie kinazy tyrozyny receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF), są więc m.in. użyteczne w leczeniu guzów łagodnych lub złośliwych. Mają one zdolność wywoływania remisji guza i zapobiegania przerzutom. W szczególności mogą one być stosowane w leczeniu łuszczycy, nowotworów nabłonkowych, takich jak rak piersi oraz białaczki. Ponadto, związki o wzorze IV są użyteczne w leczeniu chorób układu odpornościowego i stanów zapalnych związanych z czynnością kinaz białkowych. Związki o wzorze IV mogą być także użyteczne w leczeniu chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego związanych z przekazywaniem sygnałów przez kinazy białkowe.
Związek o wzorze IV można otrzymywać w reakcji związku o wzorze I ze związkiem o wzorze VII.
PL 209 475 B1 w którym R10 oznacza grupę 4-pirazynylową grupę 1-metylo-1H-pirolilową, grupę fenylową podstawioną grupą aminową lub grupą aminową podstawioną grupą C1-7-alkilową gdzie grupa aminowa w każdym przypadku może być: wolna, alkilowana lub acylowana, grupę 1H-indolilową lub 1H-imidazolilową związaną z atomem węgla należącym do pięcioczłonowego pierścienia lub grupę pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą C1-7-alkilową przy czym ta grupa pirydylową jest związana z węglem pierścieniowym, taka jak grupa 3-pirydylowa oraz niepodstawiona lub podstawiony tlenem w miejscu atomu azotu, a R11 i R12 oznaczają niezależnie od siebie wodór lub grupę C1-7-alkilową, przy zastosowaniu sposobów konwencjonalnych. Korzystnie, związek o wzorze I otrzymuje się sposobem według wynalazku.
Związek o wzorze IV można w szczególności otrzymywać w reakcji związku o wzorze I, w którym R6 oznacza NHC(NH)NH2, ze związkiem o wzorze VI
gdzie R10 oznacza grupę 4-pirazynylową, grupę 1-metylo-1H-pirolilową, grupę fenylową podstawioną grupą aminową lub grupą aminową podstawioną grupą C1-7-alkilową gdzie grupa aminowa w każdym przypadku może być: wolna, alkilowana lub acylowana, grupę 1H-indolilową lub 1H-imidazolilową związaną z atomem węgla należącym do pięcioczłonowego pierścienia lub grupę pirydylową niepodstawioną lub podstawioną grupą C1-7-alkilową, przy czym ta grupa pirydylowa jest związana z węglem pierścieniowym, taka jak grupa 3-pirydylowa oraz niepodstawiona, lub podstawiony tlenem w miejscu atomu azotu, a R11 oznacza wodór lub grupą C1-7-alkilową przy zastosowaniu sposobów konwencjonalnych.
Korzystnie, reakcja jest przeprowadzana w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak n-butanol.
Korzystnie rodnik R10 oznacza 3-pirydyl, a R11 oznacza metyl.
W jednym z przykładów wykorzystania niniejszego wynalazku, związek o wzorze I, w którym rodnik R6 oznacza NHC(NH)NH2, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, może być przekształcony przy użyciu 3-dimetyloamino-1-(3-pirydylo)-2-propen-1-onu w związek o wzorze IV, w którym rodnik R6' oznacza grupę 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminową, R7' oznacza metyl, a R8' oznacza wodór, odpowiadający związkowi o wzorze IV opisanemu w przykładzie 21 patentu europejskiego EP 564 409. Związek o wzorze I, w którym rodnik R6 oznacza Br, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, może być przekształcony przy użyciu 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, np. dostępnej jako produkt firmy Chempacific, w obecności Pd(0) lub Pd(II) w obecności ligandu fosforowodorowego, w związek o wzorze IV, gdzie rodnik R6' oznacza grupę 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminową R7' oznacza metyl, a R8' oznacza wodór.
W innym przykładzie wykonania, związki o wzorze I, gdzie rodnik R6 oznacza grupę NO2, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, mogą być przykładowo przekształcone w związek o wzorze I, gdzie rodnik R6 oznacza grupę NH2, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, przy użyciu standardowych sposobów, zgodnie ze stanem techniki. Związki o wzorze I, gdzie rodnik R6 oznacza chlorowiec, NHC(O)CF3 lub NHC(O)CH3, korzystnie Br, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, mogą być przykładowo przekształcone w związek, w którym rodnik R6 oznacza NH2, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, przy użyciu standardowych sposobów, zgodnie ze stanem techniki.
Związki o wzorze I, gdzie rodnik R6 oznacza NH2, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór, mogą być przykładowo przekształcone w związek o wzorze I, gdzie rodnik R6 oznacza NHC(NH)NH2, R7 oznacza metyl, a R8 oznacza wodór.
Niniejszy wynalazek można wykorzystać w realizacji sposobu wytwarzania związków o wzorze IV, w których pierwszym etapem jest wytworzenie związku o wzorze I ze związków o wzorze II i III, jak wyżej opisano, korzystnie w obecności AICI3, AI(C1-7alkil)3, np. AIMe3, AIEt3, Al(i-Bu)3 lub SOCI2, drugim zaś etapem jest konwencjonalna reakcja związku o wzorze I dająca związek o wzorze IV. Korzystnie, wymieniony sposób pozwala wytworzyć związek o wzorze IV, gdzie rodniki R1, R2, R4, R5
PL 209 475 B1 i R8' oznaczają wodór, R3 oznacza grupę (4-metylopiperazynylo)metylową R6' oznacza grupę 4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminową, a R7' oznacza metyl.
Sposoby według niniejszego wynalazku umożliwiają syntezę związków o wzorze IV, korzystnie związku o wzorze IV, gdzie rodniki R1, R2, R4, R5 i R8 oznaczają wodór, R3 oznacza grupę (4-metylopiperazynylo)metylowa, R6' oznacza grupę 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminową, a R7' oznacza metyl, ze znacznie większą wydajnością niż dotychczas opisywane w piśmiennictwie, np. w patencie europejskim EP 564409. Nie są przy tym wymagane żadne kosztowne reagenty. Wyższa ilość produktu oraz mniejsza liczba etapów (w porównaniu z dotychczasowym stanem techniki) pozwoli na obniżenie kosztów wytwarzania. W poprzednio opisywanych syntezach mogą powstawać mutagenne produkty pośrednie. Wszystkie produkty pośrednie powstające podczas sposobów wytwarzania stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku dają negatywny wynik testu Amesa (test badający mutagenność, przeprowadzany zgodnie z wytycznymi OECD - Guidelines for Testing of Chemicals, 471: Bacterial Reverse Mutation Test, 21 lipca 1997), co wyraźnie wykazuje, że nie powstają żadne mutagenne produkty pośrednie, a oznacza to istotną poprawę zdrowotnych warunków pracy. Ponadto, sposoby te przykładowo umożliwiają syntezę związków znakowanych radiologicznie.
Poniżej przedstawiono przykładowy opis wyłącznie sposobu wytwarzania według niniejszego wynalazku.
AIMe3 trimetyloglin
AI(i-Bu)3 triizobutyloglin
AICI3 trichlorek glinu platyna na węglu aktywowanym siarczkiem chlorek tionylu filtr celitowy
Sól Rochelle'a winian sodowo-potasowy platyna na węglu aktywowanym cyjanamid
3-dimetyloamino-1-pirydyno-3-ylopropenon tert-butylan sodu producent - FLUKA producent producent producent producent producent producent producent producent producent producent FLUKA
Merck
Acros
FLUKA
FLUKA
FLUKA
Engelhard
FLUKA
FLUKA
FLUKA rac-BINAP 2,2'-bis-(difenylofosforowodoro)-1,1'-binaftalin syntetyzowany zgodnie z procedurami zawartymi w literaturze
Pd2(dba)3*CHCI3 kompleks tris-(dibenzylidenoacetono)-dipalladu i chloroformu producent - FLUKA
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze IV - N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)bezoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina (znany jako imatinib) i jego zastosowanie, szczególnie jako czynnika przeciwnowotworowego, jak opisano w Przykładzie 21 europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0 564 409 opublikowanego 6 października 1993 r. oraz w równoważnych zgłoszeniach i patentach z różnych krajów, np. patencie amerykańskim nr 5,21,184 lub japońskim nr 2706682. Korzystna jest także postać β-krystaliczna metanosulfonianu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyno-3-yl)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]-benzamidu, jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 998 473 opublikowanym 10 maja 2000 r.
Określenie „4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyno-3-yl)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]-benzamid obejmuje postać β-krystaliczną jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 998 473.
Szczególnie korzystnie związkiem o wzorze IV jest postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zwłaszcza monometanosulfonianu.
Związki o wzorze IV są ujawnione ogólnie i szczegółowo w zgłoszeniach patentowych EP 0 564 409 A1 i WO 99/03854, zwłaszcza zaś w zastrzeżeniach, a produkty końcowe, preparaty farmaceutyczne i zastrzeżenia są włączone tutaj w postaci odnośnika. Podobnie ujawniono tam odpowiadające im stereoizomery i postacie polimorficzne, np. odmiany krystaliczne.
Zatem kolejny wariant niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania związków o wzorze I w syntezie związków o wzorze IV, korzystnie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyno3-yl)pirymidyno-2-yloamino)fenylo]-benzamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub postaci krystalicznej.
PL 209 475 B1
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako związek czynny co najmniej jeden związek o wzorze IV otrzymany ze związku o wzorze I według niniejszego wynalazku może zawierać śladowe ilości związku o wzorze I, w stężeniu wagowym od 0,00001% do 5%, korzystnie od 0,00001% do 0,1%, najkorzystniej od 0,0001% do 0,1%.
We wspomnianej kompozycji może znajdować się przynajmniej jedna zaróbka, np. stosowana konwencjonalnie, jak np. (1.1) przynajmniej jeden środek wiążący, taki jak celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropylometyloceluloza, (1.2) przynajmniej jeden środek rozsadzający, taka jak usieciowany poliwinylopirolidon, np. Crospovidone®, (1.3) przynajmniej jedna substancja poślizgowa, taka jak krzemionka koloidalna, (1.4) przynajmniej jedna substancja smarna, taka jak stearynian magnezu lub (1.5) powłoka zasadowa.
W tabletkach zawierających ww. kompozycję jako środek wiążący stosowana jest celuloza mikrokrystaliczna.
Z kolei w przykładowej kapsułce zawierającej kompozycję farmaceutyczną opisaną powyżej w szczególnie korzystnym przypadku zawarta jest postać β-krystaliczna metanosulfonianu imanitibu (4-[(4-metylo-1-piperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-[[(4-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino)fenylo]-benzamidu) w ilości 119,5 mg (co odpowiada 100 mg imatinibu w postaci wolnej zasady). Taką kompozycję kapsułkową przygotowuje się poprzez przesianie składników: postaci β-krystaliczna metanosulfonianu imanitibu w ilości 119,5 mg, związku o wzorze I w ilości 0,0005 mg celulozy mikrokrystalicznej GR w ilości 0,0005 mg 92 mg, Crospovidone XL w ilości 15 mg, Aerosil 200 w ilości 2 mg oraz stearynianu magnezu w ilości 1,5 mg (łączna masa składników: 230,0005 mg) i wypełnienie mieszaniną twardych kapsułek żelatynowych o rozmiarze 1.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie N-(4-metylo-3-bromofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidu:
Do roztworu 3-bromo-4-metyloaniliny (2,15 g, 11,5 mmol) i estru metylowego kwasu 4-(4-metylo-piperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (2,87 g, 11,5 mmol) w toluenie (20 ml) dodaje się roztwór trimetyloglinu (2M w toluenie, 15,0 ml) w czasie 30 min w temperaturze 40°C w atmosferze argonowej. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu mieszaninę miesza się przez 30 min, po czym ochładza do 0°C i rozdziela między zimny wodny roztwór 1N NaOH (100 ml) i toluen (100 ml). Warstwę organiczną ekstrahuje się przy użyciu nasyconych wodnych roztworów NH4CI (100 ml) i NaCI (100 ml). Następnie zagęszcza się ją w próżni do uzyskania 4,69 g (97% powierzchni HPLC) związku wymienionego w nagłówku pod postacią bladożółtych kryształów.
Ester metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego uzyskuje się w następujący sposób: Do roztworu estru metylowego kwasu 4-formylobenzoesowego (10,0 g, 61 mmol) w metanolu (100 ml) kolejno dodaje się 1-metylopiperazyny (6,7 g, 67 mmol) i platyny (5%) na węglu aktywowanym siarczkiem (0,5 g). Powstały roztwór jest ogrzewany w temperaturze 90°C poddany działaniu wodoru pod ciśnieniem 5 barów przez okres 4 godz., aż do momentu całkowitego wchłonięcia wodoru. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej i filtruje na filtrze celitowym. Metanol usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, zastępując go toluenem (100 ml). Powstały roztwór organiczny ekstrahuje się przy użyciu kwasu solnego (2N, 2 x 50 ml). Do warstwy wodnej dodaje się stężonej zasady sodowej (30%) do uzyskania pH=12, ekstrahując z powrotem przy użyciu toluenu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne zagęszcza się w próżni do uzyskania 12,9 g (85%) estru metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego pod postacią bladożółtej oleistej cieczy, którą następnie można oczyścić na drodze destylacji pod obniżonym ciśnieniem.
P r z y k ł a d 2A:
Otrzymywanie N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu:
Do roztworu 3-nitro-4-metyloaniliny (152 mg, 1,00 mmol) i estru metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (248 mg, 1,00 mmol) w toluenie (3,0 ml) dodaje się roztwór trimetyloglinu (2M w toluenie, 1,3 ml, 2,6 mmol) w czasie 5 min w temperaturze 45°C w atmosferze argonowej. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu ciemnobrązową mieszaninę miesza się przez 30 min, po czym ochładza do 0°C. Następnie dodaje się kolejno nasycony roztwór wodny winianu sodowo-potasowego (20 ml), eter metylowy f-butylu (15 ml) i chlorek metylenu (10 ml). Następnie fazę organiczną oddziela się i płucze nasyconymi roztworami wodnymi NaHCO3 (10 ml) i NaCI (10 ml). Fazy wodne ekstrahuje się z powrotem przy użyciu eteru metylowego t-butylu (2 x 15 ml) Następnie fazy organiczne się łączy, suszy przy użyciu MgSO4 i zagęszcza w próżni do uzyskania 383 mg (96% powierzchni HPLC) związku wymienionego w nagłówku pod postacią bladożółtych kryształów.
PL 209 475 B1
P r z y k ł a d 2B:
Otrzymywanie N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu:
Do roztworu 10,95 g 3-nitro-4-metyloaniliny (72 mmol) w 80 ml toluenu dodaje się roztwór triizobutyloglinu (28% w heksanie), 66,5 ml (61 mmol) w czasie 30 min w temperaturze 0°C, po czym dodaje się roztwór estru metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (14,9 g, 60 mmol) w toluenie (30 ml) w czasie 1 godz. w temperaturze 0°C w atmosferze argonowej. Ciemnobrązową mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godz. w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się kolejną dawkę triizobutyloglinu (66,5 ml, 61 mmol). Mieszaninę miesza się jeszcze przez 6 godz., po czym dodaje się następne dwie małe dawki triizobutyloglinu (każda po 18 ml, 18 mmol) i dalej miesza w temperaturze pokojowej przez następne kilka godzin. Po obróbce kwasowej i zasadowej przy użyciu kwasu siarkowego i zasady sodowej połączone organiczne fazy toluenowe odparowuje się w próżni do uzyskania brązowego surowego produktu, który wykrystalizował z eteru metylowego t-butylu w celu uzyskania związku wymienionego w nagłówku pod postacią brązowożółtych kryształów: pierwszy uzysk (11,65 g), drugi uzysk (3,8 g) i trzeci uzysk (1,2 g), co daje łącznie 16,65 g (75,3%).
P r z y k ł a d 2C:
Otrzymywanie N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu:
Do mieszaniny tetrahydrofuranu (120 ml) i N-etylo-N,N-diizopropyloaminy dodaje się 4-metylo-3-nitroalaninę (30,0 g, 0,197 mol) w czasie 5-10 min w temperaturze 23-25°C. Do powstałego roztworu dodaje się roztwór chlorku chlorku benzoilowo-chlorometylowego (38,4 g, 0,20 mol) w tetrahydrofuranie (35 ml) przez czas 60-65 min utrzymując temperaturę 25-30°C. Następnie przez 30 min mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 30°C i dodaje do N-metylopiperazyny (138,2 g, 1,38 mol) przez okres 60-90 min utrzymując temperaturę 25-30°C. Powstałą zawiesinę miesza się w tej temperaturze przez 60 min. Tetrahydrofuran destyluje się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.
Na koniec destylacji temperaturę ustala się na poziomie 45-48°C, a przez czas 45-60 min dodaje się wody (300 ml). Powstałą zawiesinę ochładza się do temperatury 23°C i miesza przez 60 min. Następnie jest ona filtrowana, a placek filtracyjny płucze się wodą (225 ml) i suszy w próżni do uzyskania 69,2 g związku wymienionego w nagłówku (95% teoretycznego) pod postacią kremowego proszku (99,5% powierzchni HPLC).
Alternatywnie, produkt pośredni, N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-chlorometylobenzamid, może być wyizolowany przez destylację pod obniżonym ciśnieniem połowy tetrahydrofuranu i dodawanie wody (300 ml) do pozostałości przez czas 30 min w temperaturze 20-25°C. Zawiesinę miesza się przez następne 30 min w temperaturze 0-5°C, po czym się ją filtruje, płucze wodą (200 ml) i suszy w próżni. Powstały produkt pośredni rozpuszcza się w tertrahydrofuranie (150 ml) i dodaje do N-metylopiperazyny (138,2 g, 1,38 mol) przez czas 60-90 min utrzymując temperaturę 25-30°C. Związek wymieniony w nagłówku może być wyizolowany przy użyciu wyżej opisanej procedury.
P r z y k ł a d 3:
Otrzymywanie N-(4-metylo-3-trifluoroacetymidanofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidu:
Do roztworu 3-trifluoroacetymidano-4-metyloaniliny (218 mg, 1,00 mmol) i estru metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (248 mg, 1,00 mmol) w toluenie (3,0 ml) dodaje się roztwór trimetyloglinu (2M w toluenie, 1,25 ml, 2,5 mmol) w czasie 5 min w temperaturze 0°C w atmosferze argonowej. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu ciemnobrązową mieszaninę miesza się przez 3 godz. w temperaturze 23°C, po czym ochładza do 0°C. Następnie dodaje się kolejno nasycony roztwór wodny winianu sodowo-potasowego (20 ml), eter metylowy t-butylu (40 ml). Następnie fazę organiczną oddziela się i płucze nasyconymi roztworami wodnymi NaHCO3 (20 ml) i NaCI (20 ml). Fazy wodne ekstrahuje się z powrotem przy użyciu eteru metylowego t-butylu (2 x 20 ml). Następnie fazy organiczne się łączy, suszy przy użyciu MgSO4 i zagęszcza w próżni do uzyskania 458 mg (94% powierzchni HPLC) związku wymienionego w nagłówku pod postacią białych kryształów.
P r z y k ł a d 4:
Otrzymywanie N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu
Do roztworu AICI3 (1000 mg, 7,5 mmol) w toluenie (3 ml) i acetonitrylu (3,0 ml) dodaje się po kropli roztwór 3-amino-4-metyloaniliny (470 mg, 6,0 mmol) w toluenie (6 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonowej. Powstały brązowy roztwór ogrzewa się w temperaturze 40°C.
Następnie dodaje się po kropli roztwór estru metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (745 mg, 3,0 mmol) w toluenie (2 ml) przez 30 min. Powstałą mieszaninę miePL 209 475 B1 sza się w temperaturze 40°C przez 8 godz. i schładza w temperaturze 0°C. Kolejno dodaje się nasycone roztwory wodne winianu sodowo-potasowego (30 ml) i NaHCO3 oraz eter metylowy t-butylu (60 ml).
Następnie fazę organiczną oddziela się i płucze nasyconym roztworem wodnym NaCI. Fazy wodne ekstrahuje się z powrotem przy użyciu eteru metylowego t-butylu. Następnie fazy organiczne się łączy, suszy przy użyciu MgSO4 i zagęszcza w próżni. Po oczyszczeniu szybką chromatografią (SiO2, CH2CI2/MeOH 90 : 10 + 1% NH3 aq.) uzyskuje się 825 mg związku wymienionego w nagłówku (75%) pod postacią żółtawych kryształów.
P r z y k ł a d 5:
Otrzymywanie N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu:
Do zawiesiny kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (70,0 g, 299 mmol) w toluenie (300 ml) dodaje się chlorku tionylu (53,3 g, 448 mmol) przez czas 15 min w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną na koniec dodawania podgrzewa się w temperaturze 23°C przez 45 min. Nadmiar SOCI2 usuwany jest na drodze jednoczesnej destylacji z toluenem pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Na koniec destylacji powstałą zawiesinę ochładza się do temperatury 0°C, odfiltrowuje chlorek benzoilu, płucze toluenem (2 x 50 ml) i suszy w próżni przez noc w temperaturze 45°C. Uzysk: 55,0 g, 79% wartości teoretycznej wyznaczonej na podstawie di-chlorowodorku benzoilu, pod postacią białej substancji stałej. Osuszony chlorek benzoilu (55 g) następnie ponownie rozcieńcza się w toluenie (100 ml). Przez 15 min dodaje się po kropli roztwór 4-metylo-3-nitroaniliny (22,75 g, 145 mmol) i pirydyny (33,4, 435 mmol) w toluenie (60 ml) przez czas 15 min. Powstałą brązowopomarańczową mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 45°C i przez 6 godz. miesza. Następnie zawiesinę filtruje się, a placek filtracyjny płucze kolejno toluenem (300 ml) i acetonem (350 ml), a potem rozcieńcza wodą (350 ml). Następnie dodaje się 30-procentową zasadę sodową do uzyskania pH=11 i ustabilizowania się odczynu na tym poziomie. Przed następnym filtrowaniem, zawiesinę miesza się przez 1 godz. w temperaturze 40°C. Powstały placek filtracyjny płucze się wodą (5 x 50 ml) i suszy w próżni do uzyskania 51,3 g związku wymienionego w nagłówku (96%) pod postacią beżowych kryształów (98,7% powierzchni HPLC).
Przygotowanie kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego:
Do zawiesiny kwasu 4-formylobenzoesowego (10,0 g, 67 mmol) w metanolu (100 ml) kolejno dodaje się 1-metylopiperazyny (6,7 g, 67 mmol) i platyny (5%) na węglu aktywowanym siarczkiem (1 g). Powstała zawiesina jest ogrzewana w temperaturze 80°C i poddana działaniu wodoru pod ciśnieniem 5 barów przez okres 20 godz., aż do momentu całkowitego wchłonięcia wodoru. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej i filtruje na filtrze celitowym. Używa się wody (20 ml) w celu wypłukania aparatu reakcyjnego i rozpuszczenia frakcji kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego, która krystalizuje na ścianach podczas ochładzania mieszaniny reakcyjnej. Powstały wodny roztwór filtruje się użytym wcześniej filtrem celitowym. Połączone przesącze zagęszcza się w próżni i krystalizuje w roztworze EtOH/H2O o stosunku objętościowym 9:1 do uzyskania 10,9 g (70%) kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego pod postacią bezbarwnych kryształów.
P r z y k ł a d 6:
Otrzymywanie N-(3-guanidyno-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu:
W procedurze analogicznej do przedstawionej w Przykładzie 4, z 3-guanidyno-4-metyloaniliny (2,51 g, 11,5 mmol) i kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (70,0 g, 299 mmol) w toluenie (300 ml) w obecności chlorku tionylu (53,3 g, 448 mmol) uzyskuje się 12,1 g (89%) związku wymienionego w nagłówku pod postacią bladych bezbarwnych kryształów.
P r z y k ł a d 7:
Otrzymywanie 4-dichlorometylo-N-[4-metylo-3-pirydyno-3-ylopirymidyno-2-yloamino)-fenylobenzamidu:
Do zawiesiny 4-metylo-N*3*-(4-pirydyno-3-ylopirymidyno-2-yl)-benzeno-1,3-diaminy (2,00 mg, 7,21 mmol) w toluenie (22 ml) dodaje się kolejno ester metylowy kwasu 4-dichlorometylobenzoesowego (1,90 mg, 8,67 mmol) oraz AIMe3 (2 M w toluenie, 12,6 ml, 25,2 mmol) w temperaturze 45°C w atmosferze argonowej. Powstały brązowy roztwór miesza się w temperaturze 45°C przez 3,5 godz. Następnie mieszanina reakcyjna jest chłodzona do 0°C i ziębiona przez powolne dodawanie nasyconego roztworu soli Rochelle'a (70 ml), co powoduje wytrącanie się surowego produktu. Do zawiesiny dodaje się kolejno eter metylowy t-butylu (150 ml) i chlorek metylenu (100 ml), po czym płucze się ją nasyconymi wodnymi roztworami NaHCO3 (100 ml) i NaCI (100 ml). Fazy wodne ekstra12
PL 209 475 B1 huje się z powrotem przy użyciu eteru metylowego t-butylu (100 ml). Obecny w połączonych fazach organicznych surowy produkt jest filtrowany podciśnieniowo, płukany eterem metylowym t-butylu i suszony w próżni. Uzysk: 33,5 g związku wymienionego w nagłówku, 84% wartości teoretycznej, pod postacią beżowych kryształów, 91% powierzchni HPLC).
P r z y k ł a d 8:
Otrzymywanie N-(3-guanidyno-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu:
W procedurze analogicznej do przedstawionej w Przykładzie 4, z 3-guanidyno-4-metyloaniliny (1,00 g, 6,09 mmol), estru metylowego kwasu 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzoesowego (1,50 g, 6,04 mmol) w toluenie (22 ml) i acetonitrylu (6 ml) w obecności AICI3 (2,0 g, 15,0 mmol) w temperaturze 40°C uzyskuje się 1,26 g (55%) związku wymienionego w nagłówku pod postacią bladych bezbarwnych kryształów.
P r z y k ł a d 9:
Otrzymywanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)N-[4-metylo-3-(4-pirydyno-3-ylopirymidyno-2-yloamino)-fenylo]-benzamidu:
Do zawiesiny N-(3-guanidyno-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu (30 g, 79 mmol) w n-butanolu (150 ml) dodaje się 3-dimetyloamino-1-pirydyno-3-ylopropenon (15,3 g, 87 mmol) w temperaturze 120°C w atmosferze azotowej. Powstałą zawiesinę ogrzewa się przez 5 godz. w temperaturze 150°C. Wtedy mieszanina staje się jednorodnym roztworem o mocnej pomarańczowej barwie, a przez destylację n-butanolu (130 ml) usuwa się dimetyloaminę. W trakcie destylacji dodaje się n-butanol (20 ml). W temperaturze 100°C dodaje się po kropli octan butylu (60 ml), po czym w ciągu 1 godz. roztwór się schładza do 0°C i miesza w tej temperaturze przez 16 godz. Powstałą pomarańczową zawiesinę filtruje się podciśnieniowo, a wyizolowany stały produkt jest płukany n-butanolem (2 x 50 ml) i wodą (2 x 50 ml) oraz suszony w próżni Uzysk: 36,4 g związku wymienionego w nagłówku, 93% wartości teoretycznej, pod postacią kremowych kryształów, 99,6% powierzchni HPLC).
P r z y k ł a d 10:
Otrzymywanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)N-[4-metylo-3-(4-pirydyno-3-ylopirymidyno-2-yloamino)-fenylo]-benzamidu:
Do mieszaniny 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy (172,2 mg, 1,0 mmol), N-(3-bromo-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu (402,4 mg, 1,0 mmol) i tert-butylanu sodu (144,2 mg, 1,5 mmol) dodaje się mieszaninę rac-BINAP-u (31,2 mg, 0,050 mmol) i Pd2(dba)3*CHCI3 (13 mg, 0,013 mmol) w atmosferze argonowej. Następnie dodaje się 3 ml ksylenu, po czym zawiesinę poddaje się przez 10 min działaniu ultradźwięków i miesza przez 5 godz. pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do powstałego ciemnobrązowego oleju dodaje się wodę (10 ml), a produkt ekstrahuje się czterokrotnie chlorkiem metylenu (po 10 ml). Następnie organiczne ekstrakty się łączy, suszy przy użyciu MgSO4 i zagęszcza w próżni. Brązowy olej oczyszcza się szybką chromatografią (SiO2, metanol). Produktem jest bladożółta stała substancja, którą rozpuszcza się w chlorku metylenu, filtruje i zagęszcza w próżni. Uzysk: 484,3 mg związku wymienionego w nagłówku, 72% wartości teoretycznej, (99,9% powierzchni HPLC). W produkcie zwykle znajduje się około 10% izomerów, które można usunąć na drodze preparatywnej chromatografii odwróconej fazy.
P r z y k ł a d 11:
Otrzymywanie N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu
Do roztworu N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu (100 g, 260 mmol) w n-butanolu (1 I) dodaje się platynę (5%) na węglu aktywowanym siarczkiem (1,0 g). Powstała zawiesina jest ogrzewana do temperatury 70°C i poddana działaniu wodoru pod ciśnieniem 0,2 barów przez okres 6 godz., aż do momentu całkowitego wchłonięcia wodoru. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej i filtruje. Katalizator płucze się n-butanolem. Roztwór ten jest odpowiedni do użycia w przykładzie 12. W celu izolacji produkt zmniejsza się do jednej trzeciej i krystalizuje chłodząc do temperatury 0°C (98,0% powierzchni HPLC).
Alternatywnie, do roztworu N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu (60 g, 163 mmol) w etanolu (1 I) dodaje się platynę (5%) na węglu aktywowanym siarczkiem (6,0 g). Powstałą zawiesinę ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 16 godz. Mieszaninę reakcyjną filtruje w temperaturze 70°C na filtrze celitowym. Aparat reakcyjny płucze się etanolem (90%, 150 ml) i wodą (150 ml). Następnie etanol usuwany jest z połączonych przesączy na drodze destylacji w próżni w temperaturze zewnętrznej 60°C. Podczas destylacji surowy produkt wydziela się z wodnego koncentratu jako oleista ciecz, po czym przez 2 godz. krystalizuje w miarę następującego ochładzania do
PL 209 475 B1 temperatury 23°C i jest odfiltrowywany podciśnieniowo, płukany etanolem (200 ml) i suszony w próżni. Uzysk: 55 g związku wymienionego w nagłówku, 99% wartości teoretycznej, pod postacią żółtawych kryształów, (98,0% powierzchni HPLC).
P r z y k ł a d 12:
Otrzymywanie N-(3-guanidyno-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu: Do zawiesiny N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-benzamidu (50 g,
144 mmol) w n-butanolu (300 ml) dodaje się kolejno stężony kwas solny do uzyskania pH=2,5 (HCI 37%, 35 g) i roztwór cyjanamidu (12,1 g, 288 mmol) w wodzie (12 ml) przez 30 min w temperaturze 85°C. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 85°C przez 20 godz. W tym czasie materiał wyjściowy się rozpuszcza, a docelowy produkt krystalizuje jako dichlorowodorek. W trakcie zachodzenia reakcji dodaje się stężonego kwasu solnego (37%, 6,3 g), tak aby utrzymać odczyn na poziomie pH=2,5. Potem mieszanina reakcyjna ochładza się przez 1,5 godz. do temperatury pokojowej. Powstały produkt filtruje się podciśnieniowo, płucze n-butanolem (3 x 50 ml) i suszy w próżni w temperaturze 60°C. Uzysk: 60,7 g dichlorowodorku, 93% wartości teoretycznej (99% powierzchni HPLC). Dichlorowodorek rozpuszcza się w wodzie (250 ml) w temperaturze 35°C. Dodaje się zasady sodowej (2N, 150 ml), przez co odczyn roztworu osiąga pH=13,2. Końcowy produkt wydziela się z wodnego roztworu jako oleista ciecz, po czym krystalizuje w miarę następującego ochładzania do temperatury 0°C. Po 1 godz. mieszania w temperaturze 0°C produkt się odfiltrowuje, płucze wodnym roztworem K2CO3 (5,5 g/l, 2 x 50 ml) i suszy w próżni w temperaturze 50°C. Uzysk: 41,2 g związku wymienionego w nagłówku, 89% wartości teoretycznej w oparciu o produkt pośredni - dichlorowodorek, pod postacią beżowych kryształów (98,7% powierzchni HPLC).
Claims (7)
1) chlorku tionylu,
1) kwasu Lewisa wybranego spośród: AI(C1-7alkil)3, AICI3, EtAICI2, Me2AICI, Et2AICI lub odpowiadających im półtorachlorków,
1. Pochodna N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze I, w którym
R3 oznacza grupę (4-metylo-piperazynylo)metylową, każdy z R1, R2, R4 i R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza halogen, grupę NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, NHC(NH)NH2, R7 oznacza grupę metylową i R8 oznacza atom wodoru;
lub jej sól.
2) rozpuszczalnika organicznego, oraz opcjonalnie,
2) rozpuszczalnika organicznego, oraz opcjonalnie
2. Pochodna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że R6 oznacza Br lub NHC(NH)NH2.
3) zasady.
3) zasady, po czym powstały produkt poddaje się hydrolizie; lub
B) w przypadku gdy R9 oznacza wodór: w obecności:
3. Pochodna według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienna tym, że występuje w postaci soli wybranej spośród chlorku, bromku, metanosulfonianu, octanu i trifluorooctanu.
4. Sposób wytwarzania pochodnej N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze I w którym
R3 oznacza grupę (4-metylo-piperazynylo)metylową,
PL 209 475 B1 każdy z R1, R2, R4 i R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza halogen, grupę NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, NHC(NH)NH2, R7 oznacza grupę metylową i R8 oznacza atom wodoru;
lub jej soli, w którym związek o wzorze II poddaje się reakcji z aminą o wzorze III
A) w przypadku gdy R9 oznacza metyl, etyl lub aryl: w obecności
5. Sposób według zastrzeżenia 4, znamienny tym, że kwas Lewisa w wariancie A) jest wybrany spośród AIMe3, AIEt3, Ali-Bu3, AICI3, EtAICI2 i Et2AICI.
6. Sposób według zastrzeżenia 4 albo 5, znamienny tym, że prowadzi się go w temperaturze od 20°C do 80°C.
7. Sposób wytwarzania pochodnej N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze I w którym każdy z R1, R2, R4 i R5 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę (4-metylo-piperazynylo)metylową,
R6 oznacza halogen, grupę NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, NHC(NH)NH2, R7 oznacza grupę metylową i R8 oznacza atom wodoru;
lub jej soli, w którym związek o wzorze V
PL 209 475 B1 w którym R1, R2, R4, R5 i R8 oznaczają atom wodoru, R6 oznacza Br, Cl, grupę NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3 lub NHC(NH)NH2, R7 oznacza grupę metylową, zaś R13 oznacza grupę metylową podstawioną halogenem poddaje się reakcji z N-metylopiperazyną lub jej solą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0202873.6A GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-02-07 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371197A1 PL371197A1 (pl) | 2005-06-13 |
| PL209475B1 true PL209475B1 (pl) | 2011-09-30 |
Family
ID=9930607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371197A PL209475B1 (pl) | 2002-02-07 | 2003-02-06 | Pochodne N-fenylo-2-pirymidynoaminy oraz sposoby ich wytwarzania |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7456283B2 (pl) |
| EP (2) | EP2248807B1 (pl) |
| JP (2) | JP4653954B2 (pl) |
| KR (1) | KR101027044B1 (pl) |
| CN (2) | CN100347162C (pl) |
| AU (1) | AU2003244444B2 (pl) |
| BR (2) | BR0307529A (pl) |
| CA (2) | CA2474738C (pl) |
| CO (1) | CO5601018A2 (pl) |
| CY (2) | CY1112938T1 (pl) |
| DK (2) | DK2248807T3 (pl) |
| EC (2) | ECSP045220A (pl) |
| ES (2) | ES2425980T3 (pl) |
| GB (1) | GB0202873D0 (pl) |
| IL (3) | IL163158A (pl) |
| MX (1) | MXPA04007642A (pl) |
| NO (2) | NO327366B1 (pl) |
| NZ (3) | NZ554430A (pl) |
| PL (1) | PL209475B1 (pl) |
| PT (2) | PT1474408E (pl) |
| RU (2) | RU2370493C2 (pl) |
| SG (1) | SG160195A1 (pl) |
| SI (2) | SI2248807T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003066613A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200405970B (pl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003242988A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-04 | Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues |
| ATE454152T1 (de) * | 2003-06-13 | 2010-01-15 | Novartis Pharma Gmbh | 2-aminopyrimidin-derivate als raf-kinase-hemmer |
| PE20051096A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-23 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida |
| US7507821B2 (en) | 2004-12-30 | 2009-03-24 | Chemagis Ltd. | Process for preparing Imatinib |
| KR101346902B1 (ko) | 2005-07-09 | 2014-01-02 | 아스트라제네카 아베 | 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체 |
| US8067421B2 (en) | 2006-04-27 | 2011-11-29 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| US7977348B2 (en) | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| US20060223816A1 (en) * | 2006-05-08 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Imatinib mesylate alpha form and production process therefor |
| WO2008027600A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Imatinib compositions |
| PT2068938E (pt) | 2006-09-22 | 2011-03-23 | Novartis Ag | Optimização do tratamento da leucemia filadélfia positiva com o inibidor de tirosina quinase abl imatinib |
| EP2009008A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-12-31 | Sicor, Inc. | Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof |
| WO2008057291A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-15 | Sicor Inc. | Crystalline and amorphous imatinib base, imatinib mesylate- and processes for preparation thereof |
| BRPI0718812A2 (pt) * | 2006-11-16 | 2013-12-03 | Italiana Sint Spa | Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste |
| CN100451015C (zh) * | 2007-02-14 | 2009-01-14 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种伊马替尼的制备方法 |
| US7550591B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| TWI433677B (zh) | 2007-06-04 | 2014-04-11 | Avila Therapeutics Inc | 雜環化合物及其用途 |
| EP2081556A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable imatinib compositions |
| EP2231161A1 (en) * | 2007-12-22 | 2010-09-29 | Synthon B.V. | A process of making imatinib |
| CN101497601B (zh) * | 2008-01-29 | 2012-11-07 | 福建南方制药股份有限公司 | 伊马替尼的合成方法 |
| PL215042B1 (pl) * | 2008-08-01 | 2013-10-31 | Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wytwarzania imatinibu |
| KR20100021321A (ko) * | 2008-08-14 | 2010-02-24 | 일양약품주식회사 | Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법 |
| US8697702B2 (en) | 2008-12-01 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Method of optimizing the treatment of Philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate |
| US20100330130A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-12-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN101654416B (zh) * | 2009-09-16 | 2013-06-05 | 成都神黄医药科技开发有限公司 | N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法 |
| US20110306763A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-12-15 | Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. | Process for the preparation of imatinib and salts thereof |
| WO2011095835A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2011130918A1 (zh) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
| EA024088B1 (ru) | 2010-06-18 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| TR201007005A2 (tr) | 2010-08-23 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. | İmatinib baz üretim yöntemi |
| WO2013035102A1 (en) | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof |
| RU2014120792A (ru) | 2011-10-28 | 2015-12-10 | Новартис Аг | Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
| WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| GB2514285B (en) | 2012-02-13 | 2018-07-18 | Grindeks Jsc | Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors |
| IN2014DN10801A (pl) | 2012-07-11 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
| CN102827144A (zh) * | 2012-09-05 | 2012-12-19 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种伊马替尼的制备方法 |
| RU2537398C1 (ru) * | 2013-08-20 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу |
| CN103588754B (zh) * | 2013-11-04 | 2015-05-27 | 遵义医学院 | 伊马替尼的制备方法 |
| US20190247338A1 (en) | 2016-10-17 | 2019-08-15 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia |
| PL3539138T3 (pl) | 2016-11-11 | 2021-12-13 | Curium Us Llc | Sposoby generowania germanu-68 ze zmniejszoną ilością części lotnych |
| EP3333162A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-13 | Silesian Catalysts sp. z o.o. | Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine |
| RU2764243C2 (ru) | 2017-09-22 | 2022-01-14 | ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD |
| AU2018352142B2 (en) | 2017-10-18 | 2022-08-25 | Jubilant Epipad LLC | Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors |
| US11629135B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-18 | Jubilant Prodell Llc | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
| PT3704120T (pt) | 2017-11-24 | 2024-07-03 | Jubilant Episcribe Llc | Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5 |
| CN108164505B (zh) * | 2018-01-16 | 2020-11-03 | 扬州大学 | 一种伊马替尼的合成方法 |
| EP3749697A4 (en) | 2018-02-05 | 2021-11-03 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | CHROMATOGRAPHY RESIN WITH LIGAND MIXED MODE ANIONIC / HYDROPHOBIC EXCHANGE |
| MX2020009517A (es) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Jubilant Prodel LLC | Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1. |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE531480C (de) * | 1929-07-03 | 1931-08-10 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aryliden einer unsymmetrischen o-Xylenolcarbonsaeure |
| US2808433A (en) * | 1953-08-21 | 1957-10-01 | Du Pont | Benzene dicarboxylic acid derivatives |
| GB862127A (en) | 1958-07-04 | 1961-03-01 | Ici Ltd | Derivatives of 2-hydroxy-3-naphthanilide |
| US3505433A (en) * | 1965-03-08 | 1970-04-07 | Hooker Chemical Corp | 2-haloperfluoro-1-cycloalken-1-ylphosphoryl compounds |
| US3505389A (en) * | 1966-08-18 | 1970-04-07 | Hooker Chemical Corp | 4-amino-2,3,5,6-tetrachlorobenzoic acid and derivatives thereof |
| US3505398A (en) | 1966-09-22 | 1970-04-07 | Standard Oil Co | Terephthalic acid crystallization |
| US3763234A (en) * | 1970-12-03 | 1973-10-02 | Halcon International Inc | Preparation of amides |
| JPS4987761U (pl) | 1972-11-17 | 1974-07-30 | ||
| JPS563375B2 (pl) * | 1972-12-25 | 1981-01-24 | ||
| JPS5720923B2 (pl) * | 1974-04-02 | 1982-05-04 | ||
| US4281000A (en) * | 1979-07-09 | 1981-07-28 | American Cyanamid Company | Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents |
| JPS5665804A (en) * | 1979-11-01 | 1981-06-03 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | Control agent against injurious organism |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| JP2894804B2 (ja) * | 1989-07-19 | 1999-05-24 | 武田薬品工業株式会社 | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 |
| JPH03130252U (pl) | 1990-04-11 | 1991-12-27 | ||
| FR2664895B1 (fr) * | 1990-07-20 | 1992-10-30 | Theramex Laboratoire | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention. |
| DE4110483A1 (de) | 1991-03-30 | 1992-10-01 | Bayer Ag | Substituierte salicylamide, mittel gegen pflanzenkrankheiten |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| TW225528B (pl) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2689925B1 (fr) | 1992-04-08 | 1994-05-27 | Valeo Securite Habitacle | Dispositif de verrouillage d'une serrure dans son support. |
| US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
| DE4428380A1 (de) * | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Bayer Ag | 4-Trifluormethylbenzamide |
| IL117440A0 (en) * | 1995-03-31 | 1996-07-23 | Pfizer | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process |
| JPH0987761A (ja) | 1995-09-22 | 1997-03-31 | Nikko Kinzoku Kk | 銅転炉スラグからの銅の回収方法 |
| JP3130252B2 (ja) | 1996-07-12 | 2001-01-31 | 小糸工業株式会社 | 座席のヘッドレスト装置 |
| EP0994875B1 (en) * | 1997-06-30 | 2004-03-10 | Targacept, Inc. | 3-pyridyl-1-azabicycloalkane derivatives for prevention and treatment of cns disorders |
| CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| PL195600B1 (pl) * | 1998-05-15 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin |
| ATE254105T1 (de) | 1998-09-25 | 2003-11-15 | Astrazeneca Ab | Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren |
| GB9824579D0 (en) * | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9924092D0 (en) * | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| US7338957B2 (en) * | 2003-08-28 | 2008-03-04 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
-
2002
- 2002-02-07 GB GBGB0202873.6A patent/GB0202873D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-02-06 CA CA2474738A patent/CA2474738C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-06 NZ NZ554430A patent/NZ554430A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 CN CNB038035561A patent/CN100347162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-06 SG SG200605266-6A patent/SG160195A1/en unknown
- 2003-02-06 NZ NZ534315A patent/NZ534315A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 WO PCT/EP2003/001188 patent/WO2003066613A1/en not_active Ceased
- 2003-02-06 DK DK10171388.1T patent/DK2248807T3/da active
- 2003-02-06 NZ NZ569731A patent/NZ569731A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 ES ES10171388T patent/ES2425980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 US US10/503,538 patent/US7456283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-06 EP EP10171388.1A patent/EP2248807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 EP EP03737319A patent/EP1474408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 AU AU2003244444A patent/AU2003244444B2/en not_active Ceased
- 2003-02-06 PL PL371197A patent/PL209475B1/pl unknown
- 2003-02-06 BR BR0307529-0A patent/BR0307529A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 PT PT03737319T patent/PT1474408E/pt unknown
- 2003-02-06 MX MXPA04007642A patent/MXPA04007642A/es active IP Right Grant
- 2003-02-06 SI SI200332291T patent/SI2248807T1/sl unknown
- 2003-02-06 CN CNA2007100860099A patent/CN101016262A/zh active Pending
- 2003-02-06 DK DK03737319.8T patent/DK1474408T3/da active
- 2003-02-06 BR BRPI0307529-0A patent/BRPI0307529B1/pt unknown
- 2003-02-06 SI SI200332155T patent/SI1474408T1/sl unknown
- 2003-02-06 KR KR1020047011670A patent/KR101027044B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-06 ES ES03737319T patent/ES2384872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 RU RU2004126941/04A patent/RU2370493C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 JP JP2003565987A patent/JP4653954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-06 CA CA2737565A patent/CA2737565C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-06 PT PT101713881T patent/PT2248807E/pt unknown
-
2004
- 2004-07-22 IL IL163158A patent/IL163158A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-27 ZA ZA200405970A patent/ZA200405970B/en unknown
- 2004-08-04 EC EC2004005220A patent/ECSP045220A/es unknown
- 2004-08-05 CO CO04076194A patent/CO5601018A2/es active IP Right Grant
- 2004-09-03 NO NO20043685A patent/NO327366B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-28 US US11/845,946 patent/US20070293683A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-28 US US11/845,934 patent/US7816359B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-28 US US11/845,914 patent/US7825247B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-28 US US11/845,924 patent/US7579467B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-26 RU RU2007148217/04A patent/RU2007148217A/ru unknown
-
2008
- 2008-02-21 IL IL189658A patent/IL189658A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-21 IL IL189657A patent/IL189657A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-02 US US12/363,838 patent/US20090137805A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-20 NO NO20091976A patent/NO20091976L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-07-28 EC EC2009005220A patent/ECSP095220A/es unknown
-
2010
- 2010-03-09 JP JP2010051939A patent/JP2010138194A/ja active Pending
-
2012
- 2012-05-17 US US13/473,732 patent/US20120226039A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-29 CY CY20121100584T patent/CY1112938T1/el unknown
-
2013
- 2013-08-09 CY CY20131100686T patent/CY1114351T1/el unknown
-
2014
- 2014-09-30 US US14/502,112 patent/US9573928B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209475B1 (pl) | Pochodne N-fenylo-2-pirymidynoaminy oraz sposoby ich wytwarzania | |
| PL208363B1 (pl) | Sposób wytwarzania mezylanów pochodnych piperazyny i mezylany pochodnych piperazyny | |
| AU2004205494B2 (en) | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates | |
| AU2007203463B2 (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives | |
| HK1070893B (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives | |
| HK1145322B (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |