BRPI0308606B1 - compostos derivados de hemiasterlina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Abstract

"derivados de hemiasterlina e usos destes". a presente invenção fornece compostos que possuem a fórmula (i): e adicionalmente fornece métodos para síntese deste, e métodos para o uso deste no tratamento de câncer, onde r~ 1~r~ 7~, x~ 1~, x~ 2~, r, q, e n são conforme definido aqui.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE HEMIASTERLINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS
O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório de Patente U. S. de número 60/366.592, depositado em 22 de março de 2002, cujos conteúdos estão aqui incorporados integralmente para referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A Hemiasterlina (1) foi primeiro isolada a partir de esponja Hemiasterella minor (classe, Demospongiae; ordem, Hadromedidia; familia, Hemiasterllidae) coletada em Sodwana Bay, South África (ver, Kashman e outros, Patente U. S. de número 5.661.175). Foi informado que a Hemiasterlina exibiu atividade antitumor contra várias linhas de célula, incluindo carcinoma de pulmão humano, carcinoma de cólon humano e melanoma humano.
(I)
Após o isolamento inicial e informação deste composto, hemiasterlinas adicionais foram isoladas, e vários derivados de Hemiasterlina foram sintetizados e sua atividade biológica foi também investigada. Foi subseqüentemente informado que a Hemiasterlina e certos análogos desta exibem atividade antimicótica e assim são úteis para o tratamento de certos cânceres (ver, Patente U. S. de número 6.153.590 e Pedido PCT WO 99/32509) . Entretanto, apenas um número bastante limitado de análogos de Hemiasterlina foi preparado, metade do qual era os próprios produtos naturais, isolados de Cymbastela sp., ou
Petição 870180059298, de 09/07/2018, pág. 12/24
2/318 ·' foi obtido através de modificações aos produtos naturais. Assim, o número e os tipos de derivados que podem ser preparados e avaliados para atividade biológica eram limitados.
Claramente, continua a existir uma necessidade de se desenvolver metodologias sintéticas para atacar e examinar ò efeito terapêutico de uma variedade de novos derivados de Hemiasterlina, particularmente aqueles que são inacessíveis através de modificações ao produto natural. Será também de 10 particular interesse desenvolver novos compostos que exibam um perfil terapêutico favorável in vivo (por exemplo, sejam seguros e efetivos, enquanto ainda retenham estabilidade no meio biológico). '· :
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Conforme aqui discutido, permanece uma necessidade de se desenvolver novos análogos de Hemiasterlina para se avaliar seu potencial como agentes terapêuticos para o tratamento de câncer. A presente invenção fornece novos compostos de fórmula geral (I):
R2 Re R?
RiX N 'N N rX X2 Ό r3 r4 R5 o (I) e adicionalmente fornece métodos para síntese deste, e métodos para o uso deste no tratamento de câncer, onde Rr
R , Xj, X_, R, 0, e n sào conforme defirndo aqui. Os compostos inventivos também encontram uso na preaav.ào de restenosc de vasos sanguíneos sujeitos a traumas tac; com2r angioplastia e catetensmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES PREFERIDAS DA
3/318 Λ • • • * < r * · ·«»«·· ·* «· · · · · * · · «· · ·
··« :«· ·· ·· ·*- ·»
INVENÇÃO
Em reconhecimento à necessidade de atacar e também
explorar a atividade biológica dos novos derivados de
Iiemiasterl i na, e esta classe de peptídeos em geral, a
presente invenção fornece novos compostos peptídicos, conforme descrito em maiores detalhes aqui, que demonstram atividade antitumor. Assim, os compostos da invenção, e composições farmacêuticas desta, são úteis para o tratamento de câncer. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças e distúrbios incluindo, mas não limitado a câncer de próstata, mama, cólon, bexiga, cervical, pele, testículo, rim, ovário, estômago, cérebro, fígado, pâncreas ou esofageal, linfoma, leucemia e mieloma múltiplo. çfim certas outras modalidades, os compostos inventivos também encontram uso na prevenção de restenose de vasos sanguíneos sujeitos a traumas tais como angioplastia e cateterismo.
1) Descrição Geral dos Compostos da Invenção
Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula geral (I) conforme também definido abaixo:
onde n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
X; u X.; são, cada um, ndepêndenrcment e- CR?,k.., 7,-õj, ou -S0s~; onde cada ocorrência de RA e RB é indopendent e:m-ut e hidrogênio, ou uma pciçâi «'líóti-a alicícu : ch , hetercnlifátioa, het eroal ι c ίο I i ca , -ui! qu
4/318 ©O » · · ·· »· ·· * · # • · * » « · ·· ··» · ···· • · « «« «· ·· ·· ·· · * > « « « · · · · · · · · · · *·· ·· ·· ·· ·« ·· ··
Rj e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, (C=O)RC ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; onde cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogênio, OH, ORd, ou urna porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; onde RD é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
cada ocorrência de R3 e R< é independentemente hidrogênio, ou unia porção alifática,, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; ou onde quaisquer dois grupos Rx, R2, R3 e R4, tomados eni conjunto, podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica(aril), heteroalicíclica(aril), alicíclica(heretoaril) ou heteroalicíclica(heretoaril) , ou uma porção aril ou heteroaril;
Rs, R6 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio, ~(C=O)Re ou uma porção alifática, alicíclica, Heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril, onde cada ocorrência de RE é independentemente hidrogênio, OH, 0Rb·, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoari1; ou onde quaisquer dois grupos R5, Rb e R,, tomados em conjunto, formam unia porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica (aril, hoteroalicíclica(aril), alicíclica(heretoaril) ou heteroalicíclica(heretoaril), ou uma porção aril ou heteroaril; onde Rt· é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; ou 15 pode estar ausente quando NR7 está ligado a R através de uma ligação dupla;
R é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, hetercalicícl íca, aril ou heretcaril; e
Q é 0Rc‘ , SR2 , KíXpX , IR, =N-OH, ou uma porção alifatica, alioíclica, hereroalifática, heteroalicídíca, ar il ou heretoaril; onde RQ e Rc são cada um, mdependentemente, mdiogênio, ou urra porção alifótica, alicfclica, heteroalifátxca, heteroalicíclica, aril cm heretoaril , ou P' e , tomados em conjunto como o átomo dc nitrogênio io qual elas estão ligados, podem formar uma porção alicídima, hetercalicíclica, alicíclica(aril}, lictuioul icí cl íca ( ari 1' , alicíclicu í iiei etoari 1) ou het oi oal j cí cl i ca í.nei etoaril, ou uma porção aril ou ia λ 4· m*. ’ί 1 *
XIÊ-L* €J X, Cdâ X i X f íâ derivados farmaceuticamente aceitáveis deste.
Em certas raoaalidades, us compostos de fórmula (I) o os compostos descritos em classes e subclasses aqui, não são Hemiastcrlmus natural mente ocorrendo.
Em certas modalidades, os compostos de íótmula (I) e r>S e subclasses
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Ikmurtuhít í
CH
CÍO:SC3Ç 1 tOS dnetamente acima e os comccstis certas classes e subclasses aqui, os compostos não compreendem mais de quatro resíduos de a-aimoáoiaos, e/ou
6/318 um ou mais dos seguintes grupos não ocorrem simultaneamente conforme definido:
(a) n é 1 ;
X: e Xj são cada um C(=0;;
5 ' R3 e Ri sao, cada um, i ndependent emente
hidrogênio, alifático, alicíclico, heteroalifático,
heteroalicíclico,
Ar-alifático-, Ar-alicíclico-; e, onde pelo menos um Ri e R2 é alifático, alicíclico,
1© heteroalifático, alicíclico- e tampouco sâo Ar, Ar-alifático- ou Aralicíclico-, Rj.
formar um anel definido como furil, pirrolil, e Ra, tomados de três a sete fenil, nafcil, em conjunto, podem membros; onde Ar é antracil, fenantril, tiofenil, benzofuril, benzotiofeni1, quinolil, isoquinolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil ou piridil substituídos ou não
R3 é hidrogênio;
R.J é -CR4aR.lfcR4r· onde R4d independentemente hidrogênio, het eroalifático, alicíclico-; e, alifático, netcroalí oí cli co, tampouco são Ar, substituídos ;
B R4b são, cada um, alifático, alicíclico, heteroalicíclico, onde pelo menos alicíclico,
Ar-alifático- ou e R3b, tomados em conjunto, podem
Ar-alifático-, Ar um de R4(J e R4l. é heteroali fático,
Ar- alicícl icoAr-alicíclico- , formar um anel pde três a sete membros; e R,:; é hidrogênio, alifático, alicíclico, neteroalifático, heteroalicíc1ico, Ar definido diretamente acima;
R3, R,_ e R- são, cada ura, iiidepender.teraeate
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hidrogênio, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, Ar-alifático-, Ar-alicíclico- e Ar;
R é uma porção selecionada a partir do grupo consistindo de: um grupo alquil linear, saturado ou msaturado, substituído ou não substituído contendo de um a seis átomos de carbono; e
Q é -0RJ( -SR0, -NR3Ri:, -NHCH(RfJCO2H, ou NRCH(Rk) CO2H, onde Rs e RH são cada nm independentemente hidrogênio, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, RK é alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, ou uma porção possuindo a estrutura - (CH2) tNRfn Ri:. , onde l = l-< e RK1 e Rk2 são independentemente hidrogênio, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico ou -C(NH)(NH2); : ·' íb) n é 1 ;
X-. o X_ são cada um ;
Rh ó flúor ou hidrogênio; é um grupo motileno ou -CH= opcionalmente substituído ligado a uma porção indol íormando assim uma porção tricíclica;
R7 < hidrogênio, um grupo alquil ou acil opcionalmente substituído, ou está ausente quando Rx 1 -CH= conforme definido acima;
R, é hidrogênio ou está ausente quando CR; e CR_F_-, conforme aqui definido, estão unidos por uma ligação dupla;
é una porção possuindo a estrutura:
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onde Rw, Ry e Rs são, cada um, independentemente hidrogênio, ou alquil ou acil opcionalmente substituído, ou Rs está ausente quando CR3 e CRyR2, conforme definido aqui, estão unidos por uma ligação dupla; Rx é hidrogênio ou um substituinte adicional, ou está ausente quando R; é um grupe mec.lerio ou -CHopcionalmente substituído conforme definido acima; Y i um substitumte opcional, e m é 0, 1, 2, 3 ou 4;
Rs é hidrogênio, OH ou um grupo alquil ou acil opcionalmente substituído;
Rb é hidrogênio ou um grupo alquil opcionalmence substituído;
R- é hidrogênio ou alquil; e
-R-X?-Q junto representa uma porção alquil opcionalmente substituída;
(c) n é 1 ;
X: e X? são cada um C(=C) ;
Rx é hidrogênio, ;m grupe alquil ou acil opcionalmonte subst: i ruído, os um grupe mctilcnc ou CH- opcionalmenue substituído ligado a uma porção indol formando assim urna porção tricíclica;
R2 é hidrogênio, um grupo alquil ou acil opcionalmente, subsv. ituído, ou está ausente quando k; é -CH- conforme definido acima;
R_, é hidrogênio ou está ausente quando CR-, e CR Kt, conforme aqui definido, escão unidos pie uma ligação dupla;
R4 é uma porçàc possuindo a estrutura:
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onde Rw, Ry e Rz são, cada um, independentemente hidrogênio, ou alquil ou acil opcionalmente substituído, ou R- está ausente quando CR3 e CRyRH, conforme definido aqui, estão unidos por uma ligação 5 dupla; com a limitação de que Ry e R- não são simultaneamente hidrogênio; Rx é hidrogênio ou um substituinte adicional, ou está ausente quando Ra é uni grupo metileno ou ~CH= opcionalmente substituído conforme definido acima; Y é um substituinte opcional , 10 e m é 0, 1, 2, 3 oa 4;
R5 é hidrogênio, OH ou um grupo alquil ou acil opcionalmente substituído;
Rs é hidrogênio ou um grupo alquil opcí onalniente substituído; n -ç · ç · j ç ' 1
R-? é hidrogênio ou alquil; e
-R-X2-Q junto representa uma porção alquil opcionalmente substituído ou -Q'-C(O)X, onde Q' é um CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH = CH-, -CH;O-Copcionalniente substituído ou uma porção fenileno, onde 20 X é -0R', -SR' ou NR'R e cada ocorrência de R' e R'' é independentemente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
(d) n é 1;
Xr é C-O; 25 Ri c motil;
R2 e Rj, tornados em conjunto, formam uma porção piperidina;
R4 e R5 são hidrogênio,
R, é -CH(CH;)CH2CHs,
R7 é -CH2OC(=-O)CH2CH(CH;)2, -CP2CC ( =0) CH CH >CH . ou
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-CH2OC (=©) CH2CH3; e
-R-X2-Q j unto representa a porção que possui a estrutura:
(e) n é 1;
Xi é
B-i t Rz e· R7 são cada um me t i 1;
R3 e R5 são hidrogênio;
R< e R6 são, cada um, i-propil; e
-R~X2-Q junto representa a porção que possui a estrutura:
onde R,_ ê hidrgênio ou 2-llazoIil; e/ou
(f) n é 1;
Xj. β C-O;
Rj e R2 são, cada um, independentemente
hidrogênio ou alquil de C. I;
Rj e R>, sao h.i drogênio;
R* e Rs são, cada um, i-propil;
r7 é metil, e
-R-X?-Q -junto representa a porção que possa1 a estrutura:
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SB
onde v é 0, 1 ou 2;
R' é hidrogênio ou alquil de Ci-4;
R é a Iqui lamino de
Ci-e; hidroxi;
cicloalquilamino de C.v ,· opcíonalmente substituído por fenil ou benzil; arilamino; alcoxi de benzidrazino; heterociclil opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir do grupo cons1stindo de benzi1, benzhidril, alquil, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoiloxi, amino, mono- dlalquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, fenil ou halogênio; heterociclilamino; heterocicloalquilamino com o grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de benzil, benzhidril, alquil, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoiloxi, amino, di ulquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou halogênio; aralquiloxi ou aralquil ambos opcíonalmente substituídos com um a três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, alcoxixarboní1, sulfamcíl, alquilcarboniloxi, ciano, mono- ou di-alquilamino, alquil, alcoxi, Unil, fenoxi , t.ri f luorometil, trifluorometoxi, alqailtio, hidroxi, alcoxicarbonilamino, h<-t eroci cl i 1, 1,3lioxolll, 1,4-dioxoli1, amino, aminosultoni1 ou benzil; ou ara 1 qui L-imino possuindo alquilenc de e o grupo aril opcíonalmente substituídos com um a três substituintes selecionados a partn do grupo
12/318
consistindo de halogênio, alcoxixarbonil, sulfamoil, alquilcarboniloxi, carbamoiloxi, ciano, mono- ou dialquilamino, alquil, alcoxi, fenil, fenoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alcoxicarbonilamino, heterociclil, 1,3-dioxolil, 1,4dioxolil, arr.ino ou bcnzil; e hidrogênio, alquil opcionalmente substituído com. um a três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de hidroxi, alcoxi, amino, monoou di-alquilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alquilcarboniloxi.
carbamoiloxi ou halogênio,· alquenil;
alquinil;
cicloalquil de C3_7; aril opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, alcoxixarbonil, sulfamoil, alquilcarboniloxi, ciano, raoncou ii alquilammo, alquil, alcoxi, fenil, fenoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alcoxicarbonilamino, heterociclil, 1,3-dioxolil, 1,4dioxolil, amino ou benzil; aralquil com o grupo aril opcionalmentc substituído com um a três substituintes sólocionactos a partir do halogênio, alcoxixarbonil, carbamoil, sulfamo:1, alquilcarboniloxi, ciano, nono- ou di-alqu1am:n?, alquil, alcoxi, fenil, fenoxi, trif luorometi 1 , trz L ! o o(iGLs_xi, alquiltio, hbinxi, uiccxicarbcnilamino, nctexccicl 11, 1,3-dioxolil, 1,4 dioxolil, amino ou benzil; ou heterociclilaiqui1;
onde os grupes citados no p^rúgiato .1’ lefhüJos como segue:
v >
13/318
alquil refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramifica opcionalmente substituído com hidroxi, alcoxi, amino, mono- ou dialquilamino, acetoxi, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonil, carbamoiloxi, carbamoil ou halogênio;
alquenil refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto conforme definido acima possuindo pelo menos uma ligação dupla;
alquinil refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto conforme definido acima possuindo pelo menos uma ligação tripla;
Cicloalquil de Ο3-7 refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado, cíclico, com 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituído com alquil fenil, amino, hidroxi ou halogênio; · '
Alquileno de Ci^ refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, birradical, contendo de 1 a 4 átomos de carbono;
Aralquil, refere-se a um grupo aril ligado a ura g rupo a1qui1eno;
Heterociclil refere-se a um radical cíclico monovalente saturado, insaturado ou aromático possuindo do um a três heteroátomos selecionados a partir dc ©, K e S, ou uma combinação destes, opcionalmente substituídos com uma ou mais ocorrências de Ιλιι.ίι, btuizhidiil, alquil, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoi loxi , amino, mono- ou di-,ilquilamino , acilamino, alccxicarbonilamino ou halogênio;
Amino refere-se a -N1L· e inclui grupos amino que íiàc traitiói substituídos por grupos alquil inferiores, /318 ou grupes de proteção de nitrogênio conhecidos na técnica;
CiclGalquilami.no refere-se a grupos cicloalqu.il conforme definido acima ligados a uma estrutura 5 através de um radical ar.iino;
Ari lamino é definido con.o aril-NH-;
Aralquilamino é definido como araiqui1-NH-; larbamoil refeie-se ao grupo Cí^-O' -NH-; Caroamoilcxi refere-se ao grupo -0-Ci-C'-NH-;
Alquilcarbamoiloxi refere-se ao grupo -0-C(=0)~
NH-a1quι1;
Alquilcarboniloxi refere-se ao grupo -O-C(=O)alquil;
Aralquiloxi refere-se ao grupo -O-aralquil; e
Alquiltio refere-se ao grupo alquil-S-.
Em outras certas modalidades dos compostos descritos em (a) acima e os compostos conforme descritos em certas classes e subclasses aqui, os seguintes grupos não ocorrem simultaneamente· conforme definido:
um, . iidopcndenieirent e hiGro-jCir. o, mot i n bulii, aceMl; ou PL u E.,
Lcomam uma pcrçào selecionada a pai coiiiu st indo de ciclopicpil, ciolcbatil,
Rc _tda toniídos ornado
O Btg São, Crld.i
1 . t 1 rvrrwí 1
em. ceí.j unt o,
r't 1 r do grupo
· i c Icpenf il,
41 w. onde E,,
i 1 x . , “ 1 j. 1 , n -
® em nr j .ir.t ?,
p orça·.' Gol acionada i n de p» - ml opr op i 1 , β a {> ciolccnêxil; e R,- í
15/318 antracil ou pirrolil; Rs e
em independentemente alquil ramificado junto representa a hidrogênio
OU • ·««··· * * ·· * · · · • · · · ··· ·· r7 sao, metil; RG cada um, é um grupo de três a seis carbonos; e -R-X--Q porção possuindo a estrutura:
onde R* ê metil, buti1, isobutil, ou metil, et: 11, prop i 1, etil, n-propil, isopropil, tercsec-butol; R é hidrogênio, isopropi., n-butil, isobutil ou s-ec-butil ; e Q é OH ou QR® onde R® é um grupo alquil de um
Em (a) a seis átomos de carbono.
outras certas modalidades dos acima e os compostos conforme compostos descritos descritos em certas classes simultaneamente conforme definido:
n é 1; são, Xj. e X> cada um G(=Oj; Ri, R3 e Rs são, cada um, hidrogênio; R2 é metil; R4 é -CR44R4i,R4 -, R„ &
terc-butil; e -R-X2-Q junto representa a porção possuindo onde r ' é (a) fenil; e (b) a estrutura:
é metil;
..sopropi 1 ; E
Ria O SãO,
R7 é
R<e hidrogênio; e cada um, e Q ê OH; e metil; R4c é met i 1 ou hidrogênio ou. metil;
R4i3 Sae, cada um, m<-t a 1 ; R4c é
R7 é metil; o:i
R<b são, cada um, nidrogênio, R,. é f enil ; e R7 é metil.
16/318 'Μ
Em outras certas modalidades, os compostos de fórmula (1) e os compostos descritos em classes e subclasses aqui, não possuem a estrutura de qualquer um ou mais dos compostos divulgados na página 8 linha 28 até a página 25 linha 9, página 28 linha 1 até página 32 linha 9 e página 39 linha 16 até a página 80 linha 20 de WO 03/008378, que está aqui incorporada para referencia integralmente.
Em outras certas modalidades, os compostos de fórmula (I) e os compostos descritos em classes e subclasses aqui, não possuem a estrutura de qualquer um ou mais dos compostos divulgados na página 10 linha 24 até a página 17 linha 18, página 17 linha 26 até a página 19 linha 3, página 19 linha 10 até a página 20 linha 3, página 20 linha 17 até a página 21 linha 9, página 21 linhas 14-29, página 22 linha 1-12, página 22 linhas 16-18, página 22 linhas 2227, página 23 linhas 1 até a página 24 linha 21, página 24 linha 26 até a página 25 linha 9, e página 28 linha 1 até a página 32 linha 9 de WO 03/008378.
Em outras certas modalidades, os compostos de fórmula (I) e os compostos descritos em classes e subclasses aqui, não possuem a estrutura de qualquer um ou mais dos compostos divulgados em Nieman J. e outros, Synthcsíu and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hcmiasterlin Analogues, Journal oí Natural Prcducts, 2003, 66(2):183-199, que está aqui incorporado para referência integralmente.
Em chitas modalidades, os compostos de fórmula (I) e os compostos descritos em classes e subclasses aqui, não possuem qualquer uma ou mais da seguinte estrutura:
17/318 ·*· ·»: *
• *
I
'ÓH
Mf
Μι
N
Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) são conforme definido a seguir:
Xi e X2 são, cada um, independeutemt-nt o CHRaR», S02 ou
Cs=0;· onde R> e RB sào, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil inferior, substituído ou não substituído, linear ou ramiticaao, cíclico ou aciclico, ou saturado ou insaturado;
R, e R. são, cada um, 1 ndependeritemente hidrogênio, ou uma porção alquil infc-iucu, netci ou iqu i 1 inferior ou acii, lineal ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou mear atado, ou uma porção ari I ou heteroaril, onde as • * · «··· · · • «
18/318 porções alquil, heteroalquil, e aril podem ser substituídas ou não substituídas; ou . · //;··( 1 ····
Ri e R2, tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado, substituído ou não substituído de 5 a 8 átomos; ' /ίί i / cada ocorrência de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil inferior, heteroalquil inferior, -alquil (aril) inferior, -hei u t oalqui 1 í ar _ 1 ’· inferior, linear ou ramificado, cíclico ou acíslico, ou 1Θ saturado ou insaturado, ou uma porção aril ou heteroaril;
onde as porções alquil, heteroalquil, -alquil(ari1), -heteroalquil(aril), aril e heteroaril podem ser substituídas ou não substituídas; ou
R:s e R4, tomados em conjunto, podem formar um anel cíclico saturado ou insaturado, substituído ou nãc substituído de 3 a 8 átomos;
o átomo de carbono portando R3 e R4 pode ser de configuração S;
II S 1;
2/0 ig é hidrogênio ou urr grupo de proteção; onde o grupo de proteção pode ser um grupo de proteção de nitrogênio;
Rf. é hidrogênio ou alquil inferior ou heteroalquil substituído cu ώι> substituído, linear ou rar.ú í ic, ido, cíclico or. acíclico, cu saturado ou insaturadc; cu uma 25 porção aril cu hctercaril suostituído ou não substituído;
átomo lc citbcno portando R5 pode sei de configuração S;
R· é hidrogênio ou alquil inferior ou hsroroa.quil substituído cu r.ão substituído, linear ou ramificada, cíclico ou acíclico, ou saturadc ou in.saturad.oq ou uma
19/318 «· « ·· porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; ou Rv pode estar ausente quando NR- está ligado a R através de uma ligação dupla;
R é uma porção alquil substituído ou nào substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado; ou uma porção heteroalifática contendo de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de nitrogênio, de 0 a átomos de oxigênio e de 0 a 4 átomos de enxofre; através dos quais a porção heteroalifática pode ser substituída ou não substituída, linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, ou saturada ou insaturada;
onde (i) a porção alquil pode possuir a estrutura: «9a
RlOa onde RSa, R9a e R10a são, cada um, independentemente ausente hidrogênio, alquil inferior ou heteroalquil 15- substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado; ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
onde quaisquer dois grupos RH.a, Rm5 e podem formar uma porção alquil, heteroalquil, alquil ι aril) ou 20 heteroalquilíaiil) substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, cíclico, ou uma porção aril ou heLcrcaríx; e onde o átomo de carbono portando pode set da configuiaçàc ! > ι Ί a po; çãc heteroalquil pode possuir a estruh.na. Rl1b ’Λ ?
20/318 *····*·· ·· ·· é» • * · · · B 'ί * *« · * · · » · ·:· ?·#· « « ··· * * · ♦ · * · · · *» » • # · 4 · «9 · * -..... BB ·· onde R®, R®, Riob θ Rub são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio, alquil inferior, heteroalquil ou acil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico, ou saturado ou insaturado; ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
onde quaisquer dois grupos de R?, R8te, R®, Rwb e RlU, podem formar uma porção alquil, heteroalquil, alquil(aril) ou heteroalquil(aril) substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, cíclico, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; onde NR7 e CR8b, CRab e CR®, CR® ® NRiob, e
NRi,,b o CRub são, cada um independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme permita a 15 valência; e onde o átomos dc carbono portando R,}, pude scr da configuração í?;
(iii) ou a porção heteroalquil pode possuir a estrutura;
R8c R10c onde R8c, R®, Rioç, Kuc ® Riac são, cada um, mdependentemente ausente, hidrogênio, alquil inferior ou heteroalquil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico, ou saturado ou insaturado·; ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; onde quaisquer dois grupos de R , Rnv, R„, , Rlftc, Bu. e d- pedm formar uma porção alquil, heteroalquil, alquil/arili ou heteroalquil(ari1) substituído ou não substituído,
21/318 >.» · • *
Μ 3
saturado ou insaturado, cíclico, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; onde NR7 e CRoc, CRgc θ CRgc, CRgc e CRioc, CRioc e CR,ic sao, cada um independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme permita a valência; e onde o átomos de carbono portando Rgc pode ser da configuração S; e
Q é ORq', SR0', NR°R°, onde R° e R° são, cada um, independentemente hidrogênio ou uma porção alquil inferior ou heteroalquil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; ou onde R® e R® , tomados em conjunto, podem formar uma porção alquil ou heteroalquil cíclico substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; e derivados farmaceuticamente aceitáveis deste.
Sm certas modalidades, a presente invenção define certas classes de compostos que são de especial interesse. Por exemplo, uma classe de compostos de especial interesse inclui aqueles compostos que possuem a estrutura cia íórmul.u (I) em que R é - CH C (R-.J =C (R; Ju) - e o composto possui a estrutura (Ia):
R2 Re R? R»a R'N#X,7\NYÁYX2'Q *3 Rg. Θ R8a R10a (Ia) onde R1-R7, Xi, X2, Q e n são definidos em classes e subclasses aqui;
R&a, Rs* ® Rio» são, cada um, jnaep-r.dmc( mente> V» \
22/318
hidrogênio, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; e quaisquer dois grupos de R,, Raa, R&a e R13a podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica(aril), heteroalicíclica(aril), alicíclica(heretoaril) ou heteroalicíclica(heretoaril), substituído não substituído, saturado ou insaturado, ou uma porção aril ou heteroaril.
Uma outra classe de compostos de especial interesse, 1Θ aqui referida como classe (lb) , consiste de compostos possuindo a estrutura da fórmula (I) em X2 é C=0 e R é uma porção heteroalifática contendo de 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de nitrogênio, 0 a 4 átomos de oxigênio e 0 a 4 átomos de enxofre, pelos quais a porção 15 heteroalifática pode ser substituída ou não substituída, linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, ou saturada ou insaturado.
Uma outra classe de compostos de especial interesse consiste do compostos que possuem a estrutura de fórmula 20 (I; em que X. é C-0; n é 1; R· e R4, tomados em conjunto, formam uma porção heterocíclica ou heteroaril cíclico; R, é hidrogênio ou está ausente quando o átomo de carbono poriar.do Ra está ligado □ N ou E através de uma ligação dupla; e o composto possui a estrutura (Ic) :
onde R^, Id-R-, R, X: e Q são definidos em classes e cacla ocorrência ae G, J, 5 e X é indeper.dent eivr.t c
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CHR1V, CR1VR, ©, S, NR1VRV, onde cada ocorrência de R1V e Rv < independentemente ausente, hidrogênio, -C(=O)RV1, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; ou onde quaisquer dois grupos Ra, R1V, Rv ou RVI adjacente, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, contendo de 3 a 6 átomos ou uma porção aril ou heteroaril; onde cada ocorrência de RVi é uma porção alifática, 10 alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
K e Θ, Θ e J, 3 e L·, L e Μ, M e CRa, e CRí e N são, cada um, independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita; e ' g, j, 1 e m são, cada um, independentemente 0, 1, 2,
3, 4, 5 ou 6, onde a soma de g, j, lera varia de 3 a 6.
Uma outra classe de composto de especial interesse consiste de compostos que possuem a estrutura da fórmula (I) em que ΧΊ é C=O; n é 1,- R3 e R4 são, cada um, onde uma 20 porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou, quando tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica(aril), heteroalicíclica(aril), alicieiica (heteroaril) ou heteroalicíclica(heteroari1); e onde o 25 composto possui a est.i utura (Id) :
Ó A E? &
m U Kg K?
r,V/y%-S r3 r5 O onde Rj, R.:, R-nR.-, R, X2 e Q são definidos em classes e subclasses aqui.
24/318 ,α(3
As seguintes estruturas ilustram vários tipos exemplares de compostos de classe (Ib) :
Ccmposros adicucnais são descritos na exemplif ícaçãc aqxu .
OMe
25/318 •Μ
As
estruturas ilustram vários tipos
Compostos seguintes exemplares de compostos de classe (Ic) : adicionais sã© descritos na exemplificação aqui.
Τ’
Me
Νχ
Me Ο Ύ Me 0
Ph» M s-y— O Av 1
NHS
As seguintes estruturas ilustram vários tipos exemplares de compostos adicionais são descritos na de classe (Id) : Compostos exemplificação aqui.
• · « * · ...... • · · ·.í ··· ··. » ::.. * · · _ · * * · · # ♦ · · ·
25/316 • * * ·· *· · · 99 « * « ·*· ·* <♦ ·· <# ** 99 99
Outros compostos da invenção serão facilmente aparentes ao leitor.
Várias subclasses importantes de cada uma das classes precedentes merecem menção separada; por exemplo, uma importante· subclasse da classe (Ia) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura da fórmula (Ia) em que X; é C=0; e o composto possui a seguinte estrutura:
onde R1-R7, n e Q são definidos em classes e subclasses aqui;
R8a, Rs* e Rioa são, cada um, independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil, heteroalquil, aril ou hereroaril; c onde quaisquer dois grupos de R , t-RRM, e Rwa podem formar uma porção alquil, heterma 1qui!, alquil(ari1; , heteroalqu11íari1), -alqu:I : helcrout in ai 15 hetercalquil(hetoroarí1 cíclico, ou un a puição aril ou hereroaril; c
X, é Sü2 ou C-C; onde ΚΛ e k3 são, cada um, independenternente hidrogênio, alquil, heteroalqui 1 , mi heteroari 1.
2'0 Uma outra subclasse importante da classe (Ia) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ia) em que Xj é C-O; e o composto possui 3 seguinte estrutura:
• · · ·· *· ·· ·· ·· • * ·· * · · * · • · · « · ·« · · « « ·« * · · · · · · · « · * ·· φ. ** subclasses hidrogênio, heretoaril;
R1Ca podem onde
aqui ;
Rya e
porção asses e independentemente ou uma e onde formar alquil, heteroalquil, aril ou quaisquer dois grupos de R7, RSa, R9a e uma porção alquil, heteroalquil, alquil(aril), -heteroalquil(aril), heteroalquil(heteroarili cíclico, heteroaril; e
X2 é CRaR3, S02 ou C=0; onde
-alquil(heteroaril) ou ou uma porção aril ou
Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, aril ou heteroaril.
Uma outra importante subclasse da classe (Ia) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura da fórmula (Ia) 15 em que X2 e X2 são, cada um, C=O; n é 1; R3 é hidrogênio; R4 é uma porção possuindo a estrutura -CR4õR4bR4C; e o composto
onue R.-Rr, Fò R·, Q são defenidos em classes subclasses aqui; e e
2 0 P.,A e ihb sãc, cada um, independentemente hiarogéuio &a
alquil inferior, ou heteroalquil, e R; é aril ou
hereroar.il; e
R»aí Μ-1 m h , são, cada um, indepeudentemento
hidrogênio, cu uma porção alquil, heteroalquil, aril ou
28/318
•.................
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I : ...........
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heretoaril; e onde quaisquer dois grupos de R-,·, R8a, Rga e
Rioa podem formar uma porção alquil, heteroalquil, alquil(aril), -heteroalquil(aril), -alquil(heteroari1) ou heteroalquil (heteroaril) cíclico, ou urna porção aril ou heteroaril.
Uma outra subclasse importante da classe (Ia) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ia) em que Xx e X2 são, cada um, C=0; Q é uma porção cíclica contendo nitrogênio opcionalmente substituído; e o composto possui a seguinte estrutura:
onde
aqui ;
Rfca /
R9a e Rioa são, cada um. independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil, heteroalquil, aril ou heretoaril e onde quaisquer dois grupos de R7, Raa, R3a e
R10a podem formar uma porção alquil, heteroalquil, alquil(aril), -heteroalquil(aril), -alquil(heteroari1) ou heteroalquil(heteroaril) cíclico, ou uma porção aril ou het eroai tl ;
cada ocorrência de
CHR 1 , CRlR“, G, o, NRJRU,
Bp:B, u cu E é indcpenàoiilemente onde caaa ocorrência de R 1 e R‘‘ é independentvnienlc ausente, hidrogênio,
-C(-O)R1:‘, ou uma porção alifátιca, alicíclica, ile t fl 03.1 n'lt · -u , heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
ou tnde q lu.giei aois grupos adjacentes R:, R11 ou R tomados em contanto, formam uma porção alioíclica ou hetoroalicíclíca contendo de 3 a 6 átomos ou unia porção aril ou heteroaril; onde cada
29/318 ocorrência de R111 é uma porção alifátrca, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
N e A, A e Β, B e D, D e Ξ, e E e N são, cada um, independentemente ligados por uma única ligação simples ou 5 dupla conforme a valência permita; e a, b, d e e são, cada um, independentemente 0, 1, 2,
3, 4, 5, 6 ou 7, onde a soma de a, b, d e e varia de 4-7.
Uma outra importante subclasse da classe (Ia) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura da fórmula (Ia) 10 em que X2 e X2 são, cada um, C=0; Q é uma porção cíclica contendo nitrogênio opcionalmente substituída; n é 1; R3 ê hidrogênio; R4 é uma porção possuindo a estrutura -CR4aR4bR4c; e o composto possui a seguinre estrutura.onde Ri, R2, Rs-R7í A
B, D, E, a, b, d e e são definidos ern classes e subclasses aqui;
R,.-< e R,r são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil interior, ou heteroa 1 qui l, e R,i? c um grupo aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
Isa s Rioa são, cada um, : ndcpendentoit.ente
2© hidrogênio, ou uma porção alquil, heteroa1qui1, aril ou heretoaril; e onde quaisquer dois grupos de R,, Rea, R9a e Rie» podem formar uru porção alquil, her troalqu 1,
-11 g u i 1 í a r c 1J , · hor ei oa. qa11 , ar 11, , -«alquil (heteroaril) ou hem.; ailquil 'mten-.u: ’ cíclico, oi atu pcrçiA a:’, tu
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Ξ í í 1. l·* ·*· *· ** * *·* ·· «« :»» X »» »»
merecem
30/318 subclasses precedentes da classe separada; estas subclasses incluem subclasses das subclasses precedentes da classe (Ia) em que:
i- a. Ri e Rz são independentemente hidrogênio ou alquil inferior, heteroalquil, -alquil(aril) ou acil, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
ii- a. Ri é hidrogênio e R2 é alquil inferior, heteroalquil, -alquil(aril) ou acil, substituído ou não substituído^, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
iii- a. Rj é hidrogênio e R2 e alquil inferior, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
iv- a. Ri é hidrogênio e R-> é metil, etil, propil, butil, pentil, terc-butil, i-propil, CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH-J CH2CH2CH3, - CH?CH (CH J -, CH ( CH3 ) CH (CH3) 2, - CH (CH ?CH;;CH s,
CH (CH3) ciclobutil, -CH (Et) 2, -CH (CH3) 2C-CH, ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil ou ciclopropil;
v- a. If e R; suo, cada um, hidrogênio;
vi- a. 0 átomo dc carbono portando R3 e R4 é de configuração S;
vii- a. R3 ó hidrogênio e R4 é alquil inferior, heteroalquil ou alqur1(aril), subsrituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclic©, saturado ou insaturado, ou irU _a
31/318 ·** ·· ·· • · « • · ·# e» *· ·» ·« ·· »* ··# ·· ··♦ «»»·· • · · »· · *» «··· ·· *· ·« ·· heteroaril substituído ou não substituído;
viii- a. R3 é hidrogênio e R4 1 -CR4aR41sR4!e; onde R4a e R4b são independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cícüco ou acíclico, saturado ou insaturado, e R4c é aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
ix- a. R3 é hidrogênio e R4 é -CR4jR4bPh; onde R4ú e R4il são independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
x- a . R4 é uma porção 3-indo 1 substituído ou não substituído;
xi- a. R3 é hidrogênio;
xii- a. Ra e R«, tomados em conjunto, formam um grupo pirrolidina substituído ou não substituído;
xiii- a. Ri e R4, tomados em conjunto, formam um grupo piperidina substituído ou não substituído;
xiv- a. Rb e R<, tomados em conjunto, formam um grupo tiazolidma substituído ou não substituído;
xv- a. Rb e R4, tomados eni conjunto, formam um grupo rnorfolina substituído ou não substituído;
xvi- a. Ri e R4, tomados em conjunto, formam um grupo
Liomorfolina substituído ou não substituído;
xvii- a. Rx e R<, tomados em conjunto, foi-mam um grupo indol substituído ou não substituído;
xviii-a. R3 tt R4 são, cada um, independem emente alquil inferior, heteroalquil ou -alquil(aril), substituído ou não substituído, Linear ou * '· « · * • · « a • ·
32/318 * · « « « · · <
* · « 4* • · · · · * · « » «« • * · · · ** ranu ficado, y o rg f~ ’ ι ν η A
Λ ü t~J i t 1- 1^4. A- 4. O.U f não substituído;
xix-a. R; e R; são, cada um, independentemente alquil inferior, -alquLI(aril) substituído ou não ramificado, cíclico ou insaturado, ou aril substituído ou não substituído;
alquil interior, aril ou heteroaril substituído ou não subst ituído;
xxi-a. R3 e K, são, etil, propil i-propil,
-CH ;CH:, CH-CHg,
- CH;CH (CHj ) 2,
-CH(Et
- CR'*RL,RS·; onde R1 e Rb são mdspendentemcnte hidrogêm o, alquil inferior substituíao ou não substιϊ aí do, i*pii f liudn, 1’ícliOj
Qi saruiudo ou subst11uí do ui não suostitu íCio,
-.a. 2- e Rs são, cm.-t um, ndepr udentcment e tnc-ti prcp·1 1 puiit xl, ílolur ii , , alziu-1 de ) - ©R*
SR*
33/318
SS
-CRtoRcPh; onde Ra é hidrogênio, alquil inferior
substituído ou não substituído, 1inear ou
ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou
insaturado e Rb e Rc são. cada um,
independentemente alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou msaturado;
xxiii-a. R3 e R.j são, cada um, etil;
xxiv- a. R3 e fenil e^ 6 alquil inferior;
xxv- a. R3 é fenil e B4 é etil;
xxvi- a. R3 e R4, tomados em conjunto, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído;
xxvii-a, R3 e R4, tomados em conjunto, formam um grupo de ciclohexil;
xxviii-a. R3 e R4:, tomados em conjunto, formam um grupo cicloalquil(aril) substituído ou não substituído;
xxix- a. Rr, é hidrogênio;
xxx- a. Re é 'alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado ;
xxxi-a.R., é metil, etil, propil, butil, pentil, terc- butil, ι-propil, -CH (CHd CH?CH., - CH?CH (CH.) ,, ciclohexí 1 , ciclobutil ou
Clcluprop11;
xxxi i a, R6 é terc-butil;
xxxiii-a. O ácomo de carbono portando Re é de configuração S;
R3 é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou • * 'yC
34/313
acídico, ou saturado ou insaturado;
xxxv-a. R7 é metil;
xxxvi-a. R é -CH (R3d) C (R®; -C (R®) - ; e
a) Rgt, é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico, ou saturado ou insaturado;
to) R® é iscpropil;
c) O Stom© de carbono portando R8a e de configuração S;
d) Rgô. é hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico, ou saturado ou insaturado;
e) R9a é hidrogênio;
f)
R,-,„ é hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, dneur ou ramificado, cíclico ou acídico, ou saturado ou insaturado;
g)
RlOa é netd;
n ê xxxvii-a.
1;
xxxvin a, Xi é
xxxíx a. Xl é CH2 ;
xl-a. Xi d Sd ;
xli-a. Χ3 ί 0=0;
xl 11 - a . X; 1 CH- ;
x 11 i i - a. x.. e SO2;
C—O;
xliv-a, Q é OPÓ , Sb , Nbd \
N3, =N-OH, ou im çorpáo selecionada a partir do grupo consistindo de:
·· ···· ·· ·· • · · ·· ♦ · · 9·· * · · ·· • · · · ·· ·· ·· ·· ·· • ·
onde cada ocorrência independentemente um inteiro de 0 a 8;
independentemente %—nhrQ2 ou NRK;
cada ocorrência de RQ1 e RQ2 é hidrogênio, • ♦·· • · · • · · halogênio, -CN, -S(O)hRJ, -NO2, -CORJ, -CO2Rj,
NRjCO2Rj, -CONRjRj, -CO(NORj)Rj, uma porção
-NRJCORJ, alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou -ZiRJ;
onde h é 1 ou 2 ;
Zx e independentemente -O-,
-s-,
NRK, -C(O)-, onde cada ocorrência de RJ e RK é independentemente hidrogênio,
COR11,
COORl, CONRlRm, -NRlRm,
-S(O)2Rl, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, e onde cada ocorrência de RL e RM é independentemente hidrogênio, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e RQ e RQ são independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil ou heteroalquil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou substituído;
ou Rq
RQ , tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção aril ou heteroaril heterocíclico substituído ou não substituído; e
36/318 xlv-a . Q é OR3 , SR3 , NR3 R3 , Nx, -N-OH, ou uma porção «··· selecionada
a partir do grupo consistindo de:
1.0
IS onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; s e t sâo mdependenr emente um mte±io de 0 α 8; X ú O, S, cu NRr ; cada ocorrência de RV1 e Γ0* c independentemente hidrogênio, ou uma po»çac alquil ou heteroa.l qui 1 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico cu aoíclico, ou una porção ai ι 1 ou net i-naril substituído ou não substituído; ou Rvl e R3 , tonados err conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão laudas, furtnam uma poiçãc n<' * (-ro<ίsΐ ica suostituída cu nlc sucsLituíiã e R·1 e P“‘ são independe nu emente hidt ou urra poiçãc aluuil cm netercaIqui1, sucstituíu·'· ou não substiruíUc, linear cu rrnific.uc, cícIico ou acíclioo, cu uma porção aril ou heteioaril, substituído cu não substituído; _?u Ρ3 e R* , tonmdcs em conjunto com o átomo de nitrogênio m _m • :··. ·:*.··,·····*.. .* ,.
ΊΟ :·· : ·’ : <: :?·.’:·· : ···'
7/318 : : :: qual eles estão ligados, formam uma porção aril ou heteroaril heterocíclico substituído ou não substituído·; e/ou xliv-a. Q é 0R'z, SR®, NRc'rq, N3, =N-OII, ou uma porção selecionada a partir do grupo consistindo de;
onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; e R® e
R®' são mdependenteraente hidrogênio, ©u uma porção alquil ou heteroalquil substituído ou não substituído, 10 linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído, ou R° e R® , tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma porção aril ou heteroaril heturocíc:ico substituído ©u nào substituído.
Uma subclasse importante da classe (lb) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (lb) em que R é -U C (R. b) N ÍRilb.1 C (RuiJ - i e o composto possui a seguinte estruturei:
38/318 *
eni clâ s se ΰ o • ·' · • · « • · «
V B • i|i ·
onde Rt - R-,, n ,
Λ.
ausente, hidrogênio, alicíclira,
Q
Q são definidos
Rllh
S3O,
- (C=0) Ri, heteroalifática, cada um, independentemente ou uma porção alifática, heteroalicíclica, aril ou onde cada ocorrência de Rr, é independentementa ludi ogêmo,
OH,
ORm, ou uma porção alifática, al heie roaΐitática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer dois grupos Pai, Rjb, Rioo θ Rnb, tomados eui conjunto, formam uma heteroalicíclica, ou unia porção aril ou
PM é uma porção fãtíca, heteroalifática, heteroalirí cli ca .
ari
NR!
o CRgo, CRgb e cada um, mdependenLemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra importante subclasse da classe (Ib) inclui acru»-lcs compostos que possuem a estrutura da fúimula (Ib) cm guc X: é l’-0; R é -C (R8b) C (R<,0) N (R1Co) C (Rlxlj) - ; n é l; R-, hidrogênio; R.t é uma porção possuindo a estnitm onde subo lasses in» α«ι3
P-4b e o composto possui a seguinte estrutura:
1~«2 í
ΜΓΤΤ Ί T · S Ui f
independenternerite hidrogênio ou
39/318 alquil inferior e R4e é aril ou
Reb / Rsb i RlOb θ
Rllb são, ausente, hidrogêni o,
- (C=O)Rl alicíclica, heteroali tática, heteroaril, onde hidrogênio.
OH,
CS
heteroaril;
cada um, independentemente ou uma porção alifática, heteroalicíclica, aril ou cada ocorrência de Rb é independentemente
0Rm, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer dois grupos Ra>, Rab, Riob e Rut, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, 10 ou uma porção aril ou heteroaril; onde Rm é uma porção alifática, alicíclica, het eroali fã ti ca, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e
NR7 e CReb, CRt;b e CR,b, CR9b θ NR10b, NR10í·, e CRnl> são, cada um, independentemente ligados por uma ligação simples 15 ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra subclasse importante da classe (Ib) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ib) em que R é -C C N (Rut) C ÍRatl - ; Riob 6
Riib, tomados em conjunto, formam uma cíclico substituído ou a seguinte estrutura:
onde subd asses porção hetorcaIquiL não subst i tu ído; e
O
(St)q
Rj.-R7, aqui;
ou heteroaril composto possui são definidos em classes e p é 1, 2, 3 q varia de 0 a 12;
caca ccorrcncia de
Si é independentemente uma porção
40/318 * ΐ*
alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou quaisquer duas porção Si adjacentes, tomadas juntas, podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
R6b e R5b são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio, -(C=O)RL ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de Rb é independentemente hidrogênio, OH, 0Rm, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde Rub e RSb, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde R« é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e
NR7 e CR8, e CRsb e CR9b, são, cada um, independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra subclasse importante da classe (lb) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (lb) em gué n ê 1, R é -C (R«b) C (Rat·) N (R,ob) C (Rtib) ; Rj.ii. e R.jh, tomados em conjunto, formam utna porção heteroalquil ou heteroaril cíclico substituído ou não substituído; R4 é uma porção possuindo a estrutura -ClhJtA.·; e o composto possui a seguinte estrutura:
onde Ri-R7, Xi e. Q são definidos em classes e subclasses aqui;
· C·:
41/318 p é 1, 2, 3 OU 4 ;
ê Θ, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
cada ocorrência de Sb é independentemente uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou quaisquer duas porção Sx adjacentes, tomadas juntas, podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
IL.i θ Ríb são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil inferior, ou heteroalquil; e B4e é aril ou hcLctOarÍl ;
Beb e Rgb são, cada um, independentemente hidrogênio,
- ( C=0 ) Rb ou uma porção alifãtica, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ondecada ocorrência de R(1 é independentemente hidrogênio, Oh,
ORm, ou uma poiçâo alifãtica, alicíclica, heteroalifática, hr-t-uroalicídiCrt, aril ou heteroaril, ou onde Rtb e R;(L-, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RM é uma porção alifãtica, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e
NR7 e CR8b, e CR u e CR9b, são, cada um, indopendentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita,
Uma outra subclasse importante da classe (lb) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (lb) em que R é -C (R8e) C (R9c) C (RXOc) C (Rllc.) QC (R12q) - ; * c cupvJtj possui a seguinte estrutura:
Ra Re R? R8g R11g R12c
-ço.xo·..................q R3 *4 R5 © Ric R10c Θ ····,·· ·* ·.
. <: í» ·· »
42/318 ··* • · *·· »
«
onde Ri-R? i π t Χ:χ e Q são definidos em classes e
subclasses aqui;
Rec 1 r9c, R-IOca Ruc e Ri2c são, cada um,
independentemente ausente, hidrogênio, -(C-0) Rt ou uma
porção al i fát ica, alieiclica, heteroalifática,
heteroalicícli;ca, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de -Ri é independentemente hidrogênio, OH, ORM, ou uma porção alifática, alieiclica, heteroalifática, heteroa 1 icícl i ca, aril ou heteroaril , ou onde quaisquer dois grupos Rftc, Rg,., R10c, Ruc e Riso tomados em conjunto, formam uma porção alieiclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RM é uma porção alifática, alieiclica, heteroalifática, heteroa1icic1ica, aril ou heteroaril; e
NR/ c CR-r, CRsc e CRgç, CRjç e CRioe, e CRiqc e CRnc sâo, cada um, independencemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra importante subclasse da classe (Ib) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura da fõrmula (Ib) em que Xa é C-0; n é 1; Rj c hidrogênio; Ri é uma porção possuindo a estrutura CR4eRttR4c; R i
-C (RH.J C (R9J C (R;j[ ) C (Rt OC (Rí3c) - ; e o composto possui a seguinte estrutura:
onde Ri, R2, Rs-R7 e Q são definidos em classes e subclasses aqui;
R4, e R-n. são, cada um, independenremente hidrogênio ou
43/318
alquil inferior, ou heteroalquil,· e R4c é aril ou heteroaril;
Rgc , Rgc, Rioc, Riic e Ri2c são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio, ~(C=O)Ri, ou uma porção ali f át ica, alieiclica, heteroal± fát i ca, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de Rl é independentemente hidrogênio, OH, 0RM, ou uma alifática, alicíclica heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer dois grupos R8C;, R9c, RaOe, Rne e Ri2e, tomados em conjunto, formam uma porção alicieiica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, hetexualicíclica, aril ou heteroaril; e
NR/ e CK7r, CRa e CR9l., CRge e CRioc, ® CRioc ® CR-iic são, cada um, jndependentemente ligados por unia ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Várias subclasses importantes de cada uma das subclasses procedentes da classe (Ib) merecem monção separada; estas subclasses incluem subclasses das subclasses precedentes da classe (Ib) em que:
i-b. R-l e R.. são independentemente hidrogênio alquil inferior, heteroalquil -alquil(aril) ou acil, substituído ou não substituído, lnimir ou ii-b.
ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
Rj. é hidrogênio e Ra é alquil inferior, heteroalquil -alquil (aril) ©u acil, subst-i t uíd > ou não substituído, linear ou ramificado, -cdic'ou acíclico, saturado ou insaturado;
• * · ».’L · *· ·· ·»·%:·%· ···· ·· ··».».·* ·· > ·· «·
44/318 iii-b. Ri é hidrogênio substituído ou não ramificado, cíclico insaturado;
iv-b. Ri é hidrogênio e butil, penti1, ”'. *.’·.’·.···· • : i i :.%.·· *··
R2 é alquil substituído, ou acíclico,
R2 é metil.
terc-but i1,
CH ÇCH>) CIljCIIj, -CH(CH3) CH2CH2CH3,
-CH (CH3) CH(CHJ 2, interior, linear ou saturado ou etil, propil, i -propiJ,
ClhCIHCH.) ,
CHÍCHU.CH.CHí,
CC
-CH (CH3) ciclobutil, -CH (Et) 2, -CH (CH3) 2C=CH, ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil ou ciclopropil;
v- b. Ri e R2 são, cada um, hidrogênio;
vi- b. 0 átomo de carbono portando R3 e R4 é de configuração S;
vii- lo. R3 é hidrogênio e R4 é alquil inferior, heteroalquil ou -alquil(aril), substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado, ou aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
viii- b. R3 é hidrogênio e R; é - CR.uR4bR.u.; onde R4a c R4i) são independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado., cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado, e R4c é aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
ix-b. R3 <ê hidrogênio e R4 é -CR4aR4bPh; onde R4a e R4b são independentemente hidrogênio, ou urna porção alquil inferior suostiLuído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou míchro, saturado ou insacuiado;
45/318
• · · x- b. R4 é uma porção 3-indol substituído ou não : substituído; 1 xi- b. R3 é hidrogênio; / ' : · xii-b. Rj e R4, tomados em conjunto, foram um grupo ' f pirrolidina substituído ou não substituído;
xiii- b. Ri e R4, tomados em conjunto, foram um grupo piperidina substituído ou não substituído;
xiv- b. Ri e R4, tomados em conjunto, foram um grupo tiazolidina substituído ou não substituído;
xv*b. Ri e R4, tomados em conjunto, foram um grupo morfolina substituído ou não substituído;
XVi-b. Ri θ R4, tomados em conjunto, foram um grupo tiomorfolina substituído ou não substituído;
xvii-b. Ri e R4, tomados em conjunto, formam um grupo 15 indol substituído ou não substituído; ,;· xviii-b, R3 e R.t são, cada um, independentemente alquil inferior, heteroalquil ou -alquil(aril), substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico, saturado ou 2 0 insaturado, ou aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
xix- b. R, e R4 são, cada um, indepcudcnlomentr alquil inferior, · alquil(aril) , substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou 25 acídico, saturado ou insaturado, ou aril substituído ou não substituído;
xx- b. R; a R; sãc, cada um, índependenfemente alquil mfciior, aril ou deroar ι 1 substituído ou não substituído;
xd-b. R i e R4 são, cada um, independentcmcnce nictii,
46/318
etil, propil, butil, pentil, terc-but.il, ipropil, -CH(CH3)CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH3,
-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3) ch(ch3) 2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH (CH3)ciclobutil, -CH(Et)2, ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, fenil, (alquil de -Ci..s) -ORa, (alquil de -C3..c) -SRa ou CRaRbRc; onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado e Rc é aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
xxii-b. R3 e R< são, cada um, independentemente metil, etil, propil, butil, pentil, terc butil, i-propil, CH(CH1)CH..CH3, -CH (CHJ CH2CH2CH:,,
-CH;:CH (CH.3) 2 / -CH (CH3 ) CH (CH3) 2, - CH (CH <) ,
-CH (CH3) ciclobutil, -Clí(Et)., ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, fenil, (alquil de -C1(J-ORa, (alquil de -Cj. ?)-SR'1 ou CR^Pli; onde R® ê hidrogênio, alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado e Rb e Rc são, cada um, independentemente alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ου saturado ou insaturado;
xxiii-b. Ri e R4 são, cada um, etil;
xxiv- b. R3 é fenil e R„ é alquil inferior;
xxv- b. R-. é fenil e R4 é etil;
xxvA-b. R· e R4í tomados em conjunto, formam um grupo cicloalquil substituído ou não substituído;
47/318 xxvii-b. R3 e R<, tomados em ·*’· ·;·.··.......
* · · si }·· i »* • · ··· • ··:! ·· * ,·· ·· • I · ·· »· ·« , ·· i ·* ·· con junto, formam um
Ccí grupo de ciclohexil;
xxviii -b. R3 e Ri , tomados em conjunto, formam um grupo cicloalquil(aril) substituído ou nao substituído;
xxix-b. Rs é hidrogênio;
xxx-b. Rs é alquil inferior substituíd© ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
xxxi-p. R6 é metil, etil, propil, butil, pentil, tercbutil, i -propil, -CH (CH3) CH2CH3, -CH.CH (CH3) 2, ciclopentil, ciclobutil ou ciclopropil;
xxxii-b. Rg é terc-butil;
xxxiii-b. O átomo de carbono portando Re &
de configuração S;
xxxiv-b. R7 é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cfclico pu acíclico, ou saturado ou insaturado;
xxxv-b. R7 é metil;
xxxvi-b. R é -C(RgL.)C(R9b)N(Rlcfc)CRllb-; e
a) R81j é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
b) R,jb c isopropil;
c) 0 átomo de carbono portando R8b é de contiguração S;
d) R9b i hidiogênio ou alquil inferior substituído ou nao suostiluído, unar c-u ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado
48/318
ou insaturado;
e) Ria é hidrogênio, alquil inferior ou acil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado
5 ou insaturado;
f) Ri-ob é hidrogênio, metil ou acet11;
g) R10b e Ria, tomados em conjunto, formam um
grupo pirrolidina substituído ou não
subs t ituído; ou
10 h) R9b e Ria, tomados em conjunto, formam yro
anel tiazol substituído ou não substituído;
xacxvii-b. R é -C (R&J G (R9c) C (Rioc) CRilcOCR12©- ; e
a) R8c é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico 15 ou acícllco, ou saturado ou insaturado;
b,' RRc é isopropil;
c) 0 átomo de carbono portando R8c é de configuração S;
d) R9e e Rioc são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou sturaíj ou j iisat urado ;
e) GR9c e GRiec sa© ligados através de uma
ligação dupla;
f) CR9c e: CRK;c são ligados através de uma
1igação dupla e R?e é hidiogônjo; ou
q I CK ,c CRioc seo 1i gados através de uma
ligação dupla e Rioc é metil ;
n é 1;
xxxviii-b.
49/318
• *4 ··« ♦ · ···* « « «« ·· ·« • *
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•
«
xxxix-b. Xj é C=0;
xl -b. Xi é CH2;
xli-b. Χχ ê SO2;
xlii-b. Q é OR® , SR® , NR® R® , Na, =N-OH, ou uma porção
grupo consistindo de:
partir d©
onde cada ocorrência de r ê 0, 1 ou 2; s e t são independentemente um inteiro de 0 a 8; X é O, S, ou NR*; cada ocorrência de R®1 e R®2 & independentemente hidrogênio, halogênio, -CN,
-S(O)hRJ, -ng2, -cor/ -co2rj, -nrjcorü, -nrjco?rj,
-CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, unia porção al ifãt ru, alicíclica, helerca11fá t i ca, het eroa i icicljca, aril
Zi é onde ou heteroaril, ou -ZiRJ;
independenLemente -G-, onde h 6 1
-S-, NR*,
-C(O) cada ocorrência de
1® e
RK é
1ndependentement e hidrogêni o,
GORh,
COORl ,
CONRlRk, -wYrY -S(O);Rl, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, aril ou heteroaril, e onde cada ocorrência de Rh ··♦
50/318 e R« é independentemente hidroqênio, ou uma
4* ' * porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e R® e R® são independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil ou heteroalquil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não tomados em conjunto com o átomo dc? nitrogênio ao quai eles estão ligados, formam uma porção aril ou heteroaril heterocíclico substituído ou não subst ituído;
xliii-b. Q ê· QR0', SR®', NRrRr' porção selecionada a partir uma do grupo consistindo
OR01
K urna onde cada são indopendentc-mente um inteiro
S, ou Nk; cada ocorrência independentemente hidrogênio,
51/318 * :· ♦ 10 alquil ou heteroalquil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído; ou R®1; e R®2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica substituída ou não substituída e R® e R® são independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil ou heteroalquil, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou uma porção aril ou heteroaril, substituído ou não substituído; ou R® e R® , tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção aril ou heteroaril heterocíclico substituído ou não substituído; e/ou xliv-b. Q é OR® , SR® , NR® R® , H3/ -N-OH, ou uma porção selecionada α partir do grupo consistindo de:
Q
.... .. .. .. .. í J4 « · « · · ·> · · · * · · ♦ • * ♦ » * * » » # · »:»/· » · ··» *·« « * · ·· w « · · ·· · · ·
52/318 * *··* *. « *·#* %** *»·* *»·* *·** onde cada ocorrência de r é Q, 1 ou 2; e R® e
R® são independentemente hidrogênio, ou uma
porção alquil ou heteroalquil substituído ou não
substituído, 1inear ou ramificado, cíclico ou
5 acíclico, ou uma porção aril ou heteroaril
substituído ou não substituído, ou T?5U α T?®* JX tS JX f
tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estSo ligados formam uma porção aril ou heteroaril heterocíclico substituído ou não 10 substituído.
Uma importante subclasse da classe (Ic) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ic) em que X2 é C=0; R é -CH (R8a) C (R9a) =C (RiOa) -; j é 0; 1 e m são, cada um, 1; R3 é hidrogênio; G é CRG1; M é CRK1RM2, e o composto possui a estrutura:
onde R2, R5-R7 e Q são definidos em classes e subclasses aqui;
g é 1, 2, 3 ou 4;
Rtlu, R&a e Rjoa são, cada um, i ndependentement e hidrogênio, ou uma poição alquil, heteroalqui1, aril ou hcretearil; e onde quaisquer dois grupos dé !<·..·, Re», Rs» e Rloa podem formar utna porção alquil, het e toai qui 1, -alquil (aril) , - heteroalquil (aril) , -alqui L ihet.eroar j 1 ) ou iiutoi oulqu il (hei eroar il) cíclico, ou uma por ç ιυ uni ou 25 heteroaril;
L ó URnRr„, S, Q ou NRi.,, onde cada ocorrência 1 K-, ,
53/318 • ·
4 ·
Rl2 β Rl3 é independentemente hidrogênio ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifatica, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
cada ocorrência de Rgi, Rmi e RM2 é, cada uma, independentemente hidrogênio ou : uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
onde quaisquer dois grupos Rti, Ria, RS1, RM1 ou RM2 adjacentes, tomados em conjunto, formam uma porção
1Θ alicíclica ou heterocíclica, substituída ou não substituída, contendo de 3 a 6 átomos ou uma porção aril ou heteroaril.
Uma outra importante subclasse da classe (Ic) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ic) 15 em •que X2 é C=0; G, J e M são, cada um, CH2; j , 1 e m são, cada um, 1; Ré -CH (Raa)C (RSa) =C (Β10λ) -; R.; é hidrogênio; e O
subclasses aqui;
g é 0, 1, 2, ou 3;
classes e
Re*, Rg* e RlOa cada um, independem emente
In Imgcmo, ou uma porção alquil, heteroalquil, aril ou heretoaril; e onde quaisquer dois grupos de R-, R8a, R® e
Rioa podem formar uma porçào alquil, heteroalquil,
-alquil(aril), -heteroalqui1(ariL), -alqui1(heteroaxi1) o*
-heteroalquii(heteroari1) cíclico, ou uma porção aril ou
-íC’
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9 < · · « · « 9 9 9 9 ··
99 9 9 99 99 Ο· ··«· heteroaril;
Βι.1 e Ria são independent emente hidrogênio ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroa1icíc1ica, aril ou heteroari1.
Uma. outra importante subclasse da classe (Ia) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ic) em que Xa é C=O; R é -C (R8b) C (Rgb) N (Riob) C fRul) - ; j é 0; 1 e m são, cada um, 1; R3 é hidrogênio; S é CHRG1; M é CRM1RM2, e
composto
1.Θ onde R2, Rs-R7 e Q são definidos em classes e subclasses aqui;
g é 1, 2 ou 3;
Ii é CRbiRbs, 8, O ou NRjs, onde cada ocorrência de 1ΙΛ,
Ri^ e é independentemente hidrogênio ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
cada oco;tânsia de Rei, Rm e Rmz θ independentemente hidiaqênio ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
quaisquer dois grupos Rhl, Ro, Ria, RSi, Rm ou Re adjacentes, tomados em conjunto, podem formar uma porção alicíclica ou heterocí clica, substituída ou não substituída, contendo de 3 a S átomos ou uma porção aril ou heteroaril;
R8b, Rgb, Riob ® Hiib são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio, - (C=0) RT. ou uma porção alifática, í f
55/318
alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de Rb é independentemente hidrogênio, OH, 0RM, ou uma poxção alifática, alicíclica,. heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer dois grupos Rub, Rç<b, Riob θ Rub adjacentes, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RH é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e
NR7 e CRgt, CR.gr> u CRyb, CRyj. e NR·,NR|ub e CRno são, cada um, independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra importante subclasse da classe (Ic) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ic) 15 em que X3 é C=0; R é -C (Rab) C (Ryb) N (R!ob) C ÍRpih) - ; j é 0; 1 e m são, <uda um, 1; R, é hidrogênio; G é CHRai; M é CRWiRiu, R-u e Rub, tomados em conjunto, formam um grupo heteroalquil cíclico; e o composto possui a estrutura:
onde Rs, RS~B7 e Q são definidos em classes e
2< sub-.· 1 asses aqni ;
p é 1, 2, 3 ou 4;
q vaiiα de 0 a 1?;
cada ocorrência de 5. ó indepoiidenteniente uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou quaisquer duas porção S> adjacentes, tomadas juntas, podem formar uma porção alicíclica, • · ·
56/318 heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
Rab e RSb são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio, -(C=O)Rl, ou unia porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de- Rj, ê independentemente hidrogênio, OH, 0Rh, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde © e Rgb, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou urna porção aril ou heteroaril; onde RK é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e
NR7 e CRgb, e CR8b e CR9fe, são, cada um, independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra importante subclasse da classe (Ic) inclui aqiu-Hcs compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ic) em que X2 é C=0; S, J e M são, cada um, CH2; j, 1 u m são, cada um, 1; R é C (RHtJ C (R.,b) N (RH!D) C (RiJb) - ; R.S Õ hidrogênio;
onde Rz, R5-R7 e Q são definidos em classes e suba lasses aqui;
g ê Q, 1, 2, ou 3;
Rli e Rl2 são independentemente hidrogênio ou uma porção alifáticn, alicíclica, hetetoal 1 f át m , >5 heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
Rbu, R*, Ri ;b e RL-r são, cada um, ±ndependentemí-nce
57/318 ausente, hidrogênio, ~(C=Q)Ri, ou uma porção alifática, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de RL é independentemente hidrogênio, OH,
ORm, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifácica, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer dois grupos R8b, Rsb, Rieb e. Rm, adjacentes, tomado» em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RM ê uma porção alifática, alicíclica, heteroaliíAt uu, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e
NR7 e CRgij, CR8b e CRgb, CRgb e NRiQb, NRiob e CRub são, cada um, independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra importante subclasse da classe (Ic) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura dc fórmula (Ic) em qce X- é C^Q; G, U u X são, cada um, CIb; J, 1 e m são, cada um, 1; k ó -PKãC AUNÍF.i , ; C i.R-.; R, e hi droqêm ; Riob e Riib, tornados em conjunto, formam um grupo
onde R2, R5-R7 e Q são definidos cm classes e subclasses aqu i;
p é 1, 2, 3 OU 4;
q viiria de 0 a 12;
g é 0, 1, 2, ou 3,Ku e Bk sãa rdeútide-ntri.u.te nidirgênir. ima porção alifática, alicíclica, hem ia_1fát_ca,
58/318
< « « ·. · * ·»» ·· »· ··
ΜΙ heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
cada ocorrência de Sx é independentemente uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou quaisquer duas porção Sj adjacentes, 5 tomadas juntas, podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
R-Bb e R§b s;ão, cada um, independentemente hidrogênio,
- (C=O) Ri, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de Rj, é independentemente hidrogênio, OH, ORm, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde R8b e Rgb, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RK é uma poição alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroa 1 JclA i ca, aril ou heteroaril; e
NR 7 e CR8b, e CR8to e GR9>, são, cada um, independentemente ligados per urna ligação simples ou dupla conforme a valência permita.
20' Uma outra importante subclasse da classe (Ic) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (Ic) em que X. é C-O; R c -C (Ro.-J C (R·,,·) C C (RLí,2) OC (P, ; j i
0; 1 e m são, cada um, 1; R3 é hidrogênio; ã é CHR.·;; M é CRmRK;;, e o composto possui a seguinte esriutura:
Rwt
Q onde Ri, R2, R5-R? e Q são definidos em classes e subclasses aqui;
59/318 #* ·
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Á β · ♦ · ’ · • ’ ’ - W » ··
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g é 1, 2 ou 3;
L é CRliR.1,2, S, O ou NS-1,3, onde cada ocorrência de Κω, Rd2 e Rm é independentemente hidrogênio ou uma porção alifática, alxcíc-lica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
cada ocorrência de Rei, RMi e RM2 é indepcndentcmente hidrogênio ou uma porção alifática, alicio Li ca, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
quaisquer dois grupos RrJ, Rb?, Rb3, Rgx, R» ou RM2 adjacentes, tomados em conjunto, podem formar uma porção alicíclica ou heterocíclica, substituída ou não substituída, contendo de 3 a 6 átomos ou uma porção aril ou heteroaril;
Rbçí Rsc, Riqç , Riic e Ri2c são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio, -(C=OjRb ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de Rl é independentemente hidrogênio, OH, ORK, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer uois grupos R.(., RMC, Ru,c, Rn..· e K1Jb, tomados em conjunto, Lonuam uma porção alicíclica ou heteroal icícl ica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RH é uma porção alilática, alicíclica, Inteioalifática, heteroalicíclica, aril ou hcltrouril; ··
NR? e ÇRgç, CRge e CR?c, CR,,· c CRpiv, (- Uh‘b,r ·=' RK' i t'uo, cada um, independentemente ligados por uma Irqução simplos ou dupla conforme a valência permita.
Uma outra importante subclasse da classe (lc) inclui aqueles compostos que possuem a estrutura de fórmula (lc)
60/318
• « em que X2 ® C=Q; R e — C (Rec) C (Rg®) C (RiocJ C (Rii©) OC (Risc) S, J e M são, cada um, CK2; j, 1 e m são, cada um, 1; R3 é hidrogênio; e o composto possui a seguinte estrutura:
onde Ri, R2, R5-R7 e Q são definidos em classes e subclasses aqui;
Riu porção e Rl2 são independentemente hidrogênio ou uma alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
Rftç 1 R-9C:í
R10e t
Rlle © R12e são, cada um, independentemente ausente, hidrogênio,
-(C=O)Rl ou uma porção alifática, alicíclica, heteroali fática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, onde cada ocorrência de Bl é independentemente hidrogênio, OH, 0RM, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou onde quaisquer dois grupos R8c, R9c, R10c, Rlk. e Ri2c, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RM é uma porção alifática, alicíclica, heteioalifática, heteroalicíclica, aril ou netornaril; e
NR? e CRp,,, CRh, e CR,, , CRgc e CRioe, e CRiac e CRiic São, cada um, indcpendentemenlc ligados por uma ligação sruplu ou dupla conforme Ct valència permita.
Váriub subclasses importances de cada uma dir subclasses precedentes da classe (Ic) merecem menção
61/318
separada; estas subclasses incluem subclasses das subclasses precedentes da classe (Ic) em que:
i- c. R2 é hidrogênio, ou uma porção alquil inferior, heteroalquil -alquil(aril) ou acil, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
ii- c. R2 < alquil inferior, heteroalquil
-alquil(aril) ou acil, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
iii- c. Ra θ alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
iv-c. R2 é metil, etil, propil, butil, pentil, tercbutil, i-propil, CH (CHJ CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH3)2CH2CH3,
-CH (CH3) ciclobutil, -CH(Et)2, -CH (CH, bC-CH, ciclohexil ciclopentil ciclobutil ciclopropil;
v- c. R2 é hidrogênio;
vi- c. R2 é hidrogênio, motil ou benzil;
VIi-c. R2 é metil;
viii- c. !< ó acil, onde o grupo acil â um grupo de proteção dc intiugêino;
ix- c. Rí é hidrogênio;
X-c. Ri e R.1( tomados cm conjunto, fomun nm giupo pirrolidina substituído ou não substituído;
xi-c. Ra e R4, tomados em conjunto, formam nm grupo pipuridina substituído ou não substituido;
xn-ç. R c- FE, tonados em -'onjunto, formam nr, cu npo
62/318 tiazolidina substituído ou não substituído;
xiii- c.Ri e R4, tomados em conjunto, formam um grupo morfolina. substituído ou não substituído;
xiv- c. Ri e Rs, tomados em conjunto, formam um grupo tiomorfolina substituído ou não substituído;
xv- c. Rj e R», tomados em conjunto, formam um grupo indol substituído ou não substituído;
xvi- c. Rs é hidrogênio;
xvii- c. Rs é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado·;
xviii-c. R6 é metil, etil, propil, butil, pentil, terc-butil, i-propil, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH(CHJ3, ciclohexil, ciclopentil, ciclobutíl ou ciclopropil;
xix- c. Rç é terc-butil;
xx- c. © átomo de carbono portando RÊ é de configuração S;
xxi- c. R7 é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
xxii-c. R7 é metil;
XX11i-c, R é -CHÍRa., ) C (R9 J =e (Rw a) - ; e
a) Rea é alquil inferior substituído ou não
substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturadoj
b) R.,u é isopropil;
c) 0 átomo de carbono portando -í de configuração S;
d) R.k, é hidrogênio ou alquil interior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico uu
63/318 ·· »
acíclico, ou saturado ou insaturado;
e) R9a é hidrogênio;
f) R10a é hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado; ou
g) R10a é metil;
xxlv-c.R é -C (Roí,) C N (RiujJ CRin>· ; e
a) R8b é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
b) R^b é isopropil;
c) O átomo de carbono portando R8t3 é de configuração S;
d) Rab ã hidrogênio ©u alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
e) Rxob θ hidrogênio, ou uma porção alquil inferior ou acil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou imutuiadu;
f) é hidrogênio, metil ou acet11;
g) Riob ® Ritb, tomados em con junto, formam um
grupo pirrolidina substituído ou não
substituído; ou
h) Hyj, c R j j b, tomados em conjunto, formam um
anel tiazol substituído ou não substituído; xxxv-d.R é -C (RL.) C (R4 3 C ÍRujc,1 CRj t-OCHm,.-; e
a) RSc θ alquil interior substituído ou um substituído, linear ou ramificado, cíclico
64/318 ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
b)
Rgc é isopropil;
c)
d) *· *»· ·· ···· ## • * · · ·· »· : í : m ;
• 9 9 « » g ··» »· ' ** ·· ·· ·« • * · · ·· 9
-,*****· * ···· * * · · · · · ·«
9» 99 9 9 9 9* *9 9 9 99·· átomo de carbono portando Rac é configuração S;
de
R9c e Rioc são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado;
10 e) CRgc e CRioc são ligados através de uma
1igaçao dupla;
f) CRac e CR10e são ligados através de uma
ligação dupla e Rac é hidrogênio; ou
g) CR9c e CRioc são ligados através de uma
15 ligação dupla e R10c é metil ;
a porção xxv-c. -C (R3) (RJ N (R:) (R2) juntos representam possuindo a estrutura:
a)
R2 é hidrogênio, ou urna porção alquil inferior, bete roa 1qui 1
-a 1qui 1 (ari1} ou aciJ , substituído ou não subst i t.u ído, linear ou rimitioulu, cíclico ou acíclico, ou saturado ou nisatuiado;
b)
R2 é metil, etil ou propil;
c)
Rgi é hidrogênio, alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou
65/318 ··· ♦ * *
··· ···· • « « 9 * ·'· ·» ·* »» • >
rí ramificado, cíclico ou acíclxco, ou saturado ou insaturado; ou fenil substituído ou não substituído;
d) Rüi é hidrogênio, metil ou fenil;
e) RBi e os substituintes em L, tomados em conjunto, formam um grupo fenil substituído ou não substituído;
f) RH1 e Rm2 são, cada, independentemente hidrogênio, hidroxi1, uma porção alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico, ou saturado ou insaturado; uma porção fenil substituído ou não substituído, ou RM2 está ausente quando RMi e os substituintes em L, tomados em conjunto, formam uma porção aril Ou heteroaril substituído ou não substituído;
g) g é 1 ou 2; ©u
h) L é CH. , S ou O;
xxvi-c. -C1R-.J (Rj)N(Ri) (R2) juntos representam a porção possuindo a estrutura:
a) R2 c nidroqên;©, ou uma porção alquil inferior, heteroalquil alqui1{arj1' ou 25 acil, substituído ©u não substituído, limui ou ramificado, cíclico ou acírlicc, ou
66/318 *· · saturado ou insaturado;
b) R2 é metil;
c) RLi e Rl2 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado,
cíclico ou insaturado; substituído; acíclico, ou saturado ou não
ou fenil substituído ou
d) Rn e Bt2 são·, cada um, hidrogênio;
e) Rn e Rn são, cada um, alquil inferior
substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou saturado ou insaturado; ou g é 1 oa 2;
xxví i -o. X2 é O©;
XXViii-.C. X, é CH,;
XX i X-c. X3 é S02;
XXX-c. Q é 0R° , SR3', NRC R°' , K3, =N-OH, OU uma
porção selecionada a partir de um grupo
consistindo de: r '11
ç (Rnz K..UJ (R01)/
\—NHR°2 Ao L> <RU’)/ ύ W r\ ,rj2''
♦ ·
67/318 .·· ·« ···# «· *·* ♦ # · •· · *·»♦ ·· ·# ·« ·· * · onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; s e t são, independentemente, um inteiro de 0 a 8; X é O, S, ou NRf; cada ocorrência de RQ1 e R® é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, S(O)hRJ, -no2, -corj, -co2rj, -nrjcorj, -nrjco_,rj, CONRJRJ, -00(Ν01®)Βσ, porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, ou -ZiR®; onde h ê 1 ou 2; e Zi é, i ndependenLemeuLe, -0-, -S-, NRK, -0(0)-, onde cada ocorrência de Ra e RK é, independentemente, hidrogênio, COR1*, C00RL, C0NRlRm, -NR^R”, -S(O)2Rl, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, e onde cada ocorrência de Rh e R” é, i ndepondentemente, hidrogênio, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e R® e R® são, indepu-ndontemente-, hidrogênio, ou uma puição alquil ou heteroalquil substituída ou não substituída, linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, ou uma porção aril ou heteroaril substituída ou não substituída; ou R® e R® , tomados em conjunto com o átomo nitrogênio ao qual estão ligados, foiniarn uma porção heterocíclica, aril ou heteroaril substituída ou não substituída;
xxxi-c. Q é üR , Sk* , NR'1 Ry , Nj, -N-OH, ou uma porção selecionada a partir de um grupo consistindo de:
68/318
• >
onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; s e t são, independentemente, inteiros de 0 a 8; cada ocorrência de B®1 e R®2 é, independentemente, hidrogênio, ou uma porção alquil ou heteroalquil substituída ramificada, aril ou ou não cíclica ou he te ro a ri 1 substituída, acíclica, ou substituída linear ou unia porção ou não substituída; ou e R'-', tomados em conjunto com o átomo nitrogênio ao qual estão ligados, Loirnam unu poição hetcrocíclica substituída ou não suLut i tu j da ; e R'·' o Ru suo, iiuLpí nden* emente , hldroqênio, ou uma poição alquil ou hMeiualquil subst ituida ou não subst iLu ída, umar ou ríclica ou
Γ ai ii ou ou n a.
substit uídu;
ou R'·' c , rorwhf!
em com átomo formam pi >i çao aril ou heteroari 1 heteiocíclica substituída ou não substituída, ** *· ·· ·'·' <<
• ·· ·· ·»
69/318 * » #»·>
♦ ·*· ♦· * ·#» • * « » ♦ *· » * ··*· ·* ·β ai e/ou xxxii-c. Q é OR® , SR® , NR® R® , N3, =N-OH, ou uma porção selecionada a partir de ura grupo consistindo de:
V NRQ1RQE
Γ
R°1=HorMe rQ2 = h, Me or Ph
onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; e R® e R° são, independentemente, hidrogênio, ou uma
1Q porção alquil ou heteroalquil substituída ou não substituída, linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, ou uma porção aril ou heteroaril substituída ou não substituída; ou R® e R® , tomados em cunjunto com o átomo nitrogênio ao qual c-stão ligados, formam uma porção aril ou heteroaril heterocíclica substituída ou não substituída.
Uma importante subclasse da classe (Id) inclui aqueles compostos possuindo a estrutura de fórmula (Id) na qual K ê -CH (R,J C (R9J =C (RiuJ - i >2 é C-0; e o rompeste possui a seguinte estrutura:
• •a
70/3:10.
♦ » ·· * **·· »* « « • · •« • · · *» *» « »
onde R3 e R< são, ©ada um independentemente, uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, ou, quando tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica, heteroalicíclica, ali cí cl Íca (aril) , heteroalicíclíca (aril) , alicíclica(heteroaril) ou heteroalicíclica('heteroaril) ; Ri, R2, Rs a R7 e Q são aqui definidos em classes e subclasses;
e
R8a, Rs» e Rioa são, cada um independentemente, 10 hidrogênio ou uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica; e onde dois grupos R7, Rga» Wa e Rioa podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica(aril), heteroalicíclica(aril), alicíclica(heteroaril) ou heteroalicíclica(heteroaril), ou uma porção aril ou heteroaril.
Outra importante subclasse da classe (Id) inclui aqueles compostos possuindo a estrutura de fórmula (Id) na qual K ó -C dgg C N (KjPtJ C (RntJ - ; X? <' C=O; o o composto uossui a scouiute 'etrutuia:
Ri | Rs R? R» Riiu '3 4 Rs ® R8b R-TOb ® onde R3 e R< são, cada um iiulepondontonieiito, uma porção aril ou hetoioaril alifática, alicíclica, lieteioaliíática, heteroalicíclica, ou, quando tomados em coniunto, formam uma porção alicíclica, het eroa 1 j cí o 11 -a.,
71/318 alicieiica(aril), heteroalicíclica(aril),
R2, Rs a R7 e Q são aqui definidos em classes e subclasses;
Reb / R», Riob e Riib sao, cada um ausente, hidrogênio, - (0=0)RL ou uma independentemente porção ari 1 ou heteroaril alifática, alicíclica, ic L o roa 1 i L á t i ca, hateroaliuíclica, onde cada ocorrência de RL é, independentemente, hidrogênio, OH, 0RM, ou ou heteroaril alifática, alicíclica, uma porção aril heteroalifática, • 10 heteroalicíclica, ou onde quaisquer dois grupos R8b, R9b,
Riob e Rub formam uma porção alicíclica ou ou uma porção aril ou heteroaril; onde RM ou heteroaril alifática, alicíclica, het eroalicíclica, é uma porção aril het eroali fát ica, heteroalicíclica; e
NR7 e CRgjj, CR8-O e CRyb, CRyb e NRiob, NRifJD e CRiXb escao independentemenLe ligados por uma ligação simples ou dupla, de acordo com o que a valência permite.
Outra importante subclasse da classe (Id) inclui aqueles compostos possuindo a estrutura de formula (Id) na 20 qual R é -0 (R«b) 0 (Ryb) N (Riob) 0 (Rnt.) ; Xa ® 0=0; Riob e Riib/ tomados em conjunto, formam um grupo^ heteroalquil cíclico;
onde Rg e R4 são, cada um i ndep^nci^ut e, uma porção aril ou heteroaril alifátLca, alicíclica, heterbalifática, heteroalicíclica, ou, quando tomados em cnnjunt.j, formam uma porção alicíclica, hetei oal ic í cl ica ,
72/318 alicíclica(aril),
heteroalicíclica (aril) , alicíclica(heteroaril) ou heteroalicíclica(heteroaril); Rlf
R2, R5 a R7 e Q são aqui definidos em classes e subclasses;
p é 1, 2, 3 ou 4;
q está entre 0 e 12;
cada ocorrência de Si é, independentemente, uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, ou quaisquer duas porções Si adjacentes, t ornadas em conjunto, podem formar uma porção aril ou heteroaril alicíclica, heteroalicíclica;
R8b e Ryb são, independentemente, hidrogênio, - (C-O) RL ou uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, onde cada ocorrência de 1L é, independentemente, hidrogênio, OH, ORM, ou uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, ou onde RÍib c- Rvb( tomados cm conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril ou heteroaril; onde RH é unia porção aiil ou heteroaril alifática, alicíclica, hei etoaLiíátίca, heteroalicícl i c t; e
NR c CR·,, c CR..d e CRgjo estão independentemente ligados por uma ligação simples ou dupla, de acordo com o que a valência permite.
Outra importante subclasse da classe (Id) inclui aqueles compostos possuindo a estrutura de fórmula (Id) na qua 1 X; é C~O; R é -C () C (R2r;) C (Ri,<>c) C i, Rn,·) OC ( Ri;a- ) - ; e © composto possui a seguinte estrutura:
Θ
73/318 onde Rs θ R< são, cada um independentemente, uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, ou, quando tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alieiclica(ari1), heteroalicíclica(aril), alicíclica(heteroaril) ou heteroalicíclica(heteroaril); Rx, R2, R-, a R-,· e Q são aqui definidos em classes e subclasses;
Rec, Rsc Rloc, Roc 6 Rirc são, cada uni independentemente ausente, hidrogênio, -(C-O)Rl ou uma porção aril ou 10 heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, onde cada ocorrência de Ri, é, independentemente, hidrogênio, OH, ORm, ou uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, ou onde quaisquer dois grupos Rw,
Rioc, Riic e Ri2c formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica, ou uma porção aril nu heteroaril; onde Rm ó uma porção aril ou heteroaril alifática, alicíclica, hotcrua.111 át i ca, heteroalicíclica; e
NR- e CR», , CR-,, e CR>)t,, CR,- c CRicc, ® CRioc ·- ORixc estão mdependentemente ligados por uma ligação simples ou dupla, de acordo com o que a valência permite,
Diversas subclasses importantes de cada uma das subclasses supracitadas da classe (Id) merecem uma menção em separado; estas subclasses incluem subclasses das 25 subclasses anteriores da classe (Id), nas quais:
i-d. Rj e R- são, independentemente, hidrogênio ou alquil inferior, heteroalquil, -alquil(ari 1 ) ou acil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
74/318 ou ii-d
Ri é hidrogênio e R2 heteroalquil, -alquil(aril) • · · * <
• · ··· ·» ♦· ··»· : : · ·.
• í :
tf *, 1 * · i ··.:··,.....
• ·· :: ·· · alquil inferior, acil substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
iiiiv-d v-d.
vi-d vii-<
viii ix -d , Ri é hidrogênio substituído ou não ramificado, cíclico insaturado;
Ri é hidrogênio e butil, pentil, e R2 é alquil inferior substituído, linear ou ou acíclico,
R2 is metil, terc-butil,
CH ( CH3 ) CH2CH3, - CH ( CH3 ) CH2CH2CH3 ,
CH (CH3) CH (©Ha) 2 ,
CH (CHj) cyclobut.yl , ciclohexi1, ciclopropil;
Ri e
Ri e metil;
Rj e
d. R3 saturado ou etil, propil, i·propil,
-CH?CH(CHS)2,
-CH(Et)2, ciclcpentil, cic.lobut i 1 ou
R> são, cada um, hidrogênio;
R2 são, independentemente, hidrogênio ou
Ba inferior, são, cada um, metil;
R< são, independenremente, alquil huteroal quil ou
-alquil( a tiii substituído ou não substituído, Linear cíclico ou acíclico ou saturado ou ou insaturado ou aril ou heteroaril não substituído;
R3 e R4 são, independentemente, substituído ramificado, insaturado, substituído ou alquil inferior ou não substituído, linear cíclico ou acíclico ou saturado
-alquil(arilí ou aril substituído não substituído;
ou ou ou
75/318 x- d. R3 e R< são, mdependentemente, alquil inferior, aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
xi- d. Ra e R< são, cada um independentemente, metil, etil, propil, butil, pentil, terc-butil, ipropil, -CHÍCHJ CH2CH3, -CH í CHj) CH3CH2CH3 ,
CH3CH{CH3)2, -CH(CH3) CH(CH3) 2, -CH(CH3)-.CH2CH3,
CH(CH3) ciclobutil, -CH(St)3, ciclohexil, oiclopenti1, ciclobuti1, ciclopropil, fenil, - C3. 3alquilOR\ -C3 alquilSRa ou -CRaRDRc; onde Ra e Rb são, independentemente, hidrogênio, alquil mforicr substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico ou saturado ou insaturado e Rc é aril ou heteroaril substituído ou não substituído;
y.J-], P e f, d, cada um independentemente, medi, etil, propil, butil, pentil, terc-butil, ipropil, CH(CH,.) CHdb , -CH Cd ) CH2CH3CH3, CHA’HiCH5)3, -CHÍCHb CH (CH3)2, -CH (CH3 R,CHnCH3 , CH (CH3í cyclobutyl, -CH(Et)2, ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil, fenil, -C3 'aiquilOPcR d , al qu_ 1 SR1 ou -CPÒFcPh; onde PC é rn .itouC-rni·, Hqd mferior submmuídc ou não substitd ao, linear ©u ramificado, cíclico ou acídico ou saturai© ou insaturado e R6 e Re são, cada um mdependentemente, alquil inferior suostituíJ© ou do substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acídico ou saturado ou α nsaturaco;
xiii-d. R3 e R* são, cada um, etil;
77/318 configuração S;
d) Rga ê hidrogênio substituído ou não ramificado, cíclico ··» * · • # <
*«:« * # • » * · * · i· ··· ·» ou alquil substituído, ···» ·» M ** . ♦ »*** ** ** inferior linear ou ou acíclico, saturado ou
UM insaturado;
e) Rga é hidrogênio;
f) Kiea ® hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado; ou
g) R10a é um metil;
xxvii-d. R é -C (Rsb) C (R9b) N (Riob) CRub- e
a) Rsb um é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
bj R8b é um iaopropil;
c) O átomo de carbono portanto Rab é de configuração S;
d) Rgb é hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
c)Ribt e hidrogênio ou uma porção alquil inferior ou acil. substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
f) Riut 6 hichc gênio, metil ou acorrí;
g) R:oi, e Rm-, cornados em conjunto, formam um anel pirrolidina substituído ou não substituído; ou
78/318
h)Rgb e Riib, tomados em conjunto, formam um anel tiazol substituído ou não substituído;
xxviii-d. R é -C(Rfcc)C(Rac)C(RJ0c)CRllcOCRi2c- e
a) RBc um é alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado;
b) R3c é um isopropil;
c) 0 átomo de carbono portanto R8e é de configuração S;
d) Rgc e Rioc slo, cada um mclcpendentemente, hidrogênio ou alquil inferior substituído ou não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico ou saturado ou insaturado;
e) CRgc e CRioc são ligados através de urna
ligação dupla;
f) CR9c © CRioc são ligados através de uma
ligação dupla e Rgc é hidrogênio; ou
g) CRgc β GRioe são ligados através de uma
ligação dupla e R10e é um metil;
xxix-d. Xa é 6=0;
XXX-d. Xa é CH2;
xxxi- d. X~ e SOg;
xxxii d. Q é OR®' SR6', Nld id' , M3, =N-OH, ©u uma
*·«
79/318
onde cada ocorrência de r ê 0, 1 ou 2; s e t são, independentemente, um inteiro de 0 a 8; X é 0, S, ou NRK; cada ocorrência de RQ1 e R02 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, S(O)hRJ, -no2, -corj, -co2rj, -nrjcorj, -nrjco2rj, CONRJRJ, -CO(NORJ)RJ, porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril, heteroaril, ou -ZiRJ; onde h é 1 ou 2; e Ζχ é, independentemente, -0-, -S-, NRK, -C(0)~, onde cada ocorrência de RJ e Rk é, independentemente, hidrogênio, C0R% COOR, CONRV1, -NRlRm, -S(O)2Rl, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril, e onde cada ocorrência de R1' e kM é, indopcndentemenre, hidrogênio, ou uma porçàr al ifática, alicíclica, hetoroal iíat~ica, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; e Rc < Fr são, 1ndepcndcntemunte, hidrogênio, ou uma porçlo alqui1 ou heteroalquil substituída ou não substituída, linear ou ramificada, cíclica ou acíclica, ou uma porção aril ou RpcerouriJ substituída ou não substituída; ou R® e R* ,
80/318 tomados em conjunto com o * · *»# t
*2**· *·*· ·· ** * * · *·*·** «.··.,·* í ? * >* #»****** · · ··· · * · · · * * T * · · · · >
......... ···.··.,·„:
qual estão ligados, formam átomo nitrogênio uma porção ao ou heteroaril heterocíclica substituída ou não substituída;
xxxiii-d. Q é 0Rr, SR®', KR°'rs, N3, =N-0H, ou uma porção selecionada a partir de um grupo consistindo de:
orqi onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; s e t são, independentemente, inteiros de 0 a 8; cada ocorrência de R®1 e R®2 ê, independentemente, hidrogênio, ou uma porção alquil ou heteroa1quil substituída ou não substituída, linear ou i uni ficada, cíclica ou acíclica, ou uma porção aril ou heteroaril substituída ou não substituída; ou R‘!x e R® , tomados em conjunto com O átomo nitrogênio a·.· qual estão 1 içados. í oriuatn unia porção heterocíclica substituída ou não substituída; e R® e A são, mídopendcntemente, Hidrogênio, ou uma porçào alquil ou het cr m l qu ι ί substituída ou não substituída, linear ou ····:.*·..··.,·· .. ..
:· b
81/318 ramificada, cíclica ou ac1clica, aril ou heteroaril substituída;
com o átomo formam uma ··· • * ♦
·»» 4« *4 ♦4 «4 • « *«» ·* ou substituída ·· ' *·*· uma porção ou não ou R® e R® , tomados em nitrogênio ao qual estão porção ari 1 ou conjunto
1. igados, heteroaril het erocíclica substituída ou não substituída;
e/ou xxxiv-d. Q é OR® ,
SR®',
WRrRa, N3/ =N-OH, ou uma porção selecionada a partir de um grupo consistindo de:
onde cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2; e R® e R® são, independentemente, hidrogênio, ou uma porção alquil ou hcteroalquíl substituída ou não substituída, linear ou. ramificada, cí ΐ’ίυο ou acíclica, ou uma porção aril ou hcfenunl substituída ou não substituída; ou R® R® , temidos ·*π coiipiu* com o átomo nit tagirj , ao gual estão Li· .judos, formam uma porção ar.l ou heteroaril hetei oc ícJ ica sulsmuídii ou não
10• ··
82/318 » *· ·:
substituída.
Como o leitor poderá perceber, compostos de interesse particular incluem, entre outros, aqueles que compartilham os atributos de uma ou mais classes supracitadas. Algumas destas subclasses são ilustradas pelos seguintes tipos de compostos: ·
I) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico);
onde Rx-S3, R.ia, R4b, R^-Rioa e Q são conforme definidos acima e, aqui, em subclasses; e Ar é unia porção heteroaril ou aril substituída ou não substituída.
II) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico)r
onde A, B, B, E, a, b, d, e, R3.-R2, Β4β, R*b, e Rsa-Rioa são conforme definidos acima c, aqui, em subclasses; e Ar é uma porção aril ou heteioaril substituída ou não substituída.
Será também apreciado que para cada um dos subgrupos I-II descritos acima, uma variedade de outras subcJasses são do interesse especial, incluindo, mas não linn ·; ado 'riuelra do item i-a até xliv-α descritas mna e c-êisses, subclasses e espénes de ccmpostce descritos -mima
83/318
e nos exemplos aqui presentes.
III) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico):
R2 0 T M® R» R«b am/ma, R„AAr ° A °
Fhb onde R1-R2, R.ia, R-m, Rsu-Rub o Re são conforme definidos acima e, aqui, em subclasses; e Ar é uma porção aril ou heteroaril substituída ou não substituída.
IV) Compostos da fórmula
mesmos
RiA2
R51j-R5 !b aqui, em subclasses;
são conforme onde A,
R*b, e «43ΑΑΑγ definidos acima &, e Ar é uma porção aril
OU heteroaril substituída ou não subst1taída.
V) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico):
Γ < ,-R e Rr, mide R. R , R411, R.lb, são mnfonv ihnm im icinu e, aqui, em subclasses; e Ar é uma porção aril ou hotexoaril substituída ou não substituída.
Será também apreciado que para cada um dos subgrupos
III a V descritos acima, uma variedade de outras subclasses *····» _ ·* ··*-·· ·· * * · ·· ί·. í * * • · · · · ·· >,
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*· ·* • · ·«
10( ♦ · ·♦· ·· são de interesse especial, incluindo, mas não limitado àquelas classes do xlii-b descritas acima e classes, subclasses e espécies de compostos descritos acima e nos exemplos· aqui presentes.
VI) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico)s
Re Μθ
Ra» 'Ç?
onde L, Rsa-Rioa, R@i, Rmi © Rm2 são conforme definidos acima e, aqui, em subclasses; g é 1 ou 2; Q é CB® , onde R® é um hidrogênio ou alquil inferior; e Rs e R6 são, independentemente, alquil inferior substituído ou não substituído linear ou ramificado.
VII) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico);
Rè Me Raa O 1 Γ» Π
JY,
< γ ΐ T X^ X^ Q
X H Θ R10a
R11 RL2
onde g. RiaRiijcu Rm e são conforme definido acima
15 e, aqm , em subclasses; W & CH.. ou C-O; Rg e Rç são,
inrlépeioeriteiiiuite, alquil infmor substituído ou não subst iLuído, lineai ou ramificado; e Q é OR® ou NR® R® , onde R® é um hidrogênio ou um alquil inferior, ou R® e R® , tomados em conjunto com o átomo nitrogênio ao qual 20 estáu ligados, formam uma porção heterocíclíca substituída ou não substituída, onde cada uma das porçov-s alguil anteinoi/es pode ser substituída ou não substituída, mem sU rami1icada, cíclica ou acíclica.
• · ·
85/318
)ο-
VIII) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico):
H \ RM2 rmi onde A, B, D, E, L, a, b, d, e, p, R9b, Rgi, Rmi e RM2 são conforme definidos acima e, aqui, em subclasses; g é 1 ou 2; e R2 e Re são, independentemente, alquil inferior substituído ou não substituído linear ou ramificado.
IX) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico):
rq'
RL1 RL2 onde p, R9b, RLi, Rl2, Rq θ R6 são conforme definidos acima e, aqui, em subclasses; e R2 e R6 são, independentemente, alquil inferior substituído ou não substituído linear ou ramificado.
Será também apreciado que para cada um dos subgrupos VI a IX descritos acima, uma variedade de outras subclasses são de interesse especial, incluindo, mas não limitado àquelas classes do item i-c até xxxii-c descritas acima e classes, subclasses e espécies de compostos descritos acima e nos exemplos aqui presentes. Em certas modalidades, para compostos dos subgrupos VI a IX acima, R2 é metil, isopropil, sec-butil ou -CH (CH3) CH (CH3) 2. Em certas modalidades, para compostos dos subgrupos VI a IX acima, R6 é terc-butil ou isopropil. Em certas modalidades, para
* 9
86/318 ·*·* ·· >β ·· ···· · .·* ·· ** ·· ί· !· »* • ·· ···*..··.' “ · · β compostos dos subgrupos VI a IX acima, R2 é metil, isopropil, sec-butil ou -CH (CH3) CH (CH3) 2 e Re é terc-butil ou isopropil. Em certas modalidades exemplares, para compostos dos subgrupos VI a IX acima, R2 é metil e Re ê terc-butil. Em certas modalidades exemplares, para compostos dos subgrupos VI a IX acima, Ra é isopropil e Re é terc-butil. Em certas modalidades exemplaras, paia compostos dos subgrupos VI a IX acima, R2 é sec-butil e R6 é terc-butil ou isopropil.
Em certas modalidades exemplares, para compostos dos subgrupos VI a IX acima, R2 é -CHíCHg) CH(CH3)2 e Re é terc-butil.
X) Compostos da fórmula (e derivados dos mesmos aceitáveis para uso farmacêutico)s
onde Rx, R9a( Rioa e R3 são conforme definidos acima e, aqui, em subclasses; e R3 e R4 são, cada um
independentemente, uma porção alquil, heteroalquil,
het eroa1qu i1(aril) ou alquil(aril) , ou R3 e R<, tomados em
conjunto, íormam um alquil cíclico ou uma porção
het o r oa ] qu i 1 .
Será também apreciado que para o subgrupo X descritos acima, uma variedade de oulnis subclasses são de interesse especial, incluindo, mas não limitado àquelas classes do item 1 - ri até χχχιι-d descritas acima e classes, subclasses e espécies de compostos descritos acima e nos exemplos aqui piesentes.
Alguns dos compostos antciiures podem compteunder um ou mais centros assimétricos, t- assim podem existir sob
87/318 *·· * * * » *»· #
*#· Η • · · « # · * · · • · · ·*· *· várias formas isoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereosômeros. deve ser compreendido que a invenção abrange cada isômero possível como isômero geométrico, isômero ótico, estereoisômero e tautômero baseado em carbono assimétrico, que pode ocorrer nas estruturas dos compostos da invenção, e misturas de tais isômeros é não está não está limitado à estereoquímica específica mostrada para os compostos divulgados na presente especificação. Será adicionalmente apreciado que a estereoquímica absoluta de alguns dos compostos citados na presente Exemplificação não foram determinados e que quando uma estereoquímica foi atribuída para estes compostos pretende-se ser experimental e indicar que um conjunto de diastereômeros existe para aqueles compostos e/ou que um diastereômero foi isolado sob forma pura. Assim, os compostos da invenção e as composições farmacêuticas dos mesmos podem estar sob a forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou pode estar sob a forma e uma mistura de estereoisômeros. Em certas modalidades, os compostos da invenção são compostos enantiopuros. Em cerras onrras modalidades, misturas do ostcrooi sônicros ou diastereômeros são fornecidas.
Além disso, certos compostos, conforme aqui descrito, podem possuir uma ou mais ligações duplas que podem existir tanto como isômeros Z quanto como isômeros E, a menos que rio outra íorraa indicado. A invenção abrange adi c i ona 1 ment c os compostos como isômeios individuais substancialmente livres de outros isômeros e, aIteinativamente, como misturas de vários isômeros, por exemplo, misturas racêmicas de estereoisômeros. A invenção também abrange
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IIL tautômeros de compostos específicos conforme descrito acima.
Em adição aos compostos supracitados, por si próprios, esta invenção também abrange derivados aceitos para uso farmacêutico destes compostos e composições compreendendo um ou mais compostos da invenção e um ou mais excipientes ou aditivos aceitáveis para uso farmacêutico.
Os compostos da invenção podem ser pteparados por cristalização do composto da fórmula (I) sob diferentes condições e podem existir como um ou urna combinação de polimorfos de composto do composto de fórmula geral (I) formando parte desta invenção. Por exemplo, diferentes polimorfos podem ser identificados e/ou preparados utilizando-se diferentes solventes, ou diferentes misturas de solventes para recristalizaçao; executando-se as cristalizações a diferentes temperaturas; ou utilizando-se diversos modos de resfriamento, variando de resfriamento muito rápido a muito lento durante as cristalizações. Os polimorfos também podem ser obtidos aquecendo-se ou fundindo-se o composto seguindo de resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia NMR de prova sólida, espectroscopia IR, caloriiuot ria de varredura diferencial, dif ratograma de mio X de pó e/ou outras técnicas. Assim, a presente invenção abrange compostos da invenção, seus derivados, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais aceitáveis para uso farmacêutico, seus solvatos aceitáveis para uso farmacêutico e composições aceitáveis para uso farmacêutico que os contêm.
2) Comyostos e Definições
Conforme discutido acima, a invenção fornece novos
89/318 ··*
compostos com um leque de propriedades biológicas. Compostos desta invenção possuem atividades biológicas relevantes para o tratamento de doenças ou outros distúrbios como doenças proliferativas, incluindo, mas não limitado a câncer, Em certas outras modalidades, os compostos de invenção também encontram uuo na prevenção de restenose de vasos sanguíneos sujeitos a traumas como angioplastia e cateterismo.
Compostos desta invenção inclui aqueles 10 especificamente expostos acima e aqui descritos e são ilustrados em parte pelas diversas classes, subgêneros e espécies divulgadas em qualquer outra parte desta.
Adicionalmente, a presente invenção fornece derivados aceitáveis para uso farmacêutico dos compostos da invenção 15 e métodos para tratar um indivíduo utilizando-se estes compostos, composições farmacêuticas dos mesmos ou ambos em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A frase derivados aceitável para uso farmacêutico, coníorme aqui utilizada, denota qualquer sal, éster ou sal 2Θ de tal éster aceitável para uso farmacêutico de tal composto ou qualquer outro aduto ou derivado que, quando da administração a um paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto conforme de outra Lotrna aqui descrito ou um metabólit© ou resíduo do mesmo. Os deiivados aceitáveis para uso farmacêutico assim mclucm, entre outros, as pró-drogas. Uma pró-droga é um derivado de um composto, gcralment o com atividade 1 axmac' ul lo.-j significai ivumcnt.e reduzida, que contêm uma porção adicional que é suscetível a remoção in vivo produzindo a molécula mãe corno a espécie farmacologicamente ativa. Um
90/318 **·
exemplo de uma pró-droga é um éster que é clivado in vivo para produzir um composto de interesse. Prõ-drogas de uma variedade de compostos e materiais e métodos para derivação de compostos mãe para criação de pró-drogas são conhecidas 5 e podem ser adaptadas à presente invenção. Certas composições farmacêuticas exemplares e derivados aceitáveis para uso farmucüutico serão discutidos em maiores detalhes aqui abaixo.
Numerosas porções de pró-droga adequadas e informações a respeito de sua seleção, síntese e utilização são bem conhecidas na técnica. Exemplos de porções de pró-droga de interesse incluem, entre outras, porções de pró-drogas que podem ser ligadas a funcionalidades contendo amina primária ou secundária.
Exemplos de tais porções de pró-droga incluem os que seguintes:
Para a síntese dos grupos de pró-droga, ver
Borchardt, R. T. e outros, “J. Org. Chem.,
R* = todos aminoãcidos
1997, 43, 3641 a 3652.
naturais, não naturais
R1 = alquil C1-C4,
Para a síntese dos grupos de pró droga, ver cicloalquil, oxialquií,
Zhou, X-X e outros, PCT WO 99/51613.
arn i noa 1 qu i 1 , etc
R2 = todos aminoácidos naturais, nlo naturais
Para a síntese dos grupos dc pro drr.ga, ci
Stra, * e Ijutu.s, 'J. Mvò. Chc-ni., 2t>0u,
43, 3641 a 3652.
» *
91/.318«1 ·«*
R1, R2 = todos aminoácidos naturais, não naturais
Outros exemplos de porções de pró-droga de interesse incluem porções de pró-drogas que podem ser ligadas a funcionalidades contendo hidroxila. Tais porções de pródroga são bem conhecidas na técnica e serão prontamente identifiçadas por uma pessoa habilitada na técnica relevante. A presente invenção abrange qualquer forma de pró-droga dos compostos aqui descritos.
Certos compostos da presente invenção e definições de grupos funcionais específicos são também descritos em maiores detalhes abaixo. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Harndbook of Chemistry and Physics, 75a edição, capa interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme ali descrito. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, assim como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito? 19S®, cujo conteúdo está aqui incorporado em sua totalidade por utí-nncia. Além disso, será apreciado por «aqueles de habilidade comum na técnica que os métodos de síntese, conforme aqui descritos, utilizam, uma variedade de grupos de proteção. Pelo termo grupo do proteção, conforir- agm utilizado, entenda-se que uma porção funcional particular, çot exemplo, 0, tí ou N, é temporariamente bloqueada do forma que uma reação possa ser executada solotivamouto em outro sítio reativo em um composto multifuncional,. Em modalidades preferidas, um grupo d». pr-neçam reage
92/318 ··· : :
··· seletivamente com bom rendimento para fornecer um substrato protegido que é estável às reações projetadas; o grupo protetor deve ser seletivamente removido com bom rendimento por reagentes preferivelmente não tóxicos prontamente disponíveis que não ataquem os outros grupos funcionais; o grupo de proteção forma um derivado facilmente separável (mais preferivelmente sem a geração de novos centros estereogênicos); e o grupo de proteção possui um mínimo de funcionalidade adicional para -evitar sítios- de reação posteriores. Conforme detalhado acima, os grupos de proteção de oxigênio, enxofre, nitrogênio e carbono podem ser utilizados. Por exemplo, em certas modalidades, conforme aqui detalhado, certos grupos de proteção de oxigênio exemplares são utilizados. Estes grupos de proteção de oxigênio incluem, mas não estão limitados a éteres metálicos, éteres metálicos substituídos (por exemplo, MOM (éter metoximetílico), MTM (éter metiltiometílico), BOM (éter benziloximetílico), PMBM (éter p-metoxibenziloximetílico), para citar alguns), étnes etílicos substituídos, éteres bcnzílicos substituídas, silil éteres (por exemplo, TMS (triniet Ílsil il éter), TES (trietilsilil éter), TIPS (trnsopropilsi 1 ii éter), TBDMS (t-butildimecilsilil éter), tribenzil silil éter, TBDPS (t.butildifenilsilil érmr), para citar alguns), ésteres (por exemplo, formato, acetato, beirzoato (Bz) , trifluoraculato, dicloroacetato, para citai alguns), carbonates, acetan e cetais cíclicos. Em certas outras modalidades exemplares, grupos de proteção de nitrogênio são utilizados. Estes grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, carbamatos (incluindo carbamatos de metila, • · ·
93/318 etila e etila substituída alguns;, arrudas, derivados de imida cíclica, N-alquil e Naril aminas, derivados de imina e derivados de enaminag para citar alguns.
Certos outros grupos de τί Τ' râ t pá» τ’ 3 rx
104 r U* O W*6 UU exemplares são aqui descritos, entretanto, será apreciado grupos de proteção; ao invés disso, uma variedade de grupos do proteção adicionais equivalentes pode ser prontamente identificada utilizando-se o critério acima e utilizada na presente invenção. Adícionalmente, uma variedade de grupos de proteção é descrita em
Protective Groups m Organic
Synthesis Terceira Edição,
John Wiley & Sons,
Now York: 1999, cujo conteúdo est.á aqui incorporado em sua
Será que os compostos, conforme aqui podotti sei substituídos com qualquer mimei o de subst n uiiitcs ou porções
De teimo substituído se. precedido pelo termo op ci o n a 1 rne 111 c fórmulas nas subsLituintes contidos ou não, e
2:0 invoiiçào, refere-se à subst i tui çãu de radiei i e de
hidrogênio em uma dada estrutura moru o iadi cal do i nn
substituinte eRpecií içado Quando mais de tiniu, S 1Ç U etn
qualquer -stmtura dada pode sui substit UI Qd com mais de uni
subst ituinte selecionado a partir de um grupo especificado,
2W~ :□ o subst ituinte pode ou ser o mesmo ou diterente a cada teimo substituído í contemplado para incluir todos
OS subsLit cintes permissíveis de compostos orgânicos.
Ern os aubstituintes pevmissíveis incluem compostos orgânicos acíclicos e cíclicos, iami£içados e não
94/318 < ♦ « · · ··* «· «β·* ·« * * 4 ·· *· 99 • « ·* ♦·· • ·
ΙΙΛ ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não a romáticos.
Para os propósitos desta invenção, heteroátomos, como o nitrogênio, podem possuir substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissiveis de compostos orgânicos aqui descritos que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Além disso, esta invenção não objetiva ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permissiveis de compostos orgânicos. Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formulação de compostos estáveis úteis no tratamento, por exemplo, de câncer. 0 termo “estável, conforme aqui animado, preferivelmente refere-se a compostos que possuem suficiente estabilidade para permitir α fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para serem detectados e preferivelmente por um período de tempo suficiente para serem úteis para os propósitos aqui detalhados.
ü termo alifático, conforme aqui utilizado, inclui hidrocarbonetos alifáticos saturados ou msaturados, de cadeia. linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, que são opcional mente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Conforme será apreciado por aquele do habilidade comum na técnica, alifático pretende aqui incluir, mas não está limitado a porções alquil, alquenil, ilqumil. Assim, conforme aqui utilizado, o termo alquil inclui grupos alquil lineares ou ramificados. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos como alquenil, alquinil e similares. Além disse, '-ntoni'aqui utilizado, os termos alquil, alquenil, alquinil
II
95/318 '· · α n
-Ό e similares abrangem substituídos.
Em utilizado, o termo tanto grupos substituídos quanto certas modalidades, conforme inferior é utilizado não aqui indicar aqueles grupos substituído, não substituído, possuindo de 1 α 6 átomos de
Em alqumil carbono grupos contêm out ras alquil acíclico, ramificado ou não ramifιcado) carbono.
ceitas modalidades, alquenil e empregados na invenção contêm de 1 a 20 átomos dc* alifáticos.
Eni certas outras modalidades, os alquil, alquenil e alqumil empregados na de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos.
modalidades, os grupos alquil, alquenil empregados alifáticos.
alquenil e
IlVUHCàO
Ainda em alqumil na invenção contêm de 1 a 8 átomos de carbono
Ainda em outras modalidades, os grupos alquil, alqumil empregados na invenção contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos.
Ainda em outras modalidades, os grupos alquil, alquenil invenção contêm de 1 exemplo, pentι1, átomos de carbono.
Grupos incluem, mas não limitados u, por sec butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, secsimilares que, novamente, podem portar
Grupos alquenil incluem, limitados a, por exemplo, etenil, similares.
lopi esentat ivos incluem,
2-piopinil ípropargil/,
O terno acíclico, mas náo propim ouriloiHic est sec-hexι1 mus não estão propenil, butenil,
Gxuoos ão 1 imitados aqui utilizado, a compostos que ccmbinarn as propriedades dc refere - se compostos
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alifáticos e cíclicos e incluem, mas não estão limitados a hidrocarbonetos alifáticos cíclicos ou policíclicos e compostos de cicloalquil unidos por pontes, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais.
Conforme será apreciado por aquele com habilidade comum na técnica, alicíclico pretende aqui incluir, mas está limitado a porções cicloalquil, cicloalquenil cicloalquinil, que são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos funcionais.
Grupos acíclicos ilustrativos assim incluem, mas não limitados a, por exemplo, porções ciclopropil,
-CH2ciclopropil, ciclobutil, -CH2-ciclobutil, ciclopentil,
CH2-ciclopentil-n, ciclohexil, -CH2-ciclohexil, ciclohexeniletil, ciclohexaniletil, norborbil e similares que, novamente, podem portar um ou mais substituintes.
termo alcóxi (ou alquilóxi) ou tioalquil, conforme aqui utilizados referem-se a um grupo alquil, conforme previamente definido, ligado à porção molecular mãe através de um átomo oxigênio ou através de um átomo enxofre. Em certas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquil, alquenil e alquinil empregados na invenção contêm de 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 4 átomos de carbono alifático. Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, neopentóxi e n-hexóxi.
97/318 /Η ·· ·.· ··
Exemplos de tioalquil incluem, mas não estão limitados a metxltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltxo e similares.
O termo alquilamino refere-se a um grupo possuindo a estrutura -NHR', onde R' é alquil, conforme aqui definido.
termo aminoalquil refere-se a um grupo possuindo a estrutura NH2R'-, onde R' <5 alquil, conforme aqui definido.
Em certas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 2 0 átomos de carbono alifáticos. Em. certas modalidades, o 10 grupo alquil contém de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos.
Ainda em outras modalidades, os grupos alquil, alquenil e alquinil empregados na invenção contêm de 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, o grupo alquil contém, de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em certas 15 modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 4 átomos de carbono alifático. Exemplos de alquilamino incluem, mas não estão limitados a metilamino, etilamino, xsopropxlamino e similares.
Alguns exemplos de substituintes das porções alifáticas (e outras) descrx tas acima de compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a alifático;
alicíclico; heteroalifát ico; heteroalícíciico; aril;
hetexoaril ; alqui 1 ari 1 ; alquilheteroaril ,· alcóxi; arilóxi;
beteroaIcóxi;
heteroarilóxi;
alquilt xo;
ariltio;
heteroalquiltio,- heteroariltio; F; Cl; Br; I;
-OH; -W2;
CN; -CF/;
CH SCuCHs;
-CH2CF3; -Cm2; -CHjOH; -CH/CH.OH;
C (O) Rx t C©2 íRx) ; CON (Rx) 2 ; - OC (0) Rx; ~ OCOZRX;
OCGN (R,J ;
ocarrência
1imitado
-N (Rx) 2; -S (O) 2Rx; -NRx (CG) Rx, de Rx inclui, indepcndenternente, substituinte alifãc ico, onde cada mas nao esta .alicíclico,
98/318
i '2 heteroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril, ou alquilheteroaril, onde qualquer um entre alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril ou alquilheteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos e onde qualquer dos substituintes ariL ou heteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de subslituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são aqui descritos.
Geralmente, os termos aril e heteroaril, conforme aqui utilizados, referem-se a porções mono ou policíclicas, heterocíclicas, policíclicas e poliheterocíclica insaturadas estáveis possuindo preferivelmente de 3 a 14 átomos de carbono, cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído. Será também apreciado que porções aril e heteroaril, conforme aqui definidas podem estar ligadas através de uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, alquil ou heteroalquil e assim também inclui porções -(a 1ifátíco)ari1, (heteroalifático)aril, -(ali fát i co)heteroari1, (heteroalifático)heteroaril, -(alquil)aril, (intevoalqui 1) at i 1 , - (heteroalquil) aril e (heteroalquil)heteroaril. Assim, conforme aqui utilizado, as frases aril ou heteroaril e aril, heteroaril, ía li1ltiro)arj1, -(heteroalifático)uri1, (alifáticóhereroari1, -(heteroalifático)heteroaril, jalquil)aril, - (heteroalquil)aril, -(hetercalqui1)au1 e 30 (heteroalquil)heteroaril são
1ntercamb láveis .
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Substituintes incluem, mas não estão limitados *<
a qualquer dos substituintes anteriormente mencionados, isto é, os substituintes enumerados para porções alifáticas, ou para outras porções conforme aqui divulgado, resultando na formação de um composto estável. Em certas modalidades da presente invenção, aril refere-se a um sistema de anel carboxílico mono ou bicíclico possuindo um ou dois anéis aromáticos incluindo, mas não limitado a fenil, naftil, tetrahidronaftil, mdanil, indenil e similares. Em certas modalidades da presente invenção o termo ''heteroaril, confQrwne. aqui utilizado, refere-se a um radical aromático cíclico possuindo de cinco a dez átomos de anel dos quais um átomo de anel é selecionado a partir de S, 0 e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais mdependentemente selecionados a partir S, O e N; e os ãtoruos de anel restantes são carbonos, o radical sendo unido ao resto da molécula através de qualquer dos átomos de anel como, por exemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, LmLdazolil, tiazolil, oxazolil, isooxazoliL, tiadiazolil, oxadiazolil, tioíeiml, furani1, quinolmil, isoquinolin.il e similares.
Será apreciado que qrupos aril e heteroaril (incluindo grupos aril bicíclico) podem ser não substituídos ou substituídos onde a substituição inclui substituir um, dois ou três dos átomos de hidrogênio no mesmo independentemente com qualquer um ou mais das seguintes porções, inas não limitado às mesmas: alifático; alicíclico; heteroalifático; Lctertalicíclico; aril; heteroaril; alquilaril; alquilheteroaril; alcóxi; arilóxi; heteroaXcõxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio;
100/318 • · • »
heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3;
-CHC12; -CH?OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; “· CH2SO2CH3 / -C(G)RX; -
C02 (R;;) ; -C0N(Rx)2; -OC(0)RX; -OCO2Rx ; -0C0K(.Rx)2; -N-(RK)2; -
S (0) -R:<; -NRX(CO)RX, onde cada ocorrência de Rx inclui,
5 independentemente, mas não está limitado a alifático,
alicieiico, heteroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril, ou alquilheteroaril, onde qualquer um entre substituinte alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril ou alquilheteroaril, substituintes descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos e onde qualquer dos substituintes aril ou heteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que são aqui descritos.
O termo ‘'cicloalquil, conforme aqui utilizado, refere-se especificamente a grupos possuindo de três a 20 sete, preferivelmente de l r és a dez átomos de carbono, Cicloalquils adequados incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclobutil, cicloperU.il, ciclohexil, cícloheptil e similares os quais, como no caso de outras porçóes alifúticas, heteroalifáticas ou hetcrocíclícas, 25 podem, opcionalmente, cer substituídas com substituintes incluindo, mas alquilaril;
het mea1côxi;
nel eroal au1.1 tio;
não i ni i t ado s a al i fát ico;
heteroalicíc1ico; aril;
alquilheceroari1;
heteroar i lôxi heteroariltio; F;
alcoxi;
alquiltio;
alicÍGlico;
heeeroari1;
arilóxi;
ariltio;
-OH; -H02;
101/318 ·» «<» ♦ *
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Uj
CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; CH2SO2CH3; -C(G)Rx; -CO2 (RJ ; -CON(RJ2; -QC (O) RX; -GCG2RX; OCON(RJ2; -N(RJ 2; -S(M2Rx; -NRx(GO)Rx, onde cada ocorrência de Rx, independentemente, inclui, mas não está 5 limitada a substituinte alifático, alícíclico, het-eroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alqmlaril, ou alquilheteroaril, onde qualquer alifático, ali cíclico, het eroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril, ou alquilheteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos e onde quaisquer substituintes aril ou heteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos
Exemplos que são aqui descritos.
O termo heteroalifático, conforme aqui utilizado, refere-se a porções alifáticas nas quais um ou mais átomos de carbono na cadeia principal foram substituídos com um heteroátomo. Assim, um grupo heteioalitático rctcrc-se a uma cadeia alifática contendo um ou mais átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, por exemplo, no lugar de átomos de carbono. Porções heteroa1ifáticas podem ser ramificadas ou lineares e não 25 rand f icudris. Em certas modalidades, porções iieteiOal rfáticas são suüsr rtu íd^s por subed r 11 1 Jn j ridependent e de um ou mais átomos de hidrogênio na inéoia com uma ou mais porções incluindo, mas não iinurmu a alifática; alicíclica; heteroalifática; hc-r eroal icícl i ca ;
aril; heteroaril; alquilaril; alquilheteroaril; alcóxi;
102/318
4 44 • 4
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4 • 44 4
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*
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V* 444 4 *4 4 44 4
4 4 44 4
4* 4 44-4.
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4 « ·· ♦ 4 4 » · ·
IJÀI arilóxi; heteroalcâxi; heteroarilõxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -N02; CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH-.N1H; CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -0C(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx) 2 ; -S (O) 2R«7 -NRX (CO)RX, onde cada ocorrência de Rx, independentemente, inclui, mas não está limitada a substituinte alifático, alicíclico, heteroalifãtico, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril, ou alquilheteroaril, onde qualquer alifático, alicíclico, heteroalifãtico, heteroalicíclico, alquilaril.
ou alquilheteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos e onde quaisquer substituintes aril ou heteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos.
Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são ilustrados pelas modalidades específicas mostradas nos
Exemplos que são aqui descritos.
© termo heteroalicílico, conforme aqui utilizado, refere-se a compostos que combinam as propriedades de compostos heteroalifáticos e cíclicos e incluem, mas não estão limitados a hcterociclos mono ou policíclicos saturados e insaturados, como morfolino, pirrolidinil, fuianj.1, tiofuranil, pirrolil, etc. , que são oprm ona substituídos com um ou mais grupos funcionais.
Oh termos halo e hdlogênio, conforme aqui utilizado, iefere-se a um át _>w_< selecionado a partir de flúor, cloro, brotno e iodo.
O termo haloalquil denota um grupo alquil, conforme
acima, possuindo
I **·
103/ 318 ♦ ♦ • · «
halogênio ligados ao mesmo e é exemplificado por tais grupos como clorometil, bromoetil, trifluorometil e similares.
termo heterocicloalquil ou heterociclo, conforme aqui utilizado, refere-se- a um anel não aromático com 5, 6 ou 7 membros ou um grupo policíclico, incluindo, mas não limitado a um grupo bi ou tricíclico compreendendo anéis cie seis membros fundidos possuindo entre um e três heteroátomos independentemente selecionados a parir de 10 oxigênio, enxofre e nitrogênio, onde (i) cada anel de 5 membros possui de 0 a 1 ligação dupla e cada anel de 6 membros possui de 0 a 2 ligações duplas, (ii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iii) o heteroátomo de hidrogênio 15 pode ser opcionalmente quaternizado, e (iv) qualquer dos anéis heterocíclicos acima pode ser fundido a um anel aril ou heteroaril. Heterociclos não estão limitados a pirazolxdinil, imidazolinil,
0 piperazinil, oxazol ida ni 1, tiuzolodinil, isqtiazol idin.il representativos incluem, mas pirrolidinil, pirazolinil, itnidazolidini 1, piperidini 1, isoxazolid.mil, morfolin.il, e tetrahidrofuri1. Sm certas
modalidades um grupo heterocicloalquil ou heterociclo
substituído· é utilizado e, conforme aqui utilizado,
refore-se a um grupo heterocicloalquil ou heterociclo,
conform- Ι-.ιπηΙο acima, .substituído pela substituição independí nte de um, dois uu três dos átomos hidiogênio do mesmo com, mas sem estar limitado a, alifatmo,- alriclico; iivtmaluát ícc; heteroaliciclico; aril; heteroaril;
alquilaril ; alquilhctcroaril; alcõxi; avilõxi;
betei o il cóxi; hctc roam Lóxi; alquiltio-; ar±lt-io;
104/318
·* · heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br;
CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2 (RJ ; -CON(RX)2; -OC(O)RX; -OCO2RX; OCON(RX)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRX(CO)RX, onde cada ocorrência de Rx, independentemente, inclui, mas não está limitado a alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilarii ou alquilheteroar.il, onde qualquer um dos substituintes alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, aril, heteroaril, alquilaril ou alquilheteroaril descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos e onde qualquer substituinte aril ou heteroaril descrito acima e aqui pode ser substituídos ou não substituídos.
Exemplos adicionais de substituintes geralmente aplicáveis são i Lii.st radas pelas modalidades específicas mostradas nos Exemplos que sào aqui descritos.
Conforme aqui utilizado, os termos alifático, het eroal i f ál ico , alquil, alquenil , alquinil, heteroalquil, heteroaIqucní1, hetorou 1quiniI e similares abrangem tanto grupos substituídos quanto não substituídos, saturados e insaturados e lineares e ramificados. De forma similar, os termos alicíclico, heteroalicíclico, heterocicloalquil, heterociclo e 25 similares abrangem tanto grupos substituídos quanto não substituídos, c saturados e insaturados. Adicionalmente, os termos alifático(ari1j, heteroa1ifático(aril, alifático(heteroaril), heteroalifático(heteroaril), alicieiicoiaril), heteroalicíclico(arili, alicíclico(heteroaril), heteroalicíclico íheteroaril),
105/318
-alquil(aril), alquil(heteroaril), heteroalquil (aril ) , heteroalquil(heteroaril), similares abrangem grupos substituídos e não substituídos e saturados e insaturados (isto é, porções não aromáticas da 5 porção). Adicionalmente, os termos cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil , heterocicloalquà1, hcteroci cloalqueni1, heterocicloalquinil, ''heteroaril e similares abrangem tanto grupos substituídos quanto não substituídos, a menos que de outra forma 1Q indicado,
3/ Metodologia Sintética
De acordo com a presente invenção, qualquer técnica disponível pode ser utilizada para produzir ou preparar os compostos da invenção ou composições que os incluem. Por 15 exemplo, uma variedade de métodos sintéticos de fase de solução como aqueles discutidos em detalhes abaixo podem ser utilizados. Alternativamente ou adicionalmente, os compostos da invenção podem ser preparados utilizando-se qualquer de uma variedade de técnicas combinatórias, síntese paralela e/ou métodos sintéticos de fase sólida conhecidos na técnica.
Em um aspecto a presente invenção fornece novos peptídeos possuindo α fórmula (I) conforme descrito acima e aqui em certas classes e subclasses. Exemplos de métodos 25 sintéticos para preparação de t ipos exemplares do compostos da invenção são fornecidos abaixo, conforme detalhado nos Esquemas 1 a 12 e na Exempl i f icação aqui contida. Será apreciado que os métodos, conforme descritos aqui, podem ser aplicados a cada uni dos compostos conforme aqui divulgados e equivalentes destes. Adicionalmente, os
106/318
···· •ao reagentes e materiais iniciais são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Embora os seguintes esquemas descrevam certos compostos exemplares, será apreciado que a utilização de materiais iniciais alternativos renderá outros análogos da invenção. Por exemplo, compostos são descritos abaixo, onde Xx e X3 são, cada um, C=O, Rs é hidrogênio, Rs é terc-butil e R7 é metib; entretanto, será apreciado que materiais iniciais alternativos e/ou intermediários podem ser utilizados para gerar os compostos onde, por exemplo, Xa e X2 podem ser, independentemente, C=O, CHs, S©2 ® R5-R7 podem representar outras porções que aquelas aqui ilustradas, como alquil, heteroalquil, aril, heteroaril, etc. Será também apreciado que qualquer técnica conhecida disponível na técnica pode ser utilizada para produzir os compostos da invenção ou composições que os incluam. Aquele de habilidade comum na técnica reconhecerá que métodos sintéticos adequados são estão limitados àqueles ilustrados nos Esquemas 1 a 12 abaixo, e que quaisquer métodos sintéticos adequados conhecidos na técnica podem ser utilizados para preparar os compostos da invenção.
Em cortas mudaiidados, os compostos da invenção possuem a estrutura geral Cl·'), conforme mostrado no Esquema 1, onde R, R' e Q sã© porções alifática, i.iir-ioal 11 atira, ari] cu heteioaril. Em modalidades idas, R, R' r Q são porções como aquelas descritas aqui em classes e suM umes. Exemplos de estruturas preferidas para R, R' e Q são ilustradas no Esquema 1.
. ...................... .......
• · · · ·· ······· ····
107/318
«.á-A
Me
'nxÀ
UKG
O
Rh
YN'Rg
Exemplos de compostos deste tipo incluem, mas não limitados a compostos onde:
Ri = H ou Me
R3 = Me, Et ou forma um anel com 5 a 6 membros com R4
5 R4 = Me, Et ou forma um anel com 5 a 6 membros com r3
Riob = H, Me , Ac ou forma um anel com 5 a 6 membros com
Rilb
Rhi
Rg
Riib = H
Rg = H,
Rhi = H,
Rh2 ou forma um anel
Me, Et
Me, Et
H, co2h, de membros com Riob ou forma ou forma um um anel anel
CO2Me, CONH2, com com
CONHMe, a 6 membros a 6 membros
CONHMe2, com com
CONHBn,
CH2OMe
Me ou forma um anel com 5 a 6 membros com RG2
Rg2 = H ou forma um anel com a 6 membros com
Rgi
Rés = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe ' » · » ♦ ·# · w »» · »· · · ♦ · » · *< «:»* · ··.·« ·* · · » ·· *9 ·· ♦· ·· · • » ·'· » * · » «» « » ·« * ·*· ·· ·· #9 ## 9# ·· ··
108/318
13C
Esquema 1
Em certas modalidades, os compostos da invenção pertencem 1 classe (Ia) e subclasses da mesma, conforme aqui descrito. O Esquente 2 ilustra a síntese de compostos 5 exemplares desta classe (compostos de estrutura geral 11).
Conforme mostrado nc Esquema 2, o núcleo dipeptídeo pode ser construído, por exemplo, a partir de N-Boc-K-metilvalinal (2) e N-Boc-terc-leucina (4). A porção N-terminal dos compostos da invenção (R' no Esquema 1) pode ser fornecida por (S) -N-Boc-neo·fenilalanina (6). Conforme ilustrado no Esquema 2, uma variedade de métodos sintéticos permitem acesso a uma variedade de análogos, por exemplo, ésteres carboxílicos de estrutura geral 7, ácido carboxílico 8 ou amidas de estrutura geral 11. O leitor apreciará que outros métodos sintéticos conhecidos na técnica p-d^m ser utilizados para preparar outros derivados.
Exemples de compostos deste tipo incluem, mas não
109/318 estão limitados a compostos onde:
Rgí = H, Me ou forma um anel com 5 a 6 membros com RG2
RG2 = H ou forma um anel com 5 a 6 membros com Rei
RG3 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn,
CH2OMe
Esquema 2
Uma abordagem sintética exemplar para a preparação do intermediário 6 é ilustrada no Esquema 3. O método forneceu
0 O
1. KHMDS.THF. -78 “C 2. Trisilazida, THF, -78 ’C - 3. HOAc (93%) A Λ-/ 1. Pd/C, H2. EtOAc
d») Nj 2. BOC2O (83%)
O
LlOH, H2O2 aq. THF ΌΗ CH2N2
(76%) (V) NH (90%)
I.NaH. Mel. DMF,0*C 0 LlOH, aq. THF
2. Scparaçoo HPLC quiral OMe refluxo
(73%. enantiomericamente puro) (vil) Me (100% de rendimento. 80% e.e.)
Esquema 3
Em certas modalidades, os compostos da invenção pertencem à classe (Ib) e subclasses da mesma, conforme aqui descrito. Os Esquemas 4 a 6 ilustram a síntese de tipos exemplares de compostos desta classe (por exemplo, aminoésteres, aminoácidos, aminoamidas e N-acetil aminoamidas de estrutura geral 18, 20, 23, respectivamente conforme visto no Esquema 4; Ver também aminoésteres, aminoácidos, aminoamidas e N-acetil aminoamidas de /3c
110/318
estrutura geral 25, 26 e 27, respectivamente, no Esquema
5) . Em certas modalidades, R pode ser uma porção heteroalquil contendo nitrogênio (ver Esquemas 4 e 5) ou uma porção heteroalquil contendo oxigênio insaturado (ver 5 Esquema 6). Embora Esquemas 4 a 6 ilustram compostos compreendendo uma porção N-terminal derivada de (S)-N-Bocneo-fenilalanina (6), aquele de habilidade comum na técnica apreciaria que uma ampla variedade de porções orgânicas que não aquelas descritas nos Esquemas 4 a 6 podem ser 10 utilizadas para construir os compostos da invenção. De forma similar, os Esquemas de 4 a 6 enumeram compostos onde a porção C-terminal podem ser ésteres carboxílicos, ácidos carboxílicos ou amidas. Deve ser compreendido que o escopo da invenção não está limitado a estes compostos, mas sim 15 abrange derivados e análogos destes compostos, ou compostos
i
N^COjH dmf, nmm
Nx.CO2Me
HOAt. CMC diferentes
Me o
UOH THF. MeOH
Me O
N-Boc Aminoácidos (19) desproteçdo de Boc
Aminoácidos (20)
111/318
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• « « » ·· *· ** • · ·
* • •
*
OMF, ΝΜΜ, PEPÇ
Ma Ο
N-Boc Aminoamidas (23)
Exemplos de compostos deste tipo incluem, mas não limitados a compostos onde:
Riob = H, Me ou forma um anel com 5 a 6 membros com Rub
Ru> = H ou forma um anel de 5 a 6 membros com Bltfe
Rs - H, Me ou forma um anel com 5 a 6 membros- com RHi
Rgl = H ou forma um anel com 5 a 6 membros com RG
Rio
H, CO2H,
CO2Me, CONH2, CONHMe. CONHMe 2, CONHBn,
CH2OMe
Bqg
7-diUdíretjno 4 A MS η ΐιηινο.ιι,Λ-νι Jr»'iAde<-M I (24) (13)
MUOH.MeOH
1) AeOH. Pyr, PMF
2l HCI, MeOH
(25)
NMM.BEPC.OMF
N Artibl Aininnanilo^
W
N A:.Uil AiÍiinouibiihi» (27)
N»Acetii Amiríõestéres:
Exemplos de compostos deste tipo incluem, mas não 1 unitários a compostos onde:
Rj - forma ura anel com 5 a 6 membros com Rai
Rh1 -= forma um anoi cora L a 8 nenfros com R.
Rh.. - CO.Me, CONH2 /34
112
Esquema 5
D1BAL
CHjCIj
1) LiH. THF, O’C
2) BrCHjCOjEt
3) HCI, EtOH
2) HO. EtOH
LiOH
EtOH
(33)
Esquema 6
Em certas outras modalidades, os compostos da invenção pertencem à classe (lc) e subclasses da mesma, conforme aqui descrito. Os Esquemas 7 a 10 ilustram a síntese de tipos exemplares de compostos desta classe (por exemplo aminoésteres, aminoácidos e aminoamidas de estrutura geral 42, 43 e 45, respectivamente, conforme visto no Esquema 7).
Em certas modalidades, os compostos da invenção compreendem 10 uma porção N-terminal heterocíclica contendo nitrogênio.
Por exemplo, a porção heterocíclica pode ser um anel de piperidina (Esquemas 7, 8 e 9) ou um anel de tiazolina (Esquema 10) . Exemplos de outras porções adequadas são descritos na Exemplificação aqui contida ou serão aparentes àquele de habilidade comum na técnica. Conforme discutido acima, R pode ser uma porção heteroalquil contendo nitrogênio (Esquema 7) ou uma porção alquil insaturada (Esquemas 8, 9 e 10).
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(35j
Me eiH2N^COíMe
hfe
N^^COgMe
Ο ,Αχ (36)
HCLMeOH
Me o xK.
(W
NeBHj
MêOH/THF
M*c
DessMartfn
THF
(*t) ç«* « HN· COjMe 11 («!
Σ Ja k metano ·ΗΜ,
2) In Krtcibnm Mn ir le fido
THF.MeOH
Amíhòácídos
Aminoésteres (W
Aminoamidas
Exemplos de compostos deste tipo incluem, mas não limitados α compostos onde:
Riot = H, Me ou forma um anel com 5 a 6 membros com Rllb Riib = H ou forma um anel com 5 a 6 membros com R;!17
Rc. = H, Me ou OMe ou forma um anel com b a 6 membros com Rui
Rh1 = H, i-Rr ou forma um anel com 5 a 6 membros com R@
RH3 ® oh, OMe, OBn, O-iPr, 0-ciclo-Bu, G-ciclo-Pent,
Q - c i clo -Hex, NH2, OTBn, NH(2-Naft)
10 Esquema 7
Me a or b r
Β«-ΗγβΘ* •s c
a Ob-M tJ.(ÍOOS) ”--- J*' (nto purificado)
(46) (<
W • · · · · · · ·· ··· · ···· ·· · * · · · ·· ·· · · · · ·
114/318
Condições: a) K2CO3,
CH3I;
(b) TMS-diazometano,
MeOH,
CH2C12; (c) DIBAL, PhCH3, -78°C; (d) Ph3P = C(CH3)CO2Et,
CH2C12; (e) HCI em 1,4-dioxano;
(f) BOC-Tle-OH, CMC, HOAt,
NMM, DMF; (g) ácido N-Metilpipecólico, CMC, HOAt, NMM, DMF (h) LiOH, MeOH aq.; (i) HCl-L-Pro-OMe, DEPC, NMM, DMF
Esquema 8
Análogos de ácido metilpipecólico Rota Trans
Boc
Boc2O. Ei3N. MeOH
I. s-BuLi, TMEDA . éter, -78X
II. CO2 (fl)
Quant.
Boc .N_,CO2H Mel, k^Oj. DMÍ | (55) (2.4-syn)
Boc
I (56)
Apenas um enanciOmero exibido
65.0%
88.7%.
Ι3Ί
115/318
NaOMe, MeOH
Cada isômero cis e trans pode ser individualmente sujeitado à mesma seqüência de reação
TFACHjQj
Me
Quanl.
CO2H (60)
H2, Pd(OH)j
HjCO. MeOH
K2 .nIW (59a)
Quant.
(2.4-syn) Apenas um enanoõmero exibido .co2m© (57) (2.4-anti)
Apenas um enanclõmero exibido 78.5%
XMe 0 'U (49)
HBTU, DIEA, CH2CI2
H2
N +..CO2H
I (59b)
Quanl.
(2,4-anti) Apenas um enandfimero exibido
TFA CH2CI2
KOH 2:1 ΕΐΟΗ/ΗχΟ
Quant.
LiOHHjO
2:1 EtOH/H2O (Dois diastereõmeros separados por cromatografia fiash) +
HCHO
CMC, HOAt NMM, DMF
Esquema 10
Em certas outras modalidades, os compostos da invenção /βέ
116/318 pertencem à classe (Id) e subclasses da mesma, conforme aqui descrito. Aquele habilitado da técnica apreciará que materiais iniciais heterocíclicos exemplares descritos nos
Esquemas de compostos da classe (Ic) (por exemplo, compostos 38, 60 e
65) possam ser substituídos por acíclicos para acessar classe (Id), conforme
compostos ilustrado no Esquema 11
LiOH
Me O
R< R, (27)
Me O
R3 R4
Exemplos de
CMC. HOAt NMM, DMF
compostos deste tipo incluem, mas não limitados a compostos onde:
Rx = H ou Me
R3 = Me, Et ou forma um anel com 5 a 6 membros com r4
R4 = Me, Et ou forma um anel com 5 a 6 membros com r3
RlOb = H, Me ou forma um anel com 5 a 6 membros com Rllb
117/318
Riib = H ou forma um anel de 5 a 6 membros com Riob
Rg = H, Me ou forma um anel com 5 a 6 membros com RHi
Rhi = H, ou forma um anel com 5 a 6 membros com RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn,
CH2OMe
Esquema 11
Por exemplo, a reação de dietilglicina (72) com sal de amino HC1, 49 fornece o éster etílico gem-dietil N-terminal
73, ou o ácido carboxílico correspondente 74, após hidrólise sob condições adequadas (Esquema 12).
(69) tmschn2
BOC
(70) (68)
Esquema 12
Será apreciado que cada uma das reações nos Esquemas 2 a 12 acima pode ser executada utilizando-se reagentes e condições conforme descrito para a síntese de vários tipos de compostos exemplares descritos acima ou as mesmas podem
118/318 ser modificados utilizando-se reagentes ou materiais iniciais disponíveis. Por exemplo, uma variedade de condições de formação de amida, esterificação, hidrólise e condições de funcionalização de núcleo aromático são bem conhecidas na técnica e podem ser utilizadas no método da invenção. Ver, geralmente, Março, Advanced Organic Cnemislry, 5â edição, John Wiley & Sons, 2001; e Cornprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations, Richard C. Larocfe, VCH publishers, 1999,- cujo conteúdo está aqui incorporado por referênci a.
Conforme mencionado acima, será apreciado que a invenção não está limitada no escopo dos compostos aqui relacionados. Estratégias sintéticas ou materiais iniciais que não aqueles descritos aqui podem ser utilizados para preparar os compostos da estrutura geral (I) . Será também apreciado que cada um dos componentes/materiais iniciais utilizados na síntese dos compostos de invenção pode ser diversificado ou antes da síntese ou, al ternat i vwnt e, apôs a construção do peptídeo. Conforme aqui utilizado, o termo diversificação ou diversificar significa reagir um composto cia invenção, conforme aqui definido, em um ou mais sítios reativos para modificar a porção funcional ou adicionai utu-u por ção hinmonal. Bar exemplo, ©nde uni: anel aromático está presente no composto, o anel aromático pode ser diversificado (antes ou depois da reação.’ tanto para adicionar functunalidade (por exemplo, onde um hidrogênio está presente, um halogênio ou outra funcional idmc- pod>s an adicionada) quanto paia modificar a funcional idack ipci exemplo, onde um yi upo hidroxi! está presente no anel
119/318 ·» aromático, o anel aromático pode ser diversi f içado reagindo-o com um reagente para proteger o grupo hidroxil ou para convertê-lo em uma porção alifática ou í-Jí heteroalifática). Descrita de forma geral abaixo está uma variedade de Esquemas para auxiliar o leitor na síntese de uma variedade de análogos, ou por diversificação dos comp onentes intermediários ou por diversi ficação da construção de peptídeo.
Em certas modalidades, preparação de derivados quimicamente diversos pode ser atingida diversificando-se a porção C-terminal dos compostos. Por exemplo, onde a porção C-terminal é um ácido carboxílico, exemplos dc transformações químicas adequadas para se derivações incluem, mas não estão limitados atingir tais a reduçãoao aldeído ou álcool correspondente, amidação, reação de
Witting, descarboxilação, esterificação, adição de nucleófilos, conversão para cetonas, iminas, hidrazonas, azidas, etc. Exemplos de tais transformações são ilustrados nos Esquemas 12 e 13.
Aquele habilitado na técnica reconhecerá que transformações químicas possíveis adequeidas para se atingir a diversificação dos compostos da invenção não estão limitadas àquelas ilustradas nos Esquemas 1 a 13.
Ao invés disso, quaisquer conhecidos na técnica poderr métodos sintéticos adequados se atingir ser utilizados para as transformações químicas desejadas.
©O2H
120/318
LiOH
HCl, EtOH
1) NH3OH.HCI. NaOAc
2) TFA, DCM (PhhPCHCChEt
Esquema 12
υ H o
BOC^XOH
NMM.HOAt, CMC.DMF
2) HCl. MeOH
121/318
• ·· · ·· · ·· ··· · ···· • « ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ♦
(28)
TFA. DCM
(89)
2) HCl. MeOH
H 0
Boc«NyA0H 1> /j\ (4)
NMM. HOAt. CMC. DMF
βΛ^ΟΗ ” PhA <«>
NMM, HOAI, CMC, DMF
2) HCl. MeOH
Esquema 13
4) Utilizações da Pesquisa, Formulação e Administração De acordo com a presente invenção, os compostos da invenção podem ser submetidos a ensaio em qualquer ensaio conhecido disponível na técnica para identificar os compostos possuindo uma atividade biológica predeterminada. Por exemplo, o ensaio pode ser celular ou não celular, in vivo ou in vitro, formato de alta ou baixa produtividade, etc. Em certas modalidades exemplares, os 10 compostos da invenção são testados em ensaios para identificar aqueles compostos possuindo efeito citotóxico ou de inibição de crescimento in vitro ou causam regressão de tumor e/ou inibição de crescimento de tumor in vivo.
Compostos desta invenção que são de particular interesse incluem aqueles que:
• exibem efeito citotóxico e/ou inibidor de
122/318 * · * · • · · *
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crescimento em linhas de células cancerosas mantidas in vitro oü em estudos de animais utilizando um modelo de xenoenxerto de célula cancerosa aceitável cíentificamente;
• preferivelmente causa regressão de tumor in vivo;
• exibe baixa sensibilidade a MDR;
• exibe baixa citotoxidade a células normais que não se dividem; e/ou * exibe um perfil terapêutico favorável exemplo, segurança, eficácia e estabilidade).
Conforme detalhado na cxeiupl if i cação aqui, contida, <=m ensaios para determinar a habilidade dos compostos para inibir o crescimento de linhas de células: tumorais in vitro, certos compostos da invenção exibiram valores de
IC50 < 10 μΜ. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de TC/» s 5 μΜ. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de IC·,» s 1 μΜ. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de IC50 s 750 nM. Sm outras modalidades, compostas da
2Θ invenção exibiram valores de ICso 500 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção cxibiiatn valetes de lt',c s 250 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram, valores de IC50 s 100 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de TC:,0 r 50 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de ICso S 25 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de: IGB0 s 10 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valons de IC.U s 7,5 nM. Em outras modalidades, compostos· da invenção exibiram valores de IC5fl s 5 nM. Em outras modalidades, *·· ·· ··*· ·.· ·* ·♦ ·· ΐ 4 *· ·« ·« * »·
·. » · · .· ·* »·· · ···♦
123/318 compostos da invenção exibiram valores de ICSo s 2,5 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de ICS0 s 1 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de ICgo s 0,75 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de IC50 s 0,5 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de ICbü s 0,25 nM. Em outras modalidades, compostos da invenção exibiram valores de IC50 ss 0,1 nM. Em certas modalidades, compostos da invenção exibem valores de ICt.u de inibição de crescimento em células cancerosas humanas em cultura na faixa de 0,1 nM a 10 nM.
Em certas outras modalidades, compostos da invenção exibem baixa sensibilidade a MDR. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção possuem uma relação [inibição de crescimento celular em células MDR positi vas]/[inibição de crescimento celular em células MDR negativas] (isto é, relação de resistência) «10. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem uma relação de resistência «7. Em certas modalidades cx>. mplat cs, compostos da invenção possuem uma relação de ic-sistência s 7. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem uma reLação de resistência «
6. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem uma ralação de insistência s 5. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção possuem uma relação de resistência <; 4,
Em certas outras modalidades, compostos da invenção exibem baixa, citotoxldade a células normais que não se dividem. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção exibem pouca ou nenhuma citotoxidade em células
124/318 ο» »»« ·< >*: ** ·· ·· ** • < # * * ·· ·· ·· *· · * w < # « ·· # ♦ ·· · · * ** «** > » e» <#: ·* ·« ·** ♦ · v ·· ·« #· ·* ·* «·* • ·<« <* ## *# ·# :*.« *# ·.· normais que não se dividem em concentrações a 1.000 vezes a concentração na qual as mesmas exibem crescimento de células cancerosas. Em certas modalidades exemplares, compostos da invenção exibem pouca ou nenhuma citotoxidade em células normais que não se dividem em concentrações na faixa até 1 a 10 μΜ.
Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem estabilidade em soro de camundongo.
Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem uma baixa relação de reversibilidade de bloco mitótico. Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de reversibilidade de bloco mitótico do 1 a cerca de 30. Em. certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de reversibilidade de bloco mitótico de 1. a cerca de 25. Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de reversibilidade de bloco mitótico de 1 a cerca de 20. Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de reversibilidade de bloco mitótico de 1 a cerca de 15. Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de reversibilidade de bloco mitótico de 1 a cerca do 10. Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de reversibilidade de bloco mitótico de 1 a cerca do 5. Em certas modalidades, os compostos da invenção exibem relações de ieveisibi1 idade de bloco mitótico de 1 j cerca do 3.
Em certas modalidades, os compostos da invenção provocam regressão do tumor in vivo. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam regressão do tumor in vivo eni modelos de xenográ ticos de tumor de ·· *·<· ·# *· ·· ·· ··
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125/318 «·’* camundongo adequado. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam redução no tamanho do tumor para abaixo de 70% do tamanho no início da administração do composto em um modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam redução no tamanho do tumor para abaixo de 65% do tamanho no início da administração do composto em um modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam redução no tamanho do tumor para abaixo dc 60% do tamanho no início da administração do composto em um modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam redução no tamanho do tumor para abaixo de 551 do tamanho no início da administração do composto em um modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam redução no tamanho do tumor para abaixo de 50% do tamanho no início da administração do composto em um modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam leqiHssâo do tumor em certos modelos xenogrâficos resistentes a inultidroga.
Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam inibição do crescimento do tumor in vivo.
Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam inibição significativa do crescimento do tumor em modelos de xenoenxerto de célula cancerosa adequados. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam inibição significativa do crescimento do tumor em
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Ht modelos de xenoenxerto de célula cancerosa resistentes a multidroga adequados. Em certas modalidades exemplares, os compostos da invenção provocam inibição do crescimento do tumor em animais tratados superior a 50% comparados aos animais de controle (isto é, tamanho do tumor tratado < 50% do tamanho to tumor de controle) em modelos de xenoenxerto de células cancerosas adequados. Em certas modalidades, os compostos da invenção possuem valores T/C < 70%. Em certas modalidades, os compostos da invenção possuem valores T/C < 65%. Em certas modalidades, os compostos da invenção possuem valores T/C < 60%. Em certas modalidades, os compostos da invenção possuem valores T/C < 55%.
Em certas modalidades, os compostos da invenção inibem o crescimento de células cancerosas humanas in vitro, exibem baixa sensibilidade a MDR (por exemplo, baixa relação de resistência), exibem baixa citotoxidade a células normais que não se dividem, exibem estabilidade em soro de camundongo, possuem uma baixa relação de reversibilidade do bloco mitôtico, provocam regressão de tumor in vivo, e/ou provocam inibição do crescimento do tumor in vivo.
Em certas modalidades, os compostos da invenção inibem o crescimento de células cancerosas humanas in vitro, exibem baixa sensibilidade a MDR (por exemplo, baixa relação de resistência), exibem baixa citotoxidada a células normais que nâo se dividem, exibem estabilidade em soro de camundongo, possuem uma baixa relação de revmsibilidada· de bio^c nurótioo, piovocam legrcssac de fumei· in vive, e piovocam initição do crescunento do t umoi
127/318 ♦ · »»· w» w# #» ·* »» *· • * « ΐ >· * # * :· * 9 9 · « · · · · *· ··· ···«» #* » # ♦ · · ·* ·· ·* *·» * > «· t» ·· ** «· ··* ·<· ».* 99 99 99 99 ·««· in vivo.
Em certas modalidades, os compostos da invenção possuem qualquer uma ou mais das seguintes propriedades:
(i) exibem valores de ICh0 de inibição de crescimento em células cancerosas humanas em cultura na faixa de (ii) possuem prefcrivelmente preferivelmente preferivelmente preferivelmente (i 11) exibem uma •s
6, relação
10,
8,
4;
pouca de resistência preferivelmente prefeiivelmente preferivelmente s
5,
9,
7, mais ou nenhuma citotoxidade em células normais que não se dividem em concentrações na faixa até 1 (iv) exibem a 10 μΜ;
estabilidade em soro de camundongo;
(v) exibem relações de reversibilidade de bloco mitotico de 1 a cerca de 30, preferivelmente de 1. a cerca de 25, preferivelmente de 1 a cerca de 20, preferivelmente de 1 a cerca de 15, preferivelmente de
1 a cerca de 10, preferivelmente de 1 a cerca de 5, mais preferivelmente de 1 a cerca de 3;
(vi) provocam redução no tamanho do tumor para abaixo do 703, pref era velmente abaixo de 653, proíer ivelmento abaixo de 6 01, preferivelmente abaixo de 551, mais prel eri vel ment.e abaixe de 50< do tamanho no início da udnü imstração do composto em modeles do x< τκκ.-ηχοι t.o <lc célula cancerosa adequados; e/ou (vii) provocam inibição de crescimento de tumor significativa em modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado (por exemplo, valores de T/C
128/318 pr eferive1mente preferível mente pre f e r i v eIment e
«· < 70%, preferível/mente < 60%, preferivelmente <
< 50%) .
Em certas modalidades, os compostos da < 65%,
55%, mais invenção possuem as seguintes propriedades:
(i) exibem valores de inibição de crescimento em células cancerosas humanas em cultura na faixa de
0,1 nM a 10 nM.
(ii) possuem preferivelmente preferivelmente preferivelmente preferivelmente (iii) exibem uma
4;
6, relação de resistência
10, preferivelmente
8, preferivelmente preferivelmente s
5, pouca células normais que não ss
9,
7, mais ou nenhuma citotoxidade em se dividem em concentrações na faixa até 1 (iv) exibem estabilidade em soro de camundongo;
(v) exibem relações de reversibilidade de bloco mi tót ico de a cerca de 30, preferivelmente de 1 a cerca de 25, preferivelmente de 1 a cerca de 20, preicrjvelmente de 1 a cerca de 15, preferivelmente de cerca de 10, preferivelmente de 1 a cerca de 5, mais (vi) preferivelmente de 1 a cerca provocam redução no tamanho de 701, preferivelmente abaixo dc de 3;
do tumor para abaixo,
65%, pref erive Imcnrr· abaixo de 60%, pn h nvHnimit ι· abaixo *h 651, mai.s pn-tci ivelmente utaixo de 501 do tamanho no início da aanuniitiuçáo do composto en modelos de xenoenxerte do célula cancerosa adequados; e
3,0 (vii) provocam inibição de crescimento de tumor ·«« ·* ·««* «« * * * * · · · * » # < » « < # < ♦ e ♦ · < * · < « · »·. »<· · ♦ ♦ ·· t · » ·« ♦· #< ♦* «» * • * *· ·· ·» »· ** ·· · ·«· ·* >· >· ·* #· .»> :··
129/318 ♦ ·· • · *#» l-A significativa em modelo de xenoenxerto de célula cancerosa adequado (por preferívelme n te preferi velnient.e preferivelmente
Exemplos de desejadas incluem
807328, ER-806925, exemplo, valores de
T/C ;n-, preferivelmente <
< 60%, preferivelmente^ < 55%, < 50%) .
compostos
ER-805913,
ER-807850,
808368, ER-808662, ER-808824, e abaixo).
Conforme discutido acima, mais exibindo as propriedades
ER-805736, ER-807102, ERER-807504, ER-807974, SRsais os dos mesmos (Ver Tabela compostos de invenção exibem atividade para a inibição de crescimento de células tumorais. Desta forma, os compostos da invenção, úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, incluindo, 15· mas não limitadas a gioblastoma, retinoblastoma, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, câncer de pulmão (incluindo, mas não limitado a câncer de pulmão de pequenas células), melanoma, mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata ou gástrico, para citar alguns. Em certBis modalidades, os compostos da invenção são úteis para o cratamento cl·.· tumores sólidos e não sólidos. Ainda em outras modalidades de interesse, os compostos de invenção silo particulaumente úteis para o tratamento dc câncer do 25 mama, câncer de próstata, câncer de cólon, cânu-i de pulmão, leucemia c 1 inferna.
Em certa modalidade, q método envolve a administração ém uma quantidade rtetiva para uso terapêutico do cumpusto uu um derivado dc mesmo aceitável paia uso farmacêutico a um indivíduo (incluindo, mas nào limitado a um humano ou
130/318
/s 2 animal) que necessite do mesmo. Em certas modalidades, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de câncer (incluindo, mas não limitadas a gioblastoma, retinoblastoma, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon e retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão (incluindo, mas não limitado a câncer de pulmão dc pequenas células), melanoma e/ou câncer de pele, mieloma múltiplo, linfoma não-Hcdgkin, câncer de ovário, câncer pancreãtico, câncer de próstata e câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer renal, câncer testicular, câncer estomacal, câncer cerebral, câncer de fígado ou câncer de esôfago).
Composições Farmacêuticas
Conforme discutido acima esta invenção fornece novos compostos que possuem propriedades biológicas úteis para o tratamento de câncer. Em certas modalidades, alguns dos compostos conforme aqui descritos atuam como inibidores de crescimento de tumor e assim são úteis no tratamento de câncer e na inibição de crescimento de tumor e em exterminar as células cancerosas. Em certas modalidades, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de tumores sólidos e não sólidos. Ainda em outras modalidades de interesse, os- compostos da mvonção são úteis para o tratamento de gioblastoma, retinoblastoma, câncer de mama, câncer cervical, câncer do cólon e retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão (incluindo, mas não limitado a câncer de pulmão do pequenas células), melanoma, mielvina múltiplo, liníoma nâo Hodgkin, câncer de ov.írm, 'âirvn pancreãtico, câncer de próstata e câncer gástrico, para
citar alguns.
composton
invenção também cncuni ram
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uso na prevenção de restenose de vasos sanguíneos sujeitos a traumas como angioplastia e cateterismo.
Desta forma, em outro aspecto da presente invenção, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos aqui descritos (ou uma pró-droga, sal aceitável para uso farmacêutico ou outro derivado das mesmas aceitável para uso iurmacêutico) e, opcional mente, compreendem um veículo aceitável para uso farmacêutico. Em certas modalidades, os compostos são capazes de inibir o crescimento ou exterminar as células cancerosas. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente compreendem ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, um composto desta invenção pode ser administrado a um paciente necessitando do mesmo em combinação à administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais para administração conjunta ou inclusão em uma composição farmacêutica com um composto desta invenção pode aer um agente citotóxico ou agente anticâncerígenc aprovado para o tratamento de câncer, conforme aqui discutido em mais detalhes, ou pode ser qualquer um entre diversos agentes submetidos a aprovação d© Food and Drug Αίνοnistration que deiinitivamente obtenha aprovação paia o tratamento dc uma doença imune ou cânci.u . Será. também apreciado que alguns dos compostos da presente invenção podem existir sob forma livre para tratamento, ou omíe apropriada, cotio um derivado do mesmo aceitável para uso iarmactutico. Be acordo com a presente invenção, um derivado aceitável para uso farmacêutico inclui, mas não está limitado a sais, estores ου sais de iais t st <u c
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aceitáveis para uso farmacêutico, ou uma pró-droga ou outro aduto ou derivado de um composto desta invenção que, quando da administração a um paciente necessitado, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto conforme de 5 outra forma aqui descrito ou um metabólito ou resíduo do mesmo.
Conforme aqui utilizado, o termo sal aceitável para uso farmacêutico refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uti1ização com 10 os tecidos de humanos e animais inferiores com pouca ou nenhuma toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas e similares e são avaliados com uma relação benefício/risco razoável. Sais de aminas, ácidos carboxílicos e outros tipos de compostos aceitáveis pra uso farmacêutico são bem 15 conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M. Berge e outros descreve sais aceitáveis para uso farmacêutico em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences”, &S: 1-19 (1977), aqui incorporado por referência. Os sais podem ser preparados in si tu durante o isolamento e puni!icação finais dos 20 compostos da invenção, ou separadamente reagindo-se uma função de base livre ou ácido livre com um reagente adequado, conforme descrito de forma geral abaixo. Por exemplo, unia função de base 1 ivre pode ser reagida com um ácido adequado. Adicionalmente, onde os compostos da 25 invenção trazem uma porção ácida, sais adequados aceitáveis para uso farmacêutico dos mesmos podem incluir sais metálicos como sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio e sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio. Exemplos de sais de adição ácida não tóxicos aceitáveis para uso farmacêutico
133/318 *4 ··· · são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico;, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando-se outros métodos utilizados na técnica como troca iônica
Outros sais aceitáveis para uso farmacêutico incluem ascorbato, aspartato, benzenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsul fato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hernisuJfato, hept arioaLo, hexanoato, hidroiodeto,
2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mctanesulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptolucnosulfonato, triiluoroaceLato, undecanoato, vaiciaLo e similares. Sais de metais alcalinos terrosos ou alcalinos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Sais aceitáveis para uso farmacêutico adicionais incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions amma formados utilizando-se contra-íons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil infeiuor o sulíonato de aril.
Adicionalmente, conforme aqui utilizado, o termo
134/318 éster aceitável para uso farmacêutico refere-se a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se rompem prontamente no corpo humano e deixam o composto mãe ou um sal do mesmo.
Grupos ésteres adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos aceitáveis para uso farmacêutico, particularmente ácidos alcanóico, c i c1oa1canó ico ê alcenodióicos, nos quais cada alquil ou porção alcenil vantajosamente não possui mais de 6 átomos de carbono.
Exemplos de ésteres particulares incluem formatos, acetatos, acrildtüs etilsuccinatos.
Além disso, o termo ''pró-drogas aceitáveis para uso farmacêutico conforme aqui utilizado refere-se àquelas pró-drogas dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para utilização com os tecidos de humanos e animais interiores com pouca ou nenhuma toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, avaliados com uma relação benefício/risco razoável e efetivos para seu uso pretendido, assim como as formas zwitteriônicas, onde possível, dos compostos da invenção. O termo pró-droga refere-se a compostos que são rapidamente transformados ín vivo para render o composto mãe da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise em sangue. Uma discussão completa é fome cada eru T. Higuch: e V. Stolla, Prc-drugs as Novel Delivery Systeras, Vol. 14 da Série de Simpósios A.C.S., w em Edward B. Roche, editor, ''Bioreversible Catriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos estão aqui incorporados por referência.
135/318 l-A
Conforme descrito acima, as composições· farmacêuticas da presente invenção compreendem adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, que, conforme usado, inclui quaisquer e todos os solventes, diluentes, ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes de espessamenlo ou emulsificantes, preservativos, ligantes sólidos, lubrificantes e etc., conforme adaptado à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutxcal Sciences, 16 a Edição, E. W. Martin (Mack Publishxng Co., Easton, Pa., 1980) divulga vários veículos usados da formulação de composições farmacêuticas e técnicas conhecidas para a preparação destas. Exceto enquanto qualquer meio veicular convencional for incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagindo de uma maneira deletéria com quaisquer outros componentes· da composição farmacêutica, seu uso é considerado corno estando | nsemdo no escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos f ai niacoul Ϊ c imente aceitáveis incluem, mas não· estão limitados a açúcares tais como lactose, glicose c sacance; amidos tais corno amido do milho e amido dc batata; celulose e seus derivados tais como carboximet i Icel ul ore de sódio, et.il celulose e .lOtulo de celulose· tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteria de cacau e ceras de supusilói 20; óleos tau *omo óko d' amendoim <- Óleo O· semente de algodão; óleo do cart ante·, óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho o ólto d»- soja; glicóis, tal -roírno
pol:prqnlmio
tais como
136/318 *··· ·» ·♦ «« »» ·* ·..· »* · • ♦ « t» «*« # * · .·. · *. » • ·.'· ·· «« ,»>.
·· e. »» e> laurato de etila; agar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis atóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, ÍLavorizantes e perfumanl.es, preservativos e antioxidant.es podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Usos e Formulações ~ deçCompos tos _ da _ Invenção
Conforme descrito em. maiores detalhes aqui, em geral, a presente invenção fornece compostos úteis para o 15 tratamento de câncer e doenças proliferativas.
Conforme discutido acima, certos compostos conforme liem.' r i tos aqui atuam como inibidores de desenvo] vnnenre de tumor e assim são úteis no tratamento de câncer c na inibição do desenvolvimento de tumor e na morte de células cancerosas. A invenção também fornece um método para inibir o crescimento do tumor e/ou a metástase do tumor.
o mé todo envolve a administração de uma terapeuticamente do composto farmaceuticamente aceitável (incluindo, mas não limitado necessidade deste. Em cerras inventivos ou tumores interesse, deste são úteis para não sólidos.
os compostos quantidade ou um um a um humano modalidades, o tratamento de
Em ainda outras inventivos são tratamento de gli.oblastoma, ret moblastoma, ou efetiva derivado indivíduo οΐιϊιπηΠ cm os compostos tumores sólidos modalidades de úteis para o câncer de mama,
·<»* ·* »« *· ·· «· * ♦ « ® ·« «·· e
137/318 câncer cervical, câncer de cólon e câncer retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão (incluindo, mas não limitado a câncer de pulmão de célula pequena), melanoma, mieloma múltiplo, linfoma que não de Hodgkin, câncer de ovário, câncer pancreãtico, câncer de próstata e câncer gástrico, para enumerar alguns.
Conforme descrito em maiores detalhes aqui, em geral, a presente invenção fornece compostos úteis para o tratamento de câncer, particularmente de tumores sólidos e não sólidos. Especificamente, certos compostos de invenção inostraram inibir o desenvolvimento de certas linhas de células tumorais in vitro, conforme descrito em maiores detalhes aqui, e são úteis para o tratamento de câncer, incluindo tumores sólidos e não sólidos.
Conforme discutido acima, os compostos inventivos v.ambém encontram uso na prevenção de reslenose de vasos sanguíneos sujeitos a traumas tais como angioplastia e cat cter i sino. Por exemplo, é considerado que os compostos da invenção serão úteis como um revestimento p.ira dispositivos médicos implantados, tais como tubagem, derivações, catéteres, implantes artificiais, pinos, implantes elétricos tais como marcapassos, e especialmente para catéteres arteriais e venosos, incluindo catéteresbalão expansíveis. Em certas modalidades inventivas, os compostos podem ser ligados a um dispositivo médico passível de implantação, ou alternativamente, podem scr passivamente adsorvidos à superfície do iiq.msi.tivi passível de implantação, Sm certas outras modalidades, os compostos inventivos podem ser formulados para esmui
adaptados
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dispositivo médico ou cirúrgico cu implante, tal como, por exemplo, catéteres, saturas, catéteres de demova, prótfses, ê €ã t C .
Em certas modalidades exemplares, os compostos inventivos podem ser usados como revestimentos para catéteres. Um cateter é tipicamente uma estrutura tubular que possui um padrão (ou padrões·) de aberturas que se estendem da superfície externa do cateter ao lúmen. É comum fazer catéteres de materiais metálicos, biocompatíveis, com 10 os padrões cortados na superfície com uma máquina a laser.
Θ cateter pode ser eletropolido para minimizar as irreguar idades da superfície uma vez que estas irregularidades podem despertar uma resposta biológica adversa. Entretanto, catéteres podem ainda estimular reações corporais diferentes que resultam em trombose ou restenose. Para evitar estas complicações, uma variedade de revestimentos e composições foi proposta na literatura do estado da técnica ambos para reduzir a incidência destas complicações e restaurar a função tecidual por si mesmo ou entregando-se compostos terapêuticos ao lúmen. Por exemplo, as drogas que possuem atividades arJ- pv-a 1 i i >.rat i vas e anciinilaauiLci ias foram avaliadas com© vevust .m* ·ίγ ca dc cateter, e se tr.c st' aram promissoras na prevenção de ibsi eno.-m íte, por exentú o, Presbítero 1. c oacrvâ, «Drug elatino siert s do they mate the diÊEerence ?*, Minerva
Mu-iloangiul, 2002, 50 : 5 : : 4 31 - 4 42 ; Ruygroú 1-. N. cutreu,
Rapamycan in caruiavascuiai meàzc_iii, Infcera. Med. <3., 2003, 33(31:103-109; e Marx S.C. e outreu', Remi tonedside 11“c opnent of râpary-ir. and i:p api litm ιοί. rc stent reste.uosis , Cirnul ntlon, 2061, 104(81:852-055, cada *<· ·*» *· «<·· *« * ί t ί ί *** ** ·· · ·.
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139/318 uma destas referências é aqui incorporada para referência integralmente). Consequentemente, sem desejar estar preso à que os compostos inventivos, que possuem efeitos antiproliferativos, podem ser usados como revestimento de cateter e/ou em dispositivos de entrega de droga de cateter, inter variedade de revestimento de local para (ver, por alia para a prevenção de composições e métodos cateter e/ou entrega de impedir a exemplo, restenose.
relacionados
Uma ao droga do cateter restenose são as Patentes conhecidos na técnica
u. s.
de números·.
6.517.889,
6.273.913,
6.258.121,
6.251.136,
6.248.127,
6.231.600 ,
6.203.551,
6,153 ,25 2:,
6.071.305,
5.891.507,
5.837.313 e
Pedido de
Patente U.S.
publicado de número: US
2001/0027340 cada uma das quais está aqui incorporada em sua integridade para referência), Por exemplo, catéteres podem ser revestidos com conjugados de droga de polímero imergindo-se o cateter na solução de droga polimérica ou pulverizando-se o cateter com tal solução. Em certas modalidades, qs materiais adequados para o dispositivo implantável incluem materiais biocompatíveis e não tóxicos, e podem ser escolhidos d© metais tais como ligas dc níquel e titânio, aço ou polímeros biocompatíveis, hidrogéis, poliuretanos, polietilenos, copolímeros dc acetato de v.nil etileno, Em (erlas modalidades, o composto inventivo, ó tr-vesl Ldo sobre um cateter para inserção cm um vUuia ou veia seguindo a angioplastia dc balão.
A invenção pode ser descrita portanto, em certos aspectos amplos como um método de inibição de restenose numal ou oclusão arterial seguida por trauma vascaia»
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compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade disto, uma composição compreendendo um composto inventivo conjugado com um polímero adequado ou material polimétrico. Na prática do método, o indivíduo pode ser um paciente de desvio coronário, cirurgia vascular, transplante de órgão ou coronário ou qualquer outro paciente de angioplastia arterial, por exemplo, e a composição pode ser administrada diretamente, de forma intravenosa, ou mesmo revestida em um cateter a ser implantado no local do trauma vascular.
Em um outro aspecto, a invenção abrange implantes e dispositivos cirúrgicos qu médicos, incluindo catéteres e enxertos, revestidos com ou de outra forma construídos para conter e/ou liberar qualquer um dos composto inventivos aqui divulgados. Em certas modalidades, os compostos possuem atividade anuiproliferativa. Em certas outras modalidades, os compostos inibem a proliferação dc células do músculo liso. Exemplos representativos dos ouplantes inventivos o dispositivos cirúrgicos e médicos incluem dispositivos cardiovasculares (por exemplo, ''atétetes vencsos impbintávcm, pot as vcmum, catéteres veneras em túnel, portas e Lmins rúusào ci<'nica, imltaicô de infusão de artéria hepática, tic>s de marcapassc, desfibriladores implantáveis); dispositivos nc-urolcgiccs/neuroc irúrgicos (por exemplo, derivações peritoniais ventriculares, derivações atriais vemrieularcü, dispositivos estimuladores de nervo, adesivos durais e implantes para impelir fibrtse cpidural pós-lammectomia, dispcsiuvos para infusões suoaracnóides contínuas); dispositivos gastrointestinais (por exexlo, cai,éteres de demora crônicos, tubos de a!: mentação,
141/318 ***:··» o ·· *·<· · • · * ·· « ** *· «r♦» • ·> »> »»9 tt »· ·»*«
U\i derivações portossistêmicas, derivações para ascites, implantes peritoniais para entrega de drogas, catéteres de dialise peritonial, redes implantáveis para hérnias, suspensões ou implantes sólidos para impedir adesões cirúrgicas, incluindo redes); dispositivos genicourinários (por exemplo, implantes uterinos, incluindo dispositivos intrauterinos (OTPs) e dispositivos para impedir hiperplasia endometrial, implantes de trompa de falõpio, incluindo dispositivos de esterilização reversível, catéteres de trompa de falópio, esfínctercs artificiais e implantes periuretrais para incont inênci a, catéteres· uietcricos, catéteres de demora crônicos, aumentos de bexiga, ou invólucros ou laias para vasovasostomia); implantes ftalmológicos (por exemplo, implantes, multino e 15 outros implantes para glaucoma neovascular, lentas de contato que eluem drogas para pterígeos, talas para dacriocistorrinostomia falha, lentes de contato que eluem drogas para neovascular i zação cornea.1 , implantes para retinopatia de diabético, lentes de contato que hIuhu 20 drogas para transplantes de córnea de alto risco);
dispositivos de otolai irtgol ogl a (por exemplo, implantes ossiculares, talas de trompa de Eustáquio ou catéteres para otite média de cola ou otite crônica como urna alternativa aos drenos transtimpânico) j implantes cirúrgicos plásticos 25 (por exemplo, prevenção de contratura fibrosa em resposta aos implantes de mama contendo gel ou solução salina nos métodos subpectorais ou subglandulares ou pós mastectomia, Ou i.rnplnnces de quorxo), e implantes ortopédicos (por exemplo, próteses ortopédicas cimentadas),
Implantes e outros dispositivos médicos e oirúignrr
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ICA podem ser revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberar·;) composições da presente invenção de uma variedade de maneiras, incluindo por exemplo: (a) afixando-se diretamente ao implante ou dispositivo um composto inventivo ou composição (por exemplo, ou pulverizando-se o implante ou dispositivo com um filme polimérico/de droga.
ou dispositivo dentro de uma solução polimérica/de droga, ou não cova len t es/ ; (b) ou por outros revestindo-se dispositivo com uma substância tal como um absorver o composto inventivo· ou meios covalentes o implante hidrogei que composLçao;
ou ira entremeando-se o fio revestido com o composto ou composição inventivos (ou o próprio polímero na forma de um fio) dent ro do implante ou dispositivo; (d) inserindo-se o implante ou dispositivo dentro de uma capa ou malha que é compreendida ou inventivos; (e) dispositivo com revestida com um construindo-se uma composto ou (f) adaptando-se de outra forma composto implante composição o implante para liberar o composto inventivo. Em. certas composi ção deve aderir firmemente ao dispositivo durante a ainiauenagtra e o tempo compostos inventivos ou composições ou composição ou o próprio inventivos; ou ou dispositivo modalidades, a implante ou de inserção, üs devem preferencíalmente não degradar duiaut^ © armazenamento, antes da inserção, ou quando aquecidos tenipei arura corporal após a inserção dentro do corpo (se isto e exigido).
Além disso, deve-ve preferivelmente revestir o implante ou dispositivo suavemente e igualmente, com uma distribuição uniforme do composto inventivo, embora ainda.
não mudando o contorno do cateter. Dentro das modalidades
143/318 preferidas da invenção, o implante inventivo ou dispositivo deve fornecer uma 1iteração uniforme, previsível e prolongada do composto inventivo ou composição no tecido que circunda o implante ou o dispositivo uma vez que ele foi distribuído. Para catéteres vasculares, além das propriedades acima, a composição não deve tornar o cateter trombogênico (fazendo com que coágulos de sangue sejam formados!, ou causar turbulência significante no fluxo sanguíneo (mais do que se espera que o próprio cateter cause se ele não estiver revestido) .
No caso de catéteres, uma ampla variedade de catéteres pode ser desenvolvida para conter e/ou liberar os compostos inventivos e composições aqui fornecidos, incluindo catéteres esofageais, catéteres gastrointestinais, 15 catéteres vasculares, catéteres biliares, catéteres uolôujros, catéteres pancreáticos, catéteres uretéricos e uretrais, catéteres 1acrimais, catéteres de trompa de Eustáquio, catéteres de trompa de falópio e catéteres tiaqueais/bronquiais (ver, por exemplo, Patente U. S. de 2Θ número 6.515.016, cujos conteúdos estão aqui jiicot poi adas pari referência). Os rafmenm pcfeni ser f ao 11 nieuto obtidos de fontes comerciais, ou construídos de acordo com técnicas bem conhecidas. Exemplos representativos de catéteres incluem aqueles descritos na Patente U. S. de número 25 4.768.523, intitulado Hydrogel Adhesive; Patente U. 8. de número 4.776.337, intitulado Expandubfe Int ra lumiiial
Graft, and Method and Apparatus for Implantixig and
Expandable Intraluminal Graft; Patente U. S. dc mlmero
5.041.126 intitulado Endovascular Stent and Delivery
0 System; Patente ü. S. de número 5.052.998 intitulado
144/318 * · «r • · • ·
Indwelling Stent and Method of Use; Patente U. S. de número 5.064.435 intitulado Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length; Patente U. S. de número 5.0 8 9.606, intitulado Water-insoluble EOlysacchar ide Hydrogel Foam for Medicai Applicátions; Patente U. S. de número 5.147.3 70, intitulado Nitinol Stent for Hollow Body Condults; Patente U. S. de número 5.176.626, intitulado Indwelling Stent; Patente U. S. de número 5.213.580, intitulado Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process; e Patente U. S. de número 5.328.471, intitulado Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue homens.
Conforme discutido acima, o cateter revestido com. (ou de outra forma adaptado para liberar) composições di presente invenção podem ser usadas para eliminar uma obstrução vascular e impedir a restenose e/ou miimir a taxa de restenose. Dentro de outros aspectos da presente invenção, catétcres revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberar) composições da presente invenção são fornecidos para expandir o lúmon do uma passagem do ooipo. Especificamente, um cateter possuindo uma estrutura geral mente tubular, e uma superfície revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição pode sei inserido na passagem, de forma que a passagem seja expandida. Em certas modalidades, o cateter revestido com (ou de outra forma adaptado para liberar) composições da presente invenção podem ser usadas pura eliminar cbstruçào biliar, gastri ntest inal, esofweal , traqueal/bronquial, uretral ou vascular.
outro aspecto da invenção, os métodos para o ··· • ♦·
145/318 *** ·· ·»·· >.
* * * *·»» • ί · * ·· • · · * ·· · ·* . · · · ·* * **· ·· ·« >β # ·· ·· «· · •· ··· 9 «· tratamento de câncer são fornecidos compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (,1.,), conforme descrito aqui, a um indivíduo em necessidade deste. Em certas: modalidades, os 5 compostos inventivos são úteis para o tratamento de tumores sólidos e não sólidos. Será avaliado que aqueles compostos e composições,, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando-se qualquer quantidade e qualquer rota de administração efetiva para o tratamento de
câncer. Assim, a expressão quantidade efetiva conforme usada aqui, refere-se a uma quantidade suficiente de agente para exterminar ou inibir o desenvolvimento de células tumorais, ou refere-se a uma quantidade suficiente para reduzir o desenvolvimento de células tumorais. A quantidade 15 exata exigida irá variar de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente anticâncer particular, seu modo de administração, e etc. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados na forma de 20 dosagem unitária para facilidade de adnúnisrraçáo e uniformidade de dosagem. A expressão forma de dosagem unitária, conforme aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente separada do agente terapêutico apropriado paia o píicvnte a ser tratado Seiá compreendido, entietanto, 25 que a dosagem diária total dos compostos o u.tiipos i ço»-s da presente invenção será decidida pelo médico atendente dentro do escopo do julgamento médico. © nível da dose tevapeut icarneixte efetiva específico para qua Lquer paciente pamculai ou organismo irá depender de uma vniabò· ic 30 fatores incluindo a doença que está sendo tratada u da
• 44
146/318 «
*4 »4 •4*4 »•44 severidade da doença; da atividade do composto específico empregado,- da composição específica empregada; da idade, do peso corporal, da saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, rota de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou concomitante com o composto específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos neis técnicas médicas (ver, por exemplo, Goodman e Gilmanfs, The Pharmacological Basis of Thex-apeut i cs , 10 10a Edição, A. Gilman, J.Hardman e L. Limbird, editores,
McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que está aqui incorporado para referência integralmente).
Em certas: outras modalidades, os métodos são fornecidos para utilizar os implantes· inventivos e outros 15 dispositivos cirúrgicos e médicos revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberar) compostos e composições da presente invenção. Em certas modalidades, métodos são fornecidos para impedir restenose, compreendendo inserir um cateter dentro de um vaso sangüíueo obstruído, a superfície 2-0 da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberai') um composto inventivo ou composição, <ú- forma que a obstrução seja c-J inunada o composto inventivo ou composição seja entregue cm quantidades para impedir restenose e/ou reduzir a taxa de icslenose. Em 25 nutras modalidades, métodos são fornecidos para impedir restenose, compreendendo inserir um cateter íimit n ck um vaso sanguíneo obstruído, α superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra fonna adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que a obstrução 30 seja eliminada e o composto inventivo ou composição seja
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entregue em quantidades para inibir a proliferação de célula de músculo liso.
Em outros aspectos da presente invenção, métodos são fornecidos para expandir o lúmen de uma passagem do corpo compreendendo inserir um cateter na passagem, o cateter possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com tou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que a passagem seja expandida. Em certas modalidades, o lúmen de uma passagem do corpo é expandido a fim de eliminar uma obstrução biliar, gastrintestinal, esofageal, traqueal/bronquial, uretral, e/ou vascular.
Em certas modalidades, métodos são fornecidos para eliminar as obstruções biliares, compreendendo inserir um cateter biliar em uma passagem biliar, o cateter possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que a obstrução biliar seja eliminada. Resumidamente, o superdesenvolvimento do tumor do duto biliar comum resulta em icterícia colestática progressiva que é incompatível com a vida. Ge ralitiente, o sistema biliar que drena a bile do íígado dentro do duodeno c mais frequentemente obstruído por (1) um tumor composto de células do duto biliar •colanglocareinoma), (2) um tumor que invade o duto biliar fpor exemplo, oaiciuoma puncrcát i co) , ou (3) um tumor que exeice pressão externa e comprime o duto biliar (por exemplo, riódul os linfáticos aumentados). Ambos os tumores biliares primários, assim como outros tumores que causam a coniputísàú la árvore biliar podem ser tratados utilizando**►#
148/318 ··· .·· .·· ·.
··· · · ··.
íí ·* · ·,· ·» · »· ·· se implantes de cateter e outros dispositivos médicos ou cirúrgicos podem ser revestidos com (ou de outra forma adaptados para liberar) composições da presente invenção.
Exemplos de tumores biliares primários são adenocarcinomas (que slo também chamados de tumores de Klatskin quando encontrados na bifurcação do duto hepático comum) . Estes tumores são também referidos como carGinomas biliares, coledocolangiocarcinomas, ou biliar. Tumores exe mp1o, adenoma carcinomas de, adenocarcinomas compressão obstrução cornu mente comprimem tumores benignos que adenocarcinomas afetam do sistema biliar) f
células escamosas
o duto
e, em c
do dut©
biliar (por biliar e da vesícula biliar, da d© sistema raros, podem também causar árvore biliar e portanto, resultam em biliar. A compressão da árvore biliar é devido a tumores do fígado e portanto obstrui os dutos. A mais pancreas maioria que dos d© pancreáticos.
(b % de todas pâncreas surge
Esta é uma forma de de as mortes por câncer;
ano nos Estados Unidos) com uma sobrevivência e uma apenas
10%.
Quando cabeça do pâncreas, células câncer
26.000 média dos dutos altamente fatal novos casos por de 6 meses de taxa de sobrevivência de ano de estes tumores estão localizados na eles frequentemente causam obutiução biliai, isto deprecia s ign i t i cantemente da qualidade do vida do pancreáticos sejam geralmente ufviidrm nome carciiiGina do pâncreas, há subtipos hi stológices incluindo:
adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, cistadenocarcinoma e carcinoma de célula aemur. Tumores hepáticos, conforme
3,0 discutidos acima, podem também causar compiessãc da aivoio
149/318
biliar, e portanto causam obstrução dos dutos biliares.
Em certas modalidades, um cateter biliar é primeiro inserido em uma passagem biliar de uma das várias formas: a partir da extremidade superior inserindo-se uma agulha através da parede abdominal e através do fígado (um colangiograma Lranshepático percutâneo ou PTC); a partir da extremidade inferior canulando-se o duto biliar através de um endoscõpio inserido através da boca, estômago, e duodeno (um colangiograma retrógrado endoscópico ou ERCP); ou por incisão direta durante um procedimento cirúrgico. Em certas modalidades, um exame de pré-inserção, PTC, ERCP, ou visualização direta no momento da cirurgia é executado para determinar a posição apropriada para a inserção do cateter. Um fio guia é então introduzido através da lesão, e sobre este um cateter de entrega é passado para permitir que o cateter seja inserido em sua forma contraída. Se o exame de diagnóstico foi um PTC, o fio guia e o cateter de entrega são inseridos através da parede abdominal, enquanto que se o exame original foi um ERPC, o cateter pode ser colocado através da boca. O cateter é então posicionada sob controle radiológico, endoscópico, ou sob controle visual direto tomando-se cuidado particular para coloca-lo precisamente através do estreitamento no duto biliar. 0 cateter do entrega ó então removido dcixando-se o cateter posicionado como uma armação que mantém o duto biliar aberto. Um colangiograma adicional podo sex u.ecutadu para documentar que c cateUr it>tá adequa lamente pusici onade*.
Em certas modalidades, métodos são fornecidos para eliminai obstruções esoí agea u, compreendendo inserir un
Μ
150/318 *>♦ *
* e; ··» ·#· cateter esofageal em um esôfago, o cateter possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sondo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que 5 a obstrução esofageal seja eliminada. Resumidamente, o esôfago é o tubo oco que transporta alimentos e líquidos da boca ao· estômago. O câncer de esôfago ou invasão por câncer
surgindo em •órgãos
estômago ou pulmão)
10 alimentos ou saliva.
inserção, adjacentes (por exemplo, resulta na incapacidade
Em certas modalidades, um câncer de de engolir exame préfrequentemente deglutindo-se bário, ou um exame por endoscopia é executado a fim de determinar a posição adequada para inserção do cateter. Um cateter ou endoscópio pode então ser posicionado através da boca, e um fio guia é 15 introduzido através do bloqueio. Um cateter de entrega é passado sobre o fio guia sob controle radiológico ou endoscópico, e um cateter é colocado precisamente através do estreitamento no esôfago. Um exame pós-inserção, frequentemente um raio-X com deglutição de bário, pode ser 20 utilizado para confirmar o posicionamento adequado.
Em certas modalidades, métodos são fornecidos para <-liminar w obstruções colônicas, compreendendo inserir um cateter colônico em um cólon, o cateter possuindo uma estrutura geral mente tubular, a superfície da estrutura sendo n vestida com (ou de outra forma adaptada para
J iberar) um composto inventivo ou composição, de foima que i obstrução colômcas seja climinadi. Resumidamente, o cólon é o tubo oca que transporta alimentos digei idos e mareriais residuais do intestino delgado ao ânus. 0 câncer .ia letú c/ou ctlon ou invauào por câncei surgindo an 'órgãos
151/318
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adjacentes (por exemplo, câncer do útero, ovário, bexiga) resulta na incapacidade de eliminar fezes do intestino. Em certas modalidades, um exame pré-inserção, freqüentemente um enema de bário ou colonoscop i a é executado a fim de determinar a posição adequada para inserção do cateter. Um cateter ou endoscópio pode então ser posicionado através do ânus, e um fio guia é introduzido· através do bloqueio. Um cateter de entrega é passado sobre o fio guia sob controle radiologia© ou endoscópico, e um cateter é colocado precisamente através do estreitamento no cólon ou reto. Um exame pós-inserção, freqüentemente um raio-X com enema de bário, pode ser utilizado para confirmar o posicionamento adequado.
Em certas modalidades, métodos são fornecidos para eliminar as obstruções traqueais/bronquiais, compreendendo inserir um cateter traqueal/bronquial em uma traquéia ou brônquio, o cateter possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que a obstrução traqueal/bronquial sejci eliminada. Resumidamente, a traquéia e o brônquio são tubos que transportam ar da boca e nariz paia os pulmões. O bloqueio da traquéia por câncer, invasão por cânrm que miiu^ em drqãc-r; adi acostes -por exemplo, câncer do nulnív;, ou colapso da traquéia ou brônquio aevrdo à eondtonu 1 acia (enfraquecimento dos anéis de cartilagem) resulta na incapacidade de respirai, tím certas modalidades, um exame pré-inserção, £reqüentemente umu endoscopia, é executado a lim de determinar a posição adequada para inserção
cateter.
cateter
endoscópio
posicionado * 9
152/318
através da boca, e um fio guia é introduzido através do bloqueio. Um cateter de entrega é então passado sobre o fio guia a fim de permitir que um cateter contraído seja inserido. O cateter é colocado sob controle radiológico ou 5 cndoscópico a fim de coloca-lo precisamente através do estreitamento. 0 cateter de distribuição pode então ser removido deixando o cateter posicionado como uma armação por si próprio. Um exame pós-inserção, frequentemente uma broncoscopia, pode ser utilizado para confirmar o 10 posicionamento adequado.
Em certas modalidades, métodos são fornecidos para eliminar as obstruções uretrais, compreendendo inserir um cateter uretral em uma uretra, o cateter possuindo uma estrutura geralment.e tubular, a superfície da estrutura 15 sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que a obstrução uretral seja eliminada. Resumidamente, a uretra é o tubo que drena a bexiga através do pênis. © estreitanmnt o externo da uretra â medida que ela passa 20 através da próstata, devido à hipertrofia da próstata, ocorre em virtualmente cada homem com mais de 60 anos de idade e causa dificuldade progressiva de micção. Em certas modalidades, um exame de pré-inserção, freqüentemente uma endoscopia ou uretrograma é primeiro executado a fim de se 25 determinar a posição apropriada para a inserção do cateter, que é acima do esfínccei' urinário externo na extremidade inferior, e próximo a aflun com o pescoço da bexiga na extremidade superior. Um cateter ou endoscópio é então posicionado através da abertura peniana e um fio guia é 30 introduzido na bexiga. Um cateter de distribuição é então
<
♦ · • 9 ·«
153/318 • · * ·· ** ·♦ passado sobre o fio guia a fim de permitir a inserção do cateter. © cateter de distribuição é então removido, e o cateter é expandido no local. Um exame pôs-inserção, frequentemente endoscopia ou uretrograma retrógrado, pode ser utilizado para confirmar a posição adequada.
Bm certas modalidades, métodos são fornecidos para eliminar as obstruções, vasculares, compreendendo inserir um cateter vascular em um vaso sanguíneo, o cateter possuindo uma estrutura geralmente tubular, a superfície da estrutura sendo revestida com (ou de outra forma adaptada para liberar) um composto inventivo ou composição, de forma que a obstrução vascular seja eliminada. Resumidamente, catéteres podem ser colocados em uma ampla variedade de vasos sangüíneos, tanto artérias e veias, para impedir estenose recorrente nc local de angioplastias falhas, para tratar estreitamentos que provavelmente falharão se tratados com angioplastia, e para tratar estreitamentos pós-cirúrgicos (por exemplo, estenose de enxerto de, diálise). Sítios adequados incluem, mas não estão limitados às artérias ilíaca, renal e coronária, a veia cava superior e em enxertos de diálise. Em certas modalidades, a angiografia é primeiro executada a fim de localizar o local para colocação do cuteter. Isto é tipicaiuute exccutaCo pela inieçào ü· ooiitiuste udiqucu através de :ur cit^o-r inse-.uúo em uiua artéria ou veia ã medida que um raio-X é feito. Um cateter pode, < sr. ào mr inserido ou de foi ma p-rmtirr.i uu çux mura dentro da artéria femoral, artéria iricr.a], veia femoral, ou veia braquial, e mt rod.u.·. J ’ π' vr.s· sanguíneo apropriado dirigindo-©
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f LlJICSCUlCu .
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♦ *# cateter pode então ser posicionado através de estenose vascular. Um angiograma pós-inserção podem também ser utilizado a fim de: confirmar o posicionamento apropriado.
Além disso, após a formulação com um veículo aceitável farmaceuticamente apropriado em uma dosagem desejada, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, de forma retal, parenteralmente, intracisternalmente, de forma intravaginal, de forma intraperitonial, topicamente (como por pó, pomadas, ou gotas) , bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da severidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados a níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, ou de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corpóreo do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para se obter o efeito terapêutico desejado. Será também avaliado que dosagens menores que 0,001 mg/,cg ou maiores que 50 mg/kg (por
0 exemplo, de 50 a 100 mg/kg) podem ser administradas a um indivíduo. Em certas modalidades, compostos são administrados oralmente ou parenteralmente.
Au fonivm de dosagmn líguidis para adntiiij st rcpào ·_·ι il incluem mas nSo estão limitadas a emulsões
5 farmaceuticamente aceitáveis, microcmulsòos, soluções.
suspensões, xaropc-s c elixires.
Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas c-ontÊm diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubili zação,
3Θ emulsificantes tais como álcool etílico, álcool
155/318 ri isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, nozes moídas, milho, germe de trigo, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóís e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também inc1uir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de agentes adoçantes, flavoriz antes e per fumantes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes de suspensão.
dispersão ou umectantes adequados e agentes de
A preparação estéril injetável, pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão estéril injetável em um diluente ou solvente aceitável parenterulraeutu utóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanod.iol. Entre os veículos u solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringor, U.S.P. o solução de rlotCo de sódio isotònico. Além disso, óleos fixos estéreis são convenc i onalmente empregados conto um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais cuntc ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, filtrando-se através de um filtro de retenção de tactéiias, ou incorporando-se agentes de esterilização na ··,···;.. .. .. .. ,, * »* · · * · · · ·· *· ·’ ·: :
·· ·· »· ·· ·· »« « *· que ou uma podem ser outro meio
156/318 forma de composições sólidas estéreis cissolvidas ou dispersas“ em água estéril injetável estéril antes do uso.
A fim· de prolongar o efeito de frequentemente desejável retardar a absorção da droga da injeção subcutânea qu intramuscular. Isto pode ser executado pelo uso de uma suspensão líquida ou cristalina ou de um material amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende então de sua taxa de 10 dissolução que, sucessivamente, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alturnativamenle, absorção retardada de uma forma de droga parenteralmente admi ni st.rada é executada dissolvendo-se ou suspendendo-se a droga em um veículo oleoso. Fonuas de depósito injetáveis 15 são feitas formando-se matrizes de microcápsula da droga em pr>j íwu-os biodegradávels tal como polilactídcopoliglicolídeo. Dependendo da proporção entro a droga u o polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de droga pode ser controlada. Exemplos 2 0 de outros polímeros biodegradáveis incluem ípol i (ortoésteres) e pol i (anidridos} . As foimiilaçõt- s dcdepósico injetáveis são também preparadas capturando-se a dioga em 1ipossomos ou microemuisões que são compatíveis com tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vagiría! são preferivelmente supositõrios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes não irrit.mtes ou veículos adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos ã temperatura ambiente porém líquidos na
157/318 temperatura corporal e portanto se fundem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um farmaceuticamente excipiente ou inerte tal como fosfato de dicálcio e/ou a) amidos, lactose, sacarose, silícico, b) ligantes carboximeti1celulose, polivinilpirrolidinona, cargas veículo aceitável citrato de ou diluente glicose, manitol, tais como, por alginatos, sacarose, e acácia, c) sódio ou tais como e ácido exemplo, gelatina, umectantes tal como glicerol, d) agar-agar, carbonato de agentes de desintegração tal como cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato dc sódio, e) agentes de retardamento de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tal como composto de quaternário de amônio, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestc-arato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argi.a bentonita, e i) lubrificantes tal como talco, estcarato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicois sólidos, lauril sulfato dc sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender igenteu de tamponamento.
As composições sólidas de um tipo similar podem também sei empregadas como caigas em cápsulas de gelatina meei as e rígidas preenchidas usando-se tais excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e etc. As foimas de dosagem sóndas de ·· ·*««
158/318 • « • ·
comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agente opacificantes e podem também ser de uma composição de forma que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições solidas de um tipo similar podem também, ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e rígidas preenchida usando-se tais excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e etc.
Os compostos ativos podem também ser da forma micrqencapsulado com um ou niuis excipienlts conformo notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tam como revestimentos entéricos, revestimentos do controle do Liberação o out ros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação fannacêutíca. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose e amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como na prático normal, substâncias adicionais que nãc diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimento e outros auxi ntics de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose
microcristali na.
caso
cápsulas, comprimidos
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159/318 • ·
ύι pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalrnente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de urna maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tépica ou transdérmica de um composto desta invenção inclui pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. 0 componente ativo é misturado, sob condições estéreis, com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou tampões necessários conforme possam ser exigidos. Formulação oftálmica, gotas para ouvidos, e colírios são também considerados como estando inseridos no escopo desta invenção. Adicionalmento, a presente invenção considera © uso de adesivos transdérmicos, que possuem a vantagem adicional de fornecer entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são feitas dissolvendo-se ou distribuindo-se o composto no meio adequade. Os melhoradores de absoição podem também ser usados para aumentar © fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada, fornecendo se uma membrana de controle de taxa ou distribuindo-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.
Ê também avaliado que os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formulados e empregados em terapias combinadas, isto é, compostos e composições farmacêuticas podem ser formulados com ou
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administrado concomitantemente com, antes de, ou subseqüente a, um ou mais outros procedimentos terapêuticos ou médicos desejados. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime combinado levará em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o eleito terapêutico desejado que se deseja alcançar. Será também avaliado que as terapias empregadas podem a 1cançar um efeito desejado para a mesma doença (por exemplo, um 10 composto inventivo pode ser administrado concomitantemente com um outro agente anticâncer), ou elas podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de qualquer um dos efeitos adversos). Por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com 15 os agentes anticâncer inventivos da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (em apenas alguns poucos exemplos, radiação-γ, radioterapia de feixe de nêutron, radioterapia de feixe de: elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, par.t 2Q enumerar alguns), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interf erons, interleuc inas, e. fator de necrose tumoral (TNF) para enumerar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer cfritos adversos (por exemplo, antieméticooi, e nutras drogas 25 quimioterapêut.icas aprovadas, incluindo., nus não 1: notadas a drogas alquilantes (mecloretamina, clorambucil, m loiosí nmaa , melfalan, 1 i.osfamida) , ant imct. tból ± t os (Metct i exato) , antagonistas dc purma e antagonistas de pirimídina (6-Mercaptopurma, 5-FLuorouraci1, Citarabila,
0 Gemcitabma’, venenos 1 Vinblast. i ne , Vinenstuia,
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Vinorelbina,
Paclitaxel),
Irinotecano,
Topotecano),
PJ eomi cina,
Mitornicina) , bomustina),
««« podofi 1o toxinas íons: inorgânicos (Etoposideo, antibióticos
Nitrosoureas (Ci splati na, (Doxorubicina, (Caí must ina,
Carboplatina), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifen, Leuprolide,
Flutamida, e Megestrol), para enumerar alguns. Pára uma discussão mais compreensiva de terapias contra câncer atualizadas, ver, The Merck Manual, 17a edição, 1999, cujos conteúdos estão aqui incorporados para referência.
Ver também o website de National Câncer Instituto (NCI www.nci.nih.gov), o website de Food and Drug Administration (FDA) para uma lista das drogas oncológicas aprovadas pelo FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe - ver Apêndice A) .
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção também compreendem um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adicionais (ροχexemplo, quimioterapêuticos e/ou paliativos). Para os propósitos da invenção, o termo paliativo refere-se ao tratamento que é focado no alívio dos sintomas de uma doença e/ou efeitos colaterais de um regime terapêutico, mas não é curativo. Por exemplo, o tratamento paliativo abrango analgésicos, medicações antináuseas c drogas antienjôo. Além disso, a quimioterapia, radioterapia e cirurgia podem todas ser usadas paliativamente (isto é, para reduzir sintomas sem atingir a oura; poi exemplo, para rimores com encolhimento e sintomas de pressão reduzida, sungramenta, doi e outros sintomas de câncer11.
KITS DE TRATAMENTO
Em outras modalidades, a presente invenção relaciona-
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162/318 ·· · · • · ** t»se a um kit para executar de forma os métodos de acordo com a presente invenção. Em geral, pacote ou mais recipientes cheios com um ou mais: dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção.
Tais kits são especialmente adequados para a entrega de formas - orais sólidas tais como comprimidos ou cápsulas. Tal kit preferivelmente inclui várias dosagens unitárias, e podem também incluir um cartão possuindo as dosagens orientadas 10 na ordem de seu uso objetivado. Se desejado um auxiliar de memória pode ser fornecidos, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um calendário inserido, designando os dias na programação do tratamento em que as/ dosagens possam ser administradas.
Alternativamente, dosagens de placebo, ou suplementos alimentares à base dc- cálcio, ou na forma similar ou distinta dus dosagens das composições farmacêuticas, podem ser incluídas para fornecer um kit em que uma dosagem é tomada a cada dia. Opcionalmente associado com tal(is) 2 0 recipiente (s) pode haver uma bula na forma prescrita por uma agência governamental que regula a produção, uso ou venda de produtos farmacêuticos, esta bula reflete a aprovação, pela agência, dei produção, uso ou venda para administração a um humano.
2/5 EQUIVALENTES
Os exemplos representativos a seguir são objetivados para ajudar a ilustrar a invenção, e não são objetivados para, ou não devem ser interpretados para limitai o escopo da invenção. Realmente, várias modificações da invenção e
3Θ muitas modalidades adicionais desta, além daquelas
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apresentadas e aqui descritas, tornar-se~ão aparentes daqueles habilitados na técnica a partir dos conteúdos completos deste documento, incluindo os exemplos que a seguir e as referências à literatura científica e patentes aqui citadas. Deve ser também avaliado que os conteúdos daquelas referências citadas estão aqui incorporados para refcíência para aguçar a ilustrar o estado da técnica.
Os exemplos a seguir contêm informação adicional importante, exemplificação e direções que podem ser 1Q adaptados à prática desta invenção em suas vátias modalidades e equivalentes destes.
EXEMPDIFICAÇÃO
O praticante tem um conhecimento bem fundamentado da química dos peptídeos para extrair, em combinação com a 15 informação aqui contida, para direção nas estratégias sintéticas, grupos de proteção e outros materiais e métodos úteis para síntese dos compostos desta invenção.
As várias referências aqui citadas fenecem uiformação de base que auxilia na preparação dos compostos similares 20 aos compostos inventivos aqui descritos ou intermediários relevantes, assim, come informação ·χ. formulação, usos, e administração de tais compostos que podem ser de interesse.
Além disso, © praticante é direcionado à direção especifica e aos exemplos tornscidcs neste dccumeira-, 25 relacionado a vários expostos exemplares e intermediários desta.
Os compostos α-sta ir.v^r.çàe e sua raepaioçlo μαυηι ser cumpr oeiiaid: s também peles exemplos que ilustram alguns des processo® pelos quais estos compostos slo rnepaiau..® :<u usides. Seiá apreciado, entretanto, que ootes ex-rplos não
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limitam a invenção. Vaiúações da invenção, agora conhecidas ou mais desenvolvidas, são consideradas como colando inseridas no escopo da presente invenção conforme descrito aqui e nas reivindicações a seguir.
De acordo com a presente invenção, quaisquer técnicas disponíveis podem ser usadas para fazer ou preparar os compostos inventivos ou composições que os inclui. Por exemplo, uma variedade de mérodcs sintéticos de fase em solução tais como àquelas discutiaas em detalhes abaixo pode ser usada. Alternativamente ou adicionalmente, os compostos inventivos podem ser preparados usando-se qualquer uma de uma variedade de técnicas de combinação, síntese paralela e/ou métodos sintéticos de fase sólida conhecidos na técnica.
Será avaliado conforme descrito abaixo, que uma variedade de compostos inventivos podem ser sintetizados de acordo com os métodos aqui descritos. Os materiais iniciais e reagentes usados na preparação destes compostos ou estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chcmical Company (Milwaukee, WI), «achem (Torrance, CA), üioma (St. Louis, MO), ou são prepatadus por métodos bem conhecidos de qualquer um hábil liada na técnica seguindo cs procedimentos descritos em. ta>s referências come virv-e o Eieser 1991, Romenrs for Organic Syntncsis, vais 1-17, John Wiiey and Sons, New York, Hl, 1931 ; Sc-ud 19h9 •'Chumistry of Chibon Ccmpouuds , vols. 1-5 c supps., Elsevier Science Publishers, 1989; urgunic Peactions, vols 1-4Θ, John Wiley ano Sons, New Yorc, ΗΪ, 1991; Maroh 2001, Advanced Organic Chernistvy , 5‘h ed. John Wiley and Sons, New Yorx, ΝΎ; e Larock 199:0,
165/318 • ·· · · · ······· ····
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations, 2a edição, VCH Publishers.
Estes esquemas pelos quais os compostos desta sintetizados, e várias modificações destes esquemas podem ser feitos e serão sugeridos a uma pessoa habilitada na
Os materiais iniciais, intermediários, e compostos desta invenção podem ser isolados e purificados usando-se técnicas convencionais, incluindo cristalização, cromatografia e etc. Eles podem ser caracterizados usando-se métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Certos compostos exemplares da invenção estão listados abaixo e são referidos pelo número do composto conforme
indicado.
Composto Estrutura
ER-803840 (HEMIASTERLINA) ο Me o Μβχ N N
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166/318
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ER-803890 CÁ Me
ER-803921 Me O TFA· Η2Ν^Λ'γ'Ν'χ^%5γχίζ''ΟΕΙ 0 /M
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ER-803997 Diastereômero de Rf maior Me Me~N^^Ç 0 Me 0
...................... 188 • · · · · · · · · · · · ·· • · · · · ·· ·«····· ···· • · · · · · ·· ·· ·· · · ·· ·
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168/318
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ER-807960 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta ê desconhecida. ο Me Ο υΑΑ’υΑ0 ✓V 0 I
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207/318
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ER-808065 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Me O ξ χΥ
ER-808066 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Me' ' Me O 0 χΥ
ER-808067 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Me o \LX Me o Me^ Jl 1 n ___ JL XjVy χγ-0'·
ER-808068 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único M® o Me O
ER-808071 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Μ® ο Me O χΑΥχΥ
208/318 • · · · · · · ·· ··· · ····
Q3O
ER-808072 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Μ® O Me 0 /Αγ-γ/- Me-' °
ER-808073 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Me 0 xlx Me 0 Me* .N JL JL N zv JL γ-q.
ER-808074 Substituintes trans em anel de piperidina, mas a estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Μ® ο Φ Me O “Α” τχτ
ER-808075 0 Me 0 MeSZ
ER-808076 o W Me o .N Ν : q OH
ER-808077 Η II Ψ |β H Ν |φ ^ι °Et
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ER-808110 Me, N-Me °A Me Ο Ά Me /O YVro
ER-808111 A t· t Ψ v Y^ ómocü
ER-808112 % te Ve 9 A ye νΌ cMocó
ER-808113 A
ER-808114 O °A lyie O A Me <A'NA AnOCÓ
ER-808115 n-Hex te r· 2 ψ f yO 0/r/o
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ER-808116 A Ao O=Á < Me φΎ* οΤύ
ER-808117 A W 0 X Me Oco
ER-808118 A HjN ~ AO °Á x Me iXó
ER-808119 A °4 A ye %-O OCó
ER-808120 δΥ NX-omo Me Ycó
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ER-808448 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único “® Ο Ά ' Me Ο τϋΑ ° χ\
ER-808449 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Ο Μβ 0 χ Ο ”' ι χΛ*
ER-808450 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Υ ο Λ Me Ο ΤΝγγΛ'° 0
228/318
ER-808451 Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único 0 Yr Me 0 YYY'cm xaV ° 1
ER-808452 Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único T* 1 Y M* ° Α^Υγ^
ER-808453 Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único Y o > ' Me O Υγ-γΑ o
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ER-808815 Diastereômero único O 'A Me 0 χNχz^N'xχχNA'x¾!γz,^''ΌE,
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236/318
ER-808818
Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida.
Diastereômero único
ER-808819
Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida.
Diastereômero único
ER-808820
Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida.
Diastereômero único
ER-808821
Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único
ER-808822
Substituintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida.
Diastereômero único
. ............................. âSA
237/318
ER-808823
Substituintes cis em anel V® ° x ' Me 0
de piperidina, mas 1 II JL 1 1 N 1 ^x A^OEt
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desconhecida.
Diastereômero único
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1 J H II 3
Diastereômero único 0 Y
ER-808827
Substituintes cis em anel Ύ ? > ' Me o
de piperidina, mas .N Ύ J 1 < .N
estereoquímica absoluta é r ύ r ΜβΎ o /A ^OH
desconhecida.
Diastereômero único
ER-808828
Substituintes cis em anel φ ? > ' Me o
de piperidina, mas I 1 xN. JL I 1
I N A ΌΗ
estereoquímica absoluta é 1 J H ° A
desconhecida.
Diastereômero único
ER-808829
Substituintes cis em anel φ θ > Y Γ Me 0
de piperidina, mas estereoquímica absoluta é ΑχΖΝΧχ ο γ γ ΆΗ
238/318
• ·
Λ Λ
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desconhecida. Diastereômero único
ER-808830 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único 'Ύ' o \Z o
ER-808831 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único V· O VX Me O pXyp.
ER-808832 Substítuintes cis em anel de piperidina, mas estereoquímica absoluta é desconhecida. Diastereômero único O Y Me O
ER-808861 Ύ 0 Y M· 0 1 N iX
ER-808862 SMe O Me O Ç .a JL A A A Xa
ER-808863 p m® ° a A A A 1 N Y|^ h
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Procedimentos Gerais de Reação:
A menos que cspecilicamente mencionado, as nistuias rei·, lotuic LüiaT agitadas asandu-ae uiu barra de agitação acicnada de form magnét oa. Uti i atmosfera merle ι·_ΐι^·_ sc ou a arqômo seco < m a nitmènic seco. As reaçl^s Yt am ntori i t or idas ou pet cianat iqrafia «r> carnuda f na i TI (11 , ou pca ressonância magnet íca nucltar de prótoii ou por ''roratografia líquida ue alta pressão íHPLC) , de uma amostra adequadanente truralhaaa aa rr.istura reacional.
Estão listadas at.nxc as uDieviações usadas nara algum reagciYtE orgânicos comuns:
bCC ou EGCjí? : ncu boiocc ae di-terc butila .MC· nrr.--t t _ 1 m u <ss ,1 r oauto de 1- ciclcbexí 1 - 3-(21. 5 «............... . * . ..... ........... ....... .......... . li < ...... ............. .......
DEPC: cianeto de dietilfosforil(cianofosfonato de α let.....i.......i.a j
7ΊΒΑ1. rccuvtc X ii i sexutilaluru ni i
Dl EA:
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·♦·
DMF: Ν, Ν- dimet i 1 formamida
DMSO: diraetilsulfóxido
Éter: éter dietílico
HBTU: hexaíJuorotosfato de o-(l-H-benzotriazol-l-íl)N,N,N,N-tetramet ilurônio
HOAt: l-hidroxi-7-azabenzotriazol
TAH: hidreto de lírio e alumínio
MSA: ácido metano sulfônico
NMM: N-metil morfolina
TBME: éter terc-butil-metílico
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TMEDA: tetrametiletilenodiamina
Procedimentos Gerais de Trabalhos
A menos que especificamente mencionado, as misturas reacionais foram resfriadas à temperatura ambiente ou abaixo e foram então resfriadas, quando necessário, ou com água ou com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. ©s produtos desejados foram, extraídos part icionando-se entre agua c* um solvente imíscíve'1 em água adequado (por exemplo, acetato de etila, diclorometano, étci dietílico). 0 produto desejado contendo extratos foi Lavado apropriadam^nte com água seguida por uma solução saturada de salmoura. Em ocasiões onde o produto contenda ext rato foi considerado como contendo oxidantes residuais, © extrato foi lavado com solução 10% de tiossulfato de sódio um solução de bicarbonato de sódio iqucsa saturada, antes do procedimento de lavagem •tuprar j t ado . Em ocasiões onde d produto contendo o extrata t'u considerado como contendo ácidos residuais, ο νχΐ.ινο
267/318 • · · • » • » *·# foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, antes do procedimento de lavagem supracitado (exceto naqueles casos onde o próprio produto desejado tinha caráter ácido). Em ocasiões onde o produto contendo o 5 extrato foi considerado como contendo bases residuais, o extrato foi lavado com solução de ácido cítrico aquosa 10%, antes do procedimento de lavagem supracitado (exceto naqueles casos onde o próprio produto desejado tinha caráter básico). Após a lavagem, o produto deseydo 10 contendo os extratos foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, o então filtrado. Os produtos brutos foram então isolados por remoção do(s) solvente (s) através dé evaporação rotativa sob pressão reduzida, a uma temperatura apropriada (geralmente menos de 45°C) . .ó
Em ocasiões onde o trifenilfosfino óxido era um subproduto principal da reação, a mistura reacional foi adicionada diretamente a um grande volume de hexano bem agitado. O precipitado resultante do trifenilfosfino óxido foi removido por filtração e o filtrado processado da maneira usual.
Procedimentos Gerais de Purificação:
A purificação cromatográfica refere-se ou a cromatografia flash em coluna de sílica, usando um único solvente ou solvente misturado como eluente, ou HPLC em uma 25 coluna C18. O produto desejado adequadamente purificado contendo os eluídos foi combinado e concentrado sob pressão reduzida a uma temperatura apropriada (geralmente menos de •15 0) até massa constante. Os compostos finais foiam preparados para testes biológicos ou a) dissolvidos em 30 acetonitrila aquosa 50%, filtrados e transferidos a
268/318 • · ·: > «·« ·** ♦
* ·*· frascos, então liofilizados sob alto vácuo; ou b) dissolvidos em metanol, filtrados e transferidos a frascos, então concentrados à secura usando-se evaporador a vácuo
Centrifugai.
Exemplo 1; Preparação de aminoésteres (18), aminoácidos (20) e aminoamidas (23)
U<! 0 | Me R,„ 0 W Η O | Me R,.h
Boc N Ν -·Ν N - Of,te 8oc l N Ν' °H Me N ' N N N · N lk.
P,t H 0 R.,,,0 P1, ! -11 O Ó ph · rt Μ R,„,0 (18) (20)
(23)
A uma solução do composto 12 (205 mg) em DMF (3,8 mL), à temperatura ambiente, foram adicionados (S) -N-Boc-neo10 fenilalanina (6) (140 mg), NMM (0,30 ml), HOAt (0,124 g) , e
CMC (l,16g). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu o composto 13 (153 mg, 61%) .
Prepdraçàc ao Composto 14
(14)
A uma solução ck rompeste· 13 Cb mg· em metanol (20 mL) , a 0 C, foi miicnmi.ido borchbreto d*. sõdio Y.It g· m ioniw do porção rcii agitação durante .rn període de 3 dn^, A temperatura da mistura reacional foi mantida entro 0aC e
269/318
« · ’C. No caso onde a mistura reacional tornou-se uma massa solidificada, THF foi adicionado para ajudar a agitação. A mistura reacional foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e foi então re-resfriada a 0“C e trabalhada da maneira usual para fornecer o composto 14 (140 rr,g, 963) .
P r e paração dc· Composto 15
A uma solução d© composto 14 (50 mg) em THF (3 mb) , a temperatura ambiente, foi adicionado Dess Martin Periodmane (2 04 mg) na forma de uma porção. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente por 4,5 horas. Uma mistura trabalhada aquosa forneceu o composto 15 bruto (50 mg) que foi usado imediatamence no próximo estágio sem purificação.
Procedimento Geral para a_ Preparação de Amínoéscere_s (18)
(18)
A uma solução ao composto 15 (1 equivalente) em um volume adequado de 1.2-diclorcetano, à teiuptuaruia ambiente, foram adicionadas ptnciras u^iecul -u\ s 4A ítjoturado e í?p?o; ímassi igua! àquela do hi d r ori <) n a <· cl· amina) . Um hidroclorcro de anu na adequaãamente t-sooihido (16) !10 equivaientesi íci aaicisnado com agitação vig^xosa seqaiao por triacetoxiboichidroto de =idx_ (1,5 i-quivai mt i, A mistura ie-i.v anal foi agmada a uma
-'-V ?.
270/318 «··
* *<♦ temperatura apropriada (20DC-50°C) até que o composto 15 fosse consumido a um grau satisfatório. B mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu o N-Boc aminoéster 17 correspondente. A desproteção da porção N-Boc sob condições adequadas fornecera a amina livre de N-terminal 18 correspondente. Procedimento Geral para a Preparação _de _AndgigÚcidos __(20)
H 0 ' j Me RWb .OH
A uma solução de N-Boc aminoéster 17 em uma mistura adequada de THF e metanol, foi adicionada solução de hidróxido de lítio 1M (10-50 equivalentes). Quando a N-Boc aminoéster 17 estava hidrolisada a um grau satisfatório, à mistura reacional foi fornecido um trabalho aquoso. 0 N-Boc aminoácido 19 foi purificado por cromatografia. A desproteção da porção N-Boc sob condições adequadas íarnecerú a amina livre de N-terminal 20 correspondente.
Procedimento Geral puna a Preparação de Aminoamida (23) (23)
A uma solução de N-Boc aminoácido 19 cm DMF, ã temperatura ambiente, foi adicionado NMM ¢20 equivalentes).
Gm hidrocloieto de amina adrquadamente escolhido (21) QO equivalentes) foi adicionado seguido por DEPC (20 equivalentes). Quando N-Boc aminoácido 19 estava consumido a um grau satisfatório, a N-Boc aminoamida 22 foi isolada
271/318
·««* ou por purifica cromatográfica direta da mistura reacional, ou uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica. A desproteção da porção N-Boc sob condições adequadas fornecerá a amina livre de N-terminal 5 23 correspondente.
Exemplo 2; Preparação de N-acetil aminoamidas 27 yRH?
H 0
X
Ph-χ.
Preparação do Composto 24 (27)
(24)
A uma solução do aldeído 13 (50 mg) em 1,2dicloroetano (2 mL), à temperatura ambiente, foram adicionados peneiras moleculares 4A (triturados e secos) (50 mg). Hidrocloreto de glicina metil éster (120 mg) foi adicionado com agitação vigorosa seguido por i r i cice rox i borohidreto de sódio (2 05 mg). A mistura i «racional foi agitada a 40 °C por duas horas. A mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica íorneceu o composto 24 (31 mg, 40%).
Preparação do Composto__2_5
(25)
272/318
« · · ** *
A uma solução do composto 24 (5,5 mg) em DMF (0,4 mL), à temperatura ambiente, foi adicionado piridina (0,006 ml) seguida por anidrido acético (0,004 mL) . A mistura reacional foi agitada por três horas à temperatura ambiente e então concentrada a vácuo até a secura. O resíduo foi dissolvido em HCl saturado em metanol (1 mL) e mantido â temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura reacional foi concentrada a vácuo para fornecer o composto 25 (4 mg, 90%) .
Preparação_.do__Composto 26
A uma solução do composto 25 (3,35 mg) em metanol (0,2 mL) , foi adicionado solução de hidróxido de lítio 1M (0,118 mL), A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A purificação cromatográfica seguida pelo tratamento com HCl metanólico forneceu o sal hidrocloreto do composto 26 (1,95 mg, 61%).
Procedimento Geral para a Preparação de N-Acetil ΑπηnoAmida (27)
(27)
A urna solução do composto 2 6 (1 equivalente) em DMF, à temperatura ambiente, foi adicionado NMM (20 equivalentes), Um hidrocloreto de amina adequadamente escolhido (21) (20
273/318
CM A
equivalentes) foi adicionado equivalentes), Quando o composto seguido por : DEPC (20 estava consumido a um grau satisfatório, a N-acetíl aminoamida (27) foi isolado por purificação cromatográfica direta da mistura reacional.
Exemplo 3; Preparação do Composto 33
OH (28) uma solução do composto 3b (1,94 g) em DCM seco (20
0°C sob atmosfera inerte, foi adicionado uma solução
1M de
DIBAL (32 mL) em gotas. A mistura reacional agitada a
0°C por 2,5 horas, então metanol (4,4 mL) adicionado em gotas seguido por uma solução saturada cloreto de amônio (8,8 mL.) . DMC (200 mL) foi foi foi de adicionado e ambiente por 30 minutos. Filtração seguida por concentração a vácuo forneceu o composto 28 bruto (1,08 g, 6A) .
Preparação do Composto 29
A uma solução do composto 28 (207 mg) em THF ( 5 mb) , a
0’0 sob uma atmosfera inerte, foi adicionado hioiclo cie sÓdic (dispersão a 60% em óleo mineral; 160 mg) em porções.
274/318
...................
* * * · .. · · · · ·« 4 * ί J *«* ί»·*****»*·»»· * · ·· ·· ·· ·4 ·· »#« •·· ·4 *» ** ·# ·♦ ····
Α mistura reacional foi agitada a 0°G por 45 minutos e então foi tratada com brorr.oacetato de ecila (0,4 7 mio · A mistura reacional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente. Uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu um composto Boc intermediário (185 mg, 67%). 0 composto Boc intermediário (139 mgj foi dissolvido em etanol (2 mL) e tratado com HCI saturado em etanol (2 ml). A mistura reacional foi mantida 1 temperatura ambiente por 10 minutos e então concentrada a vácuo até a secura para fornecer o composto 29 (114 mg). Preparação do Composto 30
(30)
A uma solução do composto 29 (114 mg) em DMF (1,8 mL ) , à temperatura ambiente, foram adicionados (S)-K-Boc-tercleucina (4) (283 mg), NMM (0,135 ml), HOAt (56 mg), e CMC (518 mg), A mistura reacional foi agitada à temperatura a:íibier.te por 16 horas. Uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu um composto Boc intermediário (42 mg, 22-5, 0 composto Boc intermediário (42 mg) foi dissolvido em HCI saturado em etanol Í5 mio e mantido à temperatura anbiont·· por 10 minutos. A concentração a vácuo forneceu o composto 30 <'37 mg) .
Pi’opa raçàc_ X Composto 31
(31)
275/318
# » ♦ · * • β • β *· · • ·
• · « · · • ♦ • ·· *«· * • ·«
* · · ♦ • · · • · • · ·· «· • ·
• ··· ·« ·:·. *♦ « • ·
Aí *
A uma solução do composto 30 (24 mg) em DMF (0,26 mL), à temperatura ambiente, foram adicionados (S)-N-Boc-neofenilalanma (6) (38 mg), NMM (0,014 ml), HOAt Ca, 3 mg), c CMC (52 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma nnstura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu um composto Boc intermediário (38 mg,64%). O) composto Boc intermediário (38 mg) foi dissolvido em HCl saturado em etanol (5 mL) e mantido à temperatura ambiente por 10 minutos. A concentração a vácuo forneceu o composto 31 como seu sal de HCl.
Preparação do Composto 32
A solução do composto 31 (4 mg) em etanol (2 mL) foi tratado com hidróxido de lítio 1 M (0,5 mL) . A mistura reacional foi agitada 1
A imatura trabalhada temperatura ambiente por 1,5 hora.
aquosa seguida por purificação
Preparação do Composto 33 cromatográfica forneceu composto
O
76%) .
A uma solução dc composto 32 (1,9 mgj em DMF (70 μΐη , à temperatura arara ente, foram adicionados NMM (3,8 μΰ;, pirrol idma U’,8 μΐ.· , o DSPC (5,2 μΝ . A ιη.κιπι^ m-acional
276/318
foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi purificada de forma cromatográfica para fornecer o composto 33 (1,2 mg, 58%) .
Exemplo 4: Preparação de aminoésteres (42), aminoãcidos 5 e aminoamidas (45)
O
(45)
(42) 1 reparação do Composto 39 (43)
Me 0 9 Me
A N 1 N ,.CO?Me w ô Ã
(39)
A uma solução do composto 12 (1,25 g) em DMF (21 mL) , temperatura ambiente, foram adicionados hidrocloreto de (Rí -N-metilpipecclina (38) (0,38 g) , NMM (1,4 ml), HOAt (0,575 a), e CMC (5,37 g). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura trabalhada aquosa forneceu o composto 39 (0,511 g, 63%).
Lreparaçjão dc Composto 40
A uma solução do composto 39 '0,8 g) em metanol (8 mL) , a 0°C, foi adicionado bcrohidreto de sódio (7,9 g) na forma de porções aurante um período de 3 dias. A temperatura da mistura reacional foi mantida entre C'C e 5 °C. No caso onde a mistura reacional tornou-se uma massa
277/318
..................... .··..·· • · · ·« ·«»·«· · « · · • · · · · · * · · * « » 4 solidificada, THF foi adicionado para ajudar a agitação. A mistura reacional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e então foi re-resfriada a 0°C e temperada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura 5 trabalhada aquosa forneceu o composto 40.
(41)
Me
A uma solução do composto 40 (50 mg) em THF (3 mL), a temperatura ambiente, foi adicionado Dess Martin Periodinane (225 mg) na forma de uma porção. A suspensão 10 resultante foi agitada vigorosamente por 4,5 horas. Uma mistura trabalhada aquosa forneceu o composto 41 bruto (55 mg) que foi usado imediatamente no próximo estágio sem purilicação.
Procedimento Geral paro a ^Preparação de Aminoéstercs
Kheterocíclico N-terminal 42
A uma dicloroetano
alaeido
1,2fcram
adicionadas peneiras moleculares 4A (triturados e secos) il, 5 g) . O hidrocloreto de éster de aminoácidc (16) (10 equivalentes foram adicionados e a mistura reacional agitada vigorosamente por aproximadamente 10 minutos).
Triacetoxiborohidreto de sódio (290 mg) foi adicionado em
278/318 • « • · *·· *
uma porção e a mistura reacional foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Quando o composto 41 estava consumido a um grau satisfatório, à mistura reacional foi fornecida um trabalho aquoso. Os aminoésteres N5 heterocíclico N-terminal 42 foram purificados de forma cromatográfica, exceto nos cascs on.de foram considerados desnecossáiõos.
Procedimento Geral para q _Preparação_de. _Aminqác i doq XL heterocíclico N-terminal.....43 (43)
Α uma solução de aminoésteres N-heterocícllcos Νterminais (42) em uma mistura adequada de THF e metanol, foi adicionada solução de hidróxido de lítio 1 M (10-50 equivalentes». Quando os aminoésteres N heterocíclicos N terminais (42) estavam hidrolisados a um grau satisfatório, 15 à mistura reacional foi fornecido um trabalho aquoso. O aminoácido N-heterocíclico N-terminal 43 foi purificado de forma cromatográfica, exceto nos casos onde foram considerados desnecessários.
Procedimento_Geral jpara a___Preparação de Aminoauu das N2'0 heterocíclicas_N-termiqais 45
(45)
A nu solução de aminoácido N-heterocíolico N-termnal
279/318 em DMF, à temperatura ambiente, foi adicionado NMM (20 equivalentes). Um hidrocloreto escolhido (44) (20 equivalentes)
DEPC (20 equivalentes). Quando o *·« • * « · • * · * · « · < · • · « ♦ · *· * * * · · <· · · * * · * · · · · * > * ♦ * ·· ·· *· ·· « · « · »**· de amina adequadamente foi adicionado seguido por aminoácido N-heterocíclico
N-terminal 43 estava consumido a um grau satisfatório, a aminoamida N-heterocíclica N-terminal 45 foi isolada ou por purifica cromatográfica direta da mistura reacional, ou uma mistura trabalhada aquosa seguida por cromatográfica.
Exemplo 5; Preparação dos compostos 51 e 52
(51) purificação
Etapa (1): Preparação do_ Composto 49
(49)
Preparação do Composto 47:
Me ^CO2Me
Bôer Nr (47)
Procedimento A:
O compost..· 46 em DMF (8,0 mL·) .
(1,0405
K2CO3 g, 4,4884 mmol) fox (0,6258 g, 4,5279 de me t i l a (0,6· mL, 9,6379 adicionado. A suspensão leitosa foi ambiente sob nitrogênio por 3 dias.
dissolvido mmol) agitada à temperatura
Uma mistura trabalnada como um óleo sem coi (1,0590 g,
280/318
96%) .
Preparação do Composto 2;
B©cx r
N^^CHO ·♦· *
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Q composto 47 (0,9447 g, 3,8509 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 mL) , e a solução foi resfriada a -78*C sob 5 nitrogênio. DIBAL (6,0 mL, 6,00 mmol, em hexano 1,0 M) foi adicionada através de uma seringa durante 5 minutos. A solução foi agitada por 1 hora, e foi resfriada com MeOH (1,0 mL) a -78“C. O banho foi removido e 5,0 mb de tartrato de sódio e potássio saturado foram adicionados. A mistura 10 foi agitada por ca. 1 hora, e foi filtrada através de
Celite. O filtrado foi lavado com H2O e solução salina, e seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado para fornecer o composto 2 (0,:8413 g, 101%; suficientemente puro para a próxima etapa.
Preparação do Composto 3b:
composto 2 (0,8413 q, 3,8509 mmol'» foi dissolvido em
CH3C13 (5,0 mL) e ícarbetoxièti1ideno)trifeni)fusforano (1,8212 g, 5,9254 mmol; fu adicionado. A solução bd agitada 1 temperatura ambiente sob nitrogênio duiaute a 2:0 nnli . A solução foi evaporada, e o resíduo foi diluído com EtOAc ;7C mLí e lavado com H2G (2 x 2 5 ir.L; e smuçu rnhina (25 mb: , e seco scbre Na-áC-, filtrado o wiçcrado para fornecei -ara ólec . A purificação cor crumatografia
281/318 « /·# ·» »
*#♦ ·· flash em SiO2 (FC) forneceu o composto 3b puro (0,7863 g,
68%) .
Preparação do Composto 48:
(«>
composto 3b (0,7863 g, 2,6262 mmol) foi dissolvido eni CIljCl.: (1,0 mL·) e trietilsilano (0,460 mL·, 2,880 mmol) foi adicionado. O ácido trifluoracético (TFA) (2,5 mL) foi adicionado ã temperatura ambiente. Após 3C minutos m reação completa foi julgada por HPLC), a solução foi evaporada para fornecer um sólido (1,1307 g) . Este sólido foi dissolvido em CH3CN (ca. 10 mL) e 5,5 N HCI (2,4 mL,
13,2 mmol) foi adicionado. A evaporação forneceu o sal deHCl, o composto 48 (0,618 g, 100%).
Preparação do Composto 5b:
Θ composto 48 (0,390 g, 1,6543 mmol), t-N-BOC-tt.utiLjlicirid <1,0106 g, 4,3694 rmnl , CKC {'. ,9704 g, 4,6518 mniol t , HOAl (0,5905 g, 4,--ai mmol’, e NMM (0,490 mL,
4,456/ Kinou íoram <’cmbinacii.«s, e DMF (4,0 Λ) fo odi rnoiiaUt. . A sotujao foi agitada ã oeir.peratuia otiibieuce sob riitiogíLii o por 25 'noras. A solução foi dl Início com EtOAc (70 mL·) e foi lavada coo H-O >2 x 2 5 mL; , tampão fosfato pH 7,2 aquoso Í25 <nL: , H_O (25 mL) , e solução salina (25 mL·) , e seco sobre MgSO4, n.vrado, e evap^ridc·
282/318
para fornecer um composto sólido que foi purificado por FC para fornecer o composto 5b (0,4239 g, 62%).
Preparação do Composto 49: 7
O composto 5b (0,1159 g, 0,2809 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (3,0 mL) e trietilsilano (0,050 mL, 0,3130 mmol) foi adicionado. O ácido trifluoracético (TFA) (2,5 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 30 minutos {a reação completa foi julgada por HPLC), a solução foi evaporada para fornecer um sólido. Este sólido foi dissolvido em CH3CN (ca. 5 mL) e 5,5 N HCI foi adicionado (0,3 mL, 1,65 mmol). A evaporação forneceu o sal de HCI, O composto 49 (0,0662 g, 100%).
Etapa (2) : Preparação do Composto 51
Preparação do Composto 50: ' · ·
(50)
O composto 49 (0,0774 g, 0,2219 mmol), (R)-Nmeti Ipipocclico (0,0705 g, 0,3925 nr.no O , CMC (0,1752 y,
0,4136 mmol), HOAt (0,0344 q, 0,2527 mmoi), e NMM (U,Õ6% mL, 0,57 3-j mmol) foram comb: indus, e DMF (2,0 mL? íoi adicicnacto. A solução fo. agitada à temperatura ambiuntc sob nilrogênjo por 20 horas. A solução foi purificada dii utamente por HPLC de- fase reversa para fornemi o composto 50 (0,0989 g, 811.
283/318
Preparação do Composto 52:
(51)
O composto 50 (0,0989 g, 0,2086 mmol) foi dissolvido em HjO/MlOH 1:1 (14 mL) à temperatura amoiente. LiOH (0,0537 g, 2,2422 mmol; foi adicionado. A suspensão toi adicionada à temperatura ambiente por 19 horas. A solução foi acidificada com HCl 5,5 N (0,50 mL) , e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o sal de TFA de 11 (0,0978 g, 90%). Este sólido foi dissolvido em CH3CN (ca.
ml») e tratado com HCl 5,5N (ca. 1 mL, 5,5 mmol) e evaporado para fornecer o sal de HCl do composto 51 (0,0667 g, 72%).
Etapa (2) : Preparação do Composto 52
O composto 51 (0,0062 g, 0,0139 mmol) e hidrocloreto de éster L-prolina metílico (0,0263 g, 0,1588 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. DEPC (0,017 mL, 0,1120 mmol) foi adicionado
..itiuví-s de sennga. NMM (0,025 mL, 0,2274 mmol) foi adicionado através do seringa. A solução loi ,ig>tadrt ouidip.e a noite, resfriada com IçO (1,0 mL) , e purificada por HPLC do fase reveisa paia fornecer o s.v de TFA v .vinpviG 52. Este fo: uíssoivido í.-ra CHpCN Lu. ‘J riiL< e tratado iom HCl 5,-· N .0,10 itiL, i . 55 mmol) e e/aporado puu
284/318 ··*. ’»**··.·*·*·* ·» »· .
• * » · Ξ ·** *· · *· • * · *· I! ί· *·** • ... ·.„· ·.,·« · »· ..
·* ··«Η a;<* .·· • · • · · * · * fornecer ο sal de HCl do composto 52 (0,0078 g, ΙΘΟ» .
Exemplo 6; Preparação do Composto 62a
(62a)
Preparação do Composto 54
Boc r
(54)
A uma solução de 4-metilpiperidina (53) (600 pL, 5,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Et3N (770 pL, 5,5 mmol) seguido por Boc20 (1,2 g, 5,5 mmol) a 0°C. Após 15 minutos, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante a noite. A solução da reação foi então diluída com H2O e extraída várias vezes 10 com éter. Os extratos de éter foram combinados, secos sobre
Mg-SCr, filtrados, e concentrados para fornecer o composto (926,5 mg) quantitativamente como um óleo sem cor.
Preparação do Composto 55 Boc
COZH
(55)
Uma solução dc composto 54 (926,5 mg, 5,0 mmol) era
Ct?O ;le,5 mL) foi lesfriada a -78UC e tratdta com TMEDA (755 pL, 5,0 mmol) seguido pela adição lenta d? uma solução de sec-butillítio em ciclohexano 1,3 M (4,6 mL, 8,6 ramal) durante um peiíedo de 30 minutos. A solução da reação foi então aquecida a -20C, e mantida nesta temperatura por 30
285/318 minutos, apôs os quais a solução foi re-resfriada a -78°C e purgada com dióxido de carbono gasoso por 15 minutos. A solução da reação foi então lentamente aquecida a 0°C e vertida em uma mistura bifâsica de HCI IN (100 mb) e EtOAc 5 (50 mL). A solução da reação foi então extraída várias vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram combinados, secos sobre Mg2SO4, filtrados, e concentrados para fornecer o composto 55 (1,07 g) com 89% de rendimento como um óleo sem cor (uma mistura de dois enanciômeros cis).
Preparação do Composto 59a
(59a)
A uma solução do composto 55 (292 mg, 1,2 mmol) em
CH2C12 (2,4mL) a 0°C foi adicionado TFA (2,4 mL) . Após 15 minutos, a solução da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura reacional foi 15 então concentrada a vácuo para fornecer o composto 59a (309 mg) quantitativamente como um óleo amarelo claro.
Preparação do Composto 59b
go2h (59b)
Etapa (1): Preparação do Composto 56
Boc çyCO2Me (56)
286/318
Α uma solução do composto 55 (780 mg, 3,2 mmol) em DMF (6.4 mL) foi adicionado K-CO3 (663 mg, 4.8 mmol) seguido pory Mel (300 gL, 4, 8 mmol) . A solução da reação foi deixada a agitar durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com H20 e extraída várias vezes com éter. Os extratos de éter foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados, e concentrados a vácuo, A purificação do resíduo por cromatografia em sílica gel (EtOAc 4% em hexano) produziu 53α mg (65%) do composto 56 como um óleo sem cor.
Etapa (2): Preparação do Composto 57
Boc ^N^.CO2Me (57)
A uma solução do composto 56 (463 mg, 1.8 mmol· em
MeOH (2.6 mL) foi adicionada urna solução 25% em peso de NaOMe em MeOH (100 gL) . A solução da reação foi deixada a aguar durante a noite. A mistura reacional foi então diluíou com H:O e extraída várias vezes com éter. Os extratos de éter foram combinados, secados sobre Mg2SO4, filtrados, e concentrados a vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica gel (EtOAc 4% em hexano) produziu 363,6 mg (79%) do composto racêmico 57 como um óleo sem cor.
Etapa (3): Preparação d© Composto 58
Boc ,n_.co2h
CJ (58)
A una acluçãc do composto 57 mg, 1,4 mmol) eu· uma misvr.ra 2:1 do HC> ;2,75mL) e EtOH (5,50 ml.' toi adacionaac
)*··.*·**.·· .· ..
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• *· Jí «í *· ··
287/318 pelotas de KOH (786 mg, 14 mmol) e a solução da reação foi agitada à temperatura ambiente até finalização por TLC. A mistura reacional foi então diluída com H2O e extraída várias vezes com éter. Os extratos de éter (oram combinados, secados sobre Mg2SO4, filtrados, e concentrados para fornecer o composto 58 (341 mg) quantitativamente como um sólido branco.
Etapa (4)_: Preparação do Composto 59b
A uma solução do composto 58 (292 mg, 1,2 mmol) em CH2C12 (2,4 mL·) a 0°C foi adicionado TFA (2,4 mL·) . Após 15 minutos, solução da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura reacional foi então concentrada a vácuo para fornecer o composto 59b (309 mg) quantitativamente como um óleo amarelo claro. Preparação dos compostos 60a e 60b
Me
CO2K (60a e 60b)
A uma solução do composto 59a (ou 59b) (283 mg, 1,1 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd(OH).- (75 mg) seguido por uma solução a 37% em peso de formaldeído em H20 (300 gL) . H2 gasoso (pressão de balão) foi carregado e a mistura n-dcwnal foi deixada a agitar sob uma atmosfera de durante □ noite. A solução da xeação foi então filtrada através clc um leito de celite, e concentrada para fornecei o composto 60a (ou 60b) (173 mg) quantitativamente como um sólido branco.
Preparação dos compostos 61a e 61b
288/318
• «:· • * ·♦ ·· • Ίτ
(61a e 61b)
Α uma solução do composto 60a e 60b (11,0 mg, 0,07 mmol) em CH2C12 (350 ph) foi adicionado HBTU (40mg, 0,11 mmol) e DIEA (37 pL, 0,21 mmol). Após 5 minutos, a amina 49 (22,0 mg, 0,07mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica gel (EtOAc 2% em CH2C12) produziu 15,1 mg (96 %) de cada diastereômero 61a e 61b como óleos sem cor.
Preparação do Composto 62a
(62a)
A uma solução do diastereômero 61a (9,0 mg, 0,02 mmol) em uma mistura 2:1 de H2O (80 gL) e EtOH (160 pL) foi adicionado biOHlbO (840 mg, 0,20 mmols) . A solução da reação loi deixada a agitar durante a noite. A mistura imicional foi então acidiiiçada com HCI IN até o pH = 6,00.
A solução foi então extraída várias vezes com CIT2C12. Os extratos de CH2C1_. foram combinados, secados sobre Mg2SO4, filtrados, e concentrados para fornecer o composto 62a f a, 4 mg) quantitativamente como um sólido branco.
Exemplo 7; Preparação do Composto 67b
(67b)
·* < · *·· * · • · ·»
289/318
Preparação do Composto 64
Α uma suspensão de L-penicilamina (63) (300 mg, 2,0 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado benzaldeído (233 mg, 2,2 mmol) seguido por bicarbonato de sódio (336 mg, 4,0 mmol) . A mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, ela foi acidificada ao pH = 5 com HCI IN e extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica foi concentrada para fornecer um sólido amarelo como o produto 64 bruto (469 mg,
99%) .
Preparação do Composto 65
A uma solução do composto 64 bruto (47 mg, 0,2 mmol) em. THF tl mb) foi adicionado solução de formaldeído aquoso 37% (49pl , 0,6 mmol) seguido por NaBH4 (38 mg, 0,6· mmol) . A luiutuia foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas.
Após u.c idi fi cação ao pH = 5 e extração com acetato de ei ila, a fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer o produto 65 bruto (67 mg, > 100%).
Preparação dos compostos 66a e 66b
(66a) (66b)
290/318
HCl 49 (3 mg, uma mistura de 65 (29 mg, 0,115 (15 mg, 0,043 mmol), CMC (55 mg,
0,022 mmol) foi
NMM (6ml, 0,055 mmol).
ambicriLe por 24 horas.
se água (0,5 mL) ♦ ·* «
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♦.· :·* ·« *« mmol), sal amino de
0,129 mmol), e HOAt adicionado DMF (0,5 mL) seguido por
A mistura foi agitada à temperatura
A reação foi temperada adicionandoe metanol (0,5 mL). Os produtos 66a (32%), e 66b (75%) foram obtidos após separação por HPLC de fase reversa (B 0-100% em 30 min. A;
MéCN 5% + TFA 0,15% em h2O;
B: TFA 0,15% em MeCN) e liofilização.
Preparation of compounds 67b
A uma solução de 66b (4 mg, 0,0073 mmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionado LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL) . A mistura foi agitada por 16 horas e acidificada com HCl IN.
produto 67b (2,79 mg, 74%) foi obtido após purificação por HPLC de fase reversa e liofilização.
Exemplo 8; Preparação do Composto 74
A uma solução de diet ilglicina (68) (131 mg, 1,0 nimol ) c-πι NaOH IN (1,5 mL) foi adicionada uma solução de ct:-t •311
291/318 ♦ « * · butil-dicarbonato (436 mg, 2,0 mmol) em dioxano (1,0 mL) . A mistura foi agitada por 16 horas. Ela foi acidificada ao pH = 3 com HCI IN e extraída com acetato de etila três vezes.
As fases orgânicas foram combinadas, secas e concentradas para produzir o produto 69 bruto (135 mg, 58%).
Preparação do Composto 70
A urna solução do composto 69 bruto (135 mg, 0,58 mmol) em MeOH (0,5 ml») e THF (0,5 mL) foi adicionado trimetilsilildiazometano (2 M em hexano, 2,0 mmol). A solução foi agitada ã temperatura ambiente por 1 hora. A evaporação forneceu o produto 70 bruto (0,58 mmol).
Preparação do Composto 71
(71)
A uma mistura de hidreto de sódio (160 mg, 60%, 4 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada uma solução do composto 15 70 (0,58 mmol) eiri DMF (1 mL) seguido por iodeto de metila (18 8 pL, 3 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Água foi adicionada para resfriar a reação. 0 produto 71 (118 mg, 78%, 2 etapas) foi extraído com acetato de etila e purificado por cromatografia em 20 coluna flash (silica, acetato de etila/hexano) .
Preparação do Composto 72
HCI
292/318
Uma solução do composto 71 (118 mg, 0.4 6 mmol) em HCl concentrado (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. 0 produto 72 foi obtido após evaporação dos voláteis. i: · 1: )
Preparação do Composto 73
(73)
A uma mistura do composto 72 (30 mg, 0,166 mmol), sal amino de HCl 49 (39 mg, 0,166 mmol), CMC (141 mg, 0,332 mmol), e HOAt (14 mg, 0,103 mmol) foi adicionado DMF (1,5 mL) seguido por NMM (6 mL, 0,12 8 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi resfriada adicionando-se água (0,5 mL) e metanol (0,5 rnL) , O produto 7 3 (2 7 mg, 34%) foi obtido após separação por
HPLC de fase reversa (0-100% B em 30 min. A: MeCN 5% + TFA 0,15% em H2O; B: TFA 0,15% em MeCN) e liofi1ização.
Preparação do Composto 74 λ
(74)
A uma solução do composto 73 (18 mg) em metanol (0,5 mL) foi adicionado LiOH aquoso (1 M, 0,5 mL) . A mistura foi agitada por 16 horas e então acidifiçada por HCl IN. 0 produto 74 (12,3 mg, 73%) foi obtido após purificação por
HPLC de fase reversa e liofilização.
Exemplo 9: Preparação do Composto 78
293/318 *>* : :
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· ·» « « • <·· ·· · • · · * »·
Preparação do Composto 76
A uma solução do composto 75 (12 3 mg) em DCM seco (1 mL), a 0úC sob atmosfera inerte, foi adicionado uma solução
1M de DIRAL (1,6 mL) em gotas. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 2 horas, então foi deixada a aquecer a
10°C e então re-resfriada a 0°C. Metanol (0,22 mL) foi adicionado em gotas seguido por uma solução saturada de cloreto de amônio (0,44 mL) . DMC (20 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada vigorosamente à temperatura 10 ambiente por 30 minutos. Filtração seguida por concentração a· vácuo forneceu o composto 76 (73 mg, 65%) .
Preparação do Composto. 77
A uma solução do composto 76 (3 mg) em acetuintrild (0,6 mL) foi adicionado Dess Martin Periodinane (3,1 mg).
A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente per hora e então diluída com éter dietílico (2 mL). A suspensão resultante foi filtrada através de uni filtio de seringa de 0,25 e concentrado a vácuo para fornecer o
294/318' * »4 «
á i • ·« ·»·· ·· ·· .. • - · · *.» ' · · · · · · * · * · · ·· • · · · Γ P '<
·» »· •« ·· < ·· ·· ·· composto 77 bruto (4 mg).
Preparação^do Composto 78
A uma solução do composto 77 (3 mg) em
DGM temperatura ambiente, foi adicionado etil carbetoximetilideno trifenilfosforano (21 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então concentrada a vácuo até secura. A purificação cromatográfica forneceu c composto (1,48 mg, 44%).
Exemplo 10; Preparação do Compos to
(81)
Preoaração do Composto 79
(79)
A uma solução do composto mL;· , a 0JC sob uma atmosfera scJação LM ue DlbAL (0,085 b (10 mg) em DCM secc (0,5 inerte, mL) em reacional foi agitada a O‘C por 1,5 foi adicionado uma as A mistura hora, então metanol (0,012 mL) foi adicionado em gotas seguido por uma solução saturada de cloreto de amônio (0,024 ml.). DMC ; 5 mtí foi adicionado e a mistura reacional foi agitada vigorosamente
295/318
• « • *« · ·· à temperatura ambiente por 20 minutos. Filtração seguida por concentração a vácuo forneceu o composto 79 bruto (9 mg, 95%).
Preparação do Composto 80
(80)
A uma solução do composto 79 (5 mg) em THE (0,5 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (3,6 mg) e Dess Martin Periodinane (7,2 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e então concentrada à vácuo para fornecer o composto 80 bruto.
Preparação do Composto 81
A uma solução do composto 80 (4,8 mg) em etanol (0,5 mL), à temperatura ambiente, foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (4 mg) e acetato de sódio (6 mg) . A mistura reacional foi agitada a 40-C por 1,5 hora e então cuncviitiada à secura. O resíduo foi dissolvido cm DCM (0,2 mL) e tratado com TFA (0,2 mL) e mantido à temperatura ambiente por 10 minutos. A concentração a vácuo até a secura seguida por purificação cromatográíica forneceu o composto 81 (2,04 mg).
Exemplo 11; Preparação do Composto 87
296/318
Preparação do Composto 84
Me
I'
BogxN γΑ^ΌΜβ (84)
A uma solução do composto 28 (335 mg) em THF (10 mL), a 0eC sob uma atmosfera inerte, foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 65% em óleo mineral; 144 mg) em porções.
A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos e então foi tratada com iodeto de metila (0,405 mL) . A mistura reacional foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatografica forneceu o composto 84 (254mg, 72%).
Preparação do Composto _85
composto 84 (189 mg) foi tratado com HC1 saturado em metanol (5 mL ) . A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 2 horas e então concentrada a vácuo ate secura para fornecer o composto 85 (145mg).
Preparação do Composto 86
319
297/318
A uma solução do composto 85 (145 mg) em DMF (3 mL), à temperatura ambiente, foram adicionados (S)-N-Boc-tercleucina (483 mg), NMM (0,230 ml), HOAt (95 mg), e CMC (884 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu um composto Boc intermediário (249 mg, 93%) . O composto Boc intermediário (60 mg) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tratado com HCI saturado em metanol (3 mL) e mantido à temperatura ambiente por 30 minutos. A concentração a vácuo forneceu o composto 86 (49mg) .
Preparação do Composto 87
A uma solução do composto 86 (4 9 mg) em DMF (0,44 mL) , à temperatura ambiente, foram adicionados (S)-N-Boc-neofenilalanina (94 mg), NMM (34 μΒ) , HOAt (21 mg), e CMC (130 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica forneceu um composto Boc intermediário (41 mg, 47%) . 0 composto Boc intermediário (5,5 mg) foi dissolvido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (1 mL). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrada à vácuo até secura. O resíduo foi dissolvido em HCI saturado em metanol (1 mL) e mantido à temperatura ambiente e então concentrado a vácuo para fornecer o composto 87 (4,39 mg, 89%) .
Exemplo 12: Preparação do Composto 91 ; : : : ***’··..·..·· ..
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298/318 ·*·
Y(J ·· • * • « · ·
Preparação do Composto 88
A uma solução do composto 28 (344mg) em base de Hunnig
0,5M em DCM (8 mL·) , a Q°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,207 mL) em gotas.
A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1,5 hora e então sujeitada a uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatográfica para fornecer um mesilato intermediário (444 mg) . O mesilato intermediário foi 10 dissolvido em DMSO (2 mL) e tratado com azida de sódio (258 mg). A mistura reacional foi aquecida a 40°C por 6 horas.
Uma mistura trabalhada aquosa forneceu o composto 88 (306 mg, 82%) .
Pr_eparação_ do Composto 8 9
O composto 88 (140mg) foi dissolvido em DCM (1 mL·) e tratado com TFA (1 mL·). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrada à vácuo até secura. 0 resíduo foi dissolvido em HCI saturado em metanol (1 mL·) e mantido à temperatura ambiento e então concentrado a vácuo para fornecer o composto 89 (109 mg).
299/318 ♦ · *
'· 0 ι
Preparação do Composto 90
A uma solução do composto 89 (109 mg) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente, foram adicionados (S)-N-Boc-tercleucina (347 mg), NMM (0,165 ml), HOAt (68 mg), e CMC (635 5 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma mistura trabalhada aquosa seguida por purificação cromatogrâfica forneceu um composto Boc intermediário (173 mg, 87%) . O composto Boc intermediário (51 mg) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tratado com HCl 10 saturado em metanol (3 mL) e mantido à temperatura ambiente por 30 minutos. A concentração a vácuo forneceu o composto (43mg) . ' / Preparação do Composto 91
A urna solução do composto 90 (42 mg) em DMF (0,37 mL) , à temperatura ambiente, tcram adicionados (A N Boc-noo ferralalarnna m rag>, KMM '28 pL> , HOAt .,17 mgi , o CMC (106 moi. A mistura reacional Lei agitada à temporatuiu ambiente por 16 hoias. Uma mistura trabalhada aquosa e.-g-.uda por purificação orcnwtográlica icineceu um composto Boc intermediário (8S mg) . C coirposto Boc int.eir.iedlári ο 188 mg) foi dissolvido em HCl saturado em metanol (5 mL·' e mantido à temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrado a
300/318 *»*
vácuo para fornecer o composto 91 (70 mg, 89%).
Exemplo 13: Procedimento Geral para a Preparação de
Composto Ácido C-terminal
R2 = Me ou Et
= ver exemplos acima
A uma solução do éster metílico ou etílico correspondente (por exemplo, composto 7b) em uma mistura de metanol e tetrahidrofurano, à temperatura ambiente, foi 10 adicionado hidróxido de lítio 1M aquoso (10-50 equivalentes). A mistura reacional foi agitada, sacudida ou mantida à temperatura ambiente até que o éster inicial tenha sido satisfatoriamente hidrolisado. A mistura trabalhada usual seguida por purificação cromatográfica 15 forneceu o composto ácido C-r.errair.al desejado (por exemplo, composto 82/.
Exemplo 14; Preparação do Composto ER-807974
ER-807974
301/318
Preparação do Composto ER-807641
Me
BocN^CO2H [H2N(OMe)Me)C^
HBTU, DIEA, 0°C : MeCN
N-Boc-N-Me-L-Val-OH soa-tt
A uma solução agitada de N-Boc-N-Me-L-Valina (200 g,
0,86 moles), N,O-dimetilhidroxilamina (02,8 g, 0,95 mol.
1,1 equivalente) e DIEA (316,3 mL, 1,82 mol, 2,1 equivalentes) em CH3CN (2 L) a 0 eC foi adicionado HBTU (360,7 g, 0,95 mol, 1,1 equivalente) em porções. A solução foi agitada a 0'C por 15 minutos adicionais e então por 1 hora a 25°-C. A reação foi monitorada por TLC (Hept./EtOAc 1:1) e considerada como completa quando nenhum composto 46 fosse mais observado. A solução foi concentrada por rotavap® e então diluída em ΤΒΜΞ (1 D). A solução orgânica foi lavada com HC1 (1 N, 500 mL), agua (250 mL), NaHCCu (sat,,
250 mL) e solução salina (250 mL) . A solução orgânica foi seca sobre MgSO4 (-120 g) . A solução foi filtrada através de um leito de silica gel (-200 g) e concentrado. A amina bruta ER-807641 foi usada sem qualquer purificação adicional.
Preparação do Composto ER-808993
Me O
BocN^X-^.Me
X OMe
LAH —————
THF, -50° C
89-93%
Me
BocN^CHO
ER-807641
ER-808993
A uma solução agitada de amida ER-807641 (207 g, X mmol, 1 eqJ era THF seco (2070 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de L.iAlHj A,0M/TH1, XI inb, 755 . _ i
-q.'. A solução foi agitada a -~XC per 1 hm .U reação
,.,,7.( ·:. .?· :: :: :: ·
.......
solução da reação a em TBME (1,5 L) . A ~15°C e foi então ' · '7 (7 ' 7' 302/318 foi resfriada a -78°C pela adição da uma suspensão de Na2SO4. 10H2O (243 g) mistura foi deixada a aquecer até filtrada através de uma compressa de Celite. O filtrado foi 5 concentrado, e o aldeído ER-808993 bruto foi obtido como um óleo claro e usado sem purificação adicional: 157,9 g
YY . 1' )·()) '7· 77 )(1707(7 i-7<7 (
Preparação do Composto ER-808995-01
-
Me Me 0
BocN^CHO Ph3P=CMeC02Et BocNvYOEt
CH2CI2 Yv
ER-808993 - 7
ER-808994
1) MSA, EtOAc
----------------
2) HCI, TBME 55%(2 etapas)
ER-808995-01
Parte A: 7 77 <7777(7177)77177Y777 7 (77 '777
A uma solução agitada de aldeído ER-808993 (138 g, 641 mmol, 1 eq.) em THF seco (1,4 L) a 25°C foi adicionado Ph3P=CMeCO-Et (256 g, 705,1 mmol, 1,1 eq.). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação não foi finalizada após aquele tempo. A solução foi aquecida sob refluxo por 5 horas, após as quais TLC mostrou que não havia nenhum aldeído remanescente. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e heptanc >1,5 L) ioi adicionado. A precipitação do substituído-produto Ph3P=O foi observada. A mistura foi filtrada através de um plugue de sílica gel (200 gramas) . O filtrado foi concentrado a um volume míujruo (-50 mL) , e o resíduo foi dissolvido cm EtOAc (800 mL) . 7 7Parte B: - )7 ))/ 7)(7)
A uma solução agitada de ER-808994 bruto em EtOAc (800
2b mL) foi adicionado MSA (8C mL) . A mistura foi agitadet à temperatura ambiente por 45 minutos (até finalização por
303/318 ·* ·
·· *·**
TliC) . © sal de aminoéster de MSA foi extraído da solução orgânica com agua (2 x 300 mL·) . A camada aquosa foi neutralizada ao pH = *7-8 com sal NaHCCç (300 ml/ . A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 400 mL; , la'uat. cum solução salina (300 mL), secada sobre MgSO4, e filtrada. A solução de EtOAc do éster livre de amino foi borbulhada com HCl (gás) , e o sal de HCl de ER-808995 foi precipitado e foi coletado por filtração sob N2.
do
ER-808995 N«B0Ç4B»»-L-teu
ER-803921-01
1) MSA. EtOAc
ER-808996
2) HO TEME
85-80% (2 etapas)
Rendimento Total: 59% ER-803921-01 (êatapas químicas)
A uma solução agitada de ER-808995 (61,2 g, 259,6 mmol, 1 eq.), N-Boc-tBu-Gly-OH (90,1 g, 389,4 mmol, 1,5 eq.) e DIEA Í158 mL, 906,6 mmol, 3,5 eq.) em ©CM seco 1612 mL) a 25’C foi adicionado HBTU (147,7 g, 389,4 mmol, 1,5 eq.). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após concentração, o resíduo sólido foi suspenso em TBME (250 mL). A mistura foi filtrada através de um leito de sílica gel (-120 g) e o filtrado foi lavado com uma solução de HCl aquoso (IN, 200 mL) , água (200 mL) e NaHCO.s (sat . , 200 inh) . A camada uigiiuca foi seca sobro MgSO.;, filtrada e concentrada. O N-Boc-amínoéster ER-808996 foi isolado como um óleo. Este intermediário fci redissolvidc cm EcoAc i 120 mló e MSA .'75 trLI foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, t-πι ou ic r.einpo a reação toi considerada como completa pot TLC. 0 sal dc aminoéster ue MSA foi extraído com água 2 x 2u0 mLi, seguido por neutralização com uma solução de NaOH (ca.
50%, 300 mL) ao pH =s -8-9. A anu.ua livre toi extraída com
304/318 • ·♦
TBME (2 x 30 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com agua (200 mL) e salmoura (200 mL). Após secagem sobre MgSO4 e filtração, HCI (g) foi borbulhado para se obter o sal hidrocloreto de ER-803921 como um sólido branco coletado por filtração em ca. 5°C.
Preparação do Composto
Cnh co2h
ER-808998
Me2CO, H2 ---------►Pd(OH)2 88%
Acido D-pipecólico
Ácido N-iPr-pipecólico
ER-808998
Uma suspensão agitada de ácido D-pipecólico (100,0 g, 0,77 mol, 1 eq.) e Pd(OH)2 (20% em peso de Pd, 10 g) em uma mistura de MeOH/acetona (2:1 v/v, 1,5 L) foi submetida à hidrogenação (H2 413,69 kPa) por 24 horas. A reação foi monitorada por TLC (etanol) e considerada como completa quando nenhum ácido D-pipecólico fosse mais observado. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite (-50 gramas) . O filtrado claro foi concentrado a ca. 100 mL e TBME (50 mL) foi adicionado. ER-808998 foi filtrado como um sólido branco cristalino com rendimento de 88%.
Preparação do Composto ER-807961
+
co2h
ER-808998
HBTU -----* ch2ci2, diea 93%
A uma solução agitada de dipeptídeo ER-803921 (5,0 g,
16.8 mmol, 1 eq.), ácido N-iPr-pipecólico ER-808998 (3,7 g,
21.8 mmols, 1,3 eq.) e HBTU (8,3 g, 21,8 mmols, 1,3 eq.) em mL de DCM foi adicionado DIEA (7,3 mL, 41,9 mmols, 2,5 eq.) em gotas a 25°C. A mistura foi agitada por 18 horas (durante a noite) em cujo tempo a reação foi considerada
305/315
***<
como completa por TLC (heptana/EtOAc 1:1), A mistura foi concentrada a vácuo e TBME (50 mL) foi adicionado. 0 óleo espesso· residual foi separado da solução de éter por filtração através de uma compressa de Celite. O filtrado 5 foi lavado com HCl aquoso (LM, 3 x 25 mL) . A fases gasosas combinadas foram neutral izadas com ΝΗ«ΟΗ ao pH » -8-9 na presença de EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi separada e extraída novamente com TBME (25 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina sobre MgSCp, 10 filtrada, e concentrada para fornecer o tripeptídeoaminoéster ER-807961 com rendimento de 93%.
Preparação do Composto ER-807974
ER-807951 ’HPH O W (3!1·
85%
ER-807974
A uma solução agitada de éster ER-807961 (5,0 g, 16,8 mmol) em 5:1 THF/H2O (50 mL) foi adicionado LiOH (3,50 g, 15 83,8 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi monitorada por TLC (etanol) e considerada como completa quando nenhum ER-807961 fosse observado. A suspensão foi acidificada com H2SO.; (-0,50 mL) ao pH - 7. A fo; extraída com EtOAc (3 x 25 mL) . A solução orgânica ccmmnada foi lavada com soluçã·© salina (20 níld , secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. 0 resíduo foi titulado com TBME: 1,8 y (83%) de base livro de óleo espesso ER-807974 foi obtido.
Exemplo 15: Preparação do Composto ER-808367
OH
ER-808367
···
306/318
Preparação^dc_Composto 2Z
COjH H2,2-butanona
Pd(OH)2, MeOH
II
A uma suspensão de ácido D-pipecólico 1Z (750 mg, 5,81 mmol) em MeOH (23,.2 mL) e 2-butanona (11,6 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (175 mg). H2 gasoso (pressão de balão) foi carregado e a mistura reacional foi deixada a agitar sob uma atmosfera de H2 durante a noite. A solução da reação foi então filtrada através de um leito de celite, e concentrada para fornecer um sólido branco bruto. O produto bruto foi sujeitado à cromatografia flash (SiO2) eluindo se com EtOH 100%. Isto forneceu o composto 2Z (721 mg, sólido branco) como uma mistura de diastereômeros com rendimento de 67%.
Preparação dos Compostos 3Z e 4Z
diastereômeros separados por c i ouiatcgrnf ia '•fiar.h
A uma sclução dc- 2Z >'6 5G mg, 3,51 mmol) em DM1 (8.8 mL) io: adicionado K-CO3 (728mg 5.2 /mmo 1 ) e p-níLiObenzilbrcmeto 5,27mtnol) . A mistura reacional foi deixada a agitai durante a noite. A solução da reação foi então diluída com água e extraída várias vezes com éter dietílíco. Os extratos de éter foram combinados, lavados com água e solução salina. A solução foi seca sobre MgSCg, filtrada e concentrada a vácuo. A mistura bruta de
307/318
diastereômeros foi então separada por cromatografia flash eluindo-se com EtOAc 8% em hexano para fornecer cada diastereômero como um sólido amarelo pálido. 0 composto 3Z (360 mg) foi obtido com rendimento de 32% com um Rf = 0,590 (SiO2) usando-se EtOAc 30% em hexano. O composto 4Z (652 mg) foi obtido com rendimento de 58% com um Rf = 0,482 (SiO2) usando-se EtOAc 30% em hexano.
Preparação do Composto ER-809439
NO2
H2, Pd(OH)2
MeOH
CO2H
ER-809439
ER-809447
A uma solução do composto 3Z (320mg, 1,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (50mg). H2 gasoso (pressão de balão) foi carregado e a mistura reacional foi deixada a agitar sob uma atmosfera de H2 por 3 horas. A solução da reação foi então filtrada através de um leito de celite, e concentrada para fornecer o composto ER-809439 (185 mg) como um sólido branco, quantitativamente. 0 composto ER809439, Rf = (SiO2, 0,292, EtOH 100%).
Preparação do Composto ER-809447
Um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto ER-809439 foi usado. O Composto ER-809447, Rf = (SiO2, 0,292, EtOH 100%).
Preparação do Composto ER-808357
ER-809439
ER-808357
330
308/318 ·*· «
·»·
O composto 49 (9,6 mg, 0,031 mmol), N-secbutilpipecólico ER-809439 (5,2mg, 0,028 mmol), HBTU (12,9mg, 0,034 mmol), foram combinados. DMF (0,28mL) foi adicionado, seguido por DIEA (14,9mL, 0,084mmol). A solução 5 foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 horas. A solução foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa para fornecer um sal de TFA do composto ER808357 (13,6 mg, 82%).
Preparação do Composto ER-808367
O sal de TFA
LiOH
H2O, EtOH
do composto ER-088357 (10,4 mg,
0,01S mmol) foi dissolvido em H2O/EtOH 1:2 (0.072 mL/0.144 :nL) à temperatura ambiente.
LiOH (7,'5 g, 0,18mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada 1temperatura ambiente por 19 heras. A solução foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa para fornecer o sal de TFA do composto ER-
ER-809439
ER-808358
309/313
Um procedimento similar àquele • *♦ ·>·«« • * . ·» 9 • * · * · • ♦ 9 • *♦ ·· 9 • *· »® β®
usado para a preparação do composto SR-808357 foi usado.
Um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto ER-808367 foi usado.
Exemplo 17í Preparação do Composto ER-808662 ιιιι·ι?ΜΜ!'Ι''<ιΙί!α;<ι^·ι·(»^ιιιιιΐΜ'Μ»ι<'ι·υ·ΐ8ΐ»!ΐι|ΜΜι·ΐ'·φΐΗΤίΐ:ηι:::ι:ιίΐ::-:::·~:-::Γ·ι?ιιί^ήΓΜΊΓΐ-ϊ·:ϊ:ϊ:ϊ·· «'r......<2'-ι-ιι·ι»»»ιιη···»^ΐΊ·ι·ί·|··ι·;·Γ·ι.....-rÍWii»w^witiiiiiill>i-iiiiwiíi»i;iiiii»ii'»i(iaiwaliii»ii-'iíWnriiiimÍi8lifU<í<i'»,ii|iiiiiíiiiiiiiiilTrími,rírll'iiiiuiriiii»Brii-niim!iiwiint<>|iriiiiii·
ER-808662
AÊEúíohÃ0 do Composto 5Z
A uma suspensão de ácido D-pipecólico 12 (1,00 g, 7,74 mmol) em MeOH (31 mL) e 3-metil-2-butanona (15,5 mL) foi 10 adicionado EL-jN (1,1 mL) e Pd(OH)2 (2 50 mg). H2 gasoso (pressão de balão) foi carregado e a mistura reacional foi deixada a agitar sob uma atmosfera de H- durante a noite.
A, solução da reação foi então filtrada através dc- um leito de celr.e, e concentrada para fornecer um sólido branco bruto. C produto bruto foi sujeitado à crotuat ograf ia flash ÍSiCç) eluindo-se cora ΕιΌΗ 100%. Isto forneceu © composto 5Z (3 77,9 mg, sólido branco) corai um di-jsl - refino n único com rendimento de 24,5%. Rf (S1Q2/ '/,7 10, 1.0,
Uin procedimento similar àquele usado • * · · •· « «*1««· ·* ··e • · · «· para a preparação do composto ER-808357 foi usado.
Um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto ER-808367 foi usado.
Os compostos ER-809638 a ER-809650 foram feitos de acordo com os procedimentos para ER-808368 ou ER-808662 com 10 a seguinte mudança: N-Boc-L-Valina foi usada no lugar de NBoc-N-Met11-L-Valina (46). Os composto ER-808998, ER 809439
311/318
33c
O composto 48 (325,5 mg, 1,38 mmol), L-N-BOC-valina (3 00,0 mg, 1,38 mmol), HBTU (62 8,3mg, 1,66 mmol), foram combinados. CH2CI2 (7mL) foi adicionado, seguido por DIEA (0,72 mL, 4,14 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. A solução foi concentrada a vácuo, e a parte bruta foi purificada por cromatografia flash (SiO2) eluindo-se com EtOAc em hexano. Isto forneceu o composto 6Z (476,8mg) como um óleo sem cor com rendimento de 86,7%.
Preparação do Composto 7Z
O composto 6Z (450mg, 1,13 mmol) foi dissolvido diretamente em HCI 4N/dioxano (2,8 mL). A reação foi agitada durante a noite e então concentrada a vácuo para fornecer o composto 7Z (374,8 mg) como um sólido branco, quantitativamente.
Preparação do Composto ER-808815
ç HCI · H2N^Y N Y^y^OEt
θχΟΟ2Η ER-809439
HBTU, DIEA, DMF
Um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto ER-808357 foi usado.
Preparação do Composto ER-808824
ER-808815
ER-808824
312/318
Um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto ER-808367 foi usado.
Exemplo 19 - Ensaios Biológicos:
Em certas modalidades, os compostos da invenção foram testados para atividade in vitro e in vivo. Métodos de classificação padrões incluem ensaios de inibição de desenvolvimento de célula in vitro usando-se um painel de linhas de células cancerosas humanas, um ensaio de reversibilidade de bloco mitótico U937 (número de acesso de ATCC CRL 1593) , ensaio de estabilidade de soro de camundongo, ensaio de MDR, e ensaio de citotoxidade. Em certas outras modalidades, os compostos da invenção foram avaliados em ensaios de inibição de crescimento in vivo de xenoenxerto de tumor.
A potência in vitro foi determinada no ensaio de inibição de crescimento de célula MDA-MB-435, e os compostos ativos (IC50 < 20 nM) foram avaliados nos ensaios de reversibilidade, MDR, e estabilidade de soro de camundongo. Além disso, os compostos ativos foram testados no ensaio de citotoxidade de IMR-90 e em ensaios de inibição de desenvolvimento celular adicional em um painel de linhas de células humanas, tanto tumores sólidos quanto tumores não sólidos.
Ensaio de Inibição de Desenvolvimento Celular: Células cancerosas humanas em cultura (incluindo de mama, próstata, cólon, pulmão, leucemia, linfoma e outras) foram plaqueadas em placas de 96 cavidades e desenvolvidas na presença contínua dos compostos de teste por 72 a 96 horas. As linhas de células humanas usadas neste ensaio de inibição de desenvolvimento celular, incluem, mas não estão
313/318 limitadas às seguintes linhas de células humanas de tumor sólido e linhas de células humanas de tumor não sólido:
células cancerosas de cólon DLD-1 (Número de acesso de ATCC
CCL-2-21), células cancerosas de próstata DU 145 (Número de acesso de ATCC HTB-81) , câncer de pulmão de célula não pequena H460, células cancerosas de cólon HCT-15 (Número de acesso de ATCC CCL-225), células dc eritroleuccmia HEL, células de leucemia promieloaitica HL-60 (Número de acesso de ATCC CCL-240) , leucemia K562 (Número de acesso de ATCC
CCL-243), melanoma LOX, células cancerosas de mama MDA-MB435, células de linfoma U937 (Número de acesso de ATCC CRL
1593), câncer pancreático PANC-l (Número de acesso de ATCC
CRL-1469), câncer de cólon HCC-2998 (NCI-Frederick Câncer
DCTD Tumor/Cell Line Repository), câncer de cólon HCT 116
(Número de acesso de ATCC CCL-247), câncer de cólon HT-29
(Número de acesso de ATCC HTB-38) , câncer de cólon Loto
(Numero de acesso de ATCC CCL-229), câncer de cólon SW-480
(Número de acesso de ATCC CCL-228), câncer de cólon SW-620
(Número de acesso de ATCC CCL-227) e câncer de cólon COLO-
205 (Número de acesso de ATCC CCL-222) . Para cultura de monocamada, o desenvolvimento foi avaliado usando-se modificações (Amin e outros, Câncer Res., 47:6040-6045, 1987) de um ensaio de inicrocul Lura baseado em azul de inutilént'. IFinlay e outros, Anal. Hiochem., 139:272-277,
1984). As absorbâncias a 620 o 405 nm foram medidos em um leilur de placa Tileitck Multiscan MCC/340 e as abe.orbâncias a 405 nm foram diminuídas das absorbâncias a
620 nm. Paru culturas em suspensão, o desenvolvimento foi avaliado usando-se ensaio baseado em brometo de 3-:4,330 dimet111mui2 -11)-2,5-difunil tetrazólio {Mosmaun e
314/318 *
···
33Ê • · »· • · · • · »»· ·.· »» » ·» ·· 9 »* ·« outros, J. Immunol. Methods, 65:55-63, 1983) modificado como segue. Após 4 dias de incubação com os compostos de teste, brometo de- 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio filtrado estéril foi adicionado a cada cavidade· (concentração final de 0,5 mg/mL), e as placas foram incubadas a 37Ό por 4 horas. Isopropanol ácido (HCI 0,1 N em isopropanol, 150 mL·) foi então adicionado a cada cavidade, e os cristais de formazan resultantes foram dissolvidos por misturação branda. As absorbâncias a 540 nm foram medidas em um leito de placa Titertek Multiscan MCC/340.
O __ ens aio de reversibilidade de__bloco rnitôt ico f_o i executado conforme descrito (ver, Patente U. S. de número 6.214.865 Bl, por B. Littelfield e outros, 4/10/01; que está aqui incorporada integralmente para referência).
Resumidamente, U937 (Número de acesso de ATCC CRP 1593) foram expostos a varias concentrações de compostos por 12 horas. Os composto foram lavados e as células foram deixadas a recuperar por um período- adicional de 10 horas. As células foram coletadas por centrifugação e fixadas durante a noite cm etanol 70%. As células foram lavadas em PBS, incubadas com Rnase A e tinyidns com iodeto de propídio. Citotnetria de fluxo de canal único foi executada cm um Bcct.on Duckmson FACPcari; a coleta e a análise drdados torarn exe.cutadas usando-se o snitwan· Hm-t c>n Dickj.nson ('ELLQuesY . Eventos duplos foram d imimlc das aiinhues per (-atuadas apropriadas em pontos primários FÍYW/FL2-A antes da análise do histograma do conteúdo de DNA (medido como FL2-A).
3Θ
Determinação da atividcide_ in vitro ut ii izgndc - se γ
315/318 »»· • · * ♦ ♦
ensaio de MDR: Isto é uma modificação dos ensaios de inibição de desenvolvimento de célula padrões descritos acima. Duas linhas de célula cancerosas humanas em cultura foram usadas: células MES-AS negativas por MDR de sarcoma uterino humano (Número de acesso de ATCC CRL-1976) e células MES-SA/Dx5 positivas por MDR de sarcoma uterino humano (Número de acesso de ATCC CRL-1977). As células foram plaqueadas em uma placa de microtitulação de 96 cavidades a uma densidade de 7500 células/cavidade. As células foram incubadas na presença ou ausência de compostos de teste por 96 horas. O desenvolvimento celular foi avaliado usando-se modificações (Amin e outros, Câncer Res., 47: 6040-6045, 1987) de um ensaio de microcultura baseado em azul de metileno (Finlay e outros, Anal. Brochem., 139: 272-277, 1984), As absorbâncias a 620 e 405 nm foram medidos em um leitor de placa Titertek Multiscan MCC/340 e as absorbâncias a 405 nm foram diminuídas das absorbâncias a 620 nm. A proporção das concentrações dos c-ainposros que inibem o desenvolvimento de células em 501 foi calculado e usado para estimar a sonsi tn 1 laudo dos compostos à MDR (resistência ã multidioga, ou elluxo de droga medrado por p-glicopxoLeíua;. Em alguns casos, nm par diferente de linhas de célula foi usado: células de leucemu murina negativas à MDR P338/S, e células de leucemia murina positivas à MDR P388/VMDRC.04. As células foram plaqueadas em uma placa de m.icrot il ulaçào de 96 cavidades a uma densidade de 4000 células/cavidade. As -ébilns foram incubadas r.a presunça ou ausência de compostos de- teste por 72 noras, b desenvolvimento celular fC’i avaliado usando-se- ensaio baseado cm brometo de 3 - í 4,5 316/318 ·· ··
·* • · * · * • ♦» dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio (Mosraann e outros, J. Immunol. Methods, 65 .*55-63, 1983) modificado como segue. Após 3 dias de incubação com os compostos de teste, brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio filtrado estéril foi adicionado a cada cavidade (concentração final de 0,5 mg/mb), e as placas foram incubadas a 37 ÜC por 4 horas. Isopropanol ácido (HCI 0,1 N em isopropanol, 150 ml») foi então adicionado a cada cavidade, e os cristais de formazan resultantes foram dissolvidos por misturação branda. As absorbâncias a 540 nm foram medidas em um leito de placa Titertek Multiscan MCC/340.
Estabilidade à degradação de esterase foi determinada nos ensaios de estabilidade de soro de___camundongo. A atividade enzimática de soro de camundongo pode resultar na inativação dos compostos in vivo apesar de sua atividade promissora ia vitro. Uma modificação dos ensaios de inibição do desenvolvimento celular padrões descritos acima foi usada para determinar a estabilidade dos compostos de teste ã degradação de esterase. A linha de célula de carcinoma de mama humano MDA-MB-435 ou a linha de célula de caro inova de próstaia humano DU 14 5 foram usadas. As células foram plaqueadas em uma placa do microtitulaçao de 9S avidados α uma densidade de 7500 células/cavidado. Antes de adicionar os composto de teste às células no ensaio de ir.ítiçàc de aesenvu! v. monto celular, os compostos dc reste foram incubadas cm sou o de canundongo 10'jr eu ou. meio do de seiivcõ vi π eut.o ncrr.al pox 6 horas a WC Após as quais, os compormos de reste foram adicionados is plecos de mi orot i t.ulaçòo de 96 cavidaaes contendo as células. As
317/318
33c células foram incubadas na presença ou ausência de compostos de teste por 96 horas. O desenvolvimento de célula foi avaliado usando-se modificações (Amin e outros, Câncer Rés., 47? 6040-6045, 1987) de um ensaio de microcultura baseado em azul de metileno (Finlay e outros,
Anal. Brochem., 139: 272-277, 1984). As absorbâncias a 620 e 405 nm foram medidas em um Titertek Multiscan MCC/340. A capacidade dos compostos de teste em inibir o desenvolvimento celular após a exposição dos compostos às 10 esterases de soro de camundongo foi avaliada.
Ensaio de Toxidade. Para determinar a toxidade dos compostos contra células que nãc estão em divisão normais, fibroblastos humanos normais IMR-90 quiescentes (Número de acesso de ATCC CCL-186) foram usados. Células IMR-90 foram 15 plaqueadas em um formato de placa de microtitulação de 96 cavidades e desenvolveram-se para confluência (por 72 horas). Após o desenvolvimento de 72 horas, as células foram lavadas e o meio foi substituído do meio normal contendo soro bovino fetal 10% para o meio contendo baixa 20 concentração de soro (0,1%). As células tornaram-se quiescentes por incubação em meio de desenvolvimento contendo soro 0,1% por 72 hoias adicionais. As células loran: incubadas, com os compostos de teste per 24 horas. Os níveis de ATP celular foram medidos usando-se um kit 25 Vialnqht, HS (LumiTech Ltd.). Ura cianeto de carbonila dc compe-stu <utotóx;co foi usado c-m iodos os ensaios omuu um controle positivo para cito? oxid.ide .
prminaçãq atividade antitumcr jn v i vc eiu '-amundonuc. Estudos de ser.oenxerto de tumor in vivo foram 3Q cravados em camundongos irnuiiodepr imidos (nu). Os
318/318 camaudongos «.atínuco Xcx fêmea) foram implantados de forma subcutânea com xenoenxextcs de tumor numano < incluindo de mama MDA-MB-435, cólon CCLO-205, HCT 15, HCT-116, HCC-2&98, HT-29, SW-620, DLD-1, LoVo, mclanoraa LOX, pulmão H522, pancreátxco FANO 1) . Após cs xencenxertos alcançarem um tamanho médio dc· A-200 mrr cu 400-630 n <p . os animais í nm panados c al -al cr i «iirpid:vj.Ldí>t' cm grupos do 8 a
1u no primeiro dia de administração do composto. Os compostos dc teste foram administrados de forma mt ravenosa 10 ou de forma intraperitoneal. As medições do tumor e peso do corpo foram feitas duas vezes semanalmente.

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de possuir a estrutura ou um sal éster ou sal de um éster farmaceuticamente aceitável deste;
    em que g é 0, 1, 2 ou 3;
    X2 é C (=0) , CRaRb, ou -SO2-; onde cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente hidrogênio, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
    R2 é hidrogênio, ou um alquil C1-6 não substituído, linear ou ramificado, cíclico ou acíclico, ou benzil; R5, Re e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio, -(C=O)Re ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril, onde cada ocorrência de Re é independentemente hidrogênio, OH, ORf, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; ou onde quaisquer dois grupos R5, Re e R7, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica (aril), heteroalicíclica (aril), alicíclica(heretoaril) ou heteroalicíclica(heretoaril) , ou uma porção aril ou heteroaril; onde Rf é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; Rea,
    R9a e Rioa são cada um independentemente hidrogênio, ou uma
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 6/19
  2. 2/11 porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, arila ou heteroarila;
    Rli e Rl2 são cada um independentemente hidrogênio ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; e
    Q é 0RQ', SRQ', NRQ'RQ, N3, =N-OH, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril; onde RQ' e RQ são cada um, independentemente, hidrogênio, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heretoaril, ou RQ' e RQ”, tomados em conjunto como o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar uma porção alicíclica, heteroalicíclica, alicíclica (aril), heteroalicíclica (aril), alicíclica(heretoaril) ou heteroalicíclica(heretoaril) , ou uma porção aril ou heteroaril;
    em que cada porção alifática contém independentemente 1-10 átomos de carbono;
    cada porção heteroalifática contém independentemente 1-10 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo;
    cada porção alicíclica contém independentemente 1-10 átomos de carbono;
    cada porção aril contém independentemente 3-14 átomos de carbono; e cada porção heteroaril contém independentemente 3-14 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 7/19
  3. 3/11
    3. Composto caracterizado possuir estereoquímica:
    acordo com fato de que:
    caracterizado pelo
    X2 é C(=O)
    Rea, R-9a
    Rioa são cada um independentemente hidrogênio, ou uma porção alquila, heteroalquila, arila ou heteroarila.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 e R9a são, cada um, hidrogênio, e Rô, R7, Rsa e Rioa são, cada um, independentemente alquil, por meio do qual a porção alquil pode ser substituída ou não substituída, linear ou ramificada, cíclica ou aciclica.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X2 é
    C=O e R2 é hidrogênio, metil, etil, propil, butil, pentil, terc-butil, iso-propil, -CH (CH3) CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3) ciclobutil, -CH(Et)2, ciclo-hexil, ciclopentil, ciclobutil, ciclopropil ou benzil.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alquil C1-6 não substituído; Rô é terc-butil,
    R7 e Rioa são cada um metil e Rea é iso-propil; Rli e Rl2 são cada um independentemente hidrogênio, alquil C1-6,
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 8/19
    4/11 heteroalquil, aril ou heteroaril.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Rli e Rl2 são cada um hidrogênio.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo consistindo em:
    ç NRQ1RQZ %—orq1 / tY ti em que cada ocorrência de r é 0, 1 ou 2;
    em que cada ocorrência de RQ1 e RQ2 é independentemente hidrogênio, ou uma porção alquil ou heteroalquil cíclica ou aciclica, linear ou ramificada, substituída ou não substituída, ou uma porção aril ou heteroaril substituída ou não substituída;
    em que cada porção aril contém independentemente 3-14 átomos de carbono; e cada porção heteroaril contém independentemente 3-14 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
    ou RQ1 e RQ2, considerados em conjunto com o átomo de
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 9/19
    5/11 nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma unidade heterociclica substituída ou não substituída.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado do grupo 5 consistindo em:
    co2rq1
    Rq1 = H or Me
    Γ NRQ1RQ2
    OH
    RQ1=HorMe
    R02 = H, Me or Ph
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 8,
    10 caracterizado pelo fato de que o composto é:
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 10/19
    6/11
    5 ou um sal, éster ou sal de um éster farmaceuticamente aceitável deste.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto é:
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 11/19
    1/11 ou um sal, éster ou sal de um éster farmaceuticamente aceitável deste.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é:
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q é uma porção cíclica contendo substituído, e o composto possui ou um sal aceitável deste;
    nitrogênio opcionalmente a seguinte estrutura:
    onde cada ausente,
    NRHU·1, onde cada independentemente CHR1 ocorrência de R1 e
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 12/19
    8/11 hidrogênio, -C(=O)Rii:Í, ou uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril; ou onde quaisquer dois grupos R1, Rid- ou Riid- adjacentes, tomados em conjunto, formam uma porção alicíclica ou heteroalicíclica contendo de 3 a 6 átomos ou uma porção aril ou heteroaril;
    onde cada ocorrência de Riid- é uma porção alifática, alicíclica, heteroalifática, heteroalicíclica, aril ou heteroaril;
    NeA, AeB, Be D, DeE, eeN são, cada um, independentemente ligados por uma única ligação simples ou dupla conforme a valência permita; e a, b, d e e são, cada um, independentemente 0, 1, 2,
    3, 4, 5, 6 ou 7, onde a soma de a, b, d e e varia de 4 a 7;
    em que cada porção alifática contém independentemente 1-10 átomos de carbono;
    cada porção heteroalifática contém independentemente 1-10 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo;
    cada porção alicíclica contém independentemente 1-10 átomos de carbono;
    cada porção aril contém independentemente 3-14 átomos de carbono; e cada porção heteroaril contém independentemente 3-14 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por oxigênio, enxofre ou nitrogênio.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estrutura:
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 13/19
    9/11 em que Q é OH ou OEt;
    ou um sal, éster ou sal de um éster farmaceuticamente aceitável deste.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal éster ou sal de um éster farmaceuticamente aceitável deste.
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 14/19
    10/11
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 16,
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, mama, cólon, bexiga, cervival, pele, testículo, rim, ovário, estômago, cérebro, fígado, pâncreas ou esofageal ou linfoma, leucemia ou mieloma múltiplo.
    21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido. 22 . Composto, de acordo com a reivindicação 20,
    caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor não sólido.
  21. 23. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um veículo ou diluente
    Petição 870180147761, de 05/11/2018, pág. 15/19
    11/11 farmaceuticamente aceitável.
  22. 24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade efetiva para causar a
    5 regressão do tumor in vivo.
  23. 25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
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