JPH0873444A - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 選択的コレシストキニン−Ｂ拮抗作用を有す
る新規なベンゾジアゼピン誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は１個以上の適当な置換基によって置換さ
れていてもよいアリール基、Ｒ² は１個以上の適当な置
換基によって置換されていてもよいアリール基、Ｒ³ は
低級アルキルチオ（低級）アルキル基、低級アルコキシ
（低級）アルキル基、アリールスルフィニル（低級）ア
ルキル基等、で示される基をそれぞれ意味する］で示さ
れる化合物及び医薬として許容されるその塩類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、選択的コレシストキ
ニン−Ｂ（ＣＣＫ−Ｂ）拮抗作用を有する新規なベンゾ
ジアゼピン誘導体及び医薬として許容されるその塩類に
関するものである。

【０００２】

【発明の目的】この発明の目的は、選択的ＣＣＫ−Ｂ拮
抗剤として有用な新規な化合物を提供することにある。
具体的には、食欲調節系の障害（例えば、食欲不振
等）、腸管平滑筋機能亢進に関する疾患（例えば、過敏
性腸症候群、括約筋痙縮等）、不安、精神病（例えば、
精神分裂病等）等の予防薬及び／または治療薬として、
更には鎮痛薬としても有用な新規ベンゾジアゼピン誘導
体及び医薬として許容されるその塩類を提供することで
ある。

【０００３】

【発明の構成】この発明のベンゾジアゼピン誘導体は、
下記式（Ｉ）

【０００４】

【化４】

【０００５】［式中、Ｒ¹ は１個以上の適当な置換基に
よって置換されていてもよいアリール基、Ｒ² は１個以
上の適当な置換基によって置換されていてもよいアリー
ル基、Ｒ³ は低級アルキルチオ（低級）アルキル基、低
級アルコキシ（低級）アルキル基、アリールスルフィニ
ル（低級）アルキル基、式：

【０００６】

【化５】

【０００７】（式中、Ｒ⁴ はアリール基、Ｒ⁵ はカルボ
キシ基、保護されたカルボキシ基またはピロリジニルカ
ルボニル基をそれぞれ意味する）で示される基、または
式：

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ｒ⁶ は低級アルキル基またはアリ
ール基、Ｒ⁷ は水素、カルボキシ基、保護されたカルボ
キシ基、または少なくとも１個の窒素原子を有している
複素架橋環カルボニル基、Ａは低級アルキレン基をそれ
ぞれ意味する）で示される基をそれぞれ意味する］で示
される化合物及び医薬として許容されるその塩類であ
る。

【００１０】

【発明の構成の説明】目的化合物（Ｉ）の医薬として許
容される好適な塩類は常用の無毒性の塩類であり、その
様な例としては、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、
有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等）、有機酸塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等）、アミノ酸との塩（例えばアルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が含まれ
る。この明細書の上記及び後記の説明において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例及び具体
例を、以下詳細に説明する。

【００１１】好適な「アリール基」としては、フェニ
ル、ナフチル等が挙げられる。「１個以上の適当な置換
基によって置換されていてもよいアリール基」中の好適
な「置換基」としては、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ（例えば、以下に記載のアシルオキシ等）、ニト
ロ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等）、アミノ、保護されたアミノ（例えば、以下
に記載のアシルアミノ等）、低級アルキル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級
ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン（例えば塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素等）等が挙げられる。上記「アシル
オキシ」及び「アシルアミノ」中の好適な「アシル基」
としては脂肪族アシル、及び芳香環または複素環を含む
アシルが挙げられる。

【００１２】上記アシル基の好適な例としては、低級ア
ルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、オキサリル、スクシニル等）；低級ア
ルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）；低級アルカンスルホニル（例えばメシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホ
ニル、ブタンスルホニル等）；アレーンスルホニル（例
えばベンゼンスルホニル、トシル等）；アロイル（例え
ばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、
フタロイル、インダンカルボニル等）；アル（低級）ア
ルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピ
オニル等）；アル（低級）アルコキシカルボニル（例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル等）等が挙げられる。「低級」とは、特に指示がな
い限り、炭素原子数１〜６個を意味するものとする。

【００１３】好適な「低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル基」としては、例えばメチルチオメチル、メチルチオ
エチル、メチルチオプロピル、エチルチオメチル、エチ
ルチオエチル、エチルチオプロピル等が挙げられる。好
適な「低級アルコキシ（低級）アルキル基」としては、
例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロ
ピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロ
ピル等が挙げられる。

【００１４】好適な「アリールスルフィニル（低級）ア
ルキル基」としては、例えばフェニルスルフィニルメチ
ル、フェニルスルフィニルエチル、フェニルスルフィニ
ルプロピル、ナフチルスルフィニルメチル、ナフチルス
ルフィニルエチル、ナフチルスルフィニルプロピル等が
挙げられる。好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、エステル化されたカルボキシ基が挙げられ、「エス
テル化されたカルボキシ基」については下記のものを参
照すればよい。

【００１５】エステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステルが挙げられ、それらは１個以上の
適当な置換基によって置換されていてもよく、その様な
例としては、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル［例えば、アセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１
−（または２−または３−）アセトキシプロピルエステ
ル、１−（または２−または３−または４−）アセトキ
シブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオ
キシエチルエステル、１−（または２−または３−）プ
ロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２
−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または
２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または
２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリ
ルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメ
チルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチル
エステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチ
ルエステル等］；低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル（例えば２−メシルエチルエステル等）；
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２
−トリクロロエチルエステル等）；低級アルコキシカル
ボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、メト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等］；フ
タリジリデン（低級）アルキルエステル；または（５−
低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロ
ピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
エチルエステル等］；低級アルケニルエステル（例えば
ビニルエステル、アリルエステル等）；低級アルキニル
エステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエス
テル等）：１個以上の適当な置換基によって置換されて
いてもよいアル（低級）アルキルエステル［例えば、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシ
フェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチル
ベンジルエステル等］；１個以上の適当な置換基によっ
て置換されていてもよいアリールエステル（例えば、フ
ェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリル
エステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル等）；フ
タリジルエステル等が挙げられる。好適な「低級アルキ
ル基」としては上述したものを参照すればよい。

【００１６】「少なくとも１個の窒素原子を有している
複素架橋環カルボニル基」における好適な「複素架橋
環」としては、窒素の他、酸素、硫黄等の様なヘテロ原
子を含む架橋環基が含まれる。上記「少なくとも１個の
窒素原子を有している複素架橋環カルボニル基」の好ま
しい例としては、例えば（２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル）カルボニル、（２−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−２−イル）カルボニル、（２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
イル）カルボニル、（２−アザビシクロ［２．２．２］
オクト−５−エン−２−イル）カルボニル、（２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カル
ボニル、（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
ト−２−イル）カルボニル、（２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）カルボニ
ル、（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−
５−エン−２−イル）カルボニル、（３−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）カルボニル、（３−
アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カルボニ
ル、（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イ
ル）カルボニル、（６−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ン−６−イル）カルボニル、（３，６−ジアザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）カルボニル、（３，
６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）カ
ルボニル、（３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クト−６−イル）カルボニル、（３，６−ジアザビシク
ロ［３．２．２］ノン−６−イル）カルボニル、（３−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イ
ル）カルボニル、（３−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ン−６−エン−３−イル）カルボニル、（６−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−イル）カル
ボニル、（６−アザビシクロ［３．２．２］ノン−２−
エン−６−イル）カルボニル、（３，６−ジアザビシク
ロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）カルボ
ニル、（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−
６−エン−３−イル）カルボニル、（３，６−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクト−２−エン−６−イル）カ
ルボニル、（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノ
ン−２−エン−６−イル）カルボニル等が挙げられる。

【００１７】好適な「低級アルキレン基」としては、例
えば炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のものが
挙げられ、その様な例としては例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等が挙げられる。

【００１８】目的化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通
りである。Ｒ¹ が、少なくとも１個以上のハロゲンを有
していてもよいアリール基であり、Ｒ² が、少なくとも
１個以上の低級アルキル基を有していてもよいアリール
基であり、Ｒ³ が、低級アルキルチオ（低級）アルキル
基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、アリールスル
フィニル（低級）アルキル基、式：

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中、Ｒ⁴ はアリール基、Ｒ⁵ はカルボ
キシ基、エステル化されたカルボキシ基またはピロリジ
ニルカルボニル基をそれぞれ意味する）で示される基、
または式：

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、Ｒ⁶ は低級アルキル基またはアリ
ール基、Ｒ⁷ は水素、カルボキシ基、エステル化された
カルボキシ基または（３−アザビシクロ［３．２．２］
ノン−３−イル）カルボニル基、Ａは低級アルキレン基
をそれぞれ意味する）で示される基である。この発明の
目的化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳述する。製造法１ ：

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前に定義し
た通りである）。化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合
物（II）またはそのアミノ基における反応性誘導体もし
くはそれらの塩類を、化合物（III ）またはその反応性
誘導体もしくはそれらの塩類と反応させることによって
製造することができる。

【００２５】化合物（II）のアミノ基における好適な反
応性誘導体としては、化合物（II）をアルデヒド、ケト
ン等のカルボニル化合物と反応させることによって得ら
れるシッフ塩基型イミノ化合物またはそのエナミン型互
変異性体；化合物（II）をＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミ
ド等のシリル化合物と反応させることによって得られる
シリル誘導体；化合物（II）を三塩化リンやホスゲン等
と反応させることによって得られる誘導体等が含まれ
る。

【００２６】化合物（III ）の好適な反応性誘導体とし
ては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステ
ル、イソシアネート等が挙げられる。その好適な例とし
ては酸クロリド、酸アジド；置換されたリン酸（例えば
ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン
酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアル
キル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸
（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）、硫
酸、炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸（例えばピバル
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、ト
リクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸（例えば安息
香酸等）の様な酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；
または活性エステル（例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ
₃)₂ Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、フェニルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等）、またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール等）とのエステル、式：Ｒ² −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
（式中、Ｒ² は上述した通りである）で示されるイソシ
アネート等が含まれる。

【００２７】これらの反応性誘導体は化合物（III ）の
種類によって適宜選択される。化合物（II）及び（III
）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）の塩類として
例示した様なものを挙げることができる。

【００２８】この反応は、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、あるいは反応に悪影響
を及ぼさない他の有機溶媒等の常用の溶媒中で、通常行
なわれる。これら常用の溶媒は水と混合して使用しても
かまわない。

【００２９】化合物（III ）を遊離酸もしくはその塩類
の形態で上記反応に使用する際には、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾー
ル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレ
ン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、トリアルキ
ル亜リン酸、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピ
ル、オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）、三塩化リン、
塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホスフィ
ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウム水酸化物の分子内塩、１−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化
チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン等と反応させるこ
とによって得られる通称ビルスマイヤー試薬等の常用の
縮合剤の存在下に反応を実施するのが好ましい。

【００３０】この反応は、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等の様な無機塩基もしくは有機塩基の存在下に
行なうこともできる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却下ないし加熱下に行なわれる。

【００３１】化合物（III ）またはその反応性誘導体、
もしくはそれらの塩類は、後述する製造例と実質的に同
じ方法で製造することができる。製造法２Ａ：

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁴ は前に定義し
た通りであり、Ｒ⁵ _aは保護されたカルボキシ基を意味す
る）。化合物（Ia）またはその塩類は、化合物（IV）ま
たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。化合物（IV）及び（I
a）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）の塩類と同じも
のが挙げられる。

【００３４】この反応は通常、加水分解、還元等の様な
常法によって行われる。 （ｉ）加水分解：加水分解は、酸または塩基の存在下に
行うのが好ましい。好適な塩基としては、上述した塩基
（例えば水酸化ナトリウム等）が挙げられる。

【００３５】好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）及び無機酸（例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）等が挙げられ
る。

【００３６】トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等）等の様なルイス酸を用いた酸性加水
分解は、通常例えば陽イオン捕捉剤（例えばフェノー
ル、アニソール等）の添加によって促進される。

【００３７】この反応は通常、水、塩化メチレン、アル
コール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトン等の様な反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行なわれる。液状の塩基または酸も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に行なわれる。

【００３８】(ii)還元：還元方法は、化学還元及び接触
還元等の常法に従って行なわれる。上記化学還元に用い
られる好適な還元剤は、金属（例えば亜鉛、亜鉛アマル
ガム等）またはクロム化合物塩（例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等）と、有機酸（例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）または無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）
とを組合せたものである。

【００３９】また、上記接触還元に用いられる好適な触
媒としては、パラジウム系触媒（例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭等）、ニ
ッケル系触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、白金系触媒（白金板、白金海綿、白
金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）等の様な常
用の触媒が挙げられる。この還元は、中性付近で反応を
行うのが好ましい。

【００４０】この反応は、通常水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール等）、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝溶液（例えばリン
酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等）等の様な反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加熱下に行なわれる。脱離反応は、脱離すべきカ
ルボキシ保護基の種類によって選択することができる。製造法２Ｂ ：

【００４１】

【化１１】

【００４２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ 及びＡは前に定
義した通りであり、Ｒ⁷ _aは保護されたカルボキシ基を意
味する）。この反応は上記製造法２Ａと実質的に同じ反
応である。化合物（V ）及び（Ib）の好適な塩類として
は化合物（I ）で例示したものを参照すればよい。製造法３Ａ ：

【００４３】

【化１２】

【００４４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁴ は前に定義し
た通りである）。化合物（Ic）またはその塩類は、化合
物（Ia）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
もしくはそれらの塩類を、化合物（VI）またはそのイミ
ノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩類と反応
させることによって製造することができる。化合物（I
a）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体として
は、上記製造法１で例示したのと同じものが挙げられ
る。

【００４５】上記化合物（VI）のイミノ基における好適
な反応性誘導体としては、上記製造法１で例示したアミ
ノ基における反応性誘導体の中から適当に選択すること
ができる。化合物（Ia）、（VI）及び（Ic）の好適な塩
類としては、化合物（Ｉ）で例示したものを参照すれば
よい。この反応は、通常塩基の存在下あるいは常用の縮
合剤の存在下に行われる。

【００４６】好適な塩基としては、アルカリ金属水素化
物（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、ア
ルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属
炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、ア
ルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属
酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、ア
ルカリ土類金属リン酸塩（例えばリン酸マグネシウム、
リン酸カルシウム等）、アルカリ金属水素リン酸塩（例
えばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム
等）等の様な無機塩基、トリアルキルアミン（例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の様な有
機塩基が挙げられる。好適な縮合剤としては、上記製造
法１で例示したものと同じものが挙げられる。

【００４７】この反応は、通常アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール等）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、あるいは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中に行
われる。この反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却ないし加熱下に行われる。製造法３Ｂ ：

【００４８】

【化１３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ 及びＡは前に定義した通りで
あり、

【００４９】

【化１４】

【００５０】は、少なくとも１個の窒素原子を有してい
る複素架橋環式基を意味する）。この反応は上記製造法
３Ａと実質的に同じ反応である。化合物（Ib）、（VII
）及び（Id）の好適な塩類としては化合物（I ）で例
示したものを参照すればよい。次に、出発物質の製造法
を以下に説明する。製造法Ａ

【００５１】

【化１５】

【００５２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＸは前に定義した
通りであり、Ｒ⁹ は保護されたアミノ基を意味する）。
化合物（X ）またはその塩類は、化合物（VIII）または
その塩類を化合物（IX）またはその塩類と反応させるこ
とによって得られる。詳細には、後述する製造例１及び
製造例６−２を参照すればよい。製造法Ｂ

【００５３】

【化１６】

【００５４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁹ は前に定義し
た通りである）。化合物（II）またはその塩類は、化合
物（X ）またはその塩類を、アミノ保護基の脱離反応に
付すことにより得られる。詳細には、後述する製造例２
−２、６−３及び７−４を参照すればよい。製造法Ｃ

【００５５】

【化１７】

【００５６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁹ は前に定義し
た通りである）。化合物（X ）またはその塩類は、化合
物（II）またはその塩類をアミノ保護反応に付すことに
より得られる。詳細には、後述する製造例６−１を参照
すればよい。

【００５７】目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容され
るその塩類は、選択的ＣＣＫ−Ｂ拮抗剤である。更に、
目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容されるその塩類は
ガストリン拮抗作用を有し、潰瘍、胃液分泌過多、ゾリ
ンジャー・エリソン（Zollinger −Ellison ）症候群等
の治療薬及び／または予防薬としての有用性も期待され
る。

【００５８】目的化合物（Ｉ）の有用性を明らかにする
ため、その代表的化合物の薬理活性を以下に示す。 ［Ｉ］試験化合物：Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒド
ロ−１−（２−メチルチオエチル）−５−（２−フルオ
ロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿
素［以下、試験化合物という］ ［II］試験：［¹²⁵ Ｉ］ＣＣＫ−８のモルモット大脳皮
質膜への結合

【００５９】試験方法 モルモットを断頭して殺した後、大脳皮質を取り出し、
少量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に入れ
て細かく切り刻んだ。これを２０容量の緩衝液に入れ、
ガラス−テフロンホモゲナイザーでホモジナイズした。
得られた細片を30000 ×g （16000rpm）で１０分間遠心
分離した。この様にして得られたペレットを、ガラス−
テフロンホモゲナイザーを用いて上記緩衝液中に再度懸
濁させ、30000 ×g で１０分間遠心分離した。この洗浄
工程を更に２回繰り返した。この様にして得られた最終
ペレット（膜）を下記に示すインキュベーション液中
に、最終タンパク質濃度が４ｍｇ／ｍｌとなる様に懸濁
し、膜標品とした。これら一連の操作は、全て０〜４℃
で行った。 インキュベーション液の組成： １０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．５） ５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ １ｍＭ ＥＧＴＡ １３０ｍＭ ＮａＣｌ ０．２５ｍｇ／ｍｌ バシトラシン 得られた膜標品は凍結保存（−８０℃）し、使用時に融
解して用いた。

【００６０】（ii）レセプター結合検定 膜標品（タンパク質400 μｇを含有）は、上記試験化合
物（１×１０^-6Ｍ）を含有する、あるいは含有しない、
５０ｐＭ¹²⁵ Ｉ−ＣＣＫ−８を含むインキュベーション
液（500 μｌ）の含有プラスチック試験管内で、３７℃
で６０分間振とうしながらインキュベートした。非特異
的結合を測定するために、１μＭのＣＣＫ−８を加え
た。夫々の測定は２回ずつ行った。反応混合物をワット
マンＧＦ／Ｂガラスフィルターで濾過することにより反
応を止めた。フィルターを０．１％ＢＳＡ（牛血清アル
ブミン）含有５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（pH 7.4）で洗
浄した後、フィルターの放射能をカウントした。全結合
量から非特異的結合量を差し引くことにより、特異的結
合量を算出した。試験化合物の効果は、特異的な¹²⁵Ｉ
−ＣＣＫ−８結合の阻害率（％）で評価した。

【００６１】試験結果 阻害率（％）：９８．５ この目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容されるその塩
類は、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉
末、トローチ、シロップ、エアロゾル、吸入剤、溶液、
注射液、懸濁液、エマルジョン等の様な常用の医薬組成
物の形態で、ヒトを含む哺乳動物に適用することができ
る。

【００６２】この発明の医薬組成物は、種々の有機質担
体もしくは無機質担体等の医薬として許容される担体を
含むものであってもよい。その様な担体としては賦形剤
（例えばショ糖、デンプン、マンニット、ソルビット、
ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸
カルシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプン等）、
崩壊剤（例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒド
ロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプ
ン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、芳香剤
（例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉
末等）、防腐剤（例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水
素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン
等）、安定剤（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、
酢酸等）、懸濁剤（例えばメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等）、分散
剤、水性希釈剤（例えば水等）、ベースワックス（例え
ばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン
等）が挙げられる。

【００６３】この発明の薬剤の投与量は、剤型の種類、
治療の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状
等を考慮して適宜決定されるものであるが、有効成分
を、通常１回当たりの投与量で０．０１ｍｇ／ｋｇから
５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で１日当たり１〜４回投与され
る。

【００６４】以下の製造例及び実施例は、この発明をよ
り詳細に示すことを目的として提供されるものである。製造例１ 水素化ナトリウム（鉱油の６０％懸濁液，０．２２ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液を
氷冷中で冷却しながら、これに（３ＲＳ）−２，３−ジ
ヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−フタルイ
ミド−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（２．００ｇ）を窒素雰囲気中で少しずつ加えた。この
混合液を同一条件で０．５時間攪拌した後、室温で更に
２時間攪拌した。得られた混合液を氷浴中で冷却し、こ
れにヨウ化ナトリウム（０．８２ｇ）、及びベンゼンス
ルフェン酸クロロメチル（０．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を順次、少しずつ加え
た。この混合液を同一温度で１時間攪拌した後、室温で
更に一晩攪拌した。この反応混合液に、酢酸（０．５
ｇ）を氷浴で冷却しながら加え、減圧濃縮して得られた
残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム）で精製すると、無色の固形結晶と
して（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−１−フェニルスルフィニルメチル−３−
フタルイミド−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（２．０３ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）：5.23 (1H, m), 5.51 (1H, m), 5.
96 (1H, s),7.00 〜7.60 (13H, m), 7.76 (2H, m), 7.9
2(2H, m)

【００６５】製造例２−１ 製造例１と実質的に同じ方法で下記化合物（無色の固形
結晶）を得た。 （３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−１−（２−メチル−２−プロペニル）−３−
フタルイミド−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 1.50 (3H, s), 4.47 (1H, d,
J=15Hz),4.72 (1H, s), 4.77 (1H, d, J=15Hz), 4.80
(1H, s),5.78 (1H, s), 7.2 〜8.1 (12H, m)

【００６６】製造例２−２ （３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−１−（２−メチル−２−プロペニル）−３−
フタルイミド−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
溶液を室温で攪拌しながら、これにヒドラジン１水和物
（８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を滴
下した。この混合液を室温で３時間攪拌した後、溶媒還
流温度で更に１時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過して
濾液を濃縮した。これに酢酸エチル（２００ｍｌ）を加
えて残渣を溶解した後、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で抽出
した。得られた水層を炭酸ナトリウムで中和した後、酢
酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去すると、無色の化合物とし
て（３ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−
（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−プ
ロペニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（３８０ｍｇ）が得られた。 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 1.48 (3H, s), 4.41 (1H, s),
4.43 (1H,d, J=15Hz), 4.67 (1H, s), 4.73 (1H, s),
4.74 (1H, d,J=15Hz), 7.0〜7.8 (8H, m)

【００６７】製造例３ 製造例１及び製造例２−２と実質的に同じ方法で下記の
粗製化合物を得た。この粗製物を予備的薄層クロマトグ
ラフィーにかけると１個のスポットが得られたことか
ら、それ以上精製することなく次の反応に用いた。 （３ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２
−フルオロフェニル）−１−（２−メチルチオエチル）
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン

【００６８】製造例４ 製造例１及び製造例２−２と実質的に同じ方法で下記の
粗製化合物を得た。この粗製物を予備的薄層クロマトグ
ラフィーにかけると１個のスポットが得られたことか
ら、それ以上精製することなく次の反応に用いた。 （３ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２
−エトキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン

【００６９】製造例５ 製造例１及び製造例２−２と実質的に同じ方法で下記化
合物を得た。 （３ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２
−フルオロフェニル）−１−（２−フェニル−２−プロ
ペニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 2.20 〜2.80 (2H, b), 4.58 (1
H, s), 4.80(1H, d, J=16Hz), 5.12 (1H, s), 5.39 (1
H, d, J=16Hz),5.47 (1H, s), 6.96 (13H, m)

【００７０】製造例６−１ （３ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（７．６６ｇ）、トリエチルアミン（９．
３１ｇ）と触媒量のヒドロキシルアミン塩酸塩の塩化メ
チレン（２００ｍｌ）懸濁液を室温で攪拌しながら、こ
れにジ−第三級ブチル ジカーボネート（９．３１ｇ）
の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。この混合液
を同一条件で４．５時間攪拌した後、溶媒を留去して得
られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄した。
これを硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留
去して結晶を得た。この結晶にジエチルエーテルを加え
て処理した後、濾過して集め、エーテルで洗浄して減圧
乾固すると、白色結晶状粉末として（３ＲＳ）−３−第
三級ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５
−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１０．１３ｇ）が得られた。 ｍｐ： 205〜206 ℃ ＩＲ（ヌジョール）： 3330, 3180, 3060, 1700 (sh),
1670, 1605,1510, 1481, 1450, 1397, 1365, 1330, 127
0, 1250, 1220,1170, 1060, 1010, 958, 891, 819, 77
2, 756, 677 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 1.49 (9H, s), 5.33 (1H, d, J=
8.5Hz), 6.40(1H, d, J=8.5Hz), 6.95 〜7.75 (8H, m),
8.89 (1H, s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 370 (M⁺+1), 314, 253

【００７１】製造例６−２ （３ＲＳ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（７３８．０
ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解
した後、氷冷下で攪拌しながら、水素化ナトリウム（９
２ｍｇ）を少しずつ数回に分けて添加した。添加終了
後、室温で３０分間攪拌し、水素ガスの発泡が終了して
いることを確認した後、再び氷冷した。この溶液に、α
−ブロモフェニル酢酸メチル（純度：９７％，５６６．
８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を滴下
した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌した。更に室
温で３時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥
した。得られた結晶状粉末をクロロホルムに溶解した
後、シリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム）で精製した。目的物を含む画分を合
わせて溶媒を減圧留去すると、泡状物質として、（３Ｒ
Ｓ）−１−（α−メトキシカルボニルベンジル）−３−
第三級ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（８６５．４ｍｇ）が得られた。
この化合物はそれ以上精製することなく、次の反応に用
いた。 ＩＲ（フィルム）： 3400, 1745, 1710, 1682, 1605, 1
482, 1448,1370, 1262, 1213, 1160, 754 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 4.46, 4.48 (9H, each s), 3.6
8, 3.86 (3H,each s), 5.41, 5.45 (1H, each d, J=eac
h 8.4Hz), 5.90,6.17 (1H, each s), 6.40, 6.51 (1H,
each d, J=each8.4Hz), 6.95 〜7.75 (13H, m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 518（M⁺+1）

【００７２】製造例６−３ （３ＲＳ）−１−（α−メトキシカルボニルベンジル）
−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒ
ドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（０．８５ｇ）のメタノー
ル（１６ｍｌ）溶液を室温で攪拌しながら、これに４Ｎ
塩化水素の酢酸エチル（６ｍｌ）溶液を加え、同一条件
で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
に、水と酢酸エチルを激しく攪拌しながら加えた。この
混液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えてｐＨ８に
調整した。分離した有機層を水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去すると非晶質の
（３ＲＳ）−１−（α−メトキシカルボニルベンジル）
−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンのジアステレオマー混合物（５９２．７ｍｇ）が得ら
れた。この化合物はそれ以上精製することなく、次の反
応に用いた。 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）：2.32 (2H, broad),3.74,3.87 (3
H, each s),4.64 (1H, broad), 5.91, 6.25 (1H, each
s), 7.0〜7.7(13H, m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 418 (M⁺+1)

【００７３】製造例７−１ ジエトキシホスホリル酢酸エチル（１２．４５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液を氷浴で氷冷下、
攪拌しながら、これに水素化ナトリウム（鉱油の６０％
懸濁液，２．２３ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、
この混液を室温で０．５時間攪拌した後、アセトフェノ
ン（６．０７ｇ）を滴下しながら加え、更に攪拌しなが
ら２．５時間還流した。この反応混液からテトラヒドロ
フランを減圧留去して得られた残渣に、水と酢酸エチル
を激しく攪拌しながら加えた。分離した有機層と、水層
からの抽出物を合わせて、水で２回洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去すると黄色の
油状物が得られた。これを減圧下で蒸留して精製する
と、無色の油状物として３−フェニル−２−ブテン酸エ
チルのＥ−Ｚ混合物（８．２１ｇ）が得られた。 ｂｐ： 115〜120 ℃／7 〜8mmHg Ｅ：Ｚ＝１１：１（ＮＭＲ分析による） ＩＲ（Neat）： 1710, 1624, 1440, 1340, 1270, 1160,
1040, 870,764, 690 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 1.04, 1.32 [3H(1:11), each t,
J=8.6Hz],2.17, 2.58 [3H(1:11), each d, J=1.5Hz,
1.3Hz], 3.99,4.21 [2H(1:11), each q, J=8.6Hz], 5.9
1, 6.13[1H(1:11), each q, J=1.5Hz, 1.3Hz]，7.1-7.5
(5H, m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 191 (M⁺+1)

【００７４】製造例７−２ ３−フェニル−２−ブテン酸エチルのＥ−Ｚ混合物
（１．９０ｇ）とＮ−ブロモこはく酸イミド（２．１４
ｇ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液に、触媒量の過酸化
ベンゾイル（６０ｍｇ）を加えた。この混液を攪拌しな
がら１０時間還流した。

【００７５】この様にして得られた沈殿物を濾去した
後、得られた濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去すると
油状物が得られた。この油状物をシリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン）で精製
した。所望の化合物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧留
去すると、無色の油状物として４−ブロモ−３−フェニ
ル−２−ブテン酸エチルのＥ−Ｚ混合物（ＮＭＲ分析に
よれば約１０：１の混合物，１．６７ｇ）が得られた。 ＩＲ（Neat）： 1705, 1620, 1574, 1490, 1445, 1365,
1340, 1281,1215, 1170, 1140 (sh), 1046, 1017, 87
9, 766,690 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 1.32, 1.34 [3H(1:10), each t,
J=7.1Hz],4.21, 4.26 [2H(1:10), each q, J=7.1Hz],
4.98 (2H,s),6.14, 6.21 [1H(1:10), t, s, J=1.3Hz],
7.25〜7.6 (5H,m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 269 (M⁺), 271 (M⁺+2)

【００７６】製造例７−３ 製造例６−２と実質的に同じ方法で下記化合物（非晶
質）を得た。 （３ＲＳ）−１−（Ｅ−２−フェニル−３−エトキシカ
ルボニル−２−プロペニル）−３−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン ＩＲ（フィルム, cm^-1）： 3410, 1701, 1672, 1624, 1
605, 1490,1448, 1368, 1214, 1170, 1020, 750 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45
(9H, s), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 5.19 (1H, d, J=8.5H
z), 6.07 (2H,ABq, J=16.5Hz, 59.8Hz), 6.16 (1H, s),
6.45 (1H, d,J=8.5Hz), 6.84〜7.7 (13H, m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 558 (M⁺+1)

【００７７】製造例７−４ （３ＲＳ）−１−（Ｅ−２−フェニル−３−エトキシカ
ルボニル−２−プロペニル）−３−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（１．８２ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液
を氷浴中で冷却しながら０．５時間攪拌した後、室温で
更に１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去して
得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、更に水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して固形物
を得た。これをジイソプロピルエーテルで処理した後、
濾過して集めると、白色の結晶状粉末として、（３Ｒ
Ｓ）−１−（Ｅ−２−フェニル−３−エトキシカルボニ
ル−２−プロペニル）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ
−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（１．３６ｇ）が得られた。こ
の化合物はそれ以上精製することなく、次の反応に用い
た。 ｍｐ： 151〜153 ℃ ＩＲ（ヌジョール）： 3380, 3300, 1703, 1677, 1624,
1604, 1575,1460 (sh), 1448, 1370, 1180, 1038, 88
7, 770, 760,700 cm^-1 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45
(2H, s), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (1H, s), 6.11
(2H, ABq,J=16.7Hz, 49.9Hz), 6.17 (1H, s), 6.55 〜
7.7 (13H, m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 458 (M⁺+1)

【００７８】実施例１ 製造例２−２と実質的に同じ方法で（３ＲＳ）−３−ア
ミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−フェニルスルフィニルメチル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを得、次いでこれを精製
することなく実施例４と実質的に同じ方法で処理するこ
とにより下記化合物を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−１−フェニルスルフィニルメチル−２
−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ｍｐ： 194〜195 ℃ ＩＲ（KBr ）： 3344, 1681, 1648, 1560, 1485 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 2.23 (3H, s), 5.27 (1H, d,
J=7.0Hz),5.44 (1H, d, J=13Hz), 5.89 (1H, d, J=13H
z), 6.73(1H, d, J=7.0Hz), 7.08〜7.82 (17H, m), 8.9
0 (1H, s)

【００７９】実施例２ 実施例４と実質的に同じ方法で下記の粗製物を得た。こ
れをシリカゲル充填のフラッシュクロマトグラフィー
［溶出液（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）］で
精製し、クロロホルム−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させると、白色の固形物が得られた。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−１−（２−メチル−２−プロペニル）
−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ｍｐ：196 〜197 ℃ ＩＲ（KBr ）： 3330, 1679, 1649, 1612, 1560, 1486,
1449 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 2.24 (3H, s), 4.47 (1H, d,
J=17Hz),4.71 (1H, s), 4.78 (1H, d, J=17Hz), 4.78
(2H, s),5.30 (1H, d, J=10Hz), 6.74 (1H, d, J=9Hz),
7.0〜7.8(12H, m), 9.00 (1H, s)

【００８０】実施例３ 実施例４と実質的に同じ方法で下記化合物を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチ
ルチオエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−
オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］
−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ｍｐ：233 〜236 ℃ ＩＲ（KBr ）： 3311, 1674, 1643, 1561, 1491 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 1.96(3H,s), 2.23(3H,s), 2.4
3 (1H,m),2.50 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.45 (1H, m),
5.25 (1H,d, J=6.0Hz), 6.73 (1H, d, J=6.0Hz), 7.08
〜7.80 (12H,m), 8.94 (1H, s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 476 (M⁺) C₂₆H₂₅FN₄O₂S：（理論値）C. 65.53% ，H. 5.29%，N. 1
1.76% （実測値）C. 64.93%, H. 5.25%, N. 11.51%

【００８１】実施例４ （３ＲＳ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２
−エトキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４００ｍ
ｇ）の乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、３−メチ
ルフェニルイソシアネート（１７２ｍｇ）の乾燥塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、室温で滴下しな
がら加えた。この混液を室温で一晩攪拌した後、得られ
た沈殿物を濾取して集め、粗製物を得た。これを塩化メ
チレンとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶させ
て精製すると、無色の結晶状固形物が得られた。これを
減圧乾固すると、Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ
−１−（２−エトキシエチル）−５−（２−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
（３４０ｍｇ）が得られた。 ｍｐ： 220〜222 ℃（分解） ＩＲ（KBr ）： 3310, 1674, 1644, 1614, 1489 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 0.90 (3H,t,J=7Hz), 2.24 (3
H,s), 3.27(2H,m), 3.40 (2H,t,J=5Hz), 3.98 (1H,m),
4.40 (1H,m), 5.26 (1H,d,J=10Hz), 6.74 (1H,d,J=10H
z), 7.08〜7.80 (12H, m), 8.98 (1H, s)

【００８２】実施例５ 実施例４と実質的に同じ方法で下記化合物を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−１−（２−フェニル−２−プロペニ
ル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ｍｐ：205 〜207 ℃ ＩＲ（KBr ）： 3314, 1678, 1650, 1614, 1561, 1492,
1450,1211 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 2.14 (3H, s), 4.90 (1H, d,
J=18Hz),5.10 (1H, s), 5.30 (1H, d, J=8Hz), 5.42 (1
H, d,J=18Hz), 5.48 (1H, s), 6.74 (1H, d, J=8Hz),
6.92〜7.85 (17H, m), 8.95 (1H, s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 520 (M⁺+2), 412 (M⁺ -106) C₃₂H₂₇FN₄O₂ ：（理論値）C. 74.11% ，H. 5.25%，N. 1
0.80% （実測値）C. 73.75%, H. 5.31%, N. 10.61%

【００８３】実施例６ 実施例４と実質的に同じ方法で、下記のジアステレオマ
ー混合物（ＮＭＲ分析によれば４：１〜５：１，白色の
結晶状粉末）を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（α−メト
キシカルボニルベンジル）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ｍｐ： 208〜212 ℃（分解） ＩＲ（ヌジョール, cm^-1）： 3310, 1746, 1678, 1645,
1610, 1560,1488, 1450, 1374, 1210, 1165, 770, 72
4, 690 ＮＭＲ（CDCl₃,δ）： 1.43, 1.67 (3H, each s), 3.6
8, 3.82 (3H,each s), 5.70, 5.73 (1H, each d, J=8.1
Hz), 5.93 〜6.13 (1H, each s), 6.8〜7.75 (19H, m) Ｍａｓｓ（m/z ）： 551 (M⁺+1)

【００８４】実施例７ 実施例４と実質的に同じ方法で下記化合物を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（Ｅ−２−
フェニル−３−エトキシカルボニル−２−プロペニル）
−５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−
メチルフェニル）尿素 ｍｐ： 251〜253.5 ℃ ＩＲ（ヌジョール）： 3300, 1700, 1670, 1641, 1610,
1560, 1510,1490, 1459 (sh), 1447, 1375, 1295, 121
5, 1185, 1025,880, 772, 750 (sh), 695 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.23
(3H, s),4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 5.14 (1H, d, J=8.4
Hz), 5.95(2H, ABq, J=15.7Hz, 29.8Hz), 6.19 (1H,
s), 6.41 (1H,t, J=6.1Hz), 6.74 (1H, d, J=6.2Hz),
7.0 〜7.65 (16H,m), 8.91 (1H, s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 591 (M⁺+1)

【００８５】実施例８ Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（α−メト
キシカルボニルベンジル）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素（５３
５．６ｍｇ）のジアステレオマー化合物を、メタノール
（２２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の混液に
懸濁した懸濁液を室温で攪拌しながら、これに１Ｎ水酸
化ナトリウム（３．６ｍｌ）を加えた。この混液を同一
条件下で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．
２ｍｌ）を加えて更に８時間攪拌した。

【００８６】この反応混液からメタノールとテトラヒド
ロフランを減圧留去して水溶液を得た。この溶液に２Ｎ
塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出し
た。この抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、溶媒を減圧留去すると油状物が得られた。こ
れをシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー［溶出
液：クロロホルムとメタノール（２０：１）の混液］で
精製した。所望の化合物を含む画分を合わせた後、溶媒
を減圧留去すると、オレンジ色の粉末として、Ｎ−
［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（α−カルボキ
シベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−オ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−
Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素のジアステレオマー
混合物（ＮＭＲ分析によれば１０：１，３５８．６ｍ
ｇ）が得られた。 ｍｐ： 236〜236.5 ℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）： 3320, 1650, 1605, 1550, 1375,
1214, 750,692 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 1.90, 2.24 (3H, each s), 5.
32 (1H, d,J=8.6Hz), 5.79, 6.17 (1H, each s), 6.7
〜8.0 (19H,m), 8.98, 9.13 (1H, each s)

【００８７】実施例９ 実施例７で得た化合物を用い、実施例８と実質的に同じ
方法で下記化合物（結晶状粉末）を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（Ｅ−２−
フェニル−３−カルボキシ−２−プロペニル）−５−
（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−メチル
フェニル）尿素 ｍｐ： 217〜218 ℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）： 3300, 2800 〜2300 (br), 1670,
1638, 1609,1550, 1490, 1448, 1375, 1321, 1215, 11
60, 765,690 cm^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆, δ）： 2.23 (3H, s), 5.15 (1H, d,
J=8.4Hz),6.06 (2H, ABq, J=15.9Hz, 14.9Hz), 6.09 (1
H, t,J=6.8Hz), 6.21 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=7.0H
z), 6.7〜7.6 (16H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4Hz), 9.01
(1H, s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 563 (M⁺+1)

【００８８】実施例１０ Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−（α−カル
ボキシベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−２
−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素（１８８．５
ｍｇ）とピロリジン（３０ｍｇ）の溶液を室温で攪拌し
ながら、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５
６．９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミドの塩酸塩（８０．７ｍｇ）
及びトリエチルアミン（４２．６ｍｇ）を順次加えた。
この混液を同一条件下で一晩攪拌した後、８０℃で更に
１時間攪拌した。この様にして得られた反応混液を水の
中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ８に調
整した。この混液を酢酸エチルで２回抽出し、得られた
抽出物を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）
で精製した。所望の化合物を含む画分を合わせて溶媒を
留去すると、油状物（１６３．８ｍｇ）が得られた。こ
の油状物をシクロヘキサンで処理すると、白色の結晶状
粉末として、Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１
−［α−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−
５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−
メチルフェニル）尿素のジアステレオマー混合物（ＮＭ
Ｒ分析によれば１５：１，８５ｍｇ）が得られた。 ｍｐ： 182〜183.5 ℃ ＩＲ（ヌジョール）： 3325, 1650, 1608, 1549, 1481,
1372, 1326,1210, 770, 750, 695 cm^-1 ＮＭＲ(DMSO-d₆, δ）： 1.82 (4H, br), 2.24 (3H,
s), 2.96 (1H,br), 3.56 (3H, br), 5.31 (1H, d, J=8.
5Hz), 6.43 (1H,s), 6.76 (1H, d, J=8.5Hz), 7.05 〜
7.75 (17H, m),8.98(1H, s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 590(M⁺+1)

【００８９】実施例１１ 実施例１０と実質的に同じ方法で下記化合物を得た。 Ｎ−［（３ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１−｛Ｅ−２−
フェニル−３−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン
−３−イル）カルボニル−２−プロペニル｝−５−（２
−フルオロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェ
ニル）尿素 ｍｐ： 170.5〜172 ℃ ＩＲ（ヌジョール）： 3300, 1673, 1641, 1610, 1560,
1450, 1375,1212, 765, 690 cm^-1 ＮＭＲ（DMSO-d₆,δ）： 1.62 (8H, br d), 1.99 (1H,
br s),2.09 (1H, br s), 2.23 (3H, s), 3.3〜3.45 (1
H, m),3.5 〜3.7 (2H,m), 3.9 〜4.05 (1H,m), 5.13(1
H,d,J=8.4Hz), 5.52(2H, ABq, J=15.9Hz, 87.3Hz), 6.2
7(1H,t, J=6.2Hz), 6.57 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=6.2
Hz),6.95〜7.65(15H,m), 7.85(1H,d,J=6.2Hz), 8.92 (1
H,s) Ｍａｓｓ（m/z ）： 670 (M⁺+1)

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ (72)発明者 勝見 育代 大阪市福島区海老江１−６−13 (72)発明者 佐藤 裕一 吹田市中の島町４−52

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は１個以上の適当な置換基によって置換さ
   れていてもよいアリール基、 Ｒ² は１個以上の適当な置換基によって置換されていて
   もよいアリール基、 Ｒ³ は低級アルキルチオ（低級）アルキル基、低級アル
   コキシ（低級）アルキル基、アリールスルフィニル（低
   級）アルキル基、 式： 【化２】 （式中、Ｒ⁴ はアリール基、 Ｒ⁵ はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基またはピ
   ロリジニルカルボニル基をそれぞれ意味する）で示され
   る基、または式： 【化３】 （式中、Ｒ⁶ は低級アルキル基またはアリール基、 Ｒ⁷ は水素、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、
   または少なくとも１個の窒素原子を有している複素架橋
   環カルボニル基、 Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する）で示される
   基をそれぞれ意味する］で示される化合物及び医薬とし
   て許容されるその塩類。