PL219737B1 - Pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych i zastosowanie hemiasterliny - Google Patents

Pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych i zastosowanie hemiasterliny

Info

Publication number
PL219737B1
PL219737B1 PL373572A PL37357203A PL219737B1 PL 219737 B1 PL219737 B1 PL 219737B1 PL 373572 A PL373572 A PL 373572A PL 37357203 A PL37357203 A PL 37357203A PL 219737 B1 PL219737 B1 PL 219737B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
compounds according
pharmaceutically acceptable
alkyl
tumor
Prior art date
Application number
PL373572A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373572A1 (pl
Inventor
James J. Kowalczyk
Galina Kuznetsov
Shawn Schiller
Boris M. Seletsky
Mark Spyvee
Hu Yang
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of PL373572A1 publication Critical patent/PL373572A1/pl
Publication of PL219737B1 publication Critical patent/PL219737B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny zawierający taką pochodną jako substancję czynną i zastosowanie pochodnych hemiasterliny do wytwarzania leku.
Hemiasterlinę (1) po raz pierwszy wydzielono z gąbki Hemiasterella minor (klasa Demospongiae; rząd Hadromedidia; rodzina Hemiasterllidae) zebraną w Sodwana Bay, Południowa Afryka (patrz, Kashman i in., US 5661175). Doniesiono, że hemiasterlina wykazuje działanie przeciwnowotworowe w stosunku do różnych linii komórkowych, w tym ludzkiego raka płuc, ludzkiego raka okrężnicy i ludzkiego czerniaka.
Po początkowym wydzieleniu i opisaniu tego związku, wydzielono dodatkowe hemiasterliny oraz zsyntetyzowano kilka pochodnych hemiasterliny i zbadano również ich działanie biologiczne. Ostatnio doniesiono, że hemiasterlina i pewne jej analogi wykazują działanie przeciwmitotyczne i w związku z tym są przydatne w leczeniu pewnych nowotworów (patrz U.S. nr 6153590 i zgłoszenie PCT WO 99/32509). Jednakże otrzymano jedynie ograniczoną liczbę analogów hemiasterliny, spośród których połowę stanowiły same produkty naturalne, wydzielone z Cymbastela sp. lub związki otrzymane przez modyfikację naturalnych produktów. W związku z tym liczba i rodzaje pochodnych, jakie można było otrzymać i ocenić pod względem działania biologicznego, była ograniczona.
Wyraźnie pozostaje potrzeba opracowania metod syntezy umożliwiających otrzymanie i zbadanie działania terapeutycznego różnych nowych pochodnych hemiasterliny, zwłaszcza tych, których nie można otrzymać drogą modyfikacji produktu naturalnego. Szczególnie interesujące byłoby również opracowanie nowych związków o korzystnym profilu terapeutycznym in vivo (czyli bezpiecznych i skutecznych, przy zachowaniu trwałości w ośrodkach biologicznych).
Jak to stwierdzono powyżej, pozostaje potrzeba opracowania nowych analogów hemiasterliny do oceny ich działania jako środków terapeutycznych do leczenia nowotworu.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych hemiasterliny o wzorze:
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów lub soli estrów; gdzie g oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Χ2 oznacza C(=O);
R2 oznacza atom wodoru, niepodstawioną grupę alifatyczną albo niepodstawioną lub podstawioną grupę heteroalifatyczną;
każdy z R5 i R9a oznacza atom wodoru, a każdy z R6, R7, R8a i R10a niezależnie oznacza grupę alifatyczną, przy czym ta grupa alifatyczna może być podstawiona lub niepodstawiona, liniowa lub rozgałęziona, cykliczna lub acykliczna;
każdy z RL1 i RL2 niezależnie oznacza atom wodoru, a
PL 219 737 B1
Q oznacza ORQ' lub NRq'Rq, gdzie każdy z RQ' i RQ niezależnie oznacza atom wodoru albo grupę alifatyczną lub heteroalifatyczną, albo RQ' i RQ wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć grupę heteroalicykliczną;
przy czym grupy alifatyczne zawierają 1 - 10 atomów węgla, czyli są to grupy C1-10 alifatyczne, grupy heteroalifatyczne zawierają 1 - 10 atomów węgla, czyli są to grupy C1-10 heteroalifatyczne, a grupy heteroalicykliczne zawierają 3 - 7 atomów węgla, czyli są to grupy C3-7 heteroalicykliczne, oraz przy czym grupy heteroalifatyczne i heteroalicykliczne zawierają 1 - 3 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu.
Korzystne są związki o następującej stereochemii:
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
Ponadto korzystne są związki o powyżej podanym wzorze, w którym każdy z R6, R7, R8a i R10a niezależnie oznacza C1-6 alkil, przy czym C1-6 alkil może być podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny.
Ponadto korzystne są związki o powyżej podanym wzorze, w którym R2 oznacza atom wodoru albo niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny C1-6 alkil.
Ponadto korzystne są związki o powyżej podanym wzorze, w którym R2 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, tert-butyl, izopropyl, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)cyklobutyl, -CH(Et)2, -CH(CHhC=CH, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklobutyl lub cyklopropyl.
Spośród powyżej podanych związków korzystne są te, w których Q jest wybrany z grupy obejmującej
przy czym w każdym przypadku występowania r oznacza 0, 1 lub 2; przy czym w każdym przypadku występowania RQ1 i RQ2 niezależnie oznaczają atom wodoru albo podstawioną lub niepodsta4
PL 219 737 B1 wioną, liniową lub rozgałęzioną, cykliczną lub acykliczną grupę alkilową lub heteroalkilową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
Spośród powyżej podanych związków korzystne są te, w których Q oznacza
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
Szczególnie korzystne są związki określone wzorami wybranymi spośród
PL 219 737 B1
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów. Szczególnie korzystny jest związek określony poniższym wzorem
Ponadto korzystne są związki, w których Q oznacza ewentualnie podstawioną grupę cykliczną zawierającą atom azotu; przy czym związki te są określone następującym wzorem:
w którym w każdym przypadku występowania A, B, D lub E niezależnie oznacza CHRi, przy czym w każdym przypadku występowania oznacza atom wodoru lub -C(=O)Riii, przy czym w każdym przypadku występowania Riii oznacza grupę alifatyczną lub heteroalifatyczną;
N i A, A i B, B i D, D i E oraz E i N są niezależnie połączone pojedynczym lub podwójnym wiązaniem, w zależności od tego, jak na to pozwala wartościowość; a a, b, d oraz e niezależnie oznaczają 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, przy czym suma a, b, d oraz e wynosi 4-7.
Pośród powyższych związków korzystne są związki, o następującej stereochemii:
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
Pośród powyższych związków korzystne są te, w których R2 oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil.
Pośród powyższych związków korzystne są również te, w których każdy z R6, R7, R8a i R10a niezależnie oznacza C1-6 alkil, przy czym C1-6 alkil może być podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, oraz nasycony lub nienasycony.
Ponadto korzystne są związki o powyżej podanych wzorach, w których R6 oznacza t-butyl, każdy z R7 i R10a oznacza metyl, a R8a oznacza izopropyl.
PL 219 737 B1
Pośród powyższych związków korzystne są również te, w których każdy spośród a, b, d oraz e oznacza 1; każdy z B i D oznacza CH2; a każdy z A i E oznacza niezależnie CH2, CH(C=O)Ri, CH(C=O)ORi lub CH(C=O)NRiRii; przy czym w każdym przypadku występowania Ri i Rii niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub C1-6 heteroalkil; przy czym C1-6 alkil i C1-6 heteroalkil mogą być podstawione lub niepodstawione, liniowe lub rozgałęzione, cykliczne lub acykliczne, oraz nasycone lub nienasycone.
Ponadto korzystne są związki o powyżej podanym wzorze, w którym R2 oznacza metyl, R6 oznacza t-butyl, R7 oznacza metyl, R8a oznacza izopropyl, a Q oznacza ORQ' lub NRQ'RQ”, przy czym Rq' i RQ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub heteroalkil, albo RQ' i RQ, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykliczną.
Ponadto korzystne są związki określone wzorami wybranymi spośród
gdzie Q oznacza OH lub OEt;
Pośród powyższych związków korzystne są związki określone wzorem
PL 219 737 B1
w którym Q oznacza OH lub OEt; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
Pośród powyższych związków korzystne są związki określone wzorem
w którym Q oznacza OH lub OEt.
Pośród powyższych związków korzystniejszy jest związek określony wzorem
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester lub sól estru.
Pośród powyższych związków najkorzystniejszy jest związek określony wzorem
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowaną pochodną hemiasterliny, ewentualnie w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli estru, oraz ewentualnie ponadto zawiera dodatkowy środek terapeutyczny.
Korzystnie środek farmaceutyczny jako substancję czynną zawiera związek o wzorze
albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester lub sól estru.
PL 219 737 B1
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera związek w ilości skutecznej w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych in vitro.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera związek w ilości skutecznej do cofania się nowotworu in vivo.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanych pochodnych hemiasterliny, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów lub soli estrów, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika oraz ewentualnie dodatkowego środka terapeutycznego do zastosowania w leczeniu nowotworu.
Korzystnie związki są przeznaczone do zastosowania w Ieczeniu raka prostaty, sutka, jelita grubego, pęcherza, szyjki macicy, skóry, jąder, nerek, jajników, żołądka, mózgu, wątroby, trzustki lub przełyku, albo chłoniaka, białaczki lub szpiczaka mnogiego.
Korzystnie związki są przeznaczone do zastosowania w Ieczeniu nowotworu, którego stanowi guz lity.
Korzystnie związki są przeznaczone do zastosowania w Ieczeniu nowotworu, którego stanowi guz inny niż guz lity.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych pochodnych hemiasterliny, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów lub soli estrów, do wytwarzania leku do leczenia nowotoworu.
Korzystne jest zastosowanie pochodnych hemiasterliny do wytwarzania leku do leczenia raka prostaty, sutka, jelita grubego, pęcherza, szyjki macicy, skóry, jąder, nerek, jajników, żołądka, mózgu, wątroby, trzustki lub przełyku, albo chłoniaka, białaczki lub szpiczaka mnogiego.
Ponadto korzystne jest zastosowanie pochodnych hemiasterliny do wytwarzania leku do leczenia nowotoworu, którego stanowi guz lity.
Ponadto korzystne jest zastosowanie pochodnych hemiasterliny do wytwarzania leku do leczenia nowotoworu, którego stanowi guz inny niż guz lity.
Poniższe wzory ilustrują kilka przykładowych typów związków według wynalazku. Dodatkowe związki opisano w części dotyczącej przykładów.
Inne związki według wynalazku staną się oczywiste dla osoby, która zapozna się z opisem. Szereg ważnych podklas związków wymaga odrębnego wspomnienia; te podklasy obejmują następujące podklasy związków, w których:
i. R2 oznacza atom wodoru lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, albo nasycony lub nienasycony niższy alkil, albo podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, nasycony lub nienasycony heteroalkil;
ii. R2 oznacza niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, nasycony lub nienasycony niższy alkil, albo niepodstawiony lub podstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, nasycony lub nienasycony heteroalkil;
iii. R2 oznacza niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, nasycony lub nienasycony niższy alkil;
iv. R2 oznacza metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, t-butyl, i-propyl, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)cyklobutyl,
-CH(Et)2, -CH(CH3)2C CH, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklobutyl lub cyklopropyl;
PL 219 737 B1
v. R2 oznacza atom wodoru;
vi. R2 oznacza atom wodoru lub metyl;
vii. R2 oznacza metyl;
viii. R6 oznacza ewentualnie podstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, albo nasycony lub nienasycony niższy alkil;
ix. R6 oznacza metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, t-butyl, i-propyl, -CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklobutyl Iub cyklopropyl;
x. R6 oznacza t-butyl;
xi. Atom węgla z podstawnikiem R6 jest w konfiguracji S;
xii. R7 oznacza podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, albo nasycony lub nienasycony niższy alkil;
xiii. R7 oznacza metyl;
a) R8a oznacza podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, albo nasycony lub nienasycony niższy alkil;
b) R8a oznacza izopropyl;
c) Atom węgla z podstawnikiem R8a jest w konfiguracji S;
d) R10a oznacza atom wodoru albo podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, albo nasycony lub nienasycony niższy alkil; lub
e) R10a oznacza metyl;
xv. Q oznacza ORQ', NRQ'RQ” lub ugrupowanie wybrane z grupy obejmującej:
xvi.
Q2 Q2 oznaczają niezależnie atom wodoru albo podstawioną lub niepodstawioną, liniową lub rozgałęzioną, cykliczną lub acykliczną grupę alkilową lub heteroalkilową; a RQ' i RQ oznaczają niezależnie atom wodoru albo podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny alkil lub heteroalkil; albo RQ' i RQ, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną; i/lub Q oznacza ORQ' i NRq'Rq lub ugrupowanie wybrane z grupy obejmującej:
PL 219 737 B1
gdzie w każdym przypadku r oznacza 0, 1 lub 2; a RQ' i RQ oznaczają niezależnie atom wodoru albo podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny alkil lub heteroalkil; albo RQ' i RQ, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną.
Dla osoby czytającej tekst zrozumiałe będzie, że do szczególnie interesujących związków należą między innymi te, które mają wspólne cechy jednej lub większej liczby powyższych podklas. Pewne z tych podklas ilustrują poniższe rodzaje związków:
- związki o następującym wzorze (i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne):
gdzie g, R9a, R10a, RL1 i RL2 są w postaci zdefiniowanej powyżej i w podklasach; R2 oznacza niepodstawiony liniowy lub rozgałęziony niższy alkil; R6 oznacza ewentualnie podstawiony liniowy lub rozgałęziony niższy alkil; a Q oznacza ORQ' lub NRq'Rq gdzie RQ' oznacza atom wodoru lub niższy alkil, albo RQ' i RQ, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, przy czym każdy z powyższych alkili jest podstawiony lub niepodstawiony, Iiniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny.
Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że w każdej z podgrup związków opisanych powyżej, szczególnie interesujące są różne inne podklasy, obejmujące, lecz nie wyłącznie, klasy i. do xvi. opisane powyżej, oraz klasy, podklasy i rodzaje związków opisane powyżej i w przykładach. W pewnych postaciach związków z podgrup związków opisanych powyżej, R2 oznacza metyl, izopropyl, s-butyl lub -CH(CH3)CH(CH3)2. W pewnych postaciach związków z podgrup związków opisanych powyżej, R6 oznacza t-butyl lub izopropyl. W pewnych postaciach związków z podgrup związków opisanych powyPL 219 737 B1 żej, R2 oznacza metyl, izopropyl, s-butyl lub -CH(CH3)-CH(CH3)2, a R6 oznacza t-butyl lub izopropyl. W pewnych przykładowych postaciach związków z podgrup opisanych powyżej, R2 oznacza metyl, a R6 oznacza t-butyl. W pewnych przykładowych postaciach związków z podgrup związków opisanych powyżej, R2 oznacza izopropyl, a R6 oznacza t-butyl. W pewnych przykładowych postaciach związków z podgrup związków opisanych powyżej, R2 oznacza s-butyl i R6 oznacza t-butyl lub izopropyl. W pewnych przykładowych postaciach związków z podgrup związków opisanych powyżej, R2 oznacza -CH(CH3)CH(CH3)2, a R6 oznacza t-butyl.
Pewne z powyższych związków mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii i w związku z tym mogą istnieć w różnych postaciach izomerycznych, np. jako stereoizomery i/lub diastereoizomery. Należy zdawać sobie sprawę, że wynalazek obejmuje każdy możliwy izomer, taki jak izomer geometryczny, izomer optyczny, stereoizomer i tautomer, na bazie asymetrycznego atomu węgla, który może występować w strukturach związków według wynalazku, oraz mieszaniny takich izomerów, i nie jest ograniczony konkretną stereochemią pokazaną dla związków ujawnionych w opisie. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że absolutna stereochemia pewnych związków podanych w części opisu dotyczącej przykładów nie została ustalona, a gdy związkom tym przypisano stereochemię, należy brać pod uwagę, że jest ona niepewna i wskazuje, że zestaw diastereoizomerów występuje w przypadku tych związków i/lub że diastereoizomer wydzielono w czystej postaci. Dlatego też związki i ich środki farmaceutyczne mogą być w postaci pojedynczego enancjomeru, diastereoizomeru lub izomeru geometrycznego, albo mogą być w postaci mieszaniny stereoizomerów. W pewnych postaciach związki według wynalazku są związkami czystymi enancjomerycznie. W pewnych innych postaciach występują mieszaniny stereoizomerów lub diastereoizomerów.
Ponadto pewne opisane związki mogą zawierać jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych, które mogą istnieć w postaci izomeru Z lub E, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zatem związki według wynalazku mogą występować jako poszczególne izomery, zasadniczo wolne od innych izomerów oraz alternatywnie jako mieszaniny różnych izomerów, np. racemiczne mieszaniny stereoizomerów. Opisane powyżej konkretne związki według wynalazku mogą także występować w postaci tautomerów. Oprócz wyżej wspomnianych związków per se, wynalazek obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne takich związków i środki zawierające jeden lub większą liczbę związków według wynalazku oraz jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub dodatków.
Związki według wynalazku można otrzymywać przez krystalizację w różnych warunkach i mogą one występować jako jeden polimorf lub połączenie polimorfów związku. Przykładowo różne polimorfy można zidentyfikować i/lub otrzymać z użyciem różnych rozpuszczalników lub różnych mieszanin rozpuszczalników do rekrystalizacji; przez prowadzenie krystalizacji w różnych temperaturach; lub przez stosowanie różnych sposobów chłodzenia, od bardzo szybkiego do bardzo wolnego chłodzenia podczas krystalizacji. Polimorfy można również otrzymać przez ogrzewanie lub stopienie związku, a następnie stopniowe lub szybkie ochłodzenie. Obecność polimorfów można wykryć metodą spektroskopii NMR stałej próbki, spektroskopii IR, różnicowej kalorymetrii skaningowej, z proszkowego rentgenogramu i/lub innymi technikami. Tak więc wynalazek obejmuje związki według wynalazku, ich pochodne, ich postacie tautomeryczne, ich stereoizomery, ich polimorfy, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i zawierające je farmaceutycznie dopuszczalne środki.
Jak to przedstawiono powyżej, wynalazek dostarcza nowe związki o pewnym zakresie właściwości biologicznych. Związki według wynalazku wykazują działanie biologiczne odpowiednie do leczenia chorób lub innych zaburzeń, takich jak choroby proliferacyjne, obejmujące, lecz nie wyłącznie, nowotwór. Ponadto związki według wynalazku mogą również znaleźć zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych po urazach, takich jak angioplastyka oraz we wstawianiu stentów.
Związki według wynalazku obejmują związki konkretnie podane powyżej i opisane i zilustrowane w części różnymi klasami, podgrupami i rodzajami ujawnionymi w innej części w opisie.
Dodatkowo, wynalazek dostarcza farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związków według wynalazku, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów lub soli takich estrów, oraz zastosowanie takich pochodnych związków do leczenia osobnika, ich kompozycji farmaceutycznych lub dowolnego z tych związków w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków terapeutycznych. W opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne pochodne dotyczy dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli takiego estru, takiego związku jak również dowolnego innego adduktu lub pochodnej, która po podaniu pacjentowi, jest zdolna do dostarczenia (pośrednio lub bezpośrednio) opisanego tutaj związku lub jego metabolitu albo reszty. W związku z tym farmaceutycznie
PL 219 737 B1 dopuszczalne pochodne obejmują między innymi proleki. Prolek stanowi pochodną związku, zazwyczaj o znacząco zmniejszonym działaniu farmakologicznym, która zawiera dodatkowe ugrupowanie, które jest podatne na usunięcie in vivo z wytworzeniem macierzystej cząsteczki jako farmakologicznie czynnego składnika. Przykład proleku stanowi ester, który jest rozszczepiany in vivo, z wytworzeniem interesującego związku. Proleki różnych związków oraz materiały i sposoby przeprowadzania związków macierzystych w pochodne w celu wytworzenia proleków, są znane i mogą być wykorzystane w wynalazku. Poniżej zostaną przedyskutowane w sposób bardziej szczegóły pewne przykładowe kompozycje farmaceutyczne i farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Liczne odpowiednie grupy prolekowe, oraz informacje dotyczące ich doboru, syntezy i stosowania, są dobrze znane. Do przykładowych interesujących grup prolekowych należą między innymi grupy prolekowe, które można przyłączyć do grup funkcyjnych zawierających pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową. Przykłady takich grup prolekowych są następujące:
1
R1 = dowolny naturalny lub nienaturalny aminokwas
Synteza grup prolekowych - patrz Borchardt R.T. i in., J. Org. Chem. 1997, 43, 3641 - 3652
O O
R1 =C1-C4 alkil, cykloalkil, oksyalkil, aminoalkil, itp. R2 = dowolny naturalny lub nienaturalny aminokwas
Synteza grup prolekowych - patrz Zhou X.X. i in., PCT WO99/51613
R1, R2 = dowolny naturalny lub nienaturalny aminokwas
Synteza grup prolekowych - patrz Ezra A. i in., J. Med. Chem. 2000, 43, 3641 - 3652
Do innych przykładowych interesujących grup prolekowych należą grupy, które można przyłączyć do grup funkcyjnych zawierających hydroksyl. Takie grupy prolekowe są dobrze znane i są łatwe do zidentyfikowania przez specjalistę w stosownej dziedzinie. Wynalazek obejmuje dowolną postać prolekową opisanych związków.
Pewne związki według wynalazku i definicje konkretnych grup funkcyjnych zostały również opisane poniżej w sposób bardziej szczegółowy. Dla celów wynalazku pierwiastki chemiczne są zident yfikowane zgodnie z układem okresowym pierwiastków, wersja CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75. wydanie, wewnętrzna okładka, a konkretne grupy funkcyjne są tutaj ogólnie zdefiniowane i opisane. Ogólne zasady chemii organicznej, a także konkretne grupy funkcyjne i ich reaktywność, są ponadto opisane w „Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999. Ponadto specjalista powinien zdawać sobie sprawę, że w opisanych tutaj sposobach syntezy, wykorzystuje się różne grupy zabezpieczające. W opisie określenie „grupa zabezpieczająca”, oznacza, że konkretna grupa funkcyjna, np. O, S lub N, jest przejściowo zablokowana, tak że w przypadku wielofunkcyjnego związku reakcję można prowadzić selektywnie w innym centrum reakcji. W korzystnych postaciach grupa zabezpieczająca reaguje selektywnie z dobrą wydajnością, z wytworzeniem zabezpieczonego substratu, trwałego w przewidywanych reakcjach; grupa zabezpieczająca musi dawać się selektywnie usuwać z dobrą wydajnością z użyciem łatwo dostępnych, korzystnie nietoksycznych reagentów, które nie atakują innych grup funkcyjnych; grupa zabezpieczająca tworzy łatwo dające się oddzielić pochodne (korzystniej bez tworzenia nowych centrów stereogenicznych); ponadto grupa
PL 219 737 B1 zabezpieczająca wykazuje minimalną dodatkową funkcyjność, aby uniknąć wprowadzania dodatkowych miejsc reakcji. W szczególności można stosować grupy zabezpieczające atom tlenu, siarki, azotu i węgla. Przykładowo, w pewnych postaciach szczegółowo przedstawionych w opisie, stosuje się pewne przykładowe grupy zabezpieczające atom tlenu. Takie grupy zabezpieczające atom tlenu obejmują, lecz nie wyłącznie, etery metylowe, podstawione etery metylowe (np. MOM (eter metoksymetylowy), MTM (eter metylotiometylowy), BOM (eter benzyloksymetylowy), PMBM (eter p-metoksybenzyloksymetylowy), aby wymienić jedynie kilka), podstawione etery etylowe, podstawione etery benzylowe, etery sililowe (np. TMS (eter trimetylosililowy), TES (eter trietylosililowy), TIPS (eter triizopropylosililowy), TBDMS (eter t-butylodimetylosililowy), eter tribenzylosililowy, TBDPS (eter t-butylodifenylosililowy), aby wymienić jedynie kilka), estry (np. mrówczan, octan, benzoesan (Bz), trifIuorooctan, dichlorooctan, aby wymienić jedynie kilka), węglany, cykliczne acetale i ketale. W pewnych innych przykładowych postaciach stosuje się grupy zabezpieczające atom azotu. Takie grupy zabezpieczające atom azotu obejmują, lecz nie wyłącznie, karbaminiany (w tym karbaminiany metylu, etylu i podstawionego etylu (np. Troc), aby wymienić jedynie kilka) amidy, pochodne cyklicznych imidów, N-alkilo- i N-aryloaminy, pochodne iminowe i pochodne enaminowe. Pewne inne przykładowe grupy zabezpieczające są szczegółowo przedstawione w opisie, z tym że należy sobie zdawać sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do tych grup zabezpieczających; można raczej zidentyfikować rozmaite dodatkowe równoważne grupy zabezpieczające w oparciu o powyższe kryteria i zastosować je w wynalazku. Ponadto wiele różnych grup zabezpieczających opisano w „Protective Groups in Organic Synthesis” 3 wydanie, Greene, T.W. i Wuts, P.G., red., John Wiley & Sons, New York: 1999.
Należy zdawać sobie sprawę, że opisane związki mogą być podstawione wieloma podstawn ikami lub ugrupowaniami funkcyjnymi. Ogólnie określenie „podstawiony”, bez względu na to, czy jest poprzedzone określeniem „ewentualnie”, czy też nie, oraz podstawniki zawarte we wzorach według wynalazku, dotyczą zastąpienia atomów wodoru w danej strukturze rodnikiem odpowiedniego podstawnika. Gdy w danej strukturze może być podstawiona więcej niż jedna pozycja więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z określonej grupy, podstawniki w każdej pozycji mogą być takie same lub różne. W opisie określenie „podstawiony” obejmuje wszelkie dopuszczalne podstawniki związków organicznych. W szerokim aspekcie dopuszczalne podstawniki obejmują acykliczne i cykliczne, rozgałęzione i nierozgałęzione, karbocykliczne i heterocykliczne, aromatyczne i niearomatyczne podstawniki związków organicznych. Dla celów wynalazku heteroatomy, takie jak atomy azotu, mogą zawierać podstawniki w postaci atomów wodoru i/lub jakiekolwiek dopuszczalne podstawniki związków organicznych, wymienione w opisie, które wypełniają wartościowości heteroatomów. Ponadto wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony dopuszczalnymi podstawnikami związków organicznych. Połączenia podstawników i zmienne przewidywane przez wynalazek są korzystnie takie, że w efekcie zapewniają powstanie trwałych związków przydatnych np. w leczeniu nowotworu. W opisie określenie „trwały” korzystnie dotyczy związków, które wykazują trwałość wystarczającą do ich wytworzenia i które zachowują integralność związku przez okres czasu wystarczający do ich wykrycia, a korzystnie przez okres czasu wystarczający do tego, aby były przydatne do celów szczegółowo opisanych.
W opisie określenie „alifatyczny” obejmuje zarówno nasycone, jak i nienasycone, prostołańcuchowe (czyli nierozgałęzione) lub rozgałęzione alifatyczne węglowodory, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych. Jak to będzie zrozumiałe dla specjalisty, „alifatyczny” w zamiarze obejmuje, lecz nie wyłącznie, alkil, alkenyl i alkinyl. W związku z tym w opisie określenie „alkil” obejmuje proste i rozgałęzione grupy alkilowe. Analogiczna koncepcja odnosi się do innych generycznych określeń, takich jak „alkenyl”, „alkinyl” itp. Ponadto w opisie określenia „alkil”, „alkenyl”, „alkinyl” itp. obejmują zarówno podstawione, jak i niepodstawione grupy. W pewnych postaciach w opisie stosuje się określenie „niższy alkil” w celu wskazania tych grup alkilowych (cyklicznych, acyklicznych, podstawionych, niepodstawionych, rozgałęzionych lub nierozgałęzionych) zawierających 1-6 atomów węgla.
W pewnych postaciach grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych postaciach grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W kolejnych innych postaciach grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-4 atomy węgla. W związku z tym
PL 219 737 B1 przykładowe grupy alifatyczne obejmują, lecz nie wyłącznie, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, allil, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl, izopentyl, t-pentyl, n-heksyl, s-heksyl itp., przy czym mogą one zawierać jeden lub większą liczbę podstawników. Grupy alkenylowe obejmują, lecz nie wyłącznie, np. etenyl, propenyl, butenyl, 1-metylo-2-buten-1-yl itp. Do reprezentatywnych grup alkinylowych należą, lecz nie wyłącznie, etynyl, 2-propynyl (propargil), 1-propynyl itp.
W opisie określenie „alicykliczny”, dotyczy związków, które łączą właściwości związków alifatycznych i cyklicznych, oraz obejmuje, lecz nie wyłącznie, cykliczne lub policykliczne alifatyczne węglowodory i związki cykloalkilowe z mostkiem, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych. Jak to będzie zrozumiałe dla specjalisty, „alicykliczny” w zamiarze obejmuje, lecz nie wyłącznie, grupy cykloalkilowe, cykloalkenylowe i cykloalkinylowe, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych. W związku z tym przykładowe grupy alicykliczne obejmują, lecz nie wyłącznie, np. cyklopropyl, -CH2-cyklopropyl, cyklobutyl, -CH2-cyklobutyl, cyklopentyl, -CH2-cyklopentyl-n, cykloheksyl, -CH2-cykloheksyl, cykloheksenyloetyl, cykloheksanyloetyl, norbornyl itp., które również mogą zawierać jeden lub większą liczbę podstawników.
W opisie określenie „alkoksyl” (lub „alkiloksyl”) lub „tioalkil” dotyczą grupy alkilowej, określonej uprzednio przyłączonej do macierzystego ugrupowania cząsteczkowego poprzez atom tlenu lub poprzez atom siarki. W pewnych postaciach alkil zawiera 1 - 20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych postaciach alkil zawiera 1 - 10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil, alkenyl i alkinyl, stosowane w wynalazku, zawierają 1 - 8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1 - 6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1 - 4 alifatyczne atomy węgla. Do przykładowych alkoksyli należą, lecz nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, neopentoksyl i n-heksoksyl. Do przykładowych tioalkili należą, lecz nie wyłącznie, grupa metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, n-butylotio itp.
Określenie „grupa alkiloaminowa” dotyczy grupy o wzorze -NHR'. W którym R' oznacza alkil, zdefiniowany w opisie. Określenie „aminoalkil” dotyczy grupy o wzorze NH2R'-, w którym R' oznacza alkil, zdefiniowany w opisie. W pewnych postaciach alkil zawiera 1 - 20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych postaciach alkil zawiera 1 - 10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil, alkenyl i alkinyl, stosowane w wynalazku, zawierają 1 - 8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1 - 6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych postaciach alkil zawiera 1 - 4 alifatyczne atomy węgla. Do przykładowych grup alkiloaminowych należy, lecz nie wyłącznie, grupa metyloaminowa, etyloaminowa, izopropyloaminowa itp.
Pewne przykłady podstawników w wyżej opisanych alifatycznych (i innych) ugrupowaniach w związkach według wynalazku obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną; alicykliczną; heteroalifatyczną; heteroalicykliczną; aryl; heteroaryl; alkiloaryl; alkiloheteroaryl; alkoksyl; aryloksyl; heteroalkoksyl; heteroaryloksyl; grupę alkilotio; grupę arylotio; grupę heteroalkilotio; grupę heteroarylotio; F; Cl Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(RX)2 -OC(O)RX; -OCO2RX; -OCON(Rxh; -N(Rx)2; -S(OhRx; -NRX(CO)RX, gdzie w każdym przypadku Rx niezależnie obejmuje, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną, alicykliczną, heteroalifatyczną, heteroalicykliczną, arylową, heteroarylową, alkiloarylową lub alkiloheteroarylową, przy czym dowolny z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heteroaIicyklicznych, arylowych, heteroarylowych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych, opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny i, a dowolny z podstawników arylowych i heteroarylowych opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
W opisie określenia „aryl” i „heteroaryl” ogólnie dotyczą trwałych mono- lub policyklicznych, heterocyklicznych, policyklicznych i poliheterocyklicznych nienasyconych grup zawierających korzystnie 3-14 atomów węgla, z których każdy może być podstawiony lub niepodstawiony. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że grupy arylowe i heteroarylowe, zdefiniowane w opisie, mogą być przyłączone poprzez alifatyczną, alicykliczną, heteroalifatyczną, heteroalicykliczną, alkilową lub heteroalkilową grupę i w związku z tym obejmują również -(alifatyczny)aryl, -(heteroalifatyczny)aryl, -(alifatyczny)heteroaryl, -(heteroalifatyczny)heteroaryl, -(alkilo)aryl, -(heteroalkilo)aryl, -(heteroalkilo)aryl i -(heteroalkilo)heteroaryl. W związku z tym w opisie sformułowania „aryl lub heteroaryl” oraz „aryl, heteroaryl, -(alifatyczny)aryl, -(heteroalifatyczny)aryl, -(alifatyczny)heteroaryl, -(heteroalifatyczny)heteroaryl, -(alkilo)aryl, -(heteroalkilo)aryl, -(heteroalkilo)aryl i -(heteroalkilo)heteroaryl” są wymienne. Do podstawników należą, lecz
PL 219 737 B1 nie wyłącznie, dowolne z uprzednio wymienionych podstawników, np. podstawniki wymienione w odniesieniu do grup alifatycznych lub innych grup ujawnionych w opisie, zapewniające powstanie trwałego związku. W pewnych postaciach wynalazku, „aryl” dotyczy mono- lub bicyklicznego węglowego układu pierścieniowego, zawierającego jeden lub dwa pierścienie aromatyczne, obejmującego, lecz nie wyłącznie, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl itp. W pewnych postaciach wynalazku określenie „heteroaryl”, użyte w opisie, dotyczy cyklicznej grupy aromatycznej zawierającej 5 - 10 atomów tworzących pierścień, spośród których jeden atom w pierścieniu jest wybrany spośród S, O i N; 0, 1 lub 2 atomy w pierścieniu stanowią dodatkowe heteroatomy niezależnie wybrane spośród S, O i N; a pozostałe atomy w pierścieniu stanowią atomy węgla, przy czym grupa jest połączona z resztą cząsteczki poprzez dowolne atomy tworzące pierścień, takie jak np. pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl itp.
Należy zdawać sobie sprawę, że grupy arylowe i heteroarylowe (w tym bicykliczne grupy arylowe) mogą być podstawione lub niepodstawione, przy czym podstawienie obejmuje zastąpienie 1, 2 lub 3 ich atomów wodoru dowolną jedną lub większą liczbą następujących grup, obejmujących, lecz nie wyłącznie: grupy alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heteroalicykliczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; alkoksylowe; aryloksylowe; heteroalkoksylowe; heteroaryloksylowe; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2RX;-NRX(CO)RX, przy czym w każdym przypadku Rx niezależnie obejmuje, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną, alicykliczną, heteroalifatyczną, heteroalicykliczną, arylową, heteroarylową, alkiloarylową lub alkiloheteroarylową, a dowolny z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heteroalicyklicznych, arylowych, heteroarylowych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, a dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
W opisie określenie „cykloalkil” dotyczy w szczególności grup zawierających 3-7, korzystnie 3-10 atomów węgla. Do przydatnych cykloalkili należą, lecz nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp., które, podobnie jak w przypadku innych ugrupowań alifatycznych, heteroalifatycznych lub heterocyklicznych, są ewentualnie podstawione podstawnikami obejmującymi, lecz nie wyłącznie, podstawniki alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heteroalicykliczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; alkoksylowe; aryloksylowe; heteroalkoksylowe; heteroaryloksylowe; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2;
-OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, przy czym w każdym przypadku Rx niezależnie obejmuje, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną, alicykliczną, heteroalifatyczną, heteroalicykliczną, arylową, heteroarylową, alkiloarylową lub alkiloheteroarylową, a dowolny z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heteroalicyklicznych, arylowych, heteroarylowych, alkiloarylowych i alkiloheteroarylowych opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, a dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
W opisie określenie „grupa heteroalifatyczna” dotyczy grup alifatycznych, w których jeden lub większa liczba atomów węgla w łańcuchu głównym zastąpiona jest heteroatomem. W związku z tym określenie „grupa heteroalifatyczna” dotyczy alifatycznego łańcucha zawierającego jeden lub większą liczbę np. atomów tlenu, siarki, azotu, fosforu lub krzemu, zamiast atomów węgla. Grupy heteroalifatyczne mogą być rozgałęzione lub liniowe, nierozgałęzione. W pewnych postaciach grupy heteroalifatyczne są podstawione przez niezależne zastąpienie jednego lub większej liczby ich atomów wodoru jedną większą liczbą grup obejmujących, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną; grupę alicykliczną; ugrupowanie heteroalifatyczne; grupę heteroalicykliczną; aryl; heteroaryl; alkiloaryl; alkiloheteroaryl ; alkoksyl; aryloksyl; heteroalkoksyl; heteroaryIoksyl; grupę alkilotio; grupę arylotio; grupę heteroalkilotio; grupę heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2 -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rxh; -NCR^;
PL 219 737 B1
-S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, gdzie w każdym przypadku Rx niezależnie obejmuje, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną, grupę alicykliczną, ugrupowanie heteroalifatyczne, grupę heteroalicykliczną, aryl, heteroaryl, alkiloaryl lub alkiloheteroaryl, przy czym dowolne z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heteroalicyklicznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych przedstawionych powyżej i w opisie mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, cykliczne lub acykliczne, a dowolny z podstawników arylowych lub heteroaryIowych przedstawionych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
W opisie określenie „heteroalicykliczny” dotyczy związków, które łączą właściwości związków heteroalifatycznych i cyklicznych, obejmując, lecz nie wyłącznie, nasycone i nienasycone mono- lub policykliczne heterocyklile, takie jak grupa morfolino, pirolidynyl, furanyl, tiofuranyl, pirolil itp., ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup funkcyjnych.
W opisie określenia „chlorowiec” i „atom chlorowca” dotyczą atomu wybranego spośród atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „chlorowcoalkil” oznacza alkil, określony powyżej, zawierający przyłączone 1, 2 lub 3 atomy chlorowca, np. grupę taką jak chlorometyl, bromoetyl, trifIuorometyl itp.
W opisie określenia „heterocykloalkil” lub „heterocyklil”, dotyczą niearomatycznych 5-, 6- lub 7-członowych pierścieni lub grup policyklicznych, obejmujących, lecz nie wyłącznie, grupy bi- lub tricykliczne zawierające skondensowane 6-członowe pierścienie, z 1 - 3 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomu tlenu, siarki i azotu, przy czym (i) każdy 5-członowy pierścień zawiera 0 - 1 wiązanie podwójne, a każdy 6-członowy pierścień zawiera 0 - 2 wiązania podwójne, (ii) heteroatomy azotu i siarki są ewentualnie utlenione, (iii) heteroatom azotu jest ewentualnie w postaci czwartorzędowej oraz (iv) dowolny z powyższych heterocyklicznych pierścieni może być skondensowany z pierścieniem arylowym lub heteroarylowym. Do reprezentatywnych heterocykli należą, lecz nie wyłącznie, pirolidynyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, oksazoIidynyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, tiazolidynyl, izotiazoIidynyl i tetrahydrofuryl. W pewnych postaciach wykorzystuje się „podstawiony heterocykloalkil lub heterocyklil”, czyli heterocykloalkil lub heterocyklil, określony powyżej, podstawiony przez niezależne zastąpienie 1, 2 lub 3 atomów wodoru grupami obejmującymi, lecz nie wyłącznie, podstawniki alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heteroalicykliczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; alkoksylowe; aryloksylowe; heteroalkoksylowe; heteroaryloksyIowe; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCI2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx, przy czym w każdym przypadku Rx niezależnie obejmuje, lecz nie wyłącznie, grupę alifatyczną, alicykliczną, heteroalifatyczną, heteroalicykliczną, arylową, heteroarylową, alkiloarylową lub alkiloheteroarylową, a dowolny z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heteroalicyklicznych, arylowych, heteroarylowych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych opisanych powyżej i w opisie może być podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, a dowolny z podstawników arylowych lub heteroarylowych opisanych powyżej i w opisie jest ewentualnie podstawiony. Dodatkowe przykłady ogólnie przydatnych podstawników są zilustrowane konkretnymi postaciami podanymi w opisanych przykładach.
W opisie określenia „alifatyczny”, „heteroalifatyczny”, „alkil”, „alkenyl”, „alkinyl”, „heteroalkil”, „heteroalkenyl”, „heteroalkinyl” itp. obejmują grupy podstawione i niepodstawione, nasycone i nienasycone oraz liniowe i rozgałęzione. Podobnie określenia „grupa alicykliczna”, „grupa heteroalicykliczna”, „heterocykloalkil”, „heterocyklil” itp. obejmują grupy podstawione i niepodstawione oraz nasycone i nienasycone. Ponadto określenia „alifatyczno(arylowy)”, „heteroalifatyczno(aryl)”, „alifatyczno(heteroaryl)”, „heteroalifatyczno(heteroaryl)”, „alicykliczno(aryl)”, „heteroalicykliczno(aryl)”, „alicykliczno(heteroaryl)”, „heteroalicykliczno(heteroaryl)”, „-alkilo(aryl)”, „heteroalkilo(aryl)”, „-alkilo(heteroaryl)”, „heteroalkilo(heteroaryl)” itp. dotyczy grup podstawionych i niepodstawionych, nasyconych i nienasyconych (czyli niearomatycznej części ugrupowania). Ponadto określenia „cykloalkil”, „cykloalkenyl”, „cykloalkinyl”, „heterocykloalkil”, „heterocykloalkenyl”, „heterocykloalkinyl”, „aryl”, „heteroaryl” itp. obejmują grupy podstawione i niepodstawione, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Sposoby syntezy
Według wynalazku, dowolne dostępne techniki można zastosować do wytwarzania lub otrzymywania związków według wynalazku lub zawierających je kompozycji. Przykładowo można zastosować różne sposoby syntezy w fazie roztworu, takie jak sposoby szczegółowo przedstawione poniżej. Alternatywnie
PL 219 737 B1 lub dodatkowo związki według wynalazku można wytwarzać z zastosowaniem dowolnej ze znanych odmian technik kombinatoryjnych, syntezy równoległej i/lub sposobów syntezy w fazie stałej.
Przykłady sposobów syntezy dotyczące wytwarzania przykładowych typów związków według wynalazku oraz związków odniesienia podano poniżej, przedstawiając je szczegółowo na schematach 1 - 12 i w części dotyczącej przykładów. Należy zdawać sobie sprawę, że opisane sposoby można zastosować w przypadku dowolnego z ujawnionych związków i ich odpowiedników. Ponadto reagenty i substancje wyjściowe są dobrze znane specjalistom. Choć poniższe schematy przedstawiają pewne przykładowe związki, należy zdawać sobie sprawę, że w wyniku zastosowania wariantowych substancji wyjściowych otrzyma się inne analogi według wynalazku. Przykładowo, opisano poniżej związki, w których X2 oznacza C=O, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza t-butyl, a R7 oznacza metyl; jednakże należy zdawać sobie sprawę, że można zastosować wariantowe substancje wyjściowe i/lub związki pośrednie w celu otrzymania związków, w których np. X2 oznacza C=O, a R5 - R7 mogą oznaczać grupy inne niż pokazane, takie jak alkil, heteroalkil, aryl, heteroaryl itp. Należy również zdawać sobie sprawę, że można zastosować dostępne znane techniki do wytwarzania związków lub zawierających je kompozycji. Specjalista rozpozna, że odpowiednie sposoby syntezy nie ograniczają się do sposobów przedstawionych poniżej na schematach 1 - 12 i że do wytwarzania związków według wynalazku można zastosować dowolne odpowiednie znane sposoby syntezy.
W pewnych postaciach związki według wynalazku określone są ogólnym wzorem (I'), pokazanym na schemacie 1, gdzie R, R' i Q oznaczają grupy alifatyczne, heteroalifatyczne, aryIowe lub heteroarylowe. W korzystnych postaciach R, R' i Q stanowią grupy wymienione w klasach i podklasach. Przykłady korzystnych struktur R, R' i Q pokazano na schemacie 1.
Schemat 1
Do przykładowych związków tego typu należą, lecz nie wyłącznie, związki, w których:
RG = H, Me, Et lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RH1
RH1 = H, Me, Et lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
RG1 = H, Me lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RG2
RG2 = H lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RG1
RG3 = Η, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
PL 219 737 B1
Na schemacie 2 przedstawiono syntezę związków odniesienia o ogólnym wzorze 11. Jak to pokazano na schemacie 2, dipeptydowy rdzeń można skonstruować z N-Boc-N-metylowalinalu (2) i N-Boc-t-Ieucyny (4). N-końcową grupę w związkach (R' na schemacie 1) można wprowadzić poprzez (S)-N-Boc-neofenyloalaninę (6). Jak to pokazano na schemacie 2, różne sposoby syntezy umożliwiają otrzymanie różnych analogów, np. estrów karboksylowych o ogólnym wzorze 7, kwasu karboksylowego 8 lub amidów o ogólnym wzorze 11. Dla osoby zapoznającej się z tekstem oczywiste będzie, że inne znane sposoby syntezy można zastosować do wytwarzania innych pochodnych.
Do przykładowych związków tego typu należą, lecz nie wyłącznie, związki, w których: RG1 = H, Me lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RG2 RG2 = H lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RG1
PL 219 737 B1
RG3 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe.
Przykładowy sposób syntezy prowadzącej do związku pośredniego 6 przedstawiono na schemacie 3. Sposobem tym otrzymuje się (S)-N-Boc-neo-fenyloalaninę (6) z ogólną wydajnością 20%.
Na schematach 4 - 6 przedstawiono syntezę przykładowych typów związków odniesienia (np. aminoestrów, aminokwasów, aminoamidów i N-acetyloaminoamidów, odpowiednio o ogólnych wzorach 18, 20 i 23, jak to pokazano na schemacie 4; patrz również aminoestry, aminokwasy, aminoamidy i N-acetyloaminoamidy, odpowiednio o ogólnych wzorach 25, 26 i 27, na schemacie 5). W pewnych postaciach R może oznaczać heteroalkil zawierający atom azotu (patrz schematy 4 i 5) lub nienasycony heteroalkil zawierający atom tlenu (patrz schemat 6). Choć na schematach 4 - 6 przedstawiono związki zawierające N-końcową grupę pochodzącą od (S)-N-Boc-neo-fenyloalaniny (6), dla specjalisty zrozumiałe będzie, że wiele różnych grup organicznych, innych niż grupy pokazane na schematach 4 - 6 można zastosować w konstruowaniu takich związków. Podobnie, na schematach 4 - 6 wskazano związki, w których grupą C-końcową może być ugrupowanie estru karboksylowego, kwasu karboksylowego lub amidu.
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Do przykładowych związków tego typu należą, lecz nie wyłącznie, związki, w których:
R10b = H, Me lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R11b
R11b = H lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R10b
RG = H, Me lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RH1
RH1 = H tworzy 5-6-członowy pierścień z RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe
Do przykładowych związków tego typu należą, lecz nie wyłącznie, związki, w których: RG = tworzy 5- lub 6-członowy pierścień z RH1 RH1 = tworzy 5- lub 6-członowy pierścień z RG RH2 = CO2Me, CONH2
PL 219 737 B1
Na schematach 7, 9 i 10 przedstawiono syntezę przykładowych typów związków odniesienia (np. aminoestrów, aminokwasów i aminoamidów, odpowiednio o ogólnych wzorach 42, 43 i 45, co pokazano na schemacie 7). Na schemacie 8 przedstawiono syntezę przykładowych typów związków według wynalazku. W pewnych postaciach związki zawierają heterocykliczną grupę N-końcową z atomem azotu. Przykładowo grupę heterocykliczną może stanowić pierścień piperydyny (schematy 7, 8 i 9) lub pierścień tiazolidyny (schemat 10). Przykłady innych odpowiednich grup podano poniżej w części przykładów lub będą one oczywiste dla specjalistów. Jak to przedstawiono powyżej, R może oznaczać heteroalkil zawierający atom azotu (schemat 7) lub nienasycony alkil (schematy 8, 9 i 10).
PL 219 737 B1
Schemat 7
Boc g co2h
LiOH r
THF, MeOH aminoestry
HCl Rg (44)
NMM, DEPC, DMF temperatura pokojowa aminoamidy aminokwasy (43)
CO,Me HCl, MeOH
NMM, HOAt, Boc
C1H„N
CO, Me
CMC, DMF
CO
Me
Cl
CO.H
NMM, HOAt,
CMC, DMF
CO
Me
NaBH
MeOH/THF
Dress
Martin
THF
CO
Me
HN dichloroetan mol
4A sita triacetoksyborowodorek
2) sodu
PL 219 737 B1
Do przykładowych związków tego typu należą, lecz nie wyłącznie, związki, w których:
R10b = H, Me lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R11b R11b = H lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R10b RG = H, Me, OMe lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RH1 RH1 = H, i-Pr lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RG
RH2 = OH, OMe, OBn, O-i-Pr, O-cyklo-Bu, O-cyklo-Pent, O-cyklo-HeX, NH2, NHBn, NH(2-Naftyl). Schemat 8
PL 219 737 B1
Warunki: a) K2CO3, CH3I, DMF; (b) TMS-diazometan, MeOH, CH2CI2; (C) DIBAL, PhCH3, -78°C; (d) Ph3P=C(CH3)CO2Et, CH2CI2; (e) HCl w 1,4-dioksanie; (f) BOC-Tle-OH, CMC, HOAt, NMM, DMF; (g) kwas N-metylopipekolinowy, CMC, HOAt, NMM, DMF; (h) LiOH, wodny roztwór MeOH; (i) HCl*L-Pro-OMe, DEPC, NMM, DMF
Schemat 9
Me
pokazano tylko jeden enancjomer
Boc i
(2,4-anti) pokazano tylko jeden enancjomer ’ 78,5%
PL 219 737 B1
Schemat 9 cd.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że przykładowe heterocykliczne substancje wyjściowe, przedstawione na schematach 7 - 10 (w szczególności związki 38, 60 lub 65) można zastąpić grupami acyklicznych α-aminokwasów, w celu otrzymania związków odniesienia, co poniżej zilustrowano na schemacie 11:
PL 219 737 B1
Schemat 11
Do przykładowych związków tego typu należą, lecz nie wyłącznie, związki, w których:
R1 = H lub Me
R3 = Me, Et lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R4 R4 = Me, Et lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R3 R10b = H, M lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R11b R11b = H lub tworzy 5-6-członowy pierścień z R10b RG = H, Me lub tworzy 5-6-członowy pierścień z RH1 RH1 = H, Me tworzy 5-6-członowy pierścień z RG
RH2 = H, CO2H, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONHMe2, CONHBn, CH2OMe.
W wyniku reakcji dietyloglicyny (72) z chlorowodorkiem aminy 49 otrzymuje się N-końcowy gem-dietylo-ester etylowy 73 lub odpowiedni kwas karboksylowy 74, po hydrolizie w odpowiednich warunkach (schemat 12).
PL 219 737 B1
Należy zdawać sobie sprawę, że każdą z reakcji przedstawionych na schematach 2 - 12 powyżej można prowadzić z użyciem reagentów i w warunkach opisanych dla syntezy różnych typów przykładowych związków opisanych powyżej lub też można je zmodyfikować poprzez użycie innych dostępnych reagentów lub substancji wyjściowych. Przykładowo, znane są różne warunki wytwarzania amidu, estryfikacji, hydrolizy i wprowadzania grup funkcyjnych do pierścienia aromatycznego i można je zastosować w sposobie według wynalazku. Patrz ogólnie, March, Advanced Organic Chemistry, 5. wydanie, John Wiley & Sons, 2001; oraz „Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations, Richard C. Larock, VCH publishers, 1999.
Jak to zaznaczono powyżej, należy zdawać sobie sprawę, że wynalazek nie jest ograniczony w zakresie do związków wymienionych w opisie. Strategie syntezy lub substancje wyjściowe inne niż przedstawione w opisie można zastosować do wytwarzania związków według wynalazku. Ponadto należy zdawać sobie sprawę, że każdy ze składników/substancji wyjściowych stosowanych w syntezie związków według wynalazku można zmodyfikować przed syntezą lub po wytworzeniu konstruktu peptydowego. W opisie określenie „modyfikacja” lub „modyfikować” oznacza poddawanie reakcji związku według wynalazku, w postaci zdefiniowanej w opisie, w jednym lub większej liczbie reaktywnych miejsc, w celu zmodyfikowania grupy funkcyjnej lub wprowadzenia grupy funkcyjnej. Przykładowo, gdy w związku znajduje się pierścień aromatyczny, to taki pierścień aromatyczny można zmodyfikować (przed lub po reakcji) w celu wprowadzenia grupy funkcyjnej (np. w przypadku obecnego atomu wodoru, można wprowadzić atom chlorowca lub inną grupę funkcyjną) lub zmodyfikowania grupy funkcyjnej (np. w przypadku, gdy pierścień aromatyczny zawiera hydroksyl, to taki pierścień aromatyczny można zmodyfikować drogą reakcji z reagentem zabezpieczającym grupę hydroksylową, albo można ją przeprowadzić w ugrupowanie alifatyczne lub heteroalifatyczne). Poniżej przedstawiono ogólnie różne schematy umożliwiające osobie zapoznającej się z tekstem syntezę różnych analogów, drogą modyfikacji składników pośrednich lub modyfikacji konstruktu peptydowego.
PL 219 737 B1
W pewnych postaciach wytworzenie chemicznie różnorodnych pochodnych można osiągnąć drogą modyfikacji C-końcowej grupy w związkach. Przykładowo, gdy grupę C-końcową stanowi ugrupowanie kwasu karboksylowego, przykłady przemian chemicznych odpowiednie do osiągnięcia takich modyfikacji obejmują, lecz nie wyłącznie, redukcję do odpowiedniego aldehydu lub alkoholu, amidowanie, reakcję Wittiga, dekarboksylację, estryfikację, wprowadzanie grup nukleofilowych, przeprowadzanie w ketony, iminy, hydrazony, azydki itp. Przykłady odpowiednich przemian dla związków odniesienia pokazano na schematach 13 i 14. Dla specjalisty zrozumiałe jest, że możliwe przemiany chemiczne przydatne do modyfikacji związków według wynalazku nie ograniczają się do sposobów przedstawionych na schematach 1 - 14, ale w celu osiągnięcia takich przemian chemicznych można raczej zastosować dowolne, odpowiednie, znane sposoby syntezy.
Schemat 13
PL 219 737 B1
IZ
PL 219 737 B1
Zastosowania badawcze, formułowanie i podawanie
Związki według wynalazku można oceniać w dowolnych dostępnych, znanych próbach identyfikacji związków o ustalonym działaniu biologicznym. Mogą to być np. próby komórkowe lub niekomórkowe, in vivo lub in vitro, w formacie o wysokiej lub małej wydajności itp. W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku bada się w próbach w celu zidentyfikowania związków o działaniu cytotoksycznym lub hamującym wzrost in vitro lub powodujących cofanie się nowotworu i/lub zahamowanie wzrostu nowotworu in vivo.
Do szczególnie interesujących związków według wynalazku należą te, które:
wykazują działanie cytotoksyczne i/lub hamujące wzrost na linie komórek nowotworowych utrzymywane in vitro lub w badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem zaakceptowanego przez naukę modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych;
korzystnie powodują cofanie się nowotworu in vivo; wykazują małą wrażliwość na MDR;
wykazują małą cytotoksyczność w stosunku do nie dzielących się, normalnych komórek; i/lub wykazują korzystny profil terapeutyczny (np. w odniesieniu do bezpieczeństwa, skuteczności i trwałości).
Jak to szczegółowo przedstawiono w przykładach w opisie, w próbach badania zdolności związków do hamowania wzrostu linii komórek nowotworowych in vitro, pewne związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 10 μΜ. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 5 μΜ. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 1 μΜ. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 750 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 500 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 250 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 100 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 50 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 25 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 10 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 7,5 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 5 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 2,5 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 1 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 0,75 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 0,5 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 0,25 nM. W innych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 < 0,1 nM. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości IC50 hamowania wzrostu hodowanych ludzkich komórek nowotworowych w zakresie 0,1 nM - 10 nM.
W pewnych innych postaciach, związki według wynalazku wykazują niską wrażliwość na MDR. W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku wykazują stosunek [hamowanie wzrostu MDR-dodatnich komórek]/[hamowanie wzrostu MDR-ujemnych komórek] (czyli wskaźnik oporności) < 10. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku wykazują wskaźnik oporności < 9. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku wykazują wskaźnik oporności < 8. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku wykazują wskaźnik oporności < 7.
W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku wykazują wskaźnik oporności < 6.
W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku wykazują wskaźnik oporności < 5.
W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku wykazują wskaźnik oporności < 4.
W pewnych innych postaciach, związki według wynalazku wykazują niską cytotoksyczność względem nie dzielących się, normalnych komórek. W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku wykazują niewielką cytotoksyczność lub nie wykazują jej wcale względem nie dzielących się, normalnych komórek, w stężeniach > 1000 razy większych od stężenia, w którym hamują one wzrost komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku wykazują niewielką cytotoksyczność lub nie wykazują jej wcale względem nie dzielących się, normalnych komórek, w stężeniach w zakresie do 1 - 10 μΜ.
W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują trwałość w mysiej surowicy.
W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują niski wskaźnik odwracalności blokowania mitotycznego. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 30. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 25. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania
PL 219 737 B1 mitotycznego w zakresie od 1 do około 20. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 15. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 10. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 5. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 3.
W pewnych postaciach związki według wynalazku powodują cofanie się nowotworu in vivo. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują cofanie się nowotworu in vivo w odpowiednich mysich modelach z heteroprzeszczepem nowotworu. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości poniżej 70% wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości poniżej 65% wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości poniżej 60% wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości poniżej 55% wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości poniżej 50% wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują cofanie się nowotworu w przypadku pewnych modeli heteroprzeszczepu z opornością wielolekową.
W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują hamowanie wzrostu nowotworu in vivo. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują znaczące hamowanie wzrostu nowotworu w odpowiednich modelach z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują znaczące hamowanie wzrostu nowotworu w odpowiednich modelach z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych z opornością wielolekową. W pewnych przykładowych postaciach, związki według wynalazku powodują hamowanie wzrostu nowotworu u leczonych zwierząt o > 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi (czyli wielkość „leczonego” nowotworu < 50% wielkość nowotworu „kontrolnego”; lub wartość T/C < 50%) w odpowiednich modelach z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości T/C < 70%. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości T/C < 65%. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości T/C < 60%. W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują wartości T/C < 55%.
W pewnych postaciach związki według wynalazku hamują wzrost ludzkich komórek nowotworowych in vitro, wykazują niską wrażliwość na MDR (czyli niski wskaźnik oporności), wykazują niską cytotoksyczność względem nie dzielących się, normalnych komórek, wykazują trwałość w mysiej surowicy, wykazują niski wskaźnik odwracalności blokowania mitotycznego, powodują cofanie się nowotworu in vivo, i/lub powodują hamowanie wzrostu nowotworu in vivo.
W pewnych postaciach związki według wynalazku hamują wzrost ludzkich komórek nowotworowych in vitro, wykazują niską wrażliwość na MDR (czyli niski wskaźnik oporności), wykazują niską cytotoksyczność względem nie dzielących się, normalnych komórek, wykazują trwałość w mysiej surowicy, wykazują niski wskaźnik odwracalności blokowania mitotycznego, powodują cofanie się nowotworu in vivo, i powodują hamowanie wzrostu nowotworu in vivo.
W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują jedną lub większą liczbę spośród następujących właściwości:
wykazują wartości IC50 hamowania wzrostu hodowanych ludzkich komórek nowotworowych w zakresie 0,1 nM - 10 nM;
wykazują wskaźnik oporności korzystnie < 10, korzystnie 5 - 9, korzystnie < 8, korzystnie < 7, korzystnie < 6, korzystnie < 5, korzystniej < 4;
wykazują niewielką cytotoksyczność lub nie wykazują jej wcale względem nie dzielących się, normalnych komórek, w stężeniach w zakresie do 1 - 10 μΜ;
wykazują trwałość w mysiej surowicy;
PL 219 737 B1 wykazują wskaźniki odwracalności blokowania mitotycznego w zakresie od 1 do około 30, korzystnie od 1 do około 25, korzystnie od 1 do około 20, korzystnie od 1 do około 15, korzystnie od 1 do około 10, korzystnie od 1 do około 5, najkorzystniej około 1 - 3;
powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości poniżej 70%, korzystnie poniżej 65%, korzystnie poniżej 60%, korzystnie poniżej 55%, najkorzystniej poniżej 50%, wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednich modelach z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych; i/lub powodują znaczące hamowanie wzrostu nowotworu w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych (np. wykazują wartość T/C korzystnie < 70%, korzystnie < 65%, korzystnie < 60%, korzystnie < 55%, najkorzystniej < 50%).
W pewnych postaciach związki według wynalazku wykazują następujące właściwości: wykazują wartości IC50 hamowania wzrostu hodowanych ludzkich komórek nowotworowych w zakresie 0,1 nM - 10 nM;
wykazują wskaźnik oporności korzystnie < 10, korzystnie < 9, korzystnie < 8, korzystnie < 7, korzystnie < 6, korzystnie < 5, korzystniej < 4;
wykazują niewielką cytotoksyczność lub nie wykazują jej wcale względem nie dzielących się, normalnych komórek, w stężeniach w zakresie do 1 - 10 μΜ;
wykazują trwałość w mysiej surowicy;
wykazują wskaźniki odwracalności blokowania w zakresie od 1 do około 30, korzystnie od 1 do około 25, korzystnie od 1 do około 20, korzystnie od 1 do około 15, korzystnie od 1 do około 10, korzystnie od 1 do około 5, najkorzystniej około 1 - 3;
powodują zmniejszenie się wielkości nowotworu do wartości stanowiącej 70%, korzystnie poniżej 65%, korzystnie poniżej 60%, korzystnie poniżej 55%, najkorzystniej poniżej 50%, wielkości przy rozpoczęciu podawania związku w odpowiednich modelach z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych; oraz powodują znaczące hamowanie wzrostu nowotworu w odpowiednim modelu z heteroprzeszczepem komórek nowotworowych (np. wykazują wartość T/C korzystnie < 70%, korzystnie < 65%, korzystnie < 60%, korzystnie < 55%, najkorzystniej < 50%).
Do przykładowych związków wykazujących pożądane właściwości należą ER-807102, ER-807974, ER-808368, ER-808662, ER-808824 i ich sole (patrz poniższa tabela).
Jak to wyjaśniono powyżej, związki według wynalazku wykazują działanie hamujące wzrost komórek nowotworowych. Z tego względu związki według wynalazku są przydatne w leczeniu różnych zaburzeń obejmujących, lecz nie wyłącznie, glejaka, glejaka siatkówki, raka sutka, raka szyjki macicy, raka jelita grubego i odbytnicy, białaczki, raka płuc (w tym, lecz nie wyłącznie, drobnokomórkowego raka płuc), czerniaka, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego, raka jajników, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka, aby wymienić jedynie kilka. W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu guzów litych i innych niż lite. W jeszcze innych interesujących postaciach związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu raka sutka, raka prostaty, raka jelita grubego, raka płuc, białaczki i chłoniaka.
W pewnej postaci sposób obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej wymagającemu tego osobnikowi (obejmującemu, lecz nie wyłącznie, człowieka lub zwierzę). W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w Ieczeniu nowotworu (obejmującego, lecz nie wyłącznie, glejaka, glejaka siatkówki, raka sutka, raka szyjki macicy, raka jelita grubego i odbytnicy, białaczki, chłoniaka, raka płuc (w tym, lecz nie wyłącznie, drobnokomórkowego raka płuc), czerniaka i/lub raka skóry, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego, raka jajników, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka, raka pęcherza, raka macicy, raka nerek, raka jąder, raka mózgu, raka wątroby lub raka przełyku).
Środki farmaceutyczne
Jak to przedstawiono powyżej, wynalazek dostarcza nowe związki o właściwościach biologicznych przydatnych w leczeniu nowotworu. W pewnych postaciach pewne opisane związki działają jako inhibitory wzrostu nowotworu, a zatem są przydatne W leczeniu nowotworu i w hamowaniu wzrostu nowotworu, oraz w uśmiercaniu komórek nowotworowych. W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu guzów litych lub guzów innych niż lite. W jeszcze innych interesujących postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu glejaka, glejaka siatkówki, raka sutka, raka szyjki macicy, raka jelita grubego i odbytnicy, białaczki, chłoniaka, raka płuc (w tym, lecz nie wyłącznie, drobnokomórkowego raka płuc), czerniaka, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego, raka jajników, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka, aby wymienić jedynie kilka. Związki
PL 219 737 B1 według wynalazku znajdują również przydatność w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych w następstwie urazów, takich jak angioplastyka i wstawianie stentów.
W związku z tym w innej postaci wynalazek dostarcza środki farmaceutyczne, zawierające dowolny ze związków tutaj opisanych (lub jego prolek, farmaceutycznie dopuszczalną sól albo inną farmaceutycznie dopuszczalną pochodną) oraz ewentualnie zawierające farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W pewnych postaciach związki wykazują zdolność hamowania wzrostu lub uśmiercania komórek nowotworowych. W pewnych postaciach takie środki ewentualnie zawierają ponadto jeden lub większą liczbę dodatkowych środków terapeutycznych. Alternatywnie, związek według wynalazku można podawać wymagającemu tego pacjentowi w połączeniu z podawaniem jednego lub większej liczby innych środków terapeutycznych. Przykładowo, jako dodatkowy środek terapeutyczny do podawania wraz ze środkiem farmaceutycznym zawierającym związek według wynalazku lub do wprowadzania do tego środka można zastosować środek cytotoksyczny lub przeciwnowotworowy, odpowiedni do leczenia nowotworu, jak to dokładniej przedstawiono w opisie, albo może to być jeden z wielu środków zatwierdzanych przez Food and Drug Administration, który ostatecznie zostanie zatwierdzony do leczenia zaburzeń immunologicznych lub nowotworu. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu w postaci wolnej lub, gdy jest to stosowne, w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych. Zgodnie z wynalazkiem do farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych należą, lecz nie wyłącznie, farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, sole takich estrów lub prolek albo inny addukt lub pochodna związku według wynalazku, która po podaniu wymagającemu tego pacjentowi będzie zdolna do dostarczenia, bezpośrednio lub pośrednio, opisanego tutaj związku lub jego metabolitu albo reszty.
W opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” dotyczy tych soli, które są, w zakresie znaczącej oceny medycznej, odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt, z niewielką lub bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej itp., współmiernie z rozsądnym stosunkiem korzyści do ryzyka. Farmaceutycznie dopuszczalne sole amin, kwasów karboksylowych i innych typów związków są dobrze znane. Przykładowo, S.M. Berge i in., opisali szczegółowo farmaceutycznie dopuszczalne sole w J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Sole można wytwarzać in situ podczas końcowego wydzielania i oczyszczania związków według wynalazku lub osobno w reakcji ugrupowania wolnej zasady lub wolnego kwasu z odpowiednim reagentem, jak to ogólnie opisano poniżej. Przykładowo, ugrupowanie wolnej zasady można poddać reakcji z odpowiednim kwasem. Ponadto, gdy związki według wynalazku zawierają grupę kwasową, odpowiednie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą obejmować sole z metalami, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe lub potasowe; oraz sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magnezowe. Do przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami należą sole grupy aminowej utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy i kwas nadchlorowy lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas malonowy albo z użyciem innych znanych sposobów, takich jak wymiana jonowa. Do innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należy adypinian, alginian, askorbinian, asparaginian, benzenosulfonian, benzoesan, wodorosiarczan, boran, maślan, kamforan, kamforosulfonian, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glukoheptonian, glicerofosforan, glukonian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, laktobionian, mleczan, laurynian, laurylosiarczan, jabłczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, embonian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenyIopropionian, fosforan, pikrynian, piwalinian, propionian, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian, trifluorooctan, undekanian, walerianian itp. Do reprezentatywnych soli z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych należą sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe itp. Do kolejnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, gdy jest to stosowne, nietoksyczne sole amonowe i amoniowe, czwartorzędowe sole amoniowe oraz kationy amin utworzone z użyciem przeciwjonów, takich jak halogenkowy, wodorotlenkowy, karboksylanowy, siarczanowy, fosforanowy, azotanowy, niższy alkilosulfonianowy i arylosulfonianowy.
Ponadto w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny ester” dotyczy estrów, które hydrolizują in vivo i obejmuje te związki, które łatwo rozpadają się w organizmie człowieka z pozostawieniem macierzystego związku lub jego soli. Do odpowiednich grup estrowych należą np. grupy pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, zwłaszcza kwasów
PL 219 737 B1 alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiowych, w których każdy alkil lub alkenyl dogodnie zawiera nie więcej niż 6 atomów węgla. Do przykładowych odpowiednich estrów należą mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany.
Ponadto w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” dotyczy tych proleków związków według wynalazku które, w zakresie znaczącej oceny medycznej, są odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt, bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej itp., współmiernie z rozsądnym stosunkiem korzyści do ryzyka, oraz skuteczne w ich przewidywanym zastosowaniu, a także dwubiegunowych postaci, gdy jest to możliwe, związków według wynalazku. Określenie „prolek” dotyczy związków, które łatwo ulęgają przemianie in vivo z utworzeniem związku macierzystego o powyższym wzorze, np. w wyniku hydroIizy we krwi. Dokładną dyskusję przedstawiono w publikacji T. Higuchi i V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, tom 14 A.C.S. Symposium Series, oraz w Edward B. Roche, red., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
Jak to opisano powyżej, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku dodatkowo zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który, w użytym znaczeniu obejmuje dowolne i wszystkie rozpuszczalniki, rozcieńczalniki lub inny ciekły nośnik, środki dyspergujące lub suspendujące, środki powierzchniowo czynne, środki izotoniczne, środki zagęszczające lub emulgujące, środki konserwujące, stałe środki wiążące, środki poślizgowe itp., dopasowane do konkretnej żądanej postaci dawkowanej. W Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. wydanie, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) ujawniono różne nośniki stosowane w formułowaniu kompozycji farmaceutycznych i znane techniki ich wytwarzania. Z wyjątkiem, gdy ośrodek nośnikowy jest niezgodny ze związkami według wynalazku, np. poprzez wywoływanie niepożądanego działania biologicznego lub innego oddziaływania w szkodliwy sposób z dowolnym z innych składników kompozycji farmaceutycznej, jej zastosowanie uważa się za objęte zakresem wynalazku. Do pewnych przykładowych składników, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, należą, lecz nie wyłącznie, cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, etyloceluloza i octan celulozy; tragakant w proszku; słód; żelatyna; talk; zaróbki, takie jak masło kakaowe i woski do czopków; oleje, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany; olej szafranowy, olej sezamowy; olej oliwkowy; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole; takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleinian etylu i laurynian etylu; agar; środki buforujące, taki jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy; woda wolna od pirogenów; izotoniczny roztwór soli; roztwór Ringera; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforanowego, a także inne nietoksyczne, zgodne środki poślizgowe, takie jak laurylosiarczan sodu i stearynian magnezu, a także środki barwiące, środki rozdzielające, środki powlekające, środki słodzące, środki aromatyzujące i środki zapachowe, środki konserwujące i przeciwutleniacze mogą być także obecne w kompozycji, według osądu osoby przyrządzającej recepturę.
Zastosowania i preparaty związków według wynalazku
Jak to dokładniej przedstawiono w opisie, ogólnie wynalazek dostarcza związki przydatne w leczeniu nowotworu i zaburzeń proliferacyjnych.
Jak to przedstawiono powyżej, pewne opisane związki działają jako inhibitory wzrostu nowotworów, a zatem są przydatne w leczeniu nowotworu i w hamowaniu wzrostu nowotworu oraz w uśmiercaniu komórek nowotworowych. Związki według wynalazku są przydatne w sposobie hamowania wzrostu nowotworu i/lub przerzutu nowotworu. Sposób ten obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej wymagającemu tego osobnikowi (obejmującemu, lecz nie wyłącznie, człowieka lub zwierzę). W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu litych guzów lub guzów innych niż lite. W jeszcze innych interesujących postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu glejaka, glejaka siatkówki, raka sutka, raka szyjki macicy, raka jelita grubego i odbytnicy, białaczki, chłoniaka, raka płuc (w tym, lecz nie wyłącznie, drobnokomórkowego raka płuc), czerniaka, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego, raka jajników, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka, aby wymienić jedynie kilka.
Jak to przedstawiono bardziej szczegółowo w opisie, ogólnie wynalazek dostarcza związki przydatne w leczeniu nowotworu, zwłaszcza guzów litych oraz innych niż lite. W szczególności wykazano, że pewne związki według wynalazku hamują wzrost pewnych linii komórek nowotworowych in vitro, jak to dokładniej przedstawiono w opisie i są przydatne w leczeniu nowotworu, w tym guzów litych oraz innych niż lite.
PL 219 737 B1
Jak to przedyskutowano powyżej, związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych w następstwie urazów, takich jak angioplastyka i wstawianie stentów. Przykładowo uważa się, że związki według wynalazku będą przydatne jako powłoka wszczepianych urządzeń medycznych, takich jak rurki, sztucznych przetok, cewników, sztucznych implantów, szpilek, elektrycznych implantów, takich jak stymulatory serca, a zwłaszcza stentów tętniczych lub żylnych, w tym stentów rozszerzalnych przez baloniki. W pewnych postaciach związki według wynalazku mogą być związane z wszczepianym urządzeniem medycznym lub alternatywnie, mogą być pasywnie zaadsorbowane na powierzchni wszczepianego urządzenia. W pewnych innych postaciach związki według wynalazku można formułować tak, aby były zawarte lub możliwe do uwalniania przez urządzenie medyczne lub chirurgiczne albo implant, taki jak np. stenty, nici chirurgiczne, wstawiane na stałe cewniki, protezy itp.
W pewnych przykładowych postaciach związki według wynalazku można stosować jako powłokę na stentach. Stent stanowi zazwyczaj otwarta rurkowa struktura zawierająca układ (lub układy) otworów biegnących od zewnętrznej powierzchni stentu do jego światła. Stenty powszechnie wytwarza się z biozgodnych materiałów metalowych, z układami naciętymi na powierzchni za pomocą urządzenia laserowego. Stent może być elektropolerowany, aby ograniczyć do minimum nieregularności powierzchni, gdyż takie nieregularności mogą wyzwolić niekorzystną odpowiedź biologiczną. Jednakże, stenty mogą w dalszym ciągu stymulować reakcję na obce ciała, co prowadzi do zakrzepicy lub restenozy. Dla uniknięcia tych powikłań w literaturze zaproponowano różne powłoki na stenty i kompozycje, zarówno w celu zmniejszenia liczby przypadków takich i innych powikłań, jak i odtworzenia działania tkanki, samej lub poprzez dostarczenie związku terapeutycznego do światła. Oceniono np. działanie leków o aktywności przeciwproliferacyjnej i przeciwzapalnej jako powłok na stentach i otrzymano obiecujące wyniki w odniesieniu do zapobiegania restenozie (patrz np. Presbitero P. i in., „Drug eluting stents do they make the difference?”, Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.M. i in., „Rapamycin in cardiovascular medicine”, Intern. Med. J., 2003, 33(3):103-109; i Marx S.O.
i in., „Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis”. Circulation, 2001, 104(8):852 - 855). W związku z tym, bez zamiaru wiązania się jakąkolwiek konkretną teorią, uważa się, że związki według wynalazku o działaniu przeciwproliferacyjnym, mogą być stosowane jako powłoki na stentach i/lub w urządzeniach doprowadzających lek do stentów, między innymi w celu zapobiegania restenozie. Znane są różne kompozycje i sposoby związane z powlekaniem stentów i/lub miejscowym dostarczaniem leku do stentów, w celu zapobiegania restenozie (patrz np. opisy patentowe US nr 6517889, 6273913, 6258121, 6251136, 6248127, 6231600, 6203551, 6153252, 6071305, 5891507, 5837313 oraz opublikowane zgłoszenie patentowe US nr US2001/0027340). Stenty można np. powlekać koniugatami polimer-lek przez zanurzenie stentu w roztworze polimeru-leku lub przez natryskiwanie stentu takim roztworem. W pewnej postaci do odpowiednich materiałów dla urządzeń wszczepialnych należą biozgodne i nietoksyczne materiały, które można wybrać spośród metali, takich jak stopy nikiel-tytan, stal lub biozgodne polimery, hydrożele, poliuretany, polietyleny, kopolimery etylen-octan winylu itp. W pewnych postaciach związkiem według wynalazku powleka się stent do wstawienia do tętnicy lub żyły po angioplastyce balonowej.
Związki według wynalazku można stosować w sposobie hamowania tętniczej restenozy lub zaczopowania tętnicy po urazie naczyniowym, obejmującym podawanie wymagającemu tego osobnikowi kompozycji zawierającej związek według wynalazku sprzężony z odpowiednim polimerem lub materiałem polimerowym. W realizacji sposobu osobnikiem może być np. pacjent z wieńcowym przepływem omijającym, po chirurgii naczyniowej, po przeszczepie narządu lub po naczyniowej lub jakiejkolwiek innej angioplastyce tętniczej, a kompozycję można podawać bezpośrednio, dożylnie lub nawet w postaci powłoki na stencie wszczepianym w miejsce urazu naczyniowego.
Implanty i urządzenia chirurgiczne lub medyczne, w tym stenty i wszczepy, są powleczone lub w inny sposób skonstruowane tak, aby zawierały i/lub uwalniały dowolne ujawnione związki według wynalazku. W pewnych postaciach związki wykazują działanie przeciwproliferacyjne. W pewnych innych postaciach związki hamują proliferację komórek mięśni gładkich. Reprezentatywne przykłady implantów oraz chirurgicznych lub medycznych urządzeń obejmują urządzenia sercowo-naczyniowe (np. wszczepialne cewniki żylne, porty dożylne, kanałowane cewniki żylne, przewody lub porty do długotrwałej infuzji, w tym cewniki infuzyjne do tętnicy wątrobowej, przewody stymulatorów serca, wszczepialne defibrylatory); urządzenia neurologiczne/neurochirurgiczne (np. sztuczne komorowe przetoki otrzewnowe, sztuczne komorowe przetoki przedsionkowe, urządzenia stymulujące nerwy, plastry i implanty dla opony twardej dla zapobieżenia zwłóknieniu nadtwardówkowemu po IaminekPL 219 737 B1 tomii, urządzenia do ciągłych infuzji podpajęczynówkowych); urządzenia żołądkowo-jelitowe (np. na stałe wstawione cewniki, rurki do karmienia, sztuczne przetoki wrotno-systemowe, sztuczne przetoki przy wodobrzuszu, implanty otrzewnowe do podawania leków, cewniki otrzewnowe do dializy, wszczepialne siatki w przypadku przepuklin, zawiesiny lub stałe implanty do zapobiegania zrostom pooperacyjnym, w tym siatki); urządzenia moczowo-płciowe (np. implanty maciczne, w tym urządzenia wewnątrzmaciczne (IUD) i urządzenia do zapobiegania przerostowi śluzówki macicy, implanty jajowodów, w tym urządzenia do odwracalnej sterylizacji, stenty jajowodowe, sztuczne zwieracze i okołomoczowodowe implanty w przypadku nietrzymania moczu, stenty moczowodowe, na stałe wstawione cewniki, elementy powiększające pęcherz lub owijki albo szyny do szycia pękniętego nasieniowodu); implanty oftalmologiczne (np. implanty multino i inne implanty w przypadku jaskry z neowaskularyzacją, eluujące lek soczewki kontaktowe w przypadku skrzydlików, szyny w przypadku niepowodzenia zespolenia workowo-nosowego, eluujące lek soczewki kontaktowe w przypadku neowaskularyzacji rogówki, implanty w przypadku retynopatii cukrzycowej, eluujące lek soczewki kontaktowe w przypadku przeszczepów rogówki z wysokim ryzykiem); urządzenia otolaryngologiczne (np. implanty kosteczkowe, szyny trąbki Eustachiusza lub stenty w przypadku przewlekłego wysiękowego zapalenia ucha środkowego lub przewlekłego zapalenia ucha jako alternatywa dla sączków przezbębenkowych); implanty w chirurgii plastycznej (np. zapobieganie przykurczowi włóknistemu w reakcji na implanty piersi zawierające żel lub sól fizjologiczną przy podejściu pod mięśniem piersiowym lub podgruczołowym albo po mastektomii lub implanty podbródka) i oraz implanty ortopedyczne (np. cementowe protezy ortopedyczne).
Implanty i inne urządzenia chirurgiczne lub medyczne można powlekać (lub w inny sposób przystosować do uwalniania) kompozycji według wynalazku różnymi sposobami, obejmującymi np.: (a) bezpośrednie związanie z implantem lub urządzeniem związku lub kompozycji według wynalazku (np. przez natryśnięcie na implant lub urządzenie błony polimeru/leku lub przez zanurzenie implantu lub urządzenia w roztworze polimeru/leku, albo z wykorzystaniem innych środków kowalencyjnych lub niekowalencyjnych); (b) przez powlekanie implantu lub urządzenia substancją, taką jak hydrożel, która z kolei będzie absorbować związek lub kompozycję według wynalazku; (c) wplatanie nici powleczonej związkiem lub kompozycją według wynalazku (lub samego polimeru uformowanego w nić) w implant lub urządzenie; (d) przez wstawienie implantu lub urządzenia do rękawa lub siatki, zawierających związek lub kompozycję według wynalazku lub powleczonych nimi; (e) wykonanie samego implantu lub urządzenia ze związkiem lub kompozycją według wynalazku; lub (f) przystosowanie w inny sposób implantu lub urządzenia do uwalniania związku według wynalazku. W pewnych postaciach kompozycja powinna ściśle przylegać do implantu lub urządzenia podczas przechowywania i w czasie wstawiania. Związek lub kompozycja według wynalazku korzystnie nie powinny również ulegać rozkładowi podczas przechowywania, przed wstawieniem lub po ogrzaniu do temperatury ciała po umieszczeniu w organizmie (gdy jest to wymagane). Ponadto powinna ona korzystnie powlekać implant lub urządzenie gładko i równomiernie, przy równomiernym rozmieszczeniu związku według wynalazku, ale bez zmiany konturów stentu. W korzystnych postaciach według wynalazku implant lub urządzenie powinny zapewniać równomierne, przewidywalne, przedłużone uwalnianie związku lub kompozycji według wynalazku do tkanki otaczającej implant lub urządzenie po jego wstawieniu. W przypadku stenów naczyniowych, oprócz powyższych właściwości kompozycja nie powinna nadawać stentowi trombogeniczności (zdolności do wywoływania krzepliwości krwi) lub powodować znaczącą burzliwość przepływu krwi (w stopniu większym od powodowanego przez sam stent, gdy nie jest on powleczony).
W przypadku stentów można zaprojektować wiele różnych stentów, tak aby zawierały i/lub uwalniały związki lub kompozycje według wynalazku, w tym stenty przełykowe, stenty żołądkowo-jelitowe, stenty naczyniowe, stenty żółciowe, stenty okrężnicze, stenty trzustkowe, stenty moczowodowe i cewkowe, stenty łzowe, stenty trąbki Eustachiusza, stenty jajowodowe i stenty tchawicze/oskrzelowe (patrz np. opis patentowy US nr 6515016). Stenty można łatwo otrzymać ze źródeł handlowych lub wykonać znanymi technikami. Reprezentatywne przykłady obejmują stenty opisane w opisie patentowym US nr 4768523, zatytułowanym „Hydrogel Adhesive”; w opisie patentowym US nr 4776337, zatytułowanym „Expandable Intraluminal Graft and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft”; w opisie patentowym US nr 5041126, zatytułowanym „Endovascular Stent and Delivery System”; w opisie patentowym US nr 5052998, zatytułowanym „Indwelling Stent and Method of Use”; w opisie patentowym US nr 5064435, zatytułowanym „SelfExpanding Prosthesis Having Stable Axial Length”; w opisie patentowym US nr 5089606, zatytułowanym „Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medical Applications”; w opisie
PL 219 737 B1 patentowym US nr 5147370, zatytułowanym „Nitinol Stent for Hollow Body Conduits”; w opisie patentowym US nr 5176626, zatytułowanym „Indwelling Stent”; w opisie patentowym US nr 5213580, zatytułowanym „Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process”; oraz w opisie patentowym US nr 5328471, zatytułowanym „Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens”.
Jak to przedstawiono powyżej, stent powleczony (lub w inny sposób przystosowany do uwalniania) kompozycjami według wynalazku można stosować do wyeliminowania niedrożności naczyń i zapobiegania restenozie i/lub zmniejszenia szybkości restenozy. Zgodnie z innymi postaciami wynalazku, stenty powleczone (lub w inny sposób przystosowane do uwalniania) kompozycjami według wynalazku są przeznaczone do zwiększania światła kanałów w organizmie. W szczególności, stent o ogólnie rurkowej strukturze i o powierzchni powleczonej (lub w inny sposób przystosowanej do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku można wstawić do kanału, tak że kanał rozszerza się. W pewnych postaciach stent powleczony (lub w inny sposób przystosowany do uwalniania) kompozycji według wynalazku można zastosować do wyeliminowania niedrożności układu żółciowego, żołądkowo-jelitowego, przełykowego, tchawiczo/oskrzelowego, jajowodowego lub naczyniowego.
W innej postaci związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworu, obejmujące podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, przedstawionego w opisie, wymagającemu tego osobnikowi. W pewnych postaciach związki według wynalazku są przydatne w leczeniu guzów litych oraz innych niż lite. Należy zdawać sobie sprawę, że związki i środki według wynalazku można podawać w dowolnej ilości i dowolną drogą podawania zapewniającą skuteczność w leczeniu nowotworu. W związku z tym w opisie wyrażenie „skuteczna ilość” dotyczy ilości środka wystarczającej do zabicia lub zahamowania wzrostu komórek nowotworowych lub dotyczy ilości wystarczającej do zmniejszenia wzrostu komórek nowotworowych. Dokładna wymagana ilość zmienia się od jednego osobnika do drugiego, w zależności od gatunku, wieku i ogólnego stanu osobnika, ostrości chorób, konkretnego środka przeciwrakowego, trybu jego podawania itp. Związki według wynalazku korzystnie formułuje się w postać dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i równomierności dawkowania. W opisie wyrażenie „postać dawki jednostkowej” dotyczy fizycznie odrębnej jednostki środka terapeutycznego, odpowiedniej dla leczonego pacjenta. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że o całkowitej dziennej ilości związków i kompozycji według wynalazku decydować będzie prowadzący lekarz, w zakresie znaczącej oceny medycznej. Konkretny terapeutycznie skuteczny poziom dawki w przypadku konkretnego pacjenta lub organizmu będzie zależał od wielu czynników, obejmujących leczone zaburzenie i ostrość zaburzenia; aktywność konkretnego zastosowanego związku; konkretną stosowaną kompozycję; wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i odżywianie pacjenta; czas podawania, drogę podawania i szybkość wydalania konkretnego zastosowanego związku; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub równocześnie z konkretnym stosowanym związkiem; i podobne czynniki dobrze znane w medycynie (patrz np. Goodman i Gilman's, „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 10. wydanie, A. Gilman, J. Hardman i L. Limbird, red., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001).
Implanty lub inne urządzenia chirurgiczne lub medyczne można powlekać (lub w inny sposób przystosowywać do uwalniania) związkami i kompozycjami według wynalazku. Sposób zapobiegania restenozie obejmuje wstawianie do niedrożnego naczynia krwionośnego stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność zostaje wyeliminowana, a związek lub kompozycja według wynalazku dostarczane są w ilościach wystarczających do zapobiegania restenozie i/lub zmniejszania szybkości restenozy. Sposób zapobiegania restenozie obejmuje wstawianie do niedrożnego naczynia krwionośnego stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność zostaje wyeliminowana, a związek lub kompozycja według wynalazku dostarczane są w ilościach wystarczających do zahamowania proliferacji komórek mięśni gładkich.
Sposób powiększania światła kanału w organizmie obejmuje wstawienie do kanału stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że kanał zostanie powiększony. W pewnych postaciach światło kanału w organizmie powiększa się w celu wyeliminowania niedrożności układu żółciowego, żołądkowo-jelitowego, przełyku, układu tchawiczo/oskrzelowego, jajowodu lub układu naczyniowego.
Sposób eliminowania niedrożności układu żółciowego obejmuje wstawianie do kanału żółciowego stentu o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób
PL 219 737 B1 przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność układu żółciowego zostaje wyeliminowana. W skrócie, przerost nowotworu we wspólnym przewodzie żółciowym powoduje postępującą żółtaczkę cholestatyczną, zagrażającą życiu. Ogólnie, układ żółciowy, który odprowadza żółć z wątroby do dwunastnicy ulega najczęściej zablokowaniu przez (1) nowotwór złożony z komórek przewodu żółciowego (rak przewodów żółciowych), (2) nowotwór atakujący przewód żółciowy (np. rak trzustki) lub (3) nowotwór wywierający ciśnienie na zewnątrz i ściskający przewód żółciowy (np. powiększone węzły chłonne). Zarówno pierwotne nowotwory żółciowe, jak i inne nowotwory, które mogą powodować ściskanie dróg żółciowych, można leczyć z użyciem stentów, implantów oraz innych urządzeń chirurgicznych lub medycznych, które mogą być powleczone (lub w inny sposób przystosowane do uwalniania) kompozycjami według wynalazku. Jeden z przykładów pierwotnych nowotworów żółciowych stanowią gruczolakoraki (określane również jako nowotwory Klatskina, gdy znajdują się w rozwidleniu wspólnego przewodu wątrobowego). Takie nowotwory są także określane jako raki żółciowe, raki przewodu żółciowego wspólnego lub gruczolakoraki układu żółciowego. Łagodne nowotwory, które wpływają na przewód żółciowy (np. gruczolak układu żółciowego) oraz, w rzadkich przypadkach, raki płaskokomórkowe przewodu żółciowego i gruczolakoraki pęcherzyka żółciowego, mogą również powodować ściśnięcie dróg żółciowych i z tego względu powodować niedrożność układu żółciowego. Ściśnięcie układu żółciowego jest najczęściej spowodowane przez raki wątroby i trzustki, które ściskają i tym samym blokują przewody. Większość raków trzustki pochodzi z komórek przewodów trzustkowych. Jest to bardzo zabójcza postać nowotworu (5% wszystkich zgonów spowodowanych nowotworem; 26000 nowych przypadków rocznie w USA) ze średnim przeżyciem wynoszącym 6 miesięcy i stopniem 1-rocznego przeżycia jedynie 10%. Gdy takie nowotwory są zlokalizowane w głowie trzustki, często powodują niedrożność układu żółciowego, co znacznie pogarsza jakość życia pacjenta. Choć wszystkie typy nowotworów trzustki ogólnie określa się jako „rak trzustki”, istnieją histologiczne podtypy obejmujące: gruczolakoraka, raka gruczołowo-płaskonabłonkowego, raka gruczołowo-torbielowatego i gruczolakoraka o budowie groniastej. Raki wątroby, jak to przedstawiono powyżej, mogą również powodować ściśnięcie układu żółciowego i tym samym niedrożność przewodów żółciowych.
Stent żółciowy można najpierw wstawiać do kanału żółciowego zgodnie z jednym z kilku sposobów: od górnego końca przez wprowadzenie igły przez ścianę brzuszną i przez wątrobę (przezskórny przezwątrobowy cholangiogram lub „PTC”); od dolnego końca poprzez cewnikowanie przewodu żółciowego poprzez endoskop wstawiony przez jamę ustną, żołądek i dwunastnicę (endoskopowy wsteczny cholangiogram lub „ERCP”); lub przez bezpośrednie nacięcie podczas procedury chirurgicznej. W pewnych postaciach wykonuje się badanie przed wstawieniem, PTC, ERCP lub bezpośrednią wizualizację podczas operacji, w celu ustalenia właściwego położenia wstawianego stentu. Następnie drut prowadzący kieruje się przez uszkodzenie i na nim przesuwa się cewnik wprowadzający, co umożliwia wstawienie stentu w postaci złożonej. Gdy badaniem diagnostycznym był PTC, drut prowadzący i cewnik wprowadzający wstawia się przez ścianę brzuszną, natomiast gdy wyjściowym badaniem był ERCP, stent można wprowadzić przez jamę ustną. Stent ustawia się pod kontrolą radiologiczną, endoskopową lub bezpośrednią wzrokową zwracając szczególną uwagę, aby umieścić go dokładnie w przewężeniu w przewodzie żółciowym. Cewnik wprowadzający następnie wyjmuje się pozostawiając stent stojący jako rusztowanie utrzymujące przewód żółciowy w stanie drożnym. Wykonać można kolejny cholangiogram w celu upewnienia się, że stent jest odpowiednio umieszczony.
Sposób eliminacji niedrożności przełyku obejmuje wstawienie do przełyku stentu przełykowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność przełyku zostaje wyeliminowana. W skrócie przełyk stanowi pustą rurę, przez którą pożywienie i ciecze transportowane są z jamy ustnej do żołądka. Rak przełyku lub nacieczenie przez nowotwór pojawiający się w sąsiednich narządach (np. raka żołądka lub płuc) powoduje niemożność przełykania pożywienia lub śliny. W pewnych postaciach wykonuje się badanie wstępne, zazwyczaj obejmujące połykanie baru lub endoskopię, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu. Cewnik lub endoskop można następnie wprowadzić przez jamę ustną i drut prowadzący wpycha się przez miejsce blokady. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego pod kontrolą radiologiczną lub endoskopową i stent umieszcza się dokładnie w miejscu zwężenia w przełyku. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu można przeprowadzić badanie po jego wstawieniu, zwykle badanie rentgenowskie po połknięciu baru.
Sposób eliminacji niedrożności okrężnicy obejmuje wstawienie do okrężnicy stentu okrężnicowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przysto40
PL 219 737 B1 sowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność przełyku zostaje wyeliminowana. W skrócie okrężnica stanowi pustą rurę, przez którą transportowane jest strawione pożywienie i materiały odpadowe z jelita cienkiego do odbytu. Rak odbytnicy i/lub okrężnicy albo nacieczenie przez nowotwór pojawiający się w sąsiednich narządach (np. raka macicy, jajników, pęcherza) powoduje niemożność usunięcia kału z jelita. W pewnych postaciach wykonuje się badanie wstępne, zazwyczaj wlew z baru lub kolonoskopię, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu. Cewnik lub endoskop można następnie wprowadzić przez odbyt i drut prowadzący wpycha się przez miejsce blokady. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego pod kontrolą radiologiczną lub endoskopową i stent umieszcza się dokładnie w miejscu zwężenia w okrężnicy lub odbytnicy. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu można przeprowadzić badanie po jego wstawieniu, zwykle badanie rentgenowskie po wlewie z barem.
Sposób eliminacji niedrożności krtaniowo/oskrzelowej, obejmuje wstawienie do krtani lub oskrzeli stentu krtaniowo/oskrzelowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność krtani/oskrzeli zostaje wyeliminowana. W skrócie, krtań i oskrzela stanowią rurki, przez które powietrze z ust i nosa przepływa do płuc. Zablokowanie krtani przez raka, nacieczenie przez nowotwór pojawiający się w sąsiednich narządach (np. raka płuc) albo zapadnięcie się krtani lub oskrzeli ze względu na rozmiękanie chrząstki (osłabienie pierścieni chrząstkowych) powoduje niemożność oddychania. W pewnych postaciach wykonuje się badanie wstępne przed wstawieniem stentu, zazwyczaj endoskopię, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu. Cewnik lub endoskop można następnie wprowadzić przez jamę ustną i drut prowadzący wpycha się przez miejsce blokady. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego co umożliwia wstawienie stentu w postaci złożonej. Stent umieszcza się pod kontrolą radiologiczną lub endoskopową, aby umieścić go dokładnie w przewężeniu. Cewnik wprowadzający można następnie wyjąć, pozostawiając stent stojący jako rusztowanie samonośne. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia wykonać można badanie po wstawieniu, zazwyczaj bronchoskopię.
Sposób eliminacji niedrożności cewki moczowej obejmuje wstawienie do cewki moczowej stentu dla cewki moczowej, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność cewki moczowej zostaje wyeliminowana. W skrócie cewka moczowa stanowi rurkę do opróżniania pęcherza przez penisa. Wywołane z zewnątrz zwężenie cewki moczowej, gdy przechodzi ona przez prostatę, z uwagi na przerost prostaty, występuje prawie u każdego mężczyzny w wieku powyżej 60 lat i powoduje postępującą trudność w oddawaniu moczu. W pewnych postaciach najpierw wykonuje się badanie wstępne, zazwyczaj endoskopię lub uretrogram, w celu ustalenia odpowiedniego położenia wstawianego stentu, który znajduje się nad zewnętrznym zwieraczem moczowym na dolnym końcu i w sąsiedztwie strumienia z szyjką pęcherza na górnym końcu. Następnie endoskop lub cewnik wprowadza się przez otwór w penisie i drut prowadzący wpycha się do pęcherza. Cewnik doprowadzający stent przesuwa się wokół drutu prowadzącego, aby umożliwić wstawienie stentu. Cewnik doprowadzający wyjmuje się następnie, tak że stent rozszerza się na miejscu. W celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu można przeprowadzić badanie po jego wstawieniu, zwykle endoskopię lub wsteczny uretrogram.
Sposób eliminacji niedrożności naczyniowych obejmuje wstawienie do naczynia krwionośnego stentu naczyniowego, o ogólnie rurkowej strukturze, której powierzchnia powleczona jest (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem lub kompozycją według wynalazku, tak że niedrożność naczynia zostaje wyeliminowana. W skrócie, stenty w wielu różnych naczyniach krwionośnych, zarówno w tętnicach, jak i żyłach, aby zapobiec nawrotowi stenozy w miejscu zakończonych niepowodzeniem angioplastyki, do leczenia zwężeń, które mogłyby zawieść w przypadku wykonywania angioplastyki, oraz do leczenia zwężeń pooperacyjnych (np. stenoza przeszczepu do dializy). Do odpowiednich miejsc należą, lecz nie wyłącznie, tętnica biodrowa, nerkowa i wieńcowa, żyła główna górna i przeszczepy do dializy. W pewnych postaciach najpierw wykonuje się angiografię w celu zlokalizowania miejsca wstawienia stentu. Zazwyczaj osiąga się to przez wstrzyknięcie kontrastu radiopaque poprzez cewnik wstawiony do tętnicy lub żyły podczas wykonywania badań rentgenowskich. Cewnik można następnie wstawić przezskórnie lub chirurgicznie do tętnicy udowej, tętnicy barkowej, żyły udowej lub żyły barkowej i skierować do odpowiedniego naczynia krwionośnego poprzez kierowanie go przez układ krwionośny ze śledzeniem fluoroskopowym. Stent można następnie ustawić w miejscu
PL 219 737 B1 stenozy naczyniowej. Angiogram wykonany po wstawieniu można również wykorzystać w celu potwierdzenia prawidłowego umieszczenia stentu.
Ponadto, po formułowaniu z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w żądaną dawkę, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, dokomorowo, dopochwowo, śródotrzewnowo, miejscowo (np. jako proszki, maści lub krople), dopoliczkowo, jako sprej do ust lub do nosa itp., w zależności od ostrości leczonego zakażenia. W pewnych postaciach związki według wynalazku można podawać w dawkach około 0,001 - 50 mg/kg, około 0,01 - 25 mg/kg lub około 0,1 - 10 mg/kg masy ciała osobnika dziennie, raz lub większą liczbę razy dziennie, w celu osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego. Należy ponadto zdawać sobie sprawę, że pacjentowi można podawać dawki mniejsze niż 0,001 mg/kg lub większe niż 50 mg/kg (np. 50 - 100 mg/kg). W pewnych postaciach związki podaje się doustnie lub pozajelitowo.
Ciekłe postacie dawkowane do podawania doustnego obejmują, lecz nie wyłącznie, farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz substancji czynnych ciekłe postacie dawkowane mogą zawierać powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki solubilizujące i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzyIu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (zwłaszcza olej bawełniany, arachidowy, kukurydziany, z kiełków, olej oliwkowy, olej rycynowy i sezamowy), gliceryna, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi oraz ich mieszaniny. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami kompozycje doustne mogą również zawierać środki pomocnicze, takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i suspendujące, środki słodzące, środki aromatyzujące i środki zapachowe.
Preparaty do iniekcji, przykładowo sterylne, wodne lub olejowe zawiesiny do iniekcji, można formułować znanymi sposobami z użyciem odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków suspendujących. Sterylny preparat do iniekcji może ponadto stanowić sterylny roztwór do iniekcji, zawiesina lub emulsja w nietoksycznym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku dopuszczalnym do stosowania pozajelitowo, np. jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych rozcieńczalników i rozpuszczalników, które można zastosować, należą woda, roztwór Ringera wg USP oraz izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto sterylne oleje nielotne często stosuje się jako rozpuszczalnik lub ośrodek suspendujący. Można w tym celu zastosować dowolny łagodny olej nielotny, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto do wytwarzania preparatów do iniekcji stosuje się kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Preparaty do iniekcji można sterylizować, np. drogą filtracji przez filtr zatrzymujący bakterie lub przez wprowadzenie środków sterylizujących w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można przed użyciem rozpuścić lub zdyspergować w sterylnej wodzie lub w innym sterylnym ośrodku do iniekcji.
W celu wydłużenia działania leku często pożądane jest spowolnienie wchłaniania leku przy iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Można to osiągnąć przez użycie ciekłej zawiesiny lub krystalicznego albo bezpostaciowego materiału o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość wchłaniania leku zależy wówczas od szybkości jego rozpuszczania, co z kolei może zależeć od wielkości kryształów i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opóźnione wchłanianie podawanej pozajelitowo postaci leku osiąga się przez rozpuszczenie lub przeprowadzenie leku w zawiesinę w olejowym nośniku. Iniekcyjne postacie typu depot wytwarza się przez wytworzenie mikrokapsułkowych matryc leku w ulegających biodegradacji polimerach, takich jak polilaktyd-poliglikolid. Szybkość uwalniania leku można regulować w zależności od stosunku leku do polimeru i charakteru konkretnie zastosowanego polimeru. Do przykładowych innych polimerów ulegających biodegradacji należą (poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Iniekcyjne postacie typu depot wytwarza się również przez zamknięcie leku w liposomach lub mikroemulsjach, które są kompatybilne w stosunku do tkanek organizmu.
Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego stanowią korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zaróbkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk do czopków, które są stałe w temperaturze otoczenia, ale ciekłe w temperaturze ciała, tak że topią się one w odbytnicy lub w jamie pochwy i uwalniają substancję czynną.
Stałe postacie dawkowane do podawania doustnie obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulaty. W stałych postaciach dawkowanych substancja czynna jest zmieszana z co najmniej jedną obojętną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub fosforan diwapniowy i/lub a) wypełniaczami albo napełniaczami, takimi jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy, b) środkami wiążącymi, takimi jak np. karboksymetyloceluloza, algi42
PL 219 737 B1 niany, żelatyna, poliwinylopirolidynon, sacharoza i guma arabska, c) środkami utrzymującymi wilgoć, takimi jak gliceryna, d) środkami rozsadzającymi, takimi jak agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne krzemiany i węglan sodu, e) środkami opóźniającymi rozpuszczanie, takimi jak parafina, f) środkami przyspieszającymi wchłanianie, takimi jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środkami zwilżającymi, takimi jak np. alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu, h) absorbentami, takimi jak kaolin i glinka bentonit oraz i) środkami poślizgowymi, takimi jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylowe, laurylosiarczan sodu, oraz ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postać dawkowana może również zawierać środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu można również stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych napełnionych kapsułkach żelatynowych z użyciem takich zaróbek jak laktoza czyli cukier mlekowy, a także glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej itp. Stałe postacie dawkowane, tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulaty można wytwarzać z powłoczkami i osłonkami, takimi jak powłoczki jelitowe i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutyków. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą również mieć taki skład, że uwalniają substancję czynną (substancje czynne) tylko lub preferencyjnie w określonej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Do przykładowych kompozycji osadzających, które można zastosować, należą substancje polimerowe i woski. Stałe kompozycje podobnego typu można również stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych napełnionych kapsułkach żelatynowych z użyciem takich zaróbek jak laktoza czyli cukier mlekowy, a także glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej itp.
Substancje czynne mogą być również w postaci mikrokapsułkowanej z jedną lub większą liczbą zaróbek podanych powyżej. Stałe postacie dawkowane, tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulaty można wytwarzać z powłoczkami i osłonkami, takimi jak powłoczki jelitowe, powłoczki regulujące uwalnianie i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutyków. W takich stałych postaciach dawkowanych substancja czynna może być wymieszana z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza i skrobia. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, jak to jest powszechnie praktykowane, dodatkowe substancje, inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe do tabletkowania i inne środki pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postacie dawkowane mogą również zawierać środki buforujące. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą również mieć taki skład, że uwalniają substancję czynną (substancje czynne) tylko lub preferencyjnie w określonej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Do przykładowych kompozycji osadzających, które można zastosować, należą substancje polimerowe i woski.
Postacie dawkowane do miejscowego lub przezskórnego podawania związku według wynalazku obejmują maści, pasty, kremy, Iotony, żele, proszki, roztwory, spreje, środki do inhalacji lub plastry. Substancję czynną miesza się w jałowych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie wymaganymi środkami konserwującymi lub buforami. Preparaty okulistyczne, krople do uszu i krople do oczu również uważa się za objęte zakresem wynalazku. Wynalazek uwzględnia ponadto zastosowanie przezskórnych plastrów, których dodatkową zaletę stanowi zapewnienie kontrolowanego dostarczania związku do organizmu. Takie postacie dawkowane wytwarza się przez rozpuszczenie lub rozprowadzenie związku w odpowiednim ośrodku. Można również stosować środki wzmacniające wchłanianie w celu zwiększenia przenikania związku przez skórę. Szybkość można regulować przez zastosowanie membrany regulującej szybkość lub przez rozproszenie związku w polimerowej matrycy albo w żelu.
Należy zdawać sobie sprawę, że związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można formułować i stosować w terapiach skojarzonych, co oznacza, że związki i kompozycje farmaceutyczne można formułować lub podawać równocześnie, przed lub po zastosowaniu jednej lub większej liczby innych pożądanych procedur terapeutycznych lub medycznych. W przypadku konkretnego połączenia terapii (środków terapeutycznych lub procedur) do stosowania w trybie terapii skojarzonej będzie się brać pod uwagę zgodność pożądanych środków terapeutycznych i/lub procedur oraz pożądany efekt terapeutyczny, który ma być osiągnięty. Należy również zdawać sobie sprawę, że zastosowane terapie mogą zapewniać pożądane działanie w stosunku do tego samego zaburzenia (np. związek według wynaIazku może być podawany równocześnie z innym środkiem przeciwnowotworowym) lub mogą zapewnić inne efekty (np. zwalczanie jakichkolwiek działań niekorzystnych). Przykładowo, inne terapie lub środki przeciwnowotworowe, które mogą być przydatne w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi według wynalazku, obejmują operację chirurgiczną, radioterapię (obejmującą, jedynie przykładowo, promieniowanie γ, radioterapię wiązką neutronów, radioterapię wiązką elektronów, terapię protonową, brachyterapię i ustrojowe podawanie izotopów promieniotwórczych, aby wyPL 219 737 B1 mienić jedynie kilka), terapię hormonalną, zastosowanie modyfikatorów odpowiedzi biologicznej (interferonów, interleukin i czynnika martwicy nowotworu (TNF) aby wymienić jedynie kilka), hipertermię i krioterapię, środki łagodzące jakiekolwiek niepożądane skutki uboczne (np. środki przeciwwymiotne) oraz inne dopuszczone leki chemioterapeutyczne, obejmujące, lecz nie wyłącznie, leki alkilujące (mechloretamina, chlorambucyl, cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid), antymetabolity (metotreksat), antagoniści puryny i antagoniści pirymidyny (6-merkaptopuryna, 5-fIuorouracyl, cytarabil, gemcytabina), trucizny wrzeciona mitotycznego (winblastyna, winkrystyna, winorelbina, paklitaksel), podofilotoksyny (etopozyd, irynotekan, topotekan), antybiotyki (doksorubicyna, bleomycyna, mitomycyna), nitrozomoczniki (karmustyna, lomustyna), jony nieorganiczne (cisplatyna, karboplatyna), enzymy (asparaginaza) i hormony (tamoksyfen, Ieuprolid, fIutamid i megestrol), aby wymienić jedynie kilka. Bardziej szczegółowe omówienie uaktualnionych terapii nowotworowych można znaleźć w The Merck Manual, 17. wyd. 1999. Patrz również strona internetowa National Cancer Institute (NCI) (www.nci.nih.gov) i strona internetowa Food and Drug Administration (FDA) z listą leków onkologicznych zatwierdzonych przez FDA (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe - patrz załącznik A).
W pewnych postaciach kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają ponadto jeden lub większą liczbę składników terapeutycznie czynnych (np. chemioterapeutycznych i/lub paliatywnych). W opisie określenie „paliatywny” dotyczy Ieczenia, które jest skoncentrowane na łagodzeniu objawów choroby i/lub skutków ubocznych trybu terapeutycznego, ale które nie prowadzi do wyleczenia. Leczenie paliatywne obejmuje np. środki przeciwbólowe, leki przeciw nudnościom i leki przeciwwymiotne. Także chemioterapia, radioterapia i chirurgia mogą być stosowane paliatywnie (np. w celu zmniejszenia objawów bez doprowadzenia do wyzdrowienia; np. w celu skurczenia guzów i zmniejszenia nacisków, krwawienia, bólu i innych objawów nowotworu).
Zestawy do leczenia
W innych postaciach wynalazek dotyczy zestawu do wygodnej i skutecznej realizacji sposobów zgodnie z wynalazkiem. Ogólnie pakiet lub zestaw farmaceutyczny zawiera jeden lub większą liczbę pojemników napełnionych jednym lub większą liczbą składników kompozycji farmaceutycznych według wynalazku. Takie zestawy są szczególnie przydatne do podawania stałych postaci doustnych, takich jak tabletki lub kapsułki. Taki zestaw korzystnie zawiera pewną liczbę dawek jednostkowych i może również zawierać pakiet z dawkami rozmieszczonymi w kolejności ich przewidywanego stosowania. W razie potrzeby można zastosować elementy przypominające, np. w postaci liczb, liter lub innych znaków albo z wkładką kalendarzową, z zaznaczeniem dni w schemacie leczenia, w których można wziąć dawkę. Alternatywnie można włączyć dawki placebo lub wapniowe suplementy diety, w postaci podobnej lub różnej od dawek kompozycji farmaceutycznych, w celu otrzymania zestawu z dawką do codziennego przyjmowania. Do pojemnika/pojemników może być również dołączona informacja w postaci określonej przez agencję rządową regulującą produkcję, zastosowanie lub sprzedaż produktów farmaceutycznych, wskazująca na to, że agencja zezwoliła na produkcję, stosowanie lub sprzedaż leku do podawania ludziom.
Poniższe reprezentatywne przykłady mają w zamiarze ułatwić zilustrowanie wynalazku i nie jest ich zamiarem ograniczanie zakresu wynalazku, ani nie można ich tak interpretować.
Poniższe przykłady zawierają ważne dodatkowe informacje, przykładowe rozwiązania i wskazówki odnośnie możliwości wprowadzania zmian w realizacji wynalazku w jego różnych postaciach i odpowiednikach.
Część doświadczalna
Specjalista - praktyk ma do dyspozycji uznaną literaturę dotyczącą chemii peptydów, aby nakreślić, w połączeniu z informacjami zawartymi w opisie, wskazówki odnośnie strategii syntezy, grup zabezpieczających oraz innych składników i sposobów przydatnych w syntezie związków według wynalazku.
Różne cytowane w opisie źródła dostarczają użytecznych podstawowych informacji odnośnie wytwarzania związków podobnych do opisanych związków według wynalazku lub stosownych związków pośrednich, a także informacji odnośnie formułowania, stosowania i podawania tych związków, które mogą być interesujące.
Ponadto specjalista może kierować się konkretnymi wskazówkami i przykładami zamieszczonymi w tym dokumencie, dotyczącymi różnych przykładowych związków i związków pośrednich do ich syntezy.
Związki według wynalazku i ich wytwarzanie staną się bardziej zrozumiałe dzięki przykładom, które ilustrują pewne sposoby wytwarzania lub stosowania tych związków. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że przykłady te nie ograniczają wynalazku. Warianty wynalazku, znane obecnie lub dalej rozwinięte, uważa się za objęte zakresem wynalazku opisanego tutaj i zastrzeżonego jak poniżej.
PL 219 737 B1
Według wynalazku, dowolne dostępne techniki można zastosować do otrzymywania lub wytwarzania związków według wynalazku lub zawierających je kompozycji. Przykładowo można zastosować różne sposoby syntezy w fazie roztworu, takie jak przedstawione szczegółowo poniżej. Alternatywnie lub dodatkowo, związki według wynalazku można wytwarzać z zastosowaniem dowolnej ze znanych odmian technik kombinatoryjnych, syntezy równoległej i/lub sposobów syntezy w fazie stałej.
Należy zdawać sobie sprawę, jak to opisano poniżej, że różne związki według wynalazku można syntetyzować opisanymi sposobami. Substancje wyjściowe i odczynniki stosowane do wytwarzania takich związków są dostępne od dostawców handlowych, takich jak Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO) lub wytwarza się je sposobami dobrze znanymi specjalistom, zgodnie z procedurami opisanymi w takich pracach źródłowych, jak Fieser i Fieser 1991, „Reagents for Organie Synthesis”, tomy 1-17, John Wiley i Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 „Chemistry of Carbon Compounds”, tom 1-5 i suplementy, Elsevier Science Publishers, 1989; „Organic Reactions”, tomy 1-40, John Wiley i Sons, New York, NY, 1991; March 2001, „Advanced Organic Chemistry”, 5. wydanie, John Wiley i Sons, New York, NY; oraz Larock 1990, „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, 2. wydanie, VCH Publishers. Schematy te po prostu ilustrują pewne sposoby, jakimi można syntetyzować związki według wynalazku, przy czym do schematów tych wprowadzić można różne modyfikacje, które nasuną się specjaliście w oparciu o podane ujawnienie.
Substancje wyjściowe, związki pośrednie i związki według wynalazku można wydzielać i oczyszczać znanymi technikami, obejmującymi filtrację, destylację, krystalizację chromatografię itp. Można je scharakteryzować różnymi znanymi metodami, obejmującymi stałe fizyczne i dane widmowe.
Pewne przykładowe według wynalazku zestawiono poniżej i określając je podanymi numerami związków.
Związek Budowa
ER-803840 (Hemiasterlina) - związek odniesienia o toto Me 0 N toC OH H 0
ER-806718 H—Cl o tor Me ° AA
ER-806735 H—Cl - u o AA Me 0 AHA
ER-806748 H—Cl „ 0 AA Me 0 óAa^
ER-806749 H-CI . o tor w® o 0' ϊΗτχτ™
ER-807078 pojedynczy diastereoizomer Me O A Me
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-807370 Me 0 0 7 ζ o Me CO2Et
Me c k Me
ER-807371 A, n XCO2H
□ o Λ. 1
Me 0 ' r Me ° CO2Me
ER-807800 0 Χ'Ν J Y o Y YY/
ER-807860 Mo 0 cY 0 Me 0 CO2t-Bu N^\
O
ys
ER-807861 Me I p Y Me 0 °·ν-ΝΗ
0 Yn H Y 0 Y Ό
Me I 0 s Y Me 0
ER-807874 c y X H Y 0 s <Υοβ
Me 0 s Y Me 0
ER-807875 c y Jk H Y o λγ^ Υγοβ
Me 0 s Y Me 0
ER-807880 c y Jk H Y 0 X ΥόΕ(
Me 0 s k Me 0
ER-807884 y Λ 'h 7 o s OH
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-807885 Me 0 Y Me o ΥΛϊ 5 ΥΜ
ER-807886 M® 0 ''J Me 0 5 yM
ER-807911 Me o cy ' Me 0 po2H \ Y ϊ Yj O
ER-807961 Y θ Y Y Me O ΑαλΑ» 0
ER-807974 '''Ύ' o Me 0 γΑ $ γγΛ0
ER-807981 «β 0 Υ- ''-'' Me 0 V;Yo
ER-807982 · Ο Μ Y? X Me 0 .-OMe τΥΥ
ER-807983 «ο 0 > ĆY Me 0 CO,Me ΥΧ......Y OH
ER-808031 Y 0 'YY' Me 0 γΝγζ^Ν'^γγΝ>^ΥγΛ^ΟΕί
ER-808032 Me θ Me 0 Y^ayY1'0”
PL 219 737 B1
Związek Budowa
Me | o x Me 0
ER-808034 yN ,Νχ γγ OH
- H 0
Me o A/ Me 0
ER-808035 c A A' 0 Y za XOH
Me | 0 X OMe γ Me 0
ER-808139 N /y OEt
H 0
Me o A Me 0
ER-808140 A A«' A /s. OEt
A H T 0 Y
Me I o v A Me 0
ER-808141 An' T s AA A OEt
A H 0 J u
Me o s OMe Y Me 0
ER-808145 .N^ An ,N yy OH
H 0
Me o A Me 0
ER-808146 A An A Ά zz ^OH
A i H 0 Y
Me 0 A Me 0
ER-808147 An .< AA OH
A J H I 0 Y O
Me I H 7 Me 0 ^-OH
ER-808161 Λ M γγΧ'
u H 0 Y
Me I 0 Y' Me 0
ER-808166 H ° ^A Ύ- Ό
Me i 0 Me 0
ER-808167 ΥΝγ_χ rA \YN γ
H 0 _ H
PL 219 737 B1
Związek Budowa
Me I 0 to Me | 0
ER-808168 H o -to J k
ER-808169 Me 1 /N 0 *ZS'NX H to \ z-s \ / IX /χγ — H
Me I V Me 0
ER-808170 to Π to to^-N^toto\to\ H
Me 0 to X Me 0 ^.-ΟΜθ
ER-808171 .N *^lto H 0 to” νΧ
OMe
Me ° to^ ' Me <? lito
ER-808172 H toto* 0 tontoU 1 H ÓH
Me 0 x Me ϋ (8 )
ER-808173 /to H 1 ,/N\ / 0 to- toto^Nto—s H
Me 1 to r 0 Me II i
ER-808174 0 AJ A 0 χ' to -N Me H
Me 1 0 to re 0
ER-808175 c A to o / oto
Me I o to Me O ν^
ER-808176 to H 0 to^ toć
Me 1 O to Me I 0 —°H
ER-808177 H L .N o to toó
ί Me j 1 ° Me 1 0
ER-808178 H 0 to^ J to
\=/
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808179 o Y Y1 Me 0 YX 0 „CO2Me Z
Y 'i’6 0 ,.-OMe
ER-808180 ΛΑ A AA
M H o Y
Me o ' 'Y Me o
ER-808181 JL Γ Y N II H 0 Yy JL ,Me < N 1 Me
“· 0 x X Me O °Y-NHj
ER-808182 .N. JL . 1 N 1 J H O χ -Ay, ń
M. 0 \ /' Me 0 Y-OMe
ER-808183 .N. JL . 1 N II H 0 AA A
ER-808206 ?. <y Λ Me -Nyy Ά 0 A^OEt
y ΐ Y Me o
ER-808209 A X Y, Υ'ΌΕΙ
ER-808210 ?· γ Λ Me O X^OEt
ER-808216 Me 0 --N. [ 1 N IJ H Y^ Me 1 A z\/ O Y\ 'Y ΛΑ
ER-808217 yr 0 A
ćA Ύ 0 / γ^'Ύ Ν'Χ,
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808218 Υ?ί Me 1 0 V»
I T N II H 0 -N'-YY Y
Y Y Me 0
ER-808221 i JL i
Γ τ z γγ Y^ ' oh
0 χΑ
Y Y Me o
ER-808222 tY Vv '<ΪΥ'ΟΗ
0 ^A
Y i > Me 0
ER-808223 Yy
0 A-
Ύ j Z' Me 1 0
ER-808224 N ΥΥ^'ΟΕΙ
o
Y. A Me 1 O
ER-808225 ΎΥΥ>Η
0 Ay
Yf X Me 1 IX YSr'·'
ER-808226 -,N. A. < Y N YMY^
H 0 A
Ϊ’ ° YP Me 0
ER-808248 óA Z γ Ύ|Χόε*
Me 0
ER-808249 0 YY
Me 0 Me 0 Y-0H
ER-808251 .Łi JL . I N II H c /Ą ró
Y p r Me 0 °V-OH
ER-808253 y=- 0 ró
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808301 Y ° O ^isr Me 1 .___χΝ '^K^-Ph 0 V
0 A'
ER-808302 Y 0 O Me | 0 °A
H o A Άγ Aó
Rh i
0
ER-808303 to-Ph
Y ° O toto H Me 1 Y^N 0 A Ά o °A Aó
ER-808304 Y ° A A H A Me 1 \A\x o χΑ -A ' ~N---\ \_-Pli o °Y° Λό
ER-808305 Y 0 A Ά H A Me 1 to/N,.^ 0 A o Ά Λό
ER-808306 Y 0 A f Me | .to
AA A H o a Ay Λό
ER-808307 Y ° A A Me I .to
.N H Α'-ά 0 A Aó
ER-808308 Y 0 X **^A H A Me i 0 A .to Y
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808309 Y Υ'”' 0 '''Y Me 0 V-·® Y y*yΛγχΝ>/ΐ>ϊγ<'Ν\
ER-808328 ΥΥ* “a 0 'y Me 0 ÓYYYÓ
ER-808329 0 ^y-Ph “· 0 Ύ Me 0 (Χ-ipró
ER-808330 ęO γ” O y Me 0 °’r-0 C( 5 ΪΛΊ ó
ER-808331 ęO Me 0 'y' Me 0 °V-° ó
ER-808332 ......ęo O Y Me O 'i-'0 YFFyyFó
ER-808333 ęo 0 y Me 0 γΛγχ-ηό
ER-808334 0 Y Me 0 Mo 0 y-° ΥπΎυ ó
ER-808335 -- o v Me o Ύ Me 0 V-° -->· .JL 4. -k JL. -Λ YJj N iD Ly
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808344
ER-808345 0 Y Me 0 °V° cyykyó
ER-808357 pojedynczy diastereoizomer ^y' ° m® ° łγΎγ
ER-808358 pojedynczy diastereoizomer ^'yy ° ''X m® ° ¢6 j j/k”'
ER-808359 pojedynczy diastereoizomer 0 Μ· O ΟΛ5'ϊΧτΛ“'
ER-808366 pojedynczy diastereoizomer o Υ “· · u ό'ΧΛ”
ER-808367 ^~y ° Μβ ° 0^s 5 ΧΧ0
ER-808368 '''yy ° X μ® θ
ER-808389 '''Ύ' 0 Υ'' Me 0 yysy-a
ER-808390 '^γΧ 0 ''Υ Me 0
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808402 Y X Me α 0 Α Ac
ER-808403 A X .N Jt J 1 N II H f Me 1 0 Α θ ^ΟΜβ Αό
ER-808404 Yy .N. JL 1 N | ' H X Me 1 0 Υ ο ,--0Η Αό
ER-808475 pojedynczy diastereoizomer σ ο Α Α Me rA 0 aa 0 ^^>61
ER-808476 pojedynczy diastereoizomer ,,,, σ ο aL· A Me rA 0 ΥΥ Ο 'Α»
ER-808477 pojedynczy diastereoizomer Me υΑ 0 αα Ο A^OEt
ER-808478 pojedynczy diastereoizomer Α Χ Me υΑ 0 Α\ 0 A^oEt
ER-808479 Λ ° γ Λ Me Ά 0 X)Et
ER-808480 Tj' .κ AL Γ Ν II Η Ά Me 1 0 0 COjMe
ER-808481 γ·Ί .ν Α. Α Γ Ν II Η Me 1 \ζΝ\ζ 0 ΧΑ 0 ,CO2Et
ER-808482f ύί Al JL Α Γ Ν II Η Χ Me 1 \ζΝ\/ 0 Υυ 0 ^COjEt
PL 219 737 B1
Związek Budowa
Tr A Me 1 c
ER-808483 r n II H YX o a ^>A A''A Y^OH
Yn Me 0 COjt-Bu
ER-808484 YNY 0 A άΑ X A
Yf Ά Me 1 0 COjMb
ER-808485 1 N A Αχ A^A ^nA.
0 r
- Yr A Μ® 1 ' COzt-Bu
ER-808486 y/ny Αχ YA
0 /
yp A m® 1 o co2m«
ER-808487 1 N 1 J H AxNx o r : ó
ER-808488 ΥΐΊ Γ N II H Me 1 o A' O yA /CO2H nYy
Yp Me 1 0
ER-808489 1 N Yf 'nA
0 A' Y^YyCq2h
Yf A Me 1 0 COjMe
ER-808490 Γ i N YA aa tA
0 P
ER-808491 P i Y X Me 0
pojedynczy diastereoizomer Γ τ Λ'π ' A '''/'OH
YJ 0 A
ER-808492 p i Y X Me O
pojedynczy diastereoizomer A A Y/ ΌΗ
A 0 A
ER-808493 Me 0
pojedynczy diastereoizomer A YN Υ'Υ'όη
Yr 0 s
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808609 Y 5 Y f f A, , L c.„
ER-808610 ° Ά- we ° 0As iVA“
ER-808656 pojedynczy diastereoizomer A 0 Y «. 0 0ΛΑ AA
ER-808662 pojedynczy diastereoizomer Cja 5 AA“
ER-808674 Z ° Y r ° τ ίΎΑ“
ER-808676 ''Ά 0 A' Me 9 N Y,
ER-808677 γ o ' Me 0
ER-808678 Yj? “ i Cj! ϊ Yi “
ER-808679 Y 0 Y 0 Y Me 0 (AA AA”
ER-808680 Y 0 Q Me 0 qas s yA“
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808681 A O T 0 Y Me 0 dĄSj
ER-808682 top 0 / Me 0 cH Ύ d”1
ER-808683 | O to'' Me 0
ER-808684 '''β o γ* o ddftid1'”
ER-808685 Y 0 | o Y Me o Cj η i νΫ1
ER-808686 Y 0 T 0 Y Me O
ER-808687 γ o 9 «, o £j s s Xj “
ER-808688 Y o 0 V Me 0 Cj dxd°
ER-808689 0 / Me 0 toto8 ϊ υΉ
ER-808690 ° A Me ° Cd ΐ YY1'”
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808693 ''O 0 'A Me 0 YAAA
ER-808694 A ° ^A «β ° YAAA
ER-808695 A^ ° ά i** ° ΥΑχΆ
ER-808696 Y o Ą Me 0 AAA?A
ER-808697 A ° C ° A-ΑχΑ™
ER-808698 A 0 A Me 0 Ca Χχτ1'0
ER-808699 Y 0 Ą Me 0 YAAA
ER-808700 A 0 Ά Me o YYcA
ER-808706 pojedynczy diastereoizomer A ° i M® ° YANrA°
ER-808707 pojedynczy diastereoizomer ' j' 0 k^ Mł O YYxA”
ER-808708 pojedynczy diastereoizomer -V 0 YA Υ»
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-80870 pojedynczy diastereoizomer C Y 0 Λ ί γ 1“ Υύ 0 Υ^ 0 OEt
ER-808710 pojedynczy diastereoizomer Y G 0 Λ Η ( f Υύ 0 υ' Ύ,- 0 OEt
ER-808731 z Ί 0 Ν' 'X Μβ 1 Υ\γΝ ο OH
ο
ER-808732 y 0 Λ κ * ο OH
k k 0 Υ^
ER-808774 pojedynczy diastereoizomer Y 0 o Λ Η γ Μβ 1 Υ*Υχ-Ν«. Ο γΧ 0 OH
ER-808775 pojedynczy diastereoizomer Y 0 0 Λ μ. ys ο OH
ER-808777 pojedynczy diastereoizomer 0 0 Λ c Η Υ Υύ ο X’ ο OH
ER-808779 pojedynczy diastereoizomer Y 0 0 Λ I “ Υύ 0 Υ' 0 OH
ER-808780 pojedynczy diastereoizomer Y 0 0 Λ Η ( Μβ Υύ Ο Υ -Ύγ. 0 OH
ER-808815 pojedynczy diastereoizomer γ σ 0 Λ Μβ ν-τ 0 Υ^ 0 OEt
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808816 pojedynczy diastereoizomer 'Ύ σ 9 A 0 0 ^pY^OEt
ER-808817 pojedynczy diastereoizomer YS Y r V' 0 0 Ρ^,Υ'' ΌΕ1
ER-808824 ογ H Me 1 0 Y\ 0 '';·>·' ΌΗ
ER-808825 0 X ‘N‘ H Y Me 1 O 0 ^^Υ'όη
ER-808826 pojedynczy diastereoizomer o x H ''Ύ Me > A^/N 0 S 0 Y^Y^OH
ER-808861 Υ; V .n. JL 1 Γ N x IJ H Me 1 9 Y 0 Y%A PO N H
ER-808862 Yn i N II H Y Me 1 0 SMe > Y < -Y /OH H
ER-808863 Y? P Me YyY- 0 0 A /F Ν ΥΎ H
ER-808864 A 0 Me P Y 'N H
ER-808865 YjT ^N. A 1 N II H Me 1 0 0 ppA Ν'^^^'ΟΗ H
ER-808867 Yr ,-N. JL 1 N II H 0 Me 1 AA H
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808868 υγ Yk 1 N II H Me I i Α^Χ 0 x o γγ .Τ Η
ER-808869 z X Me yS 0 Y> Y 0 ΥΖ 1 ^,0 τ>
ER-808870 Yn 1 N Y Me 1 kA γγ 0 υ^ν sY0H
° Y
f ''R
ER-808871 Yr Y Me 1 J. 0 c ...
A i ^nZ γγ Υ
o γ
ER-808872 ya --N JL J i N 11 H r Me 1 kx*< 0 A ζγ 0 τΥ Η Ο
Υ
ER-808873 Ts) Y Me 1 Λ J Α
γ. Λν; χ·θΗ
o γ
ER-808874 oY Y Me γ\ γ 0 γ )
NOj
ER-808876 vn Yk A I N IJ H Me 1 0 Y^ γγ 0 ΖΝ χ^ΧΡΚ
ER-808877 T γ \.....Λ· γγ Λ χ 5 νο2 5
ER-808878 YjA Me 1 I γγ 1 Π γγ
0 A\
ER-808880 Y Y --N. JL J i N 1 J H Y Me 1 k/N 0 Y γγ ο k Ph :o2Et
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808881 'd ° ° Cj i tod”
ER-808882 0 Me o N N N Ph CN
ER-808883 γ ° γ “θ ° /nAy -Jy χΆ /to Αύ y—^.χ-Ά /torfO Cl
ER-808884 γ ° γ Ma 0 ίγ γΝ n>/n dJ H jj, = 1 H
ER-808885 o rPh γ ° toto m® ° θγ-θ todY
ER-808888 0 ^A Me 0 ΥγΧ Α^\/γΑ νΆγΑ L J H - 1 H < JL AA AA AA^Br
ER-808890 ~'d 0 Oto Me 0 Y N Y**'' n 'Ar' N Yto' n ''toYto dH H o l M dto-
ER-808891 Ύ^ 0 XA Me 0 σ« τ/to Od
ER-808893 dd ° γ *ι*β 0 W N 'cN h /
ER-808895 Y o toto Me 0 Fh γΛτΉΎ toto o 0H
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808896 Yn to Me 0 1
U “ A o YY'''/ H
ER-808897 Yn .hi Jl X 1 T N Me 1 ,N 0 X N
H 0 kh
ER-808898 YlA ’ toto tok A 1 N IJ H 0 Me 1 „N ΥΥ ΌΗ
ER-808899 1 N II H 0 Me 1 .N .OH Vy H
ER-808900 Tsó . V A J i N i J H 0 Me 1 /N. γ O HO^^l tok .o N H
* ER-808901 ya .hi JL X I N II H 0 Me 1 „N 0 tok to3» N H
ER-808902 k?r .hi tok Jk 1 N | ; H 0 Me 1 xY H
ER-808903 Y 1 .hi tok 1 N 1 ' H MC 1 ..N. 0 χ O . X .Me toto^N H
ER-808904 Ye .N. Jk 1 N II H Me 1 nx > o YY^nY kY O
ER-808905 Y;, .N Jk to 1 N 1 i H Me 1 0 1
0 to H
SMe
ER-808906 AJ Me Ύ Vy
kJ H 0 1 H 0
PL 219 737 B1
Związek Budowa
Ys Me 1 0
ER-808907 ^-NxAL 'NZ ZN. ΎΥΊΓ '^'COjEt
- H 0 1 M
A ° i, u Me 1 0
ER-808908 λΑ X A Ay XOat-eu
H H
o 0
SMe
A i? Me o
ER-808909 .nAL A 1 <N yAn' X
H H
0 0
Tj Me 1 0
ER-808910 PT N\Y ΎΥ^Ύ
H 0 JL H LU
Yf Me 1 0 Άυ'εν
ER-808911 A ZN Y<Y
H 0 s, 1 ACN
-o Me | 0
ER-808913 XN' YYY Α,οη
H 0 H
0H
ER-808914 Tj Me 1 O U
A Ν'' YY'N
H 0 H
Y 0 X Me 1 0
ER-808915 ΑτΧ
H 0 A
Y« Me 1 0
ER-808916 zn JL N' ,N Υγν' ΎΛ,
H 0 H Ly
A θ Me 1 0 .oh
ER-808917 X τ 'Ν'' YfY X, .oh
K H Rh
A 0
A s Me 0 y>
ER-808918 A. AL na =
N' H o Υ Ό
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-808919 Y 0 YY Me 0 A N Ύ Ν N '',/'Y' N H i A 1
ER-808920 0 Y Me 0 PNx^x JL.Ń ΡΆ,Ρ^Χ A Z ^ΐ'Κ^Ζ YY^A N COjMe H 5 i [ H
ER-808921 0 Y Me 0 Ph Λα X Ap < Y Ν YY Y4 H o ' i H
ER-808922 '''Υ 0 Y Me O Y N γΎ N 'uA N Ύγ' n ΆΥΥ Η II = H Y ° p 1 YPNOl
ER-808923 Υ , ,ph zi Jk X Υχ Λ A Y Υν γ /Υ N co2m« H o 1 M
ER-808987 z ° có ιρΛ”
ER-808988 Pp·
ER-808990 XX o 'Υ γ o
ER-809040 pojedynczy diastereoizomer r p A A aa Y Y N ' j °E*
ER-809041 O ·γ·' Me 0 ¢4 ϊ Ύγ^™·
ER-809043 Υΐ Y X j pA A p λ, P Y N |Χ '/X OH
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809044
ER-809045 pojedynczy diastereoizomer γ | 0 ’Υ Me 0
ER-809046 ° C t* ° Cjs j yS”
ER-809054 γ o γ M. o Yk . YVYó w
ER-809055 MeS ?H Y 0 Y Me 0 VH γΡγΥΛΟ
ER-809056 F Y 0 Υ Μβ O V-H YYYó
ER-809057 . V Y 0 Y Me 0 °V-'NH YySYó
ER-809058 Υ O Υ Μ, 0 Ον«Η ) Y=u χτΥ ”
ER-809059 k Y O Y M. O YNH YYjYó
ER-809060 γ Υ ° Y M· ° °YNH YYYó
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809061 V 0 Ύ Me 0 y«H γγγό
ER-809062 dl Y ;? γ ?· ? V\. dido
ER-809063 γ HO ° 0 ° °Ύ'νη γΥΥό
ER-809064 γ ΗΗ 0 tok Me Ο °'V'NH γΑγό
ER-809065 dl γ/ V 9 Y «· 0 VNH YCyCYó
ER-809066 <dH d-' o γ m® ° °ύνη ΥΥχΙό
ER-809067 ° Y V 0 Y Me 0 V'NM V! ! Yó
ER-809068 Ph Cl 0 Ί Me 0 °Ą-NH νΥγν
ER-809069 γ»ψ - , vO'- YWó
PL 219 737 B1
Związek Budowa
/
ER-809070 rr p V 0 °y-NH
Γ T γγ ΎΡ
M H o
ER-809071 P X Me P PP yCOjEt □ νΥ ^ΊΊ·Ύ\
kk H ° p^
ER-809072 A γγ Ph χ ουρ. ΎΡ
kk H o P
ER-809073 As' A γγ Κ ° V\ Ύ \
kk H 0 P
α J
ER-809074 PI Me 0 yÓ %-νη
Γ Γ P Ύ γΥ si|Y\
kk H 0 PP
ER-809075 ρ- t •γρη 0 °νΝΗ
Γ r s T x γγ
kk H 0 P
ER-809076 Ύ Y γγ Ph o Y° Ύ|Υ\
F
ó
ER-809077 OC Dr 0 Γ 0 %.-NH
US' T γγ Υ'νΡ
U H 0 P
Y
ER-809078 p t Γ 0 Γ O U?..-NH
np T ΡΡζ Υ^’Ν'Ά
kk H o P
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809079 '''Y 0 γγ· Ma O ''ί;--ΜΗ ΥΛΆυ
ER-809080 Λ TY 0 A Me 0 V-NH ΧΥχΑό
ER-809081 ,-Ο
ER-809082 Cn TT 0 'Υ Me Ο °V-NH ΑΥχΥό
ER-809083 Υ Ο Υ Me Ο ΧΥγΥό
ER-809084 ci._ γ. υ » . νΟ'θ Υ ΥγΥό
ER-809085 ΡΥ 1 ο ' 0Μ· Υ 0 A Me 0 V-NH Xτ 'υ
ER-809086 Ph ΗοΆ, „Rh Υ Ο Υυ Me 0 °'ΥΝΗ ίΥΥίγΥο
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809087 ΥοΨ OZZZó
ER-809088 .Ph TT o 'A Me 0 %·-Ν ΖΆΖό <
ER-809089 ..OH Ύ o Μβ o ĄnH °H ΖΑζ^'Ο
ER-809090 OK OH Z ° Ύ Ma ° °vnh cjsiZTó
ER-809091 HO γ 0 Y M. O °y-T A8 ϊΖΤό
ER-809092 T H T 1* ! °VNY Zs saAó
ER-809093 OH ; Z^ O A Me 0 °γ.ΝΗ CTZjAó
ER-809094 Me Z 0 Z Me 0 Z CZyTZó
ER-809095 O Z 5ZZ
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809096 γ Ψ Me A 0 to O °V-Ńh tototoYN-to
MeS CO2Me
ER-809097 YH X Me 0 °V'NH
Γ τ r γΝν χΧ—n-A
to H o to^
ER-809098 W Me YY —.COjEt i VN'«· Ύ-Ύγ
to H o to'
ER-809099 Y Me A ^.CO2t-Bu o °VNH toto n to
ER-809100 Od Me MeS. ^^Sy^COjEt o °Ύ
γΥ γ\-\
to H 0 to*
ER-809101 Jk X Me YY CN 0 k 0 <toNto^\ II f CN toto n to
0 toY
ER-809102 Ay k / OH Y 0 toNH ύΥνΛ
to H 0 to”
ER-809103 Jk X Me γΥ Y 0 °ν-ΝΗ toto n A.
to H 0 toto
ER-809104 A»' Y Me tok o °V-NH
U 2 Y 0 to
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809105 d- A Me γ 0 to to o °v-Ńh
ER-809106 to 0 to 0 z^to-Nto
ER-809107 o Me ?Y 0 toto γ) o V*H
ER-809108 to X Me to 0 A Ph HO-^Y.to. O / 0 o V-NH '/jto-Nz-X
ER-809109 d- A Me γ 0 to i Va Yto/toto^
ER-809110 to X Me to o toto to \^CO2Me 0 °Y-NH αΑνΥ
ER-809111 d to 0 A 0 / o θ%-Ά Z^to^Nto
ER-809112 to A Me to 0 A OH to 0 to_NH
ER-809113 di Me z^ toto 0 °V-MH
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Związek Budowa
XJ
ER-809123 Y tr- O γ. Yr 0 VNH aYnA,
ER-809124 Y 1». r 0 / O Υ i V'·· yyyYy
o-
ER-809125 X Me γ 0 Y^ o r 0 V-NH υΥλ
ER-809126 Y k Y' 0 Y '9 0 °VNH y^YY γ
ER-809127 Y 0 Y o V 0 V-NH aYY
ER-809128 γ 0 Y o Ύ 0 υν-ΝΗ ΆγΖ<Ν-\
ER-809129 Yl x Me Y 0 /Ϋ Υ i V'“ νΥΛ
G)
ER-809130 Y Me V 0 Y o Y-NH ΥΥζΎΥ
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809131 A? X Me Y< 0 A 0 aA ο A °ν-ΝΗ nA.
ER-809132 r X Me Yv 0 γργ . z ανη Α
U H 0 A
Α
ER-809133 Yr k r 0 0 Γ ρΝΗ
A γ x 0 P' PAP 4Α.
Me
“Υ
ER-809134 r 0 □ Α “γ,ΝΗ
γΝν ΆγΑ ‘νΑ
Ά H 0 A-
ER-809135 od X Me yX 0 P^ 0 ΑγΑ V\L νΑ
ER-809136 Me yS 0 A o ΆγΑ 'νΑ.
ER-809137 O ¢0 p 0 υΆρ °ν-ΝΗ
ER-809138 V ° s Me 1 0 . ζ VNH
A YNY 0 ^P, ΆρΆ νΑ
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809139 Ts J Y r 0 °V-nL^
%N Y> xX 'νΑ
A 0 X
ER-809140 i Jt C “ 0 ο Ο
ϊ τ AA 'ir\
A 0 x
ER-809141 V ° N Jl jl Me 0
r V γΥ χΑ νΑ
A 0 X
9
ER-809142 V ° i 1 y A Γ 0 0 Γ Ύ-ΝΗ
Γ τ γΥ άΧ'- νΧ)
A 0 X
ER-809143 V ° N JL yl Me 0
r τ γΥ αΧ^- νΑ
A 0 X'
ER-809144 A ° rY X C r 0 A
Χ- V s γχΧ -Λ ’
A 0 X
ER-809145 Tj ?r < . 9 Ύ-ΝΗ
Γ t X T Αγ ΥΑ
A 0 A
Υ
ER-809146 Y 0 X Me 0 Ąnh
A U Λ χη -ζ
A 0 A
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809147 Z Z 0 Y M. 0 °VH ZzzZ
ER-809148
ER-809149 Z ° Y « ° VNH Z at
ER-809150 , Y 'Z 0 γ Ma 0 Y*NH ZZZó
ER-809151 , Z ZAZkó
ER-809152 AA
ER-809153 Q Z θ Y * ° °YH ΖΑγγ
ER-809154 Z 0 Y Mo ZaSZó
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809155 Y Y 0 Y Me 0 V™ γγγό
ER-809156 Y 0 Ύ Me 0 ° YsPyAÓ
ER-809157 Y 0 Y Me o V * γΡγνΑό
ER-809158 γ Y 0 Y Me 0 °YH YYYÓ
ER-809159 Y 0 Ύ Me YrySYó
ER-809160 MeOjC, A o ό “· ° γγχΑό
ER-809161 O Ύ Me o
PL 219 737 B1
Związek Budowa
ER-809162 to Me Ά 0 Άη
ER-809163 HO X Me YNyto to
u - Ϊ tj
99=' f Γ 0
ER-809164 τ vto AoH
0 to
99»' C r o
ER-809165 ΎΥΑ 0 ,Ί to'OH
ER-809166 V to Me toto 0 \ 0 Aaqh
ER-809167 Of' I 1 N II H A Me 1 YNVto 0 to 0 A^oh
ER-809240 di Me 0 ''Α· \-OH Ν'Α
Me 1 o
ER-809241 I N II H ^OEt
0 A, I
ER-809242 to X Me rtor 0 \ 1 0 OEt
ER-809243 d? X Me tTt o o.
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
PL 219 737 B1
Ogólne procedury reakcji:
O ile nie zaznaczono tego inaczej, mieszaniny reakcyjne mieszano za pomocą pręcika mieszadełka z napędem magnetycznym. Atmosfera obojętna dotyczy suchego argonu lub suchego azotu. Reakcje monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), odpowiednio przygotowanej próbki mieszaniny reakcyjnej.
Poniżej zestawiono skróty pewnych znanych reagentów organicznych:
BOC lub BOC2O: Diwęglan di-tert-butylu
CMC: Meto-p-toluenosulfonian 1-cykloheksylo-3-(2-morfolinoetylo)karbodiimidu
DCM: Dichlorometan
DEPC: Cyjanek dietylofosforylu (cyjanofosforan dietylu)
DIBAL: Wodorek diizobutyloglinu
DIEA: Diizopropyloetyloamina
DMF: N,N-Dimetyloformamid
DMSO: Dimetylosulfotlenek
Eter: Eter dietylowy
HBTU: Heksafluorofosforan O-(1-H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N-tetrametylouroniowy
HOAt: 1-Hydroksy-7-azabenzotriazol
LAH: Wodorek litowo-glinowy
MSA: Kwas metanosulfonowy
NMM: N-Metylomorfolina
TBME: Eter tert-butylowo-metylowy
TFA: Kwas trifluorooctowy
THF: Tetrahydrofuran
TMEDA: Tetrametyloetylenodiamina
Ogólne procedury obróbki
O ile nie zaznaczono tego konkretnie, mieszaniny reakcyjne chłodzono do temperatury pokojowej lub niższej, po czym reakcję przerywano w razie potrzeby, wodą lub nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Żądane produkty ekstrahowano przez rozdzielenie pomiędzy wodę i odpowiedni rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą (np. octan etylu, dichlorometan, eter dietylowy). Ekstrakty zawierające żądany produkt przemywano odpowiednio wodą, a następnie nasyconym roztworem solanki. W przypadku, gdy uznawano że ekstrakt zawierający produkt zawiera resztki utleniaczy, ekstrakt przemywano 10% tiosiarczanu sodu w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu, przed wyżej opisaną procedurą przemywania. W przypadku, gdy uznawano że ekstrakt zawierający produkt zawiera resztki kwasów, ekstrakt przemywano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, przed wyżej opisaną procedurą przemywania (z wyjątkiem przypadków, gdy żądany produkt miał charakter kwasowy). W przypadku, gdy uznawano że ekstrakt zawierający produkt zawiera resztki zasad, ekstrakt przemywano 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, przed wyżej opisaną procedurą przemywania (z wyjątkiem przypadków, gdy żądany produkt miał charakter zasadowy). Po przemyciu ekstrakty zawierające żądany produkt suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a potem sączono. Surowy produkt wydzielano przez usunięcie rozpuszczalnika(ów) w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, w odpowiedniej temperaturze (zazwyczaj poniżej 45°C).
W przypadku, gdy tlenek trifenylofosfiny był głównym produktem ubocznym reakcji, mieszaninę reakcyjną dodawano bezpośrednio do dużej objętości heksanu w trakcie energicznego mieszania. Wytrącony osad tlenku trifenylofosfiny odsączano, a przesącz poddawano obróbce w zwykły sposób.
Ogólne procedury oczyszczania:
Oczyszczanie chromatograficzne dotyczy chromatografii kolumnowej typu flash na krzemionce, z użyciem pojedynczego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników jako eluentu, albo HPLC na kolumnie C18. Eluaty zawierające odpowiednio oczyszczony żądany produkt połączono i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w odpowiedniej temperaturze (zazwyczaj poniżej 45°C) do stałej masy. Związki końcowe przygotowywano do badań biologicznych przez a) rozpuszczenie w 50% acetonitrylu w wodzie, sączenie i umieszczenie we fiolkach, a następnie suszenie sublimacyjne pod wysoką próżnią; lub b) rozpuszczenie w metanolu, sączenie i umieszczenie we fiolkach, a następnie zatężanie do sucha w wirówkowej wyparce próżniowej.
PL 219 737 B1
P r z y k ł a d 1 (przykład odniesienia): Wytwarzanie aminoestrów 18, aminokwasów 20 i aminoamidów 23
Do roztworu związku 12 (205 mg) w DMF (3,8 ml), w temperaturze pokojowej, dodano (S)-N-Boc-neo-fenyloalaniny (6) (140 mg), NMM (0,30 ml), HOAt (0,124 g) i CMC (1,16 g). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 24 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 13 (153 mg, 61%).
Wytwarzanie związku 14
Do roztworu związku 13 (153 mg) w metanolu (20 ml), w 0°C, dodano porcjami borowodorku sodu (3,18 g) w trakcie wytrząsania w ciągu 3 dni. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano w zakresie 0 - 5°C. Po zestaleniu się mieszaniny reakcyjnej dodano THF w celu ułatwienia mieszania. Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym ponownie ochłodzono ją do 0°C i poddano obróbce w zwykły sposób, w wyniku czego otrzymano związek 14 (140 mg, 96%).
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 15
Do roztworu związku 14 (50 mg) THF (3 ml), w temperaturze pokojowej, dodano w jednej porcji nadjodanu Dessa-Martina (204 mg). Otrzymaną zawiesinę mieszano energicznie przez 4,5 h. W wyniku obróbki wodą otrzymano surowy związek 15 (50 mg), który zastosowano natychmiast w następnym etapie bez oczyszczania.
Ogólna procedura wytwarzania aminoestrów 18
Do roztworu związku 15 (1 równoważnik) w odpowiedniej objętości 1,2-dichloroetanu, w temperaturze pokojowej, dodano sit molekularnych 4A (pokruszonych i wysuszonych) (o masie równej masie chlorowodorku aminy). Dodano odpowiednio wybranego chlorowodorku aminy (16) (10 równoważników) w trakcie energicznego mieszania, a następnie triacetoksyborowodorku sodu (1,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w odpowiedniej temperaturze (20° - 50°C) aż związek 15 przereagował W zadowalającym stopniu. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego, otrzymano odpowiedni N-Boc-aminoester 17. W wyniku odbezpieczenia grupy N-Boc w odpowiednich warunkach można by otrzymać odpowiedni związek z N-końcową wolną grupą aminową 18.
Ogólna procedura wytwarzania aminokwasów 20
Do roztworu N-Boc-aminoestru 17 w odpowiedniej mieszaninie THF i metanolu, dodano 1M roztworu wodorotlenku litu (10 - 50 równoważników). Gdy N-Boc-aminoester 17 zhydrolizował w zadowalającym stopniu, mieszaninę reakcyjną poddano obróbce wodnej. N-Boc-aminokwas 19 oczyszczono chromatograficznie. W wyniku odbezpieczenia grupy N-Boc w odpowiednich warunkach można by otrzymać odpowiedni związek z N-końcową wolną grupą aminową 20.
PL 219 737 B1
Ogólna procedura wytwarzania aminoamidów 23
Do roztworu N-Boc-aminokwasu 19 w DMF, w temperaturze pokojowej, dodano NMM (20 równoważników). Dodano odpowiednio wybranego chlorowodorku aminy (21) (20 równoważników), a następnie DEPC (20 równoważników). Gdy N-Boc-aminokwas 19 przereagował w zadowalającym stopniu, N-Boc-aminoamid 22 wydzielono przez bezpośrednie oczyszczanie chromatograficzne mieszaniny reakcyjnej lub w wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego. W wyniku odbezpieczenia grupy N-Boc w odpowiednich warunkach można by otrzymać odpowiedni związek z N-końcową wolną grupą aminową 23.
P r z y k ł a d 2 (przykład odniesienia): Wytwarzanie N-acetyloaminoamidów 27
Wytwarzanie związku 24
Do roztworu aldehydu 13 (50 mg) w 1,2-dichloroetanie (2 ml), w temperaturze pokojowej, dodano sit molekularnych 4A (pokruszonych i wysuszonych) (50 mg). W trakcie energicznego mieszania dodano chlorowodorku estru metylowego glicyny (120 mg), a następnie triacetoksyborowodorku sodu (205 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 2 godziny. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 24 (31 mg, 46%).
Wytwarzanie związku 25
PL 219 737 B1
Do roztworu związku 24 (5,5 mg) w DMF (0,4 ml), w temperaturze pokojowej, dodano pirydyny (0,006 ml), a następnie bezwodnika octowego (0,004 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod próżnią do sucha. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym HCl w metanolu (1 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 15 minut.
Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 25 (4 mg, 90%).
Wytwarzanie związku 26
Do roztworu związku 25 (3,35 mg) w metanolu (0,2 ml), dodano 1 M roztworu wodorotlenku litu (0,118 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h. W wyniku oczyszczania chromatograficznego, a następnie obróbki metanolowym HCl otrzymano chlorowodorek związku 26 (1,95 mg, 61%).
Ogólna procedura wytwarzania N-acetyloaminoamidów 27
Do roztworu związku 26 (1 równoważnik) w DMF, w temperaturze pokojowej, dodano NMM (20 równoważników). Dodano odpowiednio dobranego chlorowodorku aminy (21) (20 równoważników), a następnie DEPC (20 równoważników). Gdy związek 26 przereagował w zadowalającym stopniu, N-acetyloaminoamid (27) wydzielono przez bezpośrednie oczyszczanie chromatograficzne mieszaniny reakcyjnej.
P r z y k ł a d 3 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 33
Wytwarzanie związku 28
PL 219 737 B1
Do roztworu związku 3b (1,94 g) w suchym DCM (20 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, wkroplono 1 M roztwór DIBAL (32 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2,5 h, po czym wkroplono metanol (4,4 ml), a następnie dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (8,8 ml). Dodano DCM (200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 30 min. Po przesączeniu, a następnie zatężeniu pod próżnią otrzymano surowy związek 28 (1,08 g, 65%).
Do roztworu związku 28 (207 mg) w THF (5 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, dodano porcjami wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym; 160 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 45 min, po czym dodano bromooctanu etylu (0,47 ml). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (185 mg, 67%). Pośredni Boc-związek (139 mg) rozpuszczono w etanolu (2 ml) i dodano nasyconego HCl w etanolu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze pokojowej na 10 min, a następnie zatężono pod próżnią do sucha, w wyniku czego otrzymano związek 29 (114 mg).
Wytwarzanie związku 30
Do roztworu związku 29 (114 mg) w DMF (1,8 ml), w temperaturze pokojowej, dodano (S)-N-Boc-tert-leucyny (4) (283 mg), NMM (0,135 ml), HOAt (56 mg) i CMC (518 mg). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 16 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (42 mg, 22%). Pośredni Boc-związek (42 mg) rozpuszczono w nasyconym HCl w etanolu (5 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 10 min. W wyniku zatężenia pod próżnią otrzymano związek 30 (37 mg).
Wytwarzanie związku 31
Do roztworu związku 30 (24 mg) w DMF (0,26 ml), w temperaturze pokojowej, dodano (S)-N-Boc-neo-fenyloalaniny (6) (38 mg), NMM (0,014 ml), HOAt (8,3 mg) i CMC (52 mg). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 16 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (38 mg, 64%). Pośredni Boc-związek (38 mg) rozpuszczono w nasyconym HCl w etanolu (5 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 10 min. W wyniku zatężenia pod próżnią otrzymano związek 31 w postaci chlorowodorku.
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 32
Do roztworu związku 31 (4 mg) w etanolu (2 ml) dodano 1 M wodorotlenku litu (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 32 (2,9 mg, 76%).
Wytwarzanie związku 33
Do roztworu związku 32 (1,9 mg) w DMF (70 μΓ), w temperaturze pokojowej, dodano NMM (3,8 μ!), pirolidyny (2,8 μ!) i DEPC (5,2 μ!). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono chromatograficznie, w wyniku czego otrzymano związek 33 (1,2 mg, 58%).
P r z y k ł a d 4 (przykład odniesienia): Wytwarzanie aminoestrów 42, aminokwasów 43 i aminoamidów 45
(45)
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 39
Do roztworu związku 12 (1,25 g) w DMF (21 ml), w temperaturze pokojowej, dodano chlorowodorku (R)-N-metylopipekoIiny (38) (0,38 g), NMM (1,4 ml), HOAt (0,575 g) i CMC (5,37 g). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 24 h. W wyniku obróbki wodą otrzymano związek 39 (0,511 g, 63%).
Do roztworu związku 39 (0,8 g) w metanolu (8 ml), w 0°C, dodano porcjami borowodorku sodu (7,9 g) w ciągu 3 dni. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano w zakresie 0° - 5°C. Po zestaleniu się mieszaniny reakcyjnej dodano THF w celu ułatwienia mieszania. Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym ponownie ochłodzono ją do 0°C i reakcję przerwano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. W wyniku obróbki wodą otrzymano związek 40.
Wytwarzanie związku 41
Do roztworu związku 40 (50 mg) THF (3 ml), w temperaturze pokojowej, dodano w jednej porcji nadjodanu Dessa-Martina (225 mg). Otrzymaną zawiesinę mieszano energicznie przez 4 h. W wyniku obróbki wodą otrzymano surowy związek 41 (55 mg), który zastosowano natychmiast w następnym etapie bez oczyszczania.
Ogólna procedura wytwarzania aminoestrów z N-końcową grupą N-heterocykliczną 42
Do roztworu związku 41 (300 mg) w 1,2-dichloroetanie (10 ml), w temperaturze pokojowej, dodano sit molekularnych 4A (pokruszonych i wysuszonych) (1,5 g). Dodano chlorowodorku estru aminokwasu (16) (10 równoważników) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez ~10 minut.
PL 219 737 B1
Dodano w jednej porcji triacetoksyborowodorku sodu (290 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej. Gdy związek 41 przereagował w zadowalającym stopniu, mieszaninę reakcyjną poddano obróbce wodnej. Aminoestry z N-końcową grupą N-heterocykliczną 42 oczyszczono chromatograficznie, z wyjątkiem przypadków, gdy nie było to konieczne.
Ogólna procedura wytwarzania aminokwasów z N-końcową grupą N-heterocykliczną 43
Do roztworu aminoestrów z N-końcową grupą N-heterocykliczną (42) w odpowiedniej mieszaninie THF i metanolu, dodano 1 M roztworu wodorotlenku litu (10 - 50 równoważników). Gdy aminoestry z N-końcową grupą N-heterocykliczną 42 zhydrolizowały w zadowalającym stopniu, mieszaninę reakcyjną poddano obróbce wodnej. Aminokwas z N-końcową grupą N-heterocykliczną 43 oczyszczono chromatograficznie, z wyjątkiem przypadków, gdy nie było to konieczne.
Ogólna procedura wytwarzania aminoamidów z N-końcową grupą N-heterocykliczną 45
Do roztworu aminokwasu z N-końcową grupą N-heterocykliczną 43 W DMF, w temperaturze pokojowej, dodano NMM (20 równoważników). Dodano odpowiednio dobranego chlorowodorku aminy (44) (20 równoważników), a następnie DEPC (20 równoważników). Gdy aminokwas z N-końcową grupą N-heterocykliczną 43 przereagował w zadowalającym stopniu, aminoamid z N-końcową grupą N-heterocykliczną 45 wydzielono przez bezpośrednie oczyszczanie chromatograficzne mieszaniny reakcyjnej lub w wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego.
P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie związków 51 i 52
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 47:
BOC
Me ^N^.CO2Me
Procedura a.
Związek 46 (1,0405 g, 4,4984 mmola) rozpuszczono w DMF (8,0 ml). Dodano K2CO3 (0,6258 g, 4,5279 mmola). Dodano jodku metylu (0,6 ml, 9,6379 mmola). Mleczną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 3 dni. W wyniku zwykłej obróbki wodą otrzymano ester 47 w postaci bezbarwnego oleju (1,0590 g, 96%).
Wytwarzanie związku 2:
Me i
(2)
Związek 47 (0,9447 g, 3,8509 mmola) rozpuszczono w toluenie (15 ml) i roztwór ochłodzono do -78°C w atmosferze azotu. DIBAL (6,0 ml, 6,00 mmoli, 1,0 M w heksanach) dodano ze strzykawki w ciągu 5 minut. Roztwór mieszano przez 1 h i reakcję przerwano MeOH (1,0 ml) w -78°C. Łaźnię usunięto i dodano 5,0 ml nasyconego roztworu winianu potasowo-sodowego. Mieszaninę mieszano przez około 1 h i przesączono przez ceIit. Przesącz przemyto H2O i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek 2 (0,8413 g, 101%) wystarczająco czysty do zastosowania w następnym etapie.
Wytwarzanie związku 3b:
Związek 2 (0,8413 g, 3,8509 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (5,0 ml) i dodano fosforanu (karboetoksyetylideno)trifenylu (1,8212 g, 5,0254 mmola). Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Roztwór odparowano, a pozostałość rozcieńczono EtOAc (70 ml) i przemyto H2O (2 x 25 ml) i solanką (25 ml), po czym wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano olej. Po oczyszczaniu metodą chromatografii typu flash na SiO2 (FC) otrzymano czysty związek 3b (0,7863 g, 68%).
Wytwarzanie związku 48:
PL 219 737 B1
Związek 3b (0,7863 g, 2,6262 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (1,0 ml) i dodano trietylosilanu (0,460 ml, 2,880 mmola). Dodano kwasu trifIuorooctowego (TFA) (2,5 ml) w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach (gdy reakcja zaszła do końca na podstawie HPLC), roztwór odparowano i otrzymano substancję stałą (1,1307 g). Tę substancję stałą rozpuszczono w CH3CN (około 10 ml) i dodano 5,5 N HCl (2,4 ml, 13,2 mmola). Po odparowaniu otrzymano chlorowodorek, związek 48 (0,618 g, 100%).
Wytwarzanie związku 5b:
Związek 48 (0,390 g, 1,6543 mmola), L-N-BOC-t-butyloglicynę (1,0106 g, 4,3694 mmola), CMC (1,9704 g, 4,6518 mmola), HOAt (0,5905 g, 4,3384 mmola) i NMM (0,490 ml, 4,4567 mmola) połączono i dodano DMF (4,0 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 25 h. Roztwór rozcieńczono EtOAc (70 ml) i przemyto H2O (2 x 25 ml), wodnym roztworem buforu fosforanowego o pH 7,2 (25 ml), H2O (25 ml) i solanką (25 ml), po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano i otrzymano substancję stałą, którą oczyszczono metodą FC, w wyniku czego otrzymano związek 5b (0,4239 g, 62%).
Wytwarzanie związku 49:
Związek 5b (0,1159 g, 0,2809 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (3,0 ml) i dodano trietylosilanu (0,050 ml, 0,3130 mmola). Dodano kwasu trifIuorooctowego (TFA) (2,5 ml) w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach (gdy reakcja zaszła do końca na podstawie HPLC), roztwór odparowano i otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą rozpuszczono w CH3CN (około 5 ml) i dodano 5,5 N HCl (0,3 ml, 1,65 mmola). Po odparowaniu otrzymano chlorowodorek, związek 49 (0,0662 g, 100%).
Etap 2: Wytwarzanie związku 51:
Wytwarzanie związku 50:
Związek 49 (0,0774 g, 0,2219 mmola), kwas (R)-N-metylopipekolinowy (0,0705 g, 0,3925 mmola), CMC (0,1752 g, 0,4136 mmola), HOAt (0,0344 g, 0,2527 mmola) i NMM (0,063 ml, 0,5730 mmola) połączono i dodano DMF (2,0 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 h. Roztwór oczyszczono bezpośrednio metodą RP HPLC (w odwróconym układzie faz), w wyniku czego otrzymano związek 50 (0,0989 g, 81%).
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 51:
Związek 50 (0,0989 g, 0,2086 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 H2O/Me0H (14 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano LiOH (0,0537 g, 2,2422 mmola). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 h. Roztwór zakwaszono 5,5 N HCl (0,50 ml) i oczyszczono metodą RP HPLC, w wyniku czego otrzymano sól TFA związku 11 (0,0978 g, 90%). Sól tą rozpuszczono w CH3CN (około 5 ml), dodano 5,5 N HCl (około 1 ml, 5,5 mmola) i odparowano, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku 51 (0,0667 g, 72%).
Etap 2: Wytwarzanie związku 52:
Związek 51 (0,0062 g, 0,0139 mmola) i chlorowodorek estru metylowego L-proliny (0,0263 g, 0,1588 mmola) rozpuszczono w DMF (1,0 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. DEPC (0,017 ml, 0,1120 mmola) dodano ze strzykawki. NMM (0,025 ml, 0,2274 mmola) dodano ze strzykawki. Roztwór mieszano przez noc, reakcję przerwano H2O (1,0 ml) i mieszaninę oczyszczono metodą RP HPLC, w wyniku czego otrzymano sól TFA związku 52. Rozpuszczono ją w CH3CN (około 3 ml), dodano 5,5 N HCl (0,10 ml, 0,55 mmola) i odparowano, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek związku 52 (0,0078 g, 100%).
P r z y k ł a d 6 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 62a
Wytwarzanie związku 54
(54)
PL 219 737 B1
Do roztworu 4-metylopiperydyny (53) (600 μ|, 5,0 mmoli) W MeOH (20 ml) dodano Et3N (770 μ^ 5,5 mmola), a następnie Boc2O (1,2 g, 5,5 mmola) w 0°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Roztwór reakcyjny rozcieńczono następnie H2O i wyekstrahowano kilka razy eterem. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad Mg2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek 54 (926,5 mg) ilościowo w postaci bezbarwnego oleju.
Wytwarzanie związku 55
Roztwór związku 54 (926,5 mg, 5,0 mmoli) w Et2O (10,5 ml) ochłodzono do -78°C i dodano TMEDA (755 μ^ 5,0 mmoli), a następnie powoli dodano 1,3 M roztworu s-butylolitu w cykloheksanie (4,6 ml, 6,0 mmoli) w ciągu 30 minut. Roztwór reakcyjny ogrzano następnie do -20°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym roztwór ponownie ochłodzono do -78°C i przedmuchiwano gazowym ditlenkiem węgla przez 15 minut. Roztwór reakcyjny następnie powoli ogrzano do 0°C i wlano do dwufazowej mieszaniny 1 N HCl (100 ml) i EtOAc (50 ml). Roztwór reakcyjny wyekstrahowano następnie kilka razy EtOAc. Ekstrakty EtOAc połączono, wysuszono nad Mg2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek 55 (1,07 g) z 89% wydajnością, w postaci bezbarwnego oleju (mieszaninę 2 enancjomerów cis).
Wytwarzanie związku 59a
(59a)
Do roztworu związku 55 (292 mg, 1,2 mmola) w CH2CI2 (2,4 ml) w 0°C dodano TFA (2,4 ml). Po 15 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 59a (309 mg) ilościowo, w postaci jasnożółtego oleju.
Wytwarzanie związku 59b
(59b)
100
PL 219 737 B1
Etap 1: Wytwarzanie związku 56
Do roztworu związku 55 (780 mg, 3,2 mmola) w DMF (6,4 ml) dodano K2CO3 (663 mg, 4,8 mmola), a następnie MeI (300 pi, 4,8 mmola). Roztwór reakcyjny mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie H2O i wyekstrahowano kilka razy eterem. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad Mg2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (4% EtOAc w heksanach) otrzymano 535 mg (65%) związku 56 w postaci bezbarwnego oleju.
Do roztworu związku 56 (463 mg, 1,8 mmola) w MeOH (2,6 ml) dodano 25% wag. roztworu NaOMe w MeOH (100 pi). Roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie H2O i wyekstrahowano kilka razy eterem. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad Mg2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. W wyniku oczyszczania pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (4% EtOAc w heksanach) otrzymano 363,6 mg (79%) racemicznego związku 57 w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 3: Wytwarzanie związku 58
Do roztworu związku 57 (360 mg, 1,4 mmola) w mieszaninie 2:1 H2O (2,75 ml) i EtOH (5,50 ml) dodano KOH w pastylkach (786 mg, 14 mmoli) i roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji na podstawie TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie H2O i wyekstrahowano kilka razy eterem. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad Mg2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek 58 (341 mg) ilościowo, w postaci białej substancji stałej.
Etap 4: Wytwarzanie związku 59b
Do roztworu związku 58 (292 mg, 1,2 mmola) w CH2CI2 (2,4 ml) w 0°C dodano TFA (2,4 ml). Po 15 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 59b (309 mg) ilościowo, w postaci jasnożółtego oleju.
PL 219 737 B1
101
Wytwarzanie związków 60a i 60b
Do roztworu związku 59a (lub 59b) (283 mg, 1,1 mmola) w MeOH (5 ml) dodano Pd(OH)2 (75 mg), a następnie 37% wag. roztworu formaldehydu w H2O (300 μΙ). Wprowadzono gazowy H2 (ciśnienie z balona) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze H2 przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono następnie przez złoże celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek 60a (lub 60b) (173 mg) ilościowo, w postaci białej substancji stałej.
Wytwarzanie związków 61a i 61b
Do roztworu związku 60a i 60b (11,0 mg, 0,07 mmola) w CH2CI2 (350 μ) dodano HBTU (40 mg, 0,11 mmola) i DIEA (37 pi, 0,21 mmola). Po 5 minutach dodano aminy 49 (22,0 mg, 0,07 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (2% EtOH w CH2CI2) otrzymano 15,1 mg (96%) każdego z diastereoizomerów 61a i 61b, w postaci bezbarwnych olejów.
Wytwarzanie związku 62a
Do roztworu diastereoizomeru 61a (9,0 mg, 0,02 mmola) w mieszaninie 2:1 H2O (80 pl) i EtOH (160 pl) dodano LiOH»H2O (840 mg, 0,20 mmola). Roztwór reakcyjny mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono następnie 1 N HCl do pH = 6,00. Roztwór następnie wyekstrahowano kilka razy CH2CI2. Ekstrakty CH2CI2 połączono, wysuszono nad Mg2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek 62a (8,4 mg) ilościowo, w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 7 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 67b
102
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 64
Do zawiesiny L-penicyloaminy (63) (300 mg, 2,0 mmole) w metanolu (10 ml) dodano benzaldehydu (233 mg, 2,2 mmola), a następnie wodorowęglanu sodu (336 mg, 4,0 mmole). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w trakcie mieszania przez 16 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zakwaszono ją do pH 5 1N HCl i wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Fazę organiczną zatężono i otrzymano surowy produkt 64 (469 mg, 99%) w postaci żółtej substancji stałej.
Wytwarzanie związku 65
Do roztworu surowego związku 64 (47 mg, 0,2 mmola) THF (1 ml) dodano 37% roztworu formaldehydu w wodzie (49 pl, 0,6 mmola), a następnie NaBH4 (38 mg, 0,6 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Po zakwaszeniu do pH 5 i ekstrakcji octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt 65 (67 mg, >100%).
Wytwarzanie związków 66a i 66b
Do mieszaniny 65 (29 mg, 0,115 mmola), chlorowodorku aminy 49 (15 mg, 0,043 mmola), CMC (55 mg, 0,129 mmola) i HOAt (3 mg, 0,022 mmola) dodano DMF (0,5 ml), a następnie NMM (6 ml, 0,055 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Reakcję przerwano przez dodanie wody (0,5 ml) i metanolu (0,5 ml). Produkty 66a (32%) i 66b (75%) otrzymano po rozdzieleniu metodą RP HPLC (0-100% B w ciągu 30 minut. A: 5% MeCN+0,15% TFA w H2O; B: 0,15% TFA w MeCN) i Iiofilizacji.
Wytwarzanie związków 67b
PL 219 737 B1
103
Do roztworu związku 66b (4 mg, 0,0073 mmola) w metanolu (0,5 ml) dodano wodnego roztworu LiOH (1 M, 0,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 h i zakwaszono 1N HCl. Produkt 67b (2,79 mg, 74%) otrzymano po oczyszczaniu metodą RP HPLC i Iiofilizacji.
P r z y k ł a d 8 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 74
Wytwarzanie związku 69
Do roztworu dietyloglicyny (68) (131 mg, 1,0 mmol) w 1N NaOH (1,5 ml) dodano roztworu diwęglanu di-tert-butylu (436 mg, 2,0 mmole) w dioksanie (1,0 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 h. Zakwaszono ją do pH 3 1N HCl i wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Fazy organiczne połączono, wysuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt 69 (135 mg, 58%).
Wytwarzanie związku 70
Do roztworu surowego produktu 69 (135 mg, 0,58 mmola) w MeOH (0,5 ml) i THF (0,5 ml) dodano trimetylosililodiazometanu (2 M w heksanach, 2,0 mmole). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Po odparowaniu otrzymano surowy produkt 70 (0,58 mmola).
Wytwarzanie związku 71
Do mieszaniny wodorku sodu (160 mg 60%, 4 mmole) w DMF (1 ml) dodano roztworu związku 70 (0,58 mmola) w DMF (1 ml), a następnie jodku metylu (188 μ|, 3 mmole). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Dodano wody w celu przerwania reakcji. Produkt 71 (118 mg, 78% 2 etapy) wyekstrahowano octanem etylu i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej typu flash (krzemionka, octan etylu/heksany).
104
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 72
Roztwór związku 71 (118 mg, 0,46 mmola) w stężonym HCl (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Produkt 72 otrzymano po odparowaniu części lotnych.
Wytwarzanie związku 73
Do mieszaniny związku 72 (30 mg, 0,166 mmola), chlorowodorku aminy 49 (39 mg, 0,166 mmola), CMC (141 mg, 0,332 mmola) i HOAt (14 mg, 0,103 mmola) dodano DMF (1,5 ml), a następnie NMM (6 ml, 0,128 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Reakcję przerwano przez dodanie wody (0,5 ml) i metanolu (0,5 ml). Produkt 73 (27 mg, 34%) otrzymano po rozdzielaniu metodą RP HPLC (0-100% B w ciągu 30 minut. A: 5% MeCN+0,15% TFA w H2O; B: 0,15% TFA w MeCN) i Iiofilizacji.
Wytwarzanie związku 74
Do roztworu związku 73 (18 mg) w metanolu (0,5 ml) dodano LiOH w wodzie (1 M, 0,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 h, po czym zakwaszono 1 N HCl. Produkt 74 (12,3 mg, 73%) otrzymano po oczyszczaniu metodą RP HPLC i liofilizacji.
P r z y k ł a d 9 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 78
PL 219 737 B1
105
Wytwarzanie związku 76
Do roztworu związku 75 (123 mg) w suchym DCM (1 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, wkroplono 1 M roztwór DIBAL (1,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 h, po czym umożliwiono ogrzanie się jej do 10°C, a następnie ponownie ochłodzono ją do 0°C. Wkroplono metanol (0,22 ml), a następnie nasycony roztwór chlorku amonu (0,44 ml). Dodano DCM (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 3 0 minut. Po przesączeniu, a następnie zatężeniu pod próżnią otrzymano związek 76 (73 mg, 65%).
Wytwarzanie związku 77
Do roztworu związku 76 (3 mg) w acetonitrylu (0,6 ml) dodano nadjodanu Dessa-Martina (3,1 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, po czym rozcieńczono ją eterem dietylowym (2 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono przez 0,25 μm filtr strzykawkowy PTFE i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy związek 77 (4 mg).
Wytwarzanie związku 78
Do roztworu związku 77 (3 mg) w DCM (0,5 ml), w temperaturze pokojowej, dodano karboetoksymetylidenotrifenylofosforanu etylu (21 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, a następnie zatężono pod próżnią do sucha. W wyniku oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 78 (1,48 mg, 44%).
P r z y k ł a d 10 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 81
106
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 79
Do roztworu związku 7b (10 mg) w suchym DCM (0,5 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, wkroplono 1 M roztwór DIBAL (0,085 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 h, po czym wkroplono metanol (0,012 ml), a następnie nasycony roztwór chlorku amonu (0,024 ml). Dodano DCM (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po przesączeniu, a następnie zatężeniu pod próżnią otrzymano surowy związek 79 (9 mg, 95%).
Wytwarzanie związku 80
Do roztworu związku 79 (5 mg) THF (0,5 ml) dodano wodorowęglanu sodu (3,6 mg) i nadjodanu Dessa-Martina (7,2 mg).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 80.
Wytwarzanie związku 81
Do roztworu związku 80 (4,8 mg) w etanolu (0,5 ml), w temperaturze pokojowej, dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (4 mg) i octanu sodu (6 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 1,5 h, a następnie do sucha. Pozostałość rozpuszczono w DCM (0,2 ml), dodano TFA (0,2 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 10 minut. W wyniku zatężenia pod próżnią do sucha, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 881 (2,04 mg).
P r z y k ł a d 11 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 87
PL 219 737 B1
107
Wytwarzanie związku 84
Do roztworu związku 28 (335 mg) w THF (10 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, dodano porcjami wodorku sodu (65% dyspersja w oleju mineralnym; 144 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym dodano jodku metylu (0,405 ml). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano związek 84 (254 mg, 72%). Wytwarzanie związku 85
Do związku 84 (189 mg) dodano nasyconego HCl w metanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze pokojowej na 2 h, a następnie zatężono pod próżnią do sucha, w wyniku czego otrzymano związek 85 (145 mg).
Wytwarzanie związku 86
Do roztworu związku 85 (14 5 mg) w DMF (3 ml), w temperaturze pokojowej, dodano (S)-N-Boc-t-leucyny (483 mg), NMM (0,230 ml), HOAt (95 mg) i CMC (884 mg). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 16 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (249 mg, 93%). Pośredni Boc-związek (60 mg) rozpuszczono w metanolu (1 ml), dodano nasyconego HCl w metanolu (3 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 30 minut. W wyniku zatężenia pod próżnią otrzymano związek 86 (49 mg).
Wytwarzanie związku 87
Do roztworu związku 86 (49 mg) w DMF (0,44 ml), w temperaturze pokojowej, dodano (S)-N-Boc-neo-fenyloalaniny (94 mg), NMM (34 pl), HOAt (21 mg) i CMC (130 mg). Mieszaninę reakcyjną
108
PL 219 737 B1 wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 16 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (41 mg, 47%). Pośredni Boc-związek (5,5 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml) i dodano TFA (1 ml). Mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze pokojowej na 30 minut, a następnie zatężono pod próżnią do sucha. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym HCl w metanolu (1 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 87 (4,39 mg, 89%).
P r z y k ł a d 12 (przykład odniesienia): Wytwarzanie związku 91
Wytwarzanie związku 88
Do roztworu związku 28 (344 mg) w 0,5 M zasadzie Hunniga w DCM (8 ml), w 0°C w atmosferze obojętnej, wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,207 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 h, po czym poddano obróbce wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego i otrzymano mesylanowy związek pośredni (444 mg). Pośredni mesylan rozpuszczono w DMSO (2 ml) i dodano azydku sodu (258 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 6 h. W wyniku obróbki wodą otrzymano związek 88 (306 mg, 82%).
Wytwarzanie związku 89
Związek 88 (140 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml) i dodano TFA (1 ml). Mieszaninę reakcyjną odstawiono w temperaturze pokojowej na 30 minut, a następnie zatężono pod próżnią do sucha. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym HCl w metanolu (1 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 89 (109 mg).
Do roztworu związku 89 (109 mg) w DMF (2 ml), w temperaturze pokojowej, dodano (S)-N-Boc-t-leucyny (347 mg), NMM (0,165 ml), HOAt (68 mg) i CMC (635 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano
PL 219 737 B1
109 w temperaturze pokojowej przez 16 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (173 mg, 87%). Pośredni Boc-związek (51 mg) rozpuszczono w metanolu (1 ml), dodano nasyconego HCl w metanolu (3 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 30 minut. W wyniku zatężenia pod próżnią otrzymano związek 90 (43 mg).
Wytwarzanie związku 91
Do roztworu związku 90 (42 mg) w DMF (0,37 ml), w temperaturze pokojowej dodano (S)-N-Boc-neo-fenyloalaniny (79 mg), NMM (28 μθ, HOAt (17 mg) i CMC (108 mg). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 16 h. W wyniku obróbki wodą, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano pośredni Boc-związek (88 mg). Pośredni Boc-związek (88 mg) rozpuszczono w nasyconym HCl w metanolu (5 ml) i odstawiono w temperaturze pokojowej na 30 minut, a następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 91 (70 mg, 89%).
P r z y k ł a d 13: Ogólna procedura wytwarzania związków z C-końcową grupą kwasową:
R2 = Me lub Et
R1 = patrz poniższe przykłady
110
PL 219 737 B1
Do roztworu odpowiedniego estru metylowego lub etylowego (np. związku 7b) w odpowiedniej mieszaninie metanolu i tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej, dodano 1 M wodnego roztworu wodorotlenku litu (10 - 50 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano lub wytrząsano lub odstawiono w temperaturze pokojowej aż do zadowalającego zhydrolizowania wyjściowego estru. W wyniku zwykłej obróbki, a następnie oczyszczania chromatograficznego otrzymano żądany związek z C-końcową grupą kwasową (np. związek 82).
P r z y k ł a d 14: Wytwarzanie związku ER-807974
Wytwarzanie związku ER-807641
W trakcie mieszania do roztworu N-Boc-N-Me-L-waliny (200 g, 0,86 mola), N,O-dimetylohydroksyloaminy (92,8 g, 0,95 mola, 1,1 równoważnika) i DIEA (316,3 ml, 1,82 mola, 2,1 równoważnika) w CH3CN (2 litry) w 0°C dodano porcjami HBTU (360,7 g, 0,95 mola, 1,1 równoważnika). Roztwór mieszano dodatkowo w 0°C przez 15 min, a następnie przez 1 h w 25°C. Reakcję monitorowano TLC (Heptan/EtOAc 1:1) i uznano za zakończoną, gdy nie zaobserwowano związku 46. Roztwór zatężono w wyparce obrotowej, po czym rozcieńczono TBME (1 litr). Roztwór organiczny przemyto HCl (1N, 500 ml), wodą (250 ml), NaHCO3 (nasyconym, 250 ml) i solanką (250 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 (~120 g). Roztwór przesączono przez złoże żelu krzemionkowego (~200 g) i zatężono. Surowy amid ER-807641 zastosowano bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie związku ER-808993
W trakcie mieszania do roztworu amidu ER-807641 (207 g, 755 mmoli, 1 równoważnik) w suchym THF (2070 ml) w -78°C dodano roztworu LiAlH4 (1,0 M/THF, 754 ml, 755 mmoli, 1,0 równoważnika). Roztwór mieszano w -78°C przez 1 h. Reakcję przerwano w -78°C przez dodanie roztworu reakcyjnego do zawiesiny Na2SO4»10H2O (243 g) w TBME (1,5 litra). Zawiesinie umożliwiono ogrzanie się do ~15°C, po czym przesączono ją przez wkład z celitu. Przesącz zatężono i surowy aldehyd ER-808993 otrzymano w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania: 157,9 g (97%).
PL 219 737 B1
111
Wytwarzanie związku ER-808995-01
Część A:
W trakcie mieszania do roztworu aldehydu ER-808993 (138 g, 641 mmoli, 1 równoważnik) w suchym THF (1,4 litra) w 25°C dodano Ph3P=CMeCO2Et (256 g, 705,1 mmola, 1,1 równoważnika). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Po tym czasie reakcja nie zaszła do końca. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 h, gdy TLC wykazała, że aldehyd przereagował. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano heptanu (1,5 litra). Zaobserwowano wytrącenie produktu ubocznego Ph3P=O. Mieszaninę przesączono przez wkład z żelu krzemionkowego (200 g). Przesącz zatężono do minimalnej objętości (—50 ml) i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (800 ml).
Część B:
W trakcie mieszania do roztworu surowego związku ER-808994 w EtOAc (800 ml) dodano MSA (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut (do zakończenia reakcji na podstawie TLC). Sól aminoestru z MSA wyekstrahowano z roztworu organicznego wodą (2 x 300 ml). Warstwę wodną zobojętniono do pH 7 - 8 nasyconym roztworem NaHCO3 (300 ml). Otrzymany roztwór wyekstrahowano EtOAc (2 x 400 ml), przemyto solanką (300 ml), wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przez roztwór EtOAc wolnego aminoestru przepuszczano pęcherzyki HCl (gazu) i wytrącony chlorowodorek ER-808995 odsączono w atmosferze N2.
Wytwarzanie związku ER-803921-01
W trakcie mieszania do roztworu ER-808995 (61,2 g, 259,6 mmola, 1 równoważnik), N-Boc-tBu-Gly-OH (90,1 g, 389,4 mmola, 1,5 równoważnika) i DIEA (158 ml, 906,6 mmola, 3,5 równoważnika) w suchym DCM (612 ml) w 25°C dodano HBTU (147,7 g, 389,4 mmola, 1,5 równoważnika). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. Po zatężeniu stałą pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w TBME (250 ml). Mieszaninę przesączono przez złoże żelu krzemionkowego (~120 g) i przesącz przemyto wodnym roztworem HCl (1N, 200 ml), wodą (200 ml) i NaHCO3 (nasyconym, 200 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. N-Boc-Aminoester ER-808996 wydzielono w postaci oleju. Otrzymany związek pośredni rozpuszczono w EtOAc (120 ml) i dodano MSA (75 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, gdy na podstawie TLC uznano, że reakcja zaszła do końca. Sól aminoestru z MSA wyekstrahowano wodą (2 x 250 ml),
112
PL 219 737 B1 a następnie zobojętniono roztworem NaOH (około 50%, 300 ml) do pH ~8-9. Wolną aminę wyekstrahowano TBME (2 x 30 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (200 ml) i solanką (200 ml). Po wysuszeniu nad MgSO4 i przesączeniu pęcherzyki HCl (gazowego) przepuszczano przez roztwór i otrzymano chlorowodorek ER-803921 w postaci białej substancji stałej, zebranej przez odsączenie w około 5°C.
Wytwarzanie związku ER-808998
W trakcie mieszania zawiesinę kwasu D-pipekolinowego (100,0 g, 0,77 mola, 1 równoważnik) i Pd(OH)2 (20% wagowych Pd, 10 g) w mieszaninie MeOH/aceton (2:1 objętościowo, 1,5 litra) uwo2 dorniano (H2 60 funtów/cal2) przez 24 h. Reakcję monitorowano TLC (etanol) i uznano ją za zakończoną, gdy nie zaobserwowano kwasu D-pipekolinowego. Mieszaninę przesączono przez złoże celitu (~50 g). Klarowny przesącz zatężono do około 100 ml i dodano TBME (50 ml). ER-808998 odsączono w postaci białej krystalicznej substancji stałej z 88% wydajnością.
Wytwarzanie związku ER-807961
kwasu N-iPr-pipekolinowego ER-808998 (3,7 g, 21,8 mmola, 1,3 równoważnika) i HBTU (8,3 g, 21,8 mmola, 1,3 równoważnika) w 50 ml DCM wkroplono DIEA (7,3 ml, 41,9 mmola, 2,5 równoważnika) w 25°C. Mieszaninę mieszano przez 18 h (przez noc), gdy na podstawie TLC (heptan/EtOAc 1:1) uznano, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę zatężono pod próżnią i dodano TBME (50 ml). Pozostałość w postaci „gęstego” oleju oddzielono od eterowego roztworu przez przesączenie przez wkład celitu. Przesącz przemyto wodnym roztworem HCl (1M, 3 x 25 ml). Połączone wodne fazy zobojętniono NH4OH do pH 8 - 9 w obecności EtOAc (25 ml). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano TBME (25 ml). Połączoną fazę organiczną przemyto solanką, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano tripeptyd-aminoester ER-807961 z 93% wydajnością.
Wytwarzanie związku ER-807974
THF/H2O (50 ml) dodano LiOH (3,50 g, 83,8 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 h. Reakcję monitorowano TLC (etanol) i uznano ją za zakończoną, gdy nie zaobserwowano ER-807961. Zawiesinę zakwaszono H2SO4 (~0,50 ml) do pH 7. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3 x 25 ml). Połączony roztwór organiczny przemyto solanką (20 ml), wysuszono nad MgSO4,
PL 219 737 B1
113 przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z TBME: otrzymano 1,8 g (83%) wolnej zasady ER-807974 w postaci gęstego oleju.
P r z y k ł a d 15: Wytwarzanie związku ER-808367
Wytwarzanie związku 2Z
Do zawiesiny kwasu D-pipekolinowego 1Z (750 mg, 5,81 mmola) w MeOH (23,2 ml) i 2-butanonie (11,6 ml) dodano Pd(OH)2 (175 mg). Wprowadzono gazowy H2 (ciśnienie z balona) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze H2 przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono następnie przez złoże celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową białą substancję stałą. Surowy produkt poddano chromatografii typu flash (SiO2) z elucją 100% EtOH. Otrzymano związek 2Z (721 mg, biała substancja stała) w postaci mieszaniny diastereoizomerów z 67% wydajnością.
Wytwarzanie związków 3Z i 4Z
Do roztworu związku 2Z (650 mg, 3,51 mmola) w DMF (8,8 ml) dodano K2CO3 (728 mg 5,27 mmola) i bromku p-nitrobenzylu (1,1 g, 5,27 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i wyekstrahowano kilka razy eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto wodą i solanką. Roztwór wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surową mieszaninę diastereoizomerów rozdzielono następnie metodą chromatografii typu flash, z elucją 8% EtOAc w heksanach i otrzymano każdy z diastereoizomerów w postaci bladożółtego oleju. Związek 3Z (360 mg) otrzymano z 32% wydajnością, Rf = 0,590 (SiO2) z użyciem 30% EtOAc w heksanach. Związek 4Z (652 mg) otrzymano z 58% wydajnością, Rf = 0,482 (SiO2) z użyciem 30% EtOAc w heksanach.
114
PL 219 737 B1
Do roztworu związku 3Z (320 mg, 1,0 mmol) w MeOH (10 ml) dodano Pd(OH)2 (50 mg). Wprowadzono gazowy H2 (ciśnienie z balona) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze H2 przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny przesączono następnie przez złoże celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek ER-809439 (185 mg) w postaci białej substancji stałej, ilościowo. Związek ER-809439, Rf = (SiO2, 0,292, 100% EtOH).
Wytwarzanie związku ER-809447
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-809439. Związek ER-809447, Rf = (SiO2, 0,292, 100% EtOH).
Wytwarzanie związku ER-808357
Połączono związek 49 (9,6 mg, 0,031 mmola), kwas N-s-butylopipekolinowy ER-809439 (5,2 mg, 0,028 mmola) i HBTU (12,9 mg, 0,034 mmola). Dodano DMF (0,28 ml), a następnie DIEA (14,9 ml, 0,084 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 h. Roztwór oczyszczono bezpośrednio metodą RP HPLC, w wyniku czego otrzymano sól TFA związku ER-808357 (13,6 mg, 82%).
Wytwarzanie związku ER-808367
(0,072 ml/0,144 ml) w temperaturze pokojowej. Dodano LiOH (7,5 g, 0,18 mmola). Zawiesinę mieszano W temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Roztwór oczyszczono bezpośrednio metodą RP HPLC, w wyniku czego otrzymano sól TFA związku ER-808367 (10,1 mg, ilościowo).
PL 219 737 B1
115
P r z y k ł a d 16: Wytwarzanie związku ER-808368
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-808357.
Wytwarzanie związku ER-808368
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-808367.
P r z y k ł a d 17: Wytwarzanie związku ER-808662
116
PL 219 737 B1
Wytwarzanie związku 5Z
Do zawiesiny kwasu D-pipekolinowego 1Z (1,00 g, 7,74 mmola) w MeOH (31 ml) i 3-metylo-2-butanonu (15,5 ml) dodano Et3N (1,1 ml) i Pd(OH)2 (250 mg). Wprowadzono gazowy H2 (ciśnienie z balona) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze H2 przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono następnie przez złoże celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową białą substancję stałą. Surowy produkt poddano chromatografii typu flash (SiO2) z elucją 100% EtOH. Otrzymano związek 5Z (377,9 mg, biała substancja stała) w postaci pojedynczego diastereoizomeru z 24,5% wydajnością. Rf = (SiO2, 0,280, 100% EtOH).
Wytwarzanie związku ER-808656
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-808357. Wytwarzanie związku ER-808662
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-808367. P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie związku ER-808824
PL 219 737 B1
117
Połączono związek 48 (325,5 mg, 1,38 mmola), L-N-BOC-walinę (300,0 mg, 1,38 mmola) i HBTU (628,3 mg, 1,66 mmola). Dodano CH2CI2 (7 ml), a następnie DIEA (0,72 ml, 4,14 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Roztwór zatężono pod próżnią i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii typu flash (SiO2) z elucją 4% EtOAc w heksanach. Otrzymano związek 6Z (476,8 mg) w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 86,7%.
Wytwarzanie związku 7Z
Związek 6Z (450 mg, 1,13 mmola) rozpuszczono bezpośrednio w 4N HCl/dioksan (2,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek 7Z (374,8 mg) w postaci białej substancji stałej, ilościowo.
Wytwarzanie związku ER-808815
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-808357. Wytwarzanie związku ER-808824
Zastosowano procedurę podobną jak w przypadku wytwarzania związku ER-808367.
118
PL 219 737 B1
P r z y k ł a d 19: Testy biologiczne:
W pewnych postaciach zbadano aktywność związków według wynalazku in vitro i in vivo. Metody przesiewowe obejmowały standardowe próby hamowania wzrostu komórek in vitro, z użyciem zestawu linii ludzkich komórek nowotworowych, próbę odwracalności blokowania mitotycznego U937 (numer dostępu ATCC CRL 1593), próbę stabilności w mysiej surowicy, próbę MDR i próbę cytotoksyczności. W pewnych innych postaciach, związki według wynalazku oceniano w próbach hamowania in vivo wzrostu heteroprzeszczepu nowotworu.
Skuteczność in vitro oceniano w próbie hamowania wzrostu komórek MDA-MB-435, a aktywne związki (IC50 < 20 nM) oceniano w próbach odwracalności, MDR i stabilności w mysiej surowicy. Dodatkowo związki czynne zbadano w próbie cytotoksyczności IMR-90 i w dodatkowych próbach hamowania wzrostu komórek na grupie linii ludzkich komórek nowotworowych, zarówno guzów litych, jak i innych niż lite.
Próba hamowania wzrostu komórek: Hodowane ludzkie komórki nowotworowe (w tym sutka, prostaty, jelita grubego, płuc, białaczki, chłoniaka i inne) wysiano na 96-studzienkowych płytkach i hodowano w stałej obecności badanych związków 72 lub 96 godzin. Linie ludzkich komórek stosowane w tej próbie hamowania wzrostu komórek obejmowały, ale nie wyłącznie, następujące linie komórek guzów litych i linie komórek guzów innych niż lite: komórki raka jelita grubego DLD-1 (numer dostępu ATCC CCL-221), komórki raka prostaty DU 145 (numer dostępu ATCC HTB-81), niedrobnokomórkowego raka płuc H460, komórki raka jelita grubego HCT-15 (numer dostępu ATCC CCL-225), komórki erytroleukemii HEL, komórki białaczki promielocytowej HL-60 (numer dostępu ATCC CCL-240), białaczki K562 (numer dostępu ATCC CCL-243), czerniaka LOX, komórki raka sutka MDA-MB-435, komórki chłoniaka U937 (numer dostępu ATCC CRL 1593), raka trzustki PANC-1 (numer dostępu ATCC CRL-1469), raka jelita grubego HCC-2998 (NCI-Frederick Cancer DCTD Tumor/Cell Line Repository), raka jelita grubego HCT 116 (numer dostępu ATCC CCL-247), raka jelita grubego HT-29 (numer dostępu ATCC HTB-38), raka jelita grubego LoVo (numer dostępu ATCC CCL-229), raka jelita grubego SW-480 (numer dostępu ATCC CCL-228), raka jelita grubego SW-620 (numer dostępu ATCC CCL-227) i raka jelita grubego COLO-205 (numer dostępu ATCC CCL-222). W przypadku hodowli w monowarstwie wzrost oceniano z użyciem modyfikacji (Amin i in., Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987) próby mikrohodowli na bazie błękitu metylenowego (Finlay i in., Anal. Biochem., 139: 272-277, 1984). Absorbancje przy 620 i 405 nm mierzono w czytniku płytek Titertek Multiscan MCC/340, po czym absorbancje przy 405 nm odejmowano od absorbancji przy 620 nm. W przypadku hodowli w zawiesinie wzrost oceniano w teście na bazie bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (Mosmann i in., J. Immunol. Methods, 65: 55-63, 1983), zmodyfikowanym w sposób następujący. Po inkubowaniu przez 4 dni z badanymi związkami, do każdej studzienki dodawano przesączonego w sterylnych warunkach bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (końcowe stężenie 0,5 mg/ml) i płytki inkubowano w 37°C przez 4 h. Następnie do każdej studzienki dodawano kwaśnego izopropanolu (0,1 N HCl w izopropanolu, 150 ml) i otrzymane kryształy formazanu rozpuszczano przez łagodne mieszanie. Absorbancje przy 540 nm mierzono w czytniku płytek Titertek Multiscan MCC/340.
Próbę odwracalności blokowania mitotycznego wykonano w opisany sposób (patrz US 6214865 B1, B. Littelfield i in., 10.04.2001).
W skrócie, U937 (numer dostępu ATCC CRP 1593) wystawiano na działanie związków w różnym stężeniu przez 12 godzin. Związki odmyto i komórki pozostawiono na dodatkowe 10 godzin w celu dojścia do normalnego stanu. Komórki odwirowano i utrwalono przez noc w 70% etanolu. Komórki przemyto w PBS, inkubowano z RNazą A i wybarwiono jodkiem propidiowym. Jednokanałową cytometrię przepływową wykonano w Becton Dickinson FACScan; zbieranie i analizę danych wykonywano z użyciem oprogramowania Becton Dickinson CELLQuest. Przypadki dubletowe eliminowano z analizy przez właściwe bramkowanie pierwotnych wykresów na FL2-W/FL2-A przed analizą histogramów na zawartość DNA (mierzoną jako FL2-A).
Oznaczanie działania in vitro z wykorzystaniem próby MDR. Jest to modyfikacja znanej próby hamowania wzrostu komórek, opisanej powyżej. Zastosowano dwie hodowane linie ludzkich komórek nowotworowych: MDR-ujemnych komórek ludzkiego mięsaka macicy MES-SA (numer dostępu ATCC CRL-1976) i MDR-dodatnich komórek ludzkiego mięsaka macicy MES-SA/Dx5 (numer dostępu ATCC CRL-1977). Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach do mikromianowania w ilości 7500 komórek/studzienkę. Komórki inkubowano w obecności badanych związków lub bez nich przez 96 godzin. Wzrost komórek oceniano z użyciem zmodyfikowanej (Amin
PL 219 737 B1
119 i in., Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987) próby mikrohodowli na bazie błękitu metylenowego (Finlay i in., Anal. Biochem . , 139: 272-277, 1984). Absorbancje przy 620 i 405 nm mierzono w czytniku płytek Titertek Multiscan MCC/340, po czym absorbancje przy 405 nm odejmowano od absorbancji przy 620 nm. Wyliczano stężenia związku hamującego wzrost komórek 50% i stosowano do szacowania wrażliwości związków MDR (wielolekową oporność lub wypływ leku pośredniczony przez P-glikoproteinę). W pewnych przypadkach zastosowano inną parę linii komórkowych: MDR-ujemne komórki mysiej białaczki P388/S i MDR-dodatnie komórki mysiej białaczki P388/VMDRC.04. Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach do mikromianowania w ilości 4000 komórek/studzienkę. Komórki inkubowano w obecności badanych związków lub bez nich przez 72 godziny. Wzrost komórek oceniano z użyciem próby na bazie bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (Mosmann i in., J. Immunol. Methods, 65: 55-63, 1983), zmodyfikowanej w sposób następujący. Po inkubacji przez 3 dni z badanymi związkami, do każdej studzienki dodawano przesączonego w sterylnych warunkach bromku 3-(4,5dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (końcowe stężenie 0,5 mg/ml) i płytki inkubowano w 37°C przez 4 h. Następnie do każdej studzienki dodawano kwaśnego izopropanolu (0,1N HCl w izopropanolu, 150 ml) i otrzymane kryształy formazanu rozpuszczano przez łagodne mieszanie. Absorbancje przy 540 nm mierzono w czytniku płytek Titertek Multiscan MCC/340.
Odporność na rozkład przez esterazę oznaczano w próbie stabilności w mysiej surowicy. Działanie enzymatyczne mysiej surowicy może spowodować dezaktywację związków in vivo, pomimo ich obiecującej aktywności in vitro. Zmodyfikowaną znaną próbę hamowania wzrostu komórek, opisaną powyżej, zastosowano do ustalania odporności badanych związków na rozkład przez esterazę. Zastosowano linię ludzkich komórek raka sutka MDA- MB-435 lub linię ludzkich komórek raka prostaty DU 145. Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach do mikromianowania w ilości 7500 komórek/studzienkę. Przed dodaniem badanych związków do komórek w próbie hamowania wzrostu komórek badane związki inkubowano w 100% mysiej surowicy lub w normalnym ośrodku wzrostu przez 6 godzin w 37°C. Badane związki dodawano następnie do 96-studzienkowych płytek do mikromianowania zawierających komórki. Komórki inkubowano w obecności badanych związków lub bez nich przez 96 godzin. Wzrost komórek oceniano z użyciem zmodyfikowanej (Amin i in., Cancer Res., 47: 6040-6045, 1987) próby mikrohodowli na bazie błękitu metylenowego (Finlay i in., Anal. Biochem., 139: 272-277, 1984). Absorbancje przy 620 i 405 nm mierzono w czytniku płytek Titertek Multiscan MCC/340. Oceniano zdolność badanych związków do hamowania wzrostu komórek po wystawieniu związków na działanie esteraz mysiej surowicy.
Próba cytotoksyczności. W celu zbadania toksyczności związków w stosunku do normalnych, nie dzielących się komórek, zastosowano nieaktywne, normalne ludzkie fibroblasty IMR-90 (numer dostępu ATCC CCL-186). Komórki IMR-90 wysiano w 96-studzienkowych płytkach do mikromianowania i hodowano do konfIuencji (przez 72 godziny). Po hodowaniu przez 72 godziny komórki przemyto i ośrodek zmieniono ze zwykłego ośrodka zawierając 10% płodowej surowicy bydlęcej na ośrodek o mniejszym stężeniu surowicy (0,1%). Komórki pozostawiono w stanie spoczynku przez inkubację w ośrodku wzrostu o zawartości surowicy 0,1% przez dodatkowe 72 godziny. Komórki inkubowano z badanymi związkami przez 24 godziny. Poziomy komórkowego ATP zmierzono z użyciem zestawu ViaLight HS (LumiTech Ltd). Cytotoksyczny związek, cyjanek karbonylu zastosowano we wszystkich próbach jako dodatnią kontrolę cytotoksyczności.
Oznaczanie działania przeciwnowotworowego in vivo na myszach. Przeprowadzono badania in vivo z heteroprzeszczepem nowotworu na myszach o obniżonej odporności (nagich). Myszom (samicom Ncr bez grasicy) wszczepiono podskórnie heteroprzeszczepy ludzkiego nowotworu (obejmujące raka sutka MDA-MB-435, jelita grubego COLO-205, HCT-15, HCT-116, HCC2998, HT-29, SW-620, DLD-1, LoVo, czerniaka LOX, płuc H522, trzustki PANC-1). Po osiągnięciu przez heteroprzeszczepy średniej objętości 75-200 mm3 lub 400-600 mm3, zwierzęta zważono i w sposób losowy podzielono na grupy po 8-10, w pierwszym dniu podawania związku. Badane związki podawano dożylnie lub śródotrzewnowo. Pomiary masy guza i ciała wykonywano 2 razy na tydzień.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne hemiasterliny o wzorze:
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów; gdzie g oznacza 0, 1, 2 lub 3;
    X2 oznacza C(=O);
    R2 oznacza atom wodoru, niepodstawioną grupę alifatyczną albo niepodstawioną lub podstawioną grupę heteroalifatyczną;
    każdy z R5 i R9a oznacza atom wodoru, a każdy z R6, R7, R8a i R10a niezależnie oznacza grupę alifatyczną, przy czym ta grupa alifatyczna może być podstawiona lub niepodstawiona, liniowa lub rozgałęziona, cykliczna lub acykliczna;
    każdy z RL1 i RL2 niezależnie oznacza atom wodoru, a
    Q oznacza ORQ' lub NRq'Rq, gdzie każdy z RQ' i RQ niezależnie oznacza atom wodoru albo grupę alifatyczną lub heteroalifatyczną, albo R Q' i RQ wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć grupę heteroalicykliczną;
    przy czym grupy alifatyczne zawierają 1-10 atomów węgla, czyli są to grupy C1-10 alifatyczne, grupy heteroalifatyczne zawierają 1-10 atomów węgla, czyli są to grupy heteroalifatyczne, a grupy heteroalicykliczne zawierają 3-7 atomów węgla, czyli są to grupy C3-7 heteroalicykliczne, oraz przy czym grupy heteroalifatyczne i heteroalicykliczne zawierają 1-3 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, o następującej stereochemii:
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, w których każdy z R6, R7, R8a i R10a niezależnie oznacza C1-6 alkil, przy czym C1-6 alkil może być podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza atom wodoru albo niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny C1-6 alkil.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, tert-butyl, izopropyl, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2,
    -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)cyklobutyI, -CH(Et)2, -CH(CH3)2C CH, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklobutyl lub cyklopropyl.
    PL 219 737 B1
    121
  6. 6. Związki według zastrz. 1-5, w których Q jest wybrany z grupy obejmującej przy czym w każdym przypadku występowania r oznacza 0, 1 lub 2; przy czym w każdym przypadku występowania RQ1 i RQ2 niezależnie oznaczają atom wodoru albo podstawioną lub niepodstawioną, liniową lub rozgałęzioną, cykliczną lub acykliczną grupę alkilową lub heteroalkilową; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
  7. 7. Związki według zastrz. 6, w których Q oznacza oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
  8. 8. Związki według zastrz. 6, określone wzorami wybranymi spośród
    122
    PL 219 737 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
  9. 9. Związek według zastrz. 6, określony wzorem
  10. 10. Związki według zastrz. 1, w których Q oznacza ewentualnie podstawioną grupę cykliczną zawierającą atom azotu; przy czym związki te są określone następującym wzorem:
    PL 219 737 B1
    123 w którym w każdym przypadku występowania A, B, D lub E niezależnie oznacza CHRi, przy czym w każdym przypadku występowania oznacza atom wodoru lub -C(=O)Riii, przy czym w każdym przypadku występowania Riii oznacza grupę alifatyczną lub heteroalifatyczną;
    N i A, A i B, B i D, D i E oraz E i N są niezależnie połączone pojedynczym lub podwójnym wiązaniem, w zależności od tego, jak na to pozwala wartościowość; a a, b, d oraz e niezależnie oznaczają 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, przy czym suma a, b, d oraz e wynosi 4-7.
  11. 11. Związki według zastrz. 10, o następującej stereochemii:
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
  12. 12. Związki według zastrz. 10, w których R2 oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil.
  13. 13. Związki według zastrz. 10, w których każdy z R6, R7, R8a i R10a niezależnie oznacza C1-6 alkil, przy czym C1-6 alkil może być podstawiony lub niepodstawiony, liniowy lub rozgałęziony, cykliczny lub acykliczny, oraz nasycony lub nienasycony.
  14. 14. Związki według zastrz. 2 albo 13, w których R6 oznacza t-butyl, każdy z R7 i R10a oznacza metyl, a R8a oznacza izopropyl.
  15. 15. Związki według zastrz. 10, w których każdy spośród a, b, d oraz e oznacza 1; każdy z B i D oznacza CH2; a każdy z A i E oznacza niezależnie CH2, CH (C=O)Ri , CH(C=O)ORi lub CH (C=O) NRiRii; przy czym w każdym przypadku występowania Ri i Rii niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub C1-6 heteroalkil; przy czym C1-6 alkil i C1-6 heteroalkil mogą być podstawione lub niepodstawione, liniowe lub rozgałęzione, cykliczne lub acykliczne, oraz nasycone lub nienasycone.
  16. 16. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza metyl, R6 oznacza t-butyl, R7 oznacza metyl, R8a oznacza izopropyl, a Q oznacza ORQ' lub N Rq'Rq, przy czym RQ' i RQ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub heteroalkil, albo RQ' i RQ, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykliczną.
  17. 17. Związki według zastrz. 1, określone wzorami wybranymi spośród gdzie Q oznacza OH lub OEt;
    124
    PL 219 737 B1 w którym Q oznacza OH lub OEt;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole estrów.
  18. 19. Związki według zastrz. 17, określone wzorem w którym Q oznacza OH lub OEt.
  19. 20. Związek według zastrz. 18, określony wzorem oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester lub sól estru.
    PL 219 737 B1
    125
  20. 21. Związek według zastrz. 19, określony wzorem
  21. 22. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-21 oraz ewentualnie ponadto zawiera dodatkowy środek terapeutyczny.
  22. 23. Środek farmaceutyczny według zastrz. 22, znamienny tym, że jako substancję czynną za- albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester lub sól estru.
  23. 24. Środek farmaceutyczny według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera związek w ilości skutecznej w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych in vitro.
  24. 25. Środek farmaceutyczny według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera związek w ilości skutecznej do cofania się nowotworu in vivo.
  25. 26. Związki zdefiniowane w zastrz. 1-21 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz ewentualnie dodatkowy środek terapeutyczny do zastosowania w leczeniu nowotworu.
  26. 27. Związki według zastrz. 26, do zastosowania w leczeniu raka prostaty, sutka, jelita grubego, pęcherza, szyjki macicy, skóry, jąder, nerek, jajników, żołądka, mózgu, wątroby, trzustki lub przełyku, albo chłoniaka, białaczki lub szpiczaka mnogiego.
  27. 28. Związki według zastrz. 26, do zastosowania w leczeniu nowotworu, którego stanowi guz lity.
  28. 29. Związki według zastrz. 26, do zastosowania w leczeniu nowotworu, którego stanowi guz inny niż guz lity.
  29. 30. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1-21 do wytwarzania leku do leczenia nowotoworu.
  30. 31. Zastosowanie według zastrz. 30, związków do wytwarzania leku do leczenia raka prostaty, sutka, jelita grubego, pęcherza, szyjki macicy, skóry, jąder, nerek, jajników, żołądka, mózgu, wątroby, trzustki lub przełyku, albo chłoniaka, białaczki lub szpiczaka mnogiego.
  31. 32. Zastosowanie według zastrz. 31, związków do wytwarzania leku do leczenia nowotoworu, którego stanowi guz lity.
  32. 33. Zastosowanie według zastrz. 31, związków do wytwarzania leku do leczenia nowotoworu, którego stanowi guz inny niż guz lity.
PL373572A 2002-03-22 2003-03-21 Pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych i zastosowanie hemiasterliny PL219737B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36659202P 2002-03-22 2002-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373572A1 PL373572A1 (pl) 2005-09-05
PL219737B1 true PL219737B1 (pl) 2015-07-31

Family

ID=28675269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373572A PL219737B1 (pl) 2002-03-22 2003-03-21 Pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych i zastosowanie hemiasterliny

Country Status (18)

Country Link
US (5) US7192972B2 (pl)
EP (2) EP2374454B1 (pl)
JP (3) JP5042444B2 (pl)
KR (1) KR101208266B1 (pl)
CN (1) CN1633289A (pl)
AU (1) AU2003228354B8 (pl)
BR (1) BRPI0308606B8 (pl)
CA (1) CA2479764C (pl)
IL (2) IL163868A0 (pl)
MX (1) MXPA04009209A (pl)
NO (1) NO334803B1 (pl)
NZ (2) NZ535139A (pl)
PH (1) PH12013500123A1 (pl)
PL (1) PL219737B1 (pl)
RU (1) RU2342399C2 (pl)
TW (1) TWI332835B (pl)
WO (1) WO2003082268A2 (pl)
ZA (1) ZA200407611B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2374454B1 (en) * 2002-03-22 2016-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
US7390910B2 (en) * 2003-08-08 2008-06-24 Wyeth Compounds for treating tumors
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20060148014A1 (en) * 2004-12-09 2006-07-06 Sergei Agoulnik Tubulin isotype screening in cancer therapy using hemiasterlin analogs
US8663210B2 (en) 2009-05-13 2014-03-04 Novian Health, Inc. Methods and apparatus for performing interstitial laser therapy and interstitial brachytherapy
KR20160003652A (ko) * 2013-03-15 2016-01-11 캔써 리써치 테크놀로지, 엘엘씨 감마―글루타밀 주기 조절 방법 및 조성물
US10201614B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Zymeworks Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
EP3086815B1 (en) * 2013-12-27 2022-02-09 Zymeworks Inc. Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
MX2016008448A (es) 2013-12-27 2017-01-09 Zymeworks Inc Conjugados de var2csa-farmaco.
KR102609034B1 (ko) 2014-09-17 2023-12-01 자임워크스 비씨 인코포레이티드 세포독성 및 항유사분열성 화합물, 그리고 이를 이용하는 방법
SI3250237T1 (sl) 2015-01-30 2021-11-30 Sutro Biopharma, Inc. Derivati hemiasterlina za konjugacijo in terapijo
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
WO2018128745A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ciliary neurotrophic factor receptor ligands and methods of using the same
EP4321523A3 (en) 2017-08-10 2024-04-24 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and antibody-drug conjugates including same
ES2974288T3 (es) 2017-08-10 2024-06-26 Sumitomo Pharma Co Ltd Conjugados de anticuerpo-fármaco que incluyen un derivado de hemiasterlina
JP7432531B2 (ja) 2019-02-13 2024-02-16 住友ファーマ株式会社 システイン残基を有するヘミアスタリン誘導体
JP7479302B2 (ja) 2019-02-13 2024-05-08 住友ファーマ株式会社 ヘミアスタリン誘導体とその抗体薬物複合体
JP7437328B2 (ja) * 2019-02-13 2024-02-22 住友ファーマ株式会社 多能性幹細胞の除去剤
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer
CN114195684B (zh) * 2021-12-21 2023-10-20 马鞍山诺恩特医药科技有限公司 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
KR20250001962A (ko) * 2023-06-29 2025-01-07 주식회사 피노바이오 신규한 헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4768523A (en) 1981-04-29 1988-09-06 Lifecore Biomedical, Inc. Hydrogel adhesive
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5041126A (en) 1987-03-13 1991-08-20 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US5328471A (en) 1990-02-26 1994-07-12 Endoluminal Therapeutics, Inc. Method and apparatus for treatment of focal disease in hollow tubular organs and other tissue lumens
US5213580A (en) 1988-08-24 1993-05-25 Endoluminal Therapeutics, Inc. Biodegradable polymeric endoluminal sealing process
US5089606A (en) 1989-01-24 1992-02-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Water-insoluble polysaccharide hydrogel foam for medical applications
US5052998A (en) 1990-04-04 1991-10-01 Zimmon David S Indwelling stent and method of use
DE4016994A1 (de) 1990-05-26 1991-11-28 Bayer Ag Neue anhydro-statin-phosphonopyrrolidine und -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
US5064435A (en) 1990-06-28 1991-11-12 Schneider (Usa) Inc. Self-expanding prosthesis having stable axial length
US5147370A (en) 1991-06-12 1992-09-15 Mcnamara Thomas O Nitinol stent for hollow body conduits
US5176626A (en) 1992-01-15 1993-01-05 Wilson-Cook Medical, Inc. Indwelling stent
US5312831A (en) * 1993-05-12 1994-05-17 American Cyanamid Company Urethanes and ureas that induce cytokine production
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
JPH073444A (ja) * 1993-06-17 1995-01-06 Mitsubishi Materials Corp 耐割損性のすぐれた半導体装置の誘電薄膜形成用スパッタリング焼結ターゲット材
JPH0873444A (ja) 1994-09-02 1996-03-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゾジアゼピン誘導体
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5661175A (en) 1995-06-20 1997-08-26 Kashman; Yoel Hemiasterlin and geodiamolide TA
DE69733137T2 (de) * 1996-05-14 2006-03-02 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Inhibitoren von picornavirus 3c protease und verfahren zur herstellung und verwendung
US6057297A (en) * 1996-08-06 2000-05-02 Polifarma S.P.A. Inhibitor compounds of zinc-dependent metalloproteinases associated with pathological conditions, and therapeutic use thereof
DE19638870B4 (de) 1996-09-23 2009-05-14 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US5962487A (en) * 1997-12-16 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
WO1999032589A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Unilever N.V. Olive oil containing food composition
CA2225325A1 (en) * 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
AU762998B2 (en) 1998-06-17 2003-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
WO1999065299A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for expansion of hematopoietic cells
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US7022677B1 (en) * 1999-02-18 2006-04-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives as growth hormone secretagogues
EP1930021A3 (en) * 1999-02-18 2008-06-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
PA8515201A1 (es) 2000-04-14 2002-10-24 Agouron Pharma Compuestos y composiciones antipicornavirales; sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US6737409B2 (en) 2001-07-19 2004-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Dolastatin 10 derivatives
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
US7064211B2 (en) 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
EP2374454B1 (en) 2002-03-22 2016-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
DE10230874A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Tubulysinanaloga
AU2003294463A1 (en) 2002-11-21 2004-06-18 Wyeth Cells resistant to chemotherapeutic compounds and uses thereof
AU2003295808A1 (en) 2002-11-21 2004-06-18 Wyeth Hemiasterlin affinity probes and their uses
US20060148014A1 (en) 2004-12-09 2006-07-06 Sergei Agoulnik Tubulin isotype screening in cancer therapy using hemiasterlin analogs
CN101189013A (zh) 2005-05-05 2008-05-28 卫材株式会社 (2e,4s)-4-[(n-{[(2r)-1-异丙基哌啶-2-基]-羰基}-3-甲基-l-缬氨酰基)(甲基)氨基]-2,5-二甲基己-2-烯酸的非溶剂化和主客体溶剂化晶形及其药学用途

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0308606B1 (pt) 2019-01-15
EP1490054A2 (en) 2004-12-29
NO20044526L (no) 2004-12-21
CA2479764A1 (en) 2003-10-09
MXPA04009209A (es) 2004-11-26
KR101208266B1 (ko) 2012-12-05
NZ555951A (en) 2009-01-31
JP5042444B2 (ja) 2012-10-03
PL373572A1 (pl) 2005-09-05
US7192972B2 (en) 2007-03-20
US8633224B2 (en) 2014-01-21
WO2003082268A2 (en) 2003-10-09
US20100063095A1 (en) 2010-03-11
AU2003228354A1 (en) 2003-10-13
RU2342399C2 (ru) 2008-12-27
US20120309938A1 (en) 2012-12-06
AU2003228354B2 (en) 2010-02-11
IL163868A0 (en) 2005-12-18
CN1633289A (zh) 2005-06-29
JP2013166754A (ja) 2013-08-29
US20140309174A1 (en) 2014-10-16
BRPI0308606B8 (pt) 2021-05-25
US20080051434A1 (en) 2008-02-28
RU2004131218A (ru) 2005-05-27
EP2374454A1 (en) 2011-10-12
US20050239870A1 (en) 2005-10-27
JP2005530717A (ja) 2005-10-13
HK1162948A1 (en) 2012-09-07
PH12013500123A1 (en) 2015-10-26
KR20040091748A (ko) 2004-10-28
BR0308606A (pt) 2005-04-26
TWI332835B (en) 2010-11-11
ZA200407611B (en) 2008-02-27
CA2479764C (en) 2013-07-30
NO334803B1 (no) 2014-05-26
JP2007332160A (ja) 2007-12-27
WO2003082268A3 (en) 2004-09-23
US7528152B2 (en) 2009-05-05
AU2003228354B8 (en) 2010-03-04
NZ535139A (en) 2007-07-27
TW200407122A (en) 2004-05-16
EP2374454B1 (en) 2016-05-11
IL163868A (en) 2011-11-30
US8129407B2 (en) 2012-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7528152B2 (en) Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
JP4621675B2 (ja) ヘミアステルリン誘導体およびそれらの使用
AU2012200204B9 (en) Hemiasterlin derivatives and uses thereof