BRPI0309708B1

BRPI0309708B1 - compostos como moduladores de receptor de opióde

Info

Publication number: BRPI0309708B1
Application number: BRPI0309708A
Authority: BR
Inventors: J Breslin Henry; W Kavash Robert; He Wei
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2017-03-21
Also published as: US20050187252A1; DK1499313T3; AU2011202364B2; AU2009233679A1; CN1665501B; SI1499313T1; CA2883629A1; EP1499313B1; EP2275105A1; JP4969039B2; HRP20041014A2; CN1665501A; NZ561795A; KR20040104663A; EP1499313A2; PL219912B1; CN101255131B; MXPA04011947A; ES2366471T3; HUE031331T2

Abstract

"compostos como moduladores de receptor de opióide". a presente invenção refere-se a compostos como moduladores, antagonistas e agonistas de receptor de opióide úteis para o tratamento de distúrbios modulados por opióide tal como, dor e distúrbios gastrointestinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE OPIÓIDE".

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a moduladores de receptor de opióide da fórmula (I). A invenção refere-se ainda a métodos para preparação de tais compostos, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso no tratamento de distúrbios modulados por opióide.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os receptores de opióide foram identificados em meados dos anos 70 e foram rapidamente categorizados em três subconjuntos de receptores (mu, delta e kappa). Mais recentemente, os três tipos originais de receptores foram divididos mais em subtipos. Também é sabido que a família de receptores de opióide são membros da superfamília de receptor acoplado à proteína G (GPCR). Mais fisiologicamente pertinentes são os fatos bem estabelecidos de que os receptores de opióide são encontrados no sistema nervoso central e periférico de muitas espécies de mamíferos, incluindo seres humanos, e que a modulação dos respectivos receptores pode elicitar vários efeitos biológicos, embora diferentes, ambos desejáveis e não-desejáveis (D.S. Fries, "Analgesics", em Principies of Medicinal Chemistry, 4a ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke e D.A. Williams, Eds.; Williams e Wilkins, Bal-timore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). Na literatura mais atual, a probabilidade de heterodimerização das subclasses de receptores de opióide foi descrita, com relação a respostas fisiológicas ainda indeterminadas (Pierre J.M. Riviere e Jean-Louis Junien, "Opioid Receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development, 2000, pp. 203-238).

Um efeito biológico acoplado identificado para moduladores de opióide levou a muitos agentes medicinais úteis. Mais significantes são os muitos moduladores de agonístas de opióide mu de ação central comercializados como agentes analgésicos para atenuar a dor (por exemplo, morfina), bem como agonistas mu de ação periférica para regular motilidade (por exemplo, loperamida). Atualmente, estudos clínicos continuam a avaliar a utilidade medicinal de moduladores delta, mu e kappa seletivos, bem como compostos possuindo modulação de subtipo combinado. É imaginado que tais explorações possam levar a agentes com novas utilidades, ou agentes com efeitos colaterais adversos minimizados com relação a agentes atualmente disponíveis (exemplos de efeitos colaterais para morfina incluem constipação, depressão respiratória e vício potencial). Algumas novas áreas de Gl onde moduladores de opioide seletivos ou mistos estão atualmente sendo avaliados incluem tratamento potencial para várias síndromes diarréi-cas, distúrbios de motilidade (íleo pós-operatório, constipação), e dor visceral (dor pós-operatória, síndrome do intestino irritável e distúrbios inflamató-rios do intestino) (Pierre J.M. Riviere e Jean-Louis Junien, "Opióide recep-tors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238).

Quase ao mesmo tempo que os receptores de opióide forçam identificados, as encefalinas foram identificadas como um conjunto de ligan-tes de opióide endógenos (D.S. Fries, "Analgesics", em Principies of Medicinal Chemistry, 4a Ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke e D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md.; 1995; pp. 247-269). Schiller verificou que o entroncamento das encefalinas de pentapeptídeo originais para dipeptídeos simplificados deu uma série que compostos que mantiveram a atividade opióide (Schiller, P. WO 96/06855). No entanto, um inconveniente potencial citado para tais compostos é a probabilidade de uma instabilidade inerente (P.W. Schiller e outros, Int. J. Pept. Protein. Res., 1993, 41 (3), pp. 313-316).

Mais recentemente, uma série de pseudopeptídeos de opióide contendo núcleos heteroaromáticos ou heteroalifáticos foi descrita, no entanto, esta série é descrita mostrando um perfil funcional diferente daquele descrito nos trabalhos de Schiller (L.H. Lazarus e outros, Peptides, 2000, 21, pp. 1663-1671).

Mais recentemente, trabalhos sobre estruturas relacionadas com morfina foram descritos por Wentland e outros, onde morfina derivada de carboxamido e seus análogos foram preparados (M.P. Wentland e outros, Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentland e outros. Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626). Wentland verificou que substituição da porção fenol das estruturas relacionadas à morfina com uma carboxamida principal levou de atividades iguais até atividades 40 vezes reduzidas, dependendo do receptor de opióide e da carboxamida. Foi também revelado que quaisquer N-substituições adicionais na carboxamida diminui significamente a atividade de ligação desejada.

Os compostos da presente invenção não foram anteriormente descritos e são acreditados prover vantagens sobre os compostos relacionados ao prover perfis farmacológicos aperfeiçoados. É esperado que os moduladores, agonistas ou antagonistas de receptor de opióide possam ser úteis no tratamento e prevenção de vários estados de doença de mamífero, por exemplo, dor e distúrbios gastrointestinais tal como, síndromes diarréicas, distúrbios de motilidade incluindo íleo pós-operatório e constipação, e dor visceral incluindo dor pós-operatória, síndrome do intestino irritável e distúrbios inflamatórios do intestino. É um objetivo da presente invenção prover moduladores de receptor de opióide. É ainda um objetivo da invenção prover agonistas de receptor de opióide e antagonistas de receptor de opióide. É um objetivo da presente invenção prover ligantes de receptor de opióide que sejam seletivos para cada tipo de receptor de opióide, mu, delta e kappa. É ainda um objetivo da presente invenção prover ligantes de receptor de opióide que modulem dois ou três tipos de receptor de opióide, mu, delta e kappa, simultaneamente. É um objetivo da invenção prover certos compostos presentes que sejam também úteis como intermediários na preparação de novos moduladores de receptor de opióide. É também um objetivo da invenção prover um método de tratamento ou melhora de uma condição mediada por um receptor de opióide. E, é um objetivo da invenção prover uma composição farmacêutica útil compreendendo um composto da presente invenção útil como um modulador de receptor de opióide.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção provê moduladores de receptor de opióide da Fórmula (I): Fórmula (I) onde: X é selecionado de um grupo consistindo em O; S; N(R14); e -(CR15R16)m-, onde: m é um número inteiro de 0 a 2, e R14, R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C-1-C4 alquila e arila; contanto que apenas um de R15 ou R16 possa ser C-1-4 alquila, ou arila; e o tamanho do anel do núcleo total do anel contendo X não será maior do que um anel de oito membros; R1 é selecionado do grupo consistindo em benzimidazol, benzoxazol, benzo-tiazol, indol, fenila, onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC; D-E é selecionado do grupo consistindo em O-C, S-C e O-N; R22 é um substituinte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila e arila; R23 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino, arila, arilamino, heteroarilami-no, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, um resíduo de aminoácido tal como, -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 e CrC6 alquila {onde a dita alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, arila, (Cr C4) alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, heteroarilamino, heteroarilóxi, aril(CrC4)alcóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, CrC6 alquilcarbonila, CrC6 alcoxicarbonila, CrC6 alquilcarbonilamino, diCr Cealquilcarbonilamino, aril(CrC6)alquila, heteroaril(CrC6)alquila, arila e heteroarila; onde quando R1 é benzimidazol, o dito benzimidazol é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C4 alquila, hidróxi, hidroxicarbonila e arila, contanto que quando R1 for benzimidazol, r, s e p sejam 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, Ar não seja (4-OH)Fenila ou (4-OH-2,6-diMe)Fenila; R2 é um radical -CH2-CH2- divalente opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio e fenilmetila, ou é selecionado do grupo de radicais divalentes da fórmula:] onde os ditos radicais -CH2-CH2-, b-1 e b-2 são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CrC6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, amino, cia- no, trifluormetila e arila; e o radical b-3 é não-substituído; R3e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, arila e heteroarila; contanto que apenas um de R3 ou R4 possa ser CrC6 alquila, arila ou heteroarila; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, arila e heteroarila; contanto que apenas um de R5 ou R6 possa ser C-i-Ce alquila, arila ou heteroarila; n e r são números inteiros de 0 a 2; L é selecionado do grupo consistindo em O, S, N(R21) e H2, onde R21 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila e arila; R7e R8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e CrC6 alquila; contanto que apenas um de R7 ou R8 possa ser CrC6 alquila; s é um número inteiro de a partir de 0 a 3; R9é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e CrC6 alquila; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-Ce alquila; contanto que apenas um de R10 ou R11 possa ser C-|-C6 alquila; p é um número inteiro de a partir de 0 a 3; R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, formila, CrC6 alquilcarbonila, CrCe alco-xicarbonila, C-i-Ce alquilcarbonilamino, diCrCealquilcarbonilamino, aril(Cr C6)alquila, heteroaril(CrC6)alquila, arila e heteroarila, onde quando R12 e R13 são selecionados de Ci-C6 alquila, R12 e R13 podem ser opcionalmente fundidos a Ar;

Ar é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e heteroarila, onde a dita fenila é substituída com pelo menos um e até quatro substituintes Z e a dita naftila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes Z; Z é zero a quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19S02R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(0)qR17, -(CH2)qS02NR17R18, e -(CH2)qNR19CWR17; onde q é um número inteiro de 0 a 2; , W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR20; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-C6 alquila, heterociclila (opcionalmente substituída com C1-C4 alquila) e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas CrC6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com CrC4 alquila, onde as ditas CrC6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C-1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(Ci-C4)alquilamino, fenila e heteroarila); contanto que quando R17 for heterociclila e contiver um átomo de N, 0 ponto de ligação do dito anel heterociclila seja um átomo de carbono; R18, R19 e R20 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C-|-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas CrC6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, amino, CrC4 alquilamino, di(Ci-C4)alquilamino, fenila e heteroarila); quando R17 e R18 são Ci-C6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 amino e estão presentes no mesmo grupo de substituição, R17 e R18 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; adicionalmente, se R17 ou R18 for CrC6 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi, C-1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 alquilamino, R17 e R18 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte Z não seja 4-OH; e seus enantiômeros, diastereômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção refere-se também a aminoácido sou derivados (racêmicos e enantiomericamente puros) da fórmula (II): Fórmula (II) onde; M1 e M2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, amino, CrCe alquilamino, di(Cr C6)alquilamino e -NR37R38; onde R37 e R38 são independentemente selecionados do grupo consistindo em CrC6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, mercapto, C1-C4 alquilmercapto; quando R37 e R38 estão presentes no mesmo grupo substituinte, R37 e R38 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; Y é selecionado do grupo consistindo em CH, e um ou dois átomos de nitrogênio substituindo um ou dois grupos CH do anel fenila; R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, CrC6 alcóxi opcionalmente substituído com hidróxi e amino, e halogênio; R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e CrC6 alquila; k é um número inteiro de 0 a 2; R34é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e CrC6alquila; e R35 e R36 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, -C(0)0R37, -C(0)R38 e fenila; onde R37 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila e aril(Cr C6)alquila; e R38 é selecionado do grupo consistindo em C^Cq alquila, arila e heteroarila; e seus grupos protegidos com nitrogênio ou ácido, ésteres ativados, enan-tiômeros, diastereômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção refere-se também a um método de tratamento de um distúrbio modulado por um receptor de opióide em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração ao indivíduo de um composto da Fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As reivindicações da presente invenção são adequadas para tratamento de distúrbios modulados por opióide tal como, dor e distúrbios gastrointestinais. Os compostos da presente invenção são acreditados prover vantagens sobre os compostos relacionados ao proverem perfis farma-cológicos aperfeiçoados. Modalidades específicas adicionais de compostos preferidos são providas abaixo.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, X é -(CR15R16)m-.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, em é um número inteiro de 1 a 2. Com mais preferência, m é 1.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R15 e R16 são cada um hidrogênio.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R1 é a-1.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, A-B é selecionado do grupo consistindo em N- C e 0-N. Com mais preferência, A-B é N-C.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R22 é hidrogênio.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R23 é fenila.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R2 é selecionado do grupo consistindo em -CH2CH2- e b-1.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R3 é hidrogênio.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R4 é hidrogênio.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, n é um número inteiro de 0 a 1. Com mais preferência, n é 1.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, r é 0.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, L é O.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, s é 0.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Com mais preferência, R12 é hidrogênio.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R13 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Com mais preferência, R13 é hidrogênio.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, p é 1.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, Ar é fenila.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, Z é um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-C6 alquila e -(CH2)qC(W)NR17R18 contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um de Z, o substituinte Z não seja 4-OH.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, q é 0.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, W é O.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e CrC6 alcóxi.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e CrC6 alcóxi.

As modalidades da presente invenção incluem aqueles compostos onde, de preferência, R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila e C1-C6 alcóxi, onde quando R17 e R18 estiverem presentes no mesmo grupo substituinte, R17 e R18 possam ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros.

As modalidades da presente invenção incluem os exemplos novos, específicos, de compostos da Fórmula (II) mostrados abaixo, e derivados N-protegidos padrão relacionados, tal como, mas não limitado a, compostos protegidos com Boc, Fmoc e CBZ, e ésteres protegidos ou ativados com ácido apropriado tal como, mas não limitado a, ésteres de Me, Et e Benzila e compostos éster ativados com hidroxissuccinimida, que são todos intermediários-chave preferidos para a síntese de agonistas/antagonistas para receptores de opióide, antagonistas de integrina, e outros.

Compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia) onde R1,Z, R9e R12 são selecionados de: Compostos ainda mais exemplificados da presente invenção incluem compostos da Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) onde R1, Z, R9e R12 são selecionados de: Compostos ainda mais exemplificados da presente invenção incluem compostos da Fórmula (Ic): Fórmula (Ic) onde R1, Ar, Z, R12 e R13 são selecionados de: Compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos da Fórmula (Id): Fórmula (Id) onde R1, Z, R9e R12 são selecionados de: Compostos exemplificados da presente invenção incluem compostos da Fórmula (le): Fórmula (le) Compostos ainda mais exemplificados da presente invenção incluem os compostos mostrados abaixo: Os compostos da presente invenção podem também estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso na medicina, os sais de compostos da presente invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharma. Sei., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, ben-zenossulfônico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, cicloexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoracético. Bases orgânicas ou inorgânicas representativas incluem, mas não estão limitadas a, sais básicos ou catiônicos tal como, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanola-mina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. A presente invenção inclui em seu escopo pró-drogas dos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" deve compreender o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, mas que converte para o composto especificado in vivo após administração ao paciente. Procedimentos convencionais para seleção e preparação de derivados de pró-droga adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Onde os compostos de acordo com a presente invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser compreendido que todos tais isômeros e suas misturas são compreendidos no escopo da presente invenção. Ainda, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal pretendem estar incluídas na presente invenção. Ainda, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também pretendidos ser compreendidos no escopo da presente invenção.

Onde os processos para preparação dos compostos de acordo com a invenção derem origem à mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados através de técnicas convencionais, tal como, cro-matografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma ra-cêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados tanto através de síntese enantioespecífica como através de nova dissolução. Os compostos podem, por exemplo, ser novamente dissolvidos em seus enantiômeros componentes através de técnicas padrão, tal como, a formação de pares diastereoméricos através de formação com um ácido opticamente ativo, tal como, ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem ser também novamente dissolvidos através de formação de ésteres ou ami-das diastereoméricos, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser novamente dissolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse.

Isso pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tal como, aqueles descritos em Protective Groups in Oroanic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos através de um estágio subseqüente conveniente usando métodos conhecidos da técnica. É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local particular em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer outro lugar na molécula. É compreendido que substituin-tes e padrões de substituição dos compostos da invenção podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica para prover compostos que são quimicamente estáveis e podem ser prontamente sintetizados através de técnicas conhecidas na técnica bem como aqueles métodos descritos aqui.

Sob nomenclatura padrão usada na descrição, a porção terminal da cadeia lateral projetada é descrita primeiro, seguido pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Desse modo, por exemplo, um substituinte "fenilCrC6alquilaminocarbonilCrC6alquila" refere-se a um grupo da fórmula: Substituintes divalentes desenhados ou citados aqui são lidos da estrutura de base da esquerda para a direita.

Os termos usados na descrição da invenção são geralmente usados e conhecidos daqueles versados na técnica. No entanto, os termos que poderíam ter outros significados são definidos daqui em diante. Essas definições se aplicam aos termos como eles são usados em todo o pedido, a menos que de outro modo limitado em casos específicos, ou individualmente ou como parte de um grupo maior.

Um substituinte "independentemente" selecionado refere-se a um grupo de substituintes, onde os substituintes podem ser diferentes. Des- se modo, números projetados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-s) devem se referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou cicloalquila ou à porção alquila de um substituinte maior onde alquila aparece como sua raiz de prefixo. A menos que de outro modo especificado, o termo "alquila" refere-se a uma cadeia reta ou ramificada saturada consistindo apenas em 1-8 átomos de carbono substituídos com hidrogênio ou uma mistura de átomos de carbono substituídos com hidrogênio e substituídos com flúor, onde podem haver 1-3 átomos de flúor em cada átomo de carbono contanto que o número total de átomos de flúor não exceda 3 e o número total de átomos de carbono não exceda 8; de preferência, 1-6 átomos de carbono substituídos com hidrogênio ou uma mistura de átomos de carbono substituídos com hidrogênio e substituídos com flúor, onde podem haver 1-3 átomos de flúor em cada átomo de carbono contanto que o número total de átomos de flúor não exceda 3 e o número total de átomos de carbono não exceda 6; e, com mais preferência, 1-4 átomos de carbono substituídos com hidrogênio ou uma mistura de átomos de carbono substituídos com hidrogênio e flúor onde podem haver 1-3 átomos de flúor em cada átomo de carbono, contanto que o número total de átomos de flúor não exceda 3 e o número total de átomos de carbono não exceda 4. O termo "alcóxi" refere-se a -O-alquila, onde alquila é o conforme definido supra. O termo " hidroxialquila" refere-se a radicais onde a cadeia alquila termina com um radical hidróxi da fórmula HO-alquila, onde alquila é conforme definido supra. Cadeias alquila são opcionalmente substituídas dentro da cadeia alquila ou em um átomo de carbono terminal. O termo "cicloalquila" refere-se a um anel alquila monocíclico saturado ou parcialmente saturado consistindo em 3-8 átomos de carbono substituídos ou um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado consistindo em 9 ou 10 átomos de carbono substituídos com hidrogênio. Exemplos incluem, e não estão limitados a, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila. O termo "heterociclila" refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo cinco ou seis membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, O ou S adicionais; um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, O ou S adicionais. Exemplos incluem, e não estão limitados a, pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidini-la, morfolinila ou piperazinila. O termo "arila" refere-se a um grupo fenila ou naftila. O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel monocícli-co aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais. Exemplos incluem, e não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, indazolila, benzo[b]tienila, quinolinila, isoquinolinila ou quinazolinila.

Onde os termos "arila" e "heteroarila" são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte (por exemplo arilóxi, hete-roarilóxi, etc), a dita arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila pode ser também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro), onde os substituintes no grupo arila ou heteroarila não são de outro modo especificados.

Sempre que o termo "alquila", "arila" ou "heteroarila" ou qualquer uma das raízes de prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo, heteroaril(CrC6)alquila) ele deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas acima para "alquila", "arila" e "heteroarila". Núme- ros designados de átomos de carbono (por exemplo, CrCô) devem ser referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou cicloalquila ou à porção alquila de um substituinte maior onde al-quila aparece como sua raiz de prefixo. O termo "halogênio" deve incluir iodo, bromo, cloro e flúor. O termo "indivíduo" conforme aqui usado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, com mais preferência um ser humano, que foi o objeto do tratamento, observação ou experimento. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aqui usado significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo observado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

Conforme aqui usado, o termo "composição" pretende compreender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Os novos compostos da presente invenção são moduladores de receptor de opióide úteis. Em particular, certos compostos são agonistas de receptor de opióide úteis no tratamento ou melhora de condições tal como, dor e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de dor pretendidos estar dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, dor centralmente mediada, dor perifericamente mediada, dor relacionada a dano de tecido estrutural ou macio, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda, tal como, causada por dano agudo, trauma ou cirurgia e dor crônica, tal como, a causada por condições de dor neuropática, neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética, neuraldia trigeminal, síndromes de dor pós-derrame ou dores de cabeça em cacho ou migraína. Exemplos de distúrbios gastrointestinais pretendidos estar dentro do escopo da invenção incluem, mas não estão limitados a, síndromes diarréicas, dis- túrbios de motilidade, tal como, íleo pós-operatório e constipação, e dor visceral. Também, certos compostos da presente invenção são agonistas de receptor de opióide úteis no tratamento ou melhora de condições tal como, dor e distúrbios gastrointestinais. A presente invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da presente invenção em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. De preferência, essas composições estão em formas de dosagem unitária tal como, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, pulverizadores aerossol ou líquido medidos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para administração parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração através de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode estar presente em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como, o sal de decanoato, pode ser adaptado para prover uma preparação depósito para injeção intramuscular. Para preparação de composições sólidas, tal como, comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimido convencionais, tal como, amido, de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando se referindo a essas composições de pré-formulação como homogêneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente na composição de modo que a composição pode ser imediatamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tal como, comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito contendo de a partir de 5 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proverem uma forma de dosagem provendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um componente de dosagem interno, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duo-deno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com materiais, tal como, goma, álcool de cetila e acetato de celulose.

As formas líquidas onde as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tal como, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como, tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirro-lidona ou gelatina. O método de tratamento de dor ou distúrbios gastrointestinais descrito na presente invenção pode ser também realizado usando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos conforme aqui definido e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 5 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 10 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veículos incluem ex-cipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitado a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tal como, pílulas, comprimidos, lâminas em forma de selo, cápsulas (cada uma incluindo formulações de libe- ração imediata, liberação temporizada e liberação prolongada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tal como, soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Ainda, os compostos da presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou através de emplastros transdérmicos para a pele bem conhecidos daqueles de versados comum na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de aplicação transdérmico, a administração da dose vai, por certo, ser contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de droga ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, oral, não-tóxico, tal como, etanol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, ligan-tes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração adequados podem ser também incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tal como, glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tal como, acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bento-nita, goma de xantano e similar.

As formas líquidas podem incluir agentes de suspensão ou dispersão adequadamente flavorizados tal como, as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração parenteral, suspensões ou soluções estéreis são desejadas. Preparações isotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregadas quando administração intravenosa é desejada. O composto da presente invenção pode ser também administra- do na forma de sistemas de aplicação de lipossoma, tal como, vesículas pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipos-somas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tal como, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. A presente invenção inclui um método para tratamento de um distúrbio modulado por um receptor de opióide. Uma modalidade da presente invenção é um método para tratamento de dor ou distúrbios gastrointestinais ou qualquer outro distúrbio modulado pelo receptor de opióide. A presente invenção provê então um método para o uso dos presentes compostos como moduladores de receptor de opióide compreendendo administração a um indivíduo de qualquer um dos compostos conforme aqui definido em uma quantidade terapeuticamente eficaz . Um composto pode ser administrado a um indivíduo com necessidade de tratamento através de qualquer via de administração convencional incluindo, mas não limitada a, oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, retal, vaginal e parenteral (isto é, subcutânea, intramuscular, intradermal, intravenosa, etc).

Uma quantidade terapeuticamente eficaz para uso dos presentes compostos ou uma composições farmacêutica deles compreende uma faixa de dose de a partir de cerca de 0,001 mg a cerca de 1.000 mg, em particular de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, mais particularmente de a partir de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg de ingrediente ativo por dia para um humano médio (70 kg).

Para administração oral, uma composição farmacêutica é de preferência provida na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o indivíduo a ser tratado. Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. É aparente a um versado na técnica que a dose terapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção ou uma composição farmacêutica deles vai variar de acordo com o efeito desejado. Desse modo, do- sagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas e vão variar com o composto particular usado, o modo de administração, a resistência da preparação e o avanço da condição de doença. Ainda, fatores associados com o indivíduo particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do indivíduo, vão resultar na necessidade de ajustar a dose para um nível terapêutico apropriado. A dosagem da droga no paciente pode ser monitorada através de meios convencionais conhecidos na técnica tal como, monitoramento dos níveis de droga no sangue do paciente.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes de dosagem acima ou por meio das composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o uso dos compostos da invenção como moduladores de receptor de opióide for requerido para um indivíduo com necessidade.

Os termos usados na descrição da invenção são geralmente usados e conhecidos daqueles versados na técnica. Conforme aqui usado, as abreviações que seguem têm os significados indicados: DMF = N,N-dimetilformamida CBZ = Benzoiloxicarbonila BOC = t-Butiloxicarbonila TFA = Ácido trifluoracético TMSI = lodeto de trimetilsilila EDCI = Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT = 1-Hidroxibenzotriazol NMM = N-metilmorfolina DCM = Diclorometano DPPF = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno PyBOP = Hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino- fosfônio DIPEA = Diisopropiletilamina Métodos Sintéticos Gerais Compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados nos esquemas que seguem. Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deve ser tomada como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressas. A preparação de vários materiais padrão usados nos esquemas está dentro da habilidade de pessoas versadas na técnica.

Esquema A

Certos intermediários heterocíclicos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema A abaixo.

Esquema A

Mais especificamente, um ácido carboxílico da fórmula A-1, disponível ou comercialmente ou preparado através de protocolos padrão na literatura científica, foi acoplado a uma amina da fórmula H-D-N(R22)-C(=NH)-R23, disponível ou comercialmente ou preparada através de proto- colos descritos na literatura científica, onde D é selecionado do grupo consistindo em O e N, usando condições de acoplamento de carbodiimida padrão para prover um composto da fórmula A-2.

Um composto da fórmula A-2 foi então ciclizado para um composto da fórmula A-3 na presença de uma base tal como, piridina quando sob aquecimento ou puro, como em quando D é O, ou em um solvente adequado tal como, xileno, quando D é N. O grupo de proteção em um composto da fórmula A-3 foi então removido usando condições conhecidas daqueles versados na técnica que são apropriadas para o grupo de proteção particular usado. Por exemplo, se um grupo de proteção BOC foi usado, ele foi removido quando do tratamento com TFA, enquanto que quando um grupo de proteção CBZ foi usado ele foi removido quando sob tratamento com TMSI.

Alternativamente, um composto da fórmula A-1 foi acoplado com uma amina da fórmula NH2CH2C(0)R23 usando as mesmas condições de acoplamento de carbodiimida padrão conforme descrito anteriormente que deu um composto da fórmula A-6.

Um composto da fórmula A-6, quando aquecido na presença de acetato de amônio em um solvente adequado, tal como, xileno, ciclizado para dar um composto imidazol da fórmula A-7, que pode ser desprotegido conforme acima descrito, ou através de hidrogenólise, com Pd e H2 como uma alternativa para o grupo de proteção CBZ, e dá compostos da fórmula A-8.

Alternativamente, compostos oxazolila da fórmula A-9 podem ser preparados através de tratamento de um intermediário da fórmula A-6 com um reagente, tal como, POCI3. Desproteção conforme descrito anteriormente dá compostos da fórmula A-11.

Finalmente, intermediários da fórmula A-6 podem ser convertidos nas tiocetonas correspondentes da fórmula A-5 através de tratamento com reagente de Lawesson. As tiocetonas da fórmula A-5 podem ser então ciclizadas quando do aquecimento em ácido acético que provê compostos tiazol da fórmula A-10. Desproteção conforme descrito anteriormente dá compostos da fórmula A-12.

Esquema B

Certos intermediários heterocíclicos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema B abaixo.

Esquema B

Mais especificamente, intermediários pirazol da fórmula B-3 podem ser preparados primeiro transformando um composto da fórmula A-1 em uma β-dicetona da fórmula B-1. Esta transformação pode ser realizada através de uma série de reações conforme mostrado para substratos do tipo aminoácido em Tetrahedron 1992, 48, 8007-8022.

A β-dicetona da fórmula B-1 pode ser então ciclizada em um ácido apropriado, tal como, ácido acético enquanto sendo aquecida, o que provê os intermediários pirazol da fórmula B-2. Desproteção conforme anteriormente indicado dá origem aos intermediários alvo da fórmula B-3. Esquema C

Certos intermediários heterocíclicos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema C abaixo.

Esquema C

Mais especificamente, intermediários imidazol das fórmulas C-5 e C-7 podem ser preparados através de primeiro conversão do ácido carbo-xílico da fórmula A-1 em uma acil nitrila da fórmula C-1 reagindo o ácido com um reagente, tal como, (EtO)2P(0)CN na presença de uma amina tal como, EtsN. A acil nitrila é então reduzida para uma amina da fórmula C-2 submetendo-a a condições de hidrogenação na presença de um catalisador de paládio apropriado, também na presença de um ácido tal como, AcOH. A amina primária da fórmula C-2 é então redutivamente alquila-da usando condições padrão, tal como, tratamento com um aldeído da fórmula RCHO seguido por tratamento com um agente de redução tal como, NaB(OAc)3H que dá compostos da fórmula C-3. O composto da fórmula C-3 é então ciclizado para um composto imidazol da fórmula C-4 através de reação com um composto imidato da fórmula EtOC(NH)R23. Desproteção conforme indicado no Esquema A provê compostos da fórmula C-5.

Alternativamente, compostos da fórmula C-2 podem ser cicliza-dos com um composto imidato da fórmula EtOC(NR22)R23 que provê compostos da fórmula C-6. Desproteção conforme indicado no Esquema A provê compostos da fórmula C-7.

Esquema D

Certos intermediários heterocíclicos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema D abaixo.

Esquema D

Mais especificamente, certos intermediários oxidazol da fórmula D-5 podem ser preparados através de primeiro preparação de compostos amino primários da fórmula D-1 através de acoplamento de compostos de ácido carboxílico da fórmula A-1 com amônia usando um reagente de acoplamento de carbodiimida tal como, EDC. O composto da fórmula D-1 é então tratado com um reagente da fórmula CI3C(0)CI na presença de uma amina tal como, Et3N para dar uma nitrila da fórmula D-2. A nitrila da fórmula D-2 é então convertida em um composto da fórmula D-3 através de reação com um reagente, tal como, hidroxil amina. O composto da fórmula D-3 é então ciclizado para um oxidazol da fórmula D-4 de uma maneira em etapas através de primeiro reação com um cloreto ácido da fórmula R23C(0)CI seguido por aquecimento em uma base, tal com piridina e similar. Desproteção conforme indicado no Esquema A provê compostos da fórmula D-5.

Alternativamente, intermediários pirrolila da fórmula D-8 podem ser preparados através de redução de um composto da fórmula A-1 para um aldeído da fórmula D-6. Esta transformação pode ser realizada de uma maneira em etapas através do tratamento do ácido com N-metilmetoxiamina na presença de um reagente de acoplamento, tal como, EDC, também na presença de um aditivo de acoplamento, tal como, HOBT seguido por redução do intermediário resultante com um reagente de redução, tal como, LAH. O composto da fórmula D-6 é então transformado em um composto diceto de D-7 através de tratamento do aldeído com uma cetona insa-turada da fórmula CH=CH-C(0)R23 na presença de um catalisador. O composto diceto da fórmula D-7 é então ciclizado com uma amina da fórmula R22-NH2 através de aquecimento em um ácido, tal como, AcOH para dar o composto pirrolila da fórmula D-8. Desproteção conforme indicado no Esquema A provê compostos da fórmula D-9.

Um outro tipo de intermediário pirrolila, um composto da fórmula D-14, pode ser preparado reagindo um composto da fórmula D-6 com um reagente Grignard seguido por oxidação do intermediário de álcool resultante que provê um composto da fórmula D-10. A metil cetona da fórmula D-10 então sofre uma condensação Aldol com um aldeído da fórmula R23C(0)H seguido por eliminação de água para prover compostos da fórmula D-11. O composto da fórmula D-11 então sofre uma transformação de três etapas em um composto da fórmula D-12. Primeiro, o composto da fórmula D-11 sofre uma reação Michael com o ânion de um reagente, tal como, nitrometano na presença de uma base. O intermediário resultante é então reagido com uma base e subseqüentemente resfriado bruscamente com um solvente alcoólico tal como, metanol, etanol e similar na presença de um ácido que provê o composto da fórmula D-12. O composto da fórmula D-12 é então ciclizado quando sob aquecimento em um ácido, tal como, AcOH na presença de uma amina da fórmula R22-NH2 que dá um composto da fórmula D-13. Desproteção conforme indicado no Esquema A provê compostos da fórmula D-14.

Tudo da química ilustrada no Esquema D que dá os intermediários pirrolila D-8 e D-14 é descrito mais completamente na literatura (J. Med. Chem., 2000, 43, 409-419).

Esquema E

Certos intermediários heterocíclicos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema E abaixo.

Esquema E

Mais especificamente, intermediários imidazolila da fórmula E-2 podem ser preparados através de reação de um composto da fórmula D-6 com um composto diceto da fórmula R23C(0)C(0)R23, onde os substituintes R23 podem ser iguais ou diferentes, na presença de um reagente, tal como, acetato de amônio, também na presença de um ácido tal como, AcOH enquanto sendo aquecido, o que provê um composto da fórmula E-1. Desproteção conforme indicado no Esquema A provê compostos da fórmula E-2. Esquema F

Certos intermediários de ácido carboxílico da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema F abaixo: Mais especificamente, um metil éster da fórmula F-1 pode ser convertido em seu triflato correspondente quando sob tratamento com um reagente da fórmula (CF3S02)2NC6H5 na presença de uma base, tal como, Et3N que provê um composto da fórmula F-2. O triflato da fórmula F-2 é então transformado em um ácido car-boxílico da fórmula F-3 quando sob tratamento com gás de monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio tal como, Pd(OAc)2, também na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio, também na presença de um reagente, tal como, DPPF, em um solvente, tal como, DMF. O ácido da fórmula F-3 é então acoplado a uma amina da fórmula HNR17R18 sob condições de acoplamento de peptídeo padrão usando um reagente de acoplamento, tal como, PyBOP na presença de um aditivo de acoplamento tal como, HOBT seguido por hidrólise subseqüente do éster de éster com uma base tal como, LiOH em um solvente aquoso tal como, THF aquoso e similar deu o intermediário alvo, um composto da fórmula F-4. O composto da fórmula F-4 pode ser usado da maneira que é em esquemas subseqüentes ou pode ser desprotegido usando condições padrão conhecidas daqueles versados na técnica e usadas em esquemas subseqüentes.

Esquema G

Certos intermediários de ácido carboxílico da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema G abaixo: Esquema G

Um composto de ácido carboxílico da fórmula G-1 é reagido com um reagente eletrofílico tal como, um iodeto de alquila ou brometo de benzila e similar na presença de uma base tal como, NaH para dar o composto oxido substituído da fórmula G-2. O composto da fórmula G-2 é então adicionalmente reagido com um reagente eletrofílico tal como, um composto da fórmula R12l na presença de uma base, tal como, NaH que dá o intermediário da fórmula G-3. O composto da fórmula G-3 pode ser usado como é em esquemas subseqüentes ou pode ser desprotegido usando condições padrão conhecidas daqueles versados na técnica e usadas em esquemas subseqüentes.

Esquema H

Certos compostos alvo da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema H abaixo.

Esquema Η Mais especificamente, certos compostos da presente invenção podem ser preparados através de acoplamento de um intermediário da fórmula H-1, cuja síntese foi descrita em esquemas anteriores para vários substituintes R1, com um ácido carboxílico da fórmula H-2, sob condições de acoplamento de peptídeo padrão, tal como, na presença de um reagente de acoplamento, tal como, EDC ou PyBop, também na presença de um aditivo de acoplamento tal como, HOBT que provê um composto da fórmula H-3. O composto da fórmula H-3 pode ser tratado com um reagente de Lawesson, que provê um composto alvo da fórmula H-4 e pode ser sub-seqüentemente reagido com uma amina da fórmula NH2R21 para adicionalmente prover um composto alvo da fórmula H-6.

Alternativamente, um composto da fórmula H-3 pode ser reduzido com um agente de redução tal como, borano para prover um composto alvo da fórmula H-5.

Esquema I

Certos compostos alvo da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema I abaixo.

Esquema I

Mais especificamente, um composto da fórmula 1-1 pode ser desprotegido quando sob tratamento com um ácido tal como, TFA, HCI e similar para dar um composto da Fórmula I-2.

Um composto da fórmula I-2 pode ser ainda acoplado com uma amina sob condições de acoplamento de peptídeo padrão conforme descrito anteriormente para prover um composto da fórmula I-3.

Desproteção de um composto da fórmula I-3 pode ser realizada através de tratamento do composto com uma base tal como, piperidina, que dá um composto da fórmula I-4. O composto da fórmula I-4 pode ser ainda acilado com um rea-gente apropriado, tal como, um cloreto ácido da fórmula RC(0)CI ou um ani-drido da fórmula RC02C(0)R’ que provê um composto da fórmula I-5 onde R12 é um grupo acila. Alternativamente, um composto da fórmula I-4 pode ser redutívamente alquilado com um aldeído da fórmula RCHO na presença de um agente de redução tal como, NaB(OAc)3 que dá um composto da fórmula 1-5 onde R12é um grupo alquila.

Esquema J

Certos compostos alvo da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema J abaixo.

Esquema J

Mais especificamente, um composto da fórmula J-1, onde Z é CN, pode ser reduzido para um composto da fórmula J-2 usando condições de hidrogenação padrão conhecidas dos versados na técnica. O composto da fórmula J-2 pode então ser adicionalmente fun-cionalizado através de reação com um cloreto ácido da fórmula RC(0)CI para prover compostos amino acilados da fórmula J-3 onde Y é CO e há um metileno. Alternativamente, um composto da fórmula J-2 pode ser reagido com um cloreto de sulfonila da fórmula RSO2CI para dar uma sulfonamida da fórmula J-3 onde Y é S02 e há um metileno.

Alternativamente, onde Z é amino, um composto da fórmula J-1 pode ser então ainda funcionalizado através de reação com um cloreto ácido da fórmula RC(0)CI para prover compostos amino acilados da fórmula J-3 onde Y é CO e não há nenhum metileno. Alternativamente, um composto da fórmula J-1 pode ser reagido com um cloreto de sulfonila da fórmula RS02CI para dar uma sulfonamida da fórmula J-3 onde Y é S02 e não há nenhum metileno.

Esquema K

Certos compostos alvo da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema K abaixo.

Esquema K

Mais especificamente, um composto da fórmula K-1 pode ser desprotegido usando condições de desproteção padrão conhecidas daqueles versados na técnica para dar um composto da fórmula K-2. O composto da fórmula K-2 pode ser ainda acilado com um rea-gente apropriado, tal como, um cloreto ácido da fórmula RC(0)CI ou um ani-drido da fórmula RC02C(0)R’ que provê um composto da fórmula K-3 onde R12 é um grupo acila. Alternativamente, um composto da fórmula K-2 pode ser redutivamente alquilado com um aldeído da fórmula RCOH na presença de um agente de redução, tal como, NaB(OAc)3H que dá um composto da fórmula K-3 onde R12 é um grupo alquila. Desproteção conforme descrito anteriormente dá compostos alvo da fórmula K-4.

Esquema L

Certos compostos intermediários da presente invenção podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema L abaixo: Esquema L

Mais especificamente, certos intermediários das fórmulas L-3 e L-5 podem ser preparados através de acoplamento Suzuki de um brometo de arila ou heteroarila comercialmente disponível representado mas não limitado à fórmula L-1 com um ácido heteroarila ou aril borônico representado mas não limitado a compostos das fórmulas A e B que provêem um composto da fórmula L-2 ou L-4, respectivamente. De uma maneira similar, o composto da fórmula L-2 ou L-4 pode ser reduzido usando condições de hidrogenação padrão conhecidas de uma pessoa versada na técnica para prover os intermediários L-3 e L-5.

Usando os esquemas sintéticos gerais indicados e intermediários descritos, e variando os materiais de partida apropriados e condições de reação como uma pessoa versada na técnica sabería como fazer, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados então.

Exemplos Sintéticos Específicos Compostos específicos que são representativos da invenção podem ser preparados como os exemplos que seguem oferecidos a título de ilustração e não a título de limitação. Nenhuma tentativa foi feita para otimizar os rendimentos obtidos em qualquer uma das reações. Um versado na técnica saberia como aumentar tais rendimentos através de variações de rotina em tempos, temperaturas, solventes e/ou reagentes da reação. A menos que de outro modo indicado, 1H NMR foram realizadas em um instrumento Bruker AC-300. Análises espectrais de massa foram realizadas em um instrumento Fisons (instrumento de EM de eletropulverização dirigido por HPLC Hewlett-Packard).

Preparação de Intermediários Chave e Compostos Exemplificados Selecionados Exemplo 1 3-(4-Fenil-1 H-imidazol-2-il)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolina A. Terc-butil éster do ácido 3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-3,4-diidro-tH-isoquinolina-2-carboxílico 2-terc-Butil éster do ácido 3,4-diidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico (2,77 g, 10 mmoles) e 2-amino-1-fenil-etanona (1,71 g, 10 mmoles) e HOBT (1-hidroxibenzo-triazol) (2,70 g, 20 mmoles) foram dissolvidos em diclorometano (100 ml). A solução foi resfriada para 0o C e então (4-dimetilamino-butil)-etil-carbodiimida (2,29 g, 12 mmoles) foi adicionada seguido por NMM (N-metil-morfolina) (1,31 g, 13 mmoles). A mistura de reação foi então aquecida para temperatura ambiente. Após 72 horas, a mistura de reação foi extraída com água, e a fase orgânica extraída consecutivamente com NaHCC>3 saturado, ácido cítrico 2N e NaHC03, seca em MgS04, filtrada e concentrada para dar o produto título como uma espuma amarela. Cromatografia líquida (LC) indicou que o composto era 86% puro (214 nm) e foi usado sem purificação adicional. B. terc-Butil éster do ácido 3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3.4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico O produto preparado na Etapa A acima (3,55 g, 9 mmoles), NH4OAC (acetato de amônio) (20,8 g, 270 mmoles) e AcOH (ácido acético) (30 ml_) foram combinados em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida em um banho de vapor por cerca de 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada para temperatura ambiente e vertida em uma mistura de pasta fluida fria (400 g). A esta mistura foram adicionados hidróxido de amônio concentrado (50 ml_) e éter de etila. As camadas foram separadas e a fase aquosa lavada com uma segunda porção de éter de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar uma espuma marrom. Esta amostra foi purificada através de HPLC preparativa para dar o composto título purificado como um pó branco. LC indicou que a amostra era 96% pura a 214 nm. PM medido (MH+): 376. C. 3-(4-Fenil-1 H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina Ácido trifluoracético (TFA) (4 mL) foi resfriado em um tubo de teste para cerca de 0o C. Ao solvente frio foi então adicionado 0 produto preparado na Etapa B (0,75 g, 2 mmoles) acima. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos. TFA em excesso foi removido sob uma corrente de gás N2. O resíduo foi dividido entre diclorometano (15 mL) e NaHC03 saturado. A fase aquosa foi então novamente extraída com uma segunda porção de diclorometano e as fases orgânicas combinadas, secas em MgSÜ4 e filtradas, para dar o composto título em solução de diclorometano. O filtrado foi usado na etapa seguinte sem purificação ou isolamento adicional. PM medido (MH+): 276 Exemplo 2 3-(5-Fenil-oxazol-2-il)-1,2.3,4-tetraidro-isoquinolina Desidratação de benzil éster do ácido 3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (preparado de uma maneira similar ao terc-butil éster do ácido 3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico do Exemplo 1) com POCI3 dá o composto intermediário que segue: O grupo CBZ é imediatamente removido do oxazol resultante através de tratamento com iodotrimetilsilano. O intermediário oxazol não-amina resultante pode ser carregado para preparar vários compostos exemplificados.

Exemplo 3 3-(5-Metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-i0-3.4-diidro-1 H-isoquinolina A. terc-Butil éster do ácido 3-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3.4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico terc-Butil éster do ácido 3-formil-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,83 g, 7 mmoles) foi combinado com AcOH (25 mL) ao qual foram imediatamente adicionadas 1-fenil-propano-1,2-diona (3,11 g, 21 mmoles) e NH4OAc (13,49 g, 175 mmoles). A mistura de reação foi então posta em um banho de vapor e aquecida sob uma atmosfera de argônio por 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e então adicionada a uma pasta fluida fria (44 g). A mistura resultante foi basificada através da adição de NH4OH concentrado (50 mL) e então extraída com éter de dietila duas vezes (150 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas para dar um produto bruto. Este material foi purificado através de HLPC para dar o composto título como um sólido branco. PM medido (MH+): 390 B. 3-(5-Metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina A uma solução de TFA (5 mL) resfriada para cerca de 0o C foi adicionado um composto preparado na Etapa A acima (1,10 g, 2,82 mmoles) e a mistura de reação agitada por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi então removida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambiente. TFA em excesso foi removido sob uma corrente de N2. O resíduo foi dividido entre NaHCC>3 saturado e diclorometano. A fase aquosa foi lavada com uma segunda porção de diclorometano e as fases orgânicas combinadas. A fase orgânica combinada foi seca em Na2S04, então filtrada para dar o produto título como uma solução em diclorometano, que foi usada sem purificação ou isolamento adicional.

Exemplo 4 (S)-2-(3-Fenil-f1.2.4toxadiazol-5-il)piperidina A. Q-Acilamidoxima Uma solução de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinocarboxílico (0,229 g, 1,00 mmol) e N-hidroxibenzamidina (0,140 g, 1,03 mmol) em diclorometano (10 ml) foi resfriada em um banho de gelo. Após uma hora HOBT (0,27 g, 2,0 mmoles), NMM (0,24 ml, 2,2 mmoles) e EDCI (0,25 g, 1,3 mmol) foram adicionados seqüencialmente com agitação e a solução amarela resultante foi lentamente aquecida para temperatura ambiente. Quando do desaparecimento dos materiais de partida monitorado através de tlc, a reação foi extinta através da adição de água fria. A fase orgânica separada foi lavada com solução aquosa de NaHCOa saturado, solução aquosa de ácido cítrico 2N, solução aquosa de NaHC03 saturado e seca em Na2S04. Após filtragem e evaporação, o resíduo (0,216 g de óleo amarelo brilhante) foi analisado e determinado ser O-acilamidoxima de pureza suficiente (HPLC: 77% @ 254 nm, 75% @214 nm) para a reação seguinte. EM (ES+) (intensidade relativa): 348,3 (100) (M+1). B. terc-Butil éster do ácido (S)-2-(3-fenil-í1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidino-1-carboxílico Uma solução de O-acilamidoxima bruta (0,216 g) em piridina (10 ml) foi aquecida para refluxo. Após quatro horas, análise através de HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo para dar um resíduo que foi submetido à cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente:hexano -EtOAc 3:1, v/v). Foi obtido 0,132 g [40% para duas etapas] de oxadiazol) como um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,48 [(9H, s) sobrepondo 2H, m], 1,73 (2H, dt, J=13,4, 2,7 Hz), 1,94 (1H, m), 2,38 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,04 (1H, t amplo), 4,11 (1H, s amplo), 5,65 (1H, d amplo), 7,44-7,56 (3H, m), 8,09 (2H, dd, J=7,4, 2,8 Hz); EM (ES+) (intensidade relativa): 274 (100) (M-tBu), 681 (85) (2M+Na). C. (S)-2-(3-Fenil-ri,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina Uma solução fria de TFA a 10% em diclorometano foi adicionada em uma porção à piperidina protegida com t-Boc (0,132 g, 0,40 mmol). A reação foi posta em um banho de gelo e lentamente aquecida para temperatura ambiente. Quando do desaparecimento dos materiais de partida monitorados através de tlc, a reação foi diluída com acetonitrila e concentrada in vacuo em temperatura ambiente. Foi obtido 0,186 g (100% para sal de TFA) da piperidina título como uma cera bege. HPLC mostrou que o produto bruto tinha 100% de pureza @ 254 nm e 214 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,72 (1H, t amplo), 1,89 (3H, m), 2,20 (1H, dt amplo), 2,42 (1H, d amplo), 3,17 (1H, t amplo), 3,59 (1H, d amplo), 4,68 (1H, dd, J=9,7, 3,5 Hz), 7,417,53 (3H, m), 7,98 (2H, d, J=8,1Hz); EM (ES+) (intensidade relativa): 230 (100) (M+1).

Exemplo 5 2-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidina A. Benzil éster do ácido 2-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-piperidina-1- carboxílico Ácido (S)-1-(carbobenzilóxi)-2-piperidinocarboxílico (15,8 g, 60 mmoles), cloridrato de 2-amino-1-fenil-etanona (10,30 g, 60 mmoles) e HOBT (1-hidroxibenzo-triazol) (16,20 g, 120 mmoles) foram misturados em diclorometano (400 mL). A mistura de agitação foi resfriada para 0o e então (4-dimetilamino-butil)-etil-carbodiimida (14,90 g, 78 mmoles) e NMM (N-metil-morfolina) (7,27 g, 72 mmoles) foram adicionadas. A mistura de reação foi então aquecida para temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi tratada com água e o sólido resultante foi filtrado. A fase orgânica do filtrado foi separada e lavada consecutivamente com NaHC03 saturado, ácido cítrico 2N, e NaHCC>3 saturado mais uma vez, então seca em MgSC>4, filtrada e concentrada para dar o produto título benzil éster do ácido 2-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-piperidino-1 -carboxílico como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional. B. Benzil éster do ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidino-1 -carboxílico Benzil éster do ácido 2-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-piperidino-1-carboxílico (22,83 g, 60 mmoles), NH4OAc (acetato de amônio) (63,5 g, 824 mmoles), AcOH (ácido acético) (30 mL) e xileno (305 mL) foram misturados em temperatura ambiente, e com agitação a mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 165°C por cerca de 6 horas. A mistura de reação foi então resfriada para temperatura ambiente e vertida em salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 31,24 g de pó branco. Esta amostra foi triturada com éter de etila (100 mL), filtrada e enxaguada liberalmente com éter de etila para dar 15,12 g (70% em duas etapas) do produto desejado benzil éster do ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico como um sólido branco. Análise HPLC mostrou o composto sendo 100% puro a 254 nm e 98,1% puro a 214 nm. C. 2-(4-Fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidina Benzil éster do ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico (7,50 g, 20,75 mmoles) suspenso em etanol (20 mL) foi adicionado a uma garrafa Parr sob uma cobertura de Ar contendo 0,75 g de Pd/C a 10%. A amostra foi então tratada com hidrogênio por 48 horas em uma pressão de 310,27 kPa (45 psi). A mistura resultante foi filtrada em Dicalite e concentrada sob pressão reduzida para dar 5,45 g de óleo marrom. Este material foi triturado consecutivamente com éter de etila, então acetonitrila fria (10 mL). O sólido resultante foi filtrado e enxaguado com 5 mL de acetonitrila fria para dar 2,86 g (61%) de 2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidina como um sólido branco, que era 99,6% puro através de HPLC a 254 e 214 nm. (LS/EM. PM Medido (MH+): 228).

Exemplo 6 2-(5-Fenil-oxazol-2-il)-piperidina C. Benzil éster do ácido 2-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico A 0,8 g (2,0 mmoles) de benzil éster do ácido 2-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-piperidina-1-carboxílico foram adicionados 4 mL de oxicloreto de fósforo. A mistura resultante foi aquecida para 120°C sob Argônio por uma hora. A mistura foi vertida em gelo e o pH foi ajustado para pH ~7 com adição de solução de hidróxido de amônio. A solução resultante foi extraída três vezes com clorofórmio. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados para um óleo marrom. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado em uma almofada de sílica-gel. A almofada foi então enxaguada com uma solução de metanol em clorofórmio a 5%. O filtrado foi concentrado para 0,56 g (1,5 mmol, 75% de rendimento bruto) de benzil éster do ácido 2-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico, um óleo marrom. O óleo era 80% puro através de análise LC e foi usado sem purificação adicional. D. 2-(5-Fenil-oxazol-2-il)-piperidina A uma solução de 0,56 g (1,5 mmol) de benzil éster do ácido 2-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidino-1-carboxílico em 5 mL de clorofórmio, resfriado em um banho frio sob argônio, foram adicionados 5 mL de iodeto de trime-tilsilila. A mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitar por cinco horas. À mistura de reação foram adicionados 10 mL de metanol e a mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura resultante foi dividida entre éter de dietila e ácido clorídrico 2N. A camada aquosa foi separada, basificada com hidróxido de só- dio 2N e extraída duas vezes com éter de dietila. Os extratos de éter de etila combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados para 0,20 g (0,88 mmol, 58% de rendimento) de um óleo amarelo. O óleo era 98% puro através de análise LC.

Exemplo 7 Ácido (S)-2-terc-butilcarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil)-propiônico A. Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2.6-dimetil-4-trifluormetanossulfonilfeniO-propiônico A uma solução fria de Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-Ome (7,0 g, 21,6 mmoles) e N-feniltrifluormetanossulfonimida (7,9 g, 22,0 mmoles) em diclo-rometano (60 mL) foi adicionada trietilamina (3,25 mL, 23,3 mmoles). A solução resultante foi agitada a 0o C por 1 hora e lentamente aquecida para temperatura ambiente. Quando do desaparecimento dos materiais de partida monitorados através de Tlc, a reação foi extinta através da adição de água. A fase orgânica separada foi lavada com solução aquosa de NaOH 1N, água e seca em Na2S04 da noite para o dia. Após filtragem e evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (eluente:EtOAc-hexano: 3:7, v/v) para dar o triflato título. 9,74 g, 99%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,06 (2H, d, J=7,7Hz), 3,64 (3H, s), 4,514,59 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=8,5Hz), 6,92 (2H, s); EM(ES+) (intensidade relativa): 355,8(100)(M-Boc)+. B. Ácido (S)-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)-3,5-dimetilbenzóico A uma suspensão de triflato (9,68 g, 21,3 mmoles), K2C03 (14,1 g, 0,102 mmol), Pd(OAc)2 (0,48 g, 2,13 mmoles) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF, 2,56 g, 4,47 mmoles) em DMF (40 mL) foi borbulhada em CO gasoso em 15 minutos. A mistura foi aquecida para 60° C por 8 horas com balão de CO. A mistura fria foi dividida entre NaHC03 e EtOAc e filtrada. A camada aquosa foi separada, acidificada com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, extraída com EtOAc, e finalmente seca em Na2S04. Recristalização a partir de EtOAc-hexano deu o ácido título. 7,05 g, 94%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ (9H, s), 2,42 (6H, s), 3,14 (2H, J=7,4Hz), 3,65 (3H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 5,14 (1H, d, J=8,6Hz), 7,75 (2H, s); EM(ES+) (intensidade relativa): 251,9 (100) (M-Boc)+. C. Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfeniQpropiônico A uma solução em agitação de ácido benzóico da Etapa B (3,00 g, 8,54 mmoles), PyBOP (6,68 g, 12,8 mmoles) e FlOBt (1,74 g, 12,8 mmoles) em DMF (36 mL) foram adicionados DIPEA (5,96 mL, 34,2 mmoles) e NH4CI (0,92 g, 17,1 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos antes de ser dividida entre solução de NH4CI aquosa e EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico 2N, solução de NaHC03 aquosa saturado e salmoura e seca em Na2S04 da noite para o dia. Após concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia flash (eluente:EtOAc) para dar a amida título. 3,0 g, 100%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J=7,2Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=8,7Hz), 5,65 (1H, s amplo), 6,09 (1H, s amplo), 7,46 (2H, s); EM(ES+) (intensidade relativa): 250.9 (100) (M-Boc)+. D. Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2.6-dimetilfenil) pro-piônico A uma solução resfriada com gelo de metil éster da Etapa C (2,99 g, 8,54 mmoles) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquosa (1N, 50 mL) e agitada a 0o C. Quando do desaparecimento dos materiais de partida monitorado através de Tlc, os solventes orgânicos foram removidos e a fase aquosa foi neutralizada com HCI 1N resfriado a 0o C, e extraídos com EtOAc, finalmente secos em Na2S04 da noite para o dia. Filtragem e evaporação até secar levaram ao ácido título. 2,51 g, 87%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95 (1H, dd, J=8,8, 13.9 Hz), 3,10 (1H, dd, J=6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); EM(ES+) (intensidade relativa): 236,9 (6) (M-Boc)+.

Exemplo 8 4-(2-amino-3-oxo-3-f2-4-fenil-1FI-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-3.5-dimetil fenil éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico A. terc-Butil éster do ácido (1-(4-hidróxi-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-í2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -in-etil)-carbâmico A uma mistura de 114 mg (0,5 mmol) de 2-(4-fenil-1 H-imidazol- 2- il)-piperidina, 155 mg (0,5 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)propiônico, 135 mg (1,0 mmol) de hidrato de hidroxi-benzotriazol e 115 mg (0,6 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]- 3- etilcarbodiimida foi adicionado 1 mL de dimetilformamida. A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente sob argônio da noite para o dia. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com ácido cítrico, solução de bicarbonato de sódio e água, seca em sulfato de magnésio e concentrada. Foram obtidos 214 mg (0,41 mmol, 82% de rendimento) do produto bruto terc-butil éster do ácido {1-(4-hidróxi-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin- 1-il]-etil}-carbâmico, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. B. 4-(2-Amino-3-oxo-3-f2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propill-3,5-dimetil-fenil éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico A uma solução de terc-butil éster do ácido {1-(4-hidróxi-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-etil}-carbâmico em 5 mL de clorofórmio, resfriada em um banho frio sob argônio, foi adicionado cloreto de 2,2-dimetil-propionila 62 uL (0,5 mmol), seguido por 75 uL (0,5 mmol) de DBU. A mistura foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente e agitar da noite para o dia. Análise LC indicou que a reação estava completa. A esta mistura foi adicionado 1 ml_ de ácido trifluo-racético. Após agitar por 2 horas, LC indicou que a reação estava -50% completa. Mais 1 mL de ácido trifluoracético foi adicionado. Após adicionar por mais uma hora, análise LC indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada e purificada em uma preparação LC Gilson. Foram obtidos 61 mg (0,10 mmol, 25% de rendimento) do produto de 4-{2-amino-3-oxo-3-[2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -il]-propil}-3,5-dimetil-fenil éster do ácido 2,2-dimetil-propiônico como um pó branco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,08-1,75 (13H, m), 1,88-2,22 (3H, m), 2,41-2,69 (4H, m), 3,123,53 (3H, m), 4,57-5,02 (3H, m), 5,88 (0,3H, t), 6,60 (0,3H, s), 6,85 (1H, s), 7,39-7,88 (6H, m). TLC (90:9:1, CHCI3:MeOH:NH4OH) Rf = 0,50 EM(ES+) (intensidade relativa): 503,0 (100).

Exemplo 9 Isômero S.S de 4-f2-amino-3-oxo-3-í3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-in-propil)-3,5-dimetil-benzamida A. terc-Butil éster do ácido f1-(4-carbamoil-2.6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-í3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3.4-diidro-1H-isoquinolin-2-in-etiD-carbâmico A uma mistura de 220 mg (0,8 mmol) de 3-(4-fenil-1 H-imidazol- 2-il)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina, 269 mg (0,8 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico, 216 mg (1,6 mmol) de hidrato de hidroxibenzotriazol e 184 mg (0,96 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida foram adicionados 3 ml_ de dimetilformamida. A mistura resultante foi deixada agitar da noite para o dia em temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto de terc-butil éster do ácido {1-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-carbâmico foi tomado para a etapa seguinte sem purificação adicional. B. Isômero S.S de 4-ff2-amino-3-oxo-3-l'3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il1-propil)-3,5-dimetil-benzamida A 0,8 mmol de terc-butil éster do ácido {1-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin- 2- il]-etil}-carbâmico resfriado em um banho de gelo sob argônio foram adicionados 3 mL de ácido trifluoracético. Após agitação por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada em um sistema LC prep. Gilson. Foram obtidos 79 mg (0,13 mmol) do isômero S,S puro de 4-[{2-amino-3-oxo-3-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3,5-dimetil-benzamida e 58 mg (0,09 mmol) de uma mistura de diastereômeros para um total de 137 mg (0,22 mmol, 28% de rendimento). Dados para isômero "puro" (pode conter um traço de outro isômero conforme evidente através de tlc); 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,85 (0,5H, dd), 2,13-2,51 (6H, m), 2,91 (0,4H, dd), 3,18-3,52 (4H, m), 3,70 (0,5H, d), 4,28-4,47 (1H, m), 4,60-5,06 (2,5H, m), 5,62 (0,5H, t), 6,95-7,90 (13H, m). TLC (90:9:1, CHCI3:MeOH:NH4OH) Rf=0,31 maior, 0,23 menor EM(ES+) (intensidade relativa): 494,1 (100).

Exemplo 10 4-{2-Amino-3-oxo-3-f2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-N-metil- benzamida A. terc-Butil éster do ácido 4-{2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-oxo- 3- [2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-benzóico A uma mistura de 182 mg (0,8 mmol) de 2-(4-fenil-1H-imidazol- 2-il)-piperidina, 390 mg (0,8 mmol) de terc-butil éster do ácido 4-[2-carbóxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-benzóico, 216 mg (1,6 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida e 192 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram adicionados 2,5 ml_ de dimetilformamida. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04 e concentrada para 670 mg de produto bruto. B. Ácido 4-(2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-oxo-3-r2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propin-benzóico A 670 mg do produto da Etapa A (bruto mas imaginado ser 0,8 mmol baseado na reação anterior), resfriado em um banho frio sob argônio, foram adicionados 3 mL de ácido trifluoracético. A mistura resultante foi deixada lentamente retornar para a temperatura ambiente e agitar por 5 horas. A mistura foi então dividida entre solução de NaHC03 saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04 e concentrada para 139 mg de um sólido branco (83% puro através de LC). A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e concentradas para dar 0,10 g de óleo amarelo (70% puro através de LC). Foi obtido um total de 239 mg (0,37 mmol, 47% de rendimento) de produto do título bruto. C. 9H-Fluoren-9-ilmetil éster do ácido (1-(4-metilcarbamoil-benzil)-2-oxo-2-[2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -ilI-etilVcarbâmico A uma mistura de 150 mg (0,23 mmol) do produto da Etapa B, 17 mg (0,25 mmol) de cloridrato de metilamina, 27 uL (0,25 mmol) de N-metilmorfolina, 62 mg (0,46 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 57 mg (0,3 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida foram adicionados 2 ml_ de dimetilformamida. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 5,5 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água e separada. A camada orgânica foi seca em MgSC>4 e concentrada. Foram obtidos 148 mg (0,21 mmol, 92% de rendimento) de produto bruto. D. 4-{2-Amino-3-oxo-3-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-in-propil)-N-metil-benzamida A uma solução de 148 mg (0,21 mmol) do produto da Etapa C em 2 ml_ de clorofórmio foram adicionados 2 ml de piperidina. A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente sob argônio por 3,5 horas. A mistura de reação foi então concentrada e o resíduo purificado em um sistema LC prep. Gilson. O produto foi liofilizado para se obter 47 mg (0,08 mmol, 48% de rendimento) do produto desejado como um pó branco suposto ser sal de TFA. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,20-1,45 (2H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,90 (3H, d), 2,95-3,21 (2H, m), 3,78 (1H, m), 4,54 (1H, d), 5,12 (1H, s), 5,92 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,33-7,88 (10H, m). TLC (90:9:9, CHCI3:MeOH:NH4OH) Rf = 0,33.

Exemplo 11 4-f2-Amino-3-oxo-3-r2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)- benzamida A. 9H-Fluoren-9-ilmetil éster do ácido f1-(4-carbamoil-benzil)-2-oxo-2-í2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -il1-etil}-carbâmico A uma mistura de 138 mg (0,5 mmol) de 2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidina, 215 mg (0,5 mmol) de ácido 3-(4-carbamoil-fenil)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiônico, 135 mg (1,0 mmol) de hidrato de hidroxibenzotriazol, 115 mg (0,6 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida foram adicionados 2 ml_ de dime-tilformamida. A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente sob argônio da noite para o dia. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04 e concentrada para um óleo amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. B. 4-(2-Amino-3-oxo-3-[2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1-in-propil)-benzamida A uma solução do produto da Etapa A (suposto ser 0,5 mmol baseado na etapa anterior) em 4 ml_ de clorofórmio foi adicionado 1 ml_ de piperidina. A mistura foi deixada agitar da noite para o dia em temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi então concentrada e o resíduo purificado em um sistema LC prep. Gilson. Através de LC, o composto foi determinado ser uma mistura 88:12 de diastereômeros com isômero S,S (conforme desenhado) predominando. Foram obtidos 48 mg (0,083 mmol, 17% de rendi- mento) de produto como um pó amarelo pálido suposto ser um sal de TFA. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3,10-3,58 (4H, m), 4,20 (0,2H, d), 4,68-5,06 (3H, m), 5,33 (0,2H, m), 5,63 (1H, m), 5,85 (0,2H, m), 7,01,7,23 (2H, m), 7,25-7,67 (10H, m), 7,69-7,88 (3H, m). TLC (90:9:9, CHCI3:MeOH:NH4OH) Rf = 0,53 (menor), 0,60 (maior).

Exemplo 12 3-(4-Hidróxi-fenil)-2-isopropilamino-1-f3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-in-propan-1 -ona A. 9H-Fluoren-9-ilmetil éster do ácido (1-(4-terc-butóxi-benzi0-2-oxo-2-í3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1FI-isoquinolin-2-il1-etilVcarbâmico Ácido 3-(4-terc-butóxi-fenil)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonila-mino)-propiônico (1,93 g, 4,2 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (100 mL), resfriado para 0o C, então N-metil-morfolina (0,42 g, 4,2 mmoles) foi adicionada pura seguido por cloroformiato de isobutila (0,52 mL, 4 mmoles). Após 1,25 hora 3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina (1,10 g, 4 mmoles) foi adicionada pura e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 16 horas a reação foi extraída com água, então NaHC03 saturado, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2,53 g (88%) de produto desejado o 9H-fluoren-9-il-metil éster do ácido {1-(4-terc-butóxi-benzil)-2-oxo-2-í3-(4-feni!-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-carbâmico como espuma marrom, que foi usado sem purificação adicional. (LC/EM; PM Medido (MH+): 717). B. 2-Amino-3-(4-terc-butóxi-fenil)-1 -[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-iH-propan-1 -ona Piperidina em metanol (20%, 2 mL) foi adicionada a 9H-fluoren-9-ilmetil éster do ácido {1-(4-terc-butóxi-benzil)-2-oxo-2-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-etil}-carbâmico (0,20 g, 0,28 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os 200 mg residuais do produto desejado, 2-amino- 3-(4-terc-butóxi-fenil)-1 -[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona, foram usados como são sem purificação adicional (LC/EM; PM Medido (MH+): 495). C. 3-(4-terc-Butóxi-fenil)-2-isopropilamino-1-í3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il')-3.4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il1-propan-1 -ona 2-Amino-3-(4-terc-butóxi-fenil)-1-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-ii)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona (0,145 g, 0,29 mmol) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (12 mL). Acetona (0,068 g, 1,17 mmol) foi adicionada à solução, seguido por ácido acético (0,018 g, 0,29 mmol) e triacetoxiboroi- dreto de sódio (0,10 g, 0,47 mmol). Após 3 horas a reação foi tratada com NaHCOs aquoso saturado (5 mL) e agitada por 1 hora. As camadas foram então separadas, a fase orgânica foi seca em MgSC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 0,16 g de óleo claro. Este óleo foi tratado com éter de etila (2 mL), e o sólido resultante filtrado e enxaguado com éter de etila para dar 60 mg (38%) do produto 3-(4-terc-butóxi-fenil)-2-isopropilamino-1 -[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona desejado como um sólido branco, que provou ser 100% puro através de HPLC a 254 e 214 nm, (LC/EM; PM Medido (MH+): 537). D. 3-(4-Hidróxi-fenil)-2-isopropilamino-1-r3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il1-propan-1-ona 3-(4-terc-Butóxi-fenil)-2-isopropilamino-1-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona (0,086 g, 0,16 mmol) foi adicionada a ácido trifluoracético resfriado com gelo (3 mL). Após 1,5 hora, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo claro. Este material foi purificado através de uma HPLC preparativa Gilson resultando no isolamento do produto desejado 3-(4-hidróxi-fenil)-2-isopropilamino-1[3-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-propan-1-ona como um sólido branco após liofilização, que provou ser 100% puro através de HPLC a 254 e 214 nm, (LC/EM; PM Medido (MH+): 481).

Exemplo 13 Ácido 3-(4-Acetóxi-2.6-dimetil-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico) A uma solução de 0,77 g (2,5 mmoles) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-propiônico e 3 mL de solução de hidróxido de sódio 3N, resfriada em um banho frio, foi adicionado 0,89 mL (9,4 mmoles) de anidrido acético em gotas durante cerca de 30 segundos. Após agitação por 2 horas, a mistura foi acidificada com adição de 4,5 mL de ácido clorídrico 2N. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados para um óleo claro. O produto do título foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 14 4-{2-Amino-3-oxo-3-í2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-3l5-dimetil-fenil éster do ácido acético A. 4-{2-terc-Butoxicarbonilamino-3-oxo-3-í2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)- piperidin-1-in-propil)-3.5-dimetil-fenil éster do ácido acético A uma mistura de 0,377 g (1,66 mmol) de 2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidina, 0,72 g (1,66 mmol) de 3-(4-acetóxi-2,6-dimetil-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 0,448 g (3,32 mmoles) de hidrato de hidro-xibenzotriazol e 0,383 g (1,99 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida foram adicionados 2,5 mL de dime-tilformamida. A mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente sob argônio da noite para o dia. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio e concentrada. Foi obtido 0,81 g (1,4 mmol, 88% de rendimento) do produto bruto como um óleo marrom que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. B. 4-f2-Amino-3-oxo-3-[2-í5-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-3,5-dimetil-fenil éster do ácido acético A uma solução de 0,81 g (1,4 mmol) do produto da Etapa A em 5 mL de clorofórmio, resfriada em um banho frio, foram adicionados 3,5 mL de ácido trifluoracético. A mistura foi deixada retornar lentamente para tempe- ratura ambiente e agitada sob argônio por 3 horas. A mistura foi concentrada para 0,59 g (1,3 mmol, 93% de rendimento) de produto como um óleo marrom. Metade dele foi levada para a etapa seguinte como um produto bruto. Metade foi purificada em uma LC prep. Gilson. 0,083 g obtido (0,14 mmol) de produto bruto como um pó branco suposto ser sal de TFA. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,06-1,35 (1H, m), 1,49-1,74 (2H, m), 1,75-2,20 (3H, m), 2,20-4,0 (6H, m), 2,40-,270 (1H, m), 3,12-3,71 (2H, m), 4,56-5,12 (1,5H, m), 5,92 (0,5H, t), 6,64-6,90 (2H, m), 7,73-7,89 (5H, m). LC 92%@214 nm TLC (90:9:1, CHCI3:MeOH:NH4OH) Rf = 0,33 (menor), 0,37 (maior). EM (ES+) (intensidade relativa): 461,3 (100).

Exemplo 16 N-(1-(4-Hidróxi-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-r2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -il1-etil)-formamida A. 4-f2-Formilamino-3-oxo-3-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-in-piperidin-1-il1-propil)-3,5-dimetil-fenil éster do ácido acético A uma solução de 0,7 mmol de 4-{2-amino-3-oxo-3-[2-(5-fenil- 1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3,5-dimetil-fenil éster do ácido acético e 0,8 ml de formaldeído, resfriada em um banho frio sob argônio, foi adicionado 0,5 mL de ácido acético. A mistura resultante foi deixada lentamente retornar para temperatura ambiente e agitar da noite para o dia. A mistura foi então extraída com acetato de etila. O acetato de etila foi lavado com água, seco em sulfato de magnésio e concentrado para 0,39 g de um óleo laranja-amarelo que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. B. N-{1-(4-Hidróxi-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-í2-(5-fenil-1H-imidazol-2-iO-piperidin-1 -ilI-etilMormamida A uma solução de 0,34 g (0,7 mmol) do produto da Etapa A em cerca de 10 mL de metanol foi adicionado 0,211 g (1,5 mmol) de carbonato de potássio. Após agitar por 2 horas, análise LC indicou que a reação estava incompleta. Mais 100 mg de carbonato de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada por mais duas horas. A reação estava completa através de análise LC. A mistura foi filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado em um sistema LC prep. para se obter mg (0,08 mmol, 10% de rendimento) do produto como um pó branco. O produto foi suposto ser um sal de TFA. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,5 (1H, m), 1,12-1,77 (4H, m), 2,14 (2H, s), 2,15-2,39 (6H, m), 2,92-3,09 (1,6H, dd), 3,32 (3,4H, m), 4,62 (1H, d), 5,06 (0,5H, m), 6,40 (0,5H, d), 6,59 (2H, s), 7,49 (3H, m), 7,88 (3H, m), 8,17 (1H,s). TLC (90:9:1, CHCI3:MeOH:NH4OH) Rf = 0,33 EM(ES+) (intensidade relative): 447,3 (100).

Exemplo 16 4-f2-Amino-3-oxo-3-í2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-3,5- dimetil-benzamida A. terc-Butil éster do ácido {1-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-í2-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -ill-etil)-carbâmico Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetil-fenil)-propiônico (0,42 g, 1,25 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), seguido por 1-hidroxibenzotriazol (0,34 g, 1,75 mmol) e a solução resultante foi resfriada para 0o C. A esta mistura de reação foi adicionado 2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-piperidino (0,31 g, 1,75 mmol) seguido por (4-dimetilamino-butil)-etil-carbodiimida (0,34 g, 1,75 mmol). A reação foi então aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi então combinada com ácido cítrico 2N e lavada várias vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado, secos em Na2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 600 mg do produto desejado, terc-butil éster do ácido {1-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-etil}-carbâmico, como um vidro que foi usado como é sem purificação adicional. (TLC: 5:1 CHCI3:MeOH Rf = 0,6). B. 4-(2-Amino-3-oxo-3-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il1-propil)-3,5-dimetil-benzamida A terc-butil éster do ácido {1-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-etil}-carbâmico (0,60 g, 1,10 mmol) foi adicionado ácido trifluoracético a 0o C (4 mL). A solução resultante foi aquecida para temperatura ambiente, e após 30 minutos o excesso de ácido trifluoracético foi removido sob uma corrente de nitrogênio. Este material foi purificado através de uma HPLC preparativa Gilson resultando no isolamento do produto desejado 4-{2-amino-3-oxo-3-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-propil}-3,5-dimetil-benzamida como um sólido branco após liofilização, que provou ser 100% puro através de HPLC a 254 e 214 nm, (LC/EM: PM Medido (MH+): 446).

Exemplo 17 2-Amino-3-(4-hidróxi-fenil)-1-f2-(5-fenol-oxazol-2-il)-piperidin-1-il1-propan-1- ona A. terc-Butil éster do ácido (1-(4-terc-butóxi-benzil)-2-oxo-2-f2-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidin-1-il1-etill-carbâmico A uma mistura de 0,20 g (0,88 mmol) de 2-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidina, 0,36 g (1,05 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butóxi-fenil)-propiônico, 0,49 g (1,05 mmol) de PyBrop e 0,287 ml_ de diiso-propiletilamina foi adicionado 1 mL de dimetilformamida. A mistura resultante foi deixada agitar sob argônio em temperatura ambiente da noite para o dia. Na manhã seguinte, análise LC indicou que cerca de 20% de material de partida permaneceram. Mais 0,09 g (0,26 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butóxi-fenil)-propiônico, 0,12 g (0,26 mmol) de PyBrop e 0,072 ml (0,45 mmol) de diisopropiletilamina foram adicionados. Após agitação por 3 horas, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi levado para a etapa seguinte como é sem purificação adicional. B. 2-Amino-3-(4-hidróxi-feniO-1-í2-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidin-1-il1-propan-1-ona A uma solução de 0,88 mmol do produto da Etapa A e 3 mL de clorofórmio, resfriado em um banho frio foram adicionados 3 mL de ácido trifluoracético. A mistura foi deixada retornar lentamente para a temperatura ambiente e agitar por duas horas. Análise LC indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada e o concentrado foi purificado através de LC prep. Foram obtidos 126 mg (0,25 mmol, 28% de rendimento) do produto como um pó branco, que era 88% puro através de LC. O produto foi suposto ser um sal de TFA.

Usando os procedimentos dos Exemplos acima e os reagentes apropriados, os materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daqueles versados na técnica, outros compostos da presente invenção podem ser preparados incluindo, mas não limitado a: Tabela 3. Dados de Espectro de Massa para Compostos Selecionados Exemplos Biológicos Afinidade de ligação de receptor de opióide para os compostos da presente invenção foi determinada de acordo com os procedimentos que seguem e os resultados indicados foram obtidos.

Exemplo 1 Ensaio de Ligação de Receptor de Opióide delta de Cérebro de Rato Ratos machos, Wilstar, (150-250 g, VAF, Charles River, Kings-ton, NY) são mortos através de deslocamento cervical, e seus cérebros removidos e postos imediatamente em tampão de Tris HCI frio (50 mM, pH 7,4). Os cérebros anteriores são separados do restante do cérebro através de uma transecção coronal começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção do cérebro médio-pontino. Após dissecação, os cérebros anteriores são homogeneizados em tampão Tris em um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenato é diluído para um concentrado de 1 g de tecido do cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g por 10 minutos. O pélete é ressuspenso no mesmo volume do tampão Tris contendo 5 mM de MgCI2 com vários pulsos breves de um homogeneizador Polytron. Esta preparação em partícula é usada para os ensaios de ligação de opióide delta. Seguindo incubação com o ligante de peptídeo seletivo delta ~4 nM [3H]DPDPE a 25°C por 2,5 horas em uma placa de 96 cavidades com um volume total de 1 ml, os conteúdos da placa são filtrados em folhas B de esteira de filtro Wallac em um coletor de 96 cavidades Tomtec. Os filtros são enxagüados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4), e secos em um forno de microondas 1:45 minutos duas vezes. A cada área da amostra 2x40 μΙ de fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) são adicionados e analisados em um contador de cintilação de líquido LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.

Os dados são usados para calcular ou a % de inibição comparado com a ligação de controle (quando apenas uma concentração única de composto de teste é avaliada) ou um valor K (quando uma faixa de concentrações é testada). A % de inibição é calculada como: [(dpm total-dpm de dpm do composto de teste)/(dpm total-dpm não-específico)]*100. Valores Kd e Ki foram calculados usando programa de análise de dados GraphPad PRISM.

Exemplo 2 Ensaio de receptor de Opióide um de Cérebro de Rato Ratos machos, Wilstar, (150-250 g, VAF, Charles River, Kings-ton, NY) são mortos através de deslocamento cervical, e seus cérebros removidos e postos imediatamente em tampão de Tris HCI frio (50 mM, pH 7,4). Os cérebros anteriores são separados do restante do cérebro através de uma transecção coronal começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção do cérebro médio-pontino. Após dissecação, os cérebros anteriores são homogeneizados em tampão Tris em um homogeneizador de vidro Teflon®. O homogenato é diluído para um concentrado de 1 g de tecido do cérebro anterior por 80 mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g por 10 minutos. O pélete é ressuspenso no mesmo volume do tampão Tris contendo 5 mM de MgCI2 com vários pulsos breves de um homogeneizador Polytron. Esta preparação em partícula é usada para os ensaios de ligação de opióide mu. Seguindo incubação com o ligante de peptídeo seletivo mu ~0,8 nM [3H]DAMGO a 25°C por 2,5 horas em uma placa de 96 cavidades com um volume total de 1 ml, os conteúdos da placa são filtrados em folhas B de esteira de filtro Wallac em um coletor de 96 cavidades Tomtec. Os filtros são enxagüados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4), e secos em um forno de microondas 1:45 minutos duas vezes. A cada área da amostra 2x40 μΙ de fluido de cintilação Betaplate Scint (LKB) são adicionados e analisados em um contador de cintilação de líquido LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.

Os dados são usados para calcular ou a % de inibição comparado com a ligação de controle (quando apenas uma concentração única de composto de teste é avaliada) ou um valor Kj (quando uma faixa de concentrações é testada). A % de inibição é calculada como: [(dpm total-dpm de dpm do composto de teste)/(dpm total-dpm não-específico)]*100. Valores Kd e Ki foram calculados usando programa de análise de dados GraphPad PRISM. A atividade biológica medida para os compostos selecionados da presente invenção é listada na Tabela 1 abaixo, incluindo ligação do receptor δ- e μ- de opióide (K,), conforme determinado através de um conjunto único de experimentos usando os procedimentos mostrados acima.

Tabela 1. Atividade Biológica de Compostos Fenil Heterocíclicos Embora o pedido acima ensine os princípios da presente invenção, com exemplos providos para o propósito de ilustração, será compreendido que a prática da invenção compreende todas as variações, adaptações e/ou modificações comuns como estando dentro do escopo das reivindicações apensas e seus equivalentes.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): onde: X é -(CR15R1V, onde: m é 1, e R15 e R16 são hidrogênio; e o tamanho do anel do núcleo total do anel contendo X contém 5 ou 6 membros; R1 é selecionado do grupo consistindo em onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC-; r22 ^ um substituinte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila e arila; R23 é um a dois substituíntes ín de pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino, arila, arilamino, hete-roarilamino, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, um resíduo de aminoácido tal como -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 e C1-C6 alquila {onde a dita alquila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, arila, (C1-C4) alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, heteroari-lamino, heteroarilóxi, aril(CrC4)alcóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonilami-no, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(Ci-C6)alquila, heteroaril(C-i-C6)alquila, arila e heteroarila; R2 é um radical -CH2-CH2- divalente opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio e fenil-metila, ou é selecionado do grupo de radicais divalentes da fórmula: onde os ditos radicais -CH2-CH2-, b-1 e b-2 são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, amino, cia-no, trifluormetila e arila; e o radical b-3 é não-substituído; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, arila e heteroarila; contanto que apenas um de R3 ou R4 possa ser C1-C6 alquila, arila ou heteroarila; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, arila e heteroarila; contanto que apenas um de R5 ou R6 possa ser C1-C6 alquila, arila ou heteroarila; n e r são tais que se tenha um anel piperidina ou pirrolidina como representante do anel contendo nitrogênio que pode estar condensado a um anel aromático; L é selecionado do grupo consistindo em O ou S, R7 e Re são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e Gi-Ge alquiia; contanto que apenas um de R7 ou Rs possa ser Ci-Ce alquiia; s é 0; R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-C6 alquiia; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-Ce alquiia; contanto que apenas um de R10 e R11 possa ser Ci-Ge alquiia; pé 1; R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Cr Ce alquiia, formila, fenilalquila, onde quando R12 e R13 são selecionados de CrC6 alquiia, R12 e R13 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; Ar é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e hete-roarila, onde a dita fenila é substituída com pelo menos um e até quatro substítuintes Z e a dita naftila ou heteroaríla é opcionalmente substituída com um a quatro substítuintes Z; Z é 0 a 4 substítuintes independente mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, Ci-C6 alquiia, Ci-C6aloóxi, nitro, ciano, hidróxi, Ci-C6 carboxiamida, heteroaríla {furano), heterociclíla (morfolina, tiomorfoli-na, piperidina, piperazina, pirrolídina), amino, alquilcarbonila, hidroxialquila, carboxi alquil éster, fenilalcóxi, alquilsulfonilamino, carboxila, aminosulfonila, aminoalquila, heterociclilcarbonila, em que heterociclíla é pirrolidinila ou , em que X é C, S, N opcionalmente substituído com CrCe al- quila, ou O; onde q é um número inteiro de 0 a 2; em que arila é um grupo fenila ou naftila; em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais; em que arila e heteroarila são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte, a dita arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila sendo também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro); em que alquila no substituinte fenilalquila é Ci_6 alquila. contanto que quando Ar for fenila com um Z, o substituinte Z seja diferente de 4-OH; e seus enantiômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é a-1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C e O-N.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R23 é fenila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em -CH2CH2- e b-1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é O.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é fenila.

8. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia) onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC-; R32 é um substituinte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila e arila; Rn é um a dois substituintes índependentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino, arila, arilamino, hete-roarilamino, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, um resíduo de aminoácido tal como, -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 e CrC6 alquila {onde a dita alquila ê opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, arila, (C1-C4) alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, heteroari-lamino, heteroarilóxi, aril(Ci-C4)alcóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-Ce alquila, CrC6 alquílcarbonila, Ci-Gs alcoxicarbonila, Ci-Ge alquilcarbonilami-no, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(CrC6)alquila, heteroaríl(CrC6)alquila, arila e heteroarila; R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-C6 alquila; R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, formila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilcarboni-lamino, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(Ci-C6)alquila, heteroaril(Cr Ce)alquila, arila e heteroarila, onde quando R12 é selecionado de C1-C6 alquila, R12 pode ser opcionalmente fundido a Ar; e Z é zero a quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, - (CH2)qNR19S02R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(0)qR17, - (CH2)qS02NR17R18, e -(CH2)qNR19CWR17; onde q é um número inteiro de 0 a 2; W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR20; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, heterociclila (opcionalmente substituída com C1-C4 alquila) e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); contanto que quando R17 for heterociclila e contiver um átomo de N, o ponto de ligação do dito anel heterociclila seja um átomo de carbono; R18, R19 e R20 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C-i-Ce alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(Ci-C4)alquilamino, fenila e heteroarila); quando R17 e R18 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 amino e estão presentes no mesmo grupo de substituição, R17 e R18 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; adicionalmente, se R17 ou R18 for C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 alquilamino, R17 e R18 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; em que arila é um grupo fenila ou naftila; em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais; em que arila e heteroarila são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte, a dita arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila sendo também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro); contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte Z não seja 4-OH; e seus enantiômeros e sais farmaceutica-mente aceitáveis.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é a-1.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R9 ê selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metia.

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Z é um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, Ci-C6 alquila e - (CH 2 )qC( W )R17 R18, e contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, r12 e r13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenia com um Z, o substituinte não seja 4-OH.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (ia): Fórmula (Ia) onde R1, Z, R9 e Rl2são selecionados de: e seus enantíômeros e sais farmaceutícamente aceitáveis.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (lb): Fórmula (lb) onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC-; R22 é um substituínte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila e arila; R23 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino, arila, arilamino, hete-roarilamino, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxí, um resíduo de aminoácido tal como, -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 e Ci-C6 alquila (onde a dita alquila é opcionalmente substituída com um substituínte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, arila, (C1-C4) alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, heteroari-lamino, heteroarilóxi, aril(CrC4)alcóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonilami-no, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(Ci-C6)alquila, heteroaril(CrC6)alquila, arila e heteroarila; R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila; R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, formila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alquilcarboni-lamino, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(CrC6)alquila, heteroaril(Cr Ce)alquila, arila e heteroarila, onde quando R12 é selecionado de C1-C6 alquila, R12 pode ser opcionalmente fundido a Ar; e Z é zero a quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, - (CH2)qNR19S02R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(0)qR17, - (CH2)qS02NR17R18, e -(CH2)qNR19CWR17; onde q é um número inteiro de 0 a 2; W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR20; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, heterociclila (opcionalmente substituída com C1-C4 alquila) e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilamino, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); contanto que quando R17 for heterociclila e contiver um átomo de N, o ponto de liga- ção do dito anel heterociclila seja um átomo de carbono; R18, R19 e R20 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C-i-Ce alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); quando R17 e R18 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 amino e estão presentes no mesmo grupo de substituição, R17 e R18 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; adicionalmente, se R17 ou R18 for C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 alquilamino, R17 e R18 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; em que arila é um grupo fenila ou naftila; em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais; em que arila e heteroarila são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte, a dita arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila sendo também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro); contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R®, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte Z não seja 4-0H; e seus enantiômeros e sais farmaceutica-mente aceitáveis.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 ê a-1,

16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R® é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e me- tila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Z é um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, CrCe alquila e -(CH2)qC(W)R17R1s, e contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R®, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte não seja 4-OH.

19. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (lb): Fórmula (lb) onde R1, Z, R9 e R12 são selecionados de: 113 2,6-diMe-4- Η Η 0C(0)Me 114 4-NHS02Me Η Η 115 4-C(0)NH2 Η Η 116 2,6-diMe-4-0C(0)t- Η Η Βυ 117 4-C(0)NHMe Η Η 118 4-C(0)NH2 Η Η 120 4-Ν02 Η Η 121 4-ΟΗ Me Η 122 4-OGH2Ph Me Η 127 2,6-diMe-4-OH Η Me 128 4-0C(0)t-Bu Η Me 129 3-NÜ2-4-OH Η Η 130 4-CH3OH Η Η 131 2t6-diMe-4-OH Η Η 132 2,6-diMe-4-OH Η Η 133 2,6-diMe-4-OH Η Η 134 4-ΟΗΙ Η -CH2Ph 135 4-ΟΗ Η -CH2Ph 136 4-ΟΗ Η Β 132 2,6-diMe-4-OH Η Η 133 2,6-diMe-4-OH Η Η 134 4-ΟΗ Η -CH2Ph 135 4-ΟΗ Η -CH2Ph 136 4-ΟΗ Η Et 143 4-F Η Η 144 4-CI Η Η 145 4-ΟΗ Η Me 146 2,6-diMe-4-OMe Η Me 147 2,6-diMe-4-OMe Η Η 148 4-ΟΗ Η Η 149 2,6-diMe-4-OH Η Η 153 4-ΟΗ Η Me 154 4-OMe Η Η e seus enantiômeros e sais farmacêutica mente aceitáveis.

20. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula {Io): Fórmula (1c) onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC-; R22 é um substituinte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila e arila; R23 é um a dois substituíntes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino, arila, arilamino, hete-roarilamino, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, um resíduo de aminoácido tal como, -C(O)-NH-CH(-R40)~C(O)-NH2 e CrC6 alquila {onde a dita alquila ê opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, arila, (C1-C4) alquilaminocarbonila, di(Ci-C4}alquilaminocarbonila, heteroari-lamino, heteroarilóxi, aril{Ci-C4)aicóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-Ce alquila, CrC@ alquilcarbonila, Gi-Ce alcoxicarbonila, Ci-Ce alquilcarbonilami-no, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(Ci-C6)alquila, heteroaril(CrC6)alqu ila, aríla e heteroarila; R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-C6 alquila, formila, CrC6 alquilcarbonila, Ci-C6 alquilcarbonilamino.diC-iCealquilcarbonilamino, aríl(C1-C6)alquila] heteroaril(Ci-Ce)alquila, aríla e heteroarila, onde quando R12 e R13 são selecionados de GrCe alquila, R12 e R13 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; Ar é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e hete-roarila, onde a dita fenila é substituída com pelo menos um e até quatro substituíntes Z e a dita naftila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatro substituíntes Z; Z é zero a quatro substituíntes inde pendente mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19S02R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(0)qR17, -(CH2)qS02NR17R18, e -(CH2)qNR19CWR17; onde q é um número inteiro de 0 a 2; W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR20; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, heterociclila (opcionalmente substituída com C1-C4 alquila) e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C-i-Ce alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilamino, di(C-i-C4)alquilamino, fenila e heteroarila); contanto que quando R17 for heterociclila e contiver um átomo de N, o ponto de ligação do dito anel heterociclila seja um átomo de carbono; R18, R19 e R20 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilamino, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); quando R17 e R18 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 amino e estão presentes no mesmo grupo de substituição, R17 e R18 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; adicionalmente, se R17 ou R18 for C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 alquilamino, R17 e R18 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; em que o grupo A representa o seguinte radical em que arila é um grupo fenila ou naftila; em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais; em que arila e heteroarila são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte, a dita arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alqui-la, C1-C6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila sendo também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro); contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte Z não seja 4-OH; e seus enantiômeros e sais farmaceutica-mente aceitáveis.

21. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I (d): Fórmula (Id) onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC-; R22 é um substítuinte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquila e arila; R23 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino, arila, arilamino, hete-roarilamino, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, um resíduo de aminoácido tal como, -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 e Cr Cg alquila (onde a dita alquila é opcionalmente substituída com um substítuinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, amino, arila, (C1-C4) alquiiamínocarbonila, di(CrC4}alquilaminocarbonila, heteroari-lamino, heteroarilóxi, aril{Ci-C4)alcóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, CrC6 alquilcarbonila, C,-C6 alcoxicarbonila, Ci-C6 alquilcarbonilami-no, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(CrC6)alquila, heteroaril(CrC6)alquila, arila e heteroarila; R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, formila, C1-C6 alquilcarboni-la, C1-C6 alquilcarbonilamino, diCrCealquilcarbonilamino, aril(CrC6)alquila, heteroaril(CrC6)alquila, arila e heteroarila, onde quando R12 e R13 são selecionados de C1-C6 alquila, R12 e R13 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; Ar é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e heteroarila, onde a dita fenila é substituída com pelo menos um e até quatro substituintes Z e a dita naftila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes Z; Z é zero a quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19S02R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(0)qR17, -(CH2)qS02NR17R18, e -(CH2)qNR19CWR17; onde q é um número inteiro de 0 a 2; W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR20; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, heterociclila (opcionalmente substituída com C1-C4 alquila) e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(C-i-C4)alquilamino, fenila e heteroarila); contanto que quando R17 for heterociclila e contiver um átomo de N, o ponto de ligação do dito anel heterociclila seja um átomo de carbono; R18, R19 e R20 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); quando R17 e R18 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 amino e estão presentes no mesmo grupo de substituição, R17 e R18 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; adicionalmente, se R17 ou R18 for C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 alquilamino, R17 e R18 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; em que arila é um grupo fenila ou naftila; em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais; em que arila e heteroarila são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte, a dita arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila sendo também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro); contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte Z não seja 4-OH; e seus enantiômeros e sais farmaceutica-mente aceitáveis.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é a-1.

23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metia.

24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.

25. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Z é um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, Ci-C6 alquila e -(CH2)qC{W)R17R1s, e contanto que quando r, sep forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9 R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenia com um Z, o substítuinte não seja 4-OH,

26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1, Z, R9 e R12sâo selecionados de:

27. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (le): Fórmula (le) onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em onde A-B é selecionado do grupo consistindo em N-C, C-N, N-N e CC-; R22 é um substituínte ligado a um nitrogênio do anel e é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 aiquila e arila; R23 é um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênío, amíno, arila, arilamino, hete-roarilamino, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, um resíduo de aminoãcído tal como, -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 e Ci-C6 aiquila {onde a dita aiquila é opcionalmente substituída com um substituínte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarboniia, amino, arila, (C1-C4) alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, heteroari-lamino, heteroarilóxi, ariKCrCíJalcóxi e heteroarila}; R40 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, CrC6 aiquila, CrC6 alquilcarbonila, Ct-C6 alcoxicarbonila, Ci-C6 alquilcarbonilami-no, diCt-Cealquilcarbonilamíno, ariI(CrC6)alquíIa, heteroarilíCrCeJalqu ila, arila e heteroarila; R12 e R13 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, formila, C1-C6 alquilcarboni-la, C1-C6 alquilcarbonilamino, diCi-Cealquilcarbonilamino, aril(Ci-C6)alquila, heteroaril(CrC6)alquila, arila e heteroarila, onde quando R12 e R13 são selecionados de C1-C6 alquila, R12 e R13 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; Ar é selecionado do grupo consistindo em fenila, naftila e heteroarila, onde a dita fenila é substituída com pelo menos um e até quatro substituintes Z e a dita naftila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes Z; Z é zero a quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, heteroarila, heterociclila, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, - (CH2)qNR19S02R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(0)qR17, - (CH2)qS02NR17R18, e -(CH2)qNR19CWR17; onde q é um número inteiro de 0 a 2; W é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR20; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, heterociclila (opcionalmente substituída com C1-C4 alquila) e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(Ci-C4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilamino, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); contanto que quando R17 for heterociclila e contiver um átomo de N, o ponto de ligação do dito anel heterociclila seja um átomo de carbono; R18, R19 e R20 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, (onde as ditas C-i-Ce alquila e C3-C8 cicloalquila são opcionalmente substituídas com C1-C4 alquila, onde as ditas C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila e seus substituintes C1-C4 alquila podem ser também opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, mercapto, C1-C4 alcóxi, hidroxicarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di(CrC4)alquilaminocarbonila, amino, C1-C4 alquilami-no, di(CrC4)alquilamino, fenila e heteroarila); quando R17 e R18 são C1-C6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 amino e estão presentes no mesmo grupo de substituição, R17 e R18 podem ser opcionalmente tomados juntos para formarem um anel de 5 a 8 membros; adicionalmente, se R17 ou R18 for C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino ou C1-C4 alquilamino, R17 e R18 podem ser opcionalmente fundidos a Ar; em que arila é um grupo fenila ou naftila; em que heteroarila é um sistema de anel monocíclico aromático contendo cinco ou seis membros, dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que contém opcionalmente átomos de N, S ou O adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo nove ou dez membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém átomos de N, S ou O adicionais; em que arila e heteroarila são usados tanto sozinhos quanto como uma parte de um termo substituinte, a dita arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro; adicionalmente, a arila ou heteroarila sendo também opcionalmente substituída com um grupo fenila (que pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e nitro); contanto que quando r, s e p forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9, R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substituinte Z não seja 4-OH; e seus enantiômeros e sais farmaceutica-mente aceitáveis.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R1 é a-1.

29. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metia.

30. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.

31. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Z é um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C,-C6 alquila e -(CH2)qC{W)R17R1s, e contanto que quando r, sep forem 0, n seja 0 ou 1, L seja O e R3, R4, R9 R12 e R13 sejam todos hidrogênio, e Ar for fenila com um Z, o substítuinte não seja 4-OH,

32. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R1, Z, R9 e R12são:

33. Processo para fabricação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende mistura de um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmacêutica mente aceitável.