BRPI0310118B1 - processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila - Google Patents

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BRPI0310118B1
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Bernd Müller
Bernhard Kohl
Ralf Steffen Weingart
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Altana Pharma Ag
Nycomed Gmbh
Takeda Gmbh
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Abstract

"processo para a preparação de compostos ativos opticamente puros". a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ppi opticamente puro, possuindo uma estrutura de sulfinila, utilizando um complexo quiral de zircônio ou um complexo quiral de háfnio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTON (PPI) OPTICAMENTE PURO POSSUINDO UMA ESTRUTURA DE SULFINILA".
Objeto da invenção A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de compostos ativos opticamente puros que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos na indústria farmacêutica.
Antecedentes técnicos Os piridin-2-il-metilsulfinil-1H-benzimidazóis e compostos de uma estrutura de perto relacionada, conforme conhecidos, por exemplo, da EP-A-0005129, EP-A-0166287. EP-A-0174726 e EP-A-0268956, são, devido à sua ação inibidora da H7K+-ATPase, de considerável importância na terapia de doenças associadas com uma secreção aumentada de ácido gástrico.
Exemplos de compostos ativos dessa classe de compostos que são comercial mente disponíveis ou em desenvolvimento clínico são 5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dímetil-2-piridinil)metilsulfiníl]-1H-benzimídazol (INN: omeprazol), (S)-5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metílsulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: esomeprazol), 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridi-nil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-tri-fluoroetóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: lansoprazol), 2-{[4-(3-metoxi pro póxi )-3-met i i pi ri di η-2-il ] meti I s u tfi n i t}-1 H-benzimidazol (INN: rabe-prazol) e 5- metóxi-2-( (4-metó xi - 3,5-dí meti I-2- pi ri d i I meti I )su I fi n i I)-1 H-imidazo-(4,5-b)píridina (INN: tenatoprazol).
Os derivados de sulfirila mencionados acima que, devido a seu mecanismo de ação, também são denominados inibidores de bomba de próton, ou abrevia d a mente PPI, são compostos quirais. O processo usual mente utilizado para preparar o PPI é a oxidação dos sulfetos correspondentes, Essa oxidação fornece - a menos que sejam tomadas medidas particulares - uma mistura ra cê mi ca compreendendo aproximadamente as mesmas proporções dos dois enantíômeros (estereoisômeros), isto é, as formas (+) e (-) ou as formas (R) e (S) do PPI.
Como os enantiômeros são térmica e relativamente estáveis, isto é, eles não se racemizam sob armazenamento - em particular, na forma sólida - no passado não houve esforços para separar misturas de enantiômero de PPI ou para preparar os enantiômeros de PPI em forma mais ou menos pura. A técnica anterior O Pedido de Patente Internacional WO 91/12221 descreve um processo para separar enantiômeros utilizando uma enzima celulase. Um dos compostos ativos mencionados como sendo separável nos enantiômeros com o auxílio desse processo é o omeprazol. O Pedido de Patente Internacional WO 92/08716 descreve, pela primeira vez, um processo químico que permite a separação de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-benzimidazóis em seus isômeros ópticos. Os compostos mencionados como tendo sido preparados de uma maneira exemplificativa são, inter alia, os compostos (+) e (-)-5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol [= (+) e (-)-pantoprazol]. O Pedido de Patente Internacional WO 92/08716 refere-se ao fato de que os isômeros ópticos dos piridin-2-il-metilsulfinil-1H-benzimidazóis, isto é, os (+) e (-)-enantiômeros ou os (R) e (S)-enantiômeros, são utilizados como compostos ativos em medicamentos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais. Em relação ao modo de aplicação e à dosagem dos compostos ativos, é feita referência, inter alia, à Patente Européia 166 287. O Pedido de Patente Internacional WO 94/27988 descreve a separação de omeprazol racêmico nos enantiômeros, utilizando auxiliares qui-rais. O Pedido de Patente Internacional WO 96/02535(= USP 5.948.789) descreve o processo para a síntese enantiosseletiva do PPI utilizando complexos quirais de titânio. O que é descrito é, inter alia, a síntese do (+) e (-) [ou expresso de outra maneira, (R) e (S)]-pantoprazol, o auxiliar quiral utilizado para a síntese do (+)-pantoprazol sendo o (+)-tartarato dietíli-co e o auxiliar quiral utilizado para a preparação de (-)-pantoprazol sendo o (-)-tartarato dietílico.
Os Pedidos de Patente Internacionais WO 96/17067 e WO 96/17077 descrevem a biooxidação ou biorredução enantiosseletiva com a utilização de certos microorganismos para a preparação de PPI enantiomeri-camente puro ou enantiomericamente enriquecido. O Pedido de Patente Internacional WO 97/02261 descreve o enriquecimento de enantiômeros PPI por meio de precipitação seletiva.
Os Pedidos de Patente Internacionais WO 94/24867 e WO 94/25028 reivindicam a utilização dos compostos (-) e (+)-pantoprazol para o tratamento de distúrbios estomacais em seres humanos. É mencionado que cada um dos estereoisômeros tem vantagens médicas em comparação aos respectivos outros esteroeisômeros. A sulfooxidação enantiosseletiva para a preparação de esome-prazol ((S)-omeprazol) em larga escala utilizando um complexo quiral de titânio é descrita em Tetrahedron, Assymetry, (2000), 11,3819 a 3825. A sulfooxidação enantiosseletiva de sulfetos de alquila e arila e sulfetos dialquílicos na presença de um catalisador de zircônio tendo um ligando polidentato está descrito em J. Org. Chem., (1999), 64(4), 1327. Descrição da Invenção A invenção proporciona um processo para a preparação de PPI opticamente puro tendo uma estrutura de sulfinila. O processo é caracterizado pelo fato da oxidação do sulfeto correspondente ser realizada na presença de um complexo quiral de zircônio ou um complexo quiral de háfnio, o auxiliar quiral utilizado sendo um derivado do ácido tartárico opticamente puro. A oxidação é realizada vantajosamente em um solvente orgânico tal como, por exemplo, acetato de etila, tolueno, diclorometano, dioxano ou, preferivelmente, metil isobutil cetona, onde não é necessário que os solventes mencionados sejam completamente anidros ou onde solventes anidros, em cada caso, são opcionalmente misturados com uma proporção definida de água, por exemplo, até um máximo de 0,5 equivalente. Para reações com menos do que 0,5 equivalente de complexo de zircônio ou de háfnio, é preferível utilizar um solvente anidro. Os solventes empregados podem ser utilizados na qualidade comercialmente disponível.
Um solvente compreende essencialmente um solvente específico caso o mesmo contenha pelo menos 50 %, preferivelmente pelo menos 90 %, em particular pelo menos 95 %, do dito solvente específico. Um solvente anidro é essencialmente isento de água, tendo um teor de água de menos do que 5 %, preferivelmente menos do que 1 %, em particular menos do que 0,3 %.
Agentes oxidantes adequados são todos os agentes oxidantes anidros utilizados costumeiramente para a síntese de PPI, onde menção particular pode ser feita a hidroperóxidos tais como, por exemplo, hidroperóxido t-butílico ou, em particular, hidroperóxido de cumeno. Em geral, são utilizados 0,90 a 1,3 equivalente de oxidação, preferivelmente 0,95 a 1,05 equivalente, do agente oxidante.
Complexos adequados de zircônio são, por exemplo, acetilace-tonato de zircônio(IV), butóxido de zircônio(IV), t-butóxido de zircônio(IV), etóxido de zircônio(IV) e, em particular, n-propóxido de zircônio(IV) (preferivelmente como uma solução em n-propanol) ou isopropóxido de zircônio(IV) (preferivelmente na forma do complexo isopropóxido de zircô-nio(IV)/isopropanol. Complexos adequados de háfnio são, por exemplo, ace-tilacetonato de háfnio(IV), butóxido de háfnio(IV), n-propóxido de háfnio(IV), isopropóxido de háfnio(IV) (preferivelmente na forma do complexo isopropóxido de háfnío(IV)/isopropanol), etóxido de háfnio(IV) e, em particular, t-butóxido de háfnio(IV). É dada preferência à utilização de complexo de zircônio.
Em geral, é utilizado 0,01 a 2 equivalentes, de preferência, 0,05 a 0,9 equivalente, do complexo de zircônio ou do complexo de háfnio.
Derivados adequados de ácido tartárico opticamente puro são, por exemplo, amidas de ácido (+)-L-tartárico, tais como bis-(N,N-dialilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N.N-dibenzilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (+)-L-tartárico ou bis(N-4-metil-N- piperazinamida) do ácido (+)-L-tartárico, ou (+)-L-tartaratos dialquílicos, tais como (+)-L-tartarato dibutílico, (+)-L-tartarato di-t-butílico, (+)-L-tartarato dii-sopropílico, (+)-L-tartarato dimetílico e (+)-L-tartarato dietílico, ou amidas de ácido (-)-D-tartárico, tais como bis-(N,N-dialilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dibenzilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (-)-D-tartárico ou bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (-)-D-tartárico, ou (-)-D-tartaratos dialquílicos, tais como (-)-D-tartarato dibutílico, (-)-D-tartarato di-t-butílico, (-)-D-tartarato diisopropílico, (-)-D-tartarato dimetílico e (-)-D-tartarato dietílico. Em geral, são empregados 0,02 a 4 equivalentes, preferivelmente 0,1 a 2 euivalentes, ou o derivado de ácido tartárico opticamente puro.
Derivados particularmente preferidos de ácido (+)-L-tartárico são bis(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartáríco, e derivados do ácido (-)-D-tartárico particularmente preferidos são bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D- tartárico.
Particularmente adequados para a preparação de (-)-pantoprazol são bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico e bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartárico, e particularmente adequados para a preparação de (+)-pantoprazol sao bis-(N,N-dimetilamida do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico e bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico. A oxidação é realizada preferivelmente em temperaturas entre -20 e 50 °C, em particular à temperatura ambiente, e opcionalmente na presença de uma base, bases adequadas sendo, em particular, bases orgânicas, preferivelmente uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-etildiisopropilamina.
Se o processo for realizado de uma maneira adequada, é obtido ο ΡΡΙ opticamente puro, possuindo estrutura de sulfinila, em uma pureza óptica de >95 %. Por meio de etapas adicionais tais como, por exemplo, re-precipitação em pH controlado e/ou recristalização em um solvente adequado tal como, por exemplo, isopropanol, é possível aumentar ainda, consideravelmente, a pureza óptica. A reprecipitação é realizada via preparação intermediária de sais adequados tal como, por exemplo, via o sal de sódio (para outros sais possíveis ver, por exemplo, EP-A-166287). A invenção é ilustrada em mais detalhe pelos exemplos dados abaixo, mas de modo algum é limitada. A abreviação h significa hora(s). Exemplos 1. (-)-5-Difluorometóxi-2-í(3.4-dimetóxi-2-piridinihmetilsulfinill-1 H-benzimida-zol r=(-)-pantoprazol ou (S)-pantoprazoll com (+)-L-tartarato dietílico e iso-propóxido de zircônioMVy isopropanol A) À temperatura ambiente, 20,2 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol, juntamente com 17,9 g de (+)-tartarato dietílico, 13,4 g de isopropóxido de zircônio(!V)/isopopanol e 0,1 mL de água são suspensos em 100 mL de metil isobutil cetona. A mistura é a-quecida a 40 °C por uma hora, resultando na formação de uma solução praticamente límpida. Após resfriamento à temperatura ambiente, são adicionados 4,1 mL de N-etildiisopropilamina. 11 mL de hidroperóxido de cumeno são então adicionados lentamente. A agitação à temperatura ambiente é continuada até o processo de oxidação ter terminado (monitorado por TLC). A solução límpida tem a reação interrompida pela adição de 0,9 g de tiossul-fato de sódio em 54 mL de água e 30,3 g de solução de NaOH a 40 % (p/p), e o material é agitado por outras 14 h. Após adição de 25 g de cloreto de sódio, as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com 50 mL de metil isobutil cetona. As fases orgânicas combinadas são lavadas juntas utilizando 25 mL de solução saturada de cloreto de sódio. São adicionados 150 mL de água à solução de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a 13 utilizando solução de NaOH a 10 % (p/p). As fases são separadas e a fase de metil isobutil cetona é extraída uma vez mais com 50 mL de água a pH 13. As fases aquosas são combinadas e, a 40 °C e sob pressão reduzida, são sub- metidas à destilação incipiente. A 40 - 50 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH 9. Sob controle de pH, a agitação é continuada por outras 12 h. Os cristais cor bege são separados por filtra-ção e lavados com 50 mL de água. Isto dá o composto do título com uma pureza óptica de >90 %.
Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em á-gua/NaOH e novamente precipitado pela adição de ácido acético a pH 9. A secagem dá um pó cor bege de ponto de fusão de 145 °C (decomposição) e uma pureza óptica de >95 %. Se esse pó é recristalizado de 2-PrOH, é obtido um cristal límpido de ponto de fusão 147 a 149 °C (decomposição) com uma rotação óptica de ao20 = -140 (c = 0,5, MeOH). B) Alternativamente, a reação descrita em 1A pode ser realizada em 100 mL de tolueno ao invés de metil isobutil cetona. Se a reação é realizada em tolueno, os sais de zircônio têm que ser separados por filtração a-pós interrupção da reação e o produto de reação ((S)-pantoprazol, como sal de sódio) é extraído diretamente na fase aquosa. Da fase aquosa, o mesmo pode ser precipitado, sob pH controlado, como (S)-pantoprazol. Isto dá cristais cor bege de uma pureza óptica de >95 °C. 2, (-)-5-Difluorometóxi-2-r(3.4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinin-1H-benzimida-zol [=(-)-pantoprazol ou (Sl-pantoprazolj com bis(N.N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico e isopropóxido de zircônio(IVVisopropanol À temperatura ambiente, 20,2 g de 5-difIuorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol são suspensos em 100 mL de metil isobutil cetona, juntamente com 18,0 g de bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico e 13,4 g de isopropóxido de zircônio(IV)-isopropanol. A mistura é aquecida a 40 °C por uma hora, resultando na formação de uma solução praticamente límpida. Após resfriamento à temperatura ambiente, são adicionados 4,1 mL de N-etildiisopropilamina. 11 mL de hidroperóxido de cumeno são então adicionados lentamente. A agitação é continuada à temperatura ambiente até que a oxidação tenha terminado (5 a 10 horas, monitorado por TLC). A solução límpida é diluída com 100 mL de metil isobutil cetona e tem a reação interrompida pela adição de 1,8 g de tiossulfato de sódio em 140 mL de água, e o material é agitado por outras 14 h. Após separação de fases, são adicionados 55 mL de solução saturada de bicarbona-to de sódio e 55 mL de metil isobutil cetona, à fase aquosa, e as fases são separadas. São adicionados outros 55 mL de solução saturada de bicarbo-nato de sódio e 55 mL de metil isobutil cetona, à fase aquosa, e as fases são separadas. As fases combinadas de metil isobutil cetona são então lavadas duas vezes com 55 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 150 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a pH = 13 utilizando solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 % em peso. Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída com outros 50 mL de água, a pH = 13. As fases aquosas são combinadas e, a 40 °C, são submetidas à destilação incipiente, sob pressão reduzida. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 9,0. A agitação continua por outras 12 horas, durante as quais o pH é monitorado. Os cristais cor bege são separados por filtração e lavados com 50 mL de água. O composto do título é obtido em uma quantidade de cerca de 15 g (73 % do teórico) e com uma pureza óptica de >95 %.
Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em á-gua/solução aquosa de hidróxido de sódio a pH = 13 e reprecipitado com ácido acético (10 %) em pH 9. 3. (-)-5-Difluorometóxi-2-[(3.4-dimetóxi-2-piridini0metilsulfinin-1H-benzimida-zol f=(-)-pantoprazol ou ÍS^pantoprazoll com bis(N.N-pirrolidinamida) do á-cido (+)-L-tartárico e isopropóxido de zircôniodVVisoDropanol À temperatura ambiente, 20,2 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol são suspensos em 100 mL de metil isobutil cetona, juntamente com 22,6 g de bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (2R,3R)-(+)-L-tartárico e 13,4 g de isopropóxido de zircônio(IV)-isopropanol. A mistura é aquecida a 40 °C por uma hora, resultando na formação de uma solução praticamente límpida. Após resfriamento à temperatura ambiente, são adicionados 4,1 mL de N-etildiisopropilamina. 11 mL de hidroperóxido de cumeno são então adicionados lentamente. A agitação é continuada à temperatura ambiente até que a oxidação tenha terminado (5 a 10 horas, monitorado por TLC). A solução límpida é diluída com 100 mL de metil isobutil cetona e tem a reação interrompida pela adição de 1,8 g de tiossulfato de sódio em 140 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio , e o material é agitado por outras 14 h. Após separação de fases, a mistura é lavada duas vezes com 55 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 150 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a pH = 13 utilizando solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 % em peso. Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída com outros 50 mL de água, a pH = 13. As fases aquosas são combinadas e, a 40 °C, são submetidas à destilação incipiente, sob pressão reduzida. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 9,0. A mistura é agitada por outras 12 horas, durante as quais o pH é monitorado. Os cristais cor bege são separados por filtração e lavados com 50 mL de água. O composto do título é obtido em uma quantidade de cerca de 17 g (80 % do teórico) e com uma pureza óptica de >98 %.
Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em á-gua/solução aquosa de hidróxido de sódio a pH = 13 e reprecipitado com ácido acético (10 %) a pH 9. 4. (-V5-Difluorometóxi-2-r(3.4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinin-1H-benzimida-zol [=(-)-pantoprazol ou (Sj-pantoprazoll com bis(N.N-pirrolidinamida do ácido (+)-L-tartárico e n-prooóxido de zircônio(IV) À temperatura ambiente, 20,2 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol são suspensos em 100 mL de metil isobutil cetona, juntamente com 22,6 g de bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico e 16,5 g de n-propóxido de zircônio(IV) (70 % em pro-panol). A mistura é aquecida a 40 °C por uma hora, resultando na formação de uma solução praticamente límpida. Após resfriamento à temperatura ambiente, são adicionados 4,1 mL de N-etildiisopropilamina. 10 mL de hidrope-róxido de cumeno são então adicionados lentamente. A agitação é continuada à temperatura ambiente até que a oxidação tenha terminado (5 a 24 horas, monitorado por TLC). A solução límpida é diluída com 100 mL de metil isobutil cetona e resfriada bruscamente com 1,8 g de tiossulfato de sódio em 140 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, e o material é agitado por outras 14 h. Após separação de fases, a mistura é lavada duas vezes com 55 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 150 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a pH = 13 utilizando solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 % em peso. Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída com outros 50 mL de água, a pH = 13. As fases aquosas são combinadas e, a 40 °C, são submetidas à destilação incipiente, sob pressão reduzida. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 9,0. A agitação é continuada por outras 12 horas, durante as quais o pH é monitorado. Os cristais cor bege são separados por filtração e lavados com 50 mL de água. O composto do título é obtido em uma quantidade de cerca de 16 g (75 % do teórico) e com uma pureza óptica de >98 %.
Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em á-gua/solução aquosa de hidróxido de sódio a pH = 13 e reprecipitado com ácido acético (10 %) a pH 9. 5. M-5-Difluorometóxi-2-í(3.4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinir|-1H-benzimida-zol í=(-)-pantoprazol ou (S)-pantoprazoll com bis(N.N-pirrolidinamida) do á-cido (+)-L-tartárico e n-propóxido de zircônio(IV) Analogamente ao Exemplo 4, a reação de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol, sob condições de outro modo idênticas, mas sem adição de N-etildiisopropilamina, dá o composto do título com um rendimento de 65 % do teórico e com uma pureza óptica de >98 %. 6. M-5-Difluorometóxi-2-[(3.4-dimetóxi-2-piridini0metilsulfinil]-1H-benzimida-zol í=(-Vpantoprazol ou (Sl-pantoprazol] com quantidades catalíticas de bis(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico e n-propóxido de zircônio(IV) Analogamente ao Exemplo 4, a reação de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol, sob condições de outro modo idênticas, mas com 0,1 equivalente de n-propóxido de zircônio, 0,25 equivalente de bis(N-pirrolidinamida do ácido (+)-L-tartárico e 0,07 equivalente de base de Hünig dá, após um tempo de oxidação de 48 a 72 h, o composto do título com um rendimento de 80 % do teórico e com uma pureza óptica de >98 %. 7. M-5-Difluorometóxi-2-[(3.4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinin-1H-benzimida-zol Γ = M-pantoprazol ou (S)-pantoprazoH com quantidades catalíticas de bis(N-pirrolidinamida) do ácido (+VL-tartárico e n-propóxido de zircônioOVt À temperatura ambiente, 50,0 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol e 5,2 g de bis(N-pirrolidinamida do ácido (+)-L-tartárico (0,15 eq.) são suspensos em 360 mL de metil isobutil cetona (MIBK). A suspensão é aquecida a 40 - 45 °C e são destilados 60 mL de MIBK para remoção azeotrópica de água presente na mistura. A essa temperatura, são adicionados 3,2 g de n-propóxido de zircônio(IV) (70 % em propanol, 0,05 eq.), e a agitação é continuada por 1 hora. Após resfriamento a 30 °C, é adicionado 0,9 mL de N-etildiisopropilamina. São então adicionados lentamente 27,1 g de hidroperóxido de cumeno (80 % em cumeno). A agitação é continuada a 30 °C até que o processo endotérmico de oxidação tenha terminado (20 horas, monitorado por TLC ou HPLC). A suspensão é diluída com 60 mL de 2-propanol e a reação é interrompida com 1,69 g de tiossulfato de sódio em 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por pelo menos 2 horas. Após separação de fases, a mistura é lavada duas vezes com 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 150 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a 12,5 - 13 utilizando 10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)). Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída duas vezes mais com 100 mL de água e 2 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)) a pH = 12,5 - 13. As fases aquosas combinadas são reextraídas duas vezes com 50 mL de metil isobutil cetona e submetidas à destilação incipiente a 40 °C, sob pressão reduzida. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 8,0. Sob controle de pH, a agitação é continuada por outras 12 horas. Os cristais de cor bege são separados por filtração e lavados duas vezes com 50 mL de água. Isto dá o composto do título com um rendimento de 82 % do teórico, com uma pureza química de 95 % e pureza óptica de > 95 %.
Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em á-gua/solução de hidróxido de sódio a pH = 13 e novamente precipitado a pH = 9,0 utilizando ácido acético (10 %). Isso dá o composto do título com um rendimento de 75 % do teórico em uma pureza química de >97 % e em uma pureza óptica de >98 %. 8. M-5-Difiuorometóxi-2-[(3.4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil1-1H-benzimida-zol f=(-)-pantoprazol ou (S)-pantoprazoll com quantidades catalíticas de bisfN-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico e isopropóxido de zircô-nio(lVVisopropanol À temperatura ambiente, 10,0 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol e 1,05 g de bis(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico (0,15 eq.) são suspensos em 72 mL de metil isobutil cetona. A suspensão é aquecida a 40 - 45 °C e são destilados 12 mL de MIBK para remoção azeotrópica de água presente na mistura. A essa temperatura, é adicionado 0,53 g de isopropóxido de zircônio(IV)-isopropanol (0,05 eq.), e a agitação é continuada por 1 hora. Após resfriamento a 30 °C, é adicionado 0,16 mL de N-etildiisopropilamina. São então adicionados lentamente 5,5 g de hidroperóxido de cumeno (80 % em cume-no). A agitação é continuada a 30 °C até que o processo exotérmico de oxi-dação tenha terminado (20 horas, monitorado por TLC ou HPLC). A HPLC da reação mostra 82% do composto do título em uma pureza óptica de >95%. 9. (-)-5-Difluorometòxi-2-R3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil1-1H-benzimida-zol [=(-)-pantoprazol ou (Sl-pantoprazoll com quantidades catalíticas de bisfN-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico e n-propóxido de zircônio(IV) À temperatura ambiente, 50,0 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol e 13,9 g de bis(N-pirrolidinami-da) do ácido (+)-L-tartárico (0,40 eq.) são suspensos em 360 mL de metil isobutil cetona. A suspensão é aquecida a 40 - 45°C e são destilados 60 mL de MIBK para remoção azeotrópica de água presente na mistura. A essa temperatura, são adicionados 6,4 g de n-propóxido de zircônio(IV) (70 % em propanol, 0,10 eq.), e a agitação é continuada por 1 hora. Após resfriamento a 30 °C, são adicionados 1,8 mL de N-etildiisopropilamina. São então adicionados lentamente 27,1 g de hidroperóxido de cumeno (80 % em cumeno). A agitação é continuada a 30 °C até que o processo exotérmico de oxidação tenha terminado (20 horas, monitorado por TLC ou HPLC: pureza química: 90 % de sulfóxido de pantoprazol). A suspensão é diluída com 120 mL de 2-propanol e resfriada bruscamente com 1,69 g de tiossulfato de sódio em 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por pelo menos 2 horas. Após separação de fases, a mistura é lavada duas vezes com 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 350 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a 12,5 - 13 utilizando 10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)). Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída duas vezes mais com 100 mL de água e 2 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)) a pH = 12,5 - 13. As fases aquosas combinadas são reextraídas duas vezes com 50 mL de metil isobutil cetona e submetidas à destilação incipiente a 40 °C, sob pressão reduzida. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 9,0. Sob controle de pH, a agitação é continuada por outras 12 horas. Os cristais de cor bege são separados porfiltração e lavados duas vezes com em cada caso 50 mL de água.
Isto dá o composto do título com um rendimento de 85 % do teórico em uma pureza química de 95 % e uma pureza óptica de >95 %. Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em água/solução aquosa de hidróxido de sódio a pH = 13 e novamente precipitado a pH = 9,0 utilizando ácido acético (10 %). Isso dá o composto do título com um rendimento de 75 - 80 % do teórico em uma pureza química de > 98 % e uma pureza óptica de > 99 %. 10. (-)-5-Difluorometóxi-2-í(3.4-dimetóxi-2-piridininmetilsulfinil1-1H-benzimida-zol f=(-)-pantoprazol ou (Sl-pantoprazoll com bistN.N-pirrolidinamida) do á-cido (+)-L-tartárico e t-butóxido de háfniodV) À temperatura ambiente, 3,67 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol e 4,10 g de bis(N,N-pirrolidina-mida) do ácido (+)-L-tartárico e 2,60 mL de t-butóxido de háfnio (IV) são sus- pensos em 18,5 mL de metil isobutil cetona. A mistura é aquecida a 40 °C por 1 hora, durante a qual é formada uma solução praticamente límpida. A-pós resfriamento à temperatura ambiente, é adicionado 0,74 mL de N-etildiisopropilamina. São então adicionados lentamente 2,2 ml de hidroperó-xido de cumeno. A agitação é continuada à temperatura ambiente até que o processo de oxidação tenha terminado (48 horas, monitorado por TLC). A solução límpida é diluída com 20 mL de metil isobutil cetona e resfriada bruscamente com 0,3 g de tiossulfato de sódio em 25 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por 14 horas adicionais. Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é lavada duas vezes mais com 10 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 30 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a 13 utilizando solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 % (p/p). Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é mais uma vez extraída com 10 mL de água a pH = 13. As fases aquosas são combinadas e, a 40 °C e sob pressão reduzida, submetidas à destilação incipiente. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 9,0. Sob controle de pH, a agitação é continuada por outras 12 horas. Os cristais de cor bege são separados por filtração e lavados com 10 mL de água. Isso dá o composto do título com um rendimento de 2,5 g (65 % do teórico), com uma pureza óptica de > 95 %. Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em água/solução aquosa de hidróxido de sódio, a pH = 13 e novamente precipitado a pH = 9,0 utilizando ácido acético (10 %). 11. (+)-5-Difluorometóxi-2-í(3.4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfiniri-1 H-benzimi-dazol r=(+)-pantoprazol ou (Rl-pantoprazoll com quantidades catalíticas de bis(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico e n-propóxido de zircônio(IV) À temperatura ambiente, 50,0 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol e 19,5 g de bis(N-pirrolidinami-da) do ácido (-)-D-tartárico (0,56 eq.) são suspensos em 360 mL de metil isobutil cetona (MIBK). A suspensão é aquecida a 40 - 45 °C e são destilados 60 mL de MIBK para remoção azeotrópica de água presente na mistura. A essa temperatura, são adicionados 14,0 g de n-propóxido de zircônio(IV) (70 % em propanol, 0,22 eq.), e a agitação da mistura é continuada por 1 hora. Após resfriamento a 25°C, são adicionados 3,5 mL de N-etildiisopropilamina. São então adicionados lentamente 27,1 g de hidroperó-xido de cumeno (80 % em cumeno). A agitação é continuada a 30 °C até que o processo exotérmico de oxidação tenha terminado (5 a 10 horas, monitorado por TLC ou HPLC). A suspensão é diluída com 60 mL de 2-propanol e resfriada bruscamente com 1,69 g de tiossulfato de sódio em 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por pelo menos 2 horas. Após separação de fases, a mistura é lavada duas vezes com 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 150 mL de água à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a 12,5 - 13 utilizando 10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)). Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída novamente com 75 mL de água e com 5 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)) a pH = 13. A mistura é então extraída novamente com 75 mL de água, a pH = 12,5 - 13. As fases aquosas combinadas são reextraídas com 100 mL de metil isobutil cetona e submetidas à destilação incipiente a 40 °C e sob pressão reduzida. A 40 - 45 °C, o (-)-pantoprazol é precipitado pela adição de ácido acético a 10 %, a pH = 9,0. Sob controle de pH, a agitação é continuada por outras 12 horas. Os cristais de cor bege são separados por filtração e lavados duas vezes com em cada caso 50 mL de água.
Isto dá o composto do título com um rendimento de 80 % do teórico em uma pureza química de 95 % e em uma pureza óptica de >95 %. Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em água/solução a-quosa de hidróxido de sódio a pH = 13 e novamente precipitado a pH = 9,0 utilizando ácido acético (10 %). Isso dá o composto do. título com um rendimento de 70 % do teórico em uma pureza química de > 97 % e uma pureza óptica de > 98 %. 12. (+)-5-Difluorometóxi-2-fí3.4-dimetóxi-2-piridininmetilsulfinil1-1H-benzimi-dazol I=/+)-pantoprazol ou (R)-pantoprazoll com quantidades catalíticas de bis(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico e n-propóxido de zircônio(IV) À temperatura ambiente, 50,0 g de 5-difluorometóxi-2-[(3,4- dimetóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol e 13,9 g de bis(N-pirrolidinami-da) do ácido (-)-D-tartárico (0,40 eq.) são suspensos em 360 mL de metil isobutil cetona. A suspensão é aquecida a 40 - 45 °C e são destilados 60 mL de MIBK para remoção azeotrópica de água presente na mistura. A essa temperatura, são adicionados 6,4 g de n-propóxido de zircônio(IV) (70 % em propanol, 0,10 eq.), e a mistura é agitada por 1 hora. Após resfriamento a 30 °C, são adicionados 1,8 mL de N-etildiisopropilamina. São então adicionados lentamente 27,1 g de hidroperóxido de cumeno (80 % em cumeno). A agitação é continuada a 30 °C até que o processo exotérmico de oxidação tenha terminado (20 horas, monitorado por TLC ou HPLC). A suspensão é diluída com 120 mL de 2-propanol e resfriada bruscamente com 1,69 g de tiossulfa-to de sódio em 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por pelo menos 2 horas. A elaboração adicional é realizada analogamente ao Exemplo 11. Isso dá o composto do título com um rendimento de 85 % do teórico e em uma pureza óptica de >95 %. Para aumentar a pureza, o (-)-pantoprazol é dissolvido em água/solução aquosa de hidróxido de sódio a pH = 13 e novamente precipitado a pH = 9,0 utilizando ácido acético (10 %). Isso dá o composto do título com um rendimento de 75 % do teórico em uma pureza química de > 97 % e uma pureza óptica de > 98 %. 13. Sal de Na do (SV5-Metóxi-2-í(4-metóxi-3.5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinill-1 H-benzimidazol ísal de Na do (S)-omeprazoH com bis(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico e n-propóxido de zircônio(IV) À temperatura ambiente, 1,50 g de 5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetiI-2-piridiniI)metiItio]-1 H-benzimidazol, 1,87 g de bis(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico (1,6 eq.) e 1,37 g de n-propóxido de zircônio(IV) (70% em propanol, 0,64 eq.) são suspensos em 8,5 mL de metil isobutil cetona. A mistura é aquecida a 40°C por uma hora, durante a qual é formada uma solução praticamente límpida. Após resfriamento à temperatura ambiente, é adicionado 0,33 mL de N-etildiisopropilamina. É então adicionado lentamente 0,86 mL de hidroperóxido de cumeno (80 % em cumeno). A agitação é continuada à temperatura ambiente até que o processo exotérmico de oxidação tenha terminado (5 a 10 horas, monitorado por TLC ou HPLC). A suspensão é diluída com 5 mL de metil isobutil cetona e resfriada bruscamente com 57 mg de tiossulfato de sódio e 0,7 g de cloreto de sódio em 7 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por pelo menos 2 horas. Após separação de fases, a mistura é lavada duas vezes com 3 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. São adicionados 5 mL de á-gua à fase de metil isobutil cetona, e o pH é ajustado a 12,5 - 13 utilizando 0,5 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)). Após separação de fases, a fase de metil isobutil cetona é extraída 2 vezes mais com, em cada caso, 2 mL de água e 0,15 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (40 % (p/p)), a pH =12,5 -13. As fases aquosas combinadas são destiladas a 40 °C, sob pressão reduzida. São adicionados 10 mL de acetonitrila ao resíduo e a mistura é concentrada à metade de seu volume original, dando o produto como um óleo. A agitação é continuada por 12 horas adicionais, resultando na cristalização do produto. Os cristais de cor bege são separados por filtração. Isso dá o composto do título com um rendimento de 50 % do teórico em uma pureza química de 85 % e em uma pureza óptica de >95 %. Rotação óptica [a]D20 = + 40,0 (c = 1, água).

Claims (15)

1. Processo para a preparação de PPI opticamente puro, possu- indo uma estrutura de sulfinila selecionada dentre (S)-5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-2-{[4-[3- metóxipropóxi)-3-metilpiridin-2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-5-metóxi-2-((4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo-(4,5-b)piridina, (R)-5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (R)-5-difluorometóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (R)-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (R)-2-{(4-(3-metoxipropóxi)-3-metilpiridin-2-il)-metilsulfinil}-1H-benzimidazol ou (R)-5-metóxi-2-((4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazol-(4,5-b)piridina em uma forma enantiomericamente pura ou enantiomerica-mente enriquecida, por oxidação dos correspondentes sulfetos, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada na presença de um complexo quiral de zircônio ou um complexo quiral de háfnio e de que o auxiliar quiral utilizado ser um derivado quiral de ácido tartárico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de bomba de próton (PPI) opticamente puro, possuindo uma estrutura de sulfinila, é obtido em uma pureza óptica de >90%.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada utilizando hidroperóxido de cumeno.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é utilizado acetilacetonato de zircônio(IV), butóxido de zircô-nio(IV), t-butóxido de zircônio(IV), etóxido de zircônio(IV), n-propóxido de zircônio(IV), isopropóxido de zircônio(IV) ou complexo de isopropóxido de zircônio(IV)/isopropanol ou acetilacetonato de háfnio(IV), butóxido de háf-nio(IV), t-butóxido de háfnio(IV), etóxido de háfnio(IV), n-propóxido de háf-nio(IV), isopropóxido de háfnio (IV) ou complexo de isopropóxido de háf-nio(IV)/isopropanol.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral utilizado é bis-(N,N-dialilamida) do ácido (+)-L- tartárico, bis-(N,N-dibenzilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (+)-L-tartárico, (+)-L-tartarato dibutílico, (+)-L-tartarato di-t-butílico, (+)-L-tartarato diisopropílico, (+)-L-tartarato dimetílico, (+)-L-tartarato dietílico, bis-(N,N-dialilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(Ν,Ν-dibenzilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (-)-D-tartárico, (-)-D-tartarato dibutílico, (-)-D-tartarato di-t-butílico, (-)-D-tartarato diisopropílico, (-)-D-tartarato dimetílico ou (-)-D-tartarato dietílico.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral utilizado é bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida do ácido (-)-D-tartárico ou bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada na presença de uma base orgânica.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada na presença de uma amina terciária.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada em solventes orgânicos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada em solventes orgânicos compreendendo de 0 a 0,3 % por volume de água.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidação é realizada em um solvente orgânico que com- preende essencialmente metil isobutil cetona,
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de zircônio utilizado é acetilacetonato de zir-cônio(IV), butóxido de zircônio(IV), t-butóxido de zircônio(IV), etóxido de zir-cônio(IV), n-propóxido de zircônio(IV), isopropóxido de zircônio(IV) ou complexo de isopropóxido de zircônio(IV)/isopropanol, e que o auxiliar quiral utilizado é bis-(N,N-dialilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dibenzilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do á-cido (+)-L-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-mor-folinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (+)-L-tartárico, (+)-L-tartarato dibutílico, (+)-L-tartarato di-t-butílico, (+)-L-tartarato diisopropílico, (+)-L-tartarato dimetílico, (+)-L-tartarato dietílico, bis-(N,N-dialilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dibenzilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (-)-D-tartárico, (-)-D-tartarato dibutílico, (-)-D-tartarato di-t-butílico, (-)-D-tartarato diisopropílico, (-)-D-tartarato dimetílico ou (-)-D-tartarato dietílico.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de zircônio utilizado é acetilacetonato de zir-cônio(IV), butóxido de zircônio(IV), t-butóxido de zircônio(IV), etóxido de zir-cônio(IV), n-propóxido de zircônio(IV), isopropóxido de zircônio(IV) ou complexo de isopropóxido de zircônio(IV)/isopropanol, de que o auxiliar quiral utilizado é bis-(N,N-dialilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dibenzilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N- cicloheptilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (+)-L-tartárico, (+)-L-tartarato dibutílico, (+)-L-tartarato di-t-butílico, (+)-L-tartarato diisopropílico, (+)-L-tartarato dimetílico, (+)-L-tartarato dietílico, bis-(N,N-dialilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dibenzilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N,N-diisopropilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-piperidinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-cicloheptilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis(N-4-metil-N-piperazinamida) do ácido (-)-D-tartárico, (-)-D-tartarato dibutílico, (-)-D-tartarato di-t-butílico, (-)-D-tartarato diisopropílico, (-)-D-tartarato dimetílico ou (-)-D-tartarato dietílico e de que a oxidação é realizada na presença de uma base orgânica.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral utilizado é bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N-morfolinamida) do ácido (+)-L-tartárico, bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico ou bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico e de que a oxidação é realizada na presença de uma base orgânica.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral utilizado é bis-(N,N-dimetilamida) do ácido (-)-D-tartárico, bis-(N-pirrolidinamida) do ácido (-)-D-tartárico ou bis-(N-morfolinamida) do ácido (-)-D-tartárico e de que o produto preparado pelo processo é (+)-pantoprazol.
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