BRPI0313694B1 - Pirazol derivatives, medicinal composition containing the same, its medicinal use and intermediaries for their production - Google Patents

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Shimizu Kazuo
Yonekubo Shigeru
Teranishi Hirotaka
Tomae Masaki
Isaji Masayuki
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Abstract

"derivados de pirazol, composição medicinal contendo os mesmos, seu uso medicinal e intermediários para sua produção". um derivado de pirazol representado pela fórmula geral: em que r^ 1^ é h, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; qualquer um de q ou t é o grupo da fórmula ou da fórmula, enquanto o outro é alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; r^ 2^ é h, halogênio, oh, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; x é a ligação simples, 0, ou s; y é alquileno c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; z é -rh, -cor^ c^ etc. (r^ b^ é alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído, etc.; e r^ c^ é alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.); r^ 4^ é h, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc. ; e r^ 3^, r^ 5^ e r^ 6^ cada qual é h, halogênio etc. , um sal farmaceuticamente aceitável do derivado, ou um pró-medicamento de qualquer um deles. eles têm excelente atividade inibitória de sglti humano e são úteis como um agente preventivo ou terapêutico para doenças atribuídas à hiperglicemia, tais como diabetes, tolerância à glicose diminuída, anormalidades na ingestão de açúcar no sangue, complicações de diabetes e obesidade, e para doenças atribuídas a um maior nível de galactose no sangue, tal como galactosemia.

Description

"DERIVADOS DE PIRAZOL, COMPOSIÇÃO MEDICINAL CONTENDO OS MESMOS, SEU USO MEDICINAL E INTERMEDIÁRIOS PARA SUA PRODUÇÃO" CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a derivados de pirazolo, sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou pró-medicamentos destes que são usados como medicamentos, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, usos farmacêuticos destes e intermediários para produção destes.
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a derivados de pirazolo com uma atividade inibitória em SGLT1 humano, sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou pró-medicamentos destes que são usados como agentes for a prevenção ou tratamento de uma doença associada a hiperglicemia, tais como diabetes, tolerância diminuída â glicose, tolerância de jejum alterada, complicações diabéticas ou obesidade, e a doença associada ao aumento de nível de galactose sanguíneo, tais como galactosemia, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, usos farmacêuticos destes e intermediários para produção destes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Diabetes é uma das doenças relacionadas ao estilo de vida com o pano de fundo de alteração do hábito alimentar e perda de exercício. Consequentemente, terapias de dieta e exercício são desenvolvidas em pacientes com diabetes. Além disso, quando seu controle suficiente e desenvolvimento contínuo forem difíceis, o tratamento com medicamento é realizado simultaneamente. Além disso, foi confirmado pela experiência clinica em grande escala que é necessário praticar um controle rigoroso em longo prazo do nível de açúcar no sangue, de forma a prevenir que complicações diabéticas ocorram e avancem em pacientes com diabetes, recebendo tratamento (ver as seguintes referências 1 e 2). Além disso, muitos estudos epidemiológicos de tolerância diminuída à glicose e macroangiopatia mostram que a tolerância diminuída à glicose como o tipo limite também é um fator de risco na macroangiopatia bem como na diabetes. Então, tem-se focado nas necessidades de melhor hiperglicemia posprandial (ver a seguinte referência 3).
Nos últimos anos, o desenvolvimento de diversos agentes antidiabéticos tem sido progressivo com o pano de fundo de um rápido aumento de pacientes com diabetes. Por exemplo, inibidores da α-glicosidase, que retardam a digestão de carboidratos e absorção no intestino delgado, são usados para melhorar hiperglicemia posprandial. Também, tem sido relatado que acarbose, um dos inibidores da a-glicosidase, tem um efeito de prevenir ou retardar a incidência de diabetes, aplicando-se aos pacientes com tolerância diminuída à glicose (ver a seguinte referência 4). Entretanto, uma vez que inibidores da α-glicosidase não afetam níveis de glicose elevados pela ingestão de um monossacarídeo de glicose (ver a seguinte referência 5), com as composições de açúcares mudando recentemente em alimentos, deseja-se desenvolver agentes que exerçam uma maior faixa de atividades que inibem a absorção de carboidratos.
Nesse ínterim, sabe-se que SGLT1, transportador 1 de glicose dependente de sódio, existe no intestino delgado que controla absorção de carboidrato. Também tem sido reportado que insuficiência de absorção de glicose e galactose surge em pacientes com disfunção atribuídas a anormalidades congênitas de SGLT1 humano (ver as referências seguintes 6-8). Além do mais, foi confirmado que SGLT1 está envolvido na absorção de glicose e galactose (ver as seguintes referências 9 e 10).
Além disso, está confirmado que o aumento de mRNA e proteína de SGLT1 e absorções de glicose são acelerados em ratos OLETF e ratos com sintomas de diabetes induzidos por estreptozotocina (ver as seguintes referências 11 e 12) . Em geral, em pacientes com diabetes, a digestão e absorção de carboidrato são aumentadas. Por exemplo, está confirmado que mRNA e proteína de SGLT1 são altamente aumentados no intestino delgado humano (ver a seguinte referência 13).
Portanto, o bloqueio de uma atividade de SGLT1 humano inibe a absorção de carboidratos, tal como glicose, no intestino delgado, e subseqüentemente pode prevenir o aumento do nível de açúcar no sangue. Especialmente, considera-se que atrasar absorção da glicose com base no mecanismo supramencionado é efetivo para normalizar hiperglicemia posprandial. Aléjn do mais, uma vez que se considera que o aumento de SGLT1 no intestino delgado contribui para maior absorção de carboidrato, tem-se desejado o desenvolvimento rápido de agentes que tenham uma potente atividade inibitória no SGLT1 humano para a prevenção ou tratamento de diabetes.
Referência 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., 1993.9, Vol. 329, No. 14, pp. 977-986;
Referência 2; UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, Vol. 352, No. 9131, pp.837-853;
Referência 3: Makoto, TOMINAGA, Endocrinology & Diabetology, 2001.11, Vol. 13, No. 5, pp. 534-542;
Referência 4: Jean-Louis Chiasson and 5 persons, Lancet, 2002.6, Vol. 359, No. 9323, pp. 2072-2077;
Referência 5 : Hiroyuki, ODAKA and 3 persons, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, Vol. 45, No. 1, pp. 27-31;
Referência 6: Tadao, BABA and 1 person, Supplementary volume of Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, No. 19, pp. 552-554;
Referência 7: Michihiro, KASAHARA and 2 persons, Saishin Igaku, 1996.1, Vol. 51, No. 1, pp. 84-90;
Referência 8: Tomofusa, TSUCHIYA and 1 person, Nippon Rinsho, 1997.8, Vol. 55, No. 8, pp. 2131-2139;
Referência 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney e Dialysis, 1998. 12, Vol. 45, extra edition, pp.232-237;
Referência 10: E. Turk and 4 persons, Nature, 1991.3, Vol. 350, pp. 354-356;
Referência 11: Y. Fujita and 5 persons, Diabetologia, 1998, Vol. 41, pp. 1459-1466;
Referência 12: J. Dyer and 5 persons, Biochemical Society Transactions, 1997, Vol. 25, p. 479S; Referência 13: J. Dyer and 4 persons, American Journal of Physiology, 2002.2, Vol. 282, No. 2, pp. G241-G248 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores tem estudado há muito tempo procurando encontrar compostos com uma atividade inibitória no SGLTl humano, Como resultado, observou-se que certos derivados de pirazolo representados pela seguinte fórmula geral (I) apresentam uma atividade inibitória no SGLTl humano no intestino delgado e exercem uma excelente atividade inibitória no aumento do nível de glicose no sangue da maneira mostrada a seguir, formando assim a base da presente invenção. A presente invenção é para fornecer derivados de pirazolo inéditos que exercem uma excelente atividade inibitória de aumento no nível de glicose no sangue, apresentando uma atividade inibitória no SGLTl humano e inibindo a absorção de carboidrato, tal como glicose no intestino delgado, sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou pró-medicamentos destes, e para fornecer composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, usos farmacêuticos destes e intermediários para produção destes.
Isto é, a presente invenção diz respeito a [1] Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral: em que R1 representa ura átomo de hidrogênio, um grupo alquila 0χ-6, grupo, um grupo alquenila C2-6/ um grupo hidróxi (alquila Ci_6) , um grupo cicloalquila C3.7, um grupo (alquila Ci-6) substituído com cicloalquila C3-7, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci_e, ou um grupo aril (alquila Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci_e e um grupo alcóxi Ci_6 no anel; um de Q e T representa um grupo representado pela fórmula: Ou um grupo representado pela fórmula: enquanto que o outro representa um grupo alquila Ci-6/ um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo (alquila Ci-6) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo cicloalquila C3-7; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila Ci_6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquiltio Cx.6f um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo halo (alcóxi Ci-6) , um grupo alcóxi Ci-6 (alcóxi C1.5) substituído, um grupo (alcóxi C2-g) substituído com cicloalquila C3.7 ou -A-Ra, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno, um grupo etileno, -OCH2- ou -CH20-; e RA representa um grupo cicloalquila C3.7, um grupo heterocicloalquila C2.6, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi Ci_6/ um grupo C4.6 alqueniloxi, um grupo halo (alquila C!-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) , um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2.7, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-6; X representa uma ligação simples, qualquer átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y representa um grupo alquileno Cx-6 que pode ser substituído por um grupo hidróxi ou um grupo C2-e alquenileno; Z representa -RB, -CORc, -S02Rc, -CON(Rd)Re, S02NHRf OU -C(=NRg)N(Rh)Ri;
Rc representa um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Ci.e, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituintes seguinte (i): R4, Rb, Rd, Re e Rf são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila 0χ.6 que pode ter os mesmos ou diferentes 3 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i) , ou tanto R4 como Rb ligam com o átomo de nitrogênio para formar um grupo amino cíclico C2_6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla alquila Ci-6, um grupo hidróxi (alquila Ci-β) e um grupo (alquila Ci-s) substiuído com alquilsulfonilamino Ci-6, ou tanto Rd como RB se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoil (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) e um grupo (alquila Οχ-β) substituído com alquilsulfonilamino Ci_6;
Rg, Rh e R1 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoíla, um grupo acila C2-i, um grupo alcoxicarbonila C2-7, um grupo arila (alcoxicarbonila C2-7) , um grupo nitro, um grupo alquilsulfonila C2-6, um grupo sulfamida, um grupo carbamidoíla, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 3 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i), ou tanto Rg como Rh ligam para formar um grupo etileno, ou tanto Rh como R1 se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoil (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (C2-6 alquila) e um grupo (alquila Ci_6) substituído com alquilsulfonilamino Cl-6,· R3, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 ou um grupo alcóxi Ci-6; e o grupo substituinte (i) consiste de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci_6< um grupo alquiltio C!.6, um grupo amina, um grupo mono ou di (alquila Ci-6) amina, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci-ε) ] amina, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci-6) ureído, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) sulfamida, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquilsulfonilamina C±.6, um grupo alquilsulf onila Ci-6, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-7, -CON(RJ)RK em que RJ e RK são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C2-6 alquila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo mono ou di(alquila C!.6)]amina, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci„6) ] amina, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquila Ci-6) ureído, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquilsulf onilamina C;l-6 e um grupo carbamoíla, ou tanto RJ como RK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) e um grupo (alquila Ci_6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo arila (alcóxi Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, um grupo aril (alquiltio Cx_6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo heterocicloalquila C2-g/ um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Ci_6, um grupo animo Cx-6 cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6í um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Cx-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, e um grupo amina Cx-4 aromático cíclico que pode ter um grupo alquila Cx-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[2] derivado de pirazolo, descrito no [1] anterior, em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter o mesmo ou diferente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Cx-6, um grupo alquila Cx_6 e um grupo alcóxi Cx-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina um grupo alquila Ci-6/ ou um grupo alquila Ci-β que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i) ; R representa um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Cis, um grupo alquila Ci-e e um grupo alcóxi Ci-g, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Ci_6, ou um grupo alquila Ci_s que pode ter o mesmo ou diferente de 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i); e Rc representa um grupo arila que tem os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Ci_6, um grupo alquila Ci-g e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Ci_6, ou um grupo alquila Ci_g que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte {i) : e grupo substituinte (i) consiste de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-g, um grupo Ci-6 alquiltio, um grupo amina, um grupo mono ou di (alquila Ci-β) amina, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci_g) ] amina, um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci-g) ureido, um grupo mono ou di (alquila Cg-e) sulfamida, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6, um grupo alquilsulfonila Ci-6í um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-7, -CON(R3)RK em que RJ e RK são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila 0χ-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 2 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo mono ou di(Cx-6, alquila)amina, um grupo mono ou di[hidróxi(alquila Ci-6) ] amina, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquila Ci-6)ureído, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquilsulf onilamina Ci_6 e um grupo carbamoíla, ou tanto RJ como RK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo cíclico C2.6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo Ci-6 arila, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-ê) e um grupo (alquila Ci_6) substituído com alquilsulfonilamino Cx-6, um grupo arila (alcóxi C2.6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, um grupo arila (alquiltio Cx-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci.g, um grupo alcóxi Ci_s no anel, um grupo cicloalquíla C3.7, um grupo heterocicloalquila C2-6, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Cx-6, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Cx-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Ci.6l e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila Ci_6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[3] derivado de pirazolo, descrito no [2] anterior, em que Z representa -RB; RB representa um grupo arila que tem os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquilsulfonilamino C1-6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e um grupo alquila Ci-6/ ou um grupo alquila Ci-6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (1); e o grupo substituinte (i) consiste de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alquiltio Ci-6, um grupo amina, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amina, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci-6) ] amina, um grupo ureído, a grupo sulfamida, um grupo mono ou di(alquila Ci-6)ureído, um grupo mono ou di(alquila Ci-6) sulfamida, um grupo C2.7 alquilamina, um grupo alquilsulf onilamina um grupo alquilsulfonila Ci-6, um grupo carbóxi, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, -CON(RJ)Rx em que RJ e Rx são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amina, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci-6) ] amina, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquila Ci-6)ureído, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquilsulf onilamina Ci-6 e um grupo carbamoíla, ou tanto RJ como RK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2.6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-S) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Cx _6, um grupo arila(alcóxi Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6 no anel, um grupo arila (alquiltio Cx_6) grupo que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6 no anel, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo heterocicloalquila C2-6 , um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo a 1 quilsulfonilamina Ci-6í um grupo alquila Ca.6 anti a alcóxi Ci-g grupo, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina e a alquila Ci-g, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci_e, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi alquila Ci-6 e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamina Ci-6, e um grupo amino cíclico aromático Ci-4 que pode ter um grupo alquila Ci-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[4] derivado de pirazolo, descrito no [3] anterior em que R4 representa um átomo de hidrogênio; RB representa um grupo alquila Ci-6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (iA) ; e o grupo substituinte (iA) consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amina, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-7 e -CON(Rja)R®, em que RJA e R** são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo amina mono ou di(alquila Ci-6) e um grupo carbonila, ou tanto RJA como RKA se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-6) , ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[5] derivado de pirazolo, descrito no [4] anterior, em que RB representa um grupo alquila Ci-6 que tem um grupo carbamoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[6] derivado de pirazolo, descrito no [2] anterior, em que Z representa -CON(RD)RE, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[7] derivado de pirazolo, descrito no [6] anterior, em que RD representa um átomo de hidrogênio; RE representa um grupo alquila Ci-6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (iB); e o grupo substituinte (iB) consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo mono ou di(alquila Ci-g)amina e -CON (RJB) RKB, em que RJB e R1® são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Cx.6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina e um grupo mono ou di (alquila Ci-e) amina, ou sal farmaceuticamente aceitável destes.
[8] derivado de pirazolo, descrito no [2] anterior, em que Z representa -C (=NRG) N (RH) R1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
[9] derivado de pirazolo, descrito no [8] anterior, em que RG representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilsulfonila Ci-ε; RH representa um átomo de hidrogênio; R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (iC); e o grupo substituinte (iC) consiste de um grupo hidróxi, um grupo amina, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amina, ou sal farmaceuticamente aceitável destes.
[10] um derivado de pirazolo, descrito no [2] anterior em que Z representa -CORc; Rc representa um grupo alquila Ci-6 que tem um grupo selecionado do grupo substituinte seguinte (iD); e o grupo substituinte (iD) consiste de um grupo amina e -CON (RJC) RKC, em que tanto RJC como RKC se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo Ci-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_e e um grupo hidróxi (alquila Ci-e), ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
[11] um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1] — [10] anteriores em que X representa uma ligação simples ou um átomo de oxigênio; e Y representa um grupo etileno ou um grupo trimetileno, ou sal farmaceuticamente aceitável destes.
[12] um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]-[11] anteriores, em que Rr representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (alquila Ci-e) ; T representa um grupo representado pela fórmulaj ou um grupo representado pela fórmula: Q representa um grupo alquila Ci.e ou um grupo halo(alquila Ci-6) ; e R3, R5 e R6 representam um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[13] um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]- [11] anteriores, em que um de Q e T representa um grupo representado pela fórmula: o outro representa um grupo alquila Ci_6, um grupo halo (alquila Ci_6) , um grupo (alquila Ci-6) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo cicloalquila C3.7, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[14] um derivado de pirazolo, descrito em [12] ou [14] anteriores, em que T representa um grupo representado pela fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[15] um derivado de pirazolo, descrito em [12] ou [14] anteriores, em que Q representa um grupo isopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[16] um pró-medicamento de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1] — [15] anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[17] um pró-medicamento, descrito no [16] anterior, em que T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: No qual o grupo hidróxi na posição-9 é substituído por um grupo glicopiranosila ou um grupo galactopiranosila, ou o grupo hidróxi na posição-6 é substituído por um grupo glicopiranosil, um grupo galactopixanosila, um grupo acila C2-7, um grupo (acila C2-7) substituído com alcóxi Ci-6, um grupo (acila C2-7) substituído com alcoxicarbonila C2-7, um grupo alcoxicarbonila C2-7, um grupo arila (alcoxicarbonila C2-7) oU um grupo alcoxicarbonila C2-6 (alcóxi Ci-6-substituído).
[18] um derivado de pirazolo, descrito no [1] anterior, que é um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos descritos nos seguintes números de exemplos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplo 28, exemplo 29, exemplo 32, exemplo 33, exemplo 45, exemplo 48, exemplo 51, exemplo 52 (exemplo 111), exemplo 55, exemplo 56, exemplo 57, exemplo 59, exemplo 66, exemplo 67, exemplo 71, exemplo 77, exemplo 79, exemplo 81, exemplo 82, exemplo 83, exemplo 84, exemplo 87, exemplo 90, exemplo 94, exemplo 107, exemplo 108, exemplo 109, exemplo 114, exemplo 117, exemplo 118, exemplo 119, exemplo 121, exemplo 123, exemplo 124, exemplo 126, exemplo 127, exemplo 128, exemplo 129, exemplo 130, exemplo 134, exemplo 141, exemplo 147, exemplo 150, exemplo 151, exemplo 170, exemplo 175, exemplo 177, exemplo 178, exemplo 179, exemplo 180 e exemplo 181.
[19] uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo descrito em qualquer um dos [1]-[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[20] um inibidor de SGLT1 humano compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo descrito em qualquer um dos [1]-[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[21] um agente para inibir híperglicemía posprandial compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1] — [18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[22] um agente para prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia, que compreende como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1] — [18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um pró-medicamento deste.
[23] um agente para a prevenção ou tratamento descrito no [22] em que a doença associada com hiperglicemia é uma doença selecionada do grupo que consiste de diabetes, tolerância a glicose diminuída, glicemia de jejum prejudicada, complicações diabéticas, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, desordem do metabolismo de lipídeos, aterosclerose, hipertensão, ataque cardíaco congestivo, edema, hiperuricemia e gota.
[24] um agente para inibição de avanço da tolerância a glicose diminuída ou gliçemia de jejum prejudicada na diabetes em um sujeito, que compreende como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]-[18], um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[25] um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue, que compreende como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]-[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[26] um agente para a prevenção ou tratamento, descrito no [25] anterior, em que a doença associada como o aumento no nível de galactose sangüínea é galactosemia.
[27] uma composição farmacêutica, descrita no [19] anterior, em que a forma de dosagem é formulação de liberação controlada.
[28] um agente, descrito em qualquer um dos [20] — [26] anteriores, em que a forma de dosagem é formulação de liberação controlada.
[29] um método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]—[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um pró-medicamento deste.
[30] um método para inibição do avanço da tolerância a glicose diminuída ou glicemia de jejum prejudicada em diabetes em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]—[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[31] um método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o aumento do nivel de galactose sanguíneo, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]-[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste.
[32] um uso de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1] — [18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia.
[33] um uso de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos fl}-[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável destes ou a pró-medicamento deste para a fabricação de uma composição farmacêutica para a inibição do avanço da tolerância a glicose diminuída ou glicemia de jejum prejudicada em diabetes em um sujeito.
[34] um uso de um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]—[18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste para a fabricação de uma copposjição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma dpença associada com o aumento do nível de galactose sangüínea.
[35] uma combinação farmacêutica que compbê&fiãfê (A) um derivado de pirazolo, descrito em qualquer um dos [1]- [18] anteriores, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-medicamento deste, e (B; pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, um biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista do receptor de glucagon, um estimulante da quinase receptora de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de proteína tirosina fosfatase-lB, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato deidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, um D-quiroisitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, pept£deo-l tipo glucagon, um análogo de peptídeo-1 tipo glucagon, um agonista de pept£deo-l tipo glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose redutase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista do receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor NF-KB do fator de transcrição, um inibidor de lipídeo peroxidase, um inibidor de dipetidase ácida a-ligada-N-acetilaada, fator de crescimento-I tipo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo de fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento do nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hídróxí-l-metilídantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antídíarréicos, catártíco, um inibidor de hidroximetilglutaril coenzima A redutase, derivado de ácido fibrico, um agonista (33-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltranferase, probcol, um agonista do receptor de hormônio da tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil-transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um intensificador do receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotíníco, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de cotransportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de colesterol éster, um supressor de apetite, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, um inibidor de endopeptidase, um antagonista do receptor de angiotensina II, um inibidor da enzima de conversão de endotelina, um antagonista do receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo de vasodilatação, um agente de bloqueio simpático, um agente anti-hipertensivo de ação central, um agonista adrenoceptor-a2, um agente antiplaquátrio, um inibidor de síntese de ácido úrico, um agente uricossúrico e um alcalinizador urinário.
[36] um método para a prevpnção pu tratamento de uma doença associada com hiperglicemia ou uma doença associada com o aumento no nível de galactose no sangue, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um medicamento selecionado do grupo (A) e, pelo menos um membro selecionado do grupo (B) [37] um método para inibição do avanço da tolerância a glicose diminuída ou glicemia de jejum alterada em diabetes em um sujeito, que compreende administrar uma quantidade efetiva de um medicamento selecionado do grupo (A) e, pelo menos um membro selecionado do grupo (B) [38] um uso de um medicamento selecionado do grupo (A) anterior e pelo menos um membro selecionado do grupo (B) anterior para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada a hiperglicemia ou uma doença associada ao aumento do nível de galactose no sangue.
[39] um uso de um medicamento selecionado do grupo (A) anterior e, pelo menos um membro selecionado do grupo (B) anterior para a fabricação de uma composição farmacêutica para a inibição do avanço de tolerância à glicose diminuída ou glicemia de jejum alterada em diabete em um sujeito.
[40] um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral: em que R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (C2-6 alquila) que pode ter um grupo protetor, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-6) substituído com cicloalquila C3.7, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halôgênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6 um grupo alcóxi Ci-6, ou um grupo arila (alquila Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel ; um de Q2 e T2 representa um grupo 2, 3, 4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi, um grupo 2.3.4.6- tetra-O-piyaloil-β-D-glicopiranosiloxi, um grupo 2.3.4.6- tetra-0-acetil- β-D-galactopiranosiloxi ou um grupo 2, 3, 4, 6-tetra-0-pivaloil-β-D-galactopiranosiloxi, enquanto que o outro representa um grupo alquila Ci_6, um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo (alquila Ci-6) substituído com alcóxi Cx_6 ou um grupo cicloalquila C3.7: R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Cx.6, um grupo alcóxi Ci-e, um grupo alquiltio Ci-6, um grupo halo(alquila Cx_6) , um grupo halo (alcóxi Cx.6) , um grupo alcóxi Cx-6 (alcóxi Cl-5) substituído, um grupo C3-7 cicloalquila-substituído (alcóxi C2-6) ou -A-R1a, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno; um grupo etileno, -OCH2- ou -CH20-; e R1a representa um grupo cicloalquila C3.7, um grupo C2-6 heterocicloalquila, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, üm grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Cx.6l um grupo alcóxi Ql-6, um grupo C2-6 alqueniloxi, um grupo halo (alquila Cx_6) , um grupo hidróxi (alquila Cx_6) que pode ter um grupo protetor, um grupo carbóxi que pode ter um grupo protetor, um grupo C2T7 alcoxicarbonila, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila Cx.6; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y1 representa um grupo alquileno Cx_6 que pode ser substituído por um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, ou um grupo C2.6 alquenileno; Z1 representa -R1B, -CORlc, -S021C, -CON (R1D) R1E, -S02NHR1f ou -C(=NR1G)N(R1H)R11; R1C representa um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6; um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci-6/ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo de substituintes seguinte (ii); R14, R1B, R1d, R1e e R1F são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de átomos de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci_e que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (ii) , ou tanto R14 como R1B se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amina C2.6 cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Ολ.6, ou tanto R1D como R1E se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, a grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci_6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulf onilamino Ci-6; R1G, R1h e R11 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoíla, um grupo acila C2-7, um grupo alcoxicarbonila C2-7, grupo arila (alcoxicarbonila C2-7) , um grupo nitro, um grupo alquilsulf onila Ci_6, um grupo sulfamida, um grupo carbamidoíla, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (ii) , ou tanto R1G como R1H se ligam um no outro para formar um grupo etileno, como tanto R1H como R11 se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoil (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6; R3, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 ou um grupo âlcóxi Ci-G; e o grupo substituinte (i i) consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alquiltio Ci-6, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di (alquila Ci-6) amina que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi(alquila Ci-6) ] amina que pode ter um grupo protetor, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci-6) ureído, um grupo mono ou di (alquila Ci-e) sulfamida, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquila Ci-6sulfonilamina, um grupo alquilsulfonila CX-6, um grupo carbóxi que pode ter um grupo protetor, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, -CON(R15) R1K em que R1J e R1K são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cx-e que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, a mono ou di (alquila Cx.6) amina que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci_6) ] amino que pode ter um grupo protetor, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquila Cx.6) ureído, um grupo acilamina C2-7, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6 e um grupo carbamoíla, ou tanto R1J como R1K se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 no grupo que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoil, um grupo C2-$ alquila, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci-6 sulfonilamina-substituído (alquila Ci-6) , um grupo arila (alcóxi Ci_6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Cx.6 grupo no anel, um grupo arila (alquiltio Ci-6) o que pode ter os mesmos ou diferentes 2a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo heterocicloalquila C2-6/ um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amina que pode ter um grupo protetor, um grupo alquilsulfonilamina Ci-6, um grupo alquila Ci-6, e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amina que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci_6, um grupo amina Ci-6 cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci_6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-β) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, e um grupo amina Ci-4 aromático que pode ter um grupo alquila Ci-6 como o substituinte, ou um sal destes; e similares.
Na presente invenção, o termo "Grupo alquila Ci-6" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo hexila ou similares; o termo "Grupo alquileno Ci-6" significa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo propileno, um grupo 1,1-dimetileno ou similares; o termo "grupo hidróxi (alquil Ci-6)" significa o grupo alquila Ci-6 anterior substituído por um grupo hidróxi; o termo "Grupo alquila C2-6" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo hexila ou similares; o termo "grupo hidróxi (alquila C2-&) " significa o grupo alquila C2-6 substituído por um grupo hidróxi, tais como um grupo 2-hidroxietila, um grupo 3-hidroxipripila ou similares; o termo "grupo alcóxi Ci-6" significa um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentiloxi, um grupo isopentiloxi, um grupo neopentiloxi, um grupo terc-pentiloxi, um grupo hexiloxi ou similares; o termo "grupo (alquila Ci-β) substituído com alcóxi Ci-6" significa o grupo alquila Cx-6 anterior substituído pelo grupo alcóxi Ci_6 anterior; o termo "grupo (alcóxi Ci-6) substituído com alcóxi Ci-6" significa o grupo alcóxi Ci-6 anterior substituído pelo grupo alcóxi Ci_6 anterior, tais como um grupo metoximetoxi ou similares; o termo "grupo alquenila C2-6" significa um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo isopropenila, um grupo 1-butenila, um grupo 2-butenila, um grupo 2-metilalila ou similares; o termo "grupo alquenileno C2.6" significa um grupo alquenileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo vinileno, um grupo 1-propileno, um grupo 2-propenileno ou similares; o termo "grupo alqueniloxi C2.6" significa o grupo alcóxi Ci-6 anterior exceto por um grupo metóxi que tem uma ligação insaturada, tais como um grupo aliloxi ou similares; o termo "grupo alquiltio Ci_6" significa um grupo alquiltio de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo pentiltio, um grupo isopentiltio, um grupo neopentiltio, um grupo terc-pentiltio, um grupo hexiltio ou similares; o termo "grupo (alquil Ci-6) carbamoíla" significa o grupo alquila Ci„6 anterior substituído por um grupo carbamoíla; o termo "grupo amino mono ou di (alquil Ci-e)" significa um grupo amino mono-substituído pelo grupo alquila Ci-s anterior ou di-substituído pelos mesmos ou diferentes grupos alquila Ci-6 da forma supradefinida; o termo "grupo amino mono ou di [hidroxi (alquil Ci-e)]" significa um grupo amino mono-substituido pelo grupo hidróxi (alquil Ci-e) anterior ou di-substituído pelos mesmos ou diferentes grupos hidróxi (alquil Ci_6) da forma supradefinida; o termo "grupo ureído mono ou di (alquil Ci_6)" significa um grupo ureído mono-substituído pelo grupo alquila Ci-6 anterior ou di-substituído pelos mesmos ou diferentes grupos alquila Ci-g da forma supradefinida; o termo "grupo sulfamida mono ou di (alquil Ci-6)" significa um grupo sulfamida mono-substituído pelo grupo alquila Ci-6 anterior ou di-substituído pelos mesmos ou diferentes grupos alquila Ci_6, da forma supradefinida; o termo "Grupo acila C2-7" significa um grupo acila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de í carbono, tais como um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo isobutirgla, um grupo valerila, um grupo pivaloíla, um grupo hexanoíla ou similares; o termo "Grupo acilamino C2-i" significa um grupo amino substituído pelo grupo acila C2-7 anterior; o termo "grupo alquilsulfonila CiV' significa um grupo alquilsulfonila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metanossulfonila, um grupo etanossulfonila ou similares; o termo "Grupo alquilsulfonilamina Ci_6" significa um grupo amino substituído pelo Grupo alquilsulfonila Ci-6 anterior; o termo "Grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamina Ci-6" significa o grupo alquila 0χ.6 substituído anterior pelo Grupo alquilsulfonilamina Ci-6 anterior; o termo "Grupo cicloalquila C3-7" significa um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila ou um grupo cicloeptila; o termo "Grupo (alquila Ci-6) substituído com cicloalquila C3.7" significa o grupo alquila C1-6 anterior substituído pelo grupo cicloalquila C3.7 anterior; o termo "Grupo (alcóxi C2-g) substituído com cicloalquila C3-7" significa o grupo alcóxi Ci-6 anterior, exceto por um grupo metóxi substituído pelo grupo cicloalquila C3-7 anterior; o termo "grupo heterocicloalquila C2-7" significa o grupo cicloalquila C3.7 anterior contendo o mesmo ou 1 ou 2 diferentes heteroátomos senão a posição da ligação selecionada de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, que é derivado de morfolina, tiomorfolina, tetraidrofurano, tetraidropirano, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, oxazolina, piperidina, piperazina, pirazolidina ou similares; o termo "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o termo "grupo (alquila Ci-e) halo" significa o grupo alquila Ci-6 anterior substituído pelos mesmos ou 1 a 5 diferentes átomos de halogênio da forma supradefinida, tais como um grupo trifluormetila, um grupo pentafluoretila ou similares; o termo "grupo (alcóxí Ci-6) halo" significa o grupo alcóxi Ci-e anterior substituído pelos mesmos ou 1 a 5 diferentes átomos de halogênio da forma supradefinida; o termo "Grupo alcoxicarbonila C2-7" significa um grupo alcoxicarbonila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono, tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila, um grupo isobutiloxicarbonila, um grupo sec~butoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo pentiloxicarbonila, um grupo isopentiloxicarbonila, um grupo neopentiloxicarbonila, um grupo terc- pentiloxicarbonila, um grupo hexiloxicarbonila ou similares; o termo "grupo arila" significam grupo hidrocarboneto aromático mono a tricíclico, tais como um grupo feníla, um grupo naftila, ou similares; o termo "grupo (alquil Ci_e) arila" significa o grupo alquila C1-6 anterior substituído pelo grupo arila anterior; o termo "grupo (alcóxi Ci-ô) arila" significa o grupo alcóxi Ci_6 anterior substituído pelo grupo arila anterior; o termo "grupo (alquiltio C1-6) arila" significa o grupo alquiltio Cl-anterior substituído pelo grupo arila anterior; o termo "grupo (alcoxicarbonila C2-7) arila" significa o grupo alçoxiearbonila C2-7 anterior substituído pelo grupo arila anterior, tais como um grupo benziloxicarbonila ou similares; o termo "grupo heteroarila" significa um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo os mesmos ou 1 a 4 diferentes heteroátomos senão a posição da ligação selecionada de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, que é derivado de tiazol, oxazol, isotiazol, isooxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiodiazol, tetrazol, furazano ou similares; o termo "Grupo amino cíclico C2~6" significa um grupo amino monocíclico de 5 ou 6 membros com 2 a 6 átomos de carbono que podem conter um heteroátomo senão o átomo de nitrogênio na posição de ligação selecionada de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, tais como um grupo morfolina, um grupo tiomorfolina, ura grupo 1-aziridinila, um grupo 1-azetidinila, um grupo 1-pirrolidinila, um grupo piperidina, um grupo 1-imidazolidinila, um grupo 1-piperazinila, um grupo pirazolidinila ou similares; o termo "Grupo amino cíclico aromático C1-4" significa um grupo amino monocíclico aromático de 5 membros com 1 a 4 átomos de carbono que podem conter 1 a 3 átomos de nitrogênio senão o átomo de nitrogênio na posição de ligação, tais como um grupo 1-imidazolila, um grupo 1-pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo 1-tetrazolila ou similares; o termo "grupo hidróxi protetor" significa um grupo hidróxi protetor usado geralmente em sínteses orgânicas, tais como um grupo benzila, um grupo metoximetila, um grupo acetila, um grupo pivaloila, um grupo ben^oila, um : grupo terc- butildimetilsilila, um grupo triisopropilsilila, um grupo alila ou similares; o termo "grupo amino protetor" significa um grupo amino protetor usado geralmente em síntese orgânicas, tais como um grupo benziloxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benzila, um grupo trifluoracetila ou similares; e o termo "grupo carbóxi protetor" significa um grupo carbóxi protetor usado geralmente em síntese orgânicas, tais como um grupo benzila, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo alila ou similares.
Na presente invenção, por exemplo, Rx é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo (alquila C2-6) hidróxi, e é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio; T é preferivelmente um grupo da fórmula: ou um grupo da fórmula: Q é preferivelmente um grupq alquila C1-6 ou um grupo (alquila Ci_6) halo, e é mais preferivelmente um grupo alquíla Cx-e; o grupo alquila Ci-s em Q é preferivelmente um grupo etila ou um grupo isopropila, e é mais preferivelmente um grupo isopropila; X é preferivelmente a ligação simples ou um átomo de oxigênio; Y é preferivelmente um grupo alquileno Ci_e ou um grupo alquenileno C2-6, e é mais preferivelmente um grupo alquileno Ci-g; o grupo alquileno C1-6 em Y é preferivelmente um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno, e é mais preferivelmente um grupo etileno ou um grupo trimetileno. Z é preferivelmente -RB, -CORc, -CON{RD)RE ou -C (=NRG) N (RH) R1, e é mais preferivelmente -RB ou -CON(RD)RE, e is ainda mais preferivelmente -RB; RB em Z é preferivelmente um grupo alquila Ci_g que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo (iA) substituinte anterior, e é mais preferivelmente um grupo alquila C1-6 com um grupo carbamoila; R° em Z é preferivelmente um átomo de hidrogênio; RE é preferivelmente um grupo alquila Ci-g que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo (iB) substituinte anterior; RG em Z é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilsulfonila Ci_6; RH é preferivelmente um átomo de hidrogênio; R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-g que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo (iC) substituinte anterior; e Rc em Z é preferivelmente um grupo alquila Ci_g que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo (iD) substituinte anterior. R4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio; R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo (alcóxi Ci-6) substituído com alcóxi Ci-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído com cicloalquila C3_7 ou um grupo de fórmula geral: -A-Ra na qual A e RA tem os mesmos significados supradef inidos, e é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metila,- e R3, R5 e R6 são preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e todos eles são mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Os compostos concretos na presente invenção, compostos descritos nos exemplos 1-187 são exemplificados. Especificamente, os seguintes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são preferíveis.
Por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção podem ser preparados de acordo com o procedimento seguinte: em que L1 representa um grupo abandonador, tais como um átomo de halogênio, um grupo mesiloxi, um grupo tosiloxi ou similares; L2 representa MgBr, MgCl, Mgl, Znl, ZnBr, ZnCl ou um átomo de lítio; R representa um grupo alquila Ci_6, um grupo (alquila Ci_6) halo, um grupo (alquila Ci_6) substituído com alcóxi Ci_6 ou um grupo cicloalquila C3.7; RO representa um grupo alquila 0χ.6; um de Q3 e T3 representa um grupo hidróxi, o outro representa um grupo alquila Cx-6, um grupo (alquila Cx-6) halo, um grupo (alquila Cx-6) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo cicloalquila C3-7; e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y, Y1, Z e Z1 tem os mesmos significados, da forma supradefinida.
Processo 1-1 Um composto representado pela fórmula geral (VI) anterior pode ser preparado condensando um composto benzila representado pela fórmula geral (IV) anterior com um cetoacetato representado pela fórmula geral (V) anterior na presença de uma base, tais como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente inerte. Como o solvente inerte usado na reação, por exemplo, 1,2-dimetoxietano, tetraidrof urano, N, iV-dimetilformamida, um solvente misturado deste e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 1 dia, variando com base material de partida solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-2 Um derivado de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral (VI) anterior com um composto de hidrazina representado pela fórmula geral (VII) anterior ou um monoidrato deste ou um sal deste na presença ou ausência de uma base em um solvente inerte, e introduzindo um grupo hidróxi protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente inerte usado na reação de condensação, por exemplo, tolueno, tetraidrofurano, clorofórmio, metanol, etanol, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados, e como a base, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, piridina, metóxido de sódio, etóxido de sódio e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. 0 derivado de ]senzilpirazolo obtido representado pela fórmula geral (III) anterior também pode ser usado no processo subseqüente depois da conversão adequada em um sal deste de maneira usual.
Processo 1-3 Um composto representado pela fórmula geral (X) anterior pode ser preparado condensando composto éster de ditiocarbamato representado pela fórmula geral (VIII) anterior com um composto cetona representado pela fórmula geral (IX) anterior na presença de uma base, tal como amido de sódio em um solvente inerte. Como o solvente inerte usado na reação, por exemplo, tolueno e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de -20°C â temperatura ambiente, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos à 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-4 Um derivado de benziloxipirazolo representado pela fórmula geral (XI) anterior pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral (X) anterior com um composto de hidrazina representado pela fórmula geral (VII) anterior ou um monoidrato deste ou um sal deste na presença de uma base, tais como trietilamina ou N/N-diisopropiletilamina em um solvente inerte, e introduzindo um grupo hidróxi protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente inerte usado na reação de condensação, por exemplo, acetonitrila e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-5 Um derivado de pirazol aldeído representado pela fórmula geral (XII) anterior pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula (XI) geral anterior a Reação de Vilsmeier usando oxicloreto de fósforo e ií,W-dimetil-formamida em vários solventes. Como o solvente usado na reação, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a tempepatupa de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-6 Um composto representado pela fórmula geral (XIV) anterior pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral (XII) anterior com um Reagente de Grignard, um reagente de Reformatsky ou um reagente de litio representado' pela fórmula geral (XIII) anterior em um solvente inerte. Como o solvente inerte usado na reação, por exemplo, tetraidrofurano, éter dietilico, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de -78°C à temperatura ambiente, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-7 Um derivado de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral anterior (XIV) à hidrogenação catalítica usando um catalisador de paládio, tal como pó. carbono-paládio, na presença ou ausência de um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente inerte, e, no caso de um composto representado pela fórmula geral (XIV) anterior ter qualquer átomo de enxofre, submetendo o composto resultante ao tratamento ácido a uma solução aquosa de ácido trifluoracético e sulfeto de dimetila normalmente em 0°C até a temperatura de refluxp por 30 minutos a 1 dia conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, ácido acético, isopropanol, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. 0 derivado de benzilpirazolo obtido representado pela fórmula geral (III) anterior também pode ser usado no processo subseqüente depois da conversão adequada em um sal destes de maneira usual.
Processo 1-8 [1] No caso em que um de Q3 e T3 é um grupo alquila Ci_6, um grupo (alquila Ci-6) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo cicloalquila C3-7 em um derivado de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior, um composto correspondente representado pela fórmula geral (II) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um derivado correspondente de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior à glicosação usando acetobromo-a-D-glicose, acetobromo-a-D-galactose, brometo de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-a-D-glicopiranosil ou brometo de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-a-D-galactopiranosil na presença de uma base, tais como carbonato de prata, hidreto de sódio ou similares em um solvente inerte. Como o solvente inerte usado na reação, por exemplo tetraidrofurano dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
[2] No caso em que um de Q3 e T3 é um grupo (alquila Ci-6) halo em um derivado de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior, um composto correspondente representado pela fórmula geral (II) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um derivado correspondente de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior à glicosação usando acetobromo-a-D-glicose, acetobromo-a-D-galactose, brometo de 2.3.4.6- tetra-O-pivaloil-a-D-glicopiranosil ou brometo de 2.3.4.6- tetra-O-pivaloil-α-D-galactopiranosil na presença de uma base, tais como carbonato de potássio ou similares em um solvente inerte. Como o solvente inerte usado na reação, por exemplo, tetraidrofurano, acetonitrila, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 1 dia, variando com base.no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
[3] No caso em que um de Q3 e T3 é um grupo alquila C2-6, um grupo (alquila Ci-6) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo cicloalquila C3.7 em um derivado de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior, um composto correspondente representado pela fórmula geral (II) anterior da presente invenção também pode ser preparado submetendo um derivado correspondente de benzilpirazolo representado pela fórmula geral (III) anterior à glicosaçâo usando acetobromo-oí-D-glicose, acetobromo-a-D-galactose, brometo de 2.3.4.6- tetra-O-pivaloil-a-D-glicopiranosil ou brometo de 2.3.4.6- tetra-O-pivaloil-a-D-galactopiranosil na presença de uma base, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio ou similares e um catalisador de transferência de fase, tais como cloreto de benziltri (n-butil) amônio, brometo de benziltri (n-butil) amônio, tetra hidrogenossulfato de (n-butil) amônio ou similares em um solvente inerte contendo água. Como o solvente inerte usado na reação, diclorometano, tolueno, benzotrifluoreto, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. 0 derivado glicosilado de benzilpirazolo obtido representado pela fórmula geral (II) anterior também pode ser usado no processo subseqüente depois da conversão adequada em um sal destes e separação de maneira usual.
Processo 1-9 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (II) anterior à hidrólise alcalina, e removendo um grupo protetor ou submetendo um grupo nitro do composto resultante à redução conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Da forma supramencionada, no caso dos compostos com um grupo protetor em R11, R12, R14, Y1 e/ou Z1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual. Além disso, depois do término da reação anterior, compostos com um grupo nitro em R2 representado pela fórmula geral (I) anterior também pode ser derivado em um composto correspondente com um grupo amino por redução catalítica usando um catalisador de platina, tal como óxido de platina em um solvente inerte, tal como as acetato de etila na temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo para 30 minutos a 1 dia de maneira usual.
Entre os compostos representado pela fórmula geral (III) anterior como materiais de partida, pode ser os seguintes três tautômeros nos compostos em que R11 é um átomo de hidrogênio, variando com base na diferença nas condições de reação, e os compostos representado pela fórmula geral (III) anterior incluem todos os compostos: em que R, R3, R5, R6, R12, R14, X, Y1 e Z1 têm os mesmos significados supradefinidos.
Dos compostos representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um composto em que R1 representa um grupo alquila Ci-6, um Grupo alquenila C2-6, um grupo (alquila C2.6) hidróxi, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo (alquila Ci-β) substituído com cicloalquila C3.7 ou um grupo aril (alquila Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituinte selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, por exemplo, pode ser preparado de acordo com o seguinte procedimento: em que L3 representa um grupo abandonador, tais como um átomo de halogênio, um grupo mesiloxi, um grupo tosiloxi ou similares; R21 representa um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo (alquila C2.6) hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo (alquila Ci-6) substituído com cicloalquila C3.7 ou um grupo aril (alquila Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel; R31 representa um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2-e, um grupo (alquila C2_6) hidróxi, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-6) substituído com cicloalquila C3.7 ou um grupo aril (alquila Ci-β) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel; e R2, R3, R4, R5, R6, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y, Y1, Z e Z1 tem os mesmos significados supradefinidos.
Processo 2 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (Ia) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (lia) anterior à hidrólise de acordo com um método similar ao descrito no processo 1-9 anterior e N-alquilação usando um agente de alquilação representado pela fórmula geral (XV) anterior na presença de uma base, tais como carbonato de césio ou carbonato de potássio em um solvente inerte, e no caso de compostos com um grupo protetor, adequadamente removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente inerte usado em a N-alquilação, por exemplo, acetonitrila, etanol, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, N,W-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Dos compostos representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um composto em que R1, R4 e Z representa um átomo de hidrogênio, por exemplo, também pode ser preparado de acordo com o seguinte procedimento: em que L4 representa um grupo abandonador, tais como um grupo mesiloxi, um grupo tosiloxi ou similares; e R2, R3, R5, R6, R12, Q, Q2, T, T2, X, Y e Y1 têm os mesmos significados supradefinidos.
Processo 3-1 Um composto representado pela fórmula geral anterior (XVII) pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (XVI) anterior à hidrogenação catalítica usando a catalisador de paládio, tal como pó de paládio-carbono em um solvente inerte para remover o grupo benzila. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, ácido acético, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 3-2 Dm composto representado pela fórmula geral (XVIII) anterior pode ser preparado introduzindo um grupo abandonador em um composto representado pela fórmula geral (XVII) anterior usando um cloreto ácido, tais como cloreto de mesila ou cloreto de tosila na presença de uma base, tais como trietilamina ou N,W-diisopropiletilamina em um solvente inerte. Como o solvente usado na reação de introdução, por exemplo, diclorometano, acetato de etila, tetraidrofurano, piridina, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C à temperatura ambiente, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 3-3 Um composto representado pela fórmula geral (XIX) anterior pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (XVIII) anterior à azidação usando um agente de azidação, tal como azida de sódio em um solvente inerte. Como o solvente usado na azidação, por exemplo, diclorometano, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metil- pirrolidona, i^N-dimetilimidazolidinona, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 3-4 Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral anterior (XIX) à hidrogenação catalítica usando a catalisador de paládio, tal como paládio carbono pó em um solvente inerte. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica, por exemplo, tetraidrofurano, metanol, etanol,■ acetato de etila, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 3-5 Um composto representado pela fórmula geral (XX) anterior pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (XIX] anterior à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em R12 e/ou Y1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido da maneira usual como no processo 1-9.
Processo 3-6 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (Ib) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em R12 e/ou Y1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente remqvido de maneira usual como no processo 1-9.
Processo 3-7 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (Ib) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (XX) anterior à hidrogenação catalítica usando a catalisador de paládio, tal como pó de paládio-carbono em um solvente inerte. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica, por exemplo, tetraidrofurano, metanol, etanol, acetato de etila, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Dos compostos representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um composto em que R1 e R4 representam um átomo de hidrogênio; e Z representa -C0Rc, -S02Rc, -C0N(Rd)Re ou -C (=NR2g) NHR2h, por exemplo, pode ser preparado de acordo com o seguinte procedimentos: em que L5 representa um grupo abandonador, tais como um grupo pirazolila, um grupo metiltio, um grupo benzotriazolila ou similares; R2G e R2h são os mesmos ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogênio, um grupo benziloxicarbonila ou um grupo terc-butoxicarbonila; Z2 representa -CORlc, -S02Rlc, -CONHRD ou -C (=NR2G) NHR2G; ZA representa -CORc, -S02Rc, -CONHR0 ou -C {=NRzg) NHR2h; e Rlc, R1D, R1E, R2, R3, R5, R6, R12, Rd, Re, Q, Q2, T, T2, X, Y e Y1 tem os mesmos significados supradefinidos.
Processo 4-1 Um composto representado pela fórmula {IIc) geral anterior pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior tratando de acordo com os seguintes métodos 1-4, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. <Método 1>
Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior é deixado reagir naturalmente com um cloreto ácido representado pela fórmula geral (XXI) ou (XXII) anterior na presença de uma base, tais como trietilamina, Jí,JV-diisopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-ceno em um solvente inerte, tais como diclorometano, acetato de etila, tetraidrofurano, piridina, acetonitrila ou um solvente misturado destes a 0°C usuais até a temperatura de refluxo normalmente por 30 minutos a 1 dia. <Método 2>
Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior é deixado reagir naturalmente com um composto isocianato representado pela fórmula geral (XXIII) anterior na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, W,i\í-diisopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-ceno em um solvente inerte, tais como diclorometano, acetato de etila, tetraidrofurano, piridina, acetonitrila, tolueno ou um solvente misturado destes em 0°C usuais até a temperatura de refluxo normalmente por 30 minutos a 1 dia. <Método 3>
Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior é deixado reagir naturalmente com um composto ácido carboxilico representado pela fórmula geral (XXIV) anterior depois de adicionar adequadamente 1-hidroxibenzotriazolo conforme demandar a ocasião na presença de um agente de condensação, tais como hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida ou dicicloexilcarbodiimida e na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina ou ií^W-diisopropiletilamina em um solvente inerte, tais como ^N-dimetilformamida, diclorometano ou um solvente misturado destes a 0°C usuais até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora a 2 dias. <Método 4>
Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior é deixado reagir naturalmente com um reagente de guanidilação representado pela fórmula geral (XXV) anterior, tal como N~ (benziloxicarbonil)-lH-pirazol-l-carboxamidina em um solvente inerte, tais como tetraidrofurano, metanol, etanol, tolueno, JV,W-dimetilformamida ou um solvente misturado destes normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora a 5 dias.
Processo 4-2 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (Ic) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral anterior (IIc) à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofi^ranp, águaf um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em Rl2, Y1 e/ou Z2 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
Processo 5-1 Um composto éster ativado representado pela fórmula geral (XXVII) anterior pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior com um agente para fazer um éster ativado representado pela fórmula (XXVI) anterior na presença de uma base, tais como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]unde-7-ceno em um solvente inerte. Como o solvente usado na reação de condensação, por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano, acetato de etila, acetonitrila, piridina, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no matepial de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 5-2 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (Ild) anterior da presente invenção pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral (XXVII) anterior com um composto amina representado pela fórmula geral (XXVIII) anterior ou um sal destes na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, W,.W-diisopropileti lamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-ceno, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de condensação, por exemplo, diclorometano, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, acetonitrila, piridina, N, N-dimetilformamida, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 5-3 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (Id) anterior da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (Ild) anterior à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em Rl2, R1D, Rls e/ou Y1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
Dos compostos representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um composto em que R1 representa um átomo de hidrogênio; e Z representa RB, por exemplo, pode também ser preparado de acordo com o seguinte procedimentos: em que R14, R1B, R2, R3, R4, R5, R5, R12, RB, L4, Q, Q2, T, T2, X, Y e Y1 tem os mesmos significados supradefinidos.
Processo 6 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral anterior (Ie) da presente invenção pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral anterior (XVIII) com um composto amina representado pela fórmula geral anterior (XXIX) ou um sal destes na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina, ■W, N-diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0] unde-7-ceno, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte após adição de iodeto de sódio conforme demandar a ocasião, submetendo o composto resultante à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de condensação, por exemplo, acetonitrila, N,W-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora a 5 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, splvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um cprupo protetor em R12, R14, R1b e/ou Y1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um composto em que R1 representa um átomo de hidrogênio; R4 representa um grupo alquila Ci_g que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 selecionados dos grupos substituintes referidos (i); e Z representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6 que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte referido (i), -CORc, -S02Rc, -CONHRD ou -C (=NR2g) NHR2h, por exemplo, pode também ser preparado de acordo com o seguinte procedimentos: em que L6 representa um grupo abandonador, tal como um átomo de halogênio, um grupo mesiloxi, pm grupo tosiloxi ou similares; W representa um 2-grupo nitro, um 4-grupo nitro ou um 2,4-digrupo nitro-R24 representa um grupo alquila Ci-g que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte descrito (ii); R34 e a forma R24 do átomo de carbono vizinho após redução; tanto R4B como R ligam juntamente com o átomo de carbono vizinho para formar R24 tendo um grupo alquila C3-6 ramificado após redução; R4a representa um grupo alquila Ci_6 que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte descrito (i); Z3 representa um grupo alquila C1-6 que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte descrito (ii), -CORlc, -S02R1c, -CONHR10 ou -C (=NR2g)NHR2h; Zb representa um grupo alquila Ci_6 que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte descrito (i), CORC, -S02Rc, -CONHR0 ou C = (NR2G) NHR2h; e L5, Rlc, R1D, R2G, R2h, R2, R3, R5, R6, R12, Q, Q2, T, T2, X, y e Y1 tem os mesmos significados supradefinidos.
Processo 7-1 Um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) da presente invenção pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior tratando de acordo com os seguintes métodos 1-3. <Método 1> 1) Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior é deixado reagir naturalmente com um cloreto ácido representado pela fórmula geral anterior (XXX) na presença de uma base, tais como trietilamina, N,JV-diisopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0]unde-7-ceno em um sqlvehte inerte, tais como diclorometano, acetato de etila, tetraidrofurano, piridina, acetonitrila ou um solvente misturado destes normaImente a 0°C à temperatura ambiente normalmente por 30 minutos até 1 dia para obter o composto de sulfonamida correspondente. 2) O composto sulfonamida obtido é N-alquilado usando um agente de alquilação representado pela fórmula geral anterior (XXXI) após adição de iodeto de sódio conforme demandar a ocasião na presença de uma base, tais como carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio em um solvente inerte, tais como JV^JJ-dimetilformamida, acetona, tetraidrofurano, acetonitrila ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum à temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até 2 dias, ou o composto sulfonamida obtido é W-alquilado usando um álcool composto representado pela fórmula geral anterior (XXXII) na presença de um diester de um azodiácido carboxílico, tais como azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila, e trifenilfosfina em um solvente inerte, tais como tetraidrofurano, acetato de etila, acetonitrila ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo por 30 minutos normalmente por 1 dia para obter o composto sulfonamida A^N-disubstituido correspondente. 3-4) 0 composto sulfonamida Ab AT-disubstituido obtido é desprotegido usando um reagente tiol, tais como ácido mercapto acético ou tiofenol na presença de uma base, tais como carbonato de césio ou carbonato de potássio em um solvente inerte, tais como A7,AJ-dimetilf ormamida, acetonitrila ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora a 1 dia para obter o composto amina secundário correspondente, e o grupo protetor é removido de maneira usual conforme demandar a ocasião. <Método 2> üm composto de aldeido representado pela fórmula geral anterior (XXXIII) ou um composto cetona representado pela fórmula geral anterior (XXXIV) é aminado redutivamente usando um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior na presença de um agente redutor, tais como sódio cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente inerte, tais como tetraidrofurano, 1,2-dicloroetano, ácido acético ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até 1 dia. <Método 3> üm composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior é N-alquilado usando um agente de alquilação representado pela fórmula geral anterior (XXXI) após adição de iodeto de sódio conforme demandar a ocasião na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo- [5.4.0]unde-7-ceno em um solvente inerte, tais como acetonitrila, 7J,jV-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, W-metil-pirrolidona, metanol, etanol, 2-propanol ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmehte por 1 hora até 5 dias.
Processo 7-2 1) Ura composto de sulfonamida representado pela fórmula geral anterior (XXXV) é N-alquilado usando um composto representado pela fórmula geral anterior (XVII) na presença de um diester de um azodiácido carboxilico, tais como azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila, e trifenilfosfina em um solvente inerte, tais como tetraidrofurano, acetato de etila, acetonitrila ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo por 30 minutos normalmente por 1 dia para obter o composto de sulfonamida N,N-disubstituído correspondente. 2-3) O composto de sulfonamida W,N-disubstituido obtido é desprotegido usando um reagente tiol, tais como ácido mercapto acético ou tiofenol na presença de uma base, tais como carbonato de césio ou carbonato de potássio em um solvente inerte, tais como i^itf-dimetilformamida, acetonitrila ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até 1 dia para obter o composto amina secundário correspondentes, e o grupo protetor é removido de maneira usual conforme demandar a ocasião para preparar um derivado de prazole representado pela fórmula geral anterior (lie) da presente invenção.
Processo 7-3 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral anterior (If) da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pel^ fórmula geral anterior (lie) à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em Rx2, R24 e/ou Y1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
Processo 7-4 Um composto representado pela fórmula geral anterior (Ilf) da presente invenção pode ser preparado de um composto representado pela fórmula geral anterior {lie} tratando de acordo com os seguintes métodos 1-6, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. <Método 1>
Um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) é deixado reagir naturalmente com um cloreto ácido representado pela fórmula geral anterior (XXI) ou (XXII) na presença de uma base, tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridipa ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-ceno em um solvente inerte, tais como diclorometano, acetato de etila, tetraidrofurano, piridina, acetonitrila ou um solvente misturado destes a 0°C normalmente até a temperatura de refluxo por 30 minutos normalmente até 1 dia. <Método 2>
Um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) é deixado reagir naturalmente com um composto isocianato representado pela fórmula geral anterior (XXIII) na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, i\I,i7-diisopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0]unde-7-Gene em um solvente inerte, tais como diclorometano, acetato de etila, tetraidrofurano, piridina, acetonitrila, tolueno ou um solvente misturado destes a 0°C normalmente até a temperatura de refluxo por 30 minutos normalmente até 1 dia. CMétodo 3>
Um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) é deixado reagir naturalmente com a ácido carboxílico composto representado pela fórmula geral (XXIV) anterior depois de adicionar adequadamente 1-hidroxibenzotriazolo conforme demandar a ocasião na presença de um agente de condensação, tais como hidrocloreto de carbodiimida l-etil-3-(3-dimetilaminopropila) ou dicicloexilcarbodiimida e na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina ou l\í,W-diisopropiletilamina em um solvente inerte, tais coirp AJ,i\/-dimetilformamida, diclorometano ou um solvente misturado destes a 0°C normalmente a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até 2 dias. <Método 4>
Um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) é deixado reagir naturalmente com um reagente de guanidilaçao representado pela fórmula geral anterior (XXV) tal como N- (benziloxi-carbonil)-lH-pirazol-1-carboxamidina em um solvente inerte, tais como tetraidrofurano, metanol, etanol, tolueno, Itf,N-dimetilformamida ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até 5 dias. <Método 5>
Um composto de aldeido representado pela fórmula geral anterior (XXXIII) ou um composto cetona representado pela fórmula geral anterior (XXXIV) é aminado redutivamente usando um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) na presença de um agente redutor, tais como cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente inerte, tais como tetraidrofurano, 1,2-dicloroetano, ácido acético ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até· 1 dia. <Método 6>
Um composto representado pela fórmula geral anterior (lie) é N-alquilado usando um agente de alquilação representado pela fórmula geral anterior (XXXI) após adição de iodeto de sódio conforme debandar a ocasião na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, Ν,Λί-dilsopropiletilamina, piridina ou 1,8-diazabiciclo- [5.4.0]unde-7-ceno em um solvente inerte, tais como acetonitrila, I7,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, W-metil-pirrolídona, metanol, etanol, 2-propanol ou um solvente misturado destes a temperatura ambiente comum até a temperatura de refluxo normalmente por 1 hora até 5 dias.
Processo 7-5 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral anterior (Ig) da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral anterior (Ilf) à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos até 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos' com um grupo protetor em R1^, R24, Y1 e/ou Z3 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
Dos compostos representado pela fórmula geral (I) : 3 anterior da presente invenção, um' composto em que R1 representa um átomo de hidrogênio; X representa um átomo de oxigênio; Y representa CH2CH (OH) CH2-; e Z é RB, por exemplo, pode também ser preparado de acordo com o seguinte procedimentos: em que L7 representa um grupo abandonador, tais como um átomo de halogênio, um grupo mesiloxi, um grupo tosiloxi, um grupo nosiloxi ou similares; e R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R14, Rb, Q, Q2, T e T2 têm os mesmos significados supradefinidos.
Processo 8-1 Um composto representado pela fórmula geral anterior (XXXVIII) pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral anterior (XXXVI) a O-alquilação usando um agente, de alquilação representado pela fórmula geral anterior (XXXVII) depois de adicionar adequadamente a catalisador de transferência de fase, tais como brometo de tetra (n-butil) amônio ou similares conforme demandar a ocasião na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, fluoreto de césio ou similares em um solvente inerte. Como o solvente usado na O-alquilação, N,W-dimetilformamida, acetona, tetraidrofurano, clorobenzeno, diclorometano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados, A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 3 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 8-2 Um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral anterior (Ih) da presente invenção pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral anterior (XXXVIII) com um composto de amina representado pela fórmula geral anterior (XXIX) ou um sal destes na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, JV,JV-diisopropiletilamina, piridina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-ceno, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte, submetendo o composto resultante à hidrólise alcalina, e removendo o grupo projetado de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de condensação, por exemplo, acetonitrila, A7,A/-dimetilformamida, metanol, etanol, tetraidrofurano, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Como o solvente usado na hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água,um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em R12, R14 e/ou R1B depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um composto em que R1 e R4 representa um átomo de hidrogênio; e Z é -C{=NCN)N(R7) R8, por exemplo, pode também ser preparado de acordo com o seguinte procedimentos: em que R7 e R8 são os mesmos ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonilamina Ci_6, um grupo alquila Cj~6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci-6/ ou um grupo alquila Ci_6 que podem ser os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte descrito (i) , ou tanto R7 como R8 ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-e que pode ter um substituinte selecionado de um grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo (alquil Ci_6) carbamoíla, um grupo hidróxi {Ci_6 alquila) e um grupo (alquila C].-6) substituído cõtti alquilsulfonilamino Ci-6; e R1B, R2, R3, R5, R6, R12, R14, Q, Q2, T, T2, X, Y e Y1 tem os mesmos significados supradefinidos.
Processo 9-1 Um composto representado pela fórmula geral anterior (XXXX) pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral (Ilb) anterior com um reagente de isotioureidação representado pela fórmula geral anterior (XXXIX) em um solvente inerte. Como o solvente usado na reação de condensação, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, tetraidrofurano, tolueno, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 9-2 Um composto representado pela fórmula geral (II) anterior da presente invenção pode ser preparado condensando um composto representado pela fórmula geral anterior (XXXX) com um composto amina representado pela fórmula geral anterior (XXIX) ou um sal destes na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]unde-7-ceno, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte, submetendo o composto resultante à hidrólise alcalina, e removendo o grupo protetor de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como o solvente usado na reação de condensação, por exemplo, metanol, etanol, acetonitrila, 2-propanol, N,W-dimetilformamida, tetraidrofurano, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Como o solvente usado na hidrólise, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente misturado destes e similares podem ser ilustrados. Como a base, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metilamina, dimetilamina e similares podem ser ilustrados. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos até 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. No caso de compostos com um grupo protetor em R1B, R12, R14 e/ou Y1 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de maneira usual como no processo 1-9.
No caso de removendo um grupo protetor no processo de produção anterior, métodos a não ser os supradescritos também podem ser realizados de maneira usual.
Os compostos representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção obtidos pelos processos de produção anterior podem ser isolados e purificados por meios de separação convencional, tais como recristalizaçâo fracional, purificação usando cromatografia, extração por solvente e extração por fase sólida.
Os derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis de maneira usual. Exemplos de tais sais incluem sais de adição ácida com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e similares, sais de adição ácida com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, acido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido propiônico, ácido citrico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butirico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido carbônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e similares, sais com bases inorgânicas, tais como um sal de sódio, um sal de potássio e similares, e sais com bases orgânicas, tais como N-metil-D-glucamina, W,i\T-dibenziletilenediamina, 2-aminoetanol, tris(hidroximetil) aminometano, arginina, lisina e similares.
Os compostos representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção incluem seus solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como etanol e água.
Dos derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção e os pró-medicamentos destes, existem cjois isômeros geométricos em cada composto com uma ligação insaturada. Na presente invenção, tanto isômero cis(Z) como isômero trans(E) podem ser empregados.
Dos derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção e os pró-medicamentos destes, existem dois isômeros óticos, isômero R e isômero S, em cada composto com um átomo de carbono assimétrico excluindo a parte glicopiranosiloxi e a parte galactopiranosiloxi. Na presente invenção, ambos os isômeros podem ser empregados, e uma mistura de ambos os isômeros também pode ser empregada.
Um pró-medicamento de um composto representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção pode ser preparado introduzindo um grupo de formação apropriado um pró-medicamento em qualquer um ou mais grupos selecionados de um grupo hidrõxi, um grupo amino e um grupo amino cíclico (e.g., um anel pirazolo, um anel piperazina) do composto representado pela fórmula geral (I) anterior usando um reagente correspondente para produzir um pró-medicamento, tais como um composto haleto ou similares de maneira usual, e então isolando e purificando adequadamente de maneira usual conforme demandar a ocasião. Como um grupo de formação um pró-medicamento usado em um grupo hidróxi ou um grupo amino, por exemplo, um grupo acila C2-7, um grupo (acila C2-7) substituído com alcóxi Ci-6, um grupo (acila C2-7) substituído com alcoxicarbonoíla C2.7, um Grupo alcoxicarbonoíla C2.7, um grupo aril (alcoxicarbonoíla C2.7) , um grupo alcoxicarbonoíla C2-7 (alcóxi C!-6) substituído ou similares podem ser ilustrados. Como um grupo de formação a pró-medicamento usado em um grupo amino cíclico, por exemplo, um grupo arila C2-7/ um grupo (acila C2-7) substituído com alcóxi Cx-6, um grupo (acila C2-7) substituído com alcoxicarbonoíla C2-6/ um grupo alcoxicarbonoíla C2-7, um grupo (alcoxicarbonila C2-7) arila, um grupo alcoxicarbonila C2-7 (alcóxi Cx_6) substituído, um grupo (aciloxi C2-7) metila, um grupo 1-(aciloxi C2-7) etila, um grupo (aciloxicarbanoíla C2-7) oximetila, um grupo 1-[ (alcoxicarbonil C2-7) oxi] etila, um grupo (cicloalquil C3.7) oxicarboniloxi metila, um grupo 1-[ (cicloalquil C3.7) oxicarboniloxi] etila ou similares podem ser ilustrados. 0 termo "grupo acila C2-7 (alcóxi Ci-6) substituído" significa o grupo acila C2-7 anterior substituído pelo grupo alcóxi Ci_6 anterior; o termo "grupo acila C2-7 (alcoxicarbonil C2.7) substituído" significa o grupo acila C2-7 anterior substituído pelo grupo alcoxicarbonoíla C2-7 anterior; o termo "Grupo alcoxicarbonoíla C2-7 (alcóxi Ci-6) substituído" significa o grupo alcoxicarbonila C2-7 anterior substituído pelo grupo alcóxi Ci-e anterior; o termo "grupo (aciloxi C2-7) metila" significa um grupo hiroximetila o-substituído pelo grupo acila C2-7 anterior; o termo "grupo 1-(aciloxi C2-7) etila" significa um grupo 1-hiroxietila o-substituído pelo grupo acila C2-7 anterior; . o termo grupo (alcoxicarbonil C2-7) oximetila" significa um grupo hiroximetila substituído pelo grupo alcoxicarbonila C2-7 anterior; e o termo "grupo 1- [ (alcoxicarbonil C2-7) oxi] etila" significa um grupo 1-hiroxietila o-substituído pelo grupo alcoxicarbonoíla C2-7 anterior. Além disso, o termo "grupo (cicloalquil C3-7) oxicarbonila" significa um grupo alcoxicarbonoila cíclico com o grupo cicloalquila C3-7 anterior; o termo "(cicloalquil C3-7) oxicarboniloxi metila" significa um grupo hiroximetila o-substituido pelo grupo (cicloalquil C3-7) oxicarbonila anterior; e o termo "1-[(cicloalquil C2-7) oxicarboniloxi] etila" significa um grupo 1-hiroxietila o-substituido pelo grupo (cicloalquil C3_7) oxicarbonila anterior. Além disso, como um grupo de formação um pró-medicamento, um grupo glicopiranosila ou um grupo galactopiranosila podem ser ilustrados. Por exemplo, estes grupos são preferivelmente introduzidos no grupo hidróxi na posição 4 ou 6 do grupo glicopiranosila ou do grupo galactopiranosila, e são mais preferivelmente introduzidos no grupo hidróxi na posição 4 ou 6 do grupo glicopiranosila.
Os derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, por exemplo, apresentaram uma potente atividade inibitória em SGLT1 humano em um teste de confirmação da atividade inibitória em SGLTl humano da forma descrita a seguir, e exerceu uma excelente atividade inibitória do aumento nível de glicose no sangue em um teste de confirmação da atividade inibitória do aumento do nível de glicose no sangue em rato. Então, os derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção exibem uma excelente atividade inibitória de SGLTl no intestino delgado, e pode inibir notavelmente o aumento do nível de glicose no sangue e/ou diminuição do nível de galactose sanguíneo, inibindo ou atrasando absorção de glicose e galactose. Portanto, a composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um derivado de pirazolo representado pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável e um pró-medicamento é extremamente utilizado como um agente para inibição hiperglicemia posprandial, um agente para inibição do avanço da tolerância diminuída à glicose (IGT) ou tolerância de jejum alterada (IFG) na diabetes em um sujeito, e um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada a hiperglicemia, tais como diabetes, tolerância diminuída à glicose, glicemia de jejum alterada, complicações diabéticas (e.g., retinopatia, neuropatia, nefropatia, úlcera, macroangiopatia), obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, desordens do metabolismo de lipídeos, aterosclerose, hipertensão, falência congestiva do coração, edema, hiperuricemia, gota ou similares, que dizem respeito à atividade SGLT1 no intestino delgado, e um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada ao aumento do nível de galactose sanguíneo, tal como galactosemia.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser adequadamente usados em combinação com, pelo menos, um membro selecionado de medicamentos além dos inibidores de SGLT2. Exemplos dos medicamentos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem um melhorador da sensibilidade à insulina, um i inibidor da absorção da glicose^ um bj.guanida, um melhorador da secreção da insulina, um Inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo da insulina, um antagonista do receptor de glucagon, u, estimulante da quinase receptora de insulina, um inibidor da tripeptidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor da glicogênio fosforilase, um inibidor da glicose-6-fosfatase, um inibidor da frutose-bisfosfatase, um inibidor da piruvato deidrogenase, um inibidor da gliconeogênese hepãtica, D-chiroinsitol, um inibidor da glicogênio sintase quinase, peptídeo 1 tipo glucagon, um análogo do peptídeo 1 tipo glucagon, um agonista do peptídeo 1 tipo glucagon, amilina, um análogo da amilina, um agonista da amilina, u m inibidor da aldose redutase, um inibidor da formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor da proteína quinase C, um antagonista do receptor do ácido γ-aminobutírico, um antagonista do canal de sódio, um inibidor do fator NF-κΒ de transcrição, um inibidor da lipídeo peroxidase, um inibidor da dipeptidase ácida ligada um W-acetilado, fator I de crescimento tipo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), um análogo do fator de crescimento derivado de plaqueta (e.g.,PDGF-AA,PDGF-BB,PDGF-AB), fator de crescimento epidérmico(EGF), fator de crescimento do nervo, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metilidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, um inibidor da hidroximetilglutaril coenzima A redutase, um derivado do ácido fíbrico, um agonista do adrenorreceptor B3, um inibidor da acil coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista do receptor do hormônio da tireóide, um inibidor da absorção do colesterol, um inibidor da lipase, um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal, um inibidor da lípoxigenase, um inibidor da carnitina palmitoiltransferase, um inibidor da esqualenosintase, um melhorador do receptor da lipoproteína de baixa densidade, um derivado do ácido nicotínico, um sequestrador do ácido biliar, um inibidor do cotransportador do ácido de sódio/biliar, um inibidor da proteína de transferência do éster colesterílico, um inibidor de apetite, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, um inibidor da endopeptidase neutra, um antagonista do receptor da angiotensina II, um inibidor da enzima de conversão endotelial, um inibidor do receptor endotelial, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo de vasodilatação, um agente bloqueador do simpático, um agente anti-hipertensivo de ação central, um agonista do adrenorreceptor a2, um agente antiplaquetário, um inibidor da síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário.
No caso de uso do composto da presente invenção em combinação com um ou mais dos medicamentos anteriores, a presente invenção inclui tanto formas de dosagem como administração simultânea como uma preparação única ou preparações separadas na maneira da mesma pu diferente via de administração, e administração em diferentes intervalos de dosagem como preparações separadas na mageira da mesma ou diferente via de administração. Uma combinação farmacêutica que compreende o composto da presente invenção e os medicamentos anteriores incluem tanto fortes dosagens como uma única preparação como preparações separadas para combinação da forma supramencionada.
Os compostos da presente invenção podem obter mais efeitos vantajosos que efeitos aditivos na prevenção ou tratamento das doenças anteriores quando usados adequadamente em combinação com um ou mais medicamentos anteriores. Também, a dose de administração pode ser diminuída, em comparação com a administração de qualquer medicamentos sozinho, ou os efeitos adversos de medicamentos co-administrados senão os inibidores da SGLT1 podem ser evitados ou abaixados.
Compostos concretos como os medicamentos usados para combinação e doenças preferíveis para serem tratadas são exemplificados como se segue. Entretanto, a presente invenção não está limitada a isto, e os compostos concretos incluem seus compostos ou outros sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como melhoradores da sensibilidade à insulina, γ-agonistas do receptor ativado proliferador da peroxisoma, tais como troglitazona, hidrocloreto de pioglitazona, maleato de rosiglitazona, darglitazona de sódio, GI-262570, isaglitazona, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazona, englitazona de sódio e NIP-221, a-agonistas do receptor ativado proliferador da peroxisoma, tais como GW-9578 q BM^170744, α/γ-agonistas do receptor ativado proliferador da peroxisoma, tais como GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 e DRF-MDX8, agonistas do receptor retinóide X, tais como ALRT-2 68, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 e bexaroteno, e outro xnelhorador da sensibilidade à insulinas, tais como reglixano, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 e GW-501516 são ilustrados. Melhorador da sensibilidade à insulinas são usados preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, desordens do metabolismo de lipídeos ou aterosclerose, e mais preferivelmente para diabetes, i tolerância diminuída à glicose ou hiperinsulinemia por causa do melhoramento dos distúrbios da tradução do sinal da insulina em tecidos periféricos e melhoramento da absorção da glicose nos tecidos do sangue, conduzindo ao abaixamento do nível de glicose no sangue.
Como inibidor da absorção da glicoses, compostos senão os inibidores de SGLT1, por exemplo, inibidores da α-glicosidase, tais como acarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitato, MDL-25, 637, camiglibose e MDL-73, 945, e inibidores da α-amilase, tal como AZM-127 são ilustrados. Inibidores da absorção da glicose são usados preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, complicações diabéticas, obesidade ou hiperinsulinemia, e mais preferivelmente para tolerância diminuída à glicose ou causa da inibição da digestão enzimática gastrintestinal dos carboidratos contidos em alimentos, e inibindo ou atrasando a absorção da glicose no corpo.
As biguanidas, fenformina, hidrocloreto de buformina, hidrocloreto de metformina ou similares são ilustrados. Biguanidas são usadas preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, complicações diabéticas ou hiperinsulinemia, e mais preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose ou hiperinsulinemia por causa do abaixamento do nível de glicose no sangue por efeitos inibitórios na gliconeogênese hepática, efeitos de aceleração na glicólise anaeróbica em tecidos ou efeitos de melhoramento na resistência à insulina em tecidos periféricos.
As melhorador da secreção da insulinas, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida, l-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibornurida, glipizida, gliquidona, glisoxapida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida, glimidina de sódio, glipinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, hidrato de mitiglinida de sódio, repaglinidae ou similares são ilustrados. Além disso, o melhorador da secreção da insulinas inclui ativadores da glicoquinase, tal como RO-28-1675. Melhoradores da secreção da insulina são usados preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose ou complicações diabéticas, p mais preferivelmente para diabetes ou tolerância diminuída á glicose por causa do abaixamento do nivel de glicose no sangue atuando as células-B pancreáticas e melhorando a secreção de insulina.
Como inibidor de SGLT2s, T-1095 e compostos descritos nos pedidos de patente Japonesa nos. HeilO-237089 e 2001-288178, e pedidos de patente internacionais nos. WOOl/16147, WOQ1/27128, WQ01/68660, WO01/74834, W001/74835, W002/28872, W002/36602, W002/44192, W002/53573, etc. são ilustrados. Inibidores de SGLT2 são usados preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, complicações diabéticas, obesidade ou hiperinsulinemia, e mais preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, obesidade ou hiperinsulinemia por causa do abaixamento do nível de glicose no sangue inibindo a reabsorção da glicose no tubo proximal dos rins.
Como insulina ou análogo da insulinas, insulina humana, insulina derivada de animaisç análogos da insulina derivada de animal ou humana ou similares são ilustrados. Estas preparações são usadas preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose ou complicações diabéticas, e mais preferivelmente para diabetes ou tolerância diminuída à glicose.
Como antagonista do receptor de glucagons, ΒΆΥ-27-9955, NNC-92-1687 ou similares são ilustrados; como estimulante da quinase receptora de insulinas, TER-17411, L-783281, KRX-613 ou similares são ilustrados; como inibidor da tripeptidil peptidase lis, UCL-1397 ou similares são ilustrados; como inibidor da dipeptidil peptidase IVs, NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 ou similares são ilustrados; como inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B, PTP-112, 00 86839, PNU-177496 ou similares são ilustrados; como inibidor das glicogênio fosforilases, NN-4201, CP-368296 ou similares são ilustrados; como inibidor das frutose-bisfosfatases, R-132917 ou similares são ilustrados; como inibidor das piruvato deidrogenases, AZD-7545 ou similares são ilustrados; como inibidor das gliconeogêneses hepáticas, FR-225659 ou similares são ilustrados; como análogos dos peptídeos 1 tipo glucagon, exendin-4, CJC-1131 ou similares são ilustrados; como agonistas do peptídeo 1 tipo glucagon; AZM-134, LY-315902 ou similares são ilustrados; e como amilina, análogos da amilina ou agonistas da amilina, acetato de pramlintida ou similares são ilustrados. Estes medicamentos, inibidores da glicose-6-fosfatase, D-chiroinsitol, inibidores da glicogênio sintase quinase e peptídeo 1 tipo glucagon são usados preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, complicações diabéticas ou hiperinsulinemia, e mais preferivelmente para diabetes ou tolerância diminuída à glicose.
Como inibidores da aldose redutase, gamolenato de ascorbila, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, metosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314,-SG-210, JTT-811, lindolrestat ou similares são ilustrados. Inibidores da aldose redutase são preferivelmente usados para complicações diabéticas por causa da inibição aldose redutase e abaixamento excessivo do acúmulo intracelular de sorbitol no caminho de poliol acelerado que estão na condição hiperglicêmica contínua nos tecidos em complicações diabéticas.
Como inibidor da formação de produtos finais de glicação avançadas, piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, hidrocloreto de pimagedina ou similares são ilustrados. Inibidores da formação de produtos finais de glicação avançadas são preferivelmente usados para complicações diabéticas por causa da inibição da formação de produtos finais de glicação avançada que são acelerados na condição hiperglicêmica contínua em diabetes e declínio da lesão celular.
Como inibidores da proteína quinase C, LY-333531, midostaurin ou similares são ilustrados. Inibidores da proteína quinase C são preferivelmente usados para complicações diabéticas por causa da inibição da atividade da proteína quinase C que é acelerada na condição hiperglicêmica contínua em diabetes.
Como antagonistas do receptor de ácido γ-aminobutirico, topiramato ou similares são ilustrados; como antagonistas do canal de sódio, hidrocloreto de mexiletina, oxcarbazepina ou similares são ilustrados; como inibidores do fator NF-kB de transcrição, dexlipotam ou similares são ilustrados; como inibidores da lipídeo peroxidase, mesilato de tipilazad ou similares são ilustrados; como inibidores de dipeptidase do ácido a-ligado W-acetilado, GPI-5693 ou similarçq são ilustrados; e como derivados de carnitina, carnitina, hidrocloreto de levacecarnina, cloreto de levocarnitina, levocarnitina, ST-261 ou similares são ilustrados. Estes medicamentos, fator I de crescimento tipo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, análogos do fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento do nervo, uridina, 5-hidróxi-l-metil— hidantoina, EGB-761, bimoclomol, sulodexida e Y-128 são preferivelmente usados para complicações diabéticas.
Como antidiarreicos ou catárticos, policarbofil de cálcio, tanato de albumina, subnitrato de bismuto ou similares são ilustrados. Estes medicamentos são preferivelmente usados para diarréia, constipação ou similares que acompanham diabetes ou similares.
Como inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A redutase, cerivastatina de sódio, pravastatina de sódio, lovastatina, simvastatina, fluvastatina de sódio, hidrato de atorvastatina de cálcio, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262,S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, pitavastatina de cálcio, rosuvastatina de cálcio, colestolona, dalvastatina, acitemato, mevastatina, crilvastatina, BMS-18G431,BMY-21950, glenvastatina, carvastatina, BMY-22089, bervastatina ou similares são ilustrados. Inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A redutase são usados preferivelmente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliçeridemia, desordens do metabolismo de lipideos ou aterosclerose, e mais preferivelmente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia ou aterosclerose por causa do abaixamento do nível de colesterol no sangue inibindo hidroximetilglutaril coenzima A redutase.
Como derivados do ácido fíbrico, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, clofibrato de alumínio, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 ou similares são ilustrados. Derivados do ácido fíbrico são usados preferivelmente para hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, desordens do metabolismo de lipídeos ou aterosclerose, e mais preferivelmente para hiperlipidemia, hipertrigliceridemia ou aterosclerose por causa da ativação da lipoproteína lipase hepática e melhoramento da oxidação do ácido graxo, levando ao abaixamento do nível de triglicerídeos no sangue.
Como agonistas do p3-adrenoceptor, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 ou similares são ilustrados. Agonistas do 83-adrenoceptor são usados preferivelmente para obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou desordens do metabolismo de lipídeos, e mais preferivelmente para obesidade ou hiperinsulinemia por causa da estimulação do p3-adrenoceptor em adipose tecido e melhoramento da oxidação do ácido graxo, levando à indução da gasto de energia.
Como inibidores da acil coenzima A colesterol aciltransferase, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3U5, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750,E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimibe ou similares são ilustrados. Inibidores da acil coenzima A colesterol aciltransferase são usados preferivelmente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou desordens do metabolismo de lipídeos, e mais preferivelmente para hiperlipidemia ou hipercolesterolemia por causa do abaixamento nivel de colesterol no sangue inibindo acil-coenzima A colesterol aciltransferase.
Como agonistas do receptor do hormônio da tireóide, liotironina de sódio, levotiroxina de sódio, KB-2611 ou similares são ilustrados; como inibidores da absorção do colesterol, ezetimibe, SCH-48461 ou similares são ilustrados; como inibidores da lipase, orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 ou similares são ilustrados; como inibidores da carnitina palmitoiltransferase, etomoxir ou similares são ilustrados; como inibidores da esqualeno sintase, SDZ-268-198, BMS+-188494, A-87049, RPR-101821,ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 ou similares são ilustrados; como derivados do ácido nicotínico, ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil ou similares são ilustrados; como sequestradores do ácido biliar, colestiramina, colestilana, hidrocloreto de colesevelam, GT-102-279 ou similares são ilustrados; como inibidores do cotransportador do ácido de sódio/biliares, 264W94, S-8921, SD-5613 ou similares são ilustrados; e como inibidores da proteína de transferência do éster colesterílicos, PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 OU similares são ilustrados. Estes medicamentos, probcol, inibidores da proteína de transferência do microsomaltrigilcerídeo, inibidores da lipoxigenase e melhoradores do receptor da lipoproteína de baixa densidade são preferivelmente usados para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou desordens do metabolismo de lipídeos.
Como inibidores de apetite, inibidores da reabsorção da monoamína, inibidores da reabsorção da serotonina, estimulantes da liberação da serotonina, agonistas da serotonina (especialmente agonistas 5HT2C), inibidores da reabsorção da noradrenalina, estimulantes da liberação da noradrenalina, agonistas do al-adrenoceptor, agonistas do p2-adrenoceptor, agonistas da dopamina, antagonistas do receptor canabinóide, antagonistas do receptor do ácido γ-aminobutírico, antagonistas da histamina-H3, L-histidina, leptina, análogos da leptina, agonistas do receptor de leptina, agonistas do receptor de melanocortina (especialmente agonistas MC3-R, agonistas MC4-R), hormônio estimulante da α-melanócito, transcrição regulada de cocaína e anfetamina, proteína do mogno, agonistas da enterostatinas, calcitonina, peptídeo regulado pelo gene da calcitonina, bombesina, agonistas da colecistoquinina (especialmente agonistas CCK-A), hormônio de liberação da corticotropina, análogos do hormônio de liberação das corticotrofinas, agonistas do hormônio de liberação das corticotrofina, urocortina, somatostatina, análogos da somatostatina, agonistas do receptor da somatostatina, peptídeo de ativação da adenilato ciclase ptuitária, fator neutrófico derivado do cérebro, fator neutrófico ciliar, hormônio de liberação da tirotropina, neurotensina, sauvagina, antagonistas do neuropeptídeo γ, antagonistas do peptídeo opióide, antagonistas da galanina, antagonistas do hormônio da concentração da melanina, inibidores de proteína agotai relacionados, antagonistas do receptor da orexina são ilustrados. Concretamente, como inibidores da reabsorção da monoamina, mazindol ou similares são ilustrados; como inibidores da reabsorção da serotonina, hidrocloreto de dexfenfluramina, fenfluramina, hidrocloreto de sibutramina, maleato de fluvoxamina, hidrocloreto de sertralina ou similares são ilustrados; como agonistas da serotonina, inotriptan, (+)-norfenfluramina ou similares são ilustrados; como inibidores da reabsorção da noradrenalina, bupropion, GW-320659 ou similares são ilustrados; como estimulantes da liberação da noradrenalina, rolipram, YM-992 ou similares são ilustrados; como agonistas do p2-adrenoceptor, anfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, metanfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, fenilpropanolamina, clobenzorex ou similares são ilustrados; como agonistas da dopamina, ER-230, doprexin, mesilato de bromocriptina ou similares são ilustrados; como antagonistas do receptor canabinóide, rimonabant ou similares são ilustrados; como antagonistas do receptor do ácidoγ -aminobutírico, topiramato ou similares são ilustrados; como antagonistas da histamina-H3, GT-2394 ou similares são ilustrados; como leptina, análogos da leptina ou agonistas do receptor de leptina, LY-355101 ou similares são ilustrados; como agonistas da colescistoquinina (especialmente agonistas CCK-A), SR-14 6131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854,A-71378 ou similares são ilustrados; e como antagonistas do neuropeptideo Y, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-Ü-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 ou similares são ilustrados. Inibidores de apetites são usados preferivelmente para diabetes, tolerância diminuída à glicose, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, desordens do metabolismo de lipídeos, aterosclerose, hipertensão, falência congestiva do coração, edema, hiperuricemia ou gota, e mais preferivelmente para obesidade por causa da estimulação ou inibição das atividades de monoaminas intracerebrais ou peptídeos bioativos no sistema regulatório do apetite central e supressão do apetite, levando á redução da absorção de energia.
Como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, captopril, maleato de enalapri, alacepril, hidrocloreto de delapril, ramipril, lisinopril, hidrocloreto de imidapril, hidrocloreto de benazepril, monoidrato de ceronapril, cilazapril, fosinopril de sódio, perindopril erbumina, moveltipril de cálcio, hidrocloreto de quinapril, hidrocloreto de spirapril, hidrocloreto de temocapril, trandolapril, zofenopril de cálcio, hidrocloreto de moexipril, rentiapril ou similares são ilustrados. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina são preferivelmente usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores da endopeptidase neutra, omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-660511X, mixanprí1, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotril ou similares são ilustrados. Inibidores da endopeptidase neutra são preferivelmente usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como antagonistas do receptor da angiotensina II, candesartan cilexetil, cilexetil/hidroclorotiazida de candesartan, losartan de potássio, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RÜ-64276, EMD-90423, -BR-9701 ou similares são ilustrados. Antagonistas do receptor da angiotensina II são preferivelmente usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores da enzima de conversão endotelial, CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 ou similares são ilustrados; como inibidores do receptor endotelial, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentan de sódio, BMS-193884, darusentan, TBG-3711, bosentan, tezosentan de sódio, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 ou similares são ilustrados. Estes medicamentos são preferivelmente usados para complicações diabéticas ou hipertensão, e mais preferivelmente para hipertensão.
Como agentes diuréticos, clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilidroclorotiazida, penflutizida, meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida, azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida, bumetanida, meticrane, canrenoato de potássio, spironolactona, triamterena, aminofilina, hidrocloreto de cicletanina, LLU-α, PNU-80873A, isosorbida, D-manitol, D-sorbitol, frutose, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, hidrocloreto de conivaptan ou similares são ilustrados. Medicamentos diuréticos são preferivelmente usados para complicações diabéticas, hipertensão, falência congestiva do coração ou edema, e mais preferivelmente para hipertensão, falência congestiva do coração ou edema por causa da redução da pressão arterial ou melhoramento do edema aumentando a excreção urinária.
Como antagonistas dç cálcio, aranidipina, hidrocloreto de efonidipina, hidpocloreto de nicardipina, hidrocloreto de barnidipinao, hidrocloreto de benidipina, hidrocloreto de manidipinao, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de amlodipina, pranidipina, hidrocloreto de lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lácidoipina, hidrocloreto de vatanidipina, lemildipina, hidrocloreto de diltiazem, maleato de clentiazem, hidrocloreto de verapamil, S-verapamil, hidrocloreto de fasudil, hidrocloreto de bepridil, hidrocloreto de galopamil ou similares são ilustrados; como agentes anti-hipertensivos vasodilatadores, indapamida, hidrocloreto de todralazina, hidrocloreto de hidralazina, cadralazina, budralazina ou similares são ilustrados; como agentes bloqueadores do simpático, hidrocloreto de amosulalol, hidrocloreto de terazosin, hidrocloreto de bunazosin, hidrocloreto de prazosin, maleato de medoxazosin, hidrocloreto de propranolol, atenolol, tartarato de metoprolol, carvedilol, nipradilol, hidrocloreto de celiprolol, nebivolol, hidrocloreto de betaxolol, pindolol, hidrocloreto de tertatolol, hidrocloreto de bevantolol, maleato de timolol, hidrocloreto de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol, sulfato de pembutolol, hidrocloreto de acebutolol, hidrocloreto de tilisolol, nadolol, urapidil, indoramin ou similares são ilustrados; como agentes anti-hipertensivos de ação central, reserpina ou similares são ilustrados; e como agonistaa do adrenoreceptor a2, hidrocloreto de clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de guanabenz, hidrocloreto de guanfacina, moxonidina, lofexidina, hidrocloreto de talipexol ou similares são ilustrados. Estes medicamentos são preferivelmente usados para hipertensão.
Como agentes antiplaquetários, hidrocloreto de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etila, hidrocloreto de sarpogrelato, diidrocloreto de dilazep, trapidil, beraprost de sódio, aspirina ou similares são ilustrados. Agentes antiplaquetários são preferivelmente usados para aterosclerose ou falência congestiva do coração.
Como inibidores da síntese do ácido úrico, alopurinol, oxipurinol ou similares são ilustrados; como agentes uricosúricos, benzbromarona, probenecida ou similares são ilustrados; e como alcalinizantes urinários, hidrogeno carbonato de sódio, citrato de potássio, citrato de sódio ou similares são ilustrados. Estes medicamentos são preferivelmente usados para hiperuricemia ou gota.
No caso de uso em combinação com medicamentos senão inibidores de SGLT2, por exemplo,no uso para diabetes, a combinação com, pelo menos, um membro do grupo que consiste de um melhorador da sensibilidade à insulina, um inibidor da absorção da glicose, a biguanida, um melhorador da secreção da insulina, um inibidor de SGLT2s, uma insulina ou análogo da insulina, um antagonista do receptor de glucagon, um estimulante da quinase receptora de insulina, um inibidor da tripeptidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor da glicogênio fosforilase, um inibidor da glicose-6-fosfatase, um inibidor da frutose- bísfosfatase, um inibidor da piruvato deidrogenase, um inibidor da gliconeogênese hepática, D-chiroinsitol, um inibidor da glicogênio sintase quinase, peptídeo 1 tipo glucagon, um análogo do peptídeo 1 tipo glucagon, um agonista do peptídeo 1 tipo glucagon, amilina, um análogo da amilina, um agonista da amilina e um supressor de apetite preferível; a combinação com, pelo menos, um membro do grupo que consiste de um melhorador da sensibilidade à insulina, uma biguanida, um melhorador da secreção da insulina, um inibidor de SGLT2s, uma insulina ou análogo da insulina, um antagonista do receptor de glucagon, um estimulante da quinase receptora de insulina, um inibidor da tripeptidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor da glicogênio fosforilase, um inibidor da glicose-6-fosfatase, um inibidor da frutose-bisfosfatase, um inibidor da piruvato deidrogenase, um inibidor da gliconeogênese hepática, D-chiroinsitol, um inibidor da glicogênio sintase quinase, peptídeo 1 tipo glucagon, um análogo do peptídeo 1 tipo glucagon, um agonista do peptídeo 1 tipo glucagon, amilina, um análogo da amilina e um agonista da amilina é mais preferível; e a combinação com, pelo menos, um membro do grupo que consiste de um melhorador da sensibilidade à insulina, a biguanida, um melhorador da secreção da insulina, um inibidor de SGLT2 e uma insulina ou análogo da insulina é ainda mais preferível. De maneira similar, no uso para complicações diabéticas, a combinação com, pelo menos, um membro do grupo gue consiste de um melhorador da sensibilidade à insulina, um inibidor da absorção da glicose, a biguanida, um melhorador da secreção da insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo da insulina, um antagonista do receptor de glucagon, um estimulante da quinase receptora de insulina, um inibidor da tripeptidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ, um inibidor da glicogênio fosforilase, a glicose- 6-fosfatase inibidor, um inibidor da frutose-bisfosfatase, um inibidor da piruvato deidrogenase, um inibidor da gliconeogênese hepática, D-chiroinsitol, inibidor da glicogênio sintase quinases, peptídeo 1 tipo glucagon, um análogo do peptídeo 1 tipo glucagon, um agonista do peptídeo 1 tipo glucagon, amilina, um análogo da amilina, um agonista da amilina, um inibidor da aldose redutase, um inibidor da formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor da proteína quinase C, um antagonista do ácido γ-aminobutírico, um antagonista do canal de sódio, um inibidor do fator NF-κΒ de transcrição, um inibidor da lipídeo peroxidase, um inibidor de dipeptidase do ácido α-ligado Jí-acetilado, fator I de crescimento tipo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo do fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento do nervo, a derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metilidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, um inibidor da endopeptidase neutra, um antagonista do receptor da angiotensina II, um inibidor da enzima de conversão endotelial, um inibidor do receptor endoteliai e um agente diurético é preferível; e a combinação com, pelo menos, um membro do grupo que consiste de um inibidor da aldose redutase, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, um inibidor da endopeptidase neutra e um antagonista do receptor da angiotensina II é mais preferível. Além disso, no uso para obesidade, a combinação com, pelo menos, um membro do grupo que consiste de um melhorador da sensibilidade à insulina, um inibidor da absorção da glicose, uma biguanida, um melhorador da secreção da insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo da insulina, um antagonista do receptor de glucagon, um estimulante da quinase receptora de insulina, um inibidor da tripeptidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-lB, um inibidor da glicogênio fosforilase, um inibidor da glicose- 6-fosfatase, um inibidor da frutose-bisfosfatase, um inibidor da piruvato deidrogenase, um inibidor da gliconeogênese hepática, D-chiroinsitol, um inibidor da glicogênio sintase quinase, peptídeo 1 tipo glucagon, um análogo do peptídeo 1 tipo glucagon, um agonista do peptídeo 1 tipo glucagon, amilina, um análogo da amilina, um agonista da amilina, um agonista do 33-adrenoceptor e um inibidor de apetite é preferível; e a combinação com, pelo menos, um membro do grupo que consiste de um inibidor de SGLT2, a p3-adrenoceptor agonista e um inibidor de apetite é mais preferível.
Quando as composições f^rrçacêuticas da presente invenção são empregadas no tratamento prático, várias formas de dosagens são usadas dependendo de seus usos. Como exemplos das formas de dosagens, pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos, cápsulas, injeções, soluções, ungüentos, supositórios, poultices e similares são ilustrados,os quais são administrados oral ou parenteralmente. As composições farmacêuticas da presente invenção também incluem formulações de liberação sustentada incluindo formulações gastrintestinais mucoadesivas (e.g., Pedidos de patente internacionais nos. Nos. W099/10010, W099/26606, e pedido de patente Japonesa no. 2001-2567).
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando ou diluindo e dissolvendo com um aditivo farmacêutico apropriado, tais como excipientes, disintegrantes, ligantes, lubrificantes, diluentes, tampões, isotonicidades, anti-sépticos, agentes umectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, auxiliares de dissolução e similares, e formulando a mistura de acordo com os métodos convencionais. No caso do uso do composto da presente invenção em combinação com o (s) medicamentos SGLT1, elas podem ser preparadas formulando cada ingrediente ativo junto ou individualmente.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção são empregadas no tratamento prático, a dosagem de um composto representado pela fórmula geral (I) anterior, um sal farmaceuticamente aceitável deste destes ou um pró-medicamento deste como o ingrediente ativo é apropriadamente decidido dependendo da idade, sexo, peso corporal e grau de sintomas e tratamento de cada paciente, que está aproximadamente na faixa de 0,1 a 1,000 mg por dia por adulto humano no caso de administração oral e aproximadamente na faixa de 0,01 a 300 mg por dia por adulto humano no caso de administração parenteral, e a dose diária pode ser dividida em uma a várias doses por dia e administrada adequadamente. Também, no caso do uso do composto da presente invenção em combinação com o (s) medicamento (s) senão inibidores SGLTl, a dosagem do composto da presente invenção pode ser diminuída, dependendo da dosagem do (s) medicamento (s) senão inibidores SGLTl.
EXEMPLOS A presente invenção está ilustrada adicionalmente com mais detalhes por meio dos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplo de testes, entretanto, a presente invenção não está limitado a isto.
Referência Exemplo 1 2-Amino-2-metilpropionamida A uma solução de ácido de 2-benziloxicarbonilamino-2-metil-propiônico (1 g) em N,W-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazolo (0,63 g), hídrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1,21 g) , trietílamina ( 1,76 mL) e solução de amônia aquosa 28 % (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída çom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 mol/L, água, solução de hidróxido de sódio aquosa 1 mol/L, água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 2-benziloxicarbonilamino-2-metilpropionamida {0,26 g) Este material foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (30 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (0,11 g). ΗΜΝ-Ή (DMSO-dg) δ ppm: 1,15(6H,s), 1,9(2H,brs), 6,83(lH,brs), 7,26(1H,brs).
Referência Exemplo 2 2-(2-Nitrobenzenossulfonilamina)acetoamida A uma suspensão de hidrocloreto de glicinamida (0,11 g) e trietilamina (0,35 mL) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (0,27 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=20/l) para dar o composto título (72 mg). RMIS!-1!-! (DMSO-dç) δ ppm: 3,57(2H,d,J=5,9Hz), 7,l(lH,brs), 7,33(lH,brs), 7,8-7,9 (2H,m), 7,95-8,1(2H,m), 8,16(1H,t,J=5,9Hz).
Referência Exemplo 3 (S) -2- (2-Nitrobenzenossulfonilamina) propionamida 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 2 usando hidrocloreto de L-alanina amida em vez de hidrocloreto de glicinamida. ΚΜΝ-^Ή (CD3OD) δ ppm: 1, 33 (3H,d, J=7,lHz) , 4,03 (lH,q, J=7,1Hz) , 7,75-7,'85 (2H,m) , 7,85-7,9(lH,m), 8,05-8,15(lH,m).
Referência Exemplo 4 2-Metil-2- (2-nitrobenzenossulfonilamina) propionamida 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 2 usando 2-amino-2-metilpropionamida em vez de hidrocloreto de glicinamida. RMN-^ÍDMSO-de) δ ppm: 1,32 (6H, s) , 7,2-7,3 (2H,m) , 7,8-7,9 (2H,m) , 7,92(lH,s). 7,95- 8,0(lH,m), 8,05-8,15(lH,m).
Referência Exemplo 5 3- {2-Nitrobenzenossulfonilamina) propionamida O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 2 usando hidrocloreto de 3-aminopropionamida em vez de hidrocloreto de glicinamida. RMN-iH (DMSO-dg) δ ppm: 2,27(2H,t,J=7,3Hz), 3, 0-3,15(2H,p), 6, 85{1H,brs), 7,34(lH,brs), 7,8-7,9(2H,m) , 7,95-8,05(3H,m).
Referência Exemplo 6 [4- (3-Benziloxipropoxi)feniljmetanol A uma solução de 4-hidroxibenzaldeido {2,44 g) em W/N-dimetilformamida (20 mL) foram adicionados carbonato de césio (7,17 g), éter benzil 3-bromopropílico (4,81 g) e uma quantidade catalítica de íodeto de sódio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato ■ de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 4-(3-benziloxipropoxi) benzaldeido. Este material foi dissolvido em etanol (20 mL) . Á solução foi adicionado boroidreto de sódio (757 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reação foi adicionado metanol, e a mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por. cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=5/l-2/l) para dar o composto título (5,17 g) . RMN-HuCDCls) δ ppm: 1,54(1H,t,J=5,9Hz), 2,05-2,15(2H,m), 3,66(2H,t,J=6,2Hz), 4,09 (2H, t, J=6,2Hz) , 4,52(2H,s)f 4,6^. (2H,d, J=5, 9Hz) , 6,85- 6,95(2H,m), 7,2-7,35{7H,m).
Referência Exemplo 7 [4-(2-Benziloxietoxi)fenil]metanol 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 6 usando éter benzil 2-bromopropílico em vez de éter benzil 3- bromopropílico. RMN-^tCDCls) δ ppm: l,53(lH,t,J=5,8Hz), 3, 8-3, 85(2H,m), 4,1-4,2(2H,m), 4,62 (2H,d,J=5,8Hz), 4,64(2H,s), 6, 85-6,95(2H,m), 7,25-7,4(7H,m).
Referência Exemplo 8 [4-(4-Benziloxibutoxi)fenil]metanol 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 6 usando éter benzil 4-bromobutilico em vez de éter benzil 3- bromopropílico. RMN-^tCDCls) δ ppm: l,52(lH,t,J=5,6Hz), 1,75-1,95(4H,m), 3,54(2H,t,J=6,1Hz), 3,98(2H,t,J=6,3Hz), 4,52(2H,s), 4,61(2H,d,J=5,6Hz), 6,8-6,9 (2H,m) , 7,2-7,4(7H,m) .
Referência Exemplo 9 [4-(3-Benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metanol A uma solução de 4-bromo-3-metilfenol (2,5 g) em Ν,ΑΓ-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de césio (4,79 g), éter benzil 3-bpomopropílíco (2,48 mL) e uma quantidade catalítica de iodetp de sódio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 60 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a rrçistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar 4-(3-benziloxipropoxi)-l-bromo-2-metilbenzeno. Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (100 mL). Â solução foi adicionado n-butil lítio (2,46 mol/L n-hexano solução, 6 mL) a -78 °C sobre uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada por 5 minutos. À mistura da reação foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,57 mL) , e a mistura foi aquecida naturalmente à 0 °C e agitada por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 4-(3-benziloxipropoxi)-2-metilbenzaldeído. Este material foi dissolvido em etanol (40 mL). Â solução foi adicionado boroidreto de sódio (506 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura da reação foi adicionado metanol, e a mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílíca gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=5/l-l,5/1) para dar o composto título (3,33 g). RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 1,37(lH,t,J=5,7Hz), 2,0-2,15(2H,m), 2,36(3H,s), 3,66(2H,t, J=6,2Hz) , 4,08 (2H,t,J=6,3Hz) , 4,52(2H,s), 4,63(2H,d,J= 5,7Hz), 6,65-6,8(2H,m), 7,15-7,4(6H,m).
Referência Exemplo 10 [4- (2-Benziloxietoxi) -2-rrtetilfenil]metanol O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 9 usando éter benzil 2-bromopropílico em vez de éter benzil 3- bromopropílico. RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1,39(1H, t,J=5,8 Hz), 2,35(3H,s), 3, 8-3, 85(2H,m), 4,1-4,2 (2H,m), 4,6-4,65(4H,m), 6, 73(1H,dd,J=8,2Hz, 2,6Hz), 6,78(1H, d,J=2,6Hz), 7,22(1H,d,J=8,2Hz), 7,25-7,4(5H,m).
Referência Exemplo 11 4- ( [4- (3-Benziloxipropoxi)fenil]rnetil}-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona A uma solução de [4-(3-benziloxipropoxi) fenil]metanol (5,17 g) em tetraidrofurano (25 mL) foram adicionados trietilamina (3,04 mL) e cloreto de metanossulfonila (1,62 mL) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada por 1 hora. 0 material insolúvel foi removido por filtração. A solução obtida de mesilato de [4-(3-benziloxipropoxi)feniljmetila em tetraidrofurano foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60 %, 875 mg) e 3~oxopentanoato de etíl 4-metil (3,3 g) em tetraidrofurano (50 mL), e a mistpra foi aquecida por refluxo por 8 horas. Â mistura da reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L, e a mjstura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão e uma solução do resíduo em tolueno (10 mL} foi adicionado monoidrato de hidrazina (2,76 mL) , e a mistura foi agitada a 100 °C por toda a noite. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 50/1-20/1) para dar o composto título (5,22 g). ΚΜΝ-ΧΗ (CDCls) δ ppm: 1,14(6H,d,J=6,8Hz), 2,0-2,1(2H,m) , 2, 8-2,95(lH,m), 3,6- 3,7 (4H, m) , 4,04 (2H,t, J=6,5Hz) , 4,51(2H,s), 6, 75-6, 85 (2H,m) , 7,05-7,15(2H,m), 7,2-7,35(5H,m).
Referência Exemplo 12 4-{[4-(2-Benziloxietoxi)feniljmetil)-l,2-diidro-5-isopropil-OH-pirazol-S-ona 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando [4-(2-benziloxetoxi)feniljmetanol em vez de [4-(3-benziloxipropoxi)-fenil]metanol. RMN-^tCDCla) δ ppm: 1,14(6H,d,J=7,3Hz) , 2,8-2,95(lH,m), 3,66(2H,s), 3,75- 3,85(2H,m), 4,05-4,15(2H,m), 4,62(2H,s), 6,75-6,85(2H,m), 7,1-7,15(2H,m), 7,25-7,4(5H,m).
Referência Exemplo 13 4{ [4-(4-Benziloxibutoxi)fenil]metil)-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazolT3-ona O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando [4-(4-benziloxibutoxi)fenil]metanol em vez de [4-(3-benziloxipropoxi)-fenil]metanol* RMN^HfCDCla) δ ppm: 1,14(6H,d,J=7,0Hz) , 1,7-1,9(4H,m) , 2,8-2,95(lH,m), 3,53(2H, t,J=6,lHz), 3,66(2H,s), 3,93(2H,t,J=6,3Hz) , 4,51{2H,s), 6,7-6,8{2H,m), 7,05-7,15(2H,m), 7,2-7,35(5H,m).
Referência Exemplo 14 4-{[4-(3-Benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando [4-(3-benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metanol em vez de [4- (3-benziloxipropoxi)fenil]metanol* RMN-^DMSO-dg) δ ppm: 1,04(6H,d,J=7,0Hz), 1, 9-2,0(2H,m), 2,24(3H,s), 2,65-2,8 (lH,m), 3,44(2H,s), 3,56(2H,t,J=6,4Hz), 3,97(2H,t,J=6,1Hz), 4,47(2H,s), 6, 6(1H, dd,J=8,6Hz, 2,6Hz), 6, 69(1H,d,J=2,6Hz), 6,78(1H,d,J=8,6Hz), 7,2-7,35(5H,m).
Referência Exemplo 15 4-[ (14-Benziloxifenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3-H- pirazol-3-ona 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando (4-benziloxifenil)metanol em vez de [4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metanol. ΕΜΝ-’Ή (DMSO-dg) δ ppm: l,06(6H,d,J=6,8Hz), 2,75-2,9 (líj, m), 3,5(2Hfs), 5,03(2H,s), 6,85-6,9(2H,m), 7,0-7,1(2H,m) , 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 16 4-{ [4-(2-Benziloxietoxi)-2-metilfenil]metil}-1,Σόι idro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando [4-(2-benziloxietoxi)-2-metilfenil]metanol em vez de [4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metanol. RMN-^CDCla) δ ppm: l,l(6H,d,J=6,9Hz), 2,3(3H,s), 2,75-2,9(lH,m) , 3,6(2H,s), 3,75-3,85(2H,m), 4,05-4,15{2H,m), 4,62(2H,s), 6,64(lH,dd, J=8,5Hz,2,5Hz), 6, 74(lH,d,J=2,5Hz), 6, 94(1H, d,J=8,5Hz), 7,25-7,4(5H,m).
Referência Exemplo 17 3-(2,3, 4,6-Tetra-Q-acetil-g-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 4-{[4-(3-benziloxipropoxi)fenil]-metil}-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (5,08 g) , acetobromo-a-D-glicose (5,49 g) e cloreto de benziltri (n-butil) amônio (2,08 g) em diclorometano (40 mL) foi adicionada uma solução de 5 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (8 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel aminopropilada (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 - 1/3 - 1/5). O material purificado foi adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/l-l/2-l/4) para dar o composto título (2,75 g). RMN-XH (CDC13) Ô ppm: 1,15(6H,d,J=7,1Hz), l,87(3H,s), 1, 95-2,1, 2,85-2,95 (lH,m), 3,5-3,7(4H,m), 3, 8-3,9(lH,m), 4,03(2H, t,J=6,4Hz), 4,15(1H,dd,J=12,3Hz, 2,4Hz), 4,31(1H,dd,J=12,3Hz, 4,1Hz), 4,51(2H,s), 5,15-5,3(3H,m), 5, 55-5, 65(1H,m), 6, 7-6,8(2H,m), 7,0-7,05(2H,m), 7,2-7,35(5H,m).
Referência Exemplo 18 3- (2,3, 4,6-Tetra-0-acetil-ft-D-qlicopiranosiloxi) -4-{ [4- (2-benziloxietoxi)fenil]metil-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-{[A-(2-benziloxietoxi)fenil]metil}-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4-(3-benziloxipropoxi) fenil]metil)1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: l,14(6H,d,J=6,8Hz), l,88{3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06(3H,s), 2,8-2,95(lH,m), 3,57(1H,d,J=15,8Hz), 3,63(1H, d,J=15,8Hz), 3,75-3, 9(3H,m), 4,05-4,2(3H,m), 4,31(1H,dd,J= 12,4Hz, 4,1Hz), 4,62(2H,s), 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5,6(lH,m), 6, 75-6, 85(2H,m), 7,0-7,05(2H,m), 7,25-7,4(5H,m).
Referência Exemplo 19 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(4-benziloxibutoxi)fenil]metill-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-{ [4-(4-benziloxibutoxi)fenil]metil) - 1,2 - diidro - 5 -isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4-(3-benziloxipropoxi)feniljmetil) - 1,2 - diidro - 5 -isopropil -3H-pirazol-3-ona. ΚΜΝ^Η (CDC13) δ ppm: 1,15(6H,d,J=6,7Hz), 1,7-1, 9(7H,m), 2,01(3H,s), 2,03{3H,s), 2,06 (3H,s), 2, 85-2, 95(lH,m), 3, 5-3,6(3H,m), 3,62(lH,d,J= 16,3Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3, 92(2H,t,J=6,5Hz), 4,1-4,2(lH,m), 4,31(1H,dd,J-12,3Hz, 4,1Hz), 4,51(2H,s), 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5, 65(lH,m), 6,7-6,8(2H,m) , 6,95-7,05(2H,m), 7,2-7,4 (5H,m) .
Referência Exemplo 20 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-j3-D-qlicopiranosiloxi) -4-{ [4-(3-benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH- pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-{ [4-(3-benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-1, 2-diidro-5-isopropil - 3H - pirazol - 3 -ona em vez de 4-{[4-(3-benziloxipropoxi) feniljmetil)-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-1H(CDC13) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , l,8(3H,s), 1,9-2,15(llH,m) , 2,25(3H,s), 2,75-2,85(lH,m), 3,49(1H,d,J-16,4Hz), 3,59(lH,d,J=16,4Hz), 3,64 (2H,t,J=6,3Hz) , 3,8-3,9(1H,m), 4,0-4,05(2H,m), 4,1- 4,15(lH,m), 4,3(1H,dd,J=12,2Hz, 4,1Hz), 4,51(2H,s), 5,15-5,3 (3H,m), 5,55(lH,d,J=7,8Hz), 6,57(lH,dd,J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,68 (lH,d,J=2,6Hz), 6,79(lH,d,J=8,4Hz), 7,2-7,4(5H,m).
Referência Ejxemplo 21 3- (2,3,4, 6-Tetra-0-acetil-3-D-qj-icopiranosiloxi) -4- [ (4- benziloxifenil}metil]-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-[(4-benziloxífenil)metil]-1,2-diidro-5~isopropil-3H-pirazo 1-3-ona em vez de 4-{[4-{3-benziloxipropoxi) fenil]metil)-1,2diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-XH (CDC13) δ ppm: l,16(6H,d,J=7,lHz), l,85(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,85-2,95(lH,m), 3,57(1H,d,J=15,9Hz), 3,63(lH,d,J= 15,9Hz), 3, 8-3,9(lH,m), 4, 1-4,2(lH,m), 4,31(lH,dd,J=12,6Hz, 3,9Hz}, 5,02 (2H,s), 5,15-5, 3(3H,m), 5, 55-5, 65(lH,m) , 6,8- 6,9(2H,m), 7,0-7,1(2H,m), 7,25-7,45(5H,m) .
Referência Exemplo 22 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-qlicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-benziloxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-{[4-(2-benziloxietoxi)-2-metilfenil]metil)-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metil}-l,2-diidro-5-isopropi l-3H-pirazol-3-ona. RMN-1!! (CDCI3) δ ppm: l,05-l,15(6H,m), l,81(3H,s), l,99{3H,s), 2,02(3H,s), 2, 06(3H,s), 2,25(3H,s), 2,7-2,85(lH,m), 3,5(1H,d,J=16,6Hz), 3,59(1H,d,J=16,6Hz), 3,75-3,9(3H,m), 4,05-4,2(3H,m), 4,3 (lH,dd,J=12,2Hz,4,1Hz), 4,62(2H,s), 5,1-5, 3(3H,m), 5,55 (1H,d,J=8,0Hz), 6,6(lH,dd,J=8,5Hz,2,5Hz), 6,71(lH,d,J= 2,5Hz), 6, 8 (1H, d, J=8,5Hz) , 7,25-7,4 (5tf,m) . i Referência Exemplo 23 3- (2,3, 4,6-Tetra-0-acetil-ft-D-cflicopiranosiloxi) -4-{ [4- (3-hidroxipropoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo 3 - (2,3,4,6-Tetra-0-acetil-^-D-glicopiranosiloxi) -4{[4-(3-benziloxipropoxi)feniljmetil) - 5 - isopropil - 1H-pirazolo (2,75 g) foi dissolvido em solvente de metanol misturado (20 mL) e tetraidrofurano (9 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (550 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão para dar o composto titulo (2,4 g). RMN-XH (CDCI3) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m), l,89(3H,s), 1,95-2,1(llH,m), 2,85-2,95(lH,m), 3,58(1H,d,J=16,3Hz), 3,63(1H,d,J=16,3Hz), 3,8-3,9(3H,m), 4,05-4,1(2H,m), 4,13(1H,dd,J=12,1Hz, 2,1Hz), 4,3(lH,dd,J= 12,1Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3(3H,m), 5,58(1H,d,J=7,3Hz), 6,7-6,8 (2H,m), 7,0-7,05(2H,m).
Referência Exemplo 24 3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-hidroxietoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4 — { [ 4 — (2-benziloxietoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -4-{ [4-(3benziloxipropoxi)feniljmetil}- 5 - isopropil - 1H -pirazolo. RMN^fHCDCls) δ ppm: 1,16(6H,d,J=6,8Hz), l,89(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03<3H,s), 2,06 {3H,s), 2,85-2,95(lH,m), 3,58(1H,d,J=16,0Hz), 3, 63(1H,d,J= 16,0Hz), 3,8-3,9(lH,m) , 3,9-4,0(2H,m), 4,0-4,1(2H,m), 4,1- 4,2(lH,m), 4,25-4,35 (lH,m) , 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5,65 (ΙΗ,ια) , 6,75-6,85{2H,m), 7,0-7,1(2H,m).
Referência Exemplo 25 3- (2, 3,4, 6-Tetra-Q-acetil-8-D-glicopiranosiloxi) -4-{ [4- (4-hidroxibutoxi)fenil]metil)-S-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3- (2,3,4,6-tetraO-acetil-£-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4- ( 4 -benziloxibutoxi)-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 -benziloxi-propóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. ΕΜΝ-2Η (CDC13) Ô ppm: 1,1-1,2(6H,m), 1,65-1,8(2H,m), 1, 8-1, 95(5H,m), 2,01(3H,s), 2,03 (3H, s) , 2,06 {3H, s) , 2, 85-2, 95 (lH,m) , 3,57(lH,d,J= 16,2Hz), 3,63(lH,d,J=16,2Hz), 3,71(2H,t,J=6,3Hz), 3,8-3,9 (lH,m), 3,96(2H,t, J=6,2Hz) , 4,14{lH,dd,J=12,4Hz, 2,4Hz), 4,31(1H,dd,J=12,4Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5,65 (lH,m), 6,7-6,8(2H,m), 7,0-7,05(2H,m).
Referência Exemplo 26 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3-(2,3, 4, 6-tetra-0-acetil-p-D-g|icopiranosiloxi)-4-{[4-( 3 - benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil) - 5 - isopropil - 1H -pirazolo em vez de 3-(2, 3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi)4-{[4-(3-benziloxipropoxi)fenil] metil) -5 -isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CDCl3) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H,m) , l,83(3H,s), 1,95-2,1 (llH,m) , 2,26(3H,s), 2.75- 2,9(lH,m), 3,5(1H,d,J=16, 5Hz) , 3,58(1H,d,J=16,5Hz), 3.75- 3, 9 (ΙΗ,πι) , 4,0-4,15(3H,m), 4,28 (1H, dd, J=12,3Hz, 4,1Hz), 5.1- 5,3(3H,m), 5,55(lH,d,J=7,9Hz), 6,59(1H,dd,J=8,3Hz, 2,5Hz), 6,69(1H,d,J=2,5Hz), 6,81(1H,d,J=8,3Hz).
Referência Exemplo 27 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-8-D-qlicopiranosiloxi)-4-[(4-hidroxifenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazoIo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4 — [ ( 4 — benziloxí-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4-( 3 -benziloxi- propóxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-XH (CDC13} δ ppm: 1.1- 1,2(6H,m) , l,89(3H,s), 2,0(3H,s), 2,02(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,85-3,0(lH,m), 3,57(1H, d, J=16,2Hz), 3,61(lH,d, J=16,2HzJ, 3,8-3,9(lH,m) , 4,05-4,2 (1H,m) , 4,29(lH,dd, J=12,5Hz, 4,0Hz), 4,91(lH,brs), 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5,6 (lH,m), 6,65-6,75(2H,m), 6, 95-7,05(2H,m) .
Referência Exemplo 28 3-(2,3,4,6-Tetra-C>-acetil-β-D-Ç[licopiranosiloxi} -4-{ [4- (2- ------------—*-------------------— —■ 1----------- I hidroxietoxi) -2-metilfenil]metil) -rS-isoprojpil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -4-{[4-(2 benziloxietoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH- pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -4-{[4-{3-benziloxipropoxi)fenil]metil)-5-isopropil - 1H -pirazolo. RMN-1!! (CDCI3) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m), l,83(3H,s), 1,99(3H,s), 2,02(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,26(3H,s), 2,75-2,9(lH,m) , 3,51(lH,d,J=16, 9Hz) , 3,59(lH,d,J=16,9Hz) , 3,8-3,85 (lH,m) , 3,9-3,95 (2H,m) , 4,0-4,1 (2H,m), 4,11(lH,dd,J=12,5Hz, 2,5Hz), 4,28 (lH,dd,J=12,5Hz, 4,1Hz), 5,1-5,3(3H,m), 5,55 (1H,d,J=7,9Hz) , 6,6(lH,dd,J~ 8,3Hz, 2,7Hz), 6,71(1H,d,J=2,7Hz)/ 6,82(lH,d,J=8,3Hz).
Referência Exemplo 29 3-(2, 3, 4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4 —(3— azldopropoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]metil)- 5-isopropil-lH-pirazolo (2,21 g) em diclorometano (35 mL) foram adicionados trietilamina {0,65 mL) e cloreto de metanosulfonila (0,33 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3- (2,3, 4,6-tetra-O-apetil-fâ-D-gluco-piranosiloxi) -5-isopropil-4-({4 - [3 - (metanosulfoniloxi)propóxi]fenil} metil)-lH-pirazolo. Este material foi dissolvido in ΛΓ, Jtf-dimetilformamida (20 mL) . À solução foi adicionado azida de sódio (0,46 g), e a mistura foi agitada at 100° C por 1,5 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila A camada orgânica foi lavada com água. três vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1-1/3) para dar o composto título (1,6 g). RMIS!-1!! (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H,m) , 1,89 (3H, s) , 1, 95-2,1 (HH,m) , 2, 85-2, 95 (lH,m) , 3,5 (2H,t,J~6,7Hz), 3,57(1H,d,J=15,9Hz) , 3,63(lH,d,J=15,9Hz) , 3,8-3,9(lH,m), 4,0(2H, t,J=5, 9Hz) , 4,1-4,2(lH,m), 4,31(1H, dd,J=12,2Hz, 4,2Hz), 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5,65(lH,m), 6,7- 6,8(2H,m), 7,0-7,1(2H,m).
Referência Exemplo 30 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil^-D-qlicopiranosiloxi) -4-{ [4- (2-)fenil]metil)-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 29 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2 hidroxietoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-Oacetil^-D-glicopiranosiloxi) -4-{ [4- (3 hidroxipropoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-^HÍCDCls) δ ppm: 1, 1-1,2 (6H,m) , 1,89 (3H, s) , 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2, 85-2,95(lH,m) , 3,5-3,7(4H,m), 3,8-3,9(lH,m), 4,11 (2H,t,J=5,1Hz), 4,14(lH,dd,J=12,2Hz, 2,2Hz), 4,31(lH,dd,J= 12,2Hz, 4,0Hz), 5,15-5,3(311,1«), 5,55-5, 65 (lH,m) , 6,75-6,85 (2H,m), 7,0-7,1(2H,m).
Referência Exemplo 31 3- (2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-( [4- (4-azidobutoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 29 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(4 hidróxibutóxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4- (3 hidroxipropoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-^fCDCla) δ ppm: 1,1-1,2 (6H,m) , 1,7-1,95 (7H,m) , 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,85-2, 95 (lH,m), 3,35(2H,t,J=6,8Hz), 3,57(lH,d,J= 16, 0Hz) , 3,63(lH,d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (lH,m) , 3, 94 (2H, t, J== 6,0Hz), 4,14(lH,dd,J=12,6Hz, 2,5Hz) , 4,31(lH,dd,J=12,6Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3(3H,m), 5,55-5,65(lH,m), 6,7-6,8 (2H,m), 7,0-7,1(2H,m) .
Referência Exemplo 32 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-azidopropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 29 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 - hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetilrP-D-glicopiranosiloxi) -4-{[4-(3-hidroxipropoxi)feniljmetil)-5- isopropil 1H -pirazolo. RMN-^CCDCls) δ ppm: 1, 05-1,15 {6H,m) , l,81(3H,s), 1, 95-2,1(llH,m), 2,26(3H,s), 2,75-2,9(lH,m), 3,45-3, 55(3H,m), 3,59{1H, d,J=16,5Hz), 3,8- 3,9(lH,m), 3, 95-4,05(2H,m), 4,05-4,15(lH,m), 4,29(1H,dd,J= 12,6Hz, 4,1Hz), 5,1-5,3(3H,m), 5,55(1H, d,J=7,9Hz), 6,57(1H, dd,J=8,7Hz, 2,6Hz), 6,68(lH,d,J=2,6Hz), 6,8(1H,d,J= 8,7Hz).
Referência Exemplo 33 3-(2,3,4, 6-Tetra-Q-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4- (2-azidoetoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 29 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2 hidroxietoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi) -4-{ [4-(3hidroxipropoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-IH(CDC13) δ ppm: 1,05-1,2 (6H,m), l,82(3H,s), 2,0(3H,s), 2,02(3H,s}, 2,06 (3H,s), 2,27(3H,s), 2,75-2,9(lH,m), 3,45-3,65(4H,m), 3,8-3,9 (lH,m), 4,05-4,15(3H,m), 4,29(lH,dd,J=12,2Hz, 4,2Hz), 5,1- 5,3(3H,m), 5,56(lH,d,J=7,7Hz), 6,6(1H,dd,J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,71(lH,d,J=2,6Hz), 6,82(lH,d,J=8,3Hz}. EXEMPLO 1 3- (2,3,4,S-Tetra-O-acetil-ft-D-qlicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)feniljmetil)-5-jsopropil-lH-pirazolo A uma solução dei 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranosíloxi) -4-{ [4- (3raz;ifiopropoxi) feniljmetil) -5- isopropil-lH-pírazolo (1,6 g) em tetraidrofurano (25 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (300 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão para dar o composto titulo (1,5 g). ΪΙΜΝ-^Ή (CD30D) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m), 1,85-2,0(8H,m) , 2,01(3H,s), 2,02(3H,s), 2,8-3,0(3H,m), 3,6(2H,s), 3,9-4,0(1H,m), 4,01(2H,t,J=6,0Hz), 4,ll(lH,dd,J=12,4Hz, 2,5Hz), 4,29(1H,dd,J=12,4Hz, 3,9Hz), 5,05-5,15 (2H,m), 5,25-5, 35(lH,m), 5,48 (1H,d,J=8,2Hz), 6,75- 6,85(2H,m), 7,0-7,05(2H,m). EXEMPLO 2 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-ft-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4- (2-aminoetoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-aceti^-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4- (2 - azidoetoxi) fenil]metil)5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2, 3, 4,6-tetra-O-acetil-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4 - (3 - azidopropoxi)fenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,16(6H,d,J=6,9Hz), l,89(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,85-2,95(lH,m), 3,05(2H,t,J=5,0Hz), 3,57(lH,d,J= 16,0Hz), 3,63(1H,d,J=16,0Hz), 3,8-3,9(1H,m), 3,94(2H,t,J= 5,0Hz), 4,1-4,2(lH,m), 4,25-4,35 (lH,m), 5,15-5,3(3H,m), 5,5-5, 65 (1H,m) , 6, 75-6, 8 (2H,m) , 7,0r7,1 (2!J,m) - EXEMPLO 3 ------!---Γ 3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetil-ft-D-qlicopiranosiXoxi)-4-([4-(4-aminobutoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1 usando 3-(2,3, 4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(4 azidobutoxi)feniljmetil)5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil- β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-azidopropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-^CDCl^) δ ppm: 1,15(6H,d,J=6,8Hz), 1,5-1,65(2H,m),1,7-1,85(2H,m) , 1,88(3H, s), 2,01 (3H,s), 2,03 (3H,s), 2,06(3H,s), 2,76(2H, t,J=7,1Hz), 2, 85-2,95(lH,m), 3,56{lH,d,J=15,7Hz), 3,62(lH,d,J=15,7Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3,92(2H,t,J=6,5Hz), 4,1-4,2(lH,m), 4,31(1H, dd,J=12,2Hz, 4,1Hz), 5,15-5,3(3H,m), 5, 55-5,65(lH,m), 6,7- 6,8{2H,m), 6, 95-7,05 (2H,m) . EXEMPLO 4 3- (2,3, 4, 6-Tetra-0-acetil-3-D-qlicopiranosiloxi) -4-{ [4- (3-aminopropoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilap-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-azidopropoxi) -2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6tetra-0-acetil-^-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 azidopropoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo. ΗΜΝ-^ (CDC13) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), l,82(3H,s), 1,85-1,95(2H,m), l,99(3H,s), 2,02(3H,s), 2,06(3H,s), 2,25(3Hfs), 2,75-2,95(3H,m}, 3,5(1H, d,J=16,5Hz) , 3,58(lH,d,J=16,5H^), 3,75-3,9(lH,m), 3,9-4,05 (2H,m), 4,05-4,2(lH,m) , 4,29 (1H,d,J=12,6Hz) , 5,1-5,3(3H,m), 5,5-5,6{lH,m), 6,58(1H, dd,J=8, 4Hz, 2,7Hz), 6, 68(1H, d,J=2,7 Hz) , 6,8(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 5 3- (2,3,4,6-Tetra-Ç>-acetil-Q-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pira2olo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilap-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4 - (2-azidoetoxi) -2-metil-fenil] metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6tetra-0-acetil— D-glicopiranosiloxi)-4-{[4 - (3 - azido-propóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CDC13) Ô ppm: 1, 05-1,15 (6H,m) , l,82(3H,s), 2,0(3H,s), 2,02(3H,s), 2,06 (3H,s), 2,26(3H,s), 2,75-2,85(lH,m), 3,0-3,1(2H,m), 3,5 (lH,d,J=16,3Hz), 3,59(1H,d,J=16,3Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3,9-4,0 (2H,m), 4,12(1H,dd,J=12, 4 Hz, 2,4Hz), 4,29(1H,dd,J=12,4Hz, 4,0Hz), 5,15-5,3(3H,m) , 5,55(1H,d,J=7,9Hz), 6,59(1H,dd,J= 8,5Hz, 2,6Hz), 6,7(1H,d,J=2,6Hz), 6,81(lH,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 6 4- {[4-(3-aminopropoxi)fenil] metil}-3-(β-D-qlicopiranosiloxi) -5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-(3-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-£-aminopropoxi}fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (0,1 g) em metanol (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol 28%, 0,062 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura da reação fpi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (57 mg). RMN-^HÍCDaOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,8-1,95(2H,m), 2,8(2H,t,J=7,0Hz), 2,85- 2,95(lH,m), 3,25-3,45(4H,m), 3,6-3,8(3H,m) , 3,8-3,9(lH,m), 3,99(2H,t,J=6, 0Hz) , 5, 0-5,1 (lH,m) , 6, 7-6, 85 (2H,m) , 7,05-7,15 (2H,m) . EXEMPLO 7 4-{[4-(2-aminoetoxi)fenil]metil}-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5 -isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(2 - aminoetoxi) fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetraO-acetil—D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi) -fenil]metil}-5-isopropil-lH-pírazolo. βΜΝ-1!! (CD3OD) Ô ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 2,8-2,95(lH,m), 2, 96(2H, t,J=5,4Hz), 3,25- 3,45(4H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(lH,d,J=15,9Hz), 3,8-3,9 (lH,m), 3,95(2H,t,J=5,4Hz), 5,05-5,1(lH,m), 6, 75-6, 85(2H,m), 7.05- 7,15(2H,m) . EXEMPLO 8 4-([4-(4-aminobutoxi)feniljmetil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)- S-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usgndo 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosij-Oxi)-4“í [4-(:4- aminobutoxí) fenil]metil}5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4-(3- aminopropoxi) fenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2(6H,m) , 1,55-1,7(2H,m) , 1, 7-1,85(2H,m), 2,67(2H,t, J=7,1Hz), 2, 8-2,95(lH,m), 3,25-3,45(4H,m) , 3,6-3,7(2H,m), 3,73(lH,d,J=15,7Hz), 3,8-3,9(1H,m), 3,93(2H,t,J=6,3Hz), 5,0-5,15(lH,m) , 6,7-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 9 4-{[4-(3-aminopropoxi)-2-metilfenil]metil)-3-(β-D-glicopiran osiloxi)-5-isopropil-lH-pira2olo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi) -2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4- (3 - amino-propóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-^ÍCDsOD) δ ppm: 1, 05-1,2(6H,m), 1,85-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s), 2,7-2,9(3H,m) , 3,25-3,45 (4H,m), 3, 55-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,0(2H, t, J=5,9Hz), 4,95-5,1(lH,m), 6, 62(1H, dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71(1H,d,J=2,5Hz), 6,85(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 10 3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(metanosulfon ilamino)propóxi]fenil}metil)-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-amipopropoxi)fenil)metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (0,36 g) em diclorometano (6 mL) foram adicionados trietilamina (0,2 mL) e cloreto de metanosulfonila (0,05 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/3 - acetato de etila) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(metanosulfonila mino)-propóxi]feniljmetil)-lH~pirazolo (255 mg). Este material foi dissolvido em metanol (6 mL). Á solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,11 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (0,16 g). RMN-XH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,9-2,05(2H,m), 2,8-2,95(4H,m), 3,24(2H,t, J-7,0Hz), 3,3-3,45(4H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(lH,d,J= 16,0Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,01(2H,t,J=6,1Hz), 5,0-5,15(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 11 3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[2-(metanosulfon ilamino)etóxi]feniljmetil)-rlH-pirazolo O composto título fqi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 10 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-(β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)fenil] metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra 0-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil] metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. ΚΜΝ^Η (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,l5(6H,m), 2,8-2,95(lH,m), 2,97(3H,s), 3,25-3,45 (6H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,74(lH,d,J=15,9Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,03(2H,t,J=5,4Hz}, 5,0-5,15(lH,m), 6,8-6,85(2H,m), 7,05- 7,15(2H,m). EXEMPLO 12 4-[ (4—{3— [N- (Carbamoilmetil)-N- (metanosulfonil)amino]-propôxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)- 5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 10 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil|3-D-glicopiranosiloxi)-4-({4-[3 - (carbamoil -metilamino)propóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil - 1H -pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-£-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)feniljmetil)-5-isop ropil-lH-pirazolo. RMN-^ÍCDsOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,95-2,1(2H,m), 2,29(3H,s), 2,75-2,85 (lH,m), 3,0(3H,s), 3,25-3,4(4H,m), 3,46(2H,t,J=7,1Hz), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m) , 3, 95-4,05(4H,m), 4,95-5,05 (lH,m), 6, 62(1H,dd,J=8,3Hz, 2,7Hz), 6, 72(1H,d,J=2,7Hz), 6, 85(1H,d,J=8,3Hz). EXEMPLO 13 4- ({4-[3-(2-aminoacetilamino)propóxi]fenil)metil)-3-(β-Ρ-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-{3-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil]metil)-5 -isopropil-lH-pirazolo (0,1 g) em NrN- dimetilformamida (1 mL) foram adicionados ácido 2-benziloxicarbonilamino acético (51 mg), 1-hidroxibenzotriazolo (33 mg) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (93 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente : acetato de etila diclorometano/metanol = 30/1 - 20/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) - 4 - [(4- {3 [2 - (benziloxicarbonilamino)acetilamino]propóxi}fenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazolo (46 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (3 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (20 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 1,5 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-({4- [3 (2-aminoacetilamino)propóxi]fenil}metil)-5-isopropil - 1H -pirazolo (34 mg). Este material foi dissolvido em metanol (3 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol, 0,01 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (23 mg). RMN-^ÍCDaOD) δ ppm: 1,1-1,15(6H,m), 1,9-2,0(2H,m) , 2, 85-2, 95(lH,m), 3,23{2H,s), 3,25-3,45 (6H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(1H,d, J=16,0Hz), 3,8-3,9 (lH,m), 3,98(2H,t,J-6,1Hz), 5,0-5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7.05- 7,15(2H,m). EXEMPLO 14 4- [ (4-{3- [ (5) -2-Aminopropionilaminojpropóxi}fenil)metil]-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 usando ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino) propiônico em vez de ácido 2-benziloxicarbonilamino acético. ΚΜΝ^Η (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,2(6H,m), 1,24(3H,d,J-6,9Hz), 1,9-2,0(2H,m), 2,8-2,95 (lH,m), 3,25-3,45(7H,m), 3,6-3,8(3H,m), 3,8-3,9<lH,m), 3,98 (2H,t,J~6,0Hz), 5,0-5,15(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,0-7,15 (2H,m). EXEMPLO 15 4-({4-[3-(3-Aminopropionilamino)propóxi]fenil}metil)-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 usando ácido 3- (benziloxicarbonilamino) propiônico em vez de ácido 2-benziloxicarbonilamino acético. RMN-^ÍCDaOD) δ ppm: 1.05- 1,2(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,33(2H,t,J=6,6Hz), 2,75- 2,95(3H,m), 3,25-3,45(6H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(lH,d,J= 16,0Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3,97(2H,t,J=6,0Hz), 5,0-5,1(lH,m), 6, 7-6, 85 (2H,m) , 7,05-7,15 (2H,m) . EXEMPLO 16 4-[(4-(3-[(S)-2-Amino-3-hidroxipropionilamino]propóxi}-fenil)metil]-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 usando ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxipropiônico em vez de ácido 2-benziloxicarbonilamino acético. ΚΜΝ-^Ή (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,2(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,8-2,95(lH,m), 3,25-3,45(7H, m), 3,55-3,7(4H,m), 3,73(lH,d,J-15,6Hz) , 3,8-3,9(lH,m), 3,99 (2H,t,J=6,2Hz), 5,0-5,15(1H,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15 (2H,m). EXEMPLO 17 4-[(4 — {3—[(S)-2-Amino-3-(lH-imidazol-4-il)propionilamino]-propóxi)fenil)metil]-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5isopropil- IH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 usando ácido (S) -2-benziloxicarbonilamino~3-(lH-imidazol-4-il) propiônico em vez de ácido 2-benziloxicarbonilamino acético. RMN^íKCDsOD) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m), 1,8-1,95(2H,m), 2,7-3,0(3H,m), 3,25-3,45(6H, m) , 3,5-3,55(lH,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(1H,d,J=15,7Hz), 3,8-3,95(3H,m), 5,0-5,15{lH,m), 6,75-6,85(3H,m), 7,05-7,15(2H, m) , 7,54(1H,s) . EXEMPLO 18 4-[(4—{3—[2-Amino-2-(metil)propionilamlno]propóxi)fenil)-metil]-3- (β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 usando ácido 2-benziloxicarbonilamino-2-metil propiônico em vez de ácido 2-benziloxicarbonilamino acético. ΗΜΝ-^ (CD30D) δ ppm: 1, 05-1,2(6H,m), l,29(6H,s), 1,9-2,0(2H,m), 2,8-2,95(lH,m), 3,25-3, 45(6H,m), 3, 6-3,7(2H,m), 3, 73(1H,d,J=16,1Hz), 3,8- 3,9(1H,m), 3,98(2H,t,J=6,1Hz), 5,0-5,15(lH,m>, 6,75-6,85 (2H,m), 7,05-7,2(2H,m). EXEMPLO 19 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4—(3—{3—[2— (morfolin-4-il)etil]ureido}propóxi)fenil]metil)-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo (97 mg) em diclorometano (3 mL} foram adicionados trietilamina (0,035 mL) e cloroformato de 4-nitrofenila (35 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado 4-(2-aminoetil) morfolina (41 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda ψ poite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob baixa pressão. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila-diclorometano/metanol=10/l - 5/1) para dar 3- (2,3,4,6tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi) -5-isopropil - 4 - {[4-(3—{3—[2-(morfolin-4-il)etil]ureido} propóxi)fenil]-metil}-lH-piratolo (58 mg). Este material foi dissolvido em metanol (3 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,03 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (39 mg). RMN-XH (CD3OD) δ ppm: 1,10-1,15(6H,m) , 1,85-1, 95 (2H,m) , 2,35-2,5(6H,m), 2,85-2,95 (lH,m), 3,2-3,45(8H,m), 3,6-3,7(6H,m), 3,73(1H,d,J=15,9Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3,97 (2H,t,J=6,2Hz) , 5,0-5,1(1H,m), 6, 75-6,85 (2H,m), 7,05-7,15 (2H,m) - EXEMPLO 20 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{3-[2-(dimetilamino)etil]ureido)propóxi)fenilJmetil)-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no jüxemplo 19 usando i^W-dimetiletilenediamina em yéz de 4-(2-aminoetil) morfolina. ΚΜΝ-^Η (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15{6H,mJ, 1,85-1, 95(2H,m) , 2,26(6H,s), 2,43{2H,t,J= 6,7Hz), 2,85-2,95(lH,m), 3,2-3,4 (8H,m), 3,6-3,7 (2H,M), 3,73 (1H,d,J=15,9Hz}, 3,8-3,9(lH,m), 3,97(2H,t,J=6,0Hz), 5,0-5,1 (lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 21 3-(β-D-Glicopiranosiloxi}-4-{[4-(3-{3-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-(metil)etil]ureido}propóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 2-amino-2-metil-l,3propanodiol em vez de 4-(2-aminoetil) morfolina. RMN-1H(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2(9H,m) , 1,8-1,95(2H,m), 2,8-2,95(lH,m) , 3,2-3,45 (6H,m), 3,5-3,8(7H,m), 3,8-3,9(lH,m), 3,97(2H,t,J=6,1Hz), 5,0-5,15(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 22 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-{3-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]ureido}propóxi)fenil]metil}-5isopropil- lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 4-(2-aminoetil) morfolina. RMN-iH(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 1,85-1,95(2H,m) , 2,8-2,95(lH,m), 3,25-3,45 (6H,m) , 3,5-3,75 (8H,m) , 3, 8-3,9 , 3, 97 (2H, t, J=6, 2Hz) , 5.0- 5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15<2H,m). EXEMPLO 23 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-í(4-{3-[3-(2-hidroxietil)-ureido]prop6xi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 2-aminoetanol em vez de 4-(2-aminoetil) morfolina. ΗΜΝ-Ή {CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2(6H,m), 1,85-1,95(2H,m), 2,85-2,95(lH,m), 3,21(2H,t, J=5,6Hz), 3,25-3,45(6H,m), 3, 55 (2H,t, J=5, 6Hz) , 3,6-3,7(2H, m), 3,73(1H,d,J=16,1Hz) , 3,8-3,9(lH,m), 3,97(2H,t,J=6,2Hz), 5.0- 5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 24 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-(3-[2-hidróxi-l,1-di-(metil)etil]ureido}propóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH- pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 2-amino-2-metíl-l-propanol em vez de 4-(2-aminoetil) morfolina. RMN^HfCDaOD) δ ppm: 1.1- 1,5(6H,m), 1,22(6H,s), 1,85-1,95(2H,m), 2,8-2,95(lH,m), 3,24(2H,t,J=6,6Hz), 3,25-3,45(4H,m), 3,5(2H,s), 3,6-3,7(2H, m), 3,73(1H,d,J=15,8Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3, 96(2H,t,J=6,2Hz), 5,0-5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 25 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-(3- [2-(pirrolidina-l-il)etil)ureido}propçxi)fenil)metil}-lH- pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 1-(2-aminoetil) pirrolidina em vez de 4-(2-aminoetil) morfolina. RMN-^CCDsOD) δ ppm: 1, 05-1,2 (6Hfm), l,75-l,85(4H,m), 1,85-1,95 (2H,m) , 2,5-2,65 (6H,m), 2,85-2,95(lH,m), 3,2-3,45(8H,m), 3, 6-3,7(2H,m), 3, 73(lH,d,J=15,8Hz), 3, 8-3, 9(lH,m), 3,97(2H,t,J=6,0Hz), 5,0-5,1(lH,m) , 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m) . EXEMPLO 26 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-(3-[2-hidróxi-l,1-bis-(hidroximetil)etil]ureidojpropóxi)fenil)metil}-5-isopropil- lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando tris (hidroximetil)-aminometano em vez de 4-(2-aminoetil) morfolina. ϊΙΜΝ-^Η (CD30D) δ ppm: 1,05-1,2(6H,m), 1,85-1,95(2H,m), 2,8-2,95(1H,m), 3,2-3,45 (6H,m), 3,55-3,7(8H,m), 3,73(1H,d,J=16,0Hz), 3,8-3,9(1H,m), 3,97(2H,t,J=6,1Hz), 5,0-5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05- 7,15(2H,m). EXEMPLO 27 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-{[4-(2-hidroxietil) -piperazin-l-il]carbonilamino)propóxi)-2-metilfenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo |9 usando 3-(2,3,4,6- tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi) -2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e l-(2-hidróxi-etil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-Dglicopiranosiloxi)-4-{[4-{3-aminopropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 4-{2-aminoetil)morfolina, respectivamente. RMN-^ÍCDaOD) δ ppm: 1.05- l,15(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,4-2,55(6H,m), 2.75- 2,85(lH,m) , 3,25-3,45(10H,m), 3,55-3,75(5H,m), 3,75- 3,85(lH,m), 3,96(2H,t,J=6,1Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,61(lH,d, J=8,5Hz), 6, 7(lH,d, J=2,6Hz), 6,85(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 28 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-{3-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-(metil)etil]ureido}propóxi)-2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 3-(2,3,4,6- tetra -O-acetil^-D-glicopiranosíloxi)-4-{ [4-(3-aminopropoxi) - 2 -metilfenil)metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol em vez de 3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil)-metil}-5 -isopropil-lH-pirazolo e 4-(2-aminoetil)-morfolina, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H,m) , l,19(3H,s), 1,85-1, 95 (2H,m) , 2,29(3H,g), 2.75- 2,85 (lH,m), 3,2-3,4(6H,m)f 3,5-3, 75(7H,m) , 3,75-3,85 (lH,m), 3,96(2H,t,J=6,2Hz), 4,95-5,Οβ(lH,m), 6,62(1H,dd,J= i 8,6Hz, 2,5Hz), 6,71 (lH,d, J=2,5Hz) , 6, 8^ (1H,d,:J=8,6Hz) . EXEMPLO 29 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-([4-¢3-(3-[2-hidróxi-l,1-di-(metil)etil]ureido}propóxi)-2-metilfenil]metil}-5isopropil- lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3 - aminopropoxi) - 2 -metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2metil-1-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi) fenil] metil} - 5-isopropil-lH-pirazolo e 4-(2-aminoetil) morfolina, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , l,23(6H,s), 1,8-1,95(2H,m), 2,29(3H,s), 2,75-2, 85 (lH,m), 3,24(2H,t,J=6, 8Hz} , 3,25-3,4(4H,m), 3,5(2H, s}, 3,55-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,96(2H,t,J=6,2Hz), 4,95-5,50(lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,71(lH,d,J= 2,6Hz), 6,85{1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 30 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{3-[3-(2-hidroxietil)-ureido]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropíl-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi) - 2 - metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-aminoetanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4- {3-aminopropoxi)fenil]metil)-5-isqpropil-lH-pirazolo e 4-(2-aminoetil) morfolina, respectiyamente. ΚΜΝ-^ (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 1,85-1, 95(2H,m), 2,29(3H,s), 2,75-2,85<1H, m) , 3,22 (2H,t,J=5, 7 Hz) , 3,25-3,4(6H,m), 3,55(2H,t,J=5,7Hz) , 3.6- 3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m),3,96(2H, t,J=6, 2Hz), 4,95- 5,50(lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,2Hz, 2,4Hz), 6,71(1H,d,J=2,4Hz} , 6,85(lH,d,J=8,2Hz) . EXEMPLO 31 4 -{[4-(2-{3-[1-Carbamoil-l-(metil)etil]ureidojetóxi)-2-metilfenil]metil}-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropillH- pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2 - amino -2 -metilpropionamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil]metil} - 5 -isopropil-lH-pirazolo e 4-(2-aminoetil) morfolina, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), l,44(6H,s), 2,29(3H,s), 2,75-2,85(lH,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,44 (2H,t,J=5,3Hz), 3, 55-3,75(3H,m), 3,75- 3,85(lH,m), 3,95(2H,t,J=5,3Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,63(lH,dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,72(1H,d,J=2,6Hz), 6,86(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 32 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-(3-[2-hidróxi-l-(hidroximetil) -1- (metil) etil] urei,do}etóxi) -2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirgzolo O composto titulo fpi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metil-fenil]metíl)-5-isopropíl-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil]metil}-5 -isopropil-lH-pirazolo e 4-(2-aminoetil) morfolina, respectivamente. ΪΪΜΝ^Η (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , l,2(3H,s), 2,29(3H,s), 2, 75-2, 85(lH,m) - 3.25- 3,4(4H,m), 3,43(2H,t,J=5,3Hz) , 3,5-3,75(7H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,94 (2H,t,J=5,3Hz), 4,95-5, 05(lH,m), 6,63(lH,dd, J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,73(1H,d,J=2,7Hz), 6,86(lH,d,J=8,3Hz). EXEMPLO 33 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-{3-[2-hidróxi-l,1-di-(metil)etiljureido)etóxi)-2-metilfenil]metil)-5isopropil-lH- pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 19 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil -1-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil)metil)- 5 isopropil-lH-pirazolo e 4-(2-aminoetil) morfolina, respectivamente. RMM-iH (CD30D) Ô ppm: 1.05- 1,15(6H,m), l,23(6H,a), 2,29(3H,s), 2,75-2,85(lH,m), 3.25- 3,4(4H,m), 3,42(2H,t,J=5,3Hz), 3,52(2H,s), 3,55-3,75 (3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,94(2H,t,Jp5,3Hz), 4,95-5,05(1H, m), 6,63(lH,dd,J=8,3Hz, 2,5Hz), 6,72(1H.d,J=2,5Hz), 6,86(1H, d,J=8,3Hz). EXEMPLO 34 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4—{3— [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)propóxi) --2-metilfenil) -metil]-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-{3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil ]-metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (0,29 g) em diclorometano {5 mL) foram adicionados trietilamina (0,08 mL) e cloreto de metanosulfonila (0,04 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etíla. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(metanosulfoniloxi)propóxi]-2-metilfenil) metil)-ΙΗ-pirazolo. Este material foi dissolvido em W,W-dimetílformamida (3mL). À solução foi adicionado 1-(2-hidroxietil)piperazina (0,13 g), e a mistura foi agitada à 60° C por 9 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água gelada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila - diclorometano/metanol=10/l-'5/l) para dar o composto título (91 mg). RMN-1H(CDC13) Ô ppm: 1.05- 1,2(6H,m) , l,81(3H,s), 1,9-2,0(5H,m) , 2,02(3H,s), 2,07 (3H,s), 2,26(3H,s), 2,3-2,75{12H,m) , 2,75-2,9{1H,M), 3,49 (1H,d,J=16, 4Hz) , 3,55-3,7(3H,m) , 3,8-3,9(lH,m), 3,9-4,0(2H, m), 4,1-4,2(lH,m) , 4,3{lH,dd,J=12,3Hz, 3,8Hz), 5,15-5,3(3H, m), 5,55(1H,d,J=8,3Hz), 6,57(1H,dd,J=8,6Hz, 2,7Hz), 6,68{1H, d,J=2,7Hz), 6,79{1H,d,J=8,6Hz). EXEMPLO 35 3-(β-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4-(3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH- plrazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-aceti^-D-glicopiranosiloxi) -4- [ (4 — {3— [4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-il]propóxi}-2-metilfenil)metil] 5 isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. ΚΜΝ-Ή (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 1,85-2,0(2H,m) , 2,28{3H,s), 2,3-2,85 {13H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,6-3,75(5H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,96(2H,t,J=6,2Hz), 4,95-5,1(lH,m), 6,6(lH,dd,J=8,5Hz, 2, 4Hz) , 6,69(1H,d,J=2,4Hz), 6,84(lH,d,J=8,5Hz). REFERÊNCIA EXEMPLO 34 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4 — {3— [Ν' -(ciano)-S-(metil)isotioureido]propóxi}fenil)metil]- 5-isopropil-lH-jpirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (0,19 g) em 2-propanol (2 mL) foi adicionado S,S'-dimetil-W-cianoditioiininocarbonato (57 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas* A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/l -diclorometano /metanol=20/l) para dar o composto titulo (0,19 g). RMN-^ÍCDsOD) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m) , l,91(3H,s), l,97(3H,s), 2, 0-2,1(8H,m) , 2,56(3H,s), 2, 85-3,0(lH,m) , 3,5-3,65 (4H,m), 3, 9-4,05 (3H,m), 4,11(1H, dd,J=12,4 Hz, 2,3Hz), 4,29(1H, dd,J=12,4Hz, 4,0Hz), 5, 05-5,15(2H,m), 5, 25-5,35(lH,m), 5, 48(1H,d,J=8,0Hz), 6,75- 6,85(2H,m), 7,0-7,1(2H,m). EXEMPLO 36 4-({4-[3-(2-Ciano-3-metilguanidino)propóxi]fenil}metil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo Metilamina (40 % solução metanol, 2 mL) foi adicionada a 3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopirano-siloxi) -4- [(4-(3 [Δ/·'- (ciano) -S- (metil) isotioureido] propóxi} fenil)metil]5-isopropil-lH-pirazolo (40 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,02 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentradg sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (18 mg). RMN~1H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15(6H,m), 1,95-2,05(2H,m), 2,76(3H,s), 2,85-2,95 {1H,m), 3,25-3,45(6H,m) , 3,6-3,7(2H,m), 3,73(lH,d,J=16,2Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,0 (2H,t,J-5,9Hz), 5,05-5,1(lH,m), 6,75- 6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 37 4 - [ (4- (3- I2-Ciano-3-(2-hidroxietil)guanidino]propóxi}-fenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-[{4-(3-[Ν'-(ciano)-S-(metil)isotiou reido]propóxi}fenil)metíl]-5-isopropil-lH-pirazolo (30 mg) em metanol (1 mL) foi adicionado 2-aminoetanol (0,5 mL), e a mistura foi agitada à 50 C° por toda a noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente da mistura da reação foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,02 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (15 mg). RMN-^H (CD3OD) 6 ppm: 1,05-1,2(6H,m), 1, 95-2,05 (2H,m), 2,8-2, 95(XH,m), 3,25-3,45 (6H,m), 3, 5-3,7(6H,m), 3, 73(1H,d,J=15,8Hz), 3,8-3,9(lH,m) , 4, 0 (2H,t, J=5, 9Hz) , 5, 0-5,1 (lH,m) , 6> 75-6, 85 (2H,m) , 7,05-7,15 (2H,m) . EXEMPLO 38 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(sulfamoil-amino)propóxi]fenil)metll)-lH-pirazolo A uma solução de isocianato de clorosulfonila (0,022 mL) em acetonitrila (1 mL) foi adicionada água (0,005 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Esta mistura da reação foi adicionada a uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D- glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi)fenil)metil) - 5 -isopropil-lH-pirazolo (51 mg) e trietilamina (0,052 mL) em diclorometano (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente:diclorometano/metanol= 30/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D- glicopirano-siloxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(sulfamoilamino)propóxi]fenil)-metil)-lH-pirazolo (18 mg). Este material foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,01 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (3 mg) . RMN-1H (CD3OD) ô ppm: 1.05- 1,2(6H,m) , 1, 95-2, 05 (2H,m) , 2,8-2,95 (lH,m) , 3,21(2H,t, J=6,8Hz), 3, 25-3, 45(4H,m), 3, 6-3,8(3H,m), 3,84(1H,d,J=ll,6 Hz), 4,02(2H,t,J=6,0 Hz), 5,0-5,15(1H, m) , 6,75-6,85 (2H,m) , 7.05- 7,15(2H,m). EXEMPLO 39 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-qlicopiranosiloxi)-4-((4-[3-(carbamoilmetilamino)propóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (98 mg) em tetraidrofurano (2 mL) foram adicionados 2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) acetoamida {40 mg), trifenilfosfina (45 mg) e azodicarboxilato de dietila (40 % tolueno solução, 0,1 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: acetato de etila -diclorometano/metanol=10/l) para dar 3-(2,3,4,6- tetra-O-acetil^-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-[ (4-(3 - [N-{2- nitrobenzenossulfonil)-N- (Carbamoilmetil)amino]propóxi} -2-metilfenil)metil]-lH-pirazolo (92 mg). Este material foi dissolvido em acetonitrila (1 mL). À solução foram adicionados carbonato de césio (0,14 g) e tiofenol (0,012 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sob sódio sulfato. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente:diclorometano/metanol=10/l - 5/1) para dar o composto título (57 mg}. RMN-1!} (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,5(6H,m), l,83(3H,s), 1,9-2,05(llH,m) , 2,26(3H,s), 2,75-2,9(3H,m), 3,28(2H,s), 3,53(1H,d,J=16,1Hz), 3,58(lH,d, J=16,1Hz), 3, 85-3, 95(lH,m), 4,01(2H,t,J=6,3Hz), 4,06{lH,dd, J=12,4Hz, 2,3Hz), 4,27(1H,dd,J=12,4Hz, 4,2Hz), 5,0-5,15(2H, m) , 5,2-5,3(XH,m), 5,43(lH,d,J=8,0Hz), 6, 61{1H,dd,J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,71(1H,d,J=2,6Hz), 6,77(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 40 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glicopiranosiloxi)-4-((4-[3-(carbamoilmetilamino)propóxi]fenil}metil)-5-isopropil-lH- pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 39 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi) - 4 - ([4-(3-hidroxipropoxi) fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glicopiranosiloxi) - 4 - {[4-(3-hidróxi -propóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CD3OD) Ô ppm: 1.1- 1,2(6H,m) , 1,85-2,0(8H,m) , 2,01(3H,s), 2,02(3H,s), 2,78 (2H, t, J=6, 9Hz) , 2,85-3,0(lH,m), 3,27{2H,s), 3,59{2H,s), 3,9-4,0(lH,m), 4,01(2H,t,J=6, 2 Hz) , 4,11 (1H,dd,J=12,5Hz, 2,3Hz), 4,3 (1H,dd,J=12,5Hz, 4,0Hz), 5,05-5,15(2H,m), 5,25-5,35(1H, m), 5,47(lH,d,J=8,4Hz), 6,75-6,85(2H,m),7,0-7,05(2H,m). EXEMPLO 41 3-(2,3,4, 6-Tetra-Q~acet.il- [3-D-glicopiranosiloxi) -4- [ (4- {3-Γ(S)-1-(carbamoil)etilamino]propóxi}fenil)metil]-5isopropil- lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 39 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil£-D-glicopiranosiloxi) - 4 - {[4 - (3-hidroxi-propoxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e (S)~2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida em vez de 3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 hidroxipropoxi)-2metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2- (2-nitrobenzenossulfonilamino)acetoamida, respectivamente. ΚΜΝ-'Ή (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m), 1,27 (3H,d,J=6, 9Hz) , 1,85-2,0(8H,m) , 2,01(3H, s), 2,02 (3H,s), 2,65-2,8(2H,m) , 2,85-3,0(lH,m), 3,59{2H,s), 3,9-4,05(3H,m), 4,11 {1H,dd,J=12,5Hz, 2,2Hz), 4,3(lH,dd,J= 12,5Hz, 3,9Hz), 5,05-5,15(2H,m), 5,25-5,35(lH,m), 5,48(lH,d, J=7,8Hz), 6,75-6,85(2H,m), 7,0-7,05(2H,m). EXEMPLO 42 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-qlicopiranosíloxi)-4-[(4-{3-[1-carbamoil-l-(metil)etilamino]propóxi}fenil) metil]-5isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 39 usando 3-(2,3,4,6-tetra- O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[ 4 - (3-hidroxipropoxi) fenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida em vez de 3- (2,3,4,6tetra-0-acetil—D-gliçopiranosiloxi)-4- {[4 - {3 -hidróxi-propóxi)-2-metilfenil]metil)-^-isopropil-lH-pirazolo e 2- (2-nitrobenzenossulfonilamino)acetoamida, respectivamente. RMN-^fCDaOD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H,m), 1,31 (6H,s), 1,85-2,0 (8H,m), 2,01 (3H,s), 2,02 (3H, s) , 2,6-2,8 (2H,m), 2,85-3,0 (lH,m), 3,59 (2H,s), 3, 9-4,0(lH,m), 4,02 (2H,t,J=6,1Hz), 4,11 (1H,dd,J=12,5Hz, 2,6Hz), 4,3 (lH,dd,J=12,5Hz,4,1Hz), 5,05-5,15 (2H,m) , 5,25-5,35 (lH,m), 5,48 (1H,d,J=8,2Hz), 6,75-6,85 (2H,m), 7,0-7,05 (2H,m). EXEMPLO 43 3- (2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3"D-glicopiranosiloxi)-4-({4-[2-(carbamoilmetilamino)etóxl]-2-metilfenil}metil)-5isopropil- lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 39 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2- hidroxietoxi) -2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 hidroxi-propóxi) - 2 - metilfenil]metil} - 5 -isopropil-lH-pirazolo. RMN-^ÍCDaOD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H,m), 1,83 (3H,s), 1,96 (3H,s), 2,0 (3H,s), 2,02 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,75-2,9 (lH,m), 2,96 (2H,t,J=5,2Hz), 3,32 (2H,s), 3,53 (1H,d,J=16,6Hz), 3,59 (1H,d,J=16,6Hz), 3,85-3,95 (lH,m), 4,03 (2H,t,J=5,2Hz), 4,06 (1H,dd,J=12,3 Hz,2,0Hz), 4,27 (1H,dd,J=12,3Hz,4,2Hz), 5,0-5,15 (2H,m) , 5.2- 5,35 (lH,m), 5,43 (1H,d,J=8,0Hz), 6,64 (1H,dd,J=8,5Hz, r i 2,3Hz) , 6,74 (lH,d, J=2,3Hz) , 6, 78 :(1H, d, J=8, 5Hz) . EXEMPLO 44 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-8"D-qlicopiranosiloxi) -4- [ (4- (2-[2-(carbamoil)etilamino]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 39 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(2- hidroxietoxi) -2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 hidroxi-propóxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) acetoamida, respectivamente. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H,m), 1,83 (3H,s), 1,96 (3H,s), 2,0 (3H,s), 2,02 (3H,s), 2,26 (3H,s), 2,47 (2H, t, J=6,7Hz) , 2,75-2,9 (lH,m), 2,9-3,05 (4H,m), 3,53 (1H,d,J=16,4Hz), 3,59 (lH,d,J=16,4Hz), 3,85-3,95 (lH,m), 4,0-4,1 (3H,m), 4,27 (1H,dd,J=12,5,4,1Hz), 5,0-5,15 (2H,m), 5,25-5,35 (lH,m), 5,43 (1H,d,J=8,2Hz), 6,64 (1H,dd,J=8,3Hz, 2, 6Hz) , 6,75 (1H,d,J=2,6Hz), 6,79 (lH,d,J=8,3 Hz) . EXEMPLO 45 4- ({4-[3-(Carbamoilmetilamino)propóxi]-2-metilfenil}-metil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetiip-D-glxcopiranosi].oxi)-4-{{4-[3- (carbamoil -metilamino)propóxi]-2-metilfeni|)metil)-5-isopropil 1H - pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)feniljmetil}-5-isopropil-lH-pirazolo. ΗΜΝ-^ (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,28(3H,s), 2,7-2,85(3H,m}, 3,24(2H,s), 3,25-3,4(4H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,01(2H,t,J=6,lHz), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71(lH,d,J=2,4Hz), 6,85(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 46 4-({4-[3-(Carbamoilmetilamino)propóxiJfenil}metll)-3-{β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-plrazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-({4-[3- (carbamoil -metilamino)-propóxi]feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -4-{[4-(3aminopropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-iH(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H,m), 1,85-2,0 (2H,m), 2,75 (2H,t,J=6,9Hz), 2,8- 2,95 (lH,m), 3,25 (2H,s), 3,3-3,45 (4H,m), 3,6-3,7 (2H,m), 3,73 (1H,d,J=16,3Hz) , 3,8-3,9 (lH,m), 4,02 (2H,t,J=6,0Hz), 5,0-5,1 (lH,m), 6,75-6,85 (2H,m), 7,05-7,15 (2H,m). EXEMPLO 47 4-[(4 — {3— Ç(S)-1-(Carbamoil)etilamino)propóxi}fenil)-metil]-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosi^oxi)-4-[(4—{3 - [(S) - 1 - (carbamoil)etilamino]propóxi}fenil)metil]-5-isopropil- 1H -pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil]metil)-5-isop ropil-lH-pirazolo. RMísl-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2(6H,m), 1,26(3H,d,J=7,0Hz), 1,85-2,0(2Hfm), 2,6-2,75 (2H,m), 2,8-2,95(lH,m), 3,19(1H,q,J=7,0Hz) , 3,25-3,45(4H,m), 3.6- 3,7(2H,m), 3,73 (1H,d,J=16,0Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,0(2H,t, J=6,2Hz), 5,0-5,15(!H,m), 6,75-6,85(2H,m), 7, 05-7,15(2H,m). EXEMPLO 48 4-[(4-{3-[1-Carbamoil-l-(metil)etilamino]propóxi}fenil)-metil]-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-Oacetilp-D-glicopiranosiloxi) -4- [ (4 — {3— [1-carbamoil- 1-(metil)-etilamino]propóxi}fenil)metil]-5-isopropil- 1H pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)4-([4-(3-aminopropoxi)fenil]metil} - 5 - isopropil-lH-pirazolo. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2(6H,m), 1,29 (6H,s), 1,85-1,95(2B,m), 2,65(2H,t,J= 7,1Hz), 2,8-2,95(lH,m), 3,25-3,45(4H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(lH,d,J=15,9Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,02(2H,t,J=5,9Hz), 5,0-5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,0$-7,15(2H,m). EXEMPLO 49 4-{{4-[2-(Carbamoilmetilamino)etóxi]-2-metilfenil}-metil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-({ 4- [2-(carbamoil- metilamino)-etóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil 1H pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)feniljmetil)-5-isop ropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 2,29(3H,s), 2, 75-2,85 (lH,m), 2,94(2H,t, J=5,2Hz), 3,25-3,4(6H,m), 3,6-3,75(3H,m) , 3, 75-3,85(lH,m), 4,02{2H,t,J=5,2Hz), 4,95-5,1(lH,m), 6,64(1H,dd,J=8,4Hz, 2,5 Hz), 6,74(1H,d,J=2,5Hz}, 6,86(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 50 4-[(4—{2—[2—(Carbamoil)etilamino]etóxi}-2-metilfenil)-metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[2-(carbamoil) etilamino]-etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil - 1H -pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-aminopropoxi)fenil]metil) - 5 isopropil-lH-pirazolo. EXEMPLO 51 4-[ (4 — í 3 — [1-Carbamoil-l-(metil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropillH- pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,ô-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (0,25 g) em tetraidrofurano (2 mL) foram adicionados 2-metil-2-(2-nitrobenzenos-sulfonilamino)-propionamida (0,14 g), trifenilfosfina (0,12 g) e azodicarboxilato de dietila (solução de tolueno 40 %, 0,26 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/4- diclorometano/metanol;=20/l) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-([4-(3-(N - (2-nitrobenzenossulfonil) - N - [1 -carbamoil -1-(metil)etil]amino)propóxi)-2-metilfenil] -metil) -lH-pirazolo (0,32 g), Este material foi dissolvido em acetonitrila (3 mL) . À solução foram adicionados carbonato de césio (0,46 g) e tiofenol (0,038 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/5-diclorometano/metanol=15/l-10/l) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4-(3-[1-carbamoil-1- (metil)etilamino]propóxi)-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo (20 mg). Este material foi dissolvido em metanol (1 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,01 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o pesíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto titulo (11 mg). RMN—1H(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,29 (6H, s), 1,85-1, 95(2H,m), 2,29(3H,s), 2,65(2H,t,J=6,9Hz), 2,75-2,85(lH,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55- 3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,01 (2H,t,J=6,1Hz), 4,95-5,05 (lH,m), 6,61{1H,dd,J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,7(1H,d,J=2,6Hz), 6,85 (1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 52 4-[ <4 — {3— [2—(Carbamoil)etilamino)propóxi}-2-metilfenil)-metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida em vez de 2- metil-2-(2-nitrobenzeno-sulfonilamino) propionamida. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,42(2H,t,J=6,9 Hz), 2,7-2,9(5H,m), 3, 25-3,4(4H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,75- 3,85(lH,m), 3,99(2H,t,J=6,2Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(lH,dd, J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71(1H,d,J=2,4Hz), 5,85(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 53 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4-{(R)-2-hidróxi-3-[2-hidróxi- 1-(hidroximetil)-1-(metil)etilamino]propóxi}-fenil)metil]-5-Í5opropil-lH-pirazolo Uma mistura de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4-hidroxifenil)metil]-5-isopropil -lH-pirazolo (0,55 g), (J?)-1- (3-initpobenzpnossulfoniloxi) - 2.3- epoxipropano (0,38 g) e carbonato de césio (0,57 g) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopíranosiloxi) - 4- ({4- [ (i?) - 2.3- epoxipropxi]fenilJmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo(0,4 g) .
Este material (43 mg) foi dissolvido em etanol (1,5 mL) . À solução foi adicionado 2-amino-2-metil-l,3-propanodiol (51 mg), e a mistura foi agitada à 75° C por 14 horas. Ã mistura da reação foi adicionado 1 mol/L solução de hidróxido de sódio aquoso (0,28 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna preparativa de fase reversa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pm, 120 , 20 x 50 mm, vazão 30 mL/minuto de gradiente linear, água/metanol = 90/10 - 10/90} para dar o composto título (12 mg). RMN-1H(CD30D) δ ppm: 1,0 (3H,s), 1,05-1,15(6H,m), 2,68 (1H,dd,J=ll,6Hz, 8,1Hz), 2,78 (lH,dd,J=ll,6Hz, 3,8Hz), 2,8-2,95(1H,m) , 3,25-3,55(8H, m), 3,6-3,7(2H,m) , 3,73(1H,d,J=16,1Hz) , 3,8-4,0(4H,m), 5,0- 5,1(1H,m) , 6,75-6,85 (2H,m) , 7,05 - 7,15(2H,m) . EXEMPLO 54 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-({4-[(R)-2-hidróxi-3- (2-hidroxietilamino)propóxi]fenil}metil)-5-isopropil-lH- pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 53 usando 2-aminoetanol em vez de 2-amino-2-metil-l,3-propanodiol. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1, 05-1,2{6H,m), 2,65-2,95(5H,m), 3,25-3,45(4H,m), 3,6-3,8 (5H,m), 3,8-3,9(lH,m), 3,91(2H,d,J=5,4Hz), 4,0-4,1(lH,m), 5,0-5,1(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15f2H,m). EXEMPLO 55 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-quanidinopropoxi)-2-metilfenil)metil}-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi)-2-metilfenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (70 mg) em tetraidrofurano (3 mL) foi adicionado N- (benziloxicarbonil)-1H - pirazolo - 1 -carboxamidina (0,27 g), e a mistura foi agitada à 60° C por 20 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 - acetato de etila - acetato de etila/etanol = 10/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -4-((4- [3 - (Λ/'-benziloxicarbonilguanidino)propóxi] -2-metilfen íl}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (50 mg). Este material foi dissolvido em metanol (1 mL) . Â solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,01 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar 4-({4-[3- (íT-benziloxicarbonilguanidino) propóxi] -2-metilfenil}metil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-S-isopropil-lH -pirazolo (35 mg). Este material foi dissolvido em metanol (2 mL). A solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (15 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão para dar o composto título (27 mg). RMN^HtCDaOD) δ ppm: 1.05- 1,2(6H,m), 1,95-2,02(2H,m), 2,29(3H,s), 2,75-2,9(lH,m), 3,25-3, 45(6H,m), 3,55-3,75(lH,m), 4,01<2H,t,J=5, 7Hz) , 4,95- 5,05(1H,m), 6,64(lH,dd,J=8,6Hz, 2,5Hz), 6,73(lH,d,J=2,5Hz), 6,87(lH,d,J=8,6Hz). EXEMPLO 56 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-quanidinoetoxi)-2-metilfeniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 55 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) - 4 - {[4-(2-aminoetoxi)-2- metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2, 3, 4,6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi) - 4-{[4-(3-aminopropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 2,3(3H,s), 2,75-?f9(lH,m) , 3,25-3,4(4H,m) , 3,55(2H,t,J=5,OHz), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,06 (2H,t,J=5,0Hz), 5,02(1H,d,J=7,OHz), 6,65(1H,dd,J=8,5Hz, 2,6 Hz}, 6,88(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 57 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{3—[2-hidróxi-l, 1-di-(metil)etilamino]propóxi)-2-metilfenil)metil]-5isopropil-lH- pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil ]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (1 g) em diclorometano (16 mL) foram adicionados trietilamina (0,29 mL} e cloreto de metanosulfonila (0,15 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0~acetil-3-D-glicopiranosiloxi) -5-isopropil - 4 - ({4-[3(metanosulfoniloxi)propóxi] - 2 -metilfenil}metil)-lH-pirazolo (1,12 g). O 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-pD-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4- [3 -(metano-sulfoniloxi)propóxi]-2-metilfenilJmetil)-lH-pirazolo obtido (0,2 g) foi dissolvido em um solvente misturado de acetonitrila (2 mL ) e etanol (2 mL) . À solução foram adicionados 2-amino-2-metil-l-propanol (0,25 g) e a quantidade catalítica de iodeto de sódio, e a mistura foi agitada à 60° C por 2 dias, A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,16 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (0,13 g) . RMN-iH(CD30D) δ ppm: 1,0-1,15(12H,m), 1,85-2, 0(2H,m), 2,29(3H,s), 2, 65-2,85(3H, m) , 3,25-3,4(6H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m) , 4,0(2H, t,J=5,6Hz), 4,95-5, 05(lH,m), 6,62(lH,dd,J=8,5Hz, 2,6Hz), 6, 71 (1H, d, J=2, 6Hz}, 6, 85 (1H, d, J=8,5Hz) . EXEMPLO 58 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-({4-[3-(2-hidroxietilamino)-propóxi)-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 2-aminoetanol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol. ΚΜΝ-^Ή (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,7-2,85(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3,75(5H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,0(2H,t, J=5,9Hz), 4,95-5,50(lH,m) , 6, 62(1H,dd,J=8,5Hz, 2,5Hz), 6,71 (lH,d,J=2,5Hz), 6,85(lH,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 59 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etilamino] propóxi) -2-pietilfenil)metil] -5- isopropil-m-pirazolo ! · · \ O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 2^amino-2-metil-l-propanol. ΗΜΝ-^ (CD3OD) δ ppm: 1.05- l,15(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,29(3H#s), 2,65-2,9(4H,m), 3, 25-3,4(4H,m), 3,54 (2H,dd,J=ll,1Hz, 5,8Hz), 3,55-3,75(5H, m) , 3,75-3,85(lH,m), 4,01{2H,t,J=6,0Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6, 62(1H,dd,J=8,6Hz, 2,5Hz), 6, 72(1H,d,J=2,5Hz), 6,85(lH,d, J=8,6Hz}. EXEMPLO 60 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etilamino]propóxi)fenil)metilj-5-isopropil-lH- pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi) - 4 - {[4-(3-hidroxi- propoxi)fenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino -1,3-propanodiol em vez de 3-{2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil Jmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil-l-propanol, respectivamente. ΙίΜΝ-Ή (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,2(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,65-2,75(lH,m), 2,8-2,95(3H, m), 3,25-3, 45(4H,m), 3, 54(2H,dd,J=ll, 2Hz, 5,9Hz), 3,55-3,7 (4H,m), 3,73(1H,d,J=15,8Hz), 3,8-3,9(lH,m) , 4,02(2H,t,J= 6,1Hz), 5,0-5,15(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 61 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4t(3-[2-hidróxi-l,1-di- (metil) etilamino]propóxiL}fenil)metiI] -5-isopropil-lH- pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-aceti^ - D - glicopiranosiloxi) -4 - ([4- (3-hidroxi-propoxi)fenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2, 3, 4,6-tetraO-acetil-£-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3 hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH-pírazolo. ΙΐΜΝ-'Ή (CD3OD) δ ppm: l,0-l,15(12H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,65-2,8(2H,m), 2,8-2,95 (lH,m), 3,25-3, 45(6H,m) , 3,6-3,8(3H,m), 3,8-3,9(lH,m), 3,95-4,05(2H,m), 5,0-5,15(lH,m), 6,75-6,85(2H,m) , 7,05- 7,15(2H,m). EXEMPLO 62 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etilamino]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5— isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) - 4 - {[4-(2- hidroxi-etoxi) - 2 - metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil ]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil-l- propanol, respectivamente. RMN-1!! {CD3OD} δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 2,29{3H,s), 2,7-2,85(2H,m), 3,04(2H,t,J= 5,2Hz) , 3,25-3,4 (4H,m) , 3, 55 (2H, dt?, Jpll, 2Hz, 5,8Hz), 3,6- 3,75(5H,m), 3,75-3,85{lH,m), 4,06(2H,t,J=5,2Hz), 4,95-5,1 (lH,m), 6, 65(1H, dd,J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,75(1H,d,J=2,7Hz), 6,87 (lH,d,J=8,5Hz) . EXEMPLO 63 3-(β-D-Glicopiranosiioxi)-4-({4-[2-(2-hidroxietilamino)-etóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar â descrita no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4- (2-hidroxietoxi) -2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2- aminoetanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosil-oxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2- metilfenil] metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil-l-propanol, respectivamente. RMIS!-1!! (CD3OD) δ ppm: 1, 05-1,15(6H,m), 2.29(3H,s), 2, 75-2,85(3H,m) , 2,99(2H,t,J= 5,2Hz}, 3,25-3,4(4H,m), 3, 6-3,75(5H,m), 3,75-3,85 (lH,m), 4,05(2H,t,J=5,2Hz), 4,95-5,1(lH,m), 6, 65(1H,dd,J=8,4Hz, 2,4 Hz), 6,74(1H,d, J=2, 4Hz) , 6,87(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 64 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-((4-[3-(3-piridil-metilamino)propóxi]fenil)metil)-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 3-(2, 3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-hidroxipropoxi)fenil] metíl}-5-isopropil-lH-pirazolo e 3-picolilamina em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3 hidroxipropoxi) -2-metilfenil] metil í»-5-|isopropil-lH- pirazolo e 2-amino-2-metil-l-propanol, respectivamente. RMN-^ÍCDsOD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,77(2H,t,J=7,2Hz), 2,8-2,95 {lH,m), 3,25-3,45(4H,m), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(1H,d,J=16,3Hz), 3,75-3,9(3H,m), 4,0 (2H, t, J=6,0Hz) , 5,0-5,1(lH,m), 6,7-6,8 (2H,m), 7,05-7,15(2H,m), 7,35-7,45(lH,m), 7,8-7,85(lH,m), 8.4- 8,45(lH,m), 8,5-8,55(lH,m). EXEMPLO 65 4-{[4-(2-ftminoetoxi)-2-metilfenil]metii}-3- (β-Ρ-glucopiranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 usando 3- (2,3,4,6-tetra -O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi) - 2 -metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{ [4- (3 - amíno-propóxi)fenilJmetil}-5-isopropil-lH-pirazolo. ΚΜΝ-^Ή (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m}, 2,29{3H,s), 2,7-2,85(lH,m), 2,99(2H,t,J= 5,2Hz), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,97(2H,t,J=5,2Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,64(lH,dd,J-8,6Hz, 2,7Hz), 6,86(1H,d,J=8,6Hz). EXEMPLO 66 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-({4-[3-(3-hidroxipropllamino)-propóxi]-2-metilfenil}metil)-S-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 3-amino-l-propanol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol. RMN-iH(CD3OD) δ ppm: 1, 05-1,15(6H,m), 1,7-1,8(2H,m), 1,9-2,Ο(2H,m), 2,29(3H,s), 2,65-2,85(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3, 55-3,75(5H,m), 3,75-3,85 (lH,m), 3, 99(2H,t,J=6,1Hz), 4, 95-5,05(lH,m), 6, 61(1H,dd,J= 8,5Hz, 2,5Hz), 6,7(lH,d,J=2,5Hz), 6,85(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 67 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{3—[2-hidróxí~l-(hidroximetil)-1-(metil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo. 57 usando 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol. RMIS!-1!! (CD3OD) Ô ppm: 1,01(3H,s), 1,05-l,15(6H,m) , 1,85-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s), 2,7-2,85(3H,m), 3,25-2,85(3H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,4-3,55 (4H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,01(2H,t,J«6,0Hz), 4,95-5,05{lH,m), 6,62(1H, dd,J=8,3Hz, 2,6Hz), 6,72(lH,d,J= 2,6Hz), 6,84(1H,d,J=8,3Hz). EXEMPLO 68 3-(β-Ρ-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{2—[2-hidróxi-l-1 (hidroximetil)-1-(metil)etilamino]etóxi)-2-metilfenil)- metil]-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar â descrita no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2- hidroxietoxi) ' -2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metill,3-propanodiol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) - 4 - { [4-(3-hídroxipropoxi)-2-metil- fenil]metil}-5-ísopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil- 1-propanol, respectivamente. RMN-1H{CD3OD) δ ppm: 1,01 (3H,s), 1,05-1,15(6H,m), 2,29(3H,s}, 2,7-2,85(1H,m}, 2,92(2H,t,J=5,3Hz) , 3, 25-3, 4(4H,m), 3,4-3,55(4H,m), 3,6-3,55 i (3H,m), 3, 75-3, 85(lH,m), 4,02(2H,t,J=5,3Hz), 4,95-5, 05(1H, m), 6,64(1H,dd,J=8, 4Hz, 2,7Hz), 6,74(1H,d,J=2,7Hz), 6,86{1H, d,J=8,4Hz) EXEMPLO 69 3-(β-D-GIicopiranosiioxi)-4-[(4-{3-[2-hidróxi-l,1-bis-i (hidroximetil)etilaminolpropóxi}fenil)metil3-5isopropil-lH- pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6-tetra -O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3- hidroxipropoxi) i fenil]-metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e tris(hidroximetil)-aminometano em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metil-feni ljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metil- 1-propanol, respectivamente. RMN-iH (CD30D) δ ppm: 1,05-1,2(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,75-2,95(3H,m), 3,25-3,4 (4H,m), 3,56(6H,s), 3,6-3,75(3H,m), 3,8-3,9(lH,m), 4,02(2H, t,J=6,1Hz), 5,0-5,1 (lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 70 . 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-({4-[2-(3-hidroxipropilamino)- etóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar ao descrito no Exemplo 57 usando 3-(2,3,4,6- tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) - 4 - {[4 (2 hidroxietoxi)-2-metil-fenilJmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 3-amino-l-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra~0-acetil~8-D-glicopiranosiloxi)-4~{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil] metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-amino-2-metill-propanol, respectivamente. RMIsl-^ (CD3OD) ô ppm: 1, 05-1,15{6H,m), 1, 7-1,8(2H,m), 2,29(3H,s), 2,65-2,85(3H,m), 2,94(2H,t,J=5,2Hz) , 3,25-3,4(49,m), 3,55-3,75(5H,m), 3,75- 3,85(lH,m), 4,03 (2H,t,J=5,2Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,64(lH,dd, J=8,1Hz, 2,4Hz), 6,74(lH,d, J=2,4Hz), 6,86(1H,d,J=8,1Hz). EXEMPLO 71 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[{4 — {3—[2-hidróxi-l,1-bis-(hidroximetil)etilamino]propóxi)-2-metilfenil)metil] 5-isopropil-lH-pirazoio O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 usando tris(hidroximetil)-aminometano em vez de 2-amino-2-metil^l-propanol. RMN-1H(CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,85-1,95(2H,m), 2,28(3H,s), 2,75-2,85(3H, m), 3,25-3,4(4H,m), 3,56(6H,s), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85 (lH,m), 4,01(2H, t,J=6, 0Hz), 4, 95-5, 05(lH,m), 6, 62(1H,dd,J“ 8,5Hz, 2,5Hz), 6,71(lH,d,J=2,5Hz), 6,84(1H,d,J=8,5Hz).
Referência Exemplo 35 2-[2-Amino-2-(metil)propionilamino]etanol A uma solução de ácido 2- benziloxicarbonilamino-2-{metilJpropiônico {1 g) em tetraidrofurano {5 mL) foi adicionado 1,1'-carbonilbis-lH- imidazolo (889 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado 2-aminoetanol (0,38 mL}, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Ά mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: diclorometano/metanol=20/l) para dar 2—[2— benziloxícarbonilamino-2-(metil)propionilamino]etanol (973 mg} . Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (200 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por toda a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão para dar o composto título (505 mg). ΕΜΝ-^ (CD30D) δ ppm: 1,31(6H,s), 3,25-3,35(2H,m), 3,6(2H,t,J=5,7Hz).
Referência Exemplo 36 4-Metil-l-[2-amino-2-(metil)propionil]piperazina O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 35 usando 1-metilpiperazina em vez de 2-aminoetanol. RMN-^ÍDMSO-ds) δ ppm: l,24(6H,s), 1,83 (2H,brs), 2,16(3H,s), 2,26(4H,t,J=5,0Hz), 3,5-3, 95(4H,Br) .
Referência Exemplo 37 2-[2-Amino-2-(metil)propionilamino]-2-metil-l-propanol O composto título fqi preparado de uma maneira similar à descrita com referencia ao Exemplo 35 usando 2- amino-2-metil-l-propanol em vez de 2-aminoetanol. RKIN-^ (CD30D) δ ppm: 1,28( 12H, s) , 3, 55 (2H, s) Referência Exemplo 38 3- [2-Amino-2-(metil)propionilamino]-1-propanol 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 35 usando 3- amino-l-propanol em vez de 2-aminoetanol. RMN-^CDCls) δ ppm: 1,16(6H,s), 1,5-1,6{2H,m), 1,89(2H,brs), 3,05-3,15(2H,m), 3,35-3,45(2H,m), 4, 43(1H,t,J=5,3Hz), 7,8-7,95(lH,br).
Referência Exemplo 39 N-[2-Amino-2-(metil)propionil]morfolina 0 composto título foi preparado de uma maneira similar â descrita com referência ao Exemplo 35 usando morfolina em vez de 2-amxnoetanol. RMN-^DMSO-dg) δ ppm: 1,25(6H,s), 1,75-2,3(2H,br), 3,45-3,6(4H,m), 3,65-3,95 (4H,br). EXEMPLO 72 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{3—[1—(2-hidroxietil-carbamoil)-1-(metil)etilamino}propóxi}fenil)metil]-5- isopropíl-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)feniljmetil}- 5-isopropil-lH-pirazolo (0,77 g) em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,26 mL) e cloreto de metanosulfonila (0,12 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sob sulfato 5 de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) 5 -isopropil-4-({4-[3-(metanosulfoniloxi)-propóxi]fenil) metil)-lH-pirazolo (0,85 g) . O 3-(2,3, 4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(metanosulfonil-) oxi) propóxi]fenil}-metil)-lH-pirazolo obtido (0,2 g) foi dissolvido em um solvente misturado de acetonitrila (1,5 mL) e etanol (1,5 mL). À solução foram adicionados 2-[2-amino-2-(metil) propionilamino]etanol (0,25 g) e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio, e a mistura foi j agitada á 60° C por 4 dias. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente:díclorometano/metanol=20/l-10/l) para dar 3-(2,3, 4,6-tetra-Oacetil^-D-glicopiranosiloxi) -4- [ (4 — {3— [1- (2 ) hidroxietilcarbamoil) - 1 - (metil)etilamino]propóxi)fenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazolo (0,13 g) . Este material foi dissolvido em metanol (3 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,05 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A > mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (93 rpg) . RMN—(CD3OD) δ ppm: 1, 05-1, 15(6H,m) , l,28{6H,m), 1, 8-1,95 (2H,m> , 2,63(2H,t,J= 6,9Hz), 2, 85-2,95(lH,m) , 3,2-3,4(6H,m), 3,55(2H,t,J=5,8Hz) , 3,6-3,9(4H,m), 4,03 (2H, t, J=6, 2Hz), 5, 0-5,1 (lH,m) , 6,7-6,85 (2H,m), 7,0-7,15{2H,m). EXEMPLO 73 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3—{1—[(4-metilpiperazin- 1-il)carbonil]-1-(metil)etilamino}propóxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 72 usando 4-metil-l-[2-amino- 2- (metil)propioniljpiperazina em vez de 2-[2-amino-2-(metil)propionilamino]etanol. RMN_iH (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15(6H,m), 1,34 (6H,s), 1,8-1,95{2H,m), 2,19(3H,s), 2,3- 2,4(4H,m), 2,66(2H,t,J=6,3Hz), 2,8-2,95(lH,m), 3,3-3,4(4H, m) , 3,55-4,15(10H,m), 5,0-5,15(lH,m), 6,7-6,8(2H,m), 7,05- 7,15(2H,m). EXEMPLO 74 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-f[4-(3—{1—[2-hidróxi-l,1-di-(metil)etilcarbamoil]-1-(metil)etilamino)propóxi)-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 72 usando 2-[2-amino-2-(metil)propionilamino]-2-metil-l-propanol em vez de 2-[2-amino-2(metil)propionilamino]etanol. RME-^ (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,15(6H,m) , l,24(6H,s), l,25(6H,s), 1, 85-1,95(2H,m) , 2,64(2H,t,J=6,9Hz), 2,8-2,95 (ΙΗ,ιη) , 3,3-3,45(4H,m), 3,48(2H, m), 3,6-3, 9(4H,m), 4,03<2H,t,J=6,1Hz), 5,05-5,1(lH,m) , 6,75-6, 8 (2H,m) , 7,05-7,15(2H,m) . EXEMPLO 75 3-(β-D-Glicopiranosiioxi)-4-[(4—{3—[1-(3-hidroxipropil-carbamoil)-l-{metil)etilamino]propóxi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 72 usando 3-[2-amino-2-(metil)propionilamino]-1-propanol em vez de 2-[2-amino-2(metil)propionilamino]etanol. RMN-^fCDaOD) Ò ppm: 1,1,15(6H,m), l,27(6H,s), 1,55-1,7(2H,m), 1,85-1,95(2H,m), 2, 62 (2H, t, J=6, 8Hz) , 2,8-2,95(lH,m), 3,23(2H, t, J=6,7Hz), 3,3-3,4(4H,m), 3,53 (2H,t,J=6,2Hz) , 3,6-3, 85 (4H,m) , 4,03(2H,t,J= 6,0Hz), 5,0-5,15(lH,m), 6,75-6,85(2H,m), 7,05-7,15(2H,m). EXEMPLO 76 3- (g-D-Glicopiranosiloxi)-4-([4~(3-{l-[(morfolin-4-il)-carbonil]-1-(metil)etilamino}propóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 72 usando N- [2-amino-2-(metil)-propionil]morfolina em vez de 2-[2-amino-2-(metil)propionilamino]etanol. RMN-iH(CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,15(6H,m), l,35(6H,s), 1,8-1,95(2H,m), 2,6-2,75(2H,m), 2,8-2,95(1H,m), 3,3-3,4(4H,m), 3,45-4,15(14H,m), 5,0-5,15 {1H,m), 6,7-6,8(2H,m), 7,05-7,15(2Hrm). EXEMPLO 77 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{2—[3—(2-hidroxietil)-2-metanosulfonilquanidino]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de diclorofenoximetano (1 g) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado metanosulfonamida (0,39 g) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas . A mistura da reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar 1-(iV-metanosulfonilimino)-1,1-difenoximetano (0,95 g). A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetiip-D- glicopirano-siloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metíl-fenil]metil)-5-isopropi 1-lH-pirazolo (50 mg) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionado 1-(W-metanosulfonilimino)-1,ldifenoximetano (26 mg) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado 2-aminoetanol (49 mg), e a mistura foi agitada à 60° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,008 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reação foi adicionado ácido acético (0,01 mL). A mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão, e o pesíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (38 mg). RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 2,28(3H,s), 2,75-2,85(lH,m) , 2,9(3H,s), 3,25-3,4(6H,m), 3,6(2H,t,J=5,3Hz), 3,6-3,75(5H,m), 3,8(lH,d, J=12,0Hz), 4,05(2H,t,J=5,3Hz), 4, 95-5,05(lH,m), 6,65(lH,dd, J=8,1Hz, 2,4Hz), 6,76(lH,d,J=2,4Hz), 6,86(1H,d,J=8,1Hz). EXEMPLO 78 4-[(4 — {3—[(S)-5-Benziloxicarbonilamino-l-(carbamoil)pentil-amino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-gluco-5 piranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 72 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)- 4 - {[4- (3 - hidroxi-propoxi)-2-metilfenilImetil}-5-isopropil-lH-pirazolo e (S)-2-amino-6-(benziloxicarbonilamino)hexanamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 hidroxipropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e 2-[2-amino-2-(metí1)propíonílamino]etanol, respectivamente. RMN-^fCDsOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,3-1,45(2H,m), 1,45-1,7(4H,m), 1,85-2,0 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,6-2,85(3H,m), 3,05-3,15(3H,m), 3,25- 3,4 (4H,m) , 3, 6-3,7 (3H,m) , 3,75-3,85 (lH,m) , 3,9(2H,t,J= 6,0Hz), 4,95-5,1(3H,m), 6,61(1H,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,7{1H, d,J=2,5Hz), 6,84(1H,d,J=8,4Hz), 7,2-7, 4(5H,m). EXEMPLO 79 4- [ (4-{3- [ (S) -5-Amino-l- (carbamo:j.l)ppntilamino]propóxi}-2 metilfenil)metilJ-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5-isopropil lH-pirazolo A uma solução de 4—[{4—{3—[(S)—5— benziloxicarbonil-amino-1-(carbamoil)pentilamino]propóxi} 2- metilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil lH~pirazolo (0, 17 g) em metanol {4 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (30 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (0,13 g). RMN-XH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 1,3-1,7(6H,m) , 1, 85-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s), 2.6- 2,9(5H,m), 3,08 (1H,t,J=6, 6Hz) , 3,25-3,4(4H,m) , 3,6-3,75 (3H,m), 3,75-3,85 (lH,m) , 4,0(2H,t,J=6,1Hz) , 5,01(lH,d,J= 7,0Hz), 6,61 (lH,dd,J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,7(1H,d,J=2,6Hz) , 6,84 (1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 80 4-[(4-(3-[(S) -2,5-Diaminopentanoilaminojpropóxi}-2-metil-fenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 usando 3-{2,3,4,6-tetra -O-acetiip-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-aminopropoxi) - 2 -metilfeniljmetil}-5-isopropil-lH-pirazolo e ácido (S)-2,5-bis(benziloxicarbonilamino) pentanóico em vez de 3- (2,3, 4,6tetra-0-acetil-p-D-glgcopiranosiloxi)-4-([4-(3 amino-propóxi)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo e ácido 2-benziloxicarbonilamino acético, respectivamente. HMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,35-1,75(4H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,59(2H,t,J=6,9Hz), 2,75-2,9(lH,m), 3,2-3,5(7H,m), 3,55-3,75 (3fí,m) , 3, 75-3, 85 (lH,m) , 3,97(2H,t,J=6,0Hz), 5, 01 (1H, d, J= 7,3Hz), 6,62(1H,dd,J=8,5Hz, 2,3Hz), 6,72(1H,d,J=2,3Hz), 6,85 (1H, d, J=8,5Hz) .
Referência Exemplo 40 l-Benziloxicarbonil-4-[2-carbóxi-2-(metil)propionil)- piperazina A uma solução de dimetilmalonato e dietila (3 g) em etanol (5 mL) foi adicionada uma solução de hidóxido de sódio (0,64 g) em água (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 dias. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi acidificado por adição de ácido clorídrico 2 mol/L. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar dimetilmalonato de monoetila (2,43 g) . A uma solução do dimetilmalonato de monoetila obtido (1 g) em i7,i\7-dimetilformamida (20 mL) foram adicionados l-(benzil-oxicarbonil)piperazina (1,38 g), 1-hidroxibenzotriazolo (0,93 g), tríetílamina (1,31 mL) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil) carbodiimida (2,4 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter flietílico. 0 extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel {eluente: n-hexano/acetato de etila=4/l - 2/1) para dar l-benziloxicarbonil-4-[2-etóxicarbonil-2- (metil)propionil] piperazina {1,77 g) . Este material foi dissolvido em etanol (5 mL) . À solução foi adicionado solução de hidróxido de sódio aquoso 2 mol/L (2,93 mL), e a mistura foi agitada à 55° C por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi lavada com éter dietilico. A camada aquosa foi acidificada por adição de ácido clorídrico 2 mol/L, e a mistura foi extraída com éter dietilico. 0 extrato foi lavado com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar o composto título (0,28 g). RMN-1H (CDCI3) δ ppm: l,48(6H,s), 3,25-3,7(8H,m), 5,14(2H,s), 7,3-7,4(5H,m). EXEMPLO 81 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{2-metil-2-[(piperazin-l-il)carbonil]propionilamino}etóxi)-2-metil-fenil]metil}-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar â descrita no Exemplo 13 usando 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e l-benziloxicarbonil-4- [2-carbóxi-2-(metil) propioijil] piperazina em vez de 3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-p-Drg:licopiranosil-oxi)-4-{ [4- (3-aminopropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo e ácido 2-benziloxicarbonilamino acético, respectivamente. RMN-^ÍCDaOD) Ô ppm: 1,1-1,2(6H,m), l,37(6H,s), 2,3<3H,s), 2,35-2,9(5H,m), 3,1- 3,75(13Η,πι), 3,81(lH,d, J=ll,5Hz), 4,02 (2H, t, J=5, 4Hz) , 5,02 (lH,d,J=7,4Hz), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,72(lH,d,J= 2,5Hz) , 6,86(lH,d,J=8,4Hz) .
Referência Exemplo 41 A^AT-Dimetil-A/' - (2-nitrobenzenossulfonii) -1, 3-diaminopropano A uma solução deJ\r,J\r-dimetil-l, 3-diaminopropano (0.92 g) e trietilamina (0,9 5 mL) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: diclorometano/metanol= 10/1) para dar o composto titulo (1,26 g). RMN-XH (CDC13) δ ppm: 1,7-1,8(2H,m), 2,28(6H,s), 2,46(2H,t,J=5,9Hz), 3,15-3,25(2H, M), 7,65-7,75(2H,m), 7,8-7,85(lH,m), 8,05-8,15(lH,m).
Referência Exemplo 42 Propionato de metil 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino) O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 2 usando hidrocloreto de metil 3-aminopropionato em vez de hidrocloreto de glicinamida. RMN-XH (CDCI3) δ PPm·' 2,61(2H,t,J=6,2Hz), 3,37(2H,q,J=6,2Hz), 3,69{3H,s), 5,96{1H, t, J=6,2Hz) , 7, 7-7,8 (2H,m), 7,85-7, 9UH,m), 8,1-8,2 {1H,m) .
Referência Exemplo 43 4-Metil-l- [3- (2-nitrobenzenossulfonilamino) propionil] - piperazina A uma solução de propionato de metil 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino) (6,15 g) em etanol (20 mL) - metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso 5 mol/L (20 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi acidifiçada por adição de ácido clorídrico 2 mol/L (55 mL), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado cora água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi tratado com n-hexano e acetato de etila. Os cristais precipitados foram coletados por filtração lavados com n -hexano e secos sob baixa pressão para dar ácido 3-{2-nitrobenzenossulfonil-amino) propiônico (5,83 g) . A uma solução obtida de ácido 3-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propiônico (0,5 g) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado 1,1'-carbonil bis-lH-imidazolo (0,35 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Â mistura da reação foi adicionado 1-metilpiperazina (0,46 g), e a mistura foi agitada a 50° C por 3 dias. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel aminopropilada (eluente: diclorometano/metanol=40/l) para dar o composto título (0,61 g) · RMN-IH(CDC13) ô ppm: 2,25-2,4(7H,m), 2,61 (2H,t,J=5,7Hz), 3,3-3,45(4H,m), 3,55- 3,65(2H,m), 7,65-7,75(2H,m), 7,8-7,9(1H,m), 8,1-8,15(lH,m).
Referência Exemplo 44 4-Benzil-l-[3-(2-nitrobenzenossulfonilantino) propionil]- piperazina 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 43 usando 1-benzilpiperazina em vez de 1-metilpiperazina. RMN-^ÍCDCla) δ ppm: 2, 35-2,45(4H,m), 2,59{2H, t, J=5, 8Hz) , 3,3-3,45(4H,m), 3,52 (2H,s), 3,55-3, 65 (2H,m), 7,2-7,35(5H,m), 7, 65-7,75(2H,m), 7,8-7,9(lH,m), 8,05-8,15(lH,m).
Referência Exemplo 45 4-(2-Hidroxietil)-1-[3-(2-nitrobenzenossulfonilamino)- propionil]piperazina O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 43 usando 1-(2-hidroxietil)piperazina em vez de 1-metilpiperazina. ΚΜΝ-^Ή (CDC13) δ ppm: 2,4-2,65(8H,m), 3,37(2H,t,J=5,8Hz), 3,43(2H,t,J=5,0Hz), 3,55 -3,7(4H,m), 7,7-7,75(2H,m), 7,8-7,9(1H,m), 8,1-8,15(1H,m).
Referência Exemplo 46 4-(2-Acetoxietil)-1-[3-(2-nitrobenzenossulfonilamino)- propionil]piperazina A uma solução de 4-(2-hidroxietil)-1-[3-(2-nitro-benzenosufonilamino)propionil]piperazina (1,15g) e piridina (1,47 rnL) em diclorometano (10 mL) foi adicionado anidrido acético (1,72 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2 - diclorometano/metanol=10/l) para dar o composto título (0,38 g) . RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 2,07(3H,s), 2,4-2,55 (4H,m), 2,55-2,7 (4H,m) , 3,3-3,45 (4H,m), 3, 55-3, 65(2H,m), 4,05-4,15(2H,m), 6, 34(1H, t,J=6,5Hz), 7,7- 7,75(2H,m), 7,8-7,9(lH,m), 8,1-8,15(lH,m). EXEMPLO 82 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-[(4-(3-[3-(di-metilamino)propilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-1H- pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando N,W-dimetil-Air/- {2-nitrobertzenossulfonil} -1,3-díaminopropano em vez de 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida. (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,6-1,75(2H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,22(6H,s), 2,29 (3H,s), 2,3-2,4(2H,m), 2,61(2H, t, J=7,4Hz) , 2,7-2,85(3H, m), 3,25-3,4(4H,m), 3, 6-3,75(3H,m), 3, 75-3, 85(lH,m), 3,99 (2H,t,J=6,0Hz), 4,95-5,1(lH,m), 6,61(1H,dd,J=8,2Hz, 2,5Hz), 6,7(1H,d,J=2,5Hz), 6,85(1H,d,J=8,2Hz). EXEMPLO 83 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-[{4—{3—[2-(metoxicar bonil)etilaminojpropóxi)-2-metilfenil)metil]-1H- pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando propionato de metil 3-(2-nitro-benzenossulfonilamino) em vez de 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilaird.no) propionamida. (CD3OD) δ ppm: 1, 05-1,15(6H,m), 1,95-2,05(2Hfm), 2,29(3H,s), 2,64(2H,t,J= 6,5Hz), 2, 75-2,85(lH,m), 2,9-3,1(4H,m), 3,25-3, 4(4H,m), 3,6-3,7(6H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,03(2H,t,J=6,0Hz), 5,0-5,05(lH, m), 6,64(1H,dd,J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,73(lH,d,J=2,3Hz), 6,87(1H, d,J=8,3Hz). EXEMPLO 84 3^-D-Giicopiranosiloxi) -5-isopropil-4-{ [4- (3- (2- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]etilamino)propóxi)-2-metil-feni 1]metil}-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando 4-metil-l-[3-(2-nitro-benzenossulfonilamino)propionil]píperazina em vez de 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida. RMN-xH(CD30D) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,29(6H,s), 2,35-2,45(4H,m), 2,6(2H,t,J=6,6Hz), 2,75-2,9(5H,m), 3,3-3,4(4H,m), 3,5-3,7 (7H,m), 3,8-3,85(lH,m), 4,0(2H,t,J=6,0Hz), 5, 0-5,05(lH,m), 6,62(lH,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,72(1H,d,J=2,5Hz), 6,85(lH,d,J= 8,4Hz). EXEMPLO 85 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-({4-[3-(2-([4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-iljcarbonil}etilamino)propóxi]-2-metil-fenil )-metil) -5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando 4-(2-Acetoxietil) -1-[3 (2-nitrobenzenossulfonilamino) propionil]piperazina em vez de 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida. RMN-^ÍCDaOD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , 1,9-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s), 2,46(2H,t,J= 5,1Hz), 2,5-2,55(4H,m), 2,6(2H,t,J=6,6Hz), 2,75-2,9(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,5-3,7(9H,m), 3,75-3,85(lH,m) , 4,0(2H,t,J= 6,0Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(lH,dd,J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,72 (1H,d,J=2,6Hz), 6,85(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 86 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-(2-[ (piperazin-l-il)carbonil]etilamxno)propóxi)-2-metil-feniljmetil)-lH-pirazolo 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{2— [(4-benzilpiperazin-l-il)carbonil]etilamino)propóxi)-2-metilfenil]metil)-ΙΗ-pirazolo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando 4-benzil-l-[3-(2-nitrobenzenossulfonilamino)propionil]piperazina em vez de 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamida. Em seguida o composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 79 usando este material em vez de 4- [ (4-{3- [ (S)-5-benziloxicarbonilamino-l-(carbamoil) pentilamino]propóxi)-2-metilfen|l) jnptil]-3-(β-D-glicopirano- siloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo. ΗΜΝ-^Η (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,9-2,0(2H,m) , 2,29{3H,s), 2,59(2H,t,J= 6,6Hz), 2,7-2,9(9H,m), 3,3-3,4(4H,m), 3,45-3,55(4H,m), 3,6-3,7(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,0(2H,t,J=6,0Hz), 4,95-5,05(1H, m), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,72(1H,d,J=2,3Hz), 6,85(1H, d, J=8,4Hz). EXEMPLO 87 3-{β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4—{3—[2-(2-hidroxietil-carbamoil)etilamino]propòxi)-2-metilfenil)metil]-5isopropil- lH-pirazolo A uma solução de ácido 3-benziloxicarbonilamino propiônico (1 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado 1, 1'-carbonilbis-lH-imidazolo (0,94 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado 2-aminoetanol (0,81 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico 0,5 mol/L, água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de sódio anidro . 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi lavado com um solvente misturado de n-hexano e acetato de etila (2/1), e seca sob baixa pressão para dar 2-[3-(benziloxicarbonilamino)propionilamino]etanol (0,25 g) . O 2-[3-(benziloxicarbonilamino)propionilamino]etanol (50 mg) obtido foi dissolvido em metanol (3 mL) . Â solução foi adicionado pó de paládio-carbogo 10 % (20 mg), e a mistura foi agitada á temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 2-(3-aminopropionilamino)etanol (24 mg). Δ uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopirano-siloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metil) - 5 -isopropil-lH-pirazolo (0,81 g) e trietilamina (0,21 mL) em diclorometano (6 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (0,11 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil -4-({4-[3-(metanosulfoniloxi)propóxi]-2-metil-fenil}metil) -IH-pirazolo (0,89 g) . A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosil-oxi)-5-isopropil-4-({4 —[3— (metanosulfoniloxi)propóxi]-2-metilfenilJmetil) -1H- pirazolo (50 mg) em acetonitrila (1 mL) - etanol (1 mL) obtida foram adicionados 2-(3-aminopropionilamino) etanol supradescrito (23 mg) e iodeto de sódio (11 mg), e a mistura foi agitada à 60° C por 3 dias. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol= 10/1 -5/1) para dar 3-(2,3f4,6-tetraO-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4 — {3—[2-(2-hidroxietilcarbamoil)etila mino]propóxi)-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-lH- pirazolo (42 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (3 rtiL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,03 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (18 mg). RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 1,9-2,0(2H, m) , 2,29(3H,s), 2,41(2H,t,J= 6,7Hz), 2,7-2,9(5H,m), 3, 25-3, 4(6H,m), 3,57(2H,t,J=5,7Hz), 3.6- 3,7(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3, 99(2H,t,J=6,1Hz), 4,95- 5,05 (lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71(1H,d,J=2,5Hz), 6,85(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 88 3- (β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4-{3-[2-(3-hidroxipropil-carbamoil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metilj-Sisopropil- lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 87 usando 3-amino-l-propanol em vez de 2-aminoetanol. RMN-1!! (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,65-1,75(2H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,4(2H,t,J=6,8Hz), 2,75-2,9(5H,m), 3,24(2H,t,J=6,9Hz), 3,25-3,4(4H,m), 3,56(2H,t,J=6,3Hz), 3,6-3,7(3H,m), 3,75-3,85(1H, m), 3,99(2H,t,J=6,1Hz) , 4,95-5, 05 (lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71(lH,d,J-2,5Hz), 6,85(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 89 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-(2-[2-hidróxi-l- --------------------------~—;---1-:------:----------- (hidroximetil)etilcarbamoil]etilamino}propóxi)-2-metil-fenil]ntetil} -5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 87 usando 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 2-aminoetanol. RMN-^HÍCDaOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6fl,ra), l,9-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,44(2H,t,J= 6,7Hz), 2,75-2,85(3H,m), 2,88(2H,t,J=6,7Hz), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3,7(7H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,9-3,95(lH,m), 4,0(2H,t,J= 6,1Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (lH,d,J=2,5Hz), 6,85(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 90 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-(2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-(metil)etilcarbamoil)etilamino)-propóxi)-2-metilfenillmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 87 usando 2-amino~2-metil-l,3propanodiol em vez de 2-aminoetanol. RMN-iH(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), l,22(3H,s), 1,.9-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s), 2, 4(2H,t,J=6,5Hz), 2,75-2,9(5H,m), 3, 25-3, 4(4H,m), 3,55-3,75 (7H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,99(2H,t,J=6,0Hz), 4,95-5, 05(1H, m), 6,62(lH,dd,J-8,4Hz, 2,4Hz), 6, 71(1H,d,J=2,4Hz), 6,85(1H, d,J=8,4Hz). EXEMPLO 91 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-(Γ4-(3-(2-[2-hidróxi-l, 1-bis-(hidroximetil)etilcarbamoil]etilamino)propóxi)-2-metil-fenil]metil)-S-isoppopil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 87 usando tris(hidroximetil) -aminometano em vez de 2-aminoetanol. RMN^HfCDgOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , 1,9-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s}, 2,44(2H,t,J= 6,4Hz), 2,75-2,9(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,6-3,75(9H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,0 (2H,t,J=6,0Hz), 4,95-5, 05(lH,m), 6,62 (1H, dd, J=8, 4Hz, 2,2Hz), 6, 71 (1H, d, J-=2,2Hz) , 6,85{lH,d,J= 9,4Hz).
Referência Exemplo 47 3- (2, 3, 4,6-Tetra-<9-acetil-p-D-galactopiranosiloxi) -4-{ [4-(3-benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH- pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4- { [4-(3-benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3-H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-galactose em vez de 4-{ [4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metil}-l,2-diidro- 5- isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente. RMN^HÍCDCls) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), l,81(3H,s), l,98(3H,s), 2,0-2,1(5H,m), 2,22(3H,s), 2,26(3H,s), 2, 75-2,85(lH,m), 3, 5(lH,d,J=16,5Hz), 3,55-3,7(3H,m), 4,0-4,1(3H,m), 4,1-4,2(2H,m), 4,52(2H,s), 5, 07(1H, dd,J=10,3Hz, 3,3Hz), 5, 35-5,45(2H,m), 5,52(lH,d,J= 7,8Hz), 6, 58(1H,dd,J=8,4 Hz, 2,7Hz), 6, 69(lH,d, J=2,7Hz), 6, 7 9(lH,d,J=8,4Hz), 7,2-7,35(5H,m) .
Referência E)xeipplo 48 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-g-D-galactopiranosiloxi)-4-{ [4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH- pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3-(2,3,4, 6-tetraO-acetil-p-D-galactopiranosiloxi)-4-{ [4- (3 -benziloxipropoxi)-2-metilfenil]metil)-5 - isopropil - 1H -pirazolo , em vez de 3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)4-{[4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metil}- 5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H(CDC13) δ ppm: 1,1-1,2(6H,m), 1,83(3H,s), 1, 95-2, 05(8H,m), 2,16(3H,s), 2,27(3H,s), 2,75-2,85(lH,m), 3,51(1H,d,J=16,6Hz), 3,61(lH,d, J=16,6Hz), 3,8-3,9(2H,m), 4, 0-4,2(5H,m), 5,07(1H,dd,J=10,4 Hz, 3, 5Hz) , 5,35-5, 45 (2H,m), 5, 51 (1H, d, J=8,2Hz) , 6,6(lH,dd, J-8,5Hz, 2,7Hz). 6,7(lH,d,J=2,7Hz), 6,81 (lH,d, J=8,5Hz) .
Referência Exemplo 49 3-Benzilaminopropionamida A uma solução de acrilamida (32 g) em etanol (450 mL) foi adicionado benzilamina (59 mL) , e a mistura foi agitada à 60° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1 - diclorometano/metanol= 50/1) para dar o composto título (73,2 g). ΗΜΝ-ΧΗ (CDC13) δ ppm: 2,35-2,45 (2H,m), 2,9-2,95(2H,m), 3,81(2H,s), 5,15-5,6(1H, br), 7,2-7,65(6H,m). EXEMPLO 92 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-(3- [N-benzil-N- (2-carbamoiletil) ami.no] propÓKi) -2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3- (2,3,4,6-tetra-Oacetil-β-D-galactopiranosiloxi)-4-([4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfen il]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (0,1 g) e trietilamina (0,026 mL) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (0,013 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2, 3, 4, 6-tetra-0-acetil^-D-galactopiranosiloxi) 5 isopropil-4-({4-[3(metanosulfoniloxi)propóxi]-2 -metilfenil) metil)-1-Hpirazolo (0,11 g). Este material foi dissolvido em uma solução de acetonitrila (2 mL) e metanol (2 mL) . À solução foram adicionados 3-benzilaminopropionamida (46 mg) e iodeto de sódio (24 mg), e a mistura foi agitada à 60° C por 3 dias. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 20/1-10/1} para dar o composto titulo (78 mg). RMN-1!! (CDCI3) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), l,83(3H,s), 1,9-2,O(5H,m), 2,02(3H,s), 2,15 (3Η,s), 2,2 6 (3H,s), 2,39(2H,t,J=6,1Hz) , 2,67(2H,t,J=7,0Hz), 2,7-2,85 (3H,m), 3,5(lH,d,J=16,6Hz), 3,55-3,65(3H,m), 3,91 (2H, t, J=6,1Hz), 4,0-4,1 (ΙΗ,χη), 4,1-4,2(2H,m), 5, 07(1H,dd,J= 10,4Hz, 3,5Hz), 5,21 (lH,brs), 5,35-5,45(2H,m), 5,53(1H,d,J= 8,2Hz}, 6,53{1H,dd,J-8,6Hz, 2,4Hz), 6,63(1H,d,J=2,4Hz), 6,79 (1H, d, J=8,6Hz) , 7,2-7,35 (5H,ra) , 7, 44 (lH,brs) . EXEMPLO 93 3-(2,3,4, 6-Tetra-0-acetil-5-D-glicopiranosiloxi)-4-[{4 —{3— [ÀÍ-benzil-N- (2-carbamoiletil)aminoj propóxi) -2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 92 usando 3-(2,3,4,6-tetra -O-acetilp-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-hidroxipropoxi)- 2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2, 3,4, 6tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi)-4-([4- (3 -hidróxí-propóxi)-2-metilfenil]metil)- 5 - isopropil - 1H -pirazolo. RMN-1H(CDC13) δ ppm: 1,1-1,15 (6H,m) , l,82(3H,s), 1,9-2, 1 (HH,m), 2,25(3H,s), 2,39 (2H,t,J=6,lHz) , 2,66 (2H,t,J=7,2Hz) , 2,7-2,9(3H,m), 3,49(1H, d, J=16, 2Hz) , 3,58 (lH,d, J=l, 62Hz) , 3,62(2H,s), 3,8-3,95(3H, m), 4,05-4,15{lH,m), 4,29 (lH,dd, J<L2,2Hz, 4,0Hz), 5,15-5,3 (4H,m), 5,56(1H,d,J=7,6Hz), 6,52(1H,dd,J=8,2Hz, 2,7Hz), 6,62 (1H,d,J=2, 7Hz) , 6,79(1H,D,J=8,2Hz), 7,2-7,35(5H,m), 7,47(1H, brs) . EXEMPLO 94 4-[(4-{3-[2-(Carbamoil)etilamjno]propóxi}-2-metilfenil)- metil]-3-(β-D-galactopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4—{3—[W-benzil-N-(2-carbamoilet il)-amino]propóxi}-2-metilfenil)metil] - 5 - isopropil - 1H-pirazolo (75 mg) em metanol (3 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (20 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 2,5 horas. O material insolúvel foi removido por filtraçâo, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 4-[(4 — {3-[2-(carbamoil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil ]-3 (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi) 5 isopropil-lH-pirazolo (66 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (3 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol 28%, 0,03 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado ácido acético (0,04 mL), e a mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto titulo (43 mg). RMN-1H (CD30D) Ô ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1, 9-2,0(2H,m) , 2,28(3H,s), 2,42(2H,t,J= 6,8Hz), 2,7-2,9(5H.m) , 3,49(1H,dd,J=9,7Hz, 3,2Hz), 3,55-3,8 (6H,m), 3,85 (1H,d,J=3, 2Hz) , 3,99 (2H,t,J=6,1Hz) , 5,0-5,5(lH, m), 6,61(1H,d,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,7(lH,d,J=2,5Hz), 6,85(lH,d, J=8,4Hz). EXEMPLO 95 4-[(4-(3-[N-Benzil-N-(2-carbamojletil)amino]propóxi}-2- metilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranosiloxi) -4- [ (4-(3- [N-benzil-N- (2-carbamoiletil )amino]propóxi}-2-metilfenil}metil] -5-isopropil-lH-pirazolo (45,3 g) em metanol (400 mL) foi adicionado metóxido de sódio (28 g solução metanol, 2,2 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: dicloro-metano/metanol=5/l-4/l) para dar o composto título (33,2 g). RMN-iH(CD30D) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,85-1,95(2H,m), 2,28(3H,s), 2,4(2H,t,J= 6,9Hz), 2,55-2,65(2H,m), 2,75-2,85(3H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3,75(5H,m), 3,75-3, 85(lH,m), 3, 92(2H,t,J=6,2Hz), 4,95- 5,05(lH,m), 6,55 (lH,dd,J=8,5Hz, 2,8Hz), 6, 62(1H,d,J=2,8Hz) , 6,83(lH,d,J=8,5Hz) , 7,15-7,35(5H,m) .
Referência Exemplo 50 (4-Benziloxi-2-metilfenil)metanol 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 9 usando brometo de benzila em vez de éter benzil 3-bromopropílico. RMN-1H(CDC13) δ ppm: 1,37(1H,t,J=5,8Hz), 2,36(3H,s), 4,64(2H,d,J=5,8Hz), 5,06(2H, s), 6,79(lH,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,84(1H,d,J=2,4Hz), 7,23(1H, d,J=8,4Hz), 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exeipplo 51 f J b [4-Benziloxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenillmetanol A uma solução de tetraidro-4H-piran-4-de (3,62 g) e trietilamina (5,6 mL) em tetraidrofurano (35 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (2,93 mL) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 0 material insolúvel foi removido por filtração. Ao filtrado foram adicionados W,]V-dimetilformamida (70 mL), 4-benziloxi-2~hidróxi-benzaldeído (5,39 g) e carbonato de césio (23 g), e a mistura foi agitada à 80° C por 12 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=4/l-2/l) para dar 4-benziloxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)benzaldeído (4,58 g) . Este material foi dissolvido em etanol (70 mL) . À solução foi adicionado boroidreto de sódio (0,28 g) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reação foi adicionado metanol, e a mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura sucessivamente, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o ( resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1-1/1) para dar o composto título (4,45 g) * RMN^HCCDCls) Ô ppm: 1,75-1,85(2H,m), 1, 95-2,05(2H,m), 2,11(1H,t,J=6,3Hz), 3,5- 3,65(2H,m), 3,9-4,0(2H,m), 4,45-4,55(lH,m), 4,63(2H,d,J= 6,3Hz), 5,05(2H,s), 6,5-6,6(2H,m), 7,19(1H,d,J=7,7Hz), 7,3-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 52 4-[(4-Benziloxi-2-metilfenil)metil]-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando (4-benziloxi-2-metilfenil)metanol em vez de [4- (3-benziloxipropoxí)feníl]metanol. βΜΝ^Η (DMSO-de) ô ppm: 1,04 (6H,d,J=6,8Hz) , 2,24(3H,s), 2,65-2,8(lH,m) , 3,44(2H,s), 5,02 (2H,s), 6,69(1H,dd,J=8,7Hz, 2,4Hz), 6, 75-6, 85(2H,m), 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 53 4-( [4-Benziloxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]-metil}—1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando [4-benziloxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)feniljmetanol em vez de [4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metanol. RMN-^ÍCDCls) Ô ppm: 1,16(6H,d,J=7,1Hz), 1,75-1,9(2H,m), 1,95-2,1(2H,m), 2,9- 3,05<lH,m), 3,5-3,6(2Hrm) , 3,64(2H,s}, 3,9-4,05{2H,m), 4,4- 4,5(lH,m), 5,0(2H,s), 6,45-6,55(2H,m), 7,Ο(1H,d,J=8,4Hz), 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 54 4-[(4-Benziloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-ft-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-[{4-benziloxi2-metilfenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil 3H-pirazol-3-ona e brometo de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-a-D-glicopiranosila (Kunz,H.; Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982, 41-48 Velarde, S.; ürbina, J.; Pena, M. R. J. Org .Chem. 1996, 61, 9541-9545) em vez de 4—{[4 —(3— benziloxipropoxi)feniljmetil)-1,2-diidro-5isopropil - 3H -pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente. RMN-^CDCls) δ ppm: 1,04 (9H,s), 1,05-1,2(33H,m) , 2,27(3H,s), 2,7-2,85(lH,m) , 3,45-3,6(2H,m) , 3,8-3,9(lH,m) , 4,11(lH,dd,J=12, 6Hz, 4,8Hz), 4,17{lH,dd,J=12, 6Hz, 1,8Hz), 5,0{2H,s), 5,15-5,3(2H,m), 5,37 (1H, t,J=9,5Hz), 5,65(1H,d,J=7,8Hz), 6, 64(lH,dd,J=8,4Hz, 2,8Hz), 6,83(lH,d,J=8,4Hz), 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 55 4-{[4-Benziloxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]-metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Expmplo 17 usando 4-{[4-benziloxi2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil) 1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e brometo de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-a- D-glicopiranosila em vez de 4-{[4-(3-benziloxi-propóxí)fenil]metil) - 1,2 - diidro - 5 -isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente, RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m), 1,7-1,85(2H,m), 1,95-2, 05(2H,m), 2,85-2,95 {1H,m), 3,5-3,65(4H,m), 3, 8-3,9(lH,m), 3,9-4,0(2H,m), 4,12 (1H,dd,J=12,4Hz, 5,1Hz), 4,19(lH,dd,J=12,4Hz, 1,8Hz), 4,4- 4,5(lH,m), 4,99(2H,s), 5,15-5,3(2H,m), 5, 36(lH,t,J=9,4Hz), 5,66(lH,d,J=8,0Hz), 6,42(1H,dd,J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,47(lH,d,J= 2,3Hz), 6,86(lH,d,J=8,3Hz), 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 56 1-(2-Benziloxietil)-4-[{4-benziloxi-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo A uma solução de 4-[(4-benziloxi-2-metilfenil) metil]5-isopropil-3-{2,3,4,6-tetra-O-pivaloil β - D glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo (2 g) em N,N-dimetilaceto-amida (36 mL) foram adicionados hidreto de sódio (55 %, 0,26g) e éter benzil 2-bromopropílico (0,76 mL) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietilico O extrato foi lavado com água gelada e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resídgo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1) para dar o composto titulo (0,89 g) . RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1.0- l,2(42H,m), 2,28 (3H,s), 2,95-3,05(lH,m), 3,52(lH,d,J= 17,0Hz), 3,57(lH,d,J=17,0Hz) , 3,75-3, 85(3H,m), 4,0-4,2(4H, m), 4,46(1H,d,J=12,1Hz), 4,49(lH,d,J=12,1Hz), 4,99(2H,s), 5.1- 5,2(2H,m), 5,1-5,2{2H,m), 5,34(1H,t,J=9,5Hz), 5,61(lH,d, J=8,1Hz), 6,6(1H,dd,J=8,5Hz, 2,6Hz), 6,73(lH,d,J=8,5Hz), 6,77 (lH,d,J=2,6Hz), 7,2-7,45(10H,m).
Referência Exemplo 57 4-[(4-Benziloxi-2-metilfenil)metil]-1-(3-benziloxi-propil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-β-D-Glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 56 usando éter benzil 3 - bromopropilico em vez de éter benzil 2-bromopropílico. RMN-iH(CDCl3) δ ppm: 1,03 (9H,s), 1,05-1,2(33H,m), 2,05-2,15(2H,m), 2,28(3H,s), 2,9-3,0(lH,m), 3,45-3,6(4H,m), 3,7-3,8(lH,m), 3,95~4,1{3H, m) , 4, 12 (1H, dd, J=12,0Hz, 1,9Hz), 4,51(2H,s), 5,0{2H,s), 5,1-5,2(2H,m), 5,33(lH,t,J=9,5Hz), 5, 61(1H,d,J=8,2Hz), 6,61(1H, dd,J=8,3Hz, 2,7Hz), 6,72(1H,d,J=8,3Hz), 6,77(1H,d,J=2,7Hz), 7.2- 7,5(10H,m).
Referência Exemplo 58 4-[(4-Hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-ίοίΓ3-0-ρίν3ΐοί1-β-Ρ-ρ1ϊοορίρ8ηο5Ϊ1οχ1)-lH-pirazolo 4- [ (4-Benziloxi-2-metílf0iiil) metil·] -5-isopropil-3- (2,3,4,6-tetra-0-pivaloil^-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo (5 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (18 mL) . Á solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (500 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob baixa pressão para dar o composto titulo (4,45 g) . RMN-^íCDCla) δ ppm: 1.0- 1,2(42H,m), 2,24(3H,s), 2,7-2,85(lH,m), 3,52(2H,s), 3,8- 3,9{lH,m), 4,09 (lH,dd,J=12,4Hz, 4,7Hz), 4,15(lH,dd,J=12,4Hz, 1,9Hz), 4,6(1H,S), 5,15-5,25(2H,m), 5,36(1H,t,J=9,2Hz), 5,65 (1H, d, J=8,0Hz) , 6,5 (lH,dd, J=8,3Hz, 2,9Hz), 6,61(lH,d,J= 2,9Hz), 6,78(lH,d,J=8,3Hz).
Referência Exemplo 59 1- (2-Hidroxietil)-4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto titulo, foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 58 usando 1-(2-benzil-oxietil)-4-[(4-benziloxi-2-metilfenil)metil]-5 -isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil - β - D - glícopirano-siloxi)-IH-pirazolo em vez de 4-[(4-benziloxi-2-metil-fenil)metil] -5-isopropil-3- (2,3t 4,6-tgtra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-^ÍCDCls) δ ppm: 1.0- 1,2 (42H,m) , 2,26(3H,s), 2, 9-3, p <lH,mj, 3,51(lH,d,J= 17,0Hz), 3,55(1H,d,J=17,0Hz), 3f75-3,9(2H,m), 3,9-4,0 (2H,m) , 4.0- 4,15(4H,m), 4,61(lH,s), 5,15-5,25(2H,m), 5,35(lH,t,J= 9,4Hz), 5, 53(1H,d,J=8,1Hz) , 6,48(1H,dd,J=8,4Hz, 2,7Hz), 6,61 (lH,d, J=2,7Hz) , 6,67(1H,d,J=8,4Hz) .
Referência Exemplo 60 4-[(4-Hidróxi-2-metilfenil)metil]-1-(3-hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4, 6-tetra-0-pivaloil-3-D-glicopiranosi loxi)-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 58 usando 4-[(4-benziloxi2-metilfenil)metil]-1-(3-benziloxipropil)-5 -isopropil-3(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D- glicopiranosiloxi) -ΙΗ-pirazolo em vez de 4-[(4-benziloxi-2-metilfenil)metil] -5isopropil-3- (2, 3,4, 6-tetra-0-pivaloil-£-D-glicopiranosilo-xi)-lH-pirazolo. ΚΜΝ-^Ή (CDCl3) Ô ppm: l,03(9H,s), 1,05-1,15(24H,m), l,19(9H,s), 1, 9-2, 0 (2H,m) , 2,25(3H,s), 2,9-3,0(lH,m) , 3,5(1H,d,J=17,3Hz) , 3,54{lH,d,J= 17,3Hz), 3, 6-3,7(2H,m), 3,8-3,9(lH,m), 3, 93{1H,t,J=6,4Hz), 4.1- 4,2(3H,m), 4,22(3H,dd,J=12,6Hz, 1,7Hz), 4,51(lH,s), 5,15 -5,25(2H,m), 5,35(1H,t,J=9,4Hz), 5,52(lH,d,J=8,1Hz), 6,48 (lH,dd,J=8,3Hz, 2,4Hz), 6,61(1H,d,J=2,4Hz) , 6,66(lH,d,J= 8,3Hz).
Referência Exemplo 61 4-{[4-Hidróxi-2-(tetraidro-4H^piran-4-iloxi)fenil]-metil}-5-isopropil-3- (2,3,4,, 6-tetra-O-pivaloil-β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pira^olo O composto titulo fqi preparado de uma maneira similar à descrita com referencia ao Expmplo 58 usando 4-{[4-benziloxi2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)feniljmetil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi) -lH-pirazolo em vez de 4-[(4-benziloxi-2-metilfenil) metil]-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D- glicopira-nosil-oxi)-lH-pirazolo. RMN-^ÍCDCla) δ ppm: 1, 0-1,2(42H,m), 1,75-1,9(2H,m), 1,95-2,1(2H,m), 2,8-2,95(lH, m) , 3,52 (1H,d,J=16,5Hz) , 3,55-3, 65(3H,m), 3,8-3,9(1H,m), 3,9-4,05(2H,m), 4,05-4,2(2H,m), 4,4-4,5(lH,m), 5,14 (1H,brs), 5,15-5,3(2H,m), 5,3-5,4(lH,m), 5,65(1H,d,J=8,1Hz), 6,22(1H, dd, J=8,2Hz, 2,3Hz) , 6,37(1H,d,J=2,3Hz), 6,78(1H,d,J=8,2Hz).
Referência Exemplo 62 4-{[4-(3-Cloropropoxi)-2-metilfenil)metil)-5-isopropil 3- (2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-1H- pirazolo A uma solução de 4-[(4-hidróxi - 2 - metilfenil) -metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D- glicopi-ranosiloxi)-lH-pirazolo (8,58 g) , l-bromo-3-cloropropano (2,85 mL) e brometo de tetra (n-butil) amônio (1,86 g) em tetraidrofurano (43 mL) foi adicionada uma solução de 5 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (5,76 mL) , e a mistura foi agitada temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em 1 mol/L ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com mol/L ácido clorídrico, água e salmoura sucessivamente, e seco sojore sulfato de sódio anidro. O solvente foi remoyicjo sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em n-hexapo (15 mL) - éter diisopropilico (5 mL) sobre condição de refluxo. A solução foi resfriada a temperatura ambiente, e n-hexano (25 mL) foi adicionado à solução. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e os cristais foram lavados com n-hexano e secos sob baixa pressão para dar o composto título (6,06 g). RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m), 2,15-2,25(2H,m), 2,27(3H,s), 2,7-2,85(lH,m), 3,51(1H,d,J=16,7Hz), 3,53(1H,d,J=16,7Hz), 3,73(2H,t,J=6,4 Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,05(2H,t,J=5,9Hz), 4,11(lH,dd,J=12,4 Hz, 4,7Hz), 4,17 (lH,dd,J=12,4Hz, 1,9Hz), 5,15-5,3(2H,m), 5,3-5,4(lH,m), 5,65(lH,d,J=8,1Hz), 6,57(1H,dd,J=8,4Hz, 2,7 Hz), 6, 68(lH,d, J=2,7Hz) , 6,83(1H,d,J=8,4Hz).
Referência Exemplo 63 4-([4-(3-Cloropropoxi)-2-metilfenil]metil}-l-(2-hidroxietil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-qlicopiranosiloxi)-lH-pirazolo A uma solução de 1-(2-hidroxietil)-4-[ (4-hidróxi-2metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra- O -pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi) - 1H - pirazolo (0,69 g), l-bromo-3- cloropropano (0,22 mL) e brometo de tetra (n-butil) amônio (0,14 g) em tetraidrofurano (8 mL) foi adicionada uma solução de 5 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (0,43 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistur^ resultante foi extraída com éter dietílico. O pxtratq foi lavado com água e salmoura sucessivamente, e sec^ póbre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1} para dar o composto título (0,56 g) . RMN-^ÍCDCls) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m), 2,15-2,25(2H,m), 2,28(3H,s), 2,9-3,0(lH,m), 3,52(1H,d,J=16,9Hz), 3, 57(lH,d,J=16,9Hz), 3, 73(2H,t,J=6,2 Hz), 3,75-4,0(4H,m), 4,0-4,15(6H,m), 5,15-5,25 (2H,m) , 5,35 (1H,t,J=9,6Hz), 5,54{lH,d,J=8,lHz), 6, 56{1H, dd,J=85,Hz, 2, 5Hz), 6,69(lH,d,J=2,5Hz), 6,72(1H,d,J=8,5Hz) .
Referência Exemplo 64 4 —([4—(3-Cloropropoxi)-2-metilfenil]metil}-l-(3-hidroxipropil)-5-isopropil-3-¢2,3,4,6-tetra-0-pivaloil^-D-glicopiranosiloxi)-iH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 63 usando 4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-1-(3-hidroxipropil) - 5 -isopropil-3- (2, 3, 4,6-tetra-0-pivaloil-rp-D-glicopiranosiloxi) -1-H-pirazolo em vez de 1-(2-hidroxietil)-4-[(4-hidróxi -2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil -β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-iH (CDC13) Ô ppm: 1,02 (9H,s), 1,05-1,15(24H,m) , l,19(9H,s), 1,9-2,0(2H,m), 2,15-2,25(2H,m) , 2,28(3H,s), 2,9-3,0(lH,m) , 3,51<lH,d,J= 16,9Hz), 3,55(lH,d, J=16,9Hz), 3,6-3,7(2H,m), 3,73(2H,t,J= 6,3Hz), 3,8-3,9(lH,m), 3, 96(1H, t,J-6,4Hz), 4,05(2H,t,J= 5, 9Hz) , 4,1-4,2 (3H,m) , 4,23 (1H, dçl, J=12,6Hz, 1,7Hz), 5,15- 5,25(2H,m), 5, 35 (1H, t, J=9, 4Hz) , 5,52 (!j.H, d, J=f8,1Hz) , 6,55(1H, dd,J=8,4Hz, 2,6Hz), 6, 69(1H,d,J=2,6Hz), 6,71(1H,d,J=8,4Hz).
Referência Exemplo 65 4-{[4-(3-Cloropropoxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)-feniX]metil-}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 63 usando 4-{[4-hodróxi2-(tetraidro~4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-is opropil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-1 -H-pirazolo em vez de 1-(2-hidroxietil)-4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m), 1,75-1,9(2H,m), 2,0-2,1(2H,m), 2,15-2,25(2H, m), 2,85-2,95(lH,m), 3,5-3,65(4H,m), 3,73(2H,t,J=6,4Hz), 3,8 -3,9(lH,m), 3,9-4,1(4H,m), 4,13(1H,dd,J=12,4Hz, 4,8Hz), 4,19 (1H,dd,J=12,4Hz, 1,9Hz), 4,4-4,55(lH,m), 5,15-5,3(2H,m), 5,3 -5,4(lH,m), 5,66(lH,d,J=8,1Hz), 6,34{1H,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,41(1H,d,J=2,4Hz), 6,86(lH,d,J=8,4Hz).
Referência Exemplo 66 3- [N-Benziloxicarbonil-N-(3-bromopropil)amino]propionamida A uma solução de acrilamida (2 g) em etanol (30 mL) foi adicionado 3-amino-l-propanol (3,23 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão. Ao resíduo foram adicionados tetraidrofurago (30 mL) e N- (benziloxicarboniloxi)-succin^mida (14 g), o a mistura foi agitada à temperatura ambiente por tçda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=40/-20/l-5/l) para dar 3- [2\7-benziloxicarbonil-N- (3-hidroxipropil) -amino] propionamid a (3,51 g) . A uma solução de 3-[N-benziloxicarbonil-N-(3-hidroxipropil) amino]propionamida (0,5g) e tetrabrometo de carbono (0,65 g) em diclorometano (5 mL) obtida foi adicionado trifenilfosfina (1,03 g) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/4- diclorometano/ metanol=10/l) para dar o composto título (0,41 g). RMN~iH (CD3OD) δ ppm: 2,0-2,2(2H,m) , 2,4-2,55(2H,m) , 3,35-3,5(4H,m), 3,56(2H,t,J= 6,9Hz), 5,12 (2H,s), 7,25-7, 45(5H,m). EXEMPLO 96 4- [ (4- (3- [N-Benziloxicarbonil-W- (2-carbamoiletil)amino]-propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6tetra-0-pivaloil-3-D-glicopiranos|loxi)-lH-pirazolo A uma solução de 4-[(4-hidróxi-2-metilfenil) metil]5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil β - D - glicopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazolo (0,4 g), 3-[N-benziloxi- carbonil-W- (3-bromopropil) amino]propionamida (0,28g) e brometo de tetra (n-butil) amônio (87 mg) em diclorometano (4 mL) foi adicionada uma solução de 5 mol/L de hidróxido de sódio aquoso {0,32 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em 1 mol/L ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com 1 mol/L ácido clorídrico, água e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/3-l/6) para dar o composto título (0,42 g) . RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m) , 1,9-2,05(2H,m) , 2,25(3H,s), 2,4-2,55(2H,m) , 2,75-2,85(lH,m), 3,45-3,65(6H,m), 3,85-4,0(3H,m), 4,08(1H, dd,J=12,5Hz, 1,9Hz), 4,16 (lH,dd,J=12,5Hz, 4,4Hz), 4,95-5,2 (4H,m), 5,35-5,45 (lH,m), 5,58(1H,d,J=7,9Hz) , 6,45-6,75(2H, m), 6,8(1H,d,J=8,4Hz), 7,25-7,4(5H,m). EXEMPLO 97 4- ( [4- (3- [iV-Benziloxicarbonil-Af- (2-carbamoiletil) amino] -propóxi}-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)feniljmetil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-β-D-qlicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 96 usando 4-{[4-hidróxi-2-(tetraídro4H-piran-4-íloxi) feni)j.]mptil) -5-isopropil-3- (2,3, 4,6 -tetra-O-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo em vez de 4-[ (4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3, 4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m), 1,7-1,85(2H,m), 1,9-2,15<4H,m), 2,4-2,55(2H, m), 2,85-2,95(lH,m), 3,35-3,65(8H,m), 3,85-4,0(5H,m), 4,11 (lH,dd,J=12, 5Hz, 1,9Hz), 4,18(1H,dd,J=12,5Hz, 4,4Hz), 4,45-4,6(lH,m), 5,05-5,2{4H,m), 5, 35-5,4(lH,m), 5, 57 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,2-6,6(2H,m), 6,8(1H,d,J=8,4Hz), 7,2-7,45(5H,m). EXEMPLO 98 4- [ (4-(3- [Jtf-Benzll-JV- (2-carbamoiletil) amlno]propóxi) -2-metilfenil)metll]-5-isopropil-3-¢2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-β-D-qIicopiranosiloxi) -lH-pirazolo Uma mistura de 4-([4-(3-Cloropropoxi)- 2 metilfenil] metil}-5-isopropil-3- (2,3,4, 6-tetra-<9-pivaloil-β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo (l,34g), 3-benzilamino-propionamida (0,73 g), iodeto de sódio (0,24 g), etanol (6 mL) e acetonitrila (6 mL) foi agitada à 70° C por 2 dias. À mistura da reação foi adicionado iodeto de sódio (0,2 g), e a mistura foi ainda agitada à 75° C por 24 horas. A mistura da reação vertida em 1 mol/L ácido clorídrico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílíca gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/5- diclorometano/metanol=15/l) para dar o composto titulo (0,97 g). ΚΜΝ-^Η (CD3OD) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m) , 1,85-1,95(2H,m) , 2,26(3H,s), 2,4 (2H,t,J=6, 9 Hz), 2,62(2H,t,J=6,9Hz), 2,75-2,9(3H,m) , 3,52(1H,d,J=16, 4 Hz), 3,56(lH,d,J=16, 4Hz), 3,62{2H,s), 3,85-3,95(3H,m), 4,08 (1H,dd,J=12, 4Hz, 1,8Hz), 4,16(lH,dd,J=12,4Hz, 4,4Hz), 5,05-5,2(2H,m), 5,35-5,45(lH,m), 5,58<lH,d,J=8,1Hz), 6,52(lH,d,J= 8,5Hz, 2,5Hz), 6,61(lH,d,J=2,5Hz), 6,79(1H,d,J=8,5Hz), 7,15-7,35(5H,m). EXEMPLO 99 4~ [ (4-{3 - [itf-Benzil-À/- (2-carbamoiletil) amino] propóxi}-2-metilfenil)metil]-1-(2-hidroxietil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-(3-D-glicopiranosiloxi) -lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 98 usando 4 — { [4— (3— Cloropropoxi)2-metilfenil]metil}-l-(2-hidroxietil) 5 isopropil-3(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D- glicopiranosiloxi) -ΙΗ-pirazolo em vez de 4-([4-(3-Cloropropoxi)-2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p - D -glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-iH(CD3OD) Ô ppm: 1, 0-1,2(42H,m), 1,85-1, 95(2H,m), 2,28(3H,s), 2, 4{2H,t,J=7,1 Hz), 2,62(2H,t,J=7,0Hz), 2,8(2Hft,J=7,1Hz), 3,05-3,15(lH,m), 3, 5-3, 65(4H,m), 3,8-3,95(5H,m) , 4,0-4,2(4H,m), 5,0-5,2(2H, m) , 5,36(lH,t,J=9,5Hz), 5, 59(1H,d,J=7,8Hz) , 6,5(lH,dd,J= 8,5Hz, 2,7Hz), 6, 62(lH,d, J=2,7Hz), 6, 7(1H, d,J=8,5Hz), 7,15- 7,4(5H,m).
EXEMPLQ 1QQ 4 - Ε (4-{3- [Af-Benzil-N- (2-carbamoiletil) amino] propóxi} -2-metilfenil)metil]-1-(3-hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 98 usando 4-{[4-(3-Cloropropoxi)2-metilfenil]metil}-l-(3-hidroxipropil)- 5 isopropil-3(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D- glicopiranosiloxi} -ΙΗ-pirazolo em vez de 4-{[4-(3-Cloropropoxi)-2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-£- D -glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-XH (CD3OD) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m), 1,85-2,05(4H,m), 2,28(3H,s), 2,4(2H,t,J=7,0 Hz), 2, 62(2H,t,J=7,0Hz), 2, 8(2H,t,J=7,0Hz), 3, 0-3,1(lH,m), 3,5-3,65(6H,m), 3,85-3, 95 (3H,m), 4,0-4,2(4H,m), 5,0-5,2{2H, m), 5,37(1H,t,J=9,4Hz), 5, 6(1H,d,J=7,7Hz), 6, 5(1H,dd,J=8,4 Hz, 2,6Hz), 6,62(1H,d,J=2,6Hz), 6, 67(1H,d,J=8,4Hz), 7,15- 7,35(5H,m). EXEMPLO 101 4-{[4 — {3-[1-Carbamoil-l-(metil)etilamino]propóxi}-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)feniljmetil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 98 usando 4 — { [4— (3 — Cloropropoxi)2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5 isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-p±valoil-3-D-glicopiranosiloxi) -ΙΗ-pirazolo e 2-amino-2-metilprop|onamida em vez de 4-([4-(3-Cloropropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil -3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-gj.icopiranosiloxi) -IH-pirazolo e 3-benzilaminopropionamida, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2(42H,m), l,32(6H,s), 1,7-1,85(2H,m), 1,85-2,1<4H,m), 2,69(2H,t,J=7,0Hz), 2,85-2,95(lH,m), 3,53(lH,d,J=16,6Hz), 3,55-3,7 (3H,m), 3, 85-4,05(5H,m), 4,11(lH,dd,J=12,4Hz, 1,6 Hz), 4,18(1H,dd,J=12,4Hz, 4,3Hz), 4,55-4,65(lH,m), 5,05-5,2 (2H,m), 5,3-5,4(lH,m), 5, 56(1H,d, J=8,2Hz}, 6, 38 (1H, dd, J= 8,4Hz, 2,2Hz), 6,53(lH,d,J=2,2Hz), 6,81(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 102 4-[(4-(3-[2-(Carbamoil)etilaminojpropóxi)-2-metilfenil)-metilj-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-glico piranosiloxi)-lH-pirazolo A uma solução de4-[(4-(3-[W-benzil-N-(2-carbamoil-etil)amino]propóxi}-2-metilfenil)metil] - 5 - isopropil-3 (2,3, 4,6-Ρβ^3-0-ριν3ΐοϊ1~β-ϋ- glicopiranosiloxi) -lH-pirazolo (0,96 g) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (0,1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por toda a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto titulo (0,87 g). (CD3OD) Ô ppm: 1.05- 1,2(42H,m) , 1,9-2,0(2H,m) , 2,27(3H,s), 2,43(2H,t,J=6, 8 Hz), 2,75-2,9(5H,m), 3, 53(1H,d,J=16,4Hz), 3,56(1H,d,J=16,4 Hz), 3,9-4,05(3H,m), 4,08(lH,dd,J=12,4Hz, 1,8Hz), 4,16(1H, dd,J-12,4Hz, 4,4Hz), 5,05-5,45(lH,m), 5,58(1H,d,J=8,1Hz), 6, 59 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,6Hz), 6, 7 (ipf d, J=2, 6Hz), 6,81(lH,d,J= 8,4Hz). EXEMPLO 103 4-[(4—{3—[2—(Carbamoil)etilamino]propóxi)-2-metilfenil)-metii]-1- (2-hidroxietil)-5-isopropil-3-(2,3,4, 6-tetra-0-pivaloil-g-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 102 usando 4-[(4—{3—[N-benzil-N- (2-carbamoiletil)amino]propóxi}-2-metil fenil)metil]-1-(2-hidroxietil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazolo em vez de 4- [ (4—{3— [Nbenzil-ií- (2-carbamoiletil) amino]propóxi}-2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p- D -glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo. RMN-iH (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,2(42H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,42(2H,t,J=6,9 Hz), 2,77(2H,t,J=7,1Hz), 2,85(2H,t,J=6,9Hz), 3,05-3,2(lH,m), 3,56(1H,d,J=16,8Hz), 3,61(1H,d,J=l,68Hz) , 3,8-4,2(9H,m), 5,0-5,2(2H,m), 5,37(1H, t, J=9, 4Hz) , 5,59(1H,d,J=8,0Hz) , 6,56 (1H,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,65-6,75(2H,m). EXEMPLO 104 4-[(4—{3—[2—(Carbamoil)etílamino]propóxi}-2-metilfenil)-metil]-1- (3-hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-3-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 102 usando 4—[(4—{3— [W-benzil-W- (2-carbamoiletil) amjj.no]propóxi} -2-metilfenil)met il]-1(3-hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra O pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi) -ΙΗ-pírazolo em vez de 4 - [ (4 - { 3- (Wenzil-jW- (2-carbamoílptil)amino]propóxi}-2-metil - feniljmetilj-5-isopropil-3-(2,3f4,6-tetra-0~pivaloil-p- D -glicopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazolo. RMIS!-1!! (CD3OD) ô ppm: 1.0- 1,2 (42H,m), 1,9-2,05(4H,m), 2,29(3H,s), 2,44(2H,t,J=6,8 Hz), 2,81(2H,t,J=7,1Hz), 2,88 (2H,t,J=6,8Hz), 3,0-3,15{lH,m), 3.5- 3,65(4H,m), 3, 85-4, 2 (7B,m) , 5,0-5, 2 (2H,m) , 5, 37(1H,t,J= 9,5Hz), 5,6<1H,d,J=8,4Hz), 6,57(lJ,dd,J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,65-6,75 (2H,m) . EXEMPLO 105 4-{[4-{3-[2-(Carbamoil)etllamino)propóxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)feniljmetil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-g-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 102 usando 4-{[4-{3-[W-benziloxicarbonil-N-(2-carbamoiletil)amino)propóxi) - 2 - (tetraidro4H-piran-4-iloxi)feniljmetil)-5-isopropil-3 -(2,3, 4, 6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazolo em vez de 4-[{4 —{3 —[N-benzil-N- (2~carbamoiletil)amino]propóxi)-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazolo. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.0- 1,2(42H,m), 1, 7-1, 85(2H,m), 2, 0-2,1(2H,m), 2,1-2,2(2H, m), 2,67(2H,t,J=6,2Hz), 2,85-2,95(lH,m) , 3,2-3, 35(4H,m), 3,54(lH,d,J=16,5Hz), 3,55-3,7(3H,m), 3,9-4,0(3H,m), 4,05- 4,15(3H,m), 4,19(lH,dd,J=12,4Hz, 4,4Hz), 4,55-4,65(lH,m), 5.05- 5,2(2H,m), 5,35-5,45(lH,m), 5,58(1H,d,J=8,1Hz), 6,43 (lH,dd,J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,64(1H,d,J=2,3Hz), 6, 84(1H,d,J=8,4 Hz) . EXEMPLO 106 4-[(4-¢3-[2-(Carbamoil)etilamino)propóxi}-2-metilfenil)-metilj-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-1-{3-hidroxipropil)-5- isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 4-[(4—{3—[2-(carbamoil) etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-1-(3-hidroxipropil) - 5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-£-D- glicopiranosil-oxi)-IH-pirazolo (0,3 g) em metanol (6 mL) foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol 28%, 0,25 mL) , e a mistura foi agitada à 50° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o composto título (0,16 g). ΚΜΝ^Η (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,2(6H,m), 1,9-2,05(4H,m), 2,3(3H,s), 2,42(2H, t, J=6, 8 Hz), 2,77(2H,t,J=7,1Hz), 2,84(2H,t,J=6r8Hz), 3,0-3,15(lH,m), 3.2- 3,4(4H,m), 3,55-3,75(5H,m), 3,8{1H,dd,J=12,1Hz, 2,1Hz), 3,99(2H,t,J=6,2Hz), 4,11(2H,t,J=7,2Hz), 5, 03(1H,d,J=7,6Hz), 6, 6(1H,dd,J=8,3Hz, 2,6Hz), 6, 72(1H,d,J=2,6Hz), 6,74(lH,d, J=8,3Hz). EXEMPLO 107 4-((4-{3-[2-(Carbamoil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)-metil)-3-(3-D-glicopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 106 usando 4-[(4-{3-[2-(carbamoil) etilamino]propóxi}-2Tmetil^enil)n|etil] - 1 - (2 - hidroxietil)-5-isopropil-3~(2,3,4,6-tetra-0~pivaloil-p- D -glicopiranosiloxi)-IH-pirazolo em vez de 4—[(4—{3—[2— (carbamoil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil]- 1 - (3 - hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4, 6-tetra-0-pivaloil~3-D -glicopiranosiloxi}-IH-pirazolo. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,3(3H,s), 2,41(2H,t,J=6,8 Hz), 2,77(2H,t,J=7,1Hz), 2,84(2H,t,J=6,8Hz), 3,05-3,2{lH,m}, 3.2- 3,4(4H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,79(lH,dd,J=12,0Hz, 2,2Hz), 3,85(2H,t,J=5,7Hz), 3,99(2H,t,J=6,0Hz), 4,09 (2H,t,J=5,7Hz), 5,06(1H,d,J=7,7Hz), 6,6(1H,dd,J=8,4Hzf 2,7Hz), 6,72{lH,d,J= 2,7Hz), 6,77(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 108 4-{[4-{3-[1-Carbamoil-l-(metil)etilamino]propóxi}-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metilí-3-(β—D— glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 106 usando 4-{[4-{3-[l-carbamoil-1(metil)etilaminojpropóxi}-2-(tetraidro-4H-piran -4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil -β-D-glicopiranosiloxi)-IH-pirazolo em vez de 4—[ (4 — {3—[2 — (carbamoil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil] - 1 - (3 -hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-IH-pirazolo. RMN-iH (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,2(6H,m), l,29(6H,m), 1,7-1,85(2H,m), 1,85-1,95(2H, m), 1, 95-2,1 (2H,m) , 2, 64 (2H, t, J=6, 9fíz) , 2, 8-2, 95 (lH,m) , 3,25 -3,45(4H,m), 3,55-3,75(5H,m), 3f8-3,9|lH,m), 3,9-4,05(4H,m), 4.5- 4,65(lH,m), 5,0-5,1(lH,m), 6,4{1H,dd,J=8,4Hz, 2,0Hz), 6,53<lH,d,J=2,0Hz), 6, 9 (1H, d, J=8,4Hz). EXEMPLO 109 4—([4—{3—[2-(Carbamoil)etilamino]propóxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)feniljmetil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)- 5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 106 usando 4 —{ [4—{3—[2— (carbamoil)etilamino]propóxi)-2-(tetraidro-4H~piran-4-iloxi) fenil]metil}-5-isopropil-3- (2,3, 4, 6-tetra-0-pivaloil^- D -glicopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazolo em vez de 4-[(4-{3-[2-(carbamoil)etilamino]propóxi)-2-metil-fenil)metil]- 1 - (3 -hidroxipropil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D -glicopiranosiloxi)-IH-pirazolo. RMN-1H(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15{6H,m), 1,7-1,85(2H,m), 1,9-2,1(4H,m), 2,43(2H,t,J= 6,8Hz), 2,79(2H,t,J=7,0Hz), 2,8-2,95(3H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3, 75(5H,m), 3, 8-3, 85(lH,m), 3, 9-4, 05(4H,m), 4,55-4,65 (lH,m), 5, 0-5,1(lH,m), 6, 41(1H,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,54(1H, d,J=2,4Hz), 6,9(1H,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 110 4- [ (4-{3- [Jf-Benzil-N- (2-carbamoiletil) amino]propóxi}-2 metilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo A uma solução de 4-[ (4-{3-[Af-benzil-iV- (2-carbamoil etil) amino]propóxi) -2-metilfeni^.)metil] -5-isopropil-3 (2,3,4, 6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopirános4-lQxi) - 1H - pirazolo (l,25g) em metanol (13 mL) foi adiçionado irçetóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,25 mL), e a mistura foi agitada 10 à 50° C por 6 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel {eluente:diclorometano/metanol=10/l - 5/1) para dar o composto título (0,5 g). Ρ,ΜΝ-1?! (CD30D) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,85-1,95(2H,m), 2,28(3H,s), 2,4(2H,t,J=6,9 Hz), 2,55-2,65(2H,m), 2,75-2,85(2H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3,75(5H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,92(2H,t,J=6,2Hz), 4,95-5,05 (lH,m), 6,55(1H,dd,J=8,5Hz, 2,8Hz), 6,62(1H,d,J=2,8Hz), 6,83 (1H,d,J=8,5Hz), 7,15-7,35(5H,m), EXEMPLO 111 4-[(4-{3-[2-(Carbamoil)etilaminojpropóxi)-2-metilfenil)- metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo 4- [ (4- {3- [AF-Benzil-N- (2-carbamoiletil) amino] -propóxi)-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)5-isop ropil-lH-pirazolo (0,5 g) foi dissolvido em metanol (8 mL) . À solução foi adicionado pó de paládío-carbono 10 % (0,1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. Uma parte do resíduo (0,1 g) foi dissolvido em um solvente misturado de metanol (1 mL) e acetato de etila (1,5 mL) . Â solução foi adicionado um cristal de semente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais foram lavados com um solvente misturado de metanol e acetato d$ etila (2/3) , e seca sob baixa pressão para dar o composto título (85 mg) . RMN^fMCDaOD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,29(3K,s), 2,42(2H,t,J=6,9 Hz), 2, 7-2,9(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,75- 3,85(lH,m), 3,99(2H,t,J-6,2Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(1H, dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,71(1H,d,J=2,4Hz), 6, 85(1H,d,J=8,4Hz). ponto de fusão: 191-193 °C EXEMPLO 112 4- [ (4-{ {S) -3- [2- (Carbamoil)etilamino]-2-hidroxipropoxi}-2-metilfenil)metil)-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo A uma suspensão de 4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil - 3 - (2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-£-D-glico piranosiloxi)-IH-pirazolo (0,3 g) e carbonato de potássio (84 mg) em JV,iV-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados {S)—1— (p~toluenosulfoniloxi)-2,3-epoxipropano (0,1 g) e uma quantidade catalítica de fluoreto de césio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) . À solgção foi adicionado 3-benzil-aminopropionamida (0,14 g), ^ a mistura foi agitada à 50° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e p jresídup foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =diclorometano/metanol=10/l) para dar 4- [ (4-{(S)-3-[W-benzil-W-(2-carbamoiletil)amino]-2- hidroxipropoxí)-2-metílfenil)metil]-5-isopropil-3- (2,3,4,6 -tetra-0-pivaloil-3-D-glicopiranosíloxi)-lH-pirazolo{0,23 g) . Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) . À solução foi adicionado põ de paládio-carbono 10 % (0,1 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 4 dias. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,085 mL) , e a mistura foi agitada à 50° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) e cromatografia em coluna preparativa de fase reversa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μτη, 120 , 20 x 50 mm, vazão 30 mL/minuto de gradiente linear, ãgua/metanol=90/l0-10/90) sucessivamente para dar o composto título (23 mg). ΗΜΝ-ΧΗ (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , 2,29(3H,s), 2,43 (2H, t, J=6,7Hz) , 2,65-2,95 (5H,m), 3,25-3,4 (4H,m) , 3,6-3,7 (3H, m) , 3,75-3,85 (1H, m) , 3,9 (2H,d,J=5,3Hz), 3,95-4,05(lH,m), 4,95-5,05(1H,m), 6,64 (lH,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,74 (1H,d,J=2,4Hz) , 6,86(lH,d,J= 8,4Hz) . EXEMPLO 113 4 - [ (4-{ {R) -3- [2- (Carbamoil)etilamino] -2-hidroxipropoxi }-2-metilfenil? metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH- pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 112 usando (J?) —1 — (p-toluenosulfoniloxi)-2,3-epoxipropano em vez de (S)-l-(p-toluenosulfoniloxi)-2,3-epoxipropano. RHN-1!! {CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 2,29(3H,s), 2,43(2H,t,J=6,7Hz), 2,65-2,95 (5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3, 6-3, 7(3H,m), 3, 75-3, 85(lH,m), 3,9 (2H,d,J=5,3Hz), 4,0-4,05(lH,m), 4,95-5,05(lH,m), 6,64(1H, dd,J=8,4Hz, 2,5Hz}, 6,74(1H,d,J=2,5Hz), 6,86(1H,d,J=8,4Hz).
Referência Exemplo 67 Propionato de benzil 3-benzilamina Ά uma solução de acrilato de benzila (2 g) em etanol (15 mL ) foi adicionado benzilamina (1,75 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1-1/1) para dar o composto título (2,91 g) . RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 2,59(2H,t,J=6,5Hz), 2,92(2H,t,J=6,5Hz), 3,79(2H,s), 5,13(2H, s), 7,2-7,4(10H,m). EXEMPLO 114 4-{ [4-(3-(2- [ (S)-l-Carbamoil-2-hjdroxietilcarbamoil]etil-amino}propóxi)-2-metilfenil]met^l)-3-(β-D-glicopiranosiloxi) -5-isopropil-|.H-pir^zolo A uma solução de 3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4~{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil ]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (1 g) e trietílamina (0,29 mL) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (0,13 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil -4-({4-[3(metanosulfoníloxi)propóxi)-2-metilfenil}metil)-1H-pirazolo (1,12 g) . Este material foi dissolvido em acetonitrila (7 mL) -etanol {7 mL) . Â solução foram adicionados propionato de benzil-3-benzilamino (l,27g) e iodeto de sódio (240 mg), e a mistura foi agitada à 60° C por 2 dias. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente:diclorometano/metanol= 30/1-20/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4-(3-[N-benzil-N-(2-benziloxicarbono-letil)amino-l-propóxi}-2-metilfenil)metil]-5~isopropil - 1H-pirazolo (1,3 g) . Este material foi dissolvido em metanol (10 mL) . Á solução foi adicionado pó de palÉjdio-carbono 10 % (0,65 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por toda a noite. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-pD-glicopiranosiloxi)-4-((4—[3—{2 — carboxietilamino)-propóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil -lH-pirazolo (0,95 g). Este material foi dissolvido em 1,4-dioxane (10 mL}. À solução foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (0,45 g ) e água (10 mL), e a mistura foi agitada por 15 minutos. À mistura da reação foi adicionado cloreto de benziloxicarbonila (0,23 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura da reação foi adicionado cloreto de benziloxicarbonila (0,23 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3- (2,3, 4,6-tetraO-acetil^-D-glicopiranosiloxi) -4- [ (4 — {3— [Λ7-benziloxi-carbonil-ΑΓ- (2-carboxietil) amino]propóxi} - 2 - metilfenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazolo (0,86 g) . A uma solução de 3-(2,3, 4, 6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi) -4 — [ {4 — {3— [Jí-benziloxicarbonil-jM- (2-carboxietil) amino] propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-^sopropil-lH-pirazolo (0,17 g) in W,W-dimetilformamida (3 mL) obtida foram adicionados hidrocloreto de L-seria amide (37 mg), 1-hidroxibenzotriazolo (30 rfig), hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbpdiimida (77 mg) e trietilamina (0,11 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=20/l-10/l) para dar 3-(2,3,4,6-tetra -O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-({4-[3-(N-benziloxicarbo-nil-N-{2-[(S)-l-carbamoil-2-hidroxietilcarbamoil]etiljamino) propóxi}2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (81 mg). Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (10 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (4 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,02 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o corçiposto título (38 mg). RMN-lH (CD3OD) δ ppm: 1, 0-1,2(6H,m), 1,85-2,0(2H,m), 2,28(3H,s), 2,4-2,55(2H,m), 2, 7-2,95(5H,m), 3,25-3, 4(4H,m), 3, 55-3, 85(6H,m), 3,99(2H,t, J=6,1Hz), 4,35-4,45(lH,m), 4,95-5,05(lH,m), 6, 61(1H,dd,J= 8,4Hz, 2,2Hz), 6, 71 (1H, d, J=2,2H^) , 6, ^4 (1H, cj, J=8,4Hz) . EXEMPLO 115 4-[(4-(3-[2-(Carbamoilmetilcarbamoil)etilamino]propóxi)- 2-metilfenil)metil]-3-(β-ρ-qlicopiranosiloxi)-5isopropil-lH- pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 114 usando hidrocloreto de glicinamida em vez de hidrocloreto de L-serina amida. RMN-^CDsOD} Ô ppm: 1.05- 1,15{6H,m) , 1,9-2,0(2H, m) , 2,29{3H,s), 2,46(2H,t,J= 6,6Hz), 2,7-2,85(3H,m), 2,88(2H,t,J=6,6Hz), 3,3-3,4(4H, m), 3, 6-3, 7(3H,m), 3, 75-3,85(3H,m), 3, 99(2H,t,J=6,1Hz), 5,0-5,5 (lH,m) , 6,61(lH,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6,71 (1H, d, J=2,5Hz) , 6,85(1H,d,J=8,4Hz}. EXEMPLQ 116 4-([4-(3-(2-[(S)-1-(Carbamoil)etilcarbamoil]etilamino}-propóxi)-2-metilfenil]metil}-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)- 5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 114 usando hidrocloreto de L-alanina amida em vez de hidrocloreto c|e L-serina amida. RMN-1H(CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,33 (3H,d,J=7,2Hz) , 1,9-2,0(2H,m), 2,29 {3H,s), 2,35-2,5(2H,m) , 2,7-2,9(5H,m) , 3,3-3,4 (4H,m) , 3,6- 3, 7 (3H,m) , 3, 75-3, 85 (1H, m), 3, 9? (2H, t, J=6,1Hz) , 4,32(lH,q,J= 7,2Hz), 4, 95-5,05(lH,m), 6, 61(lH,dd,J=8,4Hp, 2,3Hz), 6,71 {lH,d,J-2,3Hz), 6,85(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 117 4-{ [4- (3—{2— [ {S) -5-Ãmino-l- (garlp^moil)penj:ilcarbamoil·] - etilamino}propóxi)-2-metilfenil]metil)-3-(β-D-qlicopiranosi loxi)-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 114 usando hidrocloreto de (S)-2-amino-6-(benzil-oxicarbonilamino) hexanamida em vez de hidrocloreto de L-serina amida. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: l,05-l,2(6H,m), 1,25-2,0(8H,m), 2,29(3H,s), 2,35-2,55(2H,m), 2, 63(2H,t, J=7,0Hz) , 2,7-2,95(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55- 3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,99(2H,t,J=6,0Hz), 4,25- 4,35(lH,m), 4, 95-5,05(lH,m) , 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,2Hz), 6,71(lH,d,J=2,2Hz), 6,84(1H,d,J=8,4Hz).
Referência Exemplo 68 Propionato de benzil 3-amino-2,2-di(metila) A uma solução de 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol (5 g) em metanol (50 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (12,7 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão. 0 resíduo (sólido) foi tratado com éter n-hexano- dietílico è coletado por filtração lavado com n -hexano e seco sob baixa pressão para dar 3-(tert-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetil-l-propanol (7,48 g) . A este material foram adicionados tetracloreto de carbono (40 mL), acetonitrila (40 mL), água (48 mL), periodato de sódio (38,8 g) e hidrato de tricloreto de n-rutênio (1 g) sucessivamente, e a ^aistura foi agitada à temperatura ambiente por toda 5 noit^. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. À camada orgânica foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi acidifiçada com ácido clorídrico 2 mol/L, e a mistura foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino)-2,2-di(metil) propiônico (2,78 g). Este material foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (30 mL) . À solução foram adicionados carbonato de potássio (3,54 g) e brometo de benzila (2,28 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=2/l) para dar propionato de benzil 3-(tert-butoxicarbonilamino)-2,2-di (metila) (2,72 g) . A este material foi adicionado ácido clorídrico (solução de 1,4-dioxano 4 mol/L, 10 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secp sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar o composto titulo (1,61 g). RMN-^fKDMSO-de) δ ppm: 1, 09(6H,s), 1,35-1,7(2H, br) , 2,63(2H,s), 5,09(2H,s), 7,25- 7,45(5H,m). EXEMPLO 118 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{2-[(piperazi n-l-il)carbonil]-2-(metil)propilamino}propóxi)-2-metilfenil]metil}-IH-pirazolo A uma solução de 3-{2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil] metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (1 g) e trietilamina (0,25 mL) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (0,13 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -5-isopropil -4 - ({4 - [3- (metano-sulfoniloxi)propóxi]-2-metilfenil}metil)-1 H-pirazolo (1,12 g) . O 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p- D -glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-({4-[3 -(metanosulfoniloxi) propóxi]-2-metilfenilJmetil)-IH-pirazolo (0,36 g) obtido foi dissolvido em 2-propanol (2 mL) - acetonitrila (2 mL). À solução foram adicionados propionato de benzil 3-amino-2,2-di-(metila) (0,26 g) e iodeto de sódio (75 mg), e a mistura foi agitada à 60° C por 2 dias. A mistura da reação foi vertida em água, e a rrjistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/5 - diclorometano/ metanol=20/l) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4-{32-benziloxicarbonil - 2 - (metil) propilamino]propóxi}-2metilfenil}metil]-5-isopropil - 1H -pirazolo (0,35 g) . Este material foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (0,1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 5 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-[(4 — {3[2-carbóxi-2-(metil)propilamino]propóxi}-2-metilfenil)etil] -5-isopropil-lH-pirazolo (0,31 g). Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL) . À solução foram adicionados trietilamina (0,094 mL) e N- (benziloxicarboniloxi) succinimida (64 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 mol/L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 20/1) par^ dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-pD-glicopiranosi!|.oxi^[4- (3-{N-benziloxi - carbonil-W- [2carbóxi-2-(metil)propil]amino}propóxi)-2-metil-fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (0,3 g) . Δ uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 -{AJ-benziloxicarbonil-W- [2-carbóxi-2-(metil) propil] amino} propóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (0,1 g) em W,W-dimetilformamida (2 mL) obtida foram adicionados 1-benzilpiperazina (26 mg), 1-hidroxibenzotriazolo (17 mg), hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (44 mg) e trietilamina (0,064 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=40/l) para dar 3-(2, 3,4,6-tetra - 0 -acetil-p-D-glicopiranosiloxi) -4-{ [4- (3-{JV-benziloxicarbonil -N- [2-(4-benzilpiperazinl-il)carbonil - 2 - (metil) propil] amino)propóxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH - pirazolo (45 mg) . Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL). A solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (20 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por toda a noite. À mistura da reação foi adicionado metanol (2 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente solçre uma atmosfera de hidrogênio por 5 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi dissolvido çm metanol (2 mL) . À i solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,02 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) e cromatografia em coluna preparativa de fase reversa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 μπι, 120 A, 20 x 50 mm, vazão 30 mL/minuto de gradiente linear, água/metanol=90/10-10/90) sucessivamente para dar o composto título (12 mg). RMN-1H (CD3OD) ô ppm: 1.05- 1,2(6H,m), l,29(6H,s), 1,85-2,0(2H,m), 2,3(3H,s), 2,65- 2,9(9H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,5-3,75(7H,m), 3, 75-3, 85(lH,m), 4,0(2H,t,J=5,8Hz), 5,0-5,1(lH,m), 6,62(1H,dd,J=8,4Hz, 2,0 Hz), 6,72(lH,d,J=2,0 Hz) , 6,84(1H,d, J=8,4Hz). EXEMPLO 119 4-{[4-(3—{2—[{S)-l-Carbamoil-2-hidroxietilcarbamoil]-2-(metil)propilamino)propóxi)-2-metilfenil]metil)-3-(β-Ρ-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 118 usando hidrocloreto de L-serina amida em vez de 1-benzilpiperazina. RMN-^tCDaOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), l,17(3H,s), l,19(3H,s), 1,9-2,0(2H,m), 2,28(3H,s), 2,7(2H,s), 2,75-2,85(3H,m), 3,25-3,4(4H,m) , 3,6-3,7(3H,m), 3,76(lH,dd,J=ll,1Hz, 4,7Hz), 3, 8-3,9(2H,m), 4,0 (2H, t, J=6,1Hz) , 4,35-4,4 (lH,m) , 4, 95-íj>, 05 (lH,m) , 6,61(lH,dd, J=8, 4Hz, 2,3Hz) , 6,71(1H,d,J=2,3Hz), 84 (lí}, d, J=8,4Hz) . EXEMPLO 120 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{2-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-2-(metil)propilamino)-propóxi)-2-metilfenil]metil)-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 118 usando 1-metilpiperazina em vez de 1-benzilpiperazina. RMN-^tCDaOD) δ ppm: 1.05- l,15(6H,m), l,29(6H,s), 1,85-2,0(2H,m) , 2,26(3H,s), 2,29 (3H,s), 2,3-2,45(4H,m) , 2,6-2,85(5H,m) , 3,25-3,4(4H,m) , 3,55-3,75 (7H,m) , 3,75-3, 85(lH,m) , 3,99(2H,t,J=6, 0Hz) , 4,95- 5,05(lH,m), 6,61(lH,dd,J=8,4Hz, 2,5Hz), 6, 71(1H, d,J=2,5Hz), 6,84 (1H,d,J=8,4Hz) . EXEMPLO 121 3-((3-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4 — {3—[2—{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]carbonil)-2-(metil)propilamino]propóxi)-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 118 usando 1-(2-hidroxietil)-piperazína em vez de l-benzilpiperazipa. RMN-^fCDaOD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , l,29(6H,s), 1,85-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,4-2,55 (6H,m), 2, 65-2,85(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,55-3,75 (9H,m), 3,75-3,85(lH,m), 3,99(2H,t,J=5,8Hz), 5,0-5,05(lH,m), 6, 61 (lH,dd,J=8,3Hz, 1,9Hz), 6, 7 jL (1H, d, J=l, 9Hz) , 6,85(lH,d,J= 8,3Hz).
Referência Ejxeipplo 69 I
Butirato de benzil 3-^1ηρ-3^θΡίΐ3 A uma suspensão de ácido 3,3-dimetilacrílico (1,3 g) e carbonato de potássio (2,07 g) em N,N^dimetilformamida (15 mL) foi adicionado brometo de benzila (1,19 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietilico. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em 2-propanol (20 mL) . Um gás de amônia foi borbulhado na solução à -15° C até saturação, e a mistura foi agitada à 80° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=15/l- 7/1) para dar o composto título (0,31 g). RMN-1!! (DMSO-dg) δ ppm: 1,08( 6H, s) , 1, 78 (2H,brs) , 2,38(2H,s), 5,08(2H,s), 7,3-7,4 (5H,m). EXEMPLO 122 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-[(4~(3-[2-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]carbonil}-l,1-di(metil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo Uma mistura de 4-([4-(3-Cloropropoxi)-2- metilfenil)metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil β-D-gluco-piranosiloxi)-lH-pirazolo g) e iodeto de sódio (0,27 g) em acetonitrila (5 mL) foi aquecida por refluxo por 10 horas. Após o resfriamento â 50 °Ç, à mistura da reação foi adicionada uma solução de butirato de benzil 3-amino-3-metila (0,31 g) em 2-propanol (5 mL) , e a mistura foi agitada à 55° C por 6 dias. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila-água. A camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=l/2-diclorometano/metanol-20/l) para dar 4—[(4—{3— [2-benziloxicarbonil-l,1-di(metil)etilamino]propóxi} - 2 - metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil β-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo (0,63 g) . Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) . Á solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (65 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por toda a noite. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 4-[(4-{3-[2-carbóxi-l,1-di(metil)etilamino] propóxi}2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0 -pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)rlH-pirazolo (0,52 g) . A uma solução de 4-[ (4 — {3—[2-carbóxi-l,1-di(metil)etilamino] propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3(2,3,4,6 - tetra-O-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-IH-pirazolo (0,1 g) em í/,F-dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1-(2-hidroxietil}piperazina (19 mg), 1-hidroxibenzotriazolo (17 mg), hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodíimída (43 mg) e trietilamin^ (0,062 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente p<pr 20 horas. A mistura I da reação foi vertida em água,' e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,1 mL) , e a mistura foi agitada à 50° C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sobre baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) e cromatografia em coluna preparativa de fase reversa (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pm, A, 120 20 x 50 mm, vazão 30 mL/minuto de gradiente linear, água/metanol=90/10- 10/90) sucessivamente para dar o composto título (13 mg). RMN^HÍCDbOD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , 1,18(6H,s), 1,85-2,0(2H,m), 2,29(3H,s), 2,42(2H,t,J=5,0Hz), 2,45-2,55(6H,m), 2,71(2H,t,J=7,0Hz) , 2,75-2,9{lH,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,5-3,75{9H,m) , 3,75-3,85 (lH,m), 3,99{2H,t,J=6,0Hz), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(1H,dd,J= 8,4Hz, 2,5Hz), 6,72(1H,d,J=2,5Hz) , 6,85(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 123 4-{[4-(3-(2-[(5)-l-Carbamoil-2-hidroxietilcarbamoil]-1,1-di (roetil) ΘίϋΒΓηίηοΙρ^ρόχι) -2-metilfenilImetil}-3- (β-glu copiranosiloxi)-5-iSQpropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 122 usando hidrocloreto de L- ' ! serina amida em vez de 1-(2-hidjj?oxiptil) piperazina. ΗΜΝ-^ (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m) , l,19(6H,s), 1,85-2,0(2H,m) , 2,2-2,5(5H,m) , 2,7-2,95(3H,m), 3,25-3,4(4H,m) , 3,55-3,9(6H,m) , 4,01(2H,t, J=6,1Hz}, 4,35-4,45(lH,m), 4,95-5,05(lH,m), 6,62(1H,dd,J= 8,3Hz, 2, 3Hz) , 6,72 (lH,d, J=2,3Hz) , 6, 85 (lH,d, J=8,3Hz) . EXEMPLO 124 4-{[4-(3-(2-[(5)-5-Amino-l-(carbamoil)pentilcarbamoil]-1,1- di(metil)etilamino}propóxi)-2-metilfenil]metil}— 3 — < β— D-glicopiranosiloxi) -5-isopropil-lH-^pirazolo 4-([4-(3—{2 — £(S)-5-Benziloxicarbonilamino-l(carba-moil)pentilcarbamoil]-1,1-di(metil)etilamino}-propóxi)- 2 - metilfenil]metil}-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH -pirazolo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 122 usando hidrocloreto de 2-amino-6-(benziloxi-carbonilamino) hexanamida em vez de 1-(2-hidroxietil} piperazina, e o composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 79 usando este material em vez de 4-[ (4-{3-[ (S)-5-benziloxicarbonilamino-1-(carbamoil)pentilamino]propóxi}-2 -metil-fenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo. ΚΜΝ-^ (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15(6H,m), 1,17 (6H,s), 1,25-1, 85(6H,m), 1,85-2,0 (2H,m), 2,2-2,45(5H,m), 2,55-2,9(5H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,75-3,85(lH,m), 4,02(2H,t,J=5f8Hz), 4,25-4,35 (lH,m) , 4,95-5,05 (lH,m) , 6, 63 (1HT cjd, J=8,4Hz, 2,3Hz), 6,72 (1H,d,J=2,3Hz), 6,85(lH,d,J=8,4Hz). EXEMPLO 125 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-5-isopropil-4-( [4— (3— (2 — [(piperazin-l-il)carbonil]-1,1-di(metil)etilamino}-propóxi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazolo 4-{ [4- (3- (2- [ (4-Benzilpiperazin-l-il)carbonil] 1,1-di(metil)etilamino}propóxi)-2-metilfenil]metil}-3-(β-D -glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 122 usando 1-benzilpiperazina em vez de 1- (2-hidroxietil) piperazina, e o composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 79 usando este material em vez de 4-[(4-{3- [(5)-5-benziloxicarbonilamino-l-(cqrbamoil)pentil -amino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi) -5-isopropil-lH-pirazolo. ΚΜΝ-^ (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , l,19(6H,s), 1,85-2,0(2H,m) , 2,29(3H,s), 2,52(2H,s), 2,6-2,9(7H,m) , 3,25-3,4(4H,m), 3, 4-3,55(4H,m), 3, 6-3,75(3H,m), 3,75-3, 85(lH,m) , 3, 99(2H,tfJ=6,0Hz), 4,95- 5,05(lH,m), 6, 62(1H,dd,J=8,4 Hz, 2,5Hz), 6, 72 (1H, d, J=2,5Hz) , 6, 84(lH,d,J=8,4Hz).
Referência Exemplo 70 3-Aminobutiramida A uma mistura de ácido 3-aminobutírico (0,52 g) , solução de hidróxido de sódio aquoso 2 mol/L (10 mL) e tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado cloreto de benziloxicarbonila (1,07 mL) , e g ipisturg foi agitada à temperatura ambiente por toda g go;ité. A mistura da reação foi vertida em ácido clorídricp 2 mol/]L, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão. 0 resíduo (sólido) foi tratado com n-hexano. Os cristais foram coletados por filtração, lavados com n-hexano e secos sob baixa pressão para dar ácido 3-benziloxicarbonil aminobutírico (0,59 g) . Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL). À solução foi adicionado 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo (0,59 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado solução de amônia aquosa 28 % (5 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com éter dietílico. O material insolúvel foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico, e seco sob baixa pressão para dar 3-benziloxicarbonilaminobutiramida (0,54 g) . O 3-benziloxicarbonilaminobutiramida (76 mg) obtido foi dissolvido em metanol (3 mL). À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (20 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfçra de hidrogênio por 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (32 mg). R^ÍN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,14(3H,d,J=6,6Rz), 2,2-2,35(2H<m), 3, 25-3, 35(1H,m) .
Referência E)xemplo 71 | : 3-Amino-2-metilpropionamida 0 composto titulo foi preparado :de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 70 usando ácido 3-amino-2-metil propiônico em vez de ácido 3-aminobutirico. RMN-1H(CD3OD) δ ppm: 1,13(3H,d,J=6,9Hz), 2, 4-2, 5(lH,m), 2,6-2,7(lH,m>, 2,8-2,9 (lH,m).
Referência Exemplo 72 3-Amino-2,2-di(metil)propionamida A uma solução de 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol (2 g) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado N- (benziloxicarboniloxi) succinimida (7,25 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=3/l-l/l) para dar 3-benziloxicarbonilamino-2,2-dimetil-l-propanol (4,6 g) . A este material foram adicionados tetracloreto de carbono (40 mL), acetonitrila (40 mL) , água (48 mL) , periodato de sódio (11,6 g) e tricloreto de rutênio (0,2 g) sucessivamente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura da reação foram adicionados periodato de sódio (11,6 g) e tricloreto de rutênio (0,2 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambientg por 3 dias. A mistura da reação foi diluída com água, e 4 mistura resultante foi extraída com acetato de etila. p: extrato1 foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solyente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi dissolvido em uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A solução foi lavada com acetato de etila, e a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 mol/L. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar ácido 3-benziloxicarbonilamino -2,2-di(metil) propiônico (3,6 g) . Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (25 mL) . À solução foi adicionado 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo (3,39 g} , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado solução de amônia aquosa 28 % (25 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico 1 mol/L, água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propionamida (3,35 g) . 0 3-benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propionamida (0,13 g) obtido foi dissolvido em metanol (5 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (30 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (61 mg). RMN-1H (DMSO-de) δ ppm: 1,0 ( 6H,s), 1,4-2,0(2H,br), 2,52(2H,s), 6,69(lH,brs), 7,36 (lHf brs} . EXEMPLOS 126-137 Os compostos descritos nas Tabelas 1-2 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 57 ou Exemplo 72 usando os materiais correspondentes de partida.
Referência Exemplo 73 3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-qalactopiranosiloxi)-4~{[4-(3-azidopropoxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira i similar à descrita com referência ao Exemplo 29 usando 3-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-p-D-galactopiranosiloxi) -4-{ [4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metilf-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-rp-D-glicopiranosiloxi) -4-{[4-(3-hidroxipropoxi)fenil] ipetil}-5-isopropil - 1H -) pirazolo. RMN-^CDCl·}) δ ppm: 1,05-1,2(6H,m), l,82(3H,s), 1,9^-2,1, 2,16{3H,s), 2,27 (3Η,s), 2,75-2,85(lH,m), 3,45-3,55(3H,m), 3,61{lH,d,J= 16,3Hz), 3,95-4,1(3H,m), 4,1-4,2(2H,m), 5,07(1H,dd,J-10,4Hz, 3,5Hz), 5,35-5, 45(2H,m), 5, 52(1H,d,J=8,2Hz), 6, 58(1H, dd, J= 8,3Hz, 2,6Hz}, 6,69(lH,d,J=2,6Hz), 6,81(lH,d,J=8,3Hz).
Referência Exemplo 74 4-{[4- (3-Azidopropoxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)-fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo A uma solução de 4-{ [4-(3-Cloropropoxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)fenil]metil}-5-isopropil - 3 - (2,3,4,6-tetra-0-pivaloil^-D-glicopiranosiloxi) -lH-pirazolo (0,3 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado azida de sódio (43 mg) , e a mistura foi agitada à 80° C por 3 horas. À mistura da reação foi adicionado água, e os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais foram lavados com água e n-hexano, e secos sob baixa pressão para dar o composto titglo (0,3 g). RMN-^CDCls) δ ppm: 1.0- 1,2(42H,m), 1,75-1,9(2H,m), 1,95-2,1(4H,m), 2,85-2,95 (lH,m), 3, 45-3, 65(6H,m), 3,8-3,9(lH,m), 3, 95-4,05(4H,m), 4.1- 4,25(2H,m), 4,4-4,55(lH,m), 5,15-5, 3(2H,m), 5,36(1H, t,J=9,2Hz), 5,67(lH,d,J=8,0Hz), 6,33(1H,dd,J=8,5Hz, 2,4Hz), 6,4(1H,d,J=2,4Hz), 6,86(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLO 138 | 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-ga(|.actppiranosiloxi) -4-{ [4-(3-aminopropoxi)-2-metilfenil]metll)-5-lsopropil-lH- pirazolo O composto titulo fqi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1 usando 3-(2,3,4,6-tetra -O-acetilp-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(3-azidopropoxi)- 2-metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6tetra-0-acetil-p-D-glícopíranosiloxi)-4-{ [4- (3 - azido-propóxi)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m) , 1,84(3H,s) , 1,85-2,0(8H,m) , 2,14(3H,s), 2,27(3H,s}, 2,75-2,9(3H,m) , 3,53(1H,d,J=16, 5Hz), 3,59(lH,d, J=16,5Hz), 4,0(2H,t,J=6,2Hz), 4,05-4,2(3H,m), 5,1-5,2(lH,m), 5,2-5,3(lH,m), 5,35-5,45(2H,m), 5, 61 (1H,dd,J=8,3Hz, 2,3Hz), 6,71(lH,d,J=2,3Hz), 6,78(1H,d,J=8,3Hz). EXEMPLO 139 4-([4-(3-Aminopropoxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-iloxi)-fenil]metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-iH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 1 usando 4-([4-(3-azidopropoxi) -2- (tetraidro-4H-piran-4-iloxi) fenil]metil) -5 -isopropil3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi)-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(3-azidopropoxi)fenil]metil}- 5 isopropil-lH-pirazolo. ΚΜΝ-1^ (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,2(42H,m) , 1,75-1, 95(4H,m) , 1,95-2,1(2H,m), 2,8-3,0 (3H,m), 3,5-3,7(4H,m) , 3,8-3,9(lH,m), 3,9-4,05(4H,m), 4,05- 4, 25 (2H,m) , 4,4-4,55 (lH,m) , 5, l£-5, 3 (2H, m) , 5,36(lH,t,J= 9, 3Hz) , 5,67 (1H, d, J=7,4Hz) , 6, .3-6,45 (2H,m) , 6,85(lH,d, J=8,6Hz)· EXEMPLO 140 3-(β-D-Glicopiranosiloxi)-4-([4-(2 — {3-[2-hidróxi-l,1-bis-(hidroximetil)etil]ureido)etóxi)-2-metilfenil]roetil}- 5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)-2-metilfenil]met il}-5-isopropil-lH-pirazolo (60 mg) em diclorometano {3 mL) foram adicionados trietilamina (0,016 mL) e cloroformato de 4-nitrofenila {21 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foram adicionados tris (hidroximetil) aminometano (35 mg) e metanol (3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente:diclorometano/metanol= 10/1-6/1) para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2—{3—[2-hidróxi-l,1-bis(hidroxi metil)etil]ureidojetóxi)-2metilfenil]metil)-5-isopropil-lH -pirazolo (36 mg). Este material foi dissolvido em metanol (2 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,018 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado f por extração em fase sólida eiq ODS jsolvente de lavagem: água destilada, eluente: metano]L) par^ dar o composto título (22 mg). RMN-^HtCDCls) Ô ppm: 1,05-1,15(6H,m), 2,29(3H,s), 2,75-2,85(1H, m) , 3,25-3,4(4H, m), 3,44(2H,t,J=5,3Hz), 3,6-3,75(9H,m), 3, 81(1H,d,J=ll,7Hz), 3,95(2H,t,J=5,3Hz), 5,02(1H,d,J=6,6Hz), 6, 63(1H,dd,J=8,5Hz, 2,4Hz), 6, 73(1H,d,J=2,4Hz), 6,86(1H,d,J=8,5Hz). EXEMPLOS 141-151 Os compostos descritos nas Tabelas 3-4 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 140 usando os materiais correspondentes de partida. A síntese do Exemplo 151 foi realizado por hidrogenação catalítica de uma maneira similar à descrita no Exemplo 79 após o término de operação do Exemplo 140.
Referência Exemplo 75 4-(2-Benziloxietil)-l-bromobenzeno A uma suspensão de hidreto de sódio (60 %, 1,09 g) em 1,2-dimetoxietano (25 mL) foi adicionado 2-(4-bromofenil) etanol (5 g) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. À mistura da reação foi adicionado brometo de benzila (3,25 mL) , e a mistura foi agitada à 80° C por toda a noite. À mistura da reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado cqm água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano -n-hexano/acetato de etila=50/l-20/l) para dar o composto título (6,8 g) . RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 2,86(2H,t,J=6,8Hz) , 3,66 (2H, t, J=6, 8Hz) , 4,5(2H,s), 2,93{2H, t,J=7,1Hz), 3,68(2H,t,J=7,lHz), 4,52(2H,s), 4,65(2H,s), 7,15-7,4(9H,m).
Referência Exemplo 76 [4-(2-Benziloxietil)feniljmetanol A uma solução de 4-(2-benziloxietil)-1- bromobenzeno (6,8 g) em tetraidrofurano (80 mL) foi adicionado n-butil lítio (2,6 mol/L n-hexano solução, 8,98 mL) à -78° C sobre uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada por 30 minutos. À mistura da reação foi adicionada Ν,ΛΤ-dimetilformamida (20 mL), e a mistura foi aquecida naturalmente a 0o C e agitada por 2 horas. A mistura da reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão para dar 4-{2-benziloxi-etil)benzaldeído (5, 6 g) . Este material foi dissolvido em metanol (80 mL). À solução foi adicionado boroidreto de sódio (1,77 g) sobre resfriamento no gelo e a mistura foi agitada à temperatupa apibiente por toda a noite. À mistura da reação foi adiciogadp uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a jnistura resultante foi extraída com éter díetílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo {sólido} foi tratado com n-hexano, coletado por filtração e seco sob baixa pressão para dar o composto título (5,41 g). RMN-1H (CDC13) δ ppm: 2,93(2H,t,J=7,1Hz), 3,68(2H,t,J=7,1Hz), 4,52(2H,s), 4,65(2H, s), 7,15-7,4(9H,m).
Referência Exemplo 77 4-{[4-(2-Benziloxietil)feniljmetil)-1,2~diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando [4- (2-benzíl-oxietíl)fenil]metanol em vez de [4-(3-benziloxi-propóxi)fenil]metanol. RMN-^HÍDMSO-de) δ ppm: 1,07 (6H,d, J=7,1Hz) , 2,75-2, 9 (3H,m) , 3,54{2H,s}, 3,59(2H,t,J= 6,9Hz), 4,45(2H,s), 7,0-7,15(4H,m), 7,2-7,35(5H,m).
Referência Exemplo 78 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-benziloxietil)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-{ [4- (2-benziloxietil)fenil]metil}^l,2-diidro-5-isopropil-3 H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4- (3-benziloxipropoxi)fenil]-metil)-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pira^ol-3-ona. RMN^HfCDCls) δ ppm: 1.1- 1,2(6H,m), l,83(3H,s), 2,01(3H,s), 2,03(3H,s), 2,05 (3H,s), 2,8-2,95(3H,m), 3,55-3,7(4H,m) , 3,8-3,9 (lH,m), 4,14 (1H,dd,J=12,5Hz, 2,4Hz), 4,31 (1H,dd,J=12,5Hz, 3,9Hz), 4,5 (2H,s), 5,15-5,3(3H,m), 5,5-5,6 (lH,m), 7,0-7,1(4H,m), 7,2-7,35(5H,m)- Referência Exemplo 79 3- {2, 3,4,6-Tetra-(9-acetil-p-D-galactopiranosiloxi) -4-f [4-(2-benziloxietil)feniljmetil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-{ [4-(2-benziloxietil)fenil]metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3 -H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-galactose em vez de 4-{[4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metil)-1,2-diidro-5-isopropi l-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente. RHN-1!! (CDCl3) Ô ppm: 1.1- 1,2(6H,m) , l,85{3H,s), l,99(3H,s), 2,02(3H,s), 2,17 (3H,s), 2,85-2,95(3H,m), 3,61(1H,d,J=15,9Hz), 3,65 (2H,t, J=7,2Hz), 3,69(lH,d,J=15,9Hz), 4,0-4,25(3H,m), 4,51 (2H,s), 5,09(lH,dd, J=10,6Hz, 3,3Hz), 5, 4-5,5 (2H,m) , 5,55{lH,d,J= 8,2Hz), 7,0-7,1(4H,m), 7,2-7,35(5H,m}.
Referência Exemplo 80 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]metil}-5-isopÉopil-lH-pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3- (2,3,4,6-tetraO-acetil-p-D-gl|copir^nosiloxi)-4-{[4- (2 - benziloxietil)-fenil] metil}-5-i^opropjjl-lH-pirazolo em vez de 3-(2,3,4,6tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3-benziloxi-propóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,18 (6H,d,J=7,2Hz) , l,87(3H,s), 2,0(3H,s), 2,02(3H,s), 2,05 (3H,s), 2,81(2H,t,J=6,6Hz) , 2, 85-3, 0 (lH,m) , 3,62(lH,d,J= 16,0Hz), 3,67(lH,d,J=16,0Hz), 3,75-3,9(3H,m), 4,12(1H,dd,J= 12,4Hz, 2,4Hz), 4,2 9(1H,dd,J=12,4Hz, 3,8Hz), 5,15-5,3(3H,m), 5,57(1H,d,J=7,5Hz), 7,05-7,15(4H,m).
Referência Exemplo 81 3-(2,3, 4, 6-Tetra-Q-acetil-3-D-qalactopiranosiloxi)-4-{ [4-(2-hidroxietil)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo O composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 23 usando 3-(2,3,4,6tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(2 -benziloxietil)fenil]metil}-5-isopropil-lH~pirazolo em vez de 3-(2,3, 4, 6-tetra-0-acetil^-D-glicopiranosiloxi)-4- ( [4- (3 -benzíloxipropoxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,2(6H,m), l,88(3H,s), l,98(3H,s), 2,02(3H,s), 2,17 (3H,s), 2,81(2H,t, J=6,4Hz) , 2, 85-3,0 (lH,m) , 3,63(lH,d,J= 16,1Hz), 3,7(lH,d,J=16,1Hz), 3,8-3,9(2H,m) , 4,0-4, 1(lH,m), 5,08(lH,dd,J=10,4Hz, 3,5Hz), 5, 35-5,45(2H,m), 5,56(lH,d, J=8,lHz), 7,05-7,15(4H,m). EXEMPLQ 152 4-{[4—(2—{3—[(5)-l-Carbamoil-2r(metil)propil]ureido}-etil) fenil] metil} - 3- (Q-D-qlicopjiranosiloxi) -5-isopropil-lH- pirazolo j- A uma solução de 3-[%, 3,4, Ç-tetra-O-acetil- β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (2,-13 g) e trietilamína (0,65 mL) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonila (0,36 mL) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil -4-([4-(2-metanosulfoniloxietil)feniljmetil) - 1H - pirazolo (2,4 g) . Este material foi dissolvido em N,W-dimetilformamida (20 mL). À solução foi adicionado azida de sódio (0,71 g), e a mistura foi agitada à 80° C por 3 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila-l/l-/2) para dar 3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4([4- (2 - azidoetil)fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo (1,55 g) . O 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4- (2 -azidoetil)feniljmetil)-5-25 igopropil-lH-pirazolo (1 g) obtido foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-çarbonp 10 % (0,15 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 6 jioras. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- β-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(2-aminoetil)feniljmetil} - 5 isopropil-lH-pirazolo (0,96 g). O 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(2-aminoetil)fenil]metil}-5 isopropil-lH-pirazolo (0,48 g) obtido foi dissolvido em diclorometano (5 mL) . À solução foram adicionados trietilamina (0,13 mL) e 4-nitrofenil clorofórmioate (0,18 g) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma quantidade de 1/6 da mistura da reação foi separada. À parte da mistura da reação foram adicionados trietilamina (0, 084 mL) , hidrocloreto de L-carboxialina amida (45 mg) e tetraidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: acetato de etila acetato de etila/metanol=10/l) para dar 3-(2,3, 4,6-tetraOacetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-([4-(2-(3-[(S)-lcarbamoil-2-(metil) propil]ureido}etil)feniljmetil)-5- isopropil-lH-pirazolo (48 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol 28%, 0,013 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado ácido acético (0,2 mL). A mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo fpi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o corjiposjto título (29 mg) . RMN-^CDsOD) δ ppm: Ο, 9(3H,d,J=7,0Hz), Ο, 95(3Η, d,J-6,5Hz), 1,1-1,2(6H,m), 2,0-2,1(lH,m), 2,71J=7,lHz), 2,85-3,0(lH,m), 3,25-3,45 (6H,m), 3,6-3,75(2H,m), 3,78(1H,d,J=16,0Hz), 3,8-3,9(lH,m), 4,04 (lH,d, J=5,9Hz) , 5,04(1H,d,J=7,4Hz), 7,05-7,15(4H,m). EXEMPLOS 153-172 Os compostos descritos nas Tabelas 5-8 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 152 usando os materiais correspondentes de partida. As sínteses dos Exemplos 171 e 172 foram realizadas por hidrogenação catalítica de uma maneira similar à descrita no Exemplo 79 após término da operação do Exemplo 152.
Referência Exemplo 82 4-Bromo-2-metilbe;nzil álcool A uma solução de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (10 g) em tetraidrofurano (60 mL) foi adicionado complexo borano-dimetilsulfeto (7,07 g) sobre resfriamento no gelo. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos, e agitada à 75° C por 2 dias. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi adicionado à mistura da reação, e a camada orgângca foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e ' salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão para dar o composto titulo (9,0 g). RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,55-1,65(lH,m) , 2,36(3H,s), 4,64 (2H,d,J=5, 4Hz) , 7,2-7,5 (lH,m), 7,3-7,35(2H,m).
Referência Exemplo 83 4-{ [4- (2-Aminoetil)-2-metil^enál]metil}-1,2-diidro-5 isopropil-3H-pirazol-r3-ona -----------,--t-j----1----- A uma solução de álcool 4-bromo-2-metilbenzílico (9,0 g) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de tionila (3,8 mL ) sobre resfriamento no gelo, e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão para dar cloreto de 4-bromo-2-metilbenzila (9,8 g). Hidreto de sódio (55 %, 0,84 g) foi suspenso em tetraidrofurano (80 mL). À suspensão foi adicionado metil 4-metil-3-oxopentanoato (2,94 g) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado cloreto de 4-bromo~2-metilbenzila (4,08 g), e a mistura foi agitada à 60° C por 36 horas. Â mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com éter1 dietílico. 0 extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em acetonitríla (24 mL). À solução foram adicionados N-vinilftalímída (3,29 g), acetato de paládio (II) (0,42 g) , tris (o-metilfenil) fosfina (2,27 g) e N,W-diisopropiletilamina (13 mL) , .e a mistura foi agitada à 100° C por 16 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluenfe: n-hexano-n-hexano/acetato de etila=3/l-3/2) para dar N-(($)-2-[4-(2- metoxicarbonil -4-metil-3-oxopentil)-3-metil-fenil]c^rboxinil} ftalimida (6,45 g) . A este material foraitj adicionados metanol (50 mL) e pó de paládio-carbono 10 % (3 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. Uma parte (1 g) do resíduo foi dissolvido em etanol (15 mL) . À solução foi adicionado monoidrato de hidrazina (1r 38 mL), e a mistura foi agitada à 80° C por 13 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo fox purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) e resina de ácido benzenosulfônico (solvente de lavagem: metanol, eluente: 2 mol/L ammonia solução metanol) para dar o composto título (0,3 g). RMN-^HtDMSO-dg) δ ppm: 1,04(6H,d,J=6,7Hz), 2,25(3H,s), 2,53(2H,t,J=7,2Hz), 2,65-2,8 (3H,m), 3,47( 2H, s) , 6, 75-6, 9 (2H,m) , 6,93(lH,s).
Referência Exemplo 84 4- ({4-[2- (Benziloxicarbonilamino)etil]-2-metilfenil}-metil)-1,2-diidro-5-isoppopil-3H-pirazol-3-ona A uma solução de 4-{[4-(2-aminoetil)-2-metil feniljmetil}-l,2-diidro-5-isopropil-3R-pirazol-3-ona (0,3g) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado N- (benziloxicarboniloxi) succinimida (0,33 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente temperatura por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturad^ de hidrogenocarbonato de sódio duas vezes, água e salmquraj e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sobre baixa pressão para dar o composto título (0,34 g). RMN-1!! (CDC13) Ô ppm: l,ll(6H,d,J=6,7Hz), 2,31(3H,s), 2,65-2,95(3H,m), 3,35-3,5 (2H, m) , 3,63{2H,s), 4,65-4,8 (lH,m) , 5,09(2H,s), 6,85-7,0 (3H,m), 7,25-7,4(5H,m). EXEMPLO 173 3-(2,3,4, 6-Tetra-0-acetil^-D-glicopíranosiloxi) -4- ({4- [2-(benziloxicarbonilamíno)etil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazolo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4-({4-[2-5(benziloxícarbonilamino)etil]-2-metilfenil}metil)- 1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4- (3 benziloxipropoxi)fenil]metil}-l,2-diidro-5 - isopropil - 3H pirazol-3-ona. RMN-1H(CDC13) δ ppm: 1,05-1,15 (6H,m) , l,79(3H,s), l,98(3H,s), 2,02(3H,s), 2,05 (3H,s), 2,26(3H,s), 2,73(2H,t,J=6,7Hz), 2, 75-2, 9(lH,m), 3,35-3, 45(2H,m), 3, 53(lH,d,J=16,5Hz), 3,62(1H, d,J=16,5Hz), 3,75-3,85(lH,m), 4,08(1H,dd,J=12,5Hz, 2,7Hz), 4,27(1H, dd,J= 12,5Hz, 4,1Hz), 4,8-4,9(lH,m), 5,09(2H,s), 5,1-5,3(3H,m), 5,55(1H,d,J=7,7Hz), 6, 8-6,9(2H,m), 6,93{lH,s), 7,25-7,4 (5H,m). EXEMPLO 174 4- ([4- (2-Aminoetil) -2-metilfeni].]metil}-3- (β-D-glicopiranosi loxi) -5-isopropil-(j.H-pirazolp 3-(2,3,4,6-Tetra-0-ac^tilrP-D-glicopiranosiloxi)-4 ({4- [2- (benziloxicarbonilamino) etil] -2-metilfenil Jmetil) -5-isopropil-lH-pirazolo (20 mg) foi dissolvido em metanol (1 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol 28%, 0, 005 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar 4-({4-[2-(benziloxicarbonilamino)etil]-2-metilfenil}metil)-3 -(β-D-glicopiranosil-oxi)-5-isopropil-lH-pirazolo. Este material foi dissolvido em metanol (1 mL). À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (5 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 6 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (11 mg). RMN-1H (CD30D) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), 2,31(3H,s), 2,67(2H,t,J-7,0Hz), 2,75- 2,9(3H,m), 3,25-3,4(4H,m), 3,6-3,85(4H,m), 4,95-5,05(lH,m), 6,85-7,0(3H,m). EXEMPLO 175 4-{[4-(2-{3-[(IS,2R)-l-Carbamoil-2-hidroxipropil]ureido}-etil)-2-metilfenil]metil}-3-(β-D-qlicopiranosiloxi)-5- isopropil-lH-pfrazplo 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil^p-D-glicopiranosiloxi)-4 ({4-[2-(benziloxicarbonilamino)etif]-2-metilfenil}-metil) ί ! -5-isopropil-lH-pirazolo (0,3 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL) . À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (20 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sobre uma atmosfera de hidrogênio por 6 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar 3-(2,3,4,e-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2 aminoetil)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (0,24 g) . 0 3- (2, 3,4,6-tetra-0-acetil^-Dglicopiranosiloxi) -4-{[4-(2-aminoetil)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil - 1H -pirazolo (0,13 g) obtido foi dissolvido em diclorometano (2,6 mL). À solução foram adicionados trietilamina (0,042 raL) e cloroformato de 4-nitrofenila (52 mg) sobre resfriamento no gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma quantidade de 1/4 da mistura da reação foi separada. À uma parte da mistura da reação foram adicionados trietilamina (0,028 : mL) e hidrocloreto de L-treonina amida (23 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: acetato de etila-acetato de etila /metanol=10/l) para dar 3-(2, 3, 4, ô-tetra-O-acetil^-D-glicopiranosiloxi) -4-{ [4-(2-{3-[(lS,2i?) -l“carbamoil-2^hidroxipropil] - ureido} etil)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazolo (30 mg). Este material foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,006 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente I por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado ácido acético (0,005 mL) . A mistura resultante foi conceptrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purifiçado por ^xtração em fase sólida em ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol} para dar o composto título (21 mg). RMISI-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2(9H,m), 2,31(3H, s) , 2,7 (2H,t,J=7,0Hz}, 2,8-2,9(lH,m), 3.2- 3,45(6H,m), 3,6-3,75(3H,m), 3,8 (lH,dd,J=12,1Hz, 2,1Hz), 4,05-4,15(lH,m) , 4,15-4,25(lH,m), 4,97 (1H,d,J=7,0Hz) , 6,85- 6, 95 (2H,m) , 7,0(lH,s). EXEMPLOS 176/181 Os compostos descritos nas Tabelas 9-10 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 175 usando os materiais correspondentes de partida. As sínteses dos Exemplos 180 e 181 foram realizados por hidrogenação catalítica de uma maneira similar à descrita no Exemplo 79 após o término da operação do Exemplo 175. EXEMPLQ 1$2 3- ίβ-D-Galactopiranosiloxi) -5-isopropil-r4- [ (4 — {3— [3— (dimetilamino) propilamino] propòxi;}r2-rmetil^enil) metil] -1H- pirazplo 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 51 usando 3-(2,3,4,6-tetra -O-aceti^-D-galactopiranosiloxi)-4-{ [4-(3-hidroxipropoxi) - 2- metil-fenil]metil)-5-isopropil-lH-pirazolo e Ν,Ν-dimetil -N' (2-nitrobenzenossulfonil)-1,3-diaminopropano em vez de 3- (2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(3 - hidroxipropoxi)-2-metilfenil]metil)-5-isopropil-lH- pirazolo e 2-metil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino) propionamída, respectivamente. RMI»-1!! (CD3OD) ô ppm: 1,05-1,15(6H,m), 1,65-1,75(2H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,23(6H,s), 2,28(3H,s), 2,3-2,4 (2H,m), 2,61(2H,t,J=7,3Hz), 2,7-2,85 (3H,m), 3,49(1H,dd,J=9,8Hz, 3,5Hz), 3,55-3,8(6H,m), 3,84(1H, d,J=3,5Hz), 3,99{2H,t,J=6,1Hz), 5,03(1H,d,J=7,9Hz), 6,6(1H, d,J=8,7Hz, 2,4Hz), 6,7(1H,d,J=2,4Hz), 6,85(lH,d,J=8,7Hz}.
Referência Exemplo 85 3-Amino-3-metilbutiramida A uma solução de ácido 3,3-dimetilacrílico {5 g) em tetraidrofurano (15 mL) foi adicionado 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo (10,5 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos . À mistura da reação foi adicionado solução de amônia aquosa 28 % (30 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel {eluente: diclorometano/metanol=10/l) para dar 3,3-dimetilacrilamida (2,05 g) . Este ifiaterigl foi dissolvido em 2-propanol (20 mL) . Um gás de amônia foi borbulhado na solução à -15° C até saturação, e a mistura foi agitada à 80° C por 40 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por resina de ácido benzenosulfônico (solvente de lavagem: metanol, eluente: 2 mol/L ammonia-solução metanol) para dar o composto título (0,13 g) . RMN-^ÍCDsOD) δ ppm: 1,19(6H,s), 2,27(2H,s). EXEMPLO 183 4-[(4 — {3—[2-Carbamoil-l,1-di(metil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-galactopiranosiloxi)-5isopropil-lH- pirazolo O composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 72 usando 3-(2,3,4,6-tetra- O-acetiip-D-galactopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfenil] metil }-5-isopropil-lH-pira2:olo e 3-amino-3-metilbutiramida em vez de 3-(-2,3,4,6-tetra-C>-acetil-p-D-glicopiranosíloxi)-4-{[4-(3-hldroxipropoxi)fenil]-metil}-5 -isopropil-lH-pirazolo e 2-(2-amino-2-(metil)-propionil-amino]etanol, respectivamente. RMIS!-1!! (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1f15(6H,m), l,18(6H,s), 1,85-2,0(2H,m), 2,28(3H,s), 2,32 (2H, s) , 2,7-2,85 (3H,m) , 3, 49 (ip, dd, J^=9,7Hz, 3,3Hz), 3,58(1H,t,J=5,8Hz), 3,6-3,8(5H,m), 3,8-3,9(lH,m), 4,0(2H, t,J=5,9Hz), 5,03 (lH,d,J=7,9Hz), 6, 55-6, 65(lH,m), 6,65-6,75 (lH,m), 6, 8-6,9 (lH,m) .
Referência Exeipplo 86 4- [ (4-Benziloxi-2-metilfenil)metil]-5-trifluorometil- 1,2-diidro-3H-pirazol-3-ona 0 composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 11 usando (4-benziloxi-2-metilfenil)metanol e trifluoroacetoacetato de etil em vez de [4-(3-benziloxipropoxi)fenil]metanol e 3-oxopentanoato de etil 4-metila, respectivamente. RMN-1H {DMSO-dg) Ô ppm: 2,24(3H,s), 3,58 (2H, s), 5,02(2H,s), 6, 65 (1H, d, J=8,5Hz) , 6,7 (1H, dd, J=8,5Hz, 2,7Hz), 6,81(1H,d,J=2,7Hz), 7,25-7,45 (5H,m) .
Referência Exemplo' 87 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-benziloxi-2-metilfenil)metil]-5-trifluorometil-lH-pirazolo Uma suspensão de 4-[(4-benziloxi-2-metilfenil) metil]5-trifluorometil-1,2-diidro-3H-pirazol-3-ona (0,5 g) , acetobromo-a-D-galactose (0,62 g) e carbonato de potássio (0,29 g) em acetonitrila (5 mL) foram agitados à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila=2/l-l/l) para dar o composto título (0,66 g). RMN-1H{CDCI3) Ô ppm: 1,78(3H,s), 1,98(3H,s) , 2,05(3H,s), 2,17(3H,s), 2,3(3H,s), 3,67(1H,d,J=16,4Hz), 3, 72(1H, d, J=16,4Hz), 3,98(lH,t,J= [ 6,3Hz), 4,1-4,25(2H,m), 5,0-5, l(3H,m), 5,15-5,4(2H,m), 5,42 (1H, dd, J=3, 4Hz, 1,0Hz), 6, 67 (1H, dd, >|=8,5H?, 2,6Hz), 6,75 (lH,d,J=8,5Hz), 6,8(lH,d,J=2,6Hz), 7,25-7,45(5H,m).
Referência Exemplo 88 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-galactopiranosiloxi)-5-trifluorometil-4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-lH-pirazolo 0 composto titulo foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 58 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi)-4-[ (4 benziloxi-2metilfenil)metil]-5-trifluorometil-lH-pirazolo em vez de 4-[(4-benziloxi-2-metilfenil)metiI]-5-isopropil-3-(2,3, 4,6-tetra-0-pivaloil-(3-D-glicopiranosiloxi) 1H pirazolo. RMN-^HfCDCls) δ ppm: 1,83(3H,s), l,98(3H,s), 2,05(3H,s), 2,18(3H,s), 2,27(3H,s), 3, 66{lH,d,J=16,4Hz), 3,71(1H,d,J~16,4Hz), 3, 95-4,0(lH,m), 4, 05-4,2 (2H,m) , 4,84 (lH,brs) , 5, 03 (lfi, dd, J=10,3Hz, 3,4Hz), 5,2-5,4 (2H,m), 5,41 (1H,dd,J=3,4Hz, 1,1Hz), 6,54(1H,dd,J= 8,3Hz, 2,7Hz), 6,64 (lH,d,J=2,7Hz), 6, 72(1H,d,J=8,3Hz) . EXEMPLO 184 4-[(4—{3—[2—(Carbamoil)etilamino]propóxi}-2-metilfenil)-metil]-5-trifluorometil-3-(β-D-galactopiranosiloxi)-1H- pirazólo 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi) -4 [ (4 — {3— [N-benziloxicarbonil-l\7- (2-carbamoiletil) amino] -propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-trifluorometil-lH - pirazolo foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 96 usando 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi) -5-trifluoometil-4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil] 1H pirazolo em vez de 4-[(4-hidróxi-2rmetilfenil)metil] -5- isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi) -ΙΗ-pirazolo, e o composto título foi preparado de uma maneira similar à descrita no Exemplo 94 usando este material em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi) -4- [ (4-{ 3- [N-benzil-A/- (2-carbamoil-etil) amino]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo. MS (ESI, m/z) : 563 [M+H] + RMISI-1!·! (CD3OD) δ ppm: 1,95-2,1(2H,m) , 2,25(3H,s), 2,41(2H,t,J=6,9Hz), 2,63(2H, t,J=7,1Hz), 2,83(2H,t,J=6,9Hz), 3,53(1H,dd,J=9,8Hz, 3,4Hz), 3,55-3,8(6H,m), 3,87(1H,d,J=3,4Hz), 4,21(2H,t,J=6,7Hz}, 5,28 (lH,d,J=7,9Hz), 6,45(1H,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,55-6,65 <2H,m) EXEMPLO 185 4- [ (4 — {2— [2-{[4-(Benziloxicarbonil)piperazin-l-il]-carbonil)-2-(metil)propionilamino]etóxi)-2-metilfenil)-metil]-3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glicopiranosiloxi)-4-{[4-(2-aminoetoxi)- 2 - metilfenil] metil)5-isopropil-lH-pirazolo (0,5 g) em JV,W-dimetilfor-mamida (10 mL) foram adicionados l-benziloxicarbonil-4-[2-carbóxi - 2 (metil) propionil] piperazina (0,28 g), 1-hidroxibenzotriazolo (0,22 g) , trietilamina (0,18 mL) e -hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,46 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura da reação foi vertida em égua, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução aqupsa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e s^lmourq sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob baixa pressão. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente:diclorometano/metanol=30/l) para dar 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glicopiranosiloxi)-4-[ (4-{2-[2-{ [4- (benziloxicarbonil)piperazin-l-il] carbonil) -2-(metil)propionilamino]etóxi)-2-metilfenil)etil] - 5 -isopropil-lH-pirazolo (0,3 g). Este material foi dissolvido em metanol (4 mL) . À solução foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,06 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura da reação foi adicionado ácido acético (0,035 mL), e a mistura resultante foi concentrada sob baixa pressão. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: diclorometano/metanol=10/l-5/l) para dar o composto titulo (0,23 g). RMIS!-1!! (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,15(6H,m) , l,37(6H,s), 2,25(3H,s), 2,7-2,85(lH,m), 3,15-3,75(17H,m), 3,81(1H,d,J=12,0Hz), 4,02(2H,t,J=5,2Hz), 5,02(lH,d,J=7,4Hz), 5,09(2H,s), 6,55-6,65(lH,m), 6,69(lH,d, ' J=2,2Hz), 6,84(lH,d,J=8, 7Hz), 7,25-7,4(5H,m) .
Referência Exemplo 89 4-[(4-(2-[2-([4-(Benziloxicarbonil)piperazin-l-il]-carbonil)-2-(metil)propionilamino]etóxi)-2-metilfenil)-metil]-1,2-diidro-5-isoppopil-3H-pirazol-3-ona i Uma mistura de ácido 4 — [ (4 — (2 — [2 — { [4 — (benziloxicarbonil)-piperazin-l-il]carbonil) - 2 - (metil) propionilamino]etóxi)2-metilfenil)petil]-3-(β-D-glicopirano- t siloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo (0,23 g) , monoidrato p-toluenosulfônico (0,41 g) e 2-propanol (10 mL) foi agitada à 50° C por 2 dias. A mistura da reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol=10/l) para dar o composto titulo (0,18 g). RMN-^ÍCDaOD) δ ppm: 1,06 (6H,d,J=6,7Hz) , l,37(6H,s), 2,25(3H,s), 2,7-2,85(lH,m) , 3,15-3,7(12H,m) , 4,02(2H,t,J=5,3Hz), 5,09(2H,s), 6,6(lH,dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 6, 7(1H, d,J=2,3Hz), 6, 85(1H, d,J=8,6Hz), 7,25-7,4(5H,m). EXEMPLO 186 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4-{2-[2-{[4-(benziloxicarbonil)piperazin-l-il]carbonil)-2-(metil)propionilamino]etóxi)-2-metilfenil?metil]-5isopropil- lH-pirazolo 0 composto título: foi preparado de uma maneira similar à descrita com referência ao Exemplo 17 usando 4- [ (4 —{2 — [2-{ [4- (benziloxicarbonil)piperazin-l-il]carbonil)- 2-(metil)ropionilamino]etóxi)-2-metilfenil)metil] - 1,2 diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-galactose em vez de 4-{[4-(3-benzilo^ipropoxi)fenil] metil) -1,2diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-orja e acetobromo-of-D-glicose, respectivamente. RMN-^ÍCDCla) δ ppm: 1,05-1,15(6H,m), l,41(6H,s), l,83(3H,s), l,98(3H,s), 2,02 (3H,s), 2,15(3H,s), 2,25(3H,s), 2,7-2,85(lH,m), 3,25-3,7 (12H,m), 3,97(2H,t,J=4,9Hz), 4,0-4,1(1H,m), 4,1-4,2(2H,m), 5,08(1H,dd,J=10,4 Hz, 3,5Hz), 5,12(2H,s), 5, 35-5,45(2H,m) , 5,52(1H,d,J=8,1Hz), 5,92(1H, t, J=5,7Hz) , 5,53(1H, dd,J=8,4Hz, 2,6Hz), 6,63(1H,d,J=2, 6Hz) , 6,81{1H,d,J=8,4Hz), 7,25-7,4 (5H,m). EXEMPLO 187 3- (β-D-Galactopiranosiloxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{2-metil-2- [ (piperazin-l-il)carbonil]propionilamino)etóxi)-2-metlilfeniljmetil)-iH-pirazolo A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-galactopiranosiloxi)-4-[(4 — {2—[2 — {[4-(benziloxicarbonil) piperazinl-il]carbonil}-2-(metil}propionilamino]etóxi)- 2 - metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazolo (0,14g) em metanol {3 mL) foi adicionado metóxido de sódio (solução metanol 28 %, 0,015 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: diclorometano/metanol=5/l) para dar 4-[ (4—{2— [2 — {[4-(benziloxicarbonil)piperazin-l-il]-carbonil) -2-(metil)propionilamino]etóxi)-2-metilfenil)etil]-3-(β- D -galactopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazolo (70 mg). Este material foi dissolvido em metanpl (4 mL). À solução foi adicionado pó de paládio-carbono 10 % (10 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente ^obre uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. O material; insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado fçi poncen^rado sob baixa pressão para dar o composto título (54 mg). RMN-1H (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,2(6H,m)r l,37(6H,s)r 2,3(3H,s), 2,35-2,9(5H,m), 3,1-3,8(13H,m), 3,85(1H,d,J=3,3Hz) , 4,02(2H,t,J=5,5Hz), 5,04(1H, d,J=8,0Hz), 6,62(lH,dd,J=8,4Hz, 2,4Hz), 6,72(1H,d,J=2,4Hz), 6,8 6(1H,d,J=8,4 Hz).
Exemplo de teste 1 Ensaios dos efeitos inibitórios na atividade SGLT1 humano 1) Clonagem e construção do vetor de expressão do SGLT1 humano A biblioteca de cDNA foi preparada para amplificação de PCR por transcrição reversa do RNA total derivado do intestino delgado humano (Ori gene) usando oligo-dT como um iniciador. Usando esta biblioteca de cDNA como um gabarito, o fragmento de DNA que codifica 1 a 2005 bp do SGLT1 humano (ACCESSION: M24847), que foi reportado por Hediger et al., foi amplificado pelo método PCR e inserido no sítio de multi-clonagem de pcDNA3.1{-) (Invitrogen). A seqüência de DNA inserida casou perfeitamente com a seqüência previamente reportada. 2) Estabelecimento da linha celular que expressa estavelmente o SGLT1 humano O vetor de expressão de SGLT1 humano foi digerido por Sca I em um DNA linear. O DKJA linear foi transfectado para células CHO-K1 por meio de lipofecção (Effectene Transfection Reagent QIAGEN). Linhas celulares resistentes a neomicina foram selecionadas por cultura no meio contendo 6418 (1 mg/mL, LIFE TECHNOLOGIES), e em seguida a atividade contra a absorção de metil-α-D-gluco-piranoside foi medida pelo método descrito a seguir. A linha celular, que apresentou a atividade de absorção mais alta, foi selecionada e designada como CS1-5-11D. Células CS1-5-11D foram cultivadas na presença de 6418 a 200 pg/mL. 3) Medição da atividade inibitória contra a absorção de metil-α-D-glucopiranoside (a-MG) Células CS1-5-11D foram semeadas em uma placa de cultura de 96 poços a uma densidade de 3 x 104 células/poço e cultivadas por 2 dias, e foram usadas no ensaio de absorção. Uma mistura de α-MG não marcado (Sigma) e 14C-marcado (Amersham Pharmcia Biotec) foi adicionada ao tampão de absorção (pH 7,4; contendo 140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto magnésio, 10 mM de ácido 2- [4- (2-hidroxietil)-1-piperazinil]etano e sulfônico, e 5 mM de tris(hidroximetil)aminometano) até a concentração final de 1 mM. Um composto teste foi dissolvido em sulfoxido de dimetila, e em seguida devidamente diluído com água destilada. A solução do composto teste foi adicionada ao tampão de absorção contendo 1 mM de α-MG, e designado como o tampão de medição. Para o grupo de controle, o tampão de medição sem nenhum composto teste foi preparado. Para medição da absorção basal, um tampão de medição de absorção basal que contém 14 0 nM de cloreto de cloro, em vez de cloreto de sódio, foi preparado. Depois da remoção do meio de cultura de células CS1-5-11D, 180 μίι do tampão de pré-tratamento (o tampão de absorção basal sem α-MG) foi adicionado a cada poço e incubado a 37 °C por 10 minutos. Depois de repetir o mesmo tratamento, o tampão do pré-tratamento foi removido. A cada poço foram adicionados 75 pL do tampão de medição ou o tampão de absorção basal foi adicionado e incubado a 37 °C por 1 hora. Depois da remoção do tampão de medição, células foram lavadas duas vezes com 18 0 pL por poço do tampão de lavagem (o tampão de absorção basal contendo 10 nM de α-MG iSo marcado). As células foram solubilizadas por 75 pL por poço de 0,2 mol/L de hidróxido de sódio. Os lisatos de células foram transferidos para Pico Placas (Packard) e em seguida adicionados 150 pL de MicroScint-40 (Packard) e misturados. A radioatividade foi medida por meio de contador de micro-cintilação TopCount (Packard). Cem porcento foi estabelecido como a diferença entre a absorção no grupo de controle e a absorção basal, e a absorção de metil a-D-gluco-piranoside a cada concentração de medicamento foi calculada. A concentração de medicamento, na qual 50 % da capatação de metil α-D-glucopiranoside foram inibidos (valor IC50), foi calculada usando um gráfico logarítimico. Os resultados estão mostrados na tabela 11.
Exemplo de teste 2 Ensaio dos efeitos inibitórios no aumento do nível de glicose no sangue em ratos 1) Preparação de modelo rato diabético Ratos wistar machos (Japan Charles River), com 8 semanas de idade, foram injetados com nicotinamida (230 mg/kg) intraperitonealmente. Quinze minutos depois da injeção, eles foram injetados com estreptozotocina (85 mg/kg) intravenosamente pela veia da cauda sob anestesia com éter. Depois de uma semana, os ratos jejuaram por toda a noite e em seguida foi realizado o teste de tolerância a glicose (2 g/kg). Os ratos que apresentaram concentração de glicose no plasma a 1 hora depois que a carga de glicose estava acima de 300 mg/dL foram selecionados para usar o teste de tolerância a alimentação liquida. 2) Teste de tolerância a alimentação liquida Depois de jejuados por to<da a noite, os ratos diabéticos foram administrados oralmente com um composto teste (1 mg/kg), que foi dissolvido em água destilada ou 0,5 % de solução aquosa de carboximetilcelulose, em um grupo de tratamento com medicamento, ou água destilada ou solução aquosa de carboximetilcelulose 0,5% sozinha em um grupo de controle. Imediatamente depois da administração do composto, 17,25 kcal/kg de alimento liquido (t^o. 038, Control diet, associado com dextrina e maltose; Oriental Yeast Co., Ltd.) foram carregados oralmente. O sangue Çoi coletado da artéria da cauda imediatamente antes e çlepois da administração com o curso do tempo, e tratado coitjo hip^rina imediatamente. O sangue foi centrifugado e o plasma foi coletado para quantificar a concentração de glicose do plasma pelo método de glicose oxidase. As concentrações de glicose do plasma no pré-tratamento {0 h), 0,5 e 1 hora depois da administração do medicamento estão mostradas na tabela 12. Os valores na tabela estão apresentados como a média ± S.E.
Exemplo de teste 3 Teste de toxicidade aguda Camundongos ICR machos (CLEA Japan, Inc.; 32-37 g, n=5) , com 6 semanas de idade, jejuaram por 4 horas. Um composto teste, que foi dissolvido em água destilada, foi administrado oralmente a uma dose de 1 g/kg, e em seguida os camundongos foram observados por 24 horas. Os resultados estão mostrados na tabela 13 seguinte.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior da presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e pró-medicamentos destes exercem uma atividade inibitória em SGLT1 humano e podem suprimir o aumento do nível de glicose no sangue, inibindo a absorção de carboidrato, tal como glicose, no intestino delgado, e particu^grmente, pode suprimir notavelmente o aumento do nível de glicose no sangue e/ou pode diminuir o nível de galactose sangüíneo atrasando a absorção de glicose e galactose com base no mecanismo, e, por exemplo, podem normalizar hiperglicemia posprandial. Portanto, a presente invenção pode fornecer excelentes agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada a hiperglicemia, tais como diabetes, tolerância diminuída à glicose, tolerância de jejum alterada, complicações diabéticas, obesidade ou similares, e a doença associada ao aumento do nível de galactose sangüíneo, tal como galactosemia. Além do mais, uma vez que os derivados de pirazolo representados pela fórmula geral {II) anterior da presente invenção e seus sais são importantes como intermediários na produção dos derivados de pirazolo representados pela fórmula geral (I) anterior, os compostos representados pela fórmula geral (I) anterior d£ presente invenção podem ser facilmente preparados por meio de tais compostos.
REIVINDICAÇÕES

Claims (30)

1. Derivado de pirazol CARACTERIZADO por ser representado pela fórmula geral: Onde: R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (alquila C2-6) ; um dentre Q e T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: enquanto que o outro representa um grupo alquila C1-6, um grupo halo (alquila C1-6) , um grupo (alquila Ci_6) substituído com alcóxi C1-6 ou um grupo cicloalquila C3-7; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alquiltio C1-6, um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo halo(alcóxi Ci-ê) , um grupo (alcóxi Ci_6) substituído com alcóxi Ci_6, um grupo (alcóxi C2_6) substituído com cicloalquila C3-7 ou -A-Ra, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno, um grupo etileno, -OCH2- ou -CH20-; e RA representa um grupo cicloalquila C3-7, um grupo hetexocicloalquila C2_6, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituin-tes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halo-gênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alqueniloxi C2-6, um grupo halo (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci_6) , um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2_7, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substi-tuinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de ha-logênio e um grupo alquila Ci_e; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y representa um grupo alquileno Ci_6 que pode ser substituído por um grupo hidróxi ou um grupo alquenileno C2-6/ Z representa -RB, -CORc, -S02Rc, -CON(RD)RE, S02NHRF ou -C (=NRg) N (Rh) R1; Rc representa um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i) : R4, Rb, Rd, Re e Rf são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonila-mino Ci_6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i), ou tanto R4 como Rb se ligam com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2_6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamo-íla,; um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-θ) e um grupo (al-quila Ci-õ) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, ou tanto Rd como Re se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-e) e um grupo (alquila Ci-e) substituído com alquilsulfonilamino Cl-6/‘ Rg, Rh e R1 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoíla, um grupo acila C2-7, um grupo alcoxicarbo-nila C2-7, um grupo arila (alcoxicarbonila C2-7) , um grupo ni-tro, um grupo alquilsulf onila C2-6, um grupo sulfamida, um grupo carbamidoila, ou um grupo alquila C1-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i) , ou tanto RG como RH ligam para formar um grupo etileno, ou tanto RH como R1 se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila C1-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (Ci_6 alquila) e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Cx_6/ R3, R5 e R5 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê-nio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi Ci_6; e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquiltio C1-6, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci-ê) ] amino, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) ureído, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquilsulfonilamino C^e, um grupo alquilsulfonila Ci-6, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-7, -CON(RJ)RK em que RJ e RK são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquila Ci-é) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci_6) ] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) ureido, um grupo acilamino C2-7/ um grupo alquilsulfonilamino Ci_6 e um grupo carbamoí-la, ou tanto RJ como RK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino ciclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamoila, um grupo alquila Ci_6, um grupo oxo, um grupo carbamoila (alquila Ci_6) , um grupo hidro-xi (alquila Ci_6) e um grupo (alquila Ci_6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo arila(alcóxi Ci-ê) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcó-xi Ci_6 no anel, um grupo arila (alquiltio Ci-õ) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6 no anel, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo heteroci-cloalquila C2_6, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulf onilamina Cx_6, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci-6, um grupo amino ciclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci~e, um grupo oxo, um grupo carbamoila (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci_6) e um grupo (alquila Cx_6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, e um grupo amino cíclico aromático Ci-4 que pode ter um grupo alquila Ci-6 como um substituinte, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste.
2. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R4 representar um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter o mesmo ou diferente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci_6, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i); R representa um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferen- tes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonilamino Ci_6, um grupo alquila Ci_s e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci_6, ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter o mesmo ou diferente de 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i) ; Rc representa um grupo arila que tem os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um subs-tituínte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci_6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i): e grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alquiltio Ci-6, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci_6) ] amino, um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) ureido, um grupo mono ou di (alquila Ci-β) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquilsulfonilamino Ci_6, um grupo alquilsulfoni-la Ci_6, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-7, -CON(RJ)RK em que RJ e RK são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(Ci-6, alquila) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci_6) ] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) ureido, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquilsulfonilamino Ci_6 e um grupo carbamoila, ou tanto RJ como RK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hi- dróxi, um grupo carbamoíla, um grupo C!_6 arila, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquíla Ci_6) , um grupo hidró-xi(alquila Ci_6) e um grupo (alquíla Ci-6) substituído com al-quilsulfonilamino C\s, um grupo arila (alcóxi C\-e) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hi-dróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, um grupo arila (alquiltio Ci_6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidró-xi, um grupo amino, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-6 no anel, um grupo cicloalquíla C3-7, um grupo heteroci-cloalquila C2-6, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulf onilamino Ci_6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) e um grupo (alquila C1-6) substituído com alquilsulf onilamino C1-6, e um grupo amino cíclico aromático Ci_4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste.
3. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por Z representar -RB; RB representa um grupo arila que tem os mesmos ou diferentes 1 a 3 substi-tuintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alqui-lasulfonilamino Ci_e, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci-6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (i) ; e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci_6, um grupo alquiltio Ci_6, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci-δ) amino, um grupo mono ou di [hidroxi (alquila Ci_6) ] amino, um grupo ureido, a grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci-6) ureido, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquilsulfonilamino C1-6, um grupo alquilsulfonila Ci_6/ um grupo carbóxi, um grupo C2-7 alcoxicarbonila, -CON(RJ)RK em que RJ e RK são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci-ε) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci_6) ] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquila Ci_s) ureido, um grupo acilamino , um grupo alquilsulfonilamino Ci_6 e um grupo carbamoila, ou tanto RJ como RK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substi-tuinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidró-xi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-e, um grupo o xo, um grupo carbamoíla (alquila Ci-e) , um grupo hidróxi (alquila Ci_6) e um grupo (alquila Ci-ô) substituído com alquilsulfoni-lamino Ci-6, um grupo arila(alcóxi Ci-6) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci_6 no anel, um grupo arila (alquiltio Cj._5) grupo que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci_6 no anel, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo heteroci-cloalquila C2-6/ um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquilsulfonilamino C1-6, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e a alquila Ci_6, um grupo amino cíclico C2-e que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci_6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Q-i-e) , um grupo hidróxi alquila Ci_6 e um grupo (alquila C1-6) substituído com alquilsulfonilamino Ci-6, e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por R4 representar um átomo de hidrogênio; Rb representar um grupo alquila Ci_6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituin-te seguinte (iA); e o grupo substituinte (iA) consiste em um grupo hi-dróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci-ô) amino, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila C2-7 e -CON (Rja) Rka, em que RJA e RKA são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substi-tuintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hi-dróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci-β) amino e um grupo carbamoila, ou tanto RJA como RKA se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidró-xi (alquila Ci_e) , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste .
5. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por RB representar um grupo alquila C1-6 que tem um grupo carbamoila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por Z representar -CON(RD)RE, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por R° representar um átomo de hidrogênio; Re representar um grupo alquila Ci-6 que tem os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituin-te seguinte (iB); e o grupo substituinte (iB) consistir em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci_6) amino e -CON (RJB) RKB, em que RJB e RKB são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-g que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino e um grupo mono ou di (alquila Ci_6)amino, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por Z representar -C (=NRG) N (RH) R1 ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por RG representar um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilsulf onila Ci-6; RH representar um átomo de hidrogênio; R1 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (iC) ; e o grupo substituinte (iC) consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquila Ci_ e)amino, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por Z representar -CORc; Rc representar um grupo alquila Ci_6 que tem um grupo selecionado do grupo substituinte seguinte (iD); e o grupo substituinte (iD) consistir era um grupo amino e -CON (RJC) RKC, era que tanto RJC como RKC se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila Ci-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , ou sal farmaceuticamen-te aceitável deste.
11. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO por X representar uma ligação simples ou um átomo de oxigênio; e Y representar um grupo etileno ou um grupo trimetileno, ou sal farmaceuti-camente aceitável deste.
12. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, CARACTERIZADO por R1 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxi (alquila Ci_6) ; T representar um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: Q representar um grupo alquila Ci-6 ou um grupo halo (alquila Ci-6) ; e R3, R5 e R6 representarem um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, CARACTERIZADO por um dentre Q e T representar um grupo representado pela fórmula: o outro representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo (alquila Ci_6) , um grupo (alquila Ci-δ) substituído com alcóxi Ci_6 ou um grupo cicloalquila C3-7, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste.
14. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, CARACTERIZADO por T representar um grupo representado pela fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 12 ou 14, CARACTERIZADO por Q representar um grupo isopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser um composto selecionado do seguinte grupo e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
17. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um aditivo farmacêutico apropriado.
18. Inibidor de SGLT1 humano CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
19. Agente para inibir hiperglicemia pós-prandial CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Agente para prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia CARACTERIZADO por compreender como ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Agente para a prevenção ou tratamento, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato da doença associada à hiperglicemia ser uma doença selecionada do grupo que consiste em diabetes, tolerância à glicose di- minuída, glicemia de jejum prejudicada, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, desordem do metabolismo de lipideos, aterosclerose, hipertensão, ataque cardíaco congestivo, edema, hiperuricemia e gota.
22. Agente para inibição de avanço da tolerância à glicose diminuída ou glicemia de jejum prejudicada na diabetes em um sujeito CARACTERIZADO por compreender como ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste.
23. Agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada ao aumento no nível de galactose do sangue CARACTERIZADO por compreender como ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Agente para a prevenção ou tratamento, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato da doença associada ao aumento no nível de galactose sanguínea ser galactosemia.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato da forma de dosagem ser formulação de liberação controlada.
26. Agente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-2 4, CARACTERIZADO pelo fato da forma de dosagem ser formulação de liberação controlada.
27. Uso de um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia.
28. Uso de um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para a inibição do avanço da tolerância à glicose diminuída ou glicemia de jejum prejudicada em diabetes em um sujeito.
29. Uso de um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste CARACTERIZADO por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada ao aumento do nível de galactose sanguínea.
30. Derivado de pirazol CARACTERIZADO por ser representado pela fórmula geral: Onde: R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (C2-6 alquila) ; um dentre Q2 e T2 representa um grupo 2, 3, 4, 6- tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosiloxi, um grupo 2,3,4,6-etra-O-pivaloil-p-D-glicopiranosiloxi, um grupo 2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-galactopiranosiloxi ou um grupo 2, 3, 4, 6-tetra-O-pivaloil-p-D-galactopiranosiloxi, enquanto que o outro representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo(alquila Ci_6) , um grupo (alquila Ci-ô) substituído com alcóxi Ci-β ou um grupo cicloalquila C3-7: R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alquil-tio C1-6, um grupo halo (alquila Ci-β) , um grupo halo (alcóxi C1-6) , um grupo (alcóxi Ci-ε) substituído com alcóxi Ci_6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído com cicloalquila C3-7 ou -A-R1a, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno; um grupo etileno, -OCH2- ou -CH20-; e R1a representa um grupo cicloalquila C3-7, um grupo hetarocicloalquila C2-6, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alqueniloxi C2-6, um grupo halo (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila C1-6) que pode ter um grupo protetor, um grupo carbóxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alcoxicarbonila C2-?, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquíla Ci_6; X representa uma ligação simples* um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y1 representa um grupo alquileno Ci_6 que pode ser substituído por um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, ou um grupo alquenileno C2-6; Z1 representa -R1B, -CORlc, -S02Rlc, -CON (R1D) R1E, -S02NHR1F ou -C(=NR1g)N(R1h)Ru; Rlc representa um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci-5,ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo de substituintes seguinte (ii); R14, R1b, R1d, R1e e R1f são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci_6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do gru- po que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci-6, ou um grupo alquila Ci~6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substituinte seguinte (ii) , ou tanto R14 como R1B se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hi-dróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoíla, um grupo alquila C1-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila C1-6) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci_6) substituído com al-quilsulfonilamino C1-6, ou tanto R1D como R1E se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, a grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci_6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_e) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-β) subtituído com alquilsulfonilamino C1-6; R1G, R1h e R11 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoíla, um grupo acila C2-7, um grupo alcoxicarbo-nila C2-7, grupo arila (alcoxicarbonila C2-7) , um grupo nitro, um grupo alquilsulfonila Ci_6, um grupo sulfamida, um grupo carbamimidoila, ou um grupo alquila Ci_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos selecionados do grupo substi-tuinte seguinte (11) , ou tanto R como R se ligam um no outro para formar um grupo etileno, como tanto R1H como R11 se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-e que pode ter um substituinte selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoila, um grupo alquila Ci_6, um grupo oxo, um grupo carbamoila (alquila C1-5) , um grupo hidróxi (alquila Οχ_δ) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci_6) substituído com alquilsulfonilamino Ci_6; R3, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê-nio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi Ci-s; e o grupo substituinte (ii) consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alcóxi Ci-er um grupo alquiltio Ci_6, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di (alquila Ci~e) amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi(alquila Cx-6) lamino que pode ter um grupo protetor, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquila Ci-β) ureído, um grupo mono ou di (alquila Cx-ô) sulfamida, um grupo acilamina C2-7/ um grupo alquilsulfonilamino Cx-e, um grupo alquílsulfo-nila Cx_6, um grupo carbóxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alxoxicarbonila C2-7, -CON (R1J) R1K em que R1J e R1K são os mesmos ou diferentes, e cada qual representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cx_6 que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, a mono ou di (alquila Cx_6) amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi (alquila Ci-β) 1 amino que pode ter um grupo protetor, um grupo ureido, um grupo mono ou di(alquila Ci_6) ureído, um grupo acilamino C2-η, um grupo alquilsulfoni-lamino Cx-e e um grupo carbamoíla, ou tanto R1J como RlK se ligam ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 no grupo que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoíla, um grupo alquila Ci-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_g) , um grupo hidróxi (alquila Ci-6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-6) substituído com alquilsulfonilamino Ci_6, um grupo arila (alcóxi Cx-δ) que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Cx_6 e um grupo alcóxi 0χ-δ grupo no anel, um grupo arila (alquiltio Cx-6) o que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Cx_6 no anel, um grupo cicloalquila C3_7, um grupo hetero-cicloalquila C2-6f um grupo arila que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquilsulfonilamino Ci-6, um grupo alquila Ci_6 e um grupo alcóxi Ci-g, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um áto mo de halogênio, um grupo amino que pode ter um grupo protetor e um grupo alquila Ci_6, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo carbamoíla, um grupo alquila C1-6, um grupo oxo, um grupo carbamoíla (alquila Ci_6) , um grupo hidróxi (alquila Ci_6) que pode ter um grupo protetor e um grupo (alquila Ci-β) substituído com alquilsulfonilamino C1-6, e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como o substituinte, ou um sal deste.
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